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MODULO I DE LA ASIGNATURA

MEDICAMENTOS.





UNIDAD 1. FORMAS FARMACUTICAS.






PARTE 1
INTRODUCCION A LA TECNOLOGA FARMACUTICA Y
LA QUMICA EN MEDICAMENTOS. CONCEPTOS FUNDAMENTALES Y
TERMINOLOGA FARMACUTICA.




Prof. Rafael Jos Rosal Salazar.
ii
CONTENIDO

Pagina
Introduccin 1
Introduccin a la tecnologa farmacutica y la qumica en
medicamentos
3
Tecnologa farmacutica 3
La ciencia qumica y los medicamentos 4
Conceptos fundamentales y terminologa farmacutica 5
- Solucin y solubilidad 5
- Expresin de las concentraciones 6
- Los estados de la materia 8
- Cambios de energa 8
- Mecanismos de disolucin 9
- Resumen de los factores que afectan la velocidad de
disolucin
12
- Velocidad intrnseca de disolucin 13
- Medicin de la velocidad de disolucin 14
- Solubilidad, mtodos de expresin y su prediccin 17
- Solubilidad de slidos en lquidos 20
- Solubilidad de gases en lquidos 26
- Solubilidad de lquidos en lquidos 26
- Distribucin de solutos entre lquidos inmiscibles 29
- Solubilidad de slidos en slidos 31
- Propiedades de las soluciones 31
- Presin de vapor de slidos, lquidos y soluciones 32
- Soluciones ideales. Ley de Raoult 33
iii
- Soluciones reales o no ideales 34
- Ionizacin de solutos 35
- Propiedades coligativas 40
- Difusin en una solucin 42
Bibliografa 45


















1


INTRODUCCION
Actualmente pocas tecnologas requieren personas entrenadas que trabajen
juntas en un fin comn como es entender la naturaleza de la salud y las
enfermedades. Entre los muchos cientficos que contribuyen al
conocimiento de la fabricacin de medicamentos se encuentran
bacterilogos, bilogos, ingenieros, genetistas, inmunlogos, matemticos,
farmacuticos, doctores, fisilogos y desde todo punto de vista no pueden
faltar los qumicos que trabajan en el rea mdica y que hoy en da se
denomina qumica mdica.
La contribucin de la qumica en el campo de los medicamentos es tratar de
entender cmo funcionan los sistemas biolgicos y desarrollar productos
teraputicos. Los medicamentos actualmente disponibles en el mercado y
los descubiertos hace ya varios aos antes, han logrado paliar las diversas
dolencias y mejorar las condiciones de vida de las personas que sufren
alguna enfermedad. Los antibiticos, por ejemplo, han controlado muchas
enfermedades infecciosas que se consideraban mortales. Existen drogas y
medicamentos que reducen la presin sangunea alta y que previenen
cambios en su corazn, venas y arterias. Los tranquilizantes han cambiado
las formas de tratamiento de trastornos mentales al reducir la necesidad de
confinar a las personas en sanatorios, facilitar el trabajo de los
psicoterapeutas y tratar a muchos pacientes bajo fuertes crisis emocionales.
Los descubrimientos y mtodos qumicos encontrados han sido importantes
para los mdicos ya que han ayudado a diagnosticar enfermedades.
Numerosos anlisis qumicos pueden ser realizados de forma rutinaria,
continua y automtica. En el caso de la sangre, por ejemplo, se pueden
realizar anlisis que ayudan a detectar colesterol y cidos grasos. Las
sustancias qumicas que opacan a los rayos X han mejorado la deteccin
de desordenes gastrointestinales y circulatorios.
La qumica tiene mucha influencia en los procesos de la vida porque existen
secuencias de reacciones que involucran molculas complejas. Muchas
funciones celulares se describen en base a los conceptos qumicos
fundamentales del ARN (cido ribonucleico) y ADN (cido
desoxirribonucleico).
Como se puede observar, la qumica aplicada a los medicamentos se
encuentra principalmente involucrada con los aspectos orgnicos, analticos
y bioqumicos de los procesos de produccin de frmacos.
2
El tema de la qumica aplicada a la produccin de formas farmacuticas es
bastante extenso. La presente gua trata los aspectos bsicos en la
formulacin y preparacin de medicamentos y sus diversas formas de
presentacin (lquidos, slidos y semi-slidos) siendo complementada con
los diferentes textos de consulta.
La primera unidad inicia con la introduccin de los conceptos bsicos de
tecnologa farmacutica y la qumica en la produccin de medicamentos.
Tambin se incluye un breve espacio dedicado a la fabricacin de
medicamentos (caso Venezuela).
La segunda unidad trata sobre los aspectos ms relevantes de la
elaboracin de formas farmacuticas lquidas, definicin, ventajas y
desventajas as como su clasificacin.
La tercera unidad se basa en las formas farmacuticas slidas,
enfocndose en la produccin de tabletas, capsulas y comprimidos.
En la cuarta unidad se toca el tema de la elaboracin de formas
farmacuticas semi-slidas, definicin, ventajas y desventajas, centrndose
principalmente en la fabricacin de cremas y ungentos.
La quinta y ltima unidad procura abarcar las operaciones farmacuticas
bsicas y procesos tecnolgicos involucrados a la hora de producir
medicamentos.
Se espera que este material sirva como gua y facilite el flujo de informacin
y conceptos en el campo de la qumica en los medicamentos y la relevancia
de esta disciplina cientfica en el rea de la salud.










3


UNIDAD I. FORMAS FARMACEUTICAS.
a) Introduccin a la tecnologa farmacutica y la qumica en medicamentos.
Tecnologa farmacutica:
En farmacia se define la tecnologa farmacutica como el rea que estudia la
elaboracin de medicamentos, tanto en el proceso como en su formulacin.
Este concepto involucra muchos pasos por los que transcurre la fabricacin de
un medicamento, por ejemplo, las etapas que siguen a su descubrimiento o
sntesis, aislamiento y purificacin, adems de los ensayos que comprueben
sus ventajosos efectos farmacolgicos y la ausencia de serios problemas
toxicolgicos.
Para disear un medicamento se debe poseer conocimientos de:
Fisicoqumica para un diseo eficiente de las diversas formas
farmacuticas (farmacutica fsica).
El diseo y formulacin de medicamentos (diseo de formas
medicamentosas).
La produccin de estas medicinas tanto a pequea escala (magistral)
como a escala industrial (tecnologa farmacutica).
El cultivo, prevencin y eliminacin de microorganismos en medicinas
(microbiologa).
Las principales consideraciones que se deben tomar en cuenta a la hora de
disear formas farmacuticas son:
Las propiedades fisicoqumicas de la droga o medicamento.
Las consideraciones biofarmacuticas tales como ruta o va de
administracin y como afecta la velocidad y grado de absorcin en el
cuerpo.
Consideraciones teraputicas del estado de la enfermedad que va a ser
tratada, sucesivamente se decide el tipo de forma de dosificacin
disponible, las posibles rutas de administracin y tambin la duracin de
su accin y frecuencia de la dosis para el frmaco en cuestin.
Galnica: es la ciencia que estudia el paso del frmaco o materia prima a la
sustancia medicamentosa y la transformacin de esta en forma farmacutica.
4
Las operaciones galnicas se estudian en la tecnologa farmacutica, con ello
se quiere dar una forma externa adecuada al medicamento para administrarlo
al paciente con la mayor comodidad posible.



La adopcin de una u otra forma farmacutica se hace en funcin de la ms
apropiada para su administracin y no se hace de manera arbitraria o al azar.
La ciencia qumica y los medicamentos:
Las ciencias qumicas y farmacuticas tienen una relacin simbitica entre si.
La industria farmacutica, a menor escala y a nivel industrial, se dedica a la
fabricacin y preparacin de productos qumicos para la prevencin y
tratamiento de enfermedades. El sector productor de medicamentos es
altamente dinmico y adelantado, da ocupacin a graduados universitarios
como bilogos, qumicos, ingenieros, bioqumicos, microbilogos,
farmacuticos, farmaclogos, mdicos, veterinarios. Esta serie de profesionales
laboran en I+D, produccin, control de calidad, etc.
La qumica medicinal o qumica farmacutica esta ligada al campo
farmacutico, tiene como base la ciencia qumica y se enlaza con la
farmacologa, que estudia el diseo, la sntesis y el desarrollo de molculas con
actividad biolgica y frmacos con fines teraputicos.
El principal objetivo de la qumica medicinal es la identificacin, la sntesis y el
desarrollo de sustancias qumicas que sean adecuadas para el tratamiento de
enfermedades y cierto tipo de dolencias. Todo lo anterior incluye estudiar los
frmacos existentes, sus propiedades a nivel biolgico y la relacin estructura-
actividad cuantitativa. Tambin estudia las interacciones cuantitativas entre
estas molculas y sus efectos biolgicos.
Las molculas utilizadas son principalmente de tipo orgnico, biotecnolgico e
inorgnico.
Esta rama de la qumica es muy compleja porque implica tener conocimientos
de qumica orgnica, fisicoqumica, bioinformtica, bioqumica, farmacodinamia
y farmacocintica. La qumica medicinal basa sus conocimientos prcticos en la
obtencin de sustancias orgnicas utilizadas como medicamentos por medio de
tcnicas de sntesis orgnica. Asimismo la estabilidad de medicamentos en
todas sus formas farmacuticas, las propiedades fisicoqumicas y
microbiolgicas, son competencias abordadas por esta ciencia.

Frmaco Sustancia medicamentosa Comprimido
5
Los mtodos de anlisis y deteccin utilizados en la produccin de
medicamentos estn basados en las tcnicas analticas instrumentales de
qumica. Actualmente muchos compuestos qumicos son detectados al nivel de
partes por milln (ppm) y trilln (ppt), y las secuencias de reacciones biolgicas
pueden ser seguidas al grado de conocer la qumica del cuerpo y el efecto que
causan los medicamentos sobre l.
De la misma manera, surge el reto de separar y analizar enzimas, hormonas,
protenas y otros qumicos en el cuerpo. Tales sustancias tienden a ser mucho
ms grandes que las tpicas molculas de medicamentos pero no son menos
difciles de detectar y medir cuantitativamente. En este punto es sorprendente
el desarrollo de la qumica analtica como prueba de su valor en el progreso de
la qumica medicinal.
Los mtodos e instrumentos analticos ms utilizados son: espectrometra de
masas, anlisis de radioistopos, cromatografa en algunas variantes (HPLC,
absorcin sobre silica gel, almina y fases slidas ms especializadas),
resonancia magntica nuclear, espectroscopia de fluorescencia, ultravioleta e
infrarrojo.
b) Conceptos fundamentales y terminologa farmacutica.
En el desarrollo farmacutico es muy frecuente encontrar soluciones, como
forma de presentacin y en el material usado en los ensayos clnicos.
Igualmente importante es el hecho de que casi todos los medicamentos actan
en forma de solucin en el interior del organismo.
En este apartado se definirn los conceptos y principios bsicos ms utilizados
en la formacin de soluciones a partir de un soluto y un solvente. La situacin
ms frecuente durante la formacin de una solucin farmacolgica es la
disolucin de un slido en un lquido. Debido al gran nmero de principios y
propiedades que hay que revisar, slo se considera el contenido como una
mera introduccin a los diferentes temas tratados.
Los conceptos y trminos base son los siguientes:
Solucin y solubilidad:
Una solucin se puede definir como una mezcla de dos o ms componentes
que forman una sola fase molecularmente homognea. Se denomina solvente
o disolvente al componente que determina la fase de la solucin y que
normalmente constituye la mayor parte del sistema. Los dems componentes
reciben el nombre de solutos y se dispersan en forma de molculas e iones en
el solvente, es decir, se disuelven en el solvente.
La disolucin se define como el paso de molculas e iones del estado slido a
una solucin. La solubilidad del soluto en el solvente se conoce como la
6
magnitud de la disolucin en una serie de condiciones experimentales
determinadas. Por consiguiente, la solubilidad de una sustancia es la cantidad
de la misma que pasa a la solucin cuando se establece el equilibrio entre la
solucin y la sustancia en exceso (sin disolver). Se dice que la solucin
obtenida en estas condiciones est saturada.
Las definiciones anteriores son generales y, por consiguiente, se pueden
aplicar a todo tipo de soluciones en las que intervienen cualquiera de los tres
estados de la materia (gas, lquido o slido) disuelto en cualquiera de ellos. Sin
embargo, cuando los dos componentes que forman una solucin son gases o
lquidos, se suele hablar ms de miscibilidad que solubilidad.
Es de destacar que la velocidad de solucin (disolucin) y la cantidad que se
puede disolver (solubilidad) no son lo mismo y no estn estrictamente
relacionadas, aunque el caso de la solubilidad elevada de un frmaco puede
asociarse a una velocidad de disolucin elevada.
Expresin de las concentraciones:
Las concentraciones suelen expresarse como el peso o volumen de soluto
contenido en un determinado peso o volumen de solucin. La mayora de las
soluciones que se emplean en la prctica farmacutica estn constituidas por
slidos disueltos en lquidos. Por ello, la concentracin casi siempre se expresa
por el peso de soluto contenido en un volumen determinado de solucin.
Aunque la unidad SI es Kg/m
3
, los trminos que se usan en la practica suelen
basarse en pesos y volmenes ms convenientes o apropiados. Por ejemplo,
en el caso de una solucin con una concentracin de 1 Kg/m
3
, se puede utilizar
cualquiera de las siguientes unidades de concentracin:
1 g/L, 0,1 g/100 mL, 1 mg/mL, 5 mg en 5mL o 1 g/L
- Porcentaje:
Tanto en qumica como en farmacia se habla de las concentraciones en forma
de porcentaje. La concentracin de una solucin slido en lquido se expresa
como sigue:
100
solucin de volumen
soluto de peso
= volumen peso % en in Concentrac -

Tambin se pueden utilizar porcentajes equivalentes basados en cocientes de
peso y volumen (% volumen-peso, % volumen-volumen, % peso-peso) para las
soluciones de lquido en lquido y de gas en lquido.
Se debe tener presente que si la concentracin se expresa en base al peso de
soluto en un volumen determinado de solucin, las variaciones producidas en
el volumen por las fluctuaciones de la temperatura afectan la concentracin.
7
- Partes:
En los compendios de farmacopea se expresan algunas unidades de
concentracin en forma de nmero de partes de soluto disueltas en un
nmero estipulado de partes de solucin. El uso de este mtodo implica que un
nmero determinado de partes por volumen (mL) de solucin contiene un
nmero definido de partes por peso (g) de slido. En el caso de las soluciones
lquido-lquido, se supone que son partes por volumen de soluto en partes por
volumen de solucin, mientras que en las soluciones de gases en lquidos se
indican partes por peso de gas en partes por peso de solucin.
- Molaridad:
Es el nmero de moles de soluto que contiene un dm
3
(o ms frecuentemente 1
litro) de solucin. Las soluciones de la misma molaridad contienen el mismo
nmero de molculas de soluto en un volumen determinado de solucin. La
unidad de molaridad se expresa como mol/L.
- Molalidad:
Se define como el nmero de moles de soluto por masa de solvente, en
unidades SI es el mol/Kg. Aunque no es muy utilizada, ofrece una descripcin
ms exacta de la concentracin porque no se ve afectada por la temperatura.
-Fraccin molar:
Se expresa como la relacin del nmero de moles de soluto entre el nmero
total de moles de soluto y solvente.
2 1
1
1
n +
X soluto de molar Fraccin
n
n
= (Ecuacin 1)
Donde n
1
y n
2
son el nmero de moles de soluto y de solvente,
respectivamente.
- Miliequivalentes y soluciones normales:
Las concentraciones de solutos en los lquidos corporales y en las soluciones
empleadas para reponer estos lquidos suelen expresarse en funcin del
nmero de milimoles (1 milimol = milsima parte del mol) en un litro de
solucin. No obstante, en el caso de electrlitos, estas concentraciones casi
siempre se expresan en miliequivalentes por litro. Un miliequivalente (mEq) de
un in representa la milsima parte del equivalente gramo del in. El
equivalente gramo de un in se expresa como los gramos divididos por la
valencia de esa especie.
ion del valencia
mg en inico peso
= mEq 1

8

Es implcito que se debe conocer el concepto de equivalentes qumicos para
poder comprender la normalidad como forma de expresar la concentracin de
una solucin, ya que una solucin normal o 1N es aquella que contiene el peso
equivalente de soluto, en gramos, en un litro de solucin. Esta unidad de
concentracin estaba casi por desaparecer pero todava se encuentra en
algunos ensayos volumtricos.
Los estados de la materia:
La teora cintica de la materia establece que en las fases condensadas los
movimientos trmicos de las molculas disminuyen lo suficiente para que las
fuerzas de atraccin intermolecular den lugar a la formacin de masas
coherentes de molculas, a diferencia de lo que pasa en las fases gaseosas,
donde las molculas se mueven con independencia dentro de los limites del
recipiente que las contiene. En las fases condensadas slidas, el movimiento
trmico molecular o inico se reduce prcticamente a vibraciones alrededor de
sus posiciones y los componentes tienden a formar estructuras
tridimensionales o mallas cristalinas. En los sistemas condensados lquidos, los
movimientos trmicos de las molculas son mayores que en los slidos y
menor que en el caso de los gases. Por consiguiente, los lquidos tienen una
estructura intermedia entre los slidos y los gases.
Cuando una sustancia se disuelve en un lquido, podemos reconsiderar que el
proceso de disolucin implica la recolocacin de una molcula de soluto que
esta rodeada de especies idnticas y con las que experimenta atracciones
intermoleculares, a una cavidad en el seno de un lquido, rodeada de molculas
diferentes e interactuando de manera distinta.
Cambios de energa:
Para que el proceso de disolucin se produzca de manera espontnea a una
presin constante, el cambio de energa libre o de Gibbs (G) debe ser
negativo. La energa libre (G) es una medida de la energa disponible en el
sistema para realizar un trabajo. Su valor disminuye durante un proceso
espontneo hasta que alcanza una posicin de equilibrio en la que no se puede
disponer de ms energa, es decir, en el equilibrio G = 0.
Esta variacin de la energa libre viene definida por la ecuacin termodinmica
de aplicacin general:
G = H TS (Ecuacin 2)
Donde H, parmetro conocido como cambio en la entalpa del proceso, es la
cantidad de calor absorbido o liberado al cambiar el sistema de estado
termodinmico (en este caso, al producirse la disolucin), T es la temperatura
9
termodinmica y S es el cambio de entropa, que mide el grado de desorden o
aleatoriedad en el sistema.
En el caso de la entropa (S), esta suele ser positiva en cualquier proceso,
como la disolucin, que implique la mezcla de dos o ms componentes. En una
solucin ideal no se produce ningn cambio neto en las fuerzas
intermoleculares experimentadas por el soluto o el solvente al producirse la
disolucin. En esas circunstancias, el valor de H es cero. Debido a esto, el
cambio en la energa libre durante la formacin de una solucin ideal depende
slo de TS.
En la mayora de los sistemas reales, la disolucin se acompaa de un cambio
en las fuerzas intermoleculares experimentadas por el soluto y el solvente
antes y despus del proceso. Por esto, en esos sistemas la disolucin se
acompaa de una variacin en la entalpa.
La ecuacin de variacin de energa libre indica que la probabilidad de la
disolucin depender del signo de H y, si es positivo, del valor de H
relacionado con TS. En pocas palabras, como TS es positivo, la disolucin
ocurrir slo si el valor de H es negativo, cero o ligeramente positivo (debe
tener un valor inferior a TS).
Se puede considerar el cambio global en la entalpa de disolucin H como la
suma del cambio resultante de la extraccin de una molcula de soluto de su
medio original y el resultante de su nueva ubicacin en el solvente. Por
ejemplo, en el caso de un slido cristalino que se disuelve en un lquido, el
valor del cambio de entalpa es:
H = H
mc
H
solv
(Ecuacin 3)
H
mc
es el correspondiente a la malla cristalina y representa el calor absorbido
cuando las especies del soluto cristalino se separan una distancia infinita en
contra de sus fuerzas de atraccin intermolecular. H
solv
corresponde a la
energa de solvatacin y es el calor absorbido cuando las molculas del soluto
se sumergen en el solvente.
H
mc
es siempre positivo y H
solv
casi siempre es negativo. Por tanto, en la
mayora de los casos H
mc
> H
solv
de manera que el valor de H es positivo.
En estos casos, se absorbe calor cuando se produce la disolucin y se dice
que el proceso es endotrmico. En algunos sistemas en donde existe una gran
afinidad soluto-solvente, el H
solv
negativo es tan grande que supera al H
mc

positivo. Debido a esto, el H se vuelve negativo, se desprende calor y el
proceso es exotrmico.
Mecanismos de disolucin:
La disolucin de un slido en un lquido consta de dos pasos:
10
En primer lugar se produce una reaccin superficial que da lugar a la
liberacin de molculas de soluto de la fase slida. Ocurre un cambio de
fase, de manera que las molculas del slido se convierten en especies
del soluto en el solvente en que se disuelve el cristal. La solucin en
contacto con el slido se saturar (est en contacto directo con el slido
no disuelto). Su concentracin ser Cs (solucin saturada).
Luego, las molculas del soluto deben migrar a travs de las capas
limtrofes que rodean el cristal hacia la parte principal de la solucin,
momento en el que la concentracin ser C. Esta etapa implica el
transporte de estas molculas lejos de la superficie de unin slido-
lquido hacia la parte principal de la fase lquida por difusin o
conveccin. Los estratos limtrofes son capas de lquido estticas o de
movimiento lento que rodean todas las superficies hmedas. Se produce
una transferencia de masa algo ms lenta a travs de estas capas
estticas e inhibiendo a las molculas de soluto desde la superficie del
slido a la parte principal de la solucin. La concentracin de la solucin
en las capas lmites vara, y pasa de la saturacin (Cs) en la superficie
del cristal a igualarse con la de la parte principal de la solucin (C) en su
lmite ms externo.

Figura 1. Diagrama de las capas limtrofes y el cambio de concentracin
alrededor de una partcula en proceso de disolucin.
Como en la reaccin que comprende varias fases consecutivas, la velocidad
global de disolucin depender del paso ms lento (paso limitante o
determinante de la velocidad). En una disolucin, el paso superficial (paso 1) es
casi instantneo, de manera que la velocidad de disolucin depender de la
velocidad del paso lento (paso 2) de la difusin del soluto disuelto a travs de la
capa limtrofe esttica del lquido presente en la superficie de unin slido-
lquido.
11
La velocidad de disolucin cumple con la denominada ley de difusin de Fick:
la velocidad del cambio en la concentracin del material disuelto a lo largo del
tiempo es directamente proporcional a la diferencia de concentracin entre
ambos lados de la capa de difusin, es decir:
(dC/dt) C (Ecuacin 4)
o
C k
dt
dC
A =
(Ecuacin 5)
Donde k es la constante de velocidad (s
-1
).
C es la diferencia entre la concentracin de la solucin en la superficie del
slido (C
1
) y en la parte principal de la solucin (C
2
). En el equilibrio, la solucin
en contacto con el slido (C
1
) estar saturada (concentracin = Cs).
Si la concentracin de la parte principal de la solucin (C
2
) es superior, se dice
que la solucin est sobresaturada y las molculas de slido se movern de la
solucin a la superficie (como sucede durante el proceso de cristalizacin), y si
(C
2
) es inferior a la concentracin saturada, las molculas se movern del
slido a la parte principal de la solucin (como sucede en la disolucin).
Se ha desarrollado una ecuacin conocida como la ecuacin de Noyes-
Whitney para definir la disolucin de una nica partcula esfrica. La velocidad
de transferencia de masa de las molculas o iones del soluto a travs de una
capa de difusin esttica (dm/dt) es directamente proporcional a la superficie
disponible para la migracin inica o molecular (A) y a la diferencia de
concentracin C entre las capas limites, y es inversamente proporcional al
espesor de la capa limtrofe (h). Esta ecuacin se muestra en sus formas
bsica y modificada, respectivamente.
h
C A k
dt
dm
1
A
=
(Ecuacin 6)
o
( )
h
C C A k
=
dt
dm
s 1

(Ecuacin 7)
Donde la constante k
1
se conoce como el coeficiente de difusin, D, y tiene
unidades de m
2
/s.
Si se elimina el soluto del medio de disolucin mediante algn proceso a una
velocidad superior que su paso normal por la solucin, entonces el trmino (C
s
-
C) se puede aproximar a C
s
. De manera alterna, si el volumen del medio de
disolucin es tan grande que C no puede superar el 10% del valor de C
s
,
12
entonces se puede hacer la misma aproximacin. En tales circunstancias se
dice que la disolucin ocurre bajo condiciones sumergidas. La ecuacin
modificada de Noyes-Whitney queda simplificada de la siguiente forma:
h
DAC
=
dt
dm
s
(Ecuacin 8)
Conviene tener presente que esas condiciones sumergidas pueden
producirse in vivo cuando se absorbe un frmaco a partir de su solucin en
los lquidos digestivos a una velocidad mayor que la ocurrida cuando se
disuelve en esos fluidos gastrointestinales a partir de un medicamento slido
como una tableta.
Si se permite que el soluto se acumule en el medio de disolucin a tal grado
que la aproximacin anterior deja de tener validez, por ejemplo cuando C >
C
s
/10, entonces se dice que operan las condiciones no sumergidas. Cuando
C = C
s
, se deduce de la ecuacin modificada de Noyes-Whitney que la
velocidad de disolucin total ser cero a medida que el medio de solucin est
saturado de soluto.
Resumen de los factores que afectan la velocidad de disolucin:
Estos factores pueden deducirse de la ecuacin de Noyes-Whitney y del
conocimiento de los factores que influyen a su vez en esos trminos. En la
tabla anexa se resume la mayora de estos efectos.
Trmino de la
ecuacin de
Noyes-Whitney
Afectado por Comentario
Tamao de las
partculas slidas.
A=1/tamao de la partcula. El tamao de la partcula
cambiar durante el proceso de disolucin, debido a que
las partculas grandes sern ms pequeas y las de
menor tamao desaparecern.
Las masas compactadas de slidos pueden tambin
desintegrarse en partculas mucho ms pequeas.
Dispersin del slido
convertido en polvo en
el medio de disolucin
Si las partculas tienden a formar masas coherentes en el
medio de disolucin, se reduce la superficie disponible
para la disolucin. Este efecto puede contrarrestarse
aadiendo un agente humectante.
A, superficie del
slido sin disolver
Porosidad de las
partculas slidas
Los poros deben ser lo bastante grandes para permitir el
acceso del medio de disolucin y la difusin hacia afuera
de las molculas de soluto disueltas.
Temperatura La disolucin puede ser un proceso exotrmico o
endotrmico.
Cs solubilidad del
slido en el medio
de disolucin.
Naturaleza del medio Tiene que ver con los parmetros de solubilidad,
13
de disolucin. codisolventes y el pH.
Estructura molecular
del soluto.
Sales sdicas en cidos dbiles y esterificacin.
Forma cristalina del
slido.
Polimorfismo y solvatacin.
Presencia de otros
compuestos.
Efecto de in comn, formacin de complejos y agentes
solubilizantes.
Volumen del medio de
disolucin.
Si el volumen es pequeo, C se aproximar a Cs y si el
volumen es grande entonces C puede ser despreciable
con respecto a Cs, es decir, se dan condiciones de
inmersin aparente.
C, concentracin
del soluto en
solucin a un
tiempo t
Cualquier proceso que
elimina soluto disuelto
del medio de
disolucin.
Por ejemplo, adsorcin sobre un medio adsorbente
insoluble, la separacin en un segundo lquido inmiscible
con el medio de disolucin, extraccin del soluto mediante
dilisis o sustitucin continua de la solucin por medio de
disolucin fresco.
Espesor de la capa
limtrofe.
Afectada por el grado de agitacin, que depende a su vez
de la velocidad de mezcla, de la forma, el tamao y la
posicin del agitador, del volumen de disolucin, de la
forma y tamao del recipiente, adems del medio de
disolucin.
k, constante de
velocidad de
disolucin.
Coeficiente de difusin
del soluto en el medio
de disolucin
Afectada por la viscosidad del medio de disolucin y el
tamao de las molculas que difunden.

Tabla 1. Factores que influyen en las velocidades de disolucin in vitro de los
slidos en lquidos.
Se debe tener presente que en la administracin de medicamentos es
primordial interesarse por la velocidad de disolucin de un frmaco a partir de
un preparado o producto formulado ya sea en forma de cpsula o tableta, as
como por la velocidad de disolucin de los slidos puros.
Velocidad intrnseca de disolucin:
Ya que la velocidad de disolucin depende de muchos factores, es conveniente
disponer de una medida de la velocidad de disolucin independiente de la
velocidad de agitacin, de la superficie disponible de soluto, etc. En el ltimo
caso, este factor cambia considerablemente en una formulacin de tableta
convencional, por ejemplo, ya que la tableta o comprimido se deshace en
grnulos y despus en partculas elementales de polvo al entrar en contacto
con el agua.
14
Este valor se conoce como la velocidad intrnseca de disolucin (VID) o intrinsic
dissolution rate (IDR) que es la velocidad de transferencia de masa por
superficie en proceso de disolucin y tpicamente suele expresarse en
unidades de mg/cm
2
min
-1
. La VID debera ser independiente del espesor de la
capa limtrofe y del volumen del solvente (asumiendo condiciones de
sumersin). Por consiguiente,
VID = k
1
Cs (Ecuacin 9)
As que la VID mide las propiedades intrnsecas del frmaco solamente como
una funcin del medio de disolucin (es decir, su pH, la fuerza inica, el
nmero de iones, etc.).
Medicin de la velocidad de disolucin:
Existen muchos mtodos de determinacin de la velocidad de liberacin de
frmacos a una solucin a partir de comprimidos y cpsulas, ya que esa
liberacin puede influir considerablemente en la eficacia teraputica de esas
formulaciones. Se ha hecho una clasificacin que se basa fundamentalmente
en el hecho de que los procesos de mezcla que tienen lugar en los distintos
mtodos se producen por conveccin natural a partir de gradientes de densidad
creados en el medio de disolucin, o por conveccin forzada mediante la
agitacin del sistema. A continuacin, se hace una breve descripcin de los
mtodos ms utilizados.
- Mtodo de la cubeta:
Se basa en la metodologa de Levy y Hayes. Inicialmente utilizaron una cubeta
de 400 cm
3
que contena 250 dm
3
de medio de solucin y que mezclaban con
un agitador de polietileno de tres palas con dimetro de 50 mm. Sumergan el
agitador en el medio de disolucin a una profundidad de 27 mm y lo hacan
girar a 60 rpm. Introducan comprimidos en la cubeta y extraan muestras del
lquido a intervalos conocidos, las filtraban y analizaban.








Figura 2. Mtodo de la cubeta.

15
- Mtodo del matraz y del agitador:
Es un mtodo similar al anterior, con la diferencia de que se usa un matraz de
fondo redondeado en lugar de una cubeta. Utilizando un recipiente de fondo
redondo se evitan los problemas que pueden derivarse de la formacin de
montculos de partculas en distintos puntos del fondo plano de una cubeta.







Figura 3. Mtodo del matraz y agitador.
- Mtodo de la cesta giratoria:
Este procedimiento se utiliza para determinar las velocidades de disolucin de
los frmacos contenidos en comprimidos y cpsulas. En los compendios
oficiales de medicamentos pueden encontrarse los detalles sobre el aparato y
los procedimientos. Bsicamente, estos mtodos consisten en la colocacin de
un comprimido o una cpsula dentro de una cesta de alambre de acero
inoxidable, que se hace girar a una velocidad fija sumergida en el medio de
disolucin contenido en un vaso cilndrico de boca ancha, que puede tener
fondo plano o esfrico. A distintos intervalos de tiempo se extraen muestras del
medio de disolucin, se filtran y luego se analizan.


Figura 4. Mtodo de la cesta giratoria.

16
- Mtodo de la pala:
Este es otro mtodo oficial. Aqu tambin se utiliza el envase del procedimiento
anterior, es decir, un vaso cilndrico de fondo esfrico. Para mezclar se tiene
una pala giratoria; antes de agitar, se deja que el preparado se hunda hasta el
fondo del recipiente de disolucin.


Figura 5. Mtodo de la pala.
- Mtodos de los discos giratorio y esttico:
En estos mtodos se comprime el compuesto cuya velocidad de disolucin se
investiga para formar un disco que no se desintegra y que se monta en un
soporte de manera que slo queda a la vista una de las caras del disco.
Seguidamente se sumergen el soporte y el disco en el medio de disolucin y se
mantienen en una posicin fija (mtodo del disco esttico) o se hacen girar a
una velocidad determinada (mtodo del disco giratorio). A intervalos de tiempo
conocidos se extraen muestras del medio de disolucin, se filtran y analizan.
En ambos mtodos se asume que se mantiene constante la superficie a partir
de la cual se puede producir la disolucin. En estas condiciones, se puede
determinar la cantidad de sustancia disuelta por unidad de tiempo y por unidad
de superficie. Esto se denomina velocidad intrnseca de disolucin y debe
distinguirse de las mediciones realizadas por los procedimientos anteriores, en
los que la superficie del frmaco disponible para la disolucin vara
extensamente durante la determinacin, ya que el preparado suele
descomponerse en numerosas partculas, y el tamao de las mismas va
disminuyendo al avanzar la disolucin. Ya que no se suelen controlar esos
cambios, la velocidad de disolucin se mide en trminos de cantidad total de
frmaco disuelto por unidad de tiempo.
Es de sealar que diferentes mtodos para medir la velocidad de disolucin
producen distintos datos, adems de que los cambios en las variables
experimentales de un procedimiento dado probablemente induzcan variaciones
en los resultados.

17

Figura 6. Mtodo del disco esttico y giratorio.
El ltimo sealamiento es importante, ya que en la medicin de velocidades de
disolucin se hacen ensayos comparativos para establecer la diferencia entre
los polimorfismos de un mismo compuesto, o la velocidad de liberacin de un
medicamento a partir de dos preparados diferentes. Para que las
comparaciones tengan validez es primordial estandarizar la metodologa
experimental.
Como ltimo punto, es de acotar que en los ensayos se utilizan medicamentos
puros o comprimidos y capsulas convencionales, tambin es importante
conocer la velocidad de liberacin de frmacos a partir de otras formas
farmacuticas.
Solubilidad, mtodos de expresin y su prediccin:
Anteriormente se defini solucin saturada como la que se obtiene cuando se
alcanza el equilibrio entre el soluto disuelto y sin disolver en un proceso de
disolucin. La solubilidad de una sustancia es la cantidad que pasa a la
solucin para poder alcanzar el equilibrio a P y T constantes, producindose
una solucin saturada. Las soluciones sobresaturadas son posibles de obtener
pero son algo inestables porque precipita el exceso de soluto de manera fcil.
- Mtodos de expresin de la solubilidad:
La solubilidad puede expresarse en cualquier unidad de concentracin
conocida, pero generalmente se expresa en base a la masa o el volumen
mximo de soluto que se disolver en una masa o volumen determinado de
solvente a una temperatura dada.
En los manuales se puede encontrar informacin acerca de las solubilidades
aproximadas de las sustancias oficiales, puede ser en unidades de nmero de
partes por volumen de solvente necesario para disolver una parte por peso de
slido o en una parte por volumen de lquido. Estas solubilidades tienen como
temperatura estndar 20 C.
Tambin se usa la palabra partes para trminos descriptivos como muy
solubles o poco solubles
-Prediccin de la solubilidad:
18
La informacin ms requerida sobre soluciones en problemas de formulacin
es cul es el mejor y el peor solvente para un soluto determinado. Lo mejor es
utilizar palabras subjetiva como muy soluble o poco soluble.
Frecuentemente, esta es toda la informacin que necesita el qumico
formulador.
Las teoras acerca de lo que puede ser un buen solvente casi siempre se
basan en el principio de semejante disuelve a semejante. Esto quiere decir
que un soluto se disuelve con mayor efectividad en un solvente con
propiedades qumicas parecidas. Este concepto se apoya en dos reglas:
Especies polares se disuelven en solventes polares.
Especies no polares se disuelven en solventes no polares.

Figura 7. Tabla de solubilidades descriptivas.
Una molcula polar posee un momento dipolar. Un grupo polar es un grupo
qumico que le concede carcter polar a sus molculas progenitoras.
De manera resumida se presentan tres situaciones en las cuales el solvente A
y el soluto B interactan entre s formando A-A, B-B y A-B.
A-A >> A-B: la afinidad de una molcula de solvente con una de su
mismo tipo es mucho mayor que con una molcula de soluto. Se forman
agregados que excluyen al soluto. Caso benceno-agua donde la
molculas individuales de benceno se atraen entre s debido a las
fuerzas de Van der Waals muy dbiles y no pueden penetrar en los
agregados de agua, que estn unidos fuertemente.
B-B >> A-A: el soluto tiene una muy fuerte afinidad por las especies de
su mismo tipo. El solvente no puede romper la unin entre las molculas
de soluto y dispersarlas. Caso NaCl en benceno, el cloruro de sodio se
mantiene unido por fuerzas electrostticas intensas que el benceno no
puede romper.
19
A-B > A-A o B-B o si las tres fuerzas son similares en orden, el soluto se
dispersar formando una solucin.
- Prediccin fisicoqumica de la solubilidad:
En las interacciones soluto-soluto, soluto-solvente y solvente-solvente pueden
intervenir fuerzas intermoleculares similares. Sin embargo, la atraccin entre
molculas polares son ms intensas y fuertes que las existentes entre especies
polares y no polares, o entre las mismas molculas no polares. Debido a esto,
un soluto polar tendr mejor disolucin en un solvente polar porque las fuerzas
de atraccin soluto-solvente sern similares a las existentes entre las
molculas del soluto, que en un solvente no polar, donde las interacciones
soluto-solvente sern muy dbiles. Por otra parte, las fuerzas de atraccin
entre molculas de solventes polares sern muy fuertes para facilitar la
separacin de dichas especies mediante la insercin de un soluto no polar, ya
que las interacciones soluto-solvente sern muy dbiles para este caso. Por
ello, los solventes para solutos no polares tienden a limitarse a lquidos no
polares.
Lo anteriormente descrito suele expresarse en forma general mediante la frase
semejante disuelve a semejante o especie polar se disuelve en solvente polar
y una sustancia no polar lo har en un solvente no polar. Esto tampoco es tan
genrico, ya que a veces las fuerzas intermoleculares que intervienen en la
disolucin dependen de factores ajenos a la polaridad de una molcula. Por
ejemplo, la posibilidad de formacin de enlaces de hidrgeno intermoleculares
soluto-solvente puede tener mayor importancia que la polaridad misma.
- Parmetros de solubilidad:
La capacidad disolvente de un lquido depende de sus fuerzas de cohesin
intermolecular, cuya intensidad puede expresarse en trminos de un parmetro
de solubilidad. Los parmetros propuestos inicialmente y relacionados con el
comportamiento de los lquidos no polares se conocen como parmetros de
solubilidad de Hildebrand y permiten una prediccin cuantitativa del
comportamiento de un pequeo nmero de hidrocarburos, aunque slo aportan
una descripcin cualitativa muy general del comportamiento de la mayora de
los lquidos debido a factores como la formacin de enlaces de hidrgeno y la
ionizacin. Se ha podido ampliar este concepto mediante la introduccin de
parmetros parciales de solubilidad, como los de Hansen y los de interaccin.
Muy frecuentemente se han establecido relaciones empricas o semiempricas
entre los parmetros de solubilidad, junto con las propiedades electrostticas
de los lquidos (constante dielctrica y momento dipolar, por ejemplo), y esos
mismos parmetros o las propiedades del solvente.
20
Es muy frecuente emplear como solventes mezclas de lquidos. Si los dos
lquidos tienen estructuras qumicas parecidas (caso benceno y tolueno)
ninguno de ellos tiende a asociarse en presencia del otro y las propiedades
disolventes de una mezcla 50-50 sera el promedio de las de cada lquido puro.
Si los lquidos muestran estructuras qumicas diferentes (caso agua-propanol)
entonces las especies de uno de ellos tienden a asociarse entre s y a formar
regiones de concentracin elevada en la mezcla. Las propiedades disolventes
de este sistema no dependen tanto de su composicin como el caso anterior.
Solubilidad de slidos en lquidos:
Las soluciones de slidos en lquidos son las ms frecuentes en la prctica
farmacutica. Se debe conocer el mtodo general utilizado para hallar la
solubilidad de un slido en un lquido y las precauciones que deben tomarse en
tales determinaciones.
Al determinarse la solubilidad se debe observar lo siguiente:
El soluto y el solvente deben estar en estado puro.
Debe obtenerse una solucin saturada antes de extraer una muestra
para su anlisis.
Debe utilizarse un procedimiento satisfactorio para separar el soluto no
disuelto de la mezcla saturada.
El mtodo utilizado debe ser de gran confiabilidad.
Debe haber un buen control de la temperatura.
Una solucin saturada se obtiene agitando un exceso de soluto en forma de
polvo con el solvente durante varias horas a la temperatura que logra alcanzar
el equilibrio, o por calentamiento del solvente con un exceso de soluto y
dejando que la mezcla se enfre a la temperatura requerida. Es primordial que
quede algo de soluto no disuelto al final del proceso para decir que la solucin
est saturada.
Para tomar una muestra de solucin saturada y realizar su anlisis posterior
hay que separarla del slido sin disolver. Generalmente se recurre a la filtracin
pero deben tomarse ciertas medidas para garantizar que:
No se pierda un componente voltil.
La temperatura a la que se realiza la toma de muestra se mantiene
constante para evitar cualquier cambio en el equilibrio entre el soluto no
disuelto y el que se disuelve en la mezcla.
Para cuantificar la cantidad de soluto disuelto en la muestra de solucin
saturada se pueden usar varios mtodos, ya sean gravimtricos o volumtricos,
21
conductividad elctrica, espectrometra UV y cromatografa. La escogencia de
un procedimiento apropiado depender de las caractersticas del soluto, del
solvente, adems de la concentracin de la solucin.
- Factores que influyen en la solubilidad de los slidos en lquidos:
a) Temperatura: el cambio en la energa libre (G) que acompaa a la
disolucin depende del valor y signo del cambio en la entalpa (H). Cuando
(H) es positivo el proceso de disolucin es endotrmico (se absorbe calor). Si
se calienta este sistema, tiende a reaccionar de una manera que anula el
requisito previo necesario para que se produzca, es decir, el aumento de T.
Esto es un ejemplo del principio de Le Chatelier. Por ello, un aumento de T
incrementar la solubilidad de un slido con un calor de solucin positivo. En el
caso de aquellos sistemas poco frecuentes que sufren una disolucin
exotrmica, un aumento de T reducir la solubilidad.
A menudo se utilizan diagramas de solubilidad-temperatura, conocidos como
curvas de solubilidad, para describir el efecto que tiene la T sobre un sistema
determinado.
En la figura 8, la mayora de las curvas son continuas pero algunas presentan
cambios bruscos en la pendiente de algunos sistemas si vara el carcter del
slido disuelto a una temperatura de transmisin determinada.










Figura 8. Curva de solubilidad de varios compuestos en agua.
Por ejemplo, el cloruro de sodio existe como NaCl, su disolucin en agua es un
proceso endotrmico y su solubilidad aumenta poco a poco hasta que la
temperatura alcanza los 100 C. En el caso del sulfato de sodio, este existe en
forma de Na
2
SO
4
10H
2
O hasta una temperatura de 32,5 C y en este punto su
22
disolucin en agua es de tipo endotrmica. Su solubilidad aumenta con la
temperatura hasta alcanzar los 32,5 C, pero por encima de ese valor la
sustancia hidratada se convierte en su forma anhidra y la disolucin de ese
compuesto es un proceso exotrmico. Se puede inferir que la solubilidad
experimenta un cambio de pendiente positiva a negativa cuando la temperatura
sobrepasa ese valor de transicin.
b) Estructura molecular del soluto: de lo anterior se puede acotar que la
naturaleza del soluto y del solvente es un punto clave a la hora de determinar la
solubilidad de un slido en un lquido. Tambin influye si existe algn pequeo
cambio en la estructura molecular del compuesto a disolver. Caso como la
introduccin de un grupo -OH hidrfilo puede mejorar la solubilidad en agua
(fenol-agua > benceno-agua).
Otro caso es la disminucin de la solubilidad acuosa de un frmaco original
mediante su esterificacin como ejemplo de los efectos que tienen los cambios
en la estructura qumica del soluto. Esta reduccin de la solubilidad puede ser
un procedimiento adecuado para:
1. Enmascarar el sabor de un medicamento original; por ejemplo, en
algunos se utiliza el palmitato de cloranfenicol en lugar de
cloranfenicol base que es ms soluble pero de sabor amargo.
2. Evitar la degradacin excesiva del medicamento original en el
intestino (propionato de eritromicina es menos soluble y se
degrada menos que la eritromicina).
3. Favorecer la absorcin de los frmacos en el tubo digestivo (caso
del propionato de eritromicina que se absorbe ms fcilmente
frente a la eritromicina).
c) Naturaleza del solvente: las mezclas de solventes se emplean a menudo en
la prctica farmacutica para obtener sistemas de base acuosa que contengan
cantidades de solutos por encima de su solubilidad en agua pura. Para ello, se
utilizan cosolventes como etanol y propilenglicol, que se mezclan con el agua y
disuelven el soluto ms fcilmente.
d) Caractersticas de los slidos (polimorfismo y solvatacin): el valor del
trmino H
mc
en la ecuacin 3 depende de las interacciones existentes en la
malla cristalina. Estas interacciones dependen de las posiciones y las
orientaciones relativas de las molculas en el cristal. Cuando se modifican las
condiciones de cristalizacin, algunas sustancias producen cristales en los que
las especies constituyentes se alinean entre si de modo diferente en la retcula.
Estas formas cristalinas diferentes de la misma sustancia original se
denominan polimorfas, tienen diferente energa reticular, provocando cambios
en otras propiedades o caractersticas; por ejemplo, la forma polimrfica con la
23
menor energa libre ser la ms estable y tendr un punto de fusin ms
elevado. Otras formas menos estables o metaestables tendern a mutar en la
forma ms estable a velocidades que dependern de las diferencias de energa
entre la forma estable y metaestable.
El efecto del polimorfismo sobre la solubilidad tiene una importancia especial
desde el punto de vista farmacutico porque supone un medio para aumentar
la solubilidad de un material cristalino y, por tanto, su velocidad de disolucin
mediante un polimorfismo metaestable.
Los compuestos polimorfos ms solubles son metaestables y cambian a la
forma estable, este cambio suele ser lento y se considera que la primera forma
es mucho ms estable desde el punto de vista farmacutico. Debe controlarse
el grado de conversin durante el almacenamiento del frmaco para asegurar
que su eficacia no vara en mayor cantidad.
Muchos frmacos experimentan polimorfismo y entre los ms conocidos se
encuentran los esteroides, barbitricos y las sulfonamidas.
La ausencia de estructura cristalina asociada al polvo denominado amorfo
puede conducir a un aumento de la solubilidad de un frmaco comparado con
su forma cristalina.
Existen otras formas de alterar la estructura reticular de un slido cristalino y es
mediante la incorporacin de molculas del solvente en que se produce la
cristalizacin. Los compuestos slidos producidos reciben el nombre de
solvatos; el proceso se conoce como solvatacin o seudopolimorfismo. Si la
especie solvatante es el agua entonces se forma un hidrato. Los cristales
hidratados suelen tener una solubilidad acuosa menor que sus formas sin
hidratar. Esta disminucin de solubilidad puede hacer que los frmacos
precipiten en sus soluciones.
e) Tamao de las partculas de slido: los cambios que se producen en la
energa libre de las superficies de contacto como consecuencia de la disolucin
de partculas de diferentes tamaos hacen que la solubilidad de una sustancia
aumente conforme disminuye el tamao de las partculas, como lo establece la
siguiente ecuacin:
r 2,303RT
M 2
S
S
log
0

=
|
|
.
|

\
|
(Ecuacin 10)
Donde S es la solubilidad de las partculas pequeas de radio r, S
0
es la
solubilidad normal (de un slido formado por partculas bastante grandes), es
la energa de las superficies de contacto, M es el peso molecular del slido,
es la densidad de la parte principal del slido, R la constante universal de los
gases, T es la temperatura termodinmica.
24
Este efecto es de gran importancia en la conservacin de suspensiones
farmacuticas, ya que las partculas ms pequeas sern ms solubles que las
partculas de mayor tamao. Al desaparecer las partculas pequeas,
disminuir la solubilidad del frmaco en suspensin y crecern las partculas de
mayor tamao. El crecimiento cristalino como consecuencia de este
mecanismo tiene importancia en la conservacin de suspensiones para
inyeccin.
f) pH: si disminuye el pH de una solucin de frmaco dbilmente cido o de
una sal de dicho medicamento, aumenta la proporcin de molculas de cido
no ionizadas en la solucin. Por ello, puede precipitar debido a que la forma no
ionizada es menos soluble que la forma ionizada. Por otra parte, en caso de
soluciones de medicamentos dbilmente alcalinos o de sus sales, el aumento
de pH favorece la precipitacin. Esa precipitacin es un ejemplo de un tipo de
incompatibilidad qumica que puede observarse en la formulacin de medicinas
lquidas.
Esta relacin entre pH y la solubilidad de solutos ionizados tiene importancia en
lo relativo a la ionizacin de los frmacos dbilmente cidos y alcalinos que
circulan por el tracto digestivo, en donde se exponen a un pH que puede oscilar
entre 1 y 8. Esto influir en el grado de ionizacin de las molculas de la
medicina, lo que tambin influye en su solubilidad y capacidad para ser
absorbidas.
La relacin entre pH, solubilidad y pKa de un frmaco cido queda
representada por la ecuacin 11 y es una modificacin de la ecuacin de
Henderson-Hasselbalch
i
u
c
c
log pH pKa + =
(Henderson-Hasselbach)
c
u
es la concentracin de componentes sin ionizar
Donde:
c
i
es la concentracin de componentes ionizados.
0
u
S
S - S
log pKa pH + =
(Ecuacin modificada) (Ecuacin 11)
S es la solubilidad total de la droga o frmaco.
Donde:
S
u
es la solubilidad de su forma no ionizada, es
decir S= S
0
+la solubilidad de la forma ionizada (S
i
).
25
Si se conoce el pH de la solucin, se puede utilizar la ecuacin modificada para
calcular la solubilidad de un frmaco cido a dicho pH. La ecuacin permite
adems calcular el pH mnimo que debe mantenerse para impedir la
precipitacin en una solucin de concentracin conocida.
Si se trata de medicamentos o frmacos alcalinos, la relacin que le
corresponde viene dada por:
u
u
S - S
S
log pKa pH + =
(Ecuacin 12)
g) Efecto de in comn: si se tiene el equilibrio de una solucin saturada de
una sal medianamente soluble en contacto con soluto no disuelto, la reaccin
se representa de esta manera:
(Ecuacin 13)
De acuerdo con la ley de accin de masas, la constante de equilibrio K para
esta reaccin reversible viene dada por:
| || |
AB
B A
K
+
=
(Ecuacin 14)
Considerando que la concentracin del slido es constante, entonces:
| || |
+
= B A K'
s (Ecuacin 15)
K
s
es una constante que se denomina producto de solubilidad del
compuesto AB.
Si cada molcula de la sala contiene ms de un in de cada tipo, A
x
+
B
y
-
, la
concentracin de cada especie inica se expresa a la potencia
correspondiente:
| | | |
y x
s
B A K'
+
= (Ecuacin 16)
Estas ecuaciones para el producto de solubilidad slo pueden aplicarse a
soluciones de sales parcialmente solubles.
Si K
s
es menor que el producto de la concentracin de iones ([A
+
] [B
-
]), el
equilibrio se desplaza hacia la izquierda y entonces ocurrir la precipitacin de
AB slido. El producto [A
+
] [B
-
] aumentar al agregar ms iones A
+

provenientes de otro compuesto, por ejemplo, AX A
+
+ X
-
. A
+
es el in
comn. AB slido precipitar, haciendo que disminuya la solubilidad de este
compuesto. Esto se conoce como efecto de in comn. La adicin de iones B
-

dara lugar al mismo efecto.
AB
(slido)
A
+
+ B
-
26
El efecto precipitante de los iones comunes acta sobre el producto de
solubilidad y las razones de este fenmeno son: a) efecto de los electrlitos
indiferentes sobre el producto de solubilidad, b) efecto de los no electrlitos
sobre la solubilidad de los electrlitos, c) efecto de los electrlitos sobre la
solubilidad de los no electrlitos, d) formacin de complejos, e) agentes
solubilizantes.
Solubilidad de gases en lquidos:
La cantidad de gas que se disuelve en un lquido depende de la naturaleza de
los dos componentes, as como de la temperatura y presin.
Siempre y cuando no ocurra reaccin entre el gas y el lquido, el efecto de
presin viene regido por la ley de Henry. Esta ley establece que a una T
constante la solubilidad de un gas en un lquido es directamente proporcional a
la presin del gas sobre el lquido.
kp w =
(Ecuacin 17)
En la ecuacin w es la masa de gas disuelta por unidad de volumen de
solvente a una presin de equilibrio p, y la letra k es una constante
proporcional. La ley de Henry se aplica mayormente a temperaturas altas y
presiones bajas, cuando su solubilidad es baja, tambin representa el
comportamiento de la mayora de los sistemas a temperaturas normales y
presiones manejables, a menos que la solubilidad sea muy alta u ocurra una
reaccin La ley de Henry tambin se utiliza en la solubilidad de mezcla de
gases en un lquido, sabiendo que p es la presin parcial de cada gas.
La solubilidad de los gases disminuye al aumentar la temperatura y esto
significa una manera de eliminar los gases disueltos. Por ejemplo, se pueden
preparar inyecciones libres de anhdrido carbnico o aire hirviendo agua con un
mnimo contacto del aire en la etapa de enfriamiento. La presencia de
electrlitos puede disminuir tambin la solubilidad de un gas en el agua por un
proceso de precipitacin al aadir sal (salting out) debido a la gran atraccin
electrlito-agua.
Solubilidad de lquidos en lquidos:
Los componentes de una solucin ideal pueden mezclarse en cualquier
proporcin. Esa miscibilidad absoluta tambin se observa en condiciones
normales en algunos sistemas binarios reales (etanol-agua). Si uno de los
componentes tiende a autoasociarse debido a que la atraccin entre sus
propias molculas es mucho mayor que la producida entre sus molculas y
otras especies (o sea, si se produce una desviacin positiva de la ley de
Raoult) entonces puede ocurrir una disminucin de la miscibilidad de los
componentes. Esa disminucin depender de la fuerza de autoasociacin y del
grado de desviacin de la ley de Raoult. Por ello, en algunos sistemas se
27
observa una miscibilidad parcial, mientras que se puede alcanzar una
inmiscibilidad casi completa cuando la autoasociacin es muy fuerte y la
desviacin positiva de la ley de Raoult muy grande.
En los casos de miscibilidad parcial a condiciones normales, el grado de
miscibilidad suele depender de la temperatura. Esa dependencia viene
asociada por la regla de las fases, propuesta por J. Willard Gibbs, y se
expresa de la siguiente forma:
F = C P + 2 (Ecuacin 18)
Donde P y C son los nmeros de las fases y componentes del sistema,
respectivamente, y F es el nmero de grados de libertad, es decir, el nmero
de condiciones variables como la temperatura, presin y composicin, que
deben establecerse para poder definir el estado del sistema en equilibrio.
Para poder definir el efecto global de la variacin de T sobre la miscibilidad de
estos sistemas se emplean diagramas de fases y que son grficas de la
temperatura-composicin a una presin constante.
- Sistemas que muestran un incremento de la miscibilidad al aumentar la
temperatura:
La ley de Raoult puede sufrir una desviacin positiva por la diferencia de las
fuerzas de cohesin que existen entre las molculas de cada componente en
una mezcla de lquidos. Esta diferencia aumenta al disminuir la temperatura y
la desviacin positiva puede reducir la miscibilidad al extremo de separar la
mezcla en dos fases. Cada fase est formada por una solucin saturada de un
componente en el otro lquido. Esas soluciones mutuamente saturadas se
denominan soluciones conjugadas.
Se puede comprobar el equilibrio que se produce en mezclas de lquidos
parcialmente miscibles agitando los dos lquidos a una T constante y
analizando muestras de cada fase una vez alcanzado el equilibrio, o tambin
observando la temperatura a la que se vuelven miscibles proporciones
conocidas de ambos lquidos y contenidas en ampollas de vidrio cerradas, que
se valora por la desaparicin de la turbidez presente.
- Sistemas que muestran una disminucin de la miscibilidad al aumentar la
temperatura:
Algunas mezclas, en las que posiblemente se formen compuestos, tienen una
temperatura crtica de solucin (TCS) ms baja; por ejemplo, trietilamina y
agua, paraldehdo y agua. La formacin de un complejo induce una desviacin
negativa de la ley de Raoult, con lo que aumenta la miscibilidad al descender la
temperatura, como se muestra en la figura 9.
28









Figura 9. Diagrama temperatura-composicin para el sistema trietilamina-agua
(a 101,325 KPa, presin atmosfrica estndar).
El efecto de la temperatura sobre la miscibilidad se aprovecha para preparar
enemas de paraldehdo, que normalmente estn formados por una solucin de
paraldehdo en solucin salina normal. Al enfriar la mezcla en el momento de
preparacin se consigue una disolucin ms rpida.
- Sistemas que muestran temperaturas crticas de solucin inferior y superior:
La disminucin de la miscibilidad al aumentar la temperatura en sistemas que
poseen una TCS inferior no es un fenmeno indefinido. Por encima de una
temperatura determinada, se produce una desviacin positiva importante de la
ley de Raoult y la miscibilidad empieza a aumentar nuevamente al seguir
aumentando la temperatura.








Figura 10. Diagrama T-composicin del sistema nicotina-agua a 101,325 KPa.
29
Este comportamiento produce un diagrama de fases cerrado, como caso de la
mezcla nicotina-agua.
En algunas mezclas en las que cabra esperar unas TCS superior e inferior no
se notan realmente esos puntos, ya que se produce un cambio de fase en uno
de los componentes antes de alcanzar la TCS relevante.
Por ejemplo, se esperara que el sistema ter-agua mostrase una TCS
reducida, pero el agua se congela antes de alcanzar la temperatura.
- Los efectos de la adicin de sustancias sobre las temperaturas criticas de
solucin:
La TCS es un punto invariable a presin constante. Estas temperaturas son
muy sensibles a las impurezas o a sustancias agregadas.
Se denomina mezcla al aumento de miscibilidad de dos lquidos como
consecuencia de la adicin de una tercera sustancia.
El uso de propilenglicol como agente de mezcla, para facilitar la miscibilidad de
los aceites voltiles y el agua, puede explicarse mediante un diagrama de fase
ternario que es un diagrama triangular que indica los efectos que tienen los
cambios en las proporciones relativas de las tres especies a una temperatura y
presin constante.
Tipo de TCS Solubilidad de aditivo en cada
componente
Efecto sobre la
TCS
Efecto sobre la
miscibilidad
Superior Aproximadamente igual de
soluble en ambos componentes
Reduccin Aumento
Superior Fcilmente soluble en un
componente pero no en el otro.
Aumento Reduccin
Inferior Aproximadamente igual de
soluble en ambos componentes
Aumento Aumento
Inferior Fcilmente soluble en un
componente pero no en el otro
Reduccin Reduccin

Tabla 2. Efectos de los aditivos sobre la temperatura crtica de solucin.
Distribucin de solutos entre lquidos inmiscibles:
- Coeficiente de reparto:
Si se disuelve en una mezcla de lquidos inmiscibles una sustancia que sea
soluble en las dos especies constituyentes de la solucin, al alcanzar el
30
equilibrio a una temperatura constante, se observa que el soluto se distribuye
entre ambos lquidos de tal manera que el cociente de las dos actividades de la
sustancia en cada lquido es un valor constante. Esto se conoce como la ley de
distribucin de Nernst, y se expresa como:
constante =
a
a
B
A
(Ecuacin 19)
Donde a
A
y a
B
son las actividades del soluto en los solventes A y B,
respectivamente. Cuando las soluciones son diluidas o el soluto se comporta
de forma ideal, se pueden sustituir las actividades por las concentraciones C
A
y
C
B
.
K =
C
C
B
A
(Ecuacin 20)
K es el coeficiente de distribucin o de reparto. En el caso de sustancias
medianamente solubles, K equivale aproximadamente al cociente de las
solubilidades (S
A
y S
B
) del soluto en cada uno de los lquidos.
K =
S
S
B
A
(Ecuacin 21)
No obstante, en la mayora de los sistemas, las desviaciones del sistema ideal
invalidan la ecuacin anterior. Por ejemplo, si el soluto est presente en forma
de monmeros en el solvente A y de dmeros en el solvente B, el coeficiente de
reparto viene dado por la siguiente ecuacin en la que se usa la raz cuadrada
de la concentracin de la especie dimrica.
K =
C
C
B
A
(Ecuacin 22)
Si se produce la disociacin inica en la capa acuosa, B, de una mezcla de
lquidos inmiscibles, hay que tener en cuenta el grado de disociacin (), como
se indica en la siguiente ecuacin:
( ) 1 C
C
= K
B
A

(Ecuacin 23)
Al citar los coeficientes de reparto hay que sealar los solventes en los que se
indican las concentraciones del soluto. Por ejemplo, en el caso de un
coeficiente de reparto de 2 correspondiente a un soluto distribuido entre aceite
y agua puede expresarse tambin como un coeficiente de distribucin entre
agua y aceite de 0,5. Esto puede representarse como K
aceite
agua
= 2 y K
agua
aceite

= 0,5. Con frecuencia se denota como K
o
w
.
31
Solubilidad de slidos en slidos:
Si se fundieran dos slidos y luego se enfran o disuelven en un solvente
apropiado que posteriormente se elimina por evaporacin, el slido que se
redeposita a partir de la fusin o la solucin ser una solucin slida de una
fase o una mezcla eutctica de dos fases.
En una solucin slida, como otro tipo de soluciones, las molculas de un
componente (soluto) se dispersan molecularmente por el otro componente
(solvente). Solamente se consigue la miscibilidad completa de los dos
componentes slidos s:
El soluto presenta el mismo tamao molecular que el solvente, de
manera que se pueda suplantar una molcula del primero por otra del
segundo en su estructura reticular cristalina.
Las molculas del soluto son mucho ms diminutas que las del solvente,
de manera que el primero pueda ubicarse en los espacios de la
estructura reticular del solvente.
Estos dos tipos de mecanismos de solvente se conocen como efecto de
sustitucin y efecto intersticial, respectivamente. Es muy frecuente encontrar
una miscibilidad parcial de slidos. Como consecuencia, en los sistemas de
inters farmacutico se pueden encontrar soluciones diluidas de slidos en
slidos, por ejemplo, cuando el solvente es un material polimrico con grandes
espacios entre sus molculas entrelazadas que puedan alojar especies del
soluto.
A diferencia de una solucin, un eutctico simple consiste de una mezcla intima
de dos componentes microcristalinos con una composicin fija. Sin embargo,
tanto las soluciones slidas como las eutcticas representan un medio de
dispersin de un frmaco relativamente insoluble en su forma muy fina, es
decir, como molculas o partculas microcristalinas, respectivamente, en un
slido hidrosoluble. Cuando se disuelve el segundo portador slido, las
molculas o microcristales del frmaco insoluble pueden disolverse ms
rpidamente que un polvo convencional, debido al aumento de la superficie de
contacto entre el polvo y el agua. Como consecuencia, es posible aumentar la
velocidad de disolucin y, por tanto, la biodisponibilidad de los medicamentos
poco solubles usando soluciones slidas o eutcticas.
Propiedades de las soluciones.
Podemos clasificar las soluciones segn el estado fsico (gas, slido o lquido)
del soluto o los solutos y el solvente. Prcticamente todas las soluciones
utilizadas en el rea farmacutica poseen solventes lquidos. Asimismo, los
solutos son principalmente sustancias slidas.
32
Presin de vapor de slidos, lquidos y soluciones:
Primero debemos establecer el concepto de solucin ideal. Este concepto se
basa en una consideracin sobre la presin de vapor.
La teora cintica de los gases establece que el movimiento trmico de las
molculas de una sustancia en estado gaseoso es ms que suficiente para
superar las fuerzas de atraccin que existen entre dichas molculas. Las
molculas desarrollan un movimiento aleatorio dentro de los lmites del
recipiente. No obstante, la situacin se invierte cuando la temperatura
desciende lo bastante como para formar una fase condensada. Por ende, los
movimientos trmicos de las molculas resultan insuficientes para superar las
fuerzas de atraccin intermoleculares y se produce un cierto orden en la
organizacin relativa de las molculas. Si las fuerzas intermoleculares son tan
intensas que se produce un gran orden, en el que apenas influyen los
movimientos trmicos, la sustancia suele encontrarse en estado slido.
En el estado lquido condensado se observan unas influencias relativas entre el
movimiento trmico y las fuerzas de atraccin intermoleculares intermedias
entre las de los estados gaseoso y slido. Debido a esto, las interacciones
entre los dipolos permanentes e inducidos (fuerzas de atraccin Van der
Waals) producen cierta coherencia entre las molculas de los lquidos. A
diferencia de los gases, los lquidos ocupan un volumen definido con una
superficie.
Aunque los slidos y lquidos son sistemas condensados, algunas de las
especies moleculares presentes en la superficie de estos sistemas adquieren a
veces suficiente energa para vencer las fuerzas de atraccin que ejercen las
molculas prximas. Por consiguiente, pueden escapar de la superficie y
formar una fase de vapor. Si la temperatura permanece constante, se establece
un equilibrio entre el vapor y las fases condensadas. La presin ejercida por el
vapor en equilibrio se denomina presin de vapor.
Todos los sistemas condensados tienen la capacidad de originar una presin
de vapor. Sin embargo, las presiones de vapor ejercidas por los slidos suelen
ser mucho menores que la de los lquidos, esto es porque las fuerzas
intermoleculares de los slidos son mayores comparada con las de los lquidos.
Debido a eso, la tendencia de las molculas a escapar de la superficie es
mayor en los lquidos. En consecuencia, la perdida superficial de vapor de los
lquidos por evaporacin es ms frecuente que la ocurrida en los slidos por el
proceso de sublimacin.
En caso de un solvente lquido que contiene un soluto disuelto, las molculas
de ambos tienden a escapar de la superficie y contribuyen a la presin de
vapor. Las tendencias relativas de escape dependern de la cantidad de
molculas que permanecen a nivel superficial de la solucin. Tambin
33
depender del grado de intensidad de las fuerzas atractivas entre molculas de
solvente adyacentes, por una parte, y entre las molculas de soluto y de
solvente, por la otra. Como las fuerzas intermoleculares entre solutos slidos y
solventes lquidos son relativamente intensas, esas molculas de soluto no se
escapan de la superficie de una solucin y contribuyen a la presin de vapor.
Dicho de otra manera, el soluto es generalmente no voltil y la presin de vapor
proviene solamente del equilibrio dinmico que se crea entre las velocidades
de evaporacin y condensacin de las molculas de solvente contenidas en
solucin. En una mezcla de lquidos miscibles, las molculas de ambos
componentes probablemente se evaporen y contribuyan a la presin de vapor
ejercida por la solucin.
Soluciones ideales. Ley de Raoult:
Bajo el concepto de solucin ideal se asume un modelo en el que todas las
fuerzas entre molculas son idnticas. As, las interacciones tipo solvente-
solvente, soluto-solvente y soluto-soluto son las mismas e idnticas, de hecho,
a la fuerza de las interacciones intermoleculares tanto en el solvente como en
el soluto puros. Debido a esta igualdad, las tendencias relativas de molculas
de soluto y solvente que escapan de la superficie de la solucin estarn
determinadas slo por sus cantidades relativas en la superficie.
Una solucin es homognea por definicin, la cantidad relativa de estas
molculas superficiales ser igual a la cantidad relativa en toda la solucin. Lo
ltimo puede ser convenientemente expresado por las fracciones molares de
los componentes porque, para una solucin binaria, X
1
+ X
2
= 1, donde X
1
y X
2

son la fracciones molares de soluto y solvente, respectivamente. Entonces, la
presin de vapor total (P) ejercida por tal solucin binaria se expresa como:
P = p
1
+ p
2
= p
0
1
X
1
+ p
0
2
X
2
(Ecuacin 24)
Donde p
1
y p
2
son las presiones de vapor parciales ejercidas sobre la solucin
por el soluto y el solvente, respectivamente, y p
0
1
y p
0
2
son las presiones de
vapor ejercidas por el soluto y solvente en estado puros, respectivamente.
Si la ecuacin anterior define la presin de vapor total de la solucin, entonces
la solucin cumple la ley de Raoult.
La ley de Raoult establece que la presin de vapor parcial ejercida por un
componente voltil en una solucin a una temperatura dada es igual a la
presin del vapor del componente puro a esa misma temperatura, multiplicado
por su fraccin molar en solucin:
p
1
= p
0
1
X
1
(Ecuacin 25)
Segn lo anterior podemos definir una solucin ideal como aquella que cumple
la ley de Raoult. Por otro lado, se esperara que slo los sistemas reales
34
formados por componentes qumicamente similares tuvieran un
comportamiento ideal, ya que solamente en estos sistemas es probable que se
cumpla la condicin de igualdad de las fuerzas intermoleculares (como se
asume idealmente). Por ello, en la realidad son pocos los sistemas que
cumplen la ley de Raoult dentro de mrgenes de concentraciones apreciables.
Se pueden citar como ejemplo las mezclas benceno-tolueno, n-hexano-n-
heptano, bromuro de etilo-yoduro de etilo como sistemas que demuestran un
comportamiento ideal, pero el caso ms interesante desde el punto de vista
farmacutico es el de las mezclas binarias de hidrocarburos fluorados. Estas
mezclas se siguen utilizando actualmente como propulsantes en aerosoles
teraputicos aunque se han tomado medidas para ir disminuyendo su uso.
Soluciones reales o no ideales:
La mayora de las soluciones reales no muestran un comportamiento ideal
porque las fuerzas de interaccin soluto-soluto, soluto-solvente y solvente-
solvente no son iguales. Estas diferencias alteran la concentracin eficaz de
cada componente de manera que no puede representarse mediante una
expresin normal de concentracin, como el trmino X de la fraccin molar que
se usa en las ecuaciones de soluciones ideales. Las soluciones reales se
desvan frecuentemente de la ley de Raoult, y en tales casos no se cumplen las
ecuaciones anteriores. Sin embargo, se pueden modificar sustituyendo los
trminos de concentracin (X) por una medida de la concentracin eficaz; para
esto se utiliza la denominada actividad (o actividad termodinmica), a. De este
modo, la ecuacin de presin de la ley de Raoult se convierte en:
p
1
= p
0
1
a
1
(Ecuacin 26)
Esta ecuacin es aplicable tanto a sistemas ideales como no ideales. Es de
sealar que si una solucin demuestra un comportamiento ideal, a se sustituye
por X, y si existe alguna desviacin del comportamiento ideal entonces a no es
igual a X. La relacin actividad/concentracin se denota como coeficiente de
actividad (f) y representa una medida de la desviacin de las condiciones
ideales.
Si las fuerzas de atraccin entre molculas de soluto y solvente son ms
dbiles que las ejercidas entre las propias molculas de soluto o de solvente,
los componentes tendrn poca afinidad entre s. En un sistema como estos, la
tendencia a escapar de las molculas superficiales es mayor que en una
solucin ideal. O sea, p
1
, p
2
y P son mayores de lo que se espera de acuerdo
con la ley de Raoult, y las actividades termodinmicas de los componentes son
mayores que sus fracciones molares. Se dice que este tipo de sistema
presenta o demuestra una desviacin positiva de la ley de Raoult y la
desviacin aumenta al disminuir la miscibilidad de los constituyentes. Ejemplo
es el caso de una mezcla alcohol y benceno que se desva poco comparada
35
con una mezcla menos miscible de agua-ter dietlico, mientras que la mezcla
prcticamente inmiscible de benceno-agua presenta una gran desviacin
positiva.
Por otra parte, si el soluto y el solvente tienen una alta afinidad mutua que da
pie a la formacin de un complejo o compuesto, se produce una desviacin
negativa respecto de la ley de Raoult. De esta manera, p
1
, p
2
y P son menores
de lo que se espera y las actividades tambin son menores con respecto a las
fracciones molares. Algunos casos de sistemas que presentan este tipo de
comportamiento son cloroformo-acetona, piridina-cido actico, agua-cido
ntrico.
Como la mayora de los sistemas no son ideales y se desvan de la ley de
Raoult ya sea de manera positiva o negativa, esas desviaciones son pequeas
cuando una solucin es diluida debido a que los efectos de una cantidad
reducida de soluto sobre las interacciones entre las molculas de solvente son
mnimos. Entonces, las soluciones diluidas tienden a mostrar un
comportamiento ideal y las actividades de sus componentes se aproximan a
sus fracciones molares. Por el contrario, se pueden notar desviaciones
importantes cuando una solucin es muy concentrada.
El conocimiento de las consecuencias de estas desviaciones marcadas tiene
una importancia especial en la destilacin de mezclas de lquidos. A veces es
imposible separar los componentes de una mezcla por va de destilacin
fraccionada si por unas desviaciones positivas o negativas de la ley de Raoult
se forman las denominadas mezclas azeotrpicas con puntos de ebullicin
mnimos y mximos, respectivamente.
Ionizacin de solutos:
Muchos solutos se disocian en iones si la constante dielctrica es bastante alta
e induce una separacin suficiente de las fuerzas de atraccin entre los iones
de carga contraria. Estos solutos reciben el nombre de electrlitos y su
ionizacin (o disociacin) tiene diversas consecuencias de gran importancia en
la prctica farmacutica. Entre ellas se encuentran las siguientes:
- Concentracin de iones hidronio y pH:
La disociacin del agua puede representarse mediante la siguiente ecuacin:
(Ecuacin 26)
Hay que tener en cuenta que sta es una representacin simplificada, ya que
los iones hidrgeno y oxhidrilo no existen en estado libre sino que se combinan
con molculas de agua sin disociar y forman iones ms complejos, como H
3
O
+

y H
7
O
4
-
.
H
2
O H
+
+ OH
-
36
En el agua pura, las concentraciones de iones H
+
y OH
-
son iguales, y a 25 C
ambas son de 10
-7
. Dado que la teora de Bronsted-Lowry de cidos y bases
define un cido como una sustancia donante de protones (o hidronios), se
deduce que la adicin de un soluto cido al agua har que la concentracin de
hidronios aumente. Por el contrario, la adicin de una base, definida como una
sustancia captadora de protones, reducir la concentracin de hidronios. El
margen de concentracin de hidronios que se puede obtener oscila entre 1
mol/L para un cido fuerte hasta 10
-14
para una base fuerte.
Para evitar el uso frecuente de los valores tan bajos derivados de estos
mrgenes, se ha propuesto el concepto de pH como una manera prctica de
medir la concentracin de hidronio. El pH se define como el menos logaritmo
de la concentracin de hidronio [H
+
] o para ser ms exactos [H
3
O
+
], tal como se
muestra en la ecuacin siguiente:
pH = -log
10
[H
+
] = -log
10
[H
3
O
+
] (Ecuacin 27)
De manera que una solucin neutra como el agua pura tiene un pH igual a 7,
ya que la concentracin de hidronio y de hidroxilo es 10
-7
mol/L. El pH de las
soluciones cidas y alcalinas ser <7 o >7, respectivamente.
El pH tiene algunas aplicaciones importantes en la prctica farmacutica.
Adems de sus efectos sobre la solubilidad de los frmacos que son cidos o
bases dbiles, el pH puede influir fuertemente en la estabilidad de muchos
frmacos, ser perjudicial para los tejidos corporales y modificar el grado de
absorcin de los medicamentos del tracto digestivo a la circulacin.
Un ejemplo es que muchos medicamentos son bases dbiles o sus sales.
Estos frmacos se disuelven con mayor rapidez en el pH reducido del
contenido cido del estmago. Sin embargo, apenas se absorber el
medicamento, ya que estar demasiado ionizado. Normalmente, la absorcin
se demorar hasta el intestino, ms alcalino, donde disminuir la ionizacin de
la base disuelta.
- Constante de disociacin o ionizacin y pKa:
Muchos frmacos son cidos o bases dbiles, en las soluciones de estos
medicamentos existe un equilibrio entre las molculas sin disociar y sus iones.
Por ello, en una solucin de un frmaco HA dbilmente cido se puede
representar el equilibrio mediante:
(Ecuacin 28)
Igualmente la protonacin del un frmaco B dbilmente alcalino puede
representarse mediante la ecuacin:
(Ecuacin 29)
HA H
+
+ A
-
HA H
+
+ A
-
B + H
+
BH
-
37
En las soluciones de la mayora de los cidos o bases fuertes en agua, ese
equilibrio se desplaza intensamente hacia un lado de la ecuacin debido a que
estos compuestos estn totalmente ionizados.
Se puede obtener la constante de ionizacin o disociacin Ka de un cido dbil
aplicando la ley de accin de masas a la ecuacin 28, con lo que se tiene:
| || |
| | HA
A H
Ka
- +
=
(Ecuacin 30)
Si se obtienen los logaritmos de ambos lados de la ecuacin anterior, tenemos:
log Ka = log [H
+
] + log [A
-
] log [HA] (Ecuacin 31)
Invirtiendo signos:
-log Ka = -log [H
+
] - log [A
-
] + log [HA] (Ecuacin 31)
El factor -log Ka es a su vez el smbolo pKa que se utiliza para representar al
primero. El trmino -log [H
+
] es igual a pH. Rehaciendo la ecuacin anterior:
pKa = pH - log [A
-
] + log [HA] (Ecuacin 32)
o
| |
| |
-
A
HA
log pH pKa + =
(Ecuacin 33)
Se puede construir una ecuacin general que sea aplicable a cualquier frmaco
cido con un grupo ionizable, en la que c
u
y c
i
representan las concentraciones
de componentes sin ionizar e ionizados, respectivamente. Esa ecuacin se
conoce como ecuacin de Henderson-Hasselbalch (ecuacin 34):
| |
| |
i
u
c
c
log pH pKa + =
(Ecuacin 34)
Normalmente, las constantes de ionizacin se expresan en trminos de pKa,
tanto para los cidos como para las bases dbiles. De la ecuacin de reaccin
de B con H
+
se deduce que la constante de disociacin cida (Ka) de una base
dbil protonada viene dada por:
| || |
| |
+
+
=
BH
B H
Ka
(Ecuacin 35)
Tomando los logaritmos negativos se obtiene:
-log Ka = -log [H
+
] - log [B] + log [BH
+
] (Ecuacin 36)
38
Escribiendo la ecuacin de Henderson-Hasselbalch para cualquier base dbil
con un grupo ionizable, quedar de la siguiente manera:
| |
| |
u
i
c
c
log pH pKa + =
(Ecuacin 37)
Donde c
i
y c
u
son las concentraciones de los componentes protonado y sin
ionizar, respectivamente.
Se pueden emplear distintas tcnicas analticas, como espectrofotometra y
potenciometra, para determinar las constantes de ionizacin, pero hay que
especificar la temperatura a la que se realiza la medicin, ya que el valor de las
constantes vara con la temperatura.
En la siguiente figura, se observa que existe una relacin directa entre el grado
de ionizacin y la solubilidad acuosa de la mayora de los compuestos inicos
polares.

Figura 11. Cambio en el grado de ionizacin y la solubilidad relativa de los
frmacos dbilmente cidos y alcalinos en funcin del pH.

El grado de ionizacin de un frmaco en solucin se puede calcular con las
ecuaciones de Henderson-Hasselbalch para cidos y bases dbiles si se
conocen el pKa del frmaco y el pH de a solucin. Estos clculos son tiles
cuando se desea determinar el grado de ionizacin de los medicamentos en
distintos tramos del tracto digestivo y en el plasma sanguneo.
Ejemplo de clculo:
La sulfapiridina es un cido dbil con un pKa = 8, aproximadamente; si el
contenido intestinal tiene un pH = 5, la proporcin entre el frmaco sin ionizar y
el ionizado viene dado por:
39
log (c
i
/c
u
) = pKa pH = 8 5 = 3
y
(c
u
/c
i
) = antilog 3 = 10
3
, o sea c
u
:c
i
= 10
3
:1
-Soluciones tampn o buffer y capacidad amortiguadora:
Las soluciones buffer mantienen el pH incluso luego de agregar pequeas
cantidades de cidos o bases a la solucin. Los buffers suelen contener
mezclas de un cido dbil y su sal, aunque pueden utilizarse mezclas de una
base dbil y su respectiva sal.
Las ltimas mezclas tienen el inconveniente que se deriva de la volatilidad de
muchas bases. Se puede analizar el efecto de una solucin buffer
considerando un sistema sencillo como una mezcla cido actico-acetato de
sodio en agua. El cido actico es un cido dbil y se encuentra disociado en
muy pequea cantidad debido a que su ionizacin es suprimida por la
presencia de iones acetato comunes producidos por la disociacin completa de
la sal sdica. El pH de esta solucin se calcula con la siguiente ecuacin
modificada:
| |
| |
u
i
c
c
log pKa pH + =
(Ecuacin 38)
De la ecuacin anterior se deduce que el pH permanecer constante mientras
no vare el logaritmo de la relacin (c
i
/c
u
). Al agregar una pequea cantidad de
cido a la solucin, parte de la sal se convierte en cido actico, pero si las
concentraciones del in acetato y de cido actico son relativamente altas, el
cambio tendr un efecto despreciable y el pH permanecer constante.
Igualmente, la adicin de un poco de base convertir parte del cido actico en
su sal, pero el pH casi no variar si los cambios globales en las
concentraciones de ambas formas son pequeos.

Si se aaden grandes cantidades de cido o base a un buffer, los cambios en
el factor log (c
i
/c
u
) son apreciables y el pH cambia. La capacidad de un buffer
para soportar efectos de cidos y bases es una propiedad importante desde el
punto de vista prctico. Esta capacidad se define como capacidad buffer o
amortiguadora () y se puede definir como la capacidad de cido o base
fuerte (expresada en moles de in H
+
u OH
-
) necesaria para que el pH de un
litro de buffer cambie en una unidad de pH. De todo esto se deduce que la
capacidad buffer aumenta con las concentraciones de los componentes del
tampn. Tambin, la capacidad depende del cociente entre las concentraciones
de cido dbil y su sal, alcanzndose la capacidad mxima (
max
) cuando la
40
proporcin entre cido y sal es igual a 1. En esas circunstancias, pH = pKa del
cido y (
max
) = 0,576.
Los componentes de los diferentes sistemas buffer y las concentraciones
necesarias para producir distintos pH se encuentran en los distintos manuales
de farmacopea. Al elegir un buffer apropiado, el pKa del cido debe
aproximarse al pH buscado y debe tomarse en cuenta la compatibilidad de sus
componentes con otros ingredientes del sistema. Adems hay que considerar
la toxicidad de los componentes del tampn si se va a usar la solucin para
alguna aplicacin medicinal.
Propiedades coligativas:
Cuando se disuelve un soluto no voltil en un solvente, determinadas
propiedades de la solucin resultante son independientes de las caractersticas
del soluto y dependen de la concentracin de las partculas de soluto. Estas
propiedades se denominan propiedades coligativas. En el caso de una
sustancia que no es electrlito, las partculas de soluto sern molculas, pero si
el soluto es un electrlito, su grado de disociacin ser el factor que determine
si las partculas son solamente iones o una mezcla de iones y partculas sin
disociar.
La principal propiedad coligativa desde el punto de vista farmacutico es la
presin osmtica. Sin embargo, dado que todas las propiedades coligativas
estn interrelacionadas por su dependencia comn de la concentracin de las
molculas de soluto, tambin tienen inters farmacutico las dems
propiedades coligativas (disminucin de la presin de vapor del solvente,
elevacin del punto de ebullicin, disminucin del punto de congelacin). Estas
otras observaciones ofrecen medios alternativos para determinar la presin
osmtica como mtodos de comparacin de las propiedades coligativas de
diferentes soluciones.
- Presin osmtica:
La presin osmtica de una solucin es la presin externa que debe aplicarse a
dicha solucin para evitar que se diluya por la penetracin de un solvente a
travs de un proceso conocido como smosis, y que consiste en la difusin
espontnea del solvente de una solucin de baja concentracin de soluto (o de
solvente puro) a una de mayor concentracin a travs de una membrana
semipermeable. Esa membrana separa las dos soluciones y slo es permeable
a las molculas del solvente.
Dado que el proceso se produce espontneamente a T y P constantes, las
leyes de la termodinmica indican que se acompaar de una disminucin de
la llamada energa libre (G) del sistema. Podemos considerar esta energa
libre como la energa disponible en el sistema para la realizacin de un trabajo
41
til; cuando se alcanza el equilibrio, no existen diferencias entre los estados
que estn en ese equilibrio. Se denominan energa libre molar parcial ( G) o
potencial qumico () de un componente al aumento porcentual de la energa
libre de una solucin provocado por el incremento del nmero de moles de tal
componente. Por ejemplo, el potencial qumico del solvente en una solucin
binaria vienen expresado por:
2 2
1
n P, T,
2
= G =
n
G
|
|
.
|

\
|
c
c
(Ecuacin 39)
Donde los subndices situados fuera del parntesis, a la izquierda, indican que
la temperatura, la presin y la cantidad del componente 1 (el soluto en este
caso) permanecen constantes.
Dado que slo el solvente puede traspasar la membrana semipermeable, la
fuerza motriz de la smosis deriva de la desigualdad entre los potenciales
qumicos del disolvente a ambos lados de la membrana. Entonces, el flujo
osmtico va de la solucin diluida (o el solvente puro), donde el disolvente
alcanza el mximo potencial qumico porque contiene ms moles del mismo, a
la solucin concentrada, donde el nmero de moles (y, tambin, el potencial
qumico del solvente) es menor debido a la presencia de ms soluto. Se puede
aumentar el potencial qumico del disolvente en la solucin ms concentrada
juntando ms sus molculas mediante la aplicacin de una presin externa. Por
consiguiente, de acuerdo con la definicin de presin osmtica, es posible
prevenir la smosis por esos medios.
La relacin entre presin osmtica (t) y la concentracin de un no electrlito en
soluciones diluidas, en las que podemos asumir un comportamiento ideal, viene
dada por la ecuacin de van't Hoff
tV = n
2
RT (Ecuacin 40)
V es el volumen de solucin, n
2
es el nmero de moles de soluto, T es la
temperatura termodinmica y R la constante de los gases. Esta ecuacin que
es parecida a la ecuacin de los gases ideales, se deduce empricamente.
Si el soluto es un electrlito, hay que modificar la ecuacin de van't Hoff
(ecuacin 41) para tener en cuenta el efecto de disociacin inica, ya que sta
aumenta las partculas en la solucin. Para esa modificacin se introduce el
factor de correccin de van't Hoff (i):
tV = in
2
RT (Ecuacin 41)
Donde el valor i es:
n disociaci produjera se no si prevista coligativa propiedad
observada coligativa propiedad
i =
42
- Osmolalidad y osmolaridad:
A veces se expresa la cantidad de partculas con actividad osmtica en forma
de osmoles o miliosmoles (1 osmol = 10
3
miliosmoles). Estas pueden ser
molculas o iones. Por consiguiente, podemos expresar la concentracin de
una solucin por su osmolalidad o su osmolaridad: la osmolalidad es el nmero
de osmoles por kilogramo de agua y la osmolaridad el nmero de osmoles por
litro de solucin.
- Soluciones isoosmticas:
Si dos soluciones estn separadas por una membrana semipermeable perfecta
(es decir, una membrana que sea slo permeable a las molculas de solvente)
y no se observa movimiento neto de solvente a travs de la misma, se dice que
las soluciones son isoosmticas y poseen igual presin osmtica.
- Soluciones isotnicas:
Las membranas biolgicas no funcionan siempre como membranas
semipermeables perfectas y algunas molculas de soluto pueden atravesarlas
adems del agua. Si dos soluciones isoosmticas permanecen en equilibrio
osmtico mientras se mantienen separadas por una membrana biolgica, se
puede decir que son isotnicas respecto de esa membrana. El ajuste de la
isotonicidad tiene una importancia especial en la formulacin de medicamentos
va parenteral.
Difusin en una solucin:
Por definicin, los componentes de una solucin forman una sola fase
homognea. Esta homogeneidad se debe al proceso de difusin espontneo, y,
por ello, se acompaa de una disminucin de la energa libre (G) del sistema.
Se puede definir la difusin como la transferencia espontnea de un
componente de una regin del sistema en la que posee un potencial qumico
alto a otra en la que su potencial qumico es menor. Aunque ese gradiente en
el potencial qumico constituye la fuerza motriz de la difusin, las leyes que
describen este fenmeno suelen expresarse en forma de gradientes de
concentracin como ocurre en la primera ley de Fick.
La explicacin del mecanismo de difusin en una solucin se basa en la teora
de la retcula de estructura de lquidos.
Las teoras reticulares establecen que los lquidos poseen estructuras
cristalinas o casi cristalinas. Con este concepto no se est diciendo que los
lquidos poseen estructuras rgidas. Estas teoras tambin postulan que una
proporcin razonable del volumen que ocupa un lquido est vaca en todo
momento, o sea, existen agujeros en la retcula del lquido, que forman lo que
se conoce como volumen libre de lquido.
43
Por consiguiente, podemos considerar la difusin como el proceso por el que
las molculas de soluto se desplazan de un agujero a otro de la retcula de un
lquido. Para conseguir este paso, una molcula de soluto debe adquirir
suficiente energa cintica en el momento adecuado para poder librarse de los
enlaces que tienden a anclarla en un agujero contiguo. Si la distancia media de
cada salto es o cm y la frecuencia con la que se produce el salto es | s
-1
, el
coeficiente de difusin (D) se calcula mediante la expresin:
6
D
2
|
= (cm
2
/s) (Ecuacin 42)
Se asume que el coeficiente de difusin tiene un valor constante para un
determinado sistema a una temperatura dada. Esta suposicin slo es cierta en
una dilucin infinita y, por ende, D puede demostrar cierta dependencia de la
concentracin. En un solvente determinado, el valor de D disminuye al
aumentar el tamao de la molcula de soluto que difunde. En el agua, por
ejemplo, D est en el orden de 2x10
-5
cm
2
/s para solutos con pesos
moleculares de 50 unidades, aproximadamente, y disminuye a 10
-6
cm
2
/s
cuando el peso molecular aumenta algunos miles de unidades.
Es poco probable que el valor de o para un soluto determinado vare mucho de
un lquido a otro. Las diferencias en el coeficiente de difusin de una sustancia
en solucin de distintos solventes derivan fundamentalmente de las variaciones
en la frecuencia de los saltos (|) que depende del volumen libre.
Se ha comprobado que cuando las molculas de soluto no tienen un tamao
apreciablemente mayor que el de las de solvente, el coeficiente de difusin del
primero depende de su peso molecular (M):
DM
1/2
= constante (Ecuacin 43)
Cuando el soluto tiene un tamao muy grande comparado con el del solvente,
la difusin se produce bsicamente por el transporte de molculas de
disolvente en direccin opuesta, y la ecuacin anterior queda:
DM
1/3
= constante (Ecuacin 44)
Esta ltima ecuacin coincide con la ecuacin de Stokes-Einstein para la
difusin de partculas de mayor tamao que las molculas de lquido cercanas.
Normalmente la ecuacin de Stokes-Einstein se escribe como:
q tr 6
kT
D = (Ecuacin 44)
k es la constante de Boltzmann, T es la temperatura termodinmica y qes la
viscosidad del lquido. En esta ecuacin aparece la viscosidad y su opuesto,
conocida como fluidez de un lquido, es proporcional al volumen libre en un
44
lquido. En consecuencia, la frecuencia de saltos (|) y el coeficiente de difusin
(D) aumentarn al disminuir la viscosidad de un lquido o al aumentar el
nmero de agujeros en su estructura.
No es sencillo hallar experimentalmente los coeficientes de difusin de los
solutos en solventes lquidos debido a que deben eliminarse los efectos de
otros factores que influyen en el movimiento del soluto en el sistema, como los
gradientes de temperatura y de densidad, la agitacin mecnica y la vibracin.






















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Bibliografa Aulton M. A. Pharmaceutics. The Science of Dosage
Form Design. 2 edition. USA. Ed. Churchill Livingstone,
2003.