Gentica Mdica News

MedigenePress S.L. Volumen 1 Nmero 4 12 Agosto 2014

Avances en la clasificacin y diagnstico gentico del cncer

Desbalance de isoformas tau en la enfermedad de Huntington

Gen PLXN4 y Alzhimer

Terapia gnica y fibrina para la regeneracin de la mdula espinal

Nueva funcin para la protena p53

2014|Nm.4|Vol.1|GenticaMdicaNews|1
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dienteotrasfuentes,ascomoaotrosprofesionalesantesdeconarenlaabilidaddeuntratamiento.

GenticaMdicaNewsnaceconelobjetivodecomunicarlosltimosavancesenelreadelaGe
nticaMdicayMedicinaGenmica:novedadeseneldesarrollodetcnicasgenticasdediagns
tico,estudiosdelosprocesosmolecularesqueintervienenenlasenfermedadeshumanas,mtodos
de informacin y asesoramiento a pacientes afectados por enfermedades de componente heredi
tario,cursosycongresos.

Conestainiciativaconamosenpromoverlacomprensinyelintersporlagenticamdicaentre
losprofesionalesdelasalud,ascomoentrelosinvestigadoresdelreadelaBiomedicina.Delmis
mo modo, invitamos a los investigadores y centros de investigacin a difundir sus resultados y
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CatedrticadeGentica
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JefeClnicodelLaboratoriodeBiologaMole
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Dr.JosMaraMilln
FacultativodelaUnidaddeGenticadelInsti
tutodeInvestigacinSanitariaIISLaFe.
DirectorAdjuntodelCIBERERBiobank.
InvestigadorCIBERdeEnfermedadesRaras
(CIBERER)

Dra.MDoloresMolt
ProfesoratitulardeUniversidad.
DepartamentodeGenticadelaUniversitatde
Valncia
InvestigadoraCIBERdeSaludMental
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2|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.4|2014
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Enestenmero:
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Nuevosdatosparaeldesarrollodevacunasecientescontra
latuberculosis
|5
Lacomplejidaddelasbasesmolecularesdelcnceren
aumento
|6
Fibrinayterapiagnicaparalaregeneracindelamdula
espinal
|7
6nuevoslociparaelPrkinson |8
Untestdesangreparaeldiagnsticodelcncer |9
EnlaenfermedaddeHuntingtonhayundesbalancedelas
isoformasdetauconacmuloenbastonesnucleares
|11
Perlesmolecularesygenticosdividenelcncergstrico
en4subtipos
|13
Untestgenticopodraayudarapredecirquniosconen
fermedadrenalrespondernaltratamiento
|14
Primerapruebaexperimentaldequelasalteraciones
epigenticascausancncer
|15
ElgenPLXN4,implicadoenAlzhimer |16
UnanuevafuncinparaelGuardindelGenoma |17
NoticiasBreves |18
2014|Nm.4|Vol.1|GenticaMdicaNews|3
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Enportada:
Depsitosdeprotenatauconformadebastnocupandolosncleosdedeterminadasneuronasenpacientescon
enfermedaddeHuntington.Imagen:MartaFernndezNogales(CentrodeBiologaMolecularSeveroOchoa,CSIC)
Artculoenpg.11

Nuevosdatosparaeldesarrollodevacunasecientes
contralatuberculosis
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2014|Nm.4|Vol.1|GenticaMdicaNews|5
revistageneticamedica.com
A pesar de la importante reduccin en la tasa de
mortalidadportuberculosisdelosltimosaos,esta
enfermedad sigue siendo la segunda causa de muer
te por un agente infeccioso del mundo y ms de un
milln de personas sigue muriendo cada ao debido
aella.
En la especie humana, la tuberculosis est causada
por la bacteria Mycobacteriumtuberculosis, que tam
bin puede afectar al ganado, con las consiguientes
repercusiones econmicas o de transmisin a huma
nos a travs de la leche sin pasteurizar. Una especie
bacteriana cercana, Mycobacterium bovis, es respon
sable de la tuberculosis bovina. Sin embargo, aun en
elcasodequestasetransmitaalhombre,esrarasu
transmisin a otras personas, a diferencia de M. tu
berculosis,muchomsvirulenta.
UnequipodelaUniversidaddeZaragoza,encolabo
racinconelInstitutoPasteurdeParis,haidentica
do las mutaciones especcas responsables de la re
ducida ecacia y virulencia de M. bovis en humanos,
abriendounnuevocaminohaciaeldiseodenuevas
vacunasparalatuberculosishumana.
Mediante la utilizacin de genmica comparativa,
genticamolecularyensayosdevirulencia,losinves
tigadores encontraron y evaluaron el impacto de 3
polimorsmos de un nico nucletido (SNPs en sus
siglaseningls)enlaramaevolutivadelabacteriaM.
bovis. Los cambios se localizan en los genes phoPR,
de conocido efecto en la virulencia e inmunogenici
daddeM.tuberculosis.
Los resultados del equipo indican que los SNPs alte
ran la produccin y secrecin de factores de patoge
nicidad y proporcionan un mecanismo para explicar
porquM.bovisnoesecienteenlatrasmisindela
enfermedad entre humanos. Adems, la introduc
cin de esos cambios especcos en M. tuberculosis,
el agente infeccioso de la tuberculosis en humanos,
redujosuvirulencia,conrmandolosresultados.
Adems de proporcionar informacin importante
sobre la evolucin de los linajes bacterianos del g
nero Mycobacterium, los resultados obtenidos ofre
cen una va para el desarrollo de vacunas ms eca
ces para la tuberculosis. La vacuna actual contra la
tuberculosisestbasadaenunaversinatenuadade
M. bovis, cuyo objetivo es inducir la produccin de
anticuerposneutralizantesenelserhumano.Sinem
bargo, la ecacia de estos anticuerpos es limitada,
debido a que no se han generado especcamente
contra la especie ms virulenta en humanos. Los re
sultados del estudio de la Universidad de Zaragoza
plantean la posibilidad de atenuar la virulencia de la
bacteriaqueafectaahumanos,M.tuberculosis,intro
duciendo las mutaciones observadas en M. bovis y
desarrollarvacunasfrenteaella.
Referencia: GonzaloAsensio J, et al. Evolutionary
history of tuberculosis shaped by conserved mutations
inthePhoPRvirulenceregulator. ProcNatl Acad Sci U
SA.2014Jul21.pii:201406693.
Mycobacteriumtuberculosis.ImagenJaniceCarrContentProviders(s):CDC/
Dr.RayButler;JaniceCarrTimVickersaten.wikipedia[Publicdomain],from
WikimediaCommons

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6|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.4|2014
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Dos recientes trabajos sobre las bases moleculares
delcncercolorrectal,publicadosenNature,realizan
importantes aportaciones para el estudio de los me
canismos moleculares y genticos del cncer, au
mentandoconsiderablementesucomplejidadyposi
bilidadesteraputicas.
EltrabajodirigidoporDanielC.Liebler,delaVander
biltUniversitySchoolofMedicine, EEUU, lleva a cabo
unacaracterizacinproteogenmicadelcncercolo
rrectalenlaqueintegradatosdeADN,ARNyprote
nas.
En el estudio, los investigadores analizaron los pro
teomasdetumoresdecolonyrectoprocedentesdel
Proyecto Atlas del Genoma del Cncer y correlacio
naron la informacin obtenida con datos de expre
sin (estimada como niveles de RNA mensajero) y
datos de variacin en el nmero de copias de frag
mentos o regiones del ADN. Al igual que estudios
previos, los investigadores pudieron constatar que la
cantidad de una protena determinada no puede ser
predicha de forma absoluta a partir de medidas de
ADN o ARN y que anormalidades en los genes o su
expresinnonecesariamentedesembocanenaltera
ciones a nivel proteico. Mediante esta aproximacin
metagenmica se identicaron subtipos de cncer
colorrectal similares a los obtenidos al utilizar nica
mentedatosdeexpresin,conlaventajadecapturar
algunos rasgos no detectados por estos ltimos. Por
otra parte, el anlisis protemico, permiti priorizar
entre genes candidatos. Por ejemplo, la regin cro
mosmica20qseasociconlosmayorescambiosen
expresinyprotenaylosdatosprotemicosresalta
ronalgunosgenespotencialesenesazona,entrelos
que se encuentran HNF4A (hepatocyte nuclearfactor
4, alpha) o TOMM34 (translocase of outer mitochon
drialmembrana34).
EltrabajodelaUniversidaddeGinebra,Suiza,dirigi
doporEmmanouilT.Dermitzakis,enelqueparticipa
Manel Esteller del Instituto de Investigaciones Bio
mdicas de Bellvitge, muestra que en el desarrollo
delcncernoslosonrelevanteslasmutacionesque
seproducenenlosgenes,sinoquelasregionesregu
ladoras tambin se ven alteradas. En el estudio, los
investigadores llevaron a cabo un anlisis global de
expresin especca de alelos y encontraron una
desviacin, especca para el cncer, en la expresin
de sitios heterocigotos, lo que indicaba la presencia
de diferencias en la transcripcin de los genes debi
das a la variacin en su regin reguladora. El anlisis
permiti la identicacin de ms de 350 genes con
variantes especcas de tumores localizadas en re
gionesreguladoras.
Ambos trabajos abren nuevas posibilidades para la
identicacin de genes candidatos a ser considera
dos como desencadenantes o conductores de los
tumores(eninglsdrivergenes),nosloenelcncer
colorrectal sino en otrostipos de cncer. La incorpo
racindedatosprotemicosenlosanlisisdeexpre
sinodelnmerodecopiasdefragmentoscromos
micos, as como la consideracin de las regiones re
guladoras supone la adicin de dos niveles de com
plejidadmsalestudiodelosmecanismosbiolgicos
que desencadenan un proceso cancergeno. Sin em
bargo,almismotiempo,acercanmsalosinvestiga
dores a entender qu es lo que sucede a nivel mole
cular, algo necesario para poder disear acciones
destinadas a frenar o hacer desaparecer la enferme
dad.
Referencias:
Zhang B, et al. Proteogenomiccharacterizationofhu
mancolonandrectalcancer.Nature. 2014Jul20.doi:
10.1038/nature13438.
Ongen,H,etal.Putativecisregulatorydriversincolo
rectal cancer. Nature. 2014. Jul 23. doi: 10.1038/
nature13602
Lacomplejidaddelasbasesmolecularesdelcnceren
aumento

Fibrinayterapiagnicaparalaregeneracindelam
dulaespinal
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Investigadores del ReeveIrvine Research Center,
EEUU, han desarrollado una terapia basada en la in
yeccindebrinadesalmnydeARNinhibidordela
accin del gen PTEN (phosphatase and tensin homo
log) que permite la regeneracin de axones tras una
lesinenlamdulaespinal.
ElgenPTENcontrolaunarutamolecularrelacionada
conelcrecimientocelular.Duranteeldesarrollotem
prano su actividad es baja, sin embargo, posterior
mente aumenta, inhibiendo la proliferacin y redu
ciendo la capacidad de regeneracin de las clulas.
Trabajos previos haban determinado que la inhibi
cindelgenPTENprovocabaelcrecimientoaxonaly
que la inyeccin de brina de salmn en ratas con
lesiones en la mdula espinal proporcionaba a los
axones una supercie en la que reconectar, facilitan
dolarecuperacin.Sinembargo,hastalafechanose
haba planteado la utilizacin combinada de ambas
terapias.
Utilizandounmodeloenrata,conlesinmedular,los
investigadores compararon el resultado del trata
mientoconinyeccionesdeadenovirusportadoresdel
ARNespeccoparasilenciarelgenPTENenellugar
delalesinmedular,deformaindividualocombina
doconbrinadesalmn.nicamentelaaccincom
binada de la inhibicin del gen y la brina deriv en
una mejora de las habilidades motoras, permitiendo
el crecimiento regenerativo de los axones corticoes
pinales.
Esteesunpasomuyimportanteennuestrosesfuer
zosporidenticartratamientosquerestaurenlaper
dida funcional sufrida por aquellos con lesiones en la
mdula espinal, indica Oswald Steward, uno de los
coautores del trabajo. La parlisis y la prdida de
funcinenlaslesionesdemedulaespinalsehancon
sideradoirreversibles,sinembargonuestrodescubri
mientoapuntahaciaunaterapiapotencialparaindu
cirregeneracindelasconexionesnerviosas.
Antes de poder llevar a cabo ensayos clnicos en hu
manos,losinvestigadorestodavatienenqueoptimi
zarelprotocoloyllevaracabomsexperimentos.De
momento, el siguiente objetivo del equipo es deter
minar la ventana temporal en la que el tratamiento
es efectivo, esto es, cunto tiempo despus de la le
sin puede administrarse el tratamiento y obtener
resultadospositivos.
Referencia:LewandowskiGyStewardO.AAVshRNA
Mediated Suppression of PTEN in Adult Rats in Com
bination with Salmon Fibrin Administration Enables
Regenerative Growth of Corticospinal Axons and En
hances Recovery of Voluntary Motor Function after
Cervical Spinal Cord Injury. The Journal of Neuros
cience,23July2014,34(30):99519962;doi:10.1523/
JNEUROSCI.199614.2014
Fuente: http://news.uci.edu/pressreleases/gene
inhibitorsalmonbrinrestorefunctionlostin
spinalcordinjury/
2014|Nm.4|Vol.1|GenticaMdicaNews|7
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Hastalafechalosestudiosdeasociacindelgenoma
completo, tambin conocidos como GWAs, por sus
siglas en ingls, han permitido la identicacin de
algunosdelosgenesimplicadosenlaenfermedadde
Parkinson.Sinembargo,estosgenessuponennica
mente una pequea parte del complejo entramado
gentico involucrado en el desarrollo y avance de la
enfermedad.
Bajo la perspectiva de que la variacin gentica co
mn (aquella presente en elevada frecuencia en la
poblacin),tieneunimportantepapelenenfermeda
descomplejascomoelPrkinson,yqueunaumento
en el tamao muestral permitira un mayor poder
estadstico, un trabajo, liderado por los laboratorios
del Instituto Nacional de Salud de EEUU, ha realiza
do un metaanlisis de estudios de asociacin del
genomacompletoeidenticado6nuevoslociparael
Prkinson.
Los investigadores analizaron cerca de 8 millones de
SNPs (polimorsmos en un solo nucletido) en
muestras de ADN de ms de 13.000 pacientes y
95.000 controles. En una primera fase identicaron
26 loci cromosmicos asociados a la enfermedad. A
continuacin, testaron los SNPs, junto con otros 6
previamente relacionados con el Prkinson, en una
muestra independiente, con la que pudieron replicar
24deellos.Entreellosseencuentran6nuevoslocino
asociados previamente con la enfermedad: SIPA1L2
(signalinduced proliferationassociated 1 like 2),
INPP5F (inositol polyphosphate5phosphatase F),
MIR4697 (microRNA 4697), GCH1 (GTPcyclohydrola
se 1), VPS13C (vacuolar protein sorting 13 homolog C)
yDDRGK1(DDRGKdomaincontaining1).Elefectode
cadalocusporssoloespequeo,sinembargolaela
boracindeperlesderiesgoapuntahaciaunefecto
acumulativo.
Porltimo,losinvestigadoresllevaronacaboanlisis
de expresin y metilacin de los genes identicados
y encontraron 30 asociaciones entre SNPs de inters
ylametilacinonivelesdeexpresinatravsde6de
los loci identicados, lo que sugiere la participacin
demecanismosepigenticossobreellos.
El estudio ha permitido la identicacin de nuevos
candidatos para participar en el desarrollo y evolu
cin de la enfermedad de Parkinson. Nuevas investi
gaciones centradas en estos factores conrmarn y
determinarnenqumedidaycmocontribuyenen
laenfermedad.
Referencia: Nalls MA, et a. Largescalemetaanalysis
ofgenomewideassociationdataidentiessixnewrisk
loci for Parkinsons disease. Nat Genet. doi: http://
dx.doi.org/10.1038/ng.3043
Fuente:http://www.ninds.nih.gov/news_and_events/
news_articles/
pressrelease_PD_gene_chips_07272014.htm
Gentica Mdica News
6nuevoslociparaelPrkinson
8|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.4|2014
revistageneticamedica.com
Imagen:JaneAdes(NationalHumanGenomeResearchInstitute,www.genome.org)

Loslinfocitosdelasangre,partedelasdefensasna
turales del cuerpo, circulan por la gran mayora del
cuerpo y su funcionalidad est asociada con el cn
cer. En un futuro, es posible que estas clulas pue
dan ser utilizadas para diagnosticar, no slo la pre
sencia del cncer o su evolucin, sino tambin para
pronosticar su aparicin. Esto es debido a que un
equipodelaUniversidaddeBradford,enReinoUni
do,hadiseadountestapartirdesangre,conelque
estimarlapresenciadecncerodecondicionespre
cancerosas,basndoseenlasensibilidaddelADNde
loslinfocitosalaradiacinconluzultravioleta.
El mtodo se aprovecha de dos caractersticas. En
primerlugar,recogelasmltiplesevidenciasdelda
o producido en las clulas sanguneas durante la
progresindelcncer.Loslinfocitostienenunavida
media larga, por los que los agentes genotxicos o
las alteraciones en los mecanismos de reparacin
del ADN, responsables de causar cncer, dejan hue
lla en su genoma. Por tanto, medir la sensibilidad
genmica se planteaba como una potencial medida
delapresenciaoavancedeuncncer.
Ensegundolugar,paramedireldaosobreelgeno
ma,losinvestigadoresutilizaronunagentemutag
nico ampliamente conocido, como es la radiacin
porluzultravioleta.
La prueba diagnstica, denominada Ensayo de Sen
sibilidaddelGenomadelosLinfocitos,oensayoLGS
(Lymphocyte Genome Sensibility)determinalasus
ceptibilidaddelgenomaaldaogenticocomome
dida indirecta de la accin del cncer. El mtodo
consiste en analizar la movilidad del ADN, extrado
de las clulas sanguneas tras ser sometido a dife
rentesintensidadesderadiacinUV,alserexpuesto
a un campoelctrico. En estas condiciones, el ADN,
cargado negativamente, se desplaza hacia el polo
positivo, generando un patrn denominado de tipo
cometa,porsusimilitudalaimagendeuncometa
con su estela. El ADN de un genoma estable estar
menosfragmentadotraslaexposicinalUVydejar
un patrn de cometa en el que la cola es pequea.
Sin embargo, el ADN daado, ms sensible a la ra
diacin, se fragmenta ms y deja una cola ms in
tensa.
Los investigadores analizaron muestras obtenidas
de ms de 200 individuos, la mitad de ellas de con
troles y la otra mitad de pacientes que haban sido
enviados a la consulta de oncologa, pero que toda
vanohabansidodiagnosticados.Apesardeltama
oreducidodelamuestraydelanecesidaddecon
rmarlosresultadosenunamuestramsamplia,los
primerosresultadossonaltamenteprometedoresya
quelasmedidascorrelacionandeformarobustacon
los diferentes grupos: control, pacientes que nal
mentefuerondiagnosticadosconcncerypacientes
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Untestdesangreparaeldiagnsticodelcncer
2014|Nm.4|Vol.1|GenticaMdicaNews|9
revistageneticamedica.com
Imagen:NationalInstituteofHealth,EEUU,http://www.genome.org

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10|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.4|2014
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quepresentabancondicionespreviasalcncer.
Hemosencontradoquelaspersonasconcncertie
nen un ADN que se daa de forma ms fcil al ser
expuesto a luz ultravioleta que el de otras personas,
por lo que el test muestra la sensibilidad al dao de
todoelADN,elgenoma,enunaclula,indicalapro
fesoraDianaAnderson,directoradeltrabajo.
SilapruebadeSensibilidaddelGenomadelosLinfo
citos demuestra ser un test diagnstico ecaz, resul
taruncomplementodegranpotencialparalosm
todos tradicionales actuales. Conviene precisar tam
binquelapruebaindicalapresenciadecncer,pero
noespecicadequtipo,yaqueanalizaelresultado
de mltiples mecanismos de forma simultnea. As,
los autores del trabajo indican que el ensayo puede
identicar potencialmente a los pacientes con cual
quiertipodecncer,peronoconuntipoespecco.
En la actualidad, un ensayo clnico en la Universidad
Bradfordinvestigalaefectividaddeltestparaprede
cir de forma correcta qupacientes con sospecha de
padecer cncer colorrectal se beneciaran o no de
una colonoscopia. Adems, esta universidad ha ini
ciado los trmites para patentar la tecnologa, que
comercializarlaempresaspinoutOncascan.
Referencia:AndersonD,etal.Sensitivityandspeci
cityoftheempiricallymphocytegenomesensitivity
(LGS)assay:implicationsforimprovingcancerdiag
nostics.FASEBJ.2014Jul25.pii:f.14254748.
Fuente:http://www.bradford.ac.uk/mediacentre/
newsreleases/bloodtestforcancer.php?bnrI

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2014|Nm.4|Vol.1|GenticaMdicaNews|11
revistageneticamedica.com
La Enfermedad de Huntington (EH), es una enfer
medad neurodegenerativa hereditaria, caracteriza
da por trastornos motores como la corea, alteracio
nes psiquitricas y prdida de las funciones cogniti
vasqueprogresanhastalamuertedelpacientetpi
camente entre quince y veinte aos despus de la
aparicin de los primeros sntomas. Esta causada
porunamutacinenelgenIT15 quecodicaparala
protena huntingtina (htt), consistente en una ex
pansin desmesurada de tripletes CAG que codica
untractoexpandidodepoliglutaminaenlaprotena
htt.
LasTauopatassonungrupodeenfermedadesneu
rodegenerativas, en las que se incluyen la enferme
daddeAlzheimerylademenciafrontotemporalcon
parkinsonismoasociadaalcromosoma17(FTDP17),
caracterizadasporunaalteracindelmetabolismoy
ladeposicindelaprotenaasociadaamicrotbulos
tau.Elsplicingalternativodelexn10delgenMAPT
que codica para la protena tau, da lugar a isofor
mas de tau con tres o cuatro repeticiones del domi
niodeuninamicrotbulos(3Ry4Rtau).Estdes
crito que mutaciones intrnicas en familias con
FTDP17 provocan un incremento del ratio 4R/3R y
esto, por s mismo, es suciente para causar esta
enfermedad neurodegenerativa que cursa con cam
bios de personalidad, demencia y disfuncin moto
ra.
Enesterecienteestudio,nospropusimoscomprobar
sienlaEHseproduceunincrementodelratio4R/3R
de las isoformas de tau que explicara en parte la
neurodegeneracinasociadaalaenfermedad.
Enprimerlugar,observamosqueenpacientesdeEH
seproduceunincrementodelasisoformas4Ryuna
disminucin de las isoformas 3R tanto a nivel de
ARNm como de protena adems de un incremento
de tau total en las regiones del cerebro ms afecta
dasporlaenfermedad,elestriadoylacorteza.Com
probamos que esta alteracin correlaciona con el
secuestrodelfactordesplicingSRSF6enloscuerpos
de inclusin caractersticos de la EH. Este secuestro
junto con la probable alteracin de su actividad a la
vista del incremento de su fosforilacin en los cere
bros de EH, favorecera la inclusin del exn 10 de
tauy,portanto,unincrementodel4R.
Seguidamente, a nivel histopatolgico, observamos
la existencia de una nueva marca consistente en
unos depsitos de tau con forma de bastn que
abarca total o parcialmente los ncleos de determi
nadas neuronas estriatales y corticales de los pa
cientes de EH mientras que en controles aparecen
de forma espordica. Por microscopa electrnica
EnlaenfermedaddeHuntingtonhayundesbalancede
lasisoformasdetauconacmuloenbastonesnucleares
MartaFernndezNogales,JorgeR.Cabrera,MaraSantosGalindo,JeroenJ.M.Hoozemans,
IsidroFerrer,AnnemiekeJ.M.Rozemuller,FlixHernndez,JessAvilayJosJ.Lucas
Depsitos de protena tau con forma de bastn que ocupan los ncleos de
determinadasneuronasenpacientesconenfermedaddeHuntington.Imagen:
MartaFernndezNogales(CentrodeBiologaMolecularSeveroOchoa,CSIC)

pudimos comprobar que los bastones se encuentran

rellenandoinvaginacionesdelaenvueltanuclearque
cruzan el ncleo parcial o totalmente. Adems, esta
marca tambin la hemos podido observar en cere
bros de pacientes de Alzheimer, la tauopata clsica
por excelencia. Todos estos resultados fuimos capa
ces de reproducirlos en ratones transgnicos para la
EH.
Finalmente, para explorar si el incremento del ratio
4R/3R y del tau total proporciona una ganancia de
funcin txica, decidimos llevar a los ratones trans
gnicosparalaEH,aunfondoheterocigotoyhomo
cigoto knockout de tau. Comprobamos que estos ra
tonesconreduccinparcialototaldetau,presentan
una mejora signicativa en diferentes test de com
portamiento de coordinacin motora. Esto indica,
por tanto, que tau contribuye de forma signicativa
al fenotipo motor observado en los ratones transg
nicos de EH y que est jugando un papel en la pato
gnesisdelaenfermedad.
Los resultados de este trabajo apuntan que la EH es
una tauopata ya que cursa con un incremento del
ratio 4R/3R capaz de provocar neurodegeneracin y
con la aparicin de unanueva marca histopatolgica
consistente en depsitos de tau en forma de basto
nes nucleares. Este descubrimiento adems de am
pliarelcampodeconocimientoacercadeloqueocu
rre en la EH, abre la posibilidad del uso de todos los
conocimientos que se tienen sobre la protena tau y
el uso de herramientas farmacolgicas en desarrollo
paraotrastauopatasdebidoaquehemosdemostra
do que la EH est ms prxima a la enfermedad de
Alzheimerdeloquesepensaba.
Referencia: FernandezNogales M, et al. Hunting
tons disease is a fourrepeat tauopathy with tau nu
clear rods. Nature medicine, 2014. doi: 10.1038/
nm.3617.
Fuente: http://www.ciberned.es/es/noticias/blog/623
descubrenelpapeldelaproteinatauenla
enfermedaddehuntington.html
Aliaciones:
CentrodeBiologaMolecularSevero
Ochoa(CBMSO)ConsejoSuperiordeInvestigaciones
CientcasyUniversidadAutnomadeMadrid(CSIC/
UAM):MartaFernndezNogales,JorgeRCabrera,
MaraSantosGalindo,FlixHernndez,JessAvilay
JosJLucas
CentrodeInvestigacinenRedenEnfermedadesNeu
rodegenerativas(CIBERNED),InstitutodeSaludCarlos
III:MartaFernndezNogales,JorgeRCabrera,Mara
SantosGalindo,IsidroFerrer,FlixHernndez,Jess
AvilayJosJLucas
DepartamentodeNeurociencias,NeuroscienceCam
pusAmsterdam,VUUniversityMedicalCenter:Jeroen
JMHoozemansyAnnemiekeJMRozemuller
InstitutodeInvestigacinBiomdicadeBellvitge
(IDIBELL)HospitalUniversitariodeBellvitge,Universi
daddeBarcelona:IsidroFerrer
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12|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.4|2014
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El cncer gstrico es responsable de la muerte de

ms de 700.000 personas al ao en todo el mundo.
En la actualidad existen diferentes clasicaciones
que consideran los subtipos de cncer gstrico se
gnparmetrosdelocalizacinohistopatologa.Sin
embargo, estas clasicaciones resultan poco tiles
parasuaplicacinclnica.
Un trabajo de la Red de Investigacin del Atlas del
Genoma del Cncer ha realizado un profundo anli
sis destinado a clasicar de forma molecular el cn
cergstricoenelquehaidenticado4subtiposprin
cipales.
Los investigadores evaluaron muestras de 295 ade
nocarcinomas gstricos primarios de pacientes no
tratadosconquimioterapiaoradioterapia,mediante
un amplio repertorio de herramientas moleculares:
anlisisdelnmerodecopiasdefragmentosdelge
noma,secuenciacindeexomascompletos,secuen
ciacin de ARN mensajero, secuenciacin de micro
ARN,anlisisdeprotenasyanlisisdemetilacin.
Laintegracindelainformacinobtenida,unidaala
evaluacinhistopatolgicayclnicapermitilaclasi
cacin en los siguientes 4 subtipos de cncer gs
trico:
Tumores positivos para el agente infeccioso Vi
rus del EpsteinBarr, con mutaciones en el gen
PIK3CA(phosphatidylinositol4,5bisphosphate 3
kinase, catalytic subunit alpha),hipermetilacin
del ADN y amplicacin de los genes PDL1
(CD274 molecule) y PDL2 (programmed cell
death1ligand2).
Tumores con elevada inestabilidad en secuen
cias repetitivas del ADN conocidas como micro
satlites y elevada tasa de mutaciones debido a
la alteracin de los mecanismos de reparacin
delADN.
Tumores con genoma estable y mutaciones en
elgenRHOA(ras homolog family member A)o
fusiones implicando protenas activadoras de
miembros de la familia RHO e histopatologa
difusa.
Tumores con inestabilidad cromosmica con
frecuentes cambios en el nmero de cromoso
mas y amplicacin de determinadas enzimas
quinasas. Este tipo que supone el 50% de los
cnceres gstricos se localiza frecuentemente
entreelestmagoyelesfago.
Hastalafecha,laelevadaheterogeneidaddelcncer
gstricodicultabaeldiseodeensayosclnicosde
bido a la imposibilidad de establecer grupos que
compartieranmecanismosmolecularesyrespondie
ran de forma homognea a un mismo tratamiento.
Con esta nueva divisin, se espera poder aumentar
lacomprensinsobrelabiologadeestetipodecn
cer,conelndemejorarsudiagnstico,pronstico,
tratamientoyprevencin.
Referencia: The Cancer Genome Atlas Research
Network.Comprehensive molecular characterization
of gastric adenocarcinoma .Nature2014.July23.doi:
10.1038/nature13480
Fuente: http://www.danafarber.org/Newsroom/
NewsReleases/Newviewofstomachcancercould
hastenbettertherapies.aspx
Gentica Mdica News
Perlesmolecularesygenticosdividenelcncer
gstricoen4subtipos
2014|Nm.4|Vol.1|GenticaMdicaNews|13
revistageneticamedica.com

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14|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.4|2014
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El sndrome nefrtico (SN) es una de las patologas

ms comunes en nefrologa peditrica. El tratamien
to con corticoesteroides resulta efectivo en la mayo
ra de los casos, sin embargo, aproximadamente un
20% de los pacientes no responden. Como conse
cuencia,elSNsedivideenSNsensibleaesteroidesy
SN resistente a esteroides, que con el tiempo suele
derivarenenfermedadrenalcrnica.
Hasta el momento, se ha identicado una veintena
de genes implicados en el SN resistente a esteroides
ydiversosestudiosindicanlapresenciadeheteroge
neidad gentica, esto es, la participacin de diferen
tesgeneseneldesarrollodeestapatologa.
UnestudiodelaUniversidaddeFlorenciahaanaliza
dolaprevalenciadedefectosgenticosennioscon
sndromenefrticonofamiliaryplanteaquelasalte
racionesenlosgenesrelacionadosconlospodocitos,
clulas que envuelven los capilares glomerulares y
participanenlaltracindelasangre,seasociancon
la resistencia a los esteroides u otros tratamientos
inmunosupresores.
Enunamuestracompuestapor31niosconSNresis
tente a esteroides espordico y 38 pacientes con fe
notipo similar pero que haban respondido al trata
miento con esteroides, los investigadores analizaron
un conjunto de genes, compuesto por aquellos con
evidencias demostradas de su implicacin en el sn
drome y genes candidatos que se expresaban en la
barreraglomerular,encargadadelaltracindesus
tanciastxicasenlosriones.
Las mutaciones identicadas fueron ltradas y con
trastadas con otras bases de datos para determinar
aquellas con potencial patognico. Esta aproxima
cin les permiti identicar variantes con elevada
probabilidad de resultar patognicas en un 32% de
los nios con SN resistente, frente a los pacientes
conSNnoresistente,quenomostraronningunamu
tacin en estos genes. Las mutaciones encontradas
son diversas, incluyendo variantes recesivas, varian
tesdominantesdebajapenetranciaomutacionesde
novo,noheredadasdelospadres.
Antesemejanteespectro,ypesealpequeotamao
delamuestrautilizada,losresultadosindicanlautili
daddehacerrastreosgenticos,enprimerlugarpara
detectar que pacientes pueden desarrollar resisten
cia al tratamiento con esteroides y en segundo lugar
paraproporcionarunmejorconsejogenticoysegui
miento de la enfermedad en pacientes que desarro
llan resistencia a los esteroides. Adems, la realiza
cinderastreosdirigidosagenesconelevadopoten
cial a estar implicados en la enfermedad, bien por
estudios previos o bien por su funcin en procesos
implicados, ofrece amplias ventajas frente a la se
cuenciacin de exomas o genomas completos, tanto
en tiempo de procesado como en costes econmi
cos.
Referencia: Giglio S, et al. Heterogeneous Genetic
Alterations in Sporadic Nephrotic Syndrome Associate
with Resistance to Immunosuppression. J Am Soc
Nephrol. 2014 Jul 24. doi: http://dx.doi.org/10.1681/
ASN.2013111155
Untestgenticopodraayudarapredecirqunioscon
enfermedadrenalrespondernaltratamiento
Podocitosdelrinenunpacienteconenfermedadrenalcrnica.Imagen:Matthias
Kretzler,UniversityofMichigan(ImageandVideoGallery,InstitutoNacionalde
SaludEEUU)

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2014|Nm.4|Vol.1|GenticaMdicaNews|15
revistageneticamedica.com
Durante mucho tiempo se ha asociado la alteracin
del patrn epigentico (cambios sobre el ADN que
no modican su secuencia) como por ejemplo, el
patrn de metilacin de las regiones reguladoras de
losgenes,coneldesarrollodetumoresycncer.Sin
embargo, hasta el momento no se haban obtenido
evidenciasdirectasdequeunametilacinaberrante
pudieracausarlatumorignesis.
InvestigadoresdelBaylor College of Medicine ydel
Texas Childrens Hospital hancreadounmodeloen
ratnconelquehanobtenidolaprimerademostra
cininvivodequelasalteracionesepigenticaspue
dencausarcncerporsmismas.
Medianteestemodelo,losinvestigadoresconsiguie
roninducir,deformaselectiva,lametilacindelpro
motordelgenp16,ungensupresordetumoresque
regula la accin de la protena retinoblastoma en el
ciclocelular.Lainactivacindep16 debidoalameti
lacin de su regin reguladora es frecuente en cn
cer, adems de uno de los primeros eventos epige
nticos,porloqueinducirdichamodicacinconsti
tua una buena estrategia para determinar si poda
serresponsabledelcncer.
Los investigadores observaron que la hipermetila
cinprogresivadelareginpromotoradep16conla
edad,provocabalasupresindelaexpresindelgen
enlostejidossomticos,ascomounaumentoenla
incidenciadelcncerespontneoenestosratones.
Teniendoencuentaquelasmodicacionesepigen
ticas tienen un carcter dinmico y no son irreversi
bles, los resultados tienen tambin una gran rele
vanciaenelterrenodeldiseodetratamientosode
rastreodefrmacos.Estanoesslolaprimeraevi
denciainvivodequealteracionesepigenticaspue
den causar cncer por s mismas, indica Lanlan
Shen,autoraseniordelestudio.Tambintienepro
fundas implicaciones para estudios futuros, porque
los cambios epigenticos son reversibles potencial
mente. Nuestros resultados proporcionan por tanto
esperanza para nuevas terapias epigenticas y vali
danunanuevaaproximacinparasutesteo.
Robert Waterland, coautor del trabajo, apunta tam
bin a la creacin de un nuevo paradigma sobre c
mo entender la tumorignesis, al aadir que si se
puedenidenticarcambiosepigenticosquepredis
ponen a las personas al cncer, que puedan ser tra
tados o prevenidos, se habr encontrado una nueva
formadeenfrentarsealaenfermedad.
Referencia:YuDH,etal.Targeted p16Ink4a epimuta
tion causes tumorigenesis and reduces survival in mi
ce. J Clin Invest. 2014 Jul 25. pii: 76507. doi: 10.1172/
JCI76507
Fuente: https://www.bcm.edu/news/cancer/study
epigeneticchangescandrivecancer
Primerapruebaexperimentaldequelasalteraciones
epigenticascausancncer

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16|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.4|2014
revistageneticamedica.com
Investigadores de la Universidad de Boston, EEUU,
han identicado variantes del gen PLXN4 que au
mentanelriesgoadesarrollarAlzhimeryencontra
do un mecanismo de accin del gen en la enferme
dad.
Losinvestigadoresutilizaroninformacindelconoci
do FraminghamHeartStudy, estudio epidemiolgico
longitudinal y multigeneracional sobre el riesgo car
diovascular,yenunestudiodeasociacinexplorato
rio identicaron diferentes polimorsmos de un ni
co nucletido (SNPs) asociados al Alzhimer. De s
tos, los 16 SNPs localizados en el gen PLXN4 fueron
replicados y conrmados en dos amplias muestras
con ms de 20.000 controles y 10.000 pacientes del
Instituto Nacional de la Enfermedad de Alzhimer y
del Consorcio de Gentica de la Enfermedad de Alz
himer.
Las regiones de mayor asociacin en el gen PLXN4
anqueaban un exn que nicamente se encuentra
enunodelostranscritosovariantesdeexpresindel
gen,denominadoTS3,porloqueelsiguientepasode
losinvestigadoresfuellevaracaboelanlisisfuncio
nal de las diferentes isoformas. Este anlisis indic
quelasobreexpresindecualquieradelostranscritos
noafectaalprocesamientodelaprotenaprecursora
beta amiloide. No obstante, la sobreexpresin de
TS1, isoforma que cubre la total longitud del gen,
promueve la formacin de agregados de neurobri
llasdeprotenatau,otrodelosprincipalesrasgosdel
Alzhimer, a travs de la fosforilacin de tau. Ade
ms, la cuanticacin de los transcritos en muestras
de pacientes y controles revel diferencias en la ex
presin de las isoformas, indicando un aumento de
TS1ydeTS3enlospacientesconAlzhimer.
ElgenPLXNA4codicaparaunmiembrodelafami
liadereceptoresdesemaforinas,protenasqueguan
el crecimiento del cono axonal de las neuronas, en
concreto de SEMA3 y SEMA6. La acumulacin de
SEMA3 haba sido detectada en determinadas reas
cerebrales durante la progresin del Alzheimer, co
localizndoseconlaprotenataufosforilada.Deeste
modo,losresultadosobtenidosporelequiponoslo
asocianelgenPLXNA4conlaenfermedad,sinoque
tambinofrecenunmecanismoparasuparticipacin
en la formacin de depsitos de tau. Este descubri
miento es especialmente relevante, puesto que la
mayorpartedelosfrmacosdesarrolladosoendesa
rrollo para el tratamiento del Alzhimer estn dirigi
dosareducirlasformastxicasdeprotenabetaami
loide, sin que se haya obtenido una elevada ecacia
de los mismos. As, la implicacin de PLXNA4 en la
formacin de agregados de tau abre una nueva va
de estudio y desarrollo de terapias para la enferme
dad.
Referencia: Jun G, et al. PLXNA4 is Associated with
Alzheimer Disease and Modulates Tau Phosphoryla
tion.AnnNeurol.2014Jul8.doi:10.1002/ana.24219.
Fuente: http://www.bu.edu/news/2014/07/28/
researchersidentifypotentialbiomarkerforad/
ElgenPLXN4,implicadoenAlzhimer

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2014|Nm.4|Vol.1|GenticaMdicaNews|17
revistageneticamedica.com
La protena p53 es considerada como el Guardin
del Genoma, debido a su funcin de promover la
muerte celular programada de las clulas en las que
elgenomahasidodaadodeformasevera,bienpor
sustancias txicas o por la radiacin ultravioleta.
Otras funciones de la protena estn relacionadas
conlaregulacindeldesarrollo,lareproduccinoel
metabolismo.Cuandolaactividaddep53sevecom
prometida, como es el caso de ciertas formas mu
tantes,lasclulasescapanasucontrol,favoreciendo
laaparicindecncer.
UnrecienteestudiodelCold Spring Harbor Labora
tory desvela una nueva funcin para p53, que ade
ms podra estar relacionada con la actividad de las
variantesmutantes.
Los investigadores, liderados por Raaella Sordella,
describen una nueva variante de la protena, deno
minadap53,generadadeformanaturalapartirdel
mismo gen TP53, mediante la utilizacin de un sitio
deprocesadoalternativodesuARNmensajero.
Adiferenciadelaformaprincipaldelaprotena,esta
variante carece de actividad transcripcional, as co
modefuncindesupresordetumores,yseexpresa
en heridas y en tejido tumoral con elevada capaci
dad metastsica o pronstico pobre. Adems la ex
presindep53atenalaproduccindelaCadheri
na E (protena que acta de forma similar al pega
mento y mantiene a las clulas en contacto con el
tejidoepitelial),inducemarcadoresespeccosdela
transicin epiteliomesnquima y aumenta tanto la
movilidad como la capacidad invasiva de las clulas
mediantelaregulacindelaactividaddelaprotena
ciclolinaDenlamembranamitocondrial.
Lassimilitudesentreestanuevavariantedep53ly
as variantes mutantes de la protena implicadas en
elcncerllevaaplantearalosinvestigadoreslaposi
bilidad de que las variantes mutantes hayan
secuestrado un programa molecular conservado
queactivabalaproduccindep53durantelasana
cindeheridas,paraadaptarlasalprocesotumoraly
permitiralasclulascancerosaspropagarsefuerade
control.
En la actualidad, el equipo de Raaella Sordella in
vestiga el papel de p53 en el proceso de curacin
deheridasparaconrmarestateora.
Referencia:SenturkS,etal.p53 is a transcriptiona
llyinactivep53isoformabletoreprogramcellstoward
a metastaticlike state. Proc Natl Acad Sci U S A.
2014Jul29.pii:201321640.
Fuente: http://www.cshl.org/1208researchmay
explainhowthebodysforemostanticancer
guardianproteinlearnedtoswitchsides.html
UnanuevafuncinparaelGuardindelGenoma

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18|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.4|2014
revistageneticamedica.com
NoticiasBreves
LadecienciaenlaprotenaPINK,implicadaenla
enfermedaddeParkinson,provocalareprograma
cindelmetabolismoenergticocelular,afectan
doalasupervivenciadelasneuronas.
RequejoAguilarR,etal.PINK1deciencysustains
cellproliferationbyreprogrammingglucosemetabo
lismthroughHIF1.NatCommun.2014Jul24;5:4514.
doi:10.1038/ncomms5514

InvestigadoresdelaUniversidadCarnegieMellon
desarrollanunmtodocomputacionalparadeter
minarcmosemodicanlasredesgnicasdurante
laaparicindelcncerdemamaycmoresponden
atratamientospotenciales.
ParikhAP,etal.Networkanalysisofbreastcancer
progressionandreversalusingatreeevolvingnetwork
algorithm.PLoSComputBiol.2014Jul24;10
(7):e1003713.doi:10.1371/journal.pcbi.1003713

DaosenelADNinducenladiferenciacindeclu
lasleucmicascomounmecanismoanticncer.
SantosMA,etal.DNAdamageinduceddierentia
tionofleukaemiccellsasananticancerbarrier.Na
ture.2014Jul27.doi:10.1038/nature13483.

UnestudiopublicadoenNatureCommunications
analizalapersistenciadelosproblemasdefertili
dadmasculinadebasegenticaysugiereunim
portantepapeldelatransmisinatravsdelinajes
femeninos,quenosevenafectados,demutacio
nesquecausanesterilidadenelhombre.
GershoniM,PietrokovskiS.Reducedselectionand
accumulationofdeleteriousmutationsingenesexclu
sivelyexpressedinmen.NatCommun.2014Jul
11;5:4438.doi:10.1038/ncomms5438.

UntrabajodelaUniversidaddeCaliforniaSan
Franciscoidenticadeformasistemticaloscom
ponentesqueactancomobarreraparalarepro
gramacincelular,abriendoelcaminohacialage
neracinecientedeclulasmadrepluripotencia
lesinducidas.
QinH,etal.SystematicIdenticationofBarriersto
HumaniPSCGeneration.Cell.2014Jul17;158(2):449
61.doi:10.1016/j.cell.2014.05.040.

Unaprotenaquimera,resultadodeunatrasloca
cincromosmicainteraccionaconMYCparapro
moverelcrecimientoyexpansindelcncerde
glndulassalivales.
AmelioAL,etal.CRTC1/MAML2gainoffunctionin
teractionswithMYCcreateagenesignaturepredictive
ofcancerswithCREBMYCinvolvement.ProcNatl
AcadSciUSA.2014Jul28.pii:201319176.

InvestigadoresdelUniversityofTexasSouthwes
ternMedicalCenteridenticanunamolculaque
interereconlaactividaddelaprotenaKRASmu
tante,presenteenun30%delostumoresenhu
manos.
HunterJC,etal.Insituselectivityprolingandcrystal
structureofSML8731,anactivesiteinhibitorofon
cogenicKRasG12C.ProcNatlAcadSciUSA.2014
Jun17;111(24):8895900.doi:10.1073/
pnas.1404639111.

UnestudiodelInstitutoNacionaldeSaludde
EEUUanalizalosefectosdeltabacosobrelameti
lacindelgenoma,conrmando9localizaciones
cuyametilacinseveafectadaenfumadoraspre
viamentedescritaseidenticando2nuevas.
HarlidS,etal.CpGsitesassociatedwithcigarette
smoking:analysisofepigenomewidedatafromthe
sisterstudy.EnvironHealthPerspect.2014Jul;122
(7):6738.doi:10.1289/ehp.1307480.

UnequipodeinvestigadoresdeEEUUhadescrito
unamutacinenunsologenhumano,quepodra
detectarseconunsimpleanlisisdesangre,yque
estrelacionadoconlasreaccionesanteelestrs.
Estudiosmsampliostendrnqueconrmarsise
tratadeunapruebavlidaparaprevenirintentos
desuicidio.
GuintivanoJ,etal.IdenticationandReplicationofa
CombinedEpigeneticandGeneticBiomarkerPredict
ingSuicideandSuicidalBehaviors.AmJPsychiatry.
2014Jul30.doi:10.1176/appi.ajp.2014.14010008.

InvestigadoresdelaUniversidaddeIowadescriben
unmecanismoporelcualseoriginanmutaciones
mltiplesduranteeldesarrollodelcncer.
Gentica Mdica News
2014|Nm.4|Vol.1|GenticaMdicaNews|19
revistageneticamedica.com
SakofskyCJ,etal.Breakinducedreplicationisa
sourceofmutationclustersunderlyingkataegis.Cell
Rep.2014Jun12;7(5):16408.doi:10.1016/
j.celrep.2014.04.053.
Nohaydosclulastumoralesdecncerdemama
conelmismogenoma.Unestudiorevelalagran
diversidadgenmicaenlasclulastumoralesde
cncerdemama.
WangY,etal.Clonalevolutioninbreastcncerre
vealedbysinglenucleusgenomesequencing.Nature.
2014.July30.doi:10.1038/nature13600
Lastcnicasdesecuenciacindeltimagenera
cinpermitenidenticarpatgenosdeformarpi
da,ascomoevaluarlaevolucinypresenciade
cambiosensusgenomasconelobjetivodeactua
lizarlasvacunas.
AnbalaganS,etal.Firstidenticationandcharacteri
zationofporcineenterovirusGintheUnitedStates.
PLoSOne.2014May13;9(5):e97517.doi:10.1371/
journal.pone.0097517.
Untrabajodirigidoporinvestigadoresespaoles
identicavariantespatognicasrarasennuevos
genesdepredisposicinalcncercolorrectalfami
liarmediantelasecuenciacindeexomascomple
tos.
EstebanJuradoC,etal.Wholeexomesequencing
identiesrarepathogenicvariantsinnewpredisposi
tiongenesforfamilial
MutacionesenelgenMC4Rimplicadoenlaobesi
dadestnasociadasacambiosenlarespuesta
cerebralantelapresentacindealimentos.
vanderKlaauwAA,etal.ObesityAssociatedMela
nocortin4ReceptorMutationsAreAssociatedWith
ChangesintheBrainResponsetoFoodCues.JClin
EndocrinolMetab.2014Jul25:jc20141651.
DosvariantesdelgenMYBquepromuevenlapre
senciadehemoglobinafetalenadultos,actividad
beneciosa,sediseminarondesdefricaaprcti
camentetodaslaspoblacioneshumanas,segn
unestudiodirigidoporelKing'sCollegeofLondon.
MenzelS,etal.GlobalGeneticArchitectureofan
ErythroidQuantitativeTraitLocus,HMIP2.AnnHum
Genet.2014Jul29.doi:10.1111/ahg.12077.
Unestudiolongitudinaldesecuenciacindeexo
masyanlisisdeexpresindebiopsiasserialesen
unpacienteconlinfomaquehabadesarrollado
resistenciaalibrutinibdemuestraelpapeldeuna
mutacinenelgenBTKcomoresponsabledela
resistenciaaltratamientodelcncer.
ChironD,etal.CellCycleReprogrammingforPI3K
InhibitionOverridesaRelapseSpecicC481SBTK
MutationRevealedbyLongitudinalFunctionalGe
nomicsinMantleCellLymphoma.CancerDiscov.
2014Jul31.
Labsquedadevariantesgenticasrarasenpo
blacionesaisladaspermitelaidenticacindemu
tacionesfuncionalesdeimportanciaparalasalud
humana.UnestudiodelaUniversidaddeHelsinki
identicadosmutacionesenelgenquecodica
paralalipoprotenaAquedisminuyenpotencial
menteelriesgodeenfermedadcardaca.
LimET,etal.DistributionandMedicalImpactofLoss
ofFunctionVariantsintheFinnishFounderPopula
tion.PLoSGenet.2014Jul31;10(7):e1004494.doi:
10.1371/journal.pgen.1004494
UnestudiodelaMontanaStateUniversity
describecmorespondeelADNalaexposicin
deluzUV.
ZhangY,etal.EcientUVinducedchargesepara
tionandrecombinationinan8oxoguanine
containingdinucleotide.ProcNatlAcadSciUSA.
2014Jul28.pii:201404411
Dosprotenasasociadasalosritmoscircadianos,
SIRT1ySIRT6,controlanprocesosdelhgadoco
nectandoelrelojbiolgicoconfuncionesmetab
licas.
MasriS,RigorP,CervantesM,CegliaN,Sebastian
C,XiaoC,RoquetaRiveraM,DengC,etal.Partition
ingCircadianTranscriptionbySIRT6LeadstoSegre
gatedControlofCellularMetabolism.Cell.2014Jul
31;158(3):65972.doi:10.1016/j.cell.2014.06.050.
Rbfox2regulaelprocesadoalternativodedosge
nescrticosparalafusindemioblastosduranteel
desarrollodelmsculo.
SinghRK,etal.Rbfox2CoordinatedAlternative
SplicingofMef2dandRock2ControlsMyoblastFusion
duringMyogenesis.MolCell.2014Jul30.pii:S1097
2765(14)005693.doi:10.1016/j.molcel.2014.06.035.

Gentica Mdica News

Unnuevomtodopermitemarcarsitiosespec
cosdeprotenasconADN,sinmodicarlaprote
nagenticamente.
RosenCB,etal.Templatedirectedcovalentconjuga
tionofDNAtonativeantibodies,transferrinandother
metalbindingproteins.Nat.Chem.2014.July20.doi:
10.1038/nchem.2003

UnestudioidenticaelARNnocodicante
LUNAR1comoclaveparaeldesarrollodenuevas
terapiasparalaleucemialinfoblsticaagudade
clulasT.
TrimarchiT,etal.GenomewideMappingandCharac
terizationofNotchRegulatedLongNoncodingRNAs
inAcuteLeukemia.Cell.2014Jul31;158(3):593606.
doi:10.1016/j.cell.2014.05.049.

InvestigadoresdelaUniversidaddeSaoPaulo
identicanunARNnocodicantesquemodulala
accindeunimportantegenenlaapoptosiso
muertecelular.
DeOcesanoPereiraC,etal.LongnoncodingRNA
INXSisacriticalmediatorofBCLXSinducedapopto
sis.NucleicAcidsRes.2014Jul3.pii:gku561.

Unestudioencuentraenlasangreclulastumora
lesprocedentesdeuntumorcerebral,rebatiendo
laideadequeestetipodecncernosedispersa
msalldelcerebro.
MllerC,etal.Hematogenousdisseminationofglio
blastomamultiforme.SciTranslMed.2014Jul30;6
(247):247ra101.

ElbloqueodelgenTRAP1,reguladordelmetabo
lismo,protegearatonesfrentealenvejecimiento
LisantiS,etal.DeletionoftheMitochondrialChaper
oneTRAP1UncoversGlobalReprogrammingofMeta
bolicNetworks.CellRep.2014Jul30.pii:S22111247
(14)005634.doi:10.1016/j.celrep.2014.06.061.

MutacionesenelgenPIK3CA,presentesenun40%
deloscarcinomasdemamadetipoluminalnopre
dicenelprogresodelcncerenpacientesquereci
benterapiaendocrina.
SabineVSetal.MutationalAnalysisofPI3K/AKTSig
nalingPathwayinTamoxifenExemestaneAdjuvant
MultinationalPathologyStudy.JClinOncol.2014Jul
28.pii:JCO.2013.53.8272.

UnestudiodelDanaFarberCancerInstituteEEUU,
identicanuevasregionesgnicasimplicadasenel
riesgoadesarrollarcncerpancretico.
WolpinBM,etal.Genomewideassociationstudy
identiesmultiplesusceptibilitylociforpancreaticcan
cer.NatGenet.2014Aug3.doi:10.1038/ng.3052.

Cambiosenlametilacindelgendeltransportador
delaserotoninamodicanlafuncincerebralhu
mana.
NikolovaYS,etal.Beyondgenotype:serotonine
transporterepigeneticmodicationpredictshuman
brainfunction.NatNeuroscience.2014.Aug03.doi:
10.1038/nn.3778

Laelevadatasademortalidadenlospacientescon
cncerdecuellosuelenproducirsecuandomuta
cionesenelgensupresordetumoresTP53coinci
denconlaprdidadematerialgenticoenelcro
mosoma3,concretamenteconunadelecinenel
brazopequeodelcromosoma.
GrossAM,etal.Multitieredgenomicanalysisofhead
andneckcancertiesTP53mutationto3ploss.Nat
Genet.2014Aug3.doi:10.1038/ng.3051.

UnestudioanalizalosefectosdelainanicinenC.
elegans,detectandolapresenciadeherenciatras
ngeneracionaldeARNsdepequeotamaorela
cionadoscongenesimplicadosennutricin.
RechaviO,etal.StarvationInducedTransgeneration
alInheritanceofSmallRNAsinC.elegans.Cell.2014
Jul17;158(2):27787.doi:10.1016/j.cell.2014.06.020.

Unarevisinsobreelpotencialylaslimitaciones
deanalizarelADNcirculanteenoncologaclnica.
YongE.Cancerbiomarkers:Writteninblood.Nature.
2014Jul30;511(7511):5246.doi:10.1038/511524a.

Unestudiofrancsconrmalaelevadafrecuencia
delamutacinMYD88L265PencasosdeLinfoma
primariocutneodifusodeclulasBtipopierna,as
comolaspocasesperanzasdesupervivenciaala
enfermedadenpacientesconlamutacin.
PhamLedardA,etal.HighFrequencyandClinical
PrognosticValueofMYD88L265PMutationinPrimary
CutaneousDiuseLargeBCellLymphoma,LegType.
JAMADermatol.2014Jul23.doi:10.1001/
jamadermatol.2014.821.

Unestudiocongemelosidenticaunamutacin
enelgenBHLHE41asociadaaunamenorduracin
delsueoensuportadoryaresistenciaalapriva
cindesueo.
PellegrinoR,etal.ANovelBHLHE41VariantisAsso
ciatedwithShortSleepandResistancetoSleepDepri
20|GenticaMdicaNews|Vol.1|Nm.4|2014
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vationinHumans.Sleep.2014Aug1;37(8):132736.
doi:10.5665/sleep.3924.

InvestigadoresdelaUniversidaddeMaryland
desarrollanunanuevaherramientaquepermitea
losinvestigadoresvisualizarycomparardeforma
rpidaysencillagrandescantidadesdeinforma
cinprocedentedesecuenciacinagranescala.
ChelaruF,etal.Epiviz:interactivevisualanalyticsfor
functionalgenomicsdata.NatMethods.2014Aug3.
doi:10.1038/nmeth.3038.

InvestigadoresdelInstitutodelGenomadeSinga
purdesarrollanPhenGen,unanuevaherramienta
quecombinainformacinsobrelossntomasde
unpacienteydatosdesecuenciacinparaidenti
cargenescausalesdeenfermedadesraras.
JavedA,etal.PhenGen:combiningphenotypeand
genotypetoanalyzeraredisorders.NatMethods.
2014Aug3.doi:10.1038/nmeth.3046.

Unapautaparalainterpretacindemutaciones
denovoenenfermedadeshumanas,creadapor
investigadoresdelInstitutoBroaddelMITyHar
vard.
SamochaKE,etal.Aframeworkfortheinterpreta
tionofdenovomutationinhumandisease.Nat
Genet.2014Aug3.doi:10.1038/ng.3050.

Elanlisisde149genomasdelabacteriaSalmo
nellarevelaquenosehahechomsvirulentapor
seleccindarwinianaysusepidemiaspuedenser
causadasporfactoresambientales.
ZhouZ,etal.TransientDarwinianselectioninSalmo
nellaentericaserovarParatyphiAduring450yearsof
globalspreadofentericfever.ProcNatlAcadSciUS
A.2014Aug4.pii:201411012.

InvestigadoresdelaUniversidaddeColorado,
EEUU,desarrollanunabasededatos,multiMIR
dondeserecogeinformacinsobrelosmicroARNs
ysusdianas.
RuY,etal.ThemultiMiRRpackageanddatabase:
integrationofmicroRNAtargetinteractionsalong
withtheirdiseaseanddrugassociations.NucleicAcids
Res.2014Jul24.pii:gku631.

UnestudioidenticaelgenSIK3comoimplicado
enlacapacidaddeaudicinaelevadasfrecuen
cias.
WolberLE,etal.Saltinduciblekinase3,SIK3,isa
newgeneassociatedwithhearing.HumMolGenet.
2014Jul24.pii:ddu346

Unestudiodeasociacindelgenomacompleto
identicavariantesgenticasenlosgenesCYP2C
asociadasconlareaccinadversaalfrmacoanti
epilpticofenitona.
ChungWH,etal.Geneticvariantsassociatedwith
phenytoinrelatedseverecutaneousadversereac
tions.JAMA.2014Aug6;312(5):52534.doi:10.1001/
jama.2014.7859.

CientcosdelaUniversidaddeHelsinkiydela
UniversitatAutnomadeBarcelonahanconsegui
doreproducirenellaboratorio,modicandoel
desarrolloembrionarioenratones,cambiosenla
formadelosdientesdelosmamferosquesehan
dadoalolargodemillonesdeaosdeevolucin.
HarjunmaaE,etal.Replayingevolutionarytransi
tionsfromthedentalfossilrecord.Nature.2014Jul
30.doi:10.1038/nature13613.

UnestudiodelSalkInstituteforBiologicalStudies
sugierequetratamientosparainactivarlosdme
rosdeprotenap75podranserutilizadoscomo
terapiaparalaslesionesdemdulaespinal.
VilarM,etal.Heterodimerizationofp45p75Modu
latesp75Signaling:StructuralBasisandMechanism
ofAction.PLoSBiol.2014Aug5;12(8):e1001918.doi:
10.1371/journal.pbio.1001918.

MujeresconmutacionesenelgenPALB2tienen
un35%deprobabilidadmediadedesarrollarcn
cerantesdelos70aos,segnunestudiodela
UniversidaddeCambridge.
AntoniouAC,etal.BreastCancerRiskinFamilies
withMutationsinPALB2.NEJM.2014.7Aug.doi:
10.1056/NEJMoa1400382

InvestigadoresdelInstitutodeTecnologade
Massachussetsdesarrollanunmtodoparamode
larelcncerenratones,basadoenlatecnologa
CRISPR.Latcnicapermiteinducirtumoresde
formadirigidaparaestudiarsuevolucinanivel
genticoycelular.
2014|Nm.4|Vol.1|GenticaMdicaNews|21
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XueW,etal.CRISPRmediateddirectmutationof
cncergenesinthemouseliver.Nature.2014.Aug06.
doi:10.1038/nature13589

UnamutacinenelgenPICALMcausaunodelos
defectoscongnitosdelcoraznmscomunesen
larazacaninaTerranova.Eldescubrimientocontri
buyealestudiodelosmecanismosbiolgicosdela
patologaenperroyotrasespecies,ademsdesu
relevanciaparalacrianzadeperros.
SternJA,etal.AsinglecodoninsertioninPICALMis
associatedwithdevelopmentoffamilialsubvalvular
aorticstenosisinNewfoundlanddogs.HumGenet.
2014Jun5.

InvestigadoresdelaUniversidaddeHarvardredu
censntomasdelaesclerosislateralamiotrcaen
unmodeloderatnmediantelaeliminacindel
genDP1,apuntandoaDP1comodianaparael
desarrollodeestrategiasteraputicasparalaen
fermedad.
DeBoerS,etal.Geneticvalidationofatherapeutic
targetinamousemodelofALS.SciTranslMed.2014.
Aug6.doi:10.1126/scitranslmed.3009351

Interaccinentreelmicrobiomaylasclulasintes
tinales.Losgenesdelasclulasdelintestinores
pondenalapresenciadelaspoblacionesmicrobia
nasystaenvasealesalasclulasparadetermi
narqugenesresponden,segnunestudiodela
UniversidadDuke.
CampJG,etal.Microbiotamodulatetranscriptionin
theintestinalepitheliumwithoutremodelingtheac
cessiblechromatinlandscape.GenomeRes.2014Jun
24.pii:gr.165845.113.

Unmodeloenmoscaparaladiabetes.Investiga
doresdelaUniversidaddeStanfordhandesarro
lladounmtodoquepermitemedirlosnivelesde
insulinaenlamoscadelafruta,proporcionando
unaherramientaparaelestudiodeladiabetes.
ParkS,etal.AGeneticStrategytoMeasureCirculat
ingDrosophilaInsulinRevealsGenesRegulatingInsu
linProductionandSecretion.PLoSGenet.2014Aug
7;10(8):e1004555.doi:10.1371/ournal.pgen.1004555.

Microbiomaycncer.UnestudiodelaUniversidad
deMichiganindicaqueelanlisisdelmicrobioma
delsistemadigestivodistingueentreindividuos
sanoseindividuosconcncerocondicionespre
cancerossasdecncercolorrectal.
ZackularJP,etal.Thehumangutmicrobiomeasa
screeningtoolforcolorectalcancer.CancerPrevention
Research.2014.Aug7.doi:10.1158/19406207.CAPR
140129

MutacionesenelgenCTR9sonresponsablesde
algunoscasosdeTumordeWilms,elcncerde
rinmscomnennios.
HanksS,etal.GermlinemutationsinthePAF1com
plexgeneCTR9predisposetoWilmstumour.Nat
Commun.2014Aug7;5:4398.doi:10.1038/
ncomms5398.

Desarrollodeunmtodoparaidenticarcambios
genticosasociadosalaresistenciaaantibiticos
enbacteriasresponsablesdecausarenfermeda
des.InvestigadoresdelWellcomeTrustSangerIns
tituteadaptanlosestudiosdeasociacindelgeno
macompletoalabsquedadegenesderesistencia
aantibiticosenStreptococcuspneumoniae.
ChewapreechaC,etal.ComprehensiveIdentication
ofSingleNucleotidePolymorphismsAssociatedwith
BetalactamResistancewithinPneumococcalMosaic
Genes.PLoSGenet.2014Aug7;10(8):e1004547.doi:
10.1371/journal.pgen.1004547.

Descubiertounnuevomecanismoquereestructu
racindelgenomadelcncerqueintroducecien
tosdemutaciones,basadoenfragmentosdeADN
repetidosmvilesdenominadosLINE1.
TubioJM,etal.MobileDNAincancer.Extensive
transductionofnonrepetitiveDNAmediatedbyL1re
trotranspositionincancergenomes.Science.2014
Aug1;345(6196):1251343.doi:10.1126/
science.1251343.

UnestudioidenticaalaenzimaLigasa3como
claveparaquelasclulascancerosasescapende
losprogramasdemuertecelularapesardepresen
tarinestabilidadcromosmicaasociadaalacorta
mientodelostelmeros.
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JonesRE,etal.Escapefromtelomeredrivencrisisis
DNALigaseIIIdependent.CellReports.2014.
doi:10.1016/j.celrep.2014.07.007

Elmayoranlisisgenticodelcncerrevelanue
vasformasdeclasicacin,alencontrarquealgu
noscnceressonmsparecidosgenticamenteen
funcindeltipodeclulaenlaqueseorigina,
frentealtipodetejido.
HoadleyKA,etal.Multiplatformanalysisof12cancer
typesrevealsmolecularclassicationwithinand
acrosstissuesoforigin.Cell.2014.doi:10.1016/
j.cell.2014.06.049

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