DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA.

UNIVERSIDAD DE ALCALA

1
QUIMICA FARMACEUTICA. SEMINARIOS UNIDAD 01 PROPIEDADES FISICO-
QUIMICAS DE FRMACOS.

1) Piroxicam 1 es un compuesto analgsico y antiinflamatorio con estructura qumica de 1,2-
benzotiazin-carboxamida, y con un valor de pKa= 4.6).

S
N
OH
N
H
O
N
O O
CH
3
1.1

a) A la vista de su estructura qumica, decida si debe comportarse como un cido o como
una base, a pH fisiolgico, razonando la respuesta.
b) Qu ocurrira con su pKa, al sustituir el resto de pyridina por uno de benceno? Razone
la respuesta
c) Calcular el porcentaje de frmaco ionizado a pH=2 y pH=8

2) Un conductor de camin va a la farmacia quejndose de alergia estacional. Pregunta por
un antihistamnico pero, debido a su trabajo, que no cause somnolencia. Indica que toma
regularmente anticidos, a causa de las comidas irregulares que hace en sus trayectos.

a) Identifique los grupos funcionales presentes en cetirizino y clemastino, y evale el efecto
de cada grupo funcional sobre la capacidad del frmaco para cruzar membranas lipfilas
(por ej. la barrera hematoenceflica) Basndose en su opinin sobre la capacidad del
producto para atravesar la barrera hematoenceflica (y por tanto, para causar
somnolencia) justifique una razn para que el conductor tome cetirizino o clemastino.
b) Olopatadino se vende en forma de disolucin acuosa de su clorhidrato. Modifique la
estructura 1.4 para indicar como forma la sal. El producto se aplica sobre el ojo como
colirio para disminuir la irritacin ocular asociada a las alergias. Describa porqu este
producto en el colirio, es soluble en agua.
c) Considere las caractersticas estructurales de 1.2 y 1.3. En que compartimento se
absorber mejor cada uno de estos productos? (estomago, pH=1, o intestino, pH=7,5).
d) Los anticidos neutralizan el contenido estomacal (pH estomacal =3,5). Basado en su
respuesta 1c, determine si el conductor conseguir el efecto antihistamnico total si toma
su frmaco al mismo tiempo que los anticidos. Raznelo.


N
N
O
OH
O
Cl
Cl
C H
3
O
N
CH
3
O
OH
O
N
C H
3
CH
3
1.2 Cetirizino
1.3 Clemastino
1.4 Olopatadino
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2



3. En una farmacia hospitalaria se recibe una prescripcin intravenosa para un paciente que
incluye los dos frmacos indicados mas abajo. El farmacutico no est seguro si puede
mezclar los dos productos en el mismo contenedor de suero, y tampoco est seguro de
cmo sern de hidrosolubles los dos productos.

a) La penicilina V potsica, est representada como sal, mientras que la codena fosfato no.
Modifique la estructura para indicar como es la sal de la codena fosfato. Indique el
carcter cido-base de los grupos funcionales presentes en los dos productos 1.5 y 1.6.
b) Tal como estn representados cul de los dos productos ser mas hidrosoluble?
Racionalice su seleccin. En el caso de 1.5 ser mas hidrosoluble la sal o la base?
Racionalice su respuesta en funcin de la estructura de la sal considerada.
c) Cul ser la consecuencia qumica de mezclar las disoluciones acuosas de los dos
frmacos indicados en la misma botella de suero? Racionalice la respuesta en
trminos del carcter cido/base.

4. Determinar los Clog P de los compuestos siguientes:

N
S
O
CH
3
CH
3
O
O
N H
H H
O
O
N
H
H
OH
O
OMe
C H
3
K+
H
3
PO
4
1.5 Penicilina V potsica
1.6 Codena fosfato
CH
3
O
OH
C H
3
CH
3
N
OH
O O
C H
3
S H
O
OH
O H
OH
N
H
C H
3
C H
3
C H
3
N
S
Cl
O OH
O
N
H
O
NH
2
CH
3
C H
3
O
O
CH
3
CH
3
O
O H O
1.7 Ibuprofeno
(AINE)
1.8 Captopril
(antihipertensivo)
1.11 Nadolol
(beta bloqueante
adrenrgico)
1.9 Cefaclor
(antibiotico)
1.10 Lovastatin
(hipolipemiante)
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3
N H
2
S
N H
O
O
N
N
N H
2
S
N H
O
O
N
Sulfadiazina
Sulfapiridina
5. Cuando se observa la molcula de un frmaco, hay una serie de grupos funcionales que
contribuyen a las propiedades fsico-qumicas del producto. Indique, en las molculas
siguientes, los grupos funcionales que contribuyen, y en que forma, al coeficiente de
reparto de cada producto.




6. En la tabla estn representados algunos datos farmacocinticos de sulfaetidol, expresndose su
excrecin urinaria , en funcin de su porcentaje de ionizacin y semivida a diferentes pH

PH urinario
5 8
%No ionizado 76 0.32
Semivida (h) 11.4 4.2

a) Decidir si el frmaco se comportar a pH fisiolgico como un cido o como una base,
razonando la respuesta.
b) Explicar su semivida plasmtica en funcin del pH
c) Calcular su pKa y porcentaje de frmaco ionizado a pH 7


7. Las sulfamidas que se indican, sulfadiazina y
sulfapiridina pueden presentar como efecto
secundario adverso una cristaluria renal, debido a
que al pH de la orina (6 inferior en infecciones
bacterianas) se pudieran encontrar en un gran
porcentaje en forma no ionizada que, al ser
insoluble en agua, precipita

a)Para solventar este problema se puede
modificar el pH de la orina En que sentido debe hacerse y mediante que aditivo? Razone la
respuesta.

b)Cul de las dos presentar un mayor valor para su pKa. Razone la respuesta.
c)Cul de las dos presentar un mayor problema de cristaluria renal? Razone la respuesta

8. El seor JK se presenta con una receta, para su hija de seis meses, de Donatusina en gotas.
N
N
CH
3
Cl
N
H
CH
3
O
F
3
C
O H OH
CH
2
CH
3
C H
3
CH
3
C H
3
CH
3
OH
1.12 Meclizina 1.13 Fluoxetina
1.14 1,25-dihidroxy
vitamina D2
S
N
H
O O
S
N
N
CH
3
N H
2
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4
Quiere saber si esta medicacin tendr efectos sobre la actividad de la pequea
producindole somnolencia. Donatusina es una preparacin de los frmacos siguientes:
Adrenalina (anticongestivo), Clorfeniramina (antihistamnico) y Guaifenesina
(expectorante).

a) Identifique los grupos funcionales o fragmentos de Adrenalina y Guaifenesina que
contribuyen a aumentar la solubilidad en agua (en una medicacin administrada en
gotas). Haga una lista de las interacciones de estos grupos con el agua e indique un
ejemplo sobre una de las molculas citadas.
b) Evale cada una de las tres molculas para determinar si cada molcula contiene
grupos funcionales que le permitan atravesar la barrera hematoenceflica, y
finalmente, tener algn efecto sobre el estado de alerta de la nia. Haga una lista de
los grupos funcionales relevantes de cada molcula. Basndose en su evaluacin, que
frmaco le parece que puede tener efecto mas relevante?. Qu propiedad es la ms
importante para que los frmacos crucen la barrera hematoenceflica?.



9. Sulfacetamida tiene la siguiente estructura y los siguientes valores de pK

S
N CH
3
O O
N H
2
H
O
pKa= 1.8 (BH
+
)
pKA= 5.4 (HA)
1.25

a)Calcular el porcentaje de ionizacin en estmago (pH= 2)
b)Calcular el porcentaje de ionizacin en duodeno (pH= 5.5)
c)Calcular el porcentaje de ionizacin en ileon (pH= 8)


10. Diversos medicamentos basados en los frmacos Timolol y Latanoprost se utilizan en el
tratamiento del glaucoma. Habitualmente se utilizan en forma de gotas oculares acuosas, y
el objetivo en ambos casos es un receptor en el ojo.
N
H
OH
CH
3
O H
O H
N
Cl
N
CH
3
CH
3
O
C H
3
O
OH
OH
1.19 Adrenalina
1.20 Clorfeniramina
1.21 Guaifenesina
S
N N
N
O
O
O H
N
H
CH
3
CH
3
CH
3
O H
O H
O
O
CH
3
CH
3
CH
3
1.26 Timolol
1.27 Lanatoprost
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N
H
N
H
NH
2
NH NH
1.28 Phenformin
a) Cual es el carcter cido-base de Timolol y Lanatoprost, tal como estn representados?
b) Timolol se formula habitualmente como sal del cido maleico. Indique la forma en que el
producto estar salificado.
c) Cual de los grupos funcionales de cada una de estas molculas aumenta su solubilidad
en agua?
d) Cual de estos dos frmacos espera Vd. que sea mas hidrofbico y por ello se absorba
mas rapidamente en el ojo?
e) Uno de estos frmacos se hidroliza rpidamente y por ello no puede administrarse por va
oral. Cul es este producto e indique los productos de la hidrlisis?.


11.Phenformin es un antihiperglicemiante de uso oral, que posee como efecto adverso un
incremento de cido lctico en suero, que algunas veces progresa a acidosis lctica. Un
paciente que es tratado con este frmaco es ingresado inconsciente en urgencias de un
hospital despus de haber ingerido accidentalmente una sobredosis de Phenformin (pKa=
11.8). Despus de serle realizado un lavado gstrico, se decide incrementar la eliminacin
renal del frmaco. El pH de la orina del paciente es 7.4





a) Decidir el carcter cido o bsico del Phenformin, razonando la respuesta.
b) Cal ser el porcentaje de frmaco ionizado en la orina del paciente?
c) Recomendara la administracin de una solucin de cloruro amnico o de bicarbonato
sdico, en este caso. Razone la respuesta.
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QUIMICA FARMACEUTICA. SEMINARIOS UNIDAD 02 FARMACOS QUIRALES



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QUIMICA FARMACEUTICA. SEMINARIOS UNIDAD 02 FARMACOS QUIRALES

Identifique los centros quirales de las molculas indicadas, explicando su configuracin.
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13


CH
3
O H
N
H
O
S
OH
N
N
H
O CH
3
CH
3
CH
3
H
H
S
N
NH
2
N
H
C H
3
N
O
CH
3
CH
3
NH
2
CH
3
C H
3
O
O
O
CH
3
N
CH
3
N H
N
F
N
S O
O
OH
C H
3
H H
H
OH
O
N
C H
3
CH
3
CH
3
CH
3
O
CH
3
F
OH OH
O
O
N
S
S
S
NH
2
O
O
NH
CH
3
O O
O
C H
3
N
H
O
F
3
C
O
Cl
MeSO
3
H
2.1 NEFLINAVIR MESILATO
(ANTIVIRAL)
AGOURON (1997)
2HCl
2.2 PRAMIPEXOLE HIDROCLORURO
(ANTIPARKINSONIANO)
BOERINGHER INGELHEIM (1997)
MILNACIPRAN
(ANTIDEPRESIVO)
PIERRE FABRE (1997)
2HCl
2.4 MEBEFRADIL HIDROCLORURO
(ANTIHIPERTENSIVO)
ROCHE (1997)
2.5 FROPENAM
(ANTIBIOTICO)
SUNTORY (1997)
Na+
2.6 CERIVASTATINA
(ANTIDISLIPMICO)
BAYER (1997)
2.7 BRINZOLAMIDA
(ANTIGLAUCOMA)
ALCON (1998)
2.8 EFAVIRENZ
(ANTIVIRSICO CONTRA SIDA)
MERCK & CO. (1998)
2.3
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S
N
O O
CH
3
Cl
N
H
O
O
O
H
N
N
OH
OH
O H
OH
OH
N
N
H
CH
3
C H
3
O OH
O
O
CH
3
2.9 CLOPIDOGREL HIDROGENOSULFATO
(ANTITROMBOTICO)
SANOFI (1998)
2.10 DOLASENTRON MESILATO
(ANTIEMETICO)
ROUSSEL (1998)
2.11 MIGLITOL
(ANTIDIABETICO)
BAYER (1998)
2.12 REPAGLINIDE
(ANTIDIABETICO)
BOEHRINGER INGELHEIM (1998)
H
2
SO
4
CH
3
SO
3
H
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PRODUCTO ACTIVIDAD RELACION
EUDISMICA
1a
S H N
H
O
OH
O
Thiorphan

Inhibicin de endopeptidasa
24.11
RE = 1,2
1b
OH
NH
2
OH
O H
Noradrenalina

Actividad en receptores
1

en aorta de rata
RE = 33
1c
N
N
CH
3
H
Nicotina

Constantes de afinidad en
receptores de tlamo en
cerebro de rata marcados con
[
3
H]-(-)-nicotina
RE = 35
1d
N
H
N
CH
3
CH
3
Cl
(+)-Clorpheniramina
Valores de Ki para los
receptores de lbulo frontal
de cerebro humano,
marcados con
[
3
H]-(-)-mepiramina
RE = 83
1e
N
H
O H
H
CH
3
(+)-Oxaprofilina

Valores IC50 de absorcin
de noradrenalina por
sinaptosomas cerebrales de
rata
RE = 1000
1f
N
H
N
O
O
H
(+)-Dexetimida

Binding de [
3
H]-dexetimida
a receptores muscarnicos
cerebrales
RE = 2000
1g
NH
3
2
H
H
O
O
CH
3
Metilfenidato

Sndrome de dficit de
atencin en nios

El racmico provoca
insomnio y prdida de
apetito


Tomado de The Practice of Medicinal Chemistry by C. Wermuth Ed. Elsevier (2003)
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QUIMICA FARMACEUTICA. SEMINARIOS UNIDAD 03

Indique los metabolitos de Fase I presumiblemente formados a partir de los productos
siguientes:



N
H
NH
O
O
N
O
CH
3
CH
3
O
OH
O
Cl
N
CH
3
N
O
O
CH
3
Et
O
N
C H
3
O
O
O
CH
3
N
H
O
CH
3
N
N
O
CH
3
Cl
N
H
CH
3
O
N
O
OH
O
OH
N
N
H
O
O
N
N
S
CH
3
3.1 Difenilhidantona
(anticonvulsivante)
3.2 Indometazina
(antiinflamatorio)
3.3 Ciproheptadina
(neurolptico)
3.4 Meperidina
(analgsico)
3.5 Cocana
(anestsico local)
3.6 Fenmetrazina
(anorxico)
3.7 Diazepan
(ansioltico)
3.8 Enalaprilo
(anihipertensivo)
3.9 Tioperidona
(tranquilizante)
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17
QUIMICA FARMACEUTICA. SEMINARIOS UNIDAD 04. VARIACIN ESTRUCTURAL
Indique que recursos de variacin estructural de han utilizado para derivar los productos
siguientes a partir del modelo indicado.

4.1) Anlogos de clofibrato (hipolipemiantes). Tambin actan como hipolipemiantes el
cido nicotnico y la teofilina

O
C H
3
CH
3
OH
O
Cl
O
C H
3
CH
3
O
O
Cl
CH
3
O
C H
3
CH
3
O
O
Cl
N
O
CH
3
C H
3
O
O
Cl
O
C H
3
CH
3
O
O
Cl
O
C H
3
OH
O
O
CH
3
O H
O
C H
3
CH
3
O
C H
3
CH
3
O
O
CH
3
CH
3
O
Cl
O
C H
3
CH
3
OH
O
N
H
O
Cl
O
C H
3
CH
3
OH
O
Cl
Cl
O
C H
3
CH
3
O
O
Cl
O
O
N
O
C H
3
CH
3
O
O
Cl
O
O
N O
C H
3
CH
3
O
O
Cl
N
OH
O
C H
3
O
O
CH
3
Cl
CH
3
O
C H
3
CH
3
O
O
Cl O
O
O
O
N
N O
C H
3
CH
3
O
O
Cl
N
N
N
N
O
CH
3
O
C H
3
Cl
O
CH
3
C H
3
O
OH
Ac. clofbrico
antihiperlipoproteinmico
(1961, ICI)
Clofibrato
antihiperlipoproteinmico
(1966, ICI)
Nicofibrato
antihiperlipoproteinmico
(1967, Merck)
Simfibrato
anticolesterolmico
(1970, Yoshitomi)
Clinofibrato
antihiperliporpoteinmico
(1973, Sumitomo)
Fenofibrato
antihiperproteinmico
(1977, Orchimed)
Bezafibrato
antihiperlipoproteinmico
(1973, Boehringer)
Ciprofibrato
antihiperlipoproteinmico
(1974, Sterling)
Etofibrato
antihiperlipoproteinmico
(1973, Merz)
Ronifibrato
antihiperlipoproteinmico
(1973, Yamanouchi)
Pirifibrato
antihiperlipoproteinmico
(1975, Roussel)
Beclobrato
antihiperlipoproteinmico
(1975, Siegfried)
Binifibrato
antihiperlipoproteinmico
(1978, SEEFT)
Teofibrato
antihiperlipoproteinmico
(1976, Merckle)
Clobuzarit (1969, ICI)
antirreumatico
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18
4.2) Anlogos de Piroxicam (antiinflamatorios)


4.3) Ansiolticos derivados de Buspirona.






N
S
O O
CH
3
O
N
H
N OH
N
S
O O
CH
3
O
N
H
N OH
S
N
S
O O
CH
3
O N
O
O
N
N
S
O O
CH
3
O
N
H
N O
O
N
S
O O
CH
3
O
N
H
OH N
O
CH
3
N
S
O O
CH
3
O
N
H
OH N
S
CH
3
Piroxicam (1970, Pfizer)
Antiinflamatorio
Tenoxicam (1976,
Hoffmann-La Roche)
Antiinflamatorio
Droxicam (1983, Provesan/Esteve)
Antiinflamatorio
Piroxicam cinamato (1987, SPA)
Antiinflamatorio
Isoxicam (1972, Warner-Lambert)
Antiinflamatorio
Meloxicam (19 )
Antiinflamatorio
N
O
O
N
N
N
N
C H
3
C H
3
N
O
O
N
N
N
N
N
N
N
N
N
S
O
O
O
N
N
N
N
N
O
O
H
H
N
N
N
N
N
N
Cl
Buspirona
(Bristol-Myers, 1983)
Ansioltico
Gepirona
(Bristol-Myers, 1983)
Ipsapirona
(Troponwerke, 1985)
Tandospirona
(Sumitomo, 1985)
Lesopitron
(Esteve, 1990)
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19
4.4) Antifngicos derivados de Clotrimazol
N
N
Cl
N
N
O
Cl
Cl
Cl
N
N
O
Cl
Cl
Cl
Cl
N
N
Cl
Cl
N
N
Cl
S
N
N
O
C H
2
Cl
Cl
N
N
O
Cl
Cl
S
N
N
O
Cl
Cl
Cl
Cl
N
N
O
Cl
Cl
S
Cl
N
N
S
Cl
Cl
Cl
O
Cl
N
N
Cl
Cl
N
Cl
O
Cl
N
N
Cl
Cl
CH
3
O
3.16 Clotrimazol
(Bayer, 1969)
3.17 Econazol
(Janssen, 1970) 3.18 Miconazol
(Janssen, 1970)
3.21 Bifonazol
(Bayer, 1976)
3.25 Butoconazol
(Syntex, 1978)
3.20 Enilconazol
(Janssen, 1971)
3.24 Fenticonazol
(Recordati, 1979)
3.19 Isoconazol
(Janssen, 1970)
3.22 Tioconazol
(Pfizer, 1976)
3.23 Sulconazol
(Syntex, 1976)
3.26 Oxiconazol
(Siegfried, 1977)
3.27 Omoconazol
(Siegfired, 1980)
IMIDAZOLES ANTIFUNGICOS
PROTOTIPOS















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20
4.5) Antiestrgenos (inductores de ovulacin, contraceptivos postcoitales, tratamiento de
cncer de mama o de ovario)

OH
CH
3
O H
C H
3
C H
3
OH
O H C H
3
C H
3
OH
O H
H
H
OH
O
O
CH
3
N
CH
3
CH
3
O
N
CH
3
CH
3
C H
3
O
N CH
3
CH
3
Cl
O
N
C H
3
C H
3
Cl
O
N
O
C H
3
O
CH
3
O
O
N
S
O H
O
O
N
CH
3
O O
O
N
O
O
CH
3
CH
3
CH
3
O
C H
3
CH
3
C H
3
CH
3
O O H
O
N
OH
Estradiol
(estrgeno)
Dietilestilbestrol
(estrgeno)
Hexestrol
(estrgeno)
Trifeniletileno
(estrgeno dbil)
Ethamoxytriphetol
(antiestrgeno)
Tamoxifeno
(ICI, 1985)
(antiestrgeno)
Enclomipheno
(antiestrogeno)
Zuclomipheno
(antiestrgeno)
Nafoxidina
(antiestrgeno)
Trioxyfeno
(Lilly, 1980)
(antiestrgeno)
Raloxifeno
(Lilly, 1982)
(antiestrgeno)
EM-800
EM-652
(antiestrgeno)
AGONISTAS




O
N
CH
3
CH
3
Cl
O
N
C H
3
CH
3
CH
3
OH
O
C H
3
N
I
O
C H
3
N
+
CH
3
CH
3
CH
3
C H
3
OH O
O
N
O H
Toremifeno
(Farmos, 1983)
(antiestrgeno)
Droloxifeno
(Klinge, 1982)
(antiestrgeno)
Idoxifeno
(Nat. Res. Dev. Corp.
1988)
(antiestrgeno)
Trimetilamoxifeno
(antiestrgeno)
GW 5638
(antiestrgeno)
CP 336,156
(antiestrgeno)

DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

21
4.6) Acidos arilpropinicos antiinflamatorios, desarrollados a partir del Ketoprofeno :

O CH
3
OH
O O
O
OH
O
CH
3
OH
O
S
O
CH
3
OH
O
O
S
CH
3
OH
O
N
O
CH
3
OH
O
CH
3
O
OH F
CH
3
O
OH F
O
C H
3
CH
3
O
OH
O
N
OH
O
N
CH
3
O
OH
O
Ketoprofeno
(Rhone-Poulenc, 1968)
TAI-901
Fenoprofeno
(Lilly, 1970)
Suprofeno
(Janssen, 1974)
Ac. tiaprofnico
(Roussel-UCLAF, 1971)
Pranoprofeno
(Yoshitomi, 1974)
Flurbiprofeno
(1973, Boots)
MPC-7869 Flurizan
(Myriad Genetics)
Anti Alzheimer
Naproxeno
(Fried&Harrison, 1975)
Ketorolac
(Syntex, 1982)
Indoprofeno
(1982, Ciba)









DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

22
4.7) Anlogos de Haloperidol como antipsicticos.
F
O
N
OH
Cl
F
O
N
O
Cl
O
CH
3
8
N
NH
F
O
N
O
F
O
N
OH
CF
3
F
O
N N
NH
O
F
N N
NH
O
F
F
N
F
OH
CF
3
Cl
F
N
F
N
NH
O
Haloperidol
(Janssen, 1959 )
Haloperidol decanoato
(Janssen )
Inyectable 4-6 semanas
Spiperona
(Janssen, 1964) )
Trifluperidol
(Janssen,1969)
Droperidol
(Janssen, 1964)
Pimozida
(Janssen, 1965)
Antiesquizofrenia
Penfluridol
(Janssen, 1971)
Fluspirileno
(Janssen, 1963)

DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

23

QUIMICA FARMACEUTICA. SEMINARIOS UNIDAD 05. QSAR

5.1) El producto 1 se ha diseado como profrmaco para traspasar la barrera sangre-cerebro
para liberar, por hidrlisis y descarboxilacin del resto imidazolil-1-carbamato, TRH,
hormona que regula la sntesis y secrecin de tirotropina. TRH tiene una pobre penetracin
en el SNC y tiene una semivida muy corta en plasma (6-8 min). El modelo relaciona la
semivida de productos 1, determinada en plasma humano a 37C. Analice las caractersticas
del modelo, y como ejemplo, calcule la semivida de un derivado 1 con R = isopropilo.
N
H
N
H
O
O
N
N
N
NH
2
O
O
O
R
O
N
H
N
H
O
O
N
N
N
H
NH
2
O
O
1
2 TRH

Log T1/2 = -0,51(0,16)log P-1,83(0,76)Es-2,64(1,3)
n = 7, r
2
= 0,953, s = 0,118

ACD clogP TRH= -3.66; ACDclogP TRH (CO
2
)
i
Pro= -2.24

Tomado de C. Hansch y A. Leo Exploring QSAR American Chemical Society (1995). Pag.
391.

5.2) Los pirazoles 3 muestran inhibicin de la ADH (Alcohol deshidrogenada heptica) de
rata, y pueden tener utilidad para prevenir la conversin de metanol en formaldehdo, para
prevenir la intoxicacin metanlica. El modelo relaciona la constante de inhibicin con las
caractersticas fisico-qumicas de los sustituyentes. Analice las caractersticas del modelo y
como ejemplo, calcule el Log 1/Ki para un derivado 3 en el que R = Cl.
N
H
N
X
X = H, CN, NO
2
, NH
2
, NHCOCH
3
, OCH
3
, OEt,
OPro, OiPro, I, CH
3
, C
3
H
7
, C
5
H
11
, C
6
H
13
3


Log 1/K
i
= 1,22 (0,16) log P - 1,80(0,78) m + 4,87(0,28)
n = 14, r
2
= 0,970, s = 0,316
ACD clogP pirazol= 0.317
Tomado de C. Hansch y A. Leo Exploring QSAR American Chemical Society (1995). Pag.
259.

5.3) Los carbamatos 4 muestran una actividad anticonvulsivante, expresada en el modelo
como inhibidora de las convulsiones producidas por electroshock en ratones. El modelo
relaciona la actividad con las caractersticas fisico-qumicas de X, adicionando un parmetro
binario 1 0- que expresa la capacidad de X para establecer puentes de hidrgeno 1- como
O N
O
CH
3
CH
3
X
4
DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

24
donador o como aceptor, y que toma valor 0 en caso contrario. Analice las caractersticas del
modelo y como ejemplo, calcule el Log 1/C para un derivado 4 en el que X = OMe.

Log 1/C = 0,76(0,39) Log P - 0,21(0,07) (Log P)
2
0,32 (0,17)
o
+ 0,18(0,11) HB +
2.95(0,54)
n = 18, r
2
= 0,904, s = 0,099 Log P
o
= 1,82 (1,32-2,09)
ACD clogP N,N-dimetilcarbamato de benzilo 2.218

Tomado de C. Hansch y A. Leo Exploring QSAR American Chemical Society (1995). Pag.
400.

5.4) La serotonina (5-HT) es un agente importante en el control del carcter, y por ello, la
inhibicin de este neurotransmisor est estudindose por mucho grupos de trabajo. Frmacos
para controlar la depresin, la ansiedad, la bulimia, la dependencia del alcohol o la migraa,
estn estudindose a partir de la inhibicin de 5. El modelo relaciona la inhibicin de la
acumulacin de 5-[
14
C] HT en cerebro de ratn, in vitro, con las caracteristicas de X (MR
X
) y
de R1-R2 (MR
R
). Analice las caractersticas del modelo y como ejemplo, calcule el Log 1/C
para un derivado 4 en el que X = F, R1 = Pro y R2 = Me.


Log 1/C = 0,69(0,44) MR
X
-1,94(0,67) MR
R
+ 10,34(0,72)
n = 15, r
2
= 0,785, s = 0,294

Tomado de C. Hansch y A. Leo Exploring QSAR American Chemical Society (1995). Pag.
405.

N
X
N
R2 R1
N
H
O H
NH
2
6 5 Serotonina
DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

25
5.5 En una investigacin sobre anlogos de Misonidazol, la LD
50
result modelizada con
arreglo a la ecuacin indicada:

Log 1/LD
50
= 0,68 (0,50)log P+2,52(0,45)
n = 7; r
2
= 0,712; s = 0,329

A partir de estos datos: A) analiza el modelo. B) indica el LD50 para los productos 1 y 2
indicados.




.


ACDc logP Misonidazol= 0.02

Tomado de C. Hansch y A. Leo Exploring QSAR American Chemical Society (1995). Pag.
338.

5.6 La reaccin con fenol sulfotransferasa (PST) es uno de los mecanismos que los tejidos
utilizan para solubilizar los sustratos con grupos fenlicos, formando el sulfato
correspondiente. En el caso presente, diferentes fenetilaminas 11 han producido el modelo
indicado en su reaccin con PST humana termoestable, en donde la variable binaria I
OH
es
=1 cuando R = OH, y la I
Et
es = 1 cuando R = Et.

X
O H
R
N
H
R'
O H
N
H
Et
Cl
F
O H
OH
N
H
Et
Cl
11
12 13


log 1/Km = 2,93 (0,60) F2 + 1,16 (0.42) 2 + 0,91 (0,30)3 - 0,82 (0,37) MR2 - 0,59
(0,26) I
OH
+ 1,29 (0,23) I
Et
+ 2,59 (0,14)
n = 69; r
2
= 0,908; s = 0,345

A partir de estos datos: A) analiza el modelo. B) indica el Log 1/Km para los productos 12 y
13 indicados. Cul ser mas activo?

Tomado de C. Hansch y A. Leo Exploring QSAR American Chemical Society (1995). Pag.
336.

N
N
O H
O
CH
3
O
2
N
N
N
R
O
2
N
N
N
O H
O
O
2
N
C H
3
N
N
O H
O
O
2
N
7 Misonidazol
8-17
9
10
DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

26
5.7 El siguiente modelo ha sido obtenido a partir de mostazas nitrogenadas como 14,
relacionando sus caractersticas con la supervivencia de ratones con leucemia L1210. Donde
I es una variable que toma valor 1 cuando X = 4-NO.

Log 1/C = -0,35 (0,13) Clog P 1,31 (0,43) + 3,08 (0,61) I + 5,77 (0,50)
n = 16, r
2
= 0,940; s = 0,296

S
O
R
O
S
O
R
O
N
O
O
X
S
O
CH
3
O
S
O
CH
3
O
N
O
O
ON
S
O
CH
2
O
S
O
CH
2
O
N
O
O
Cl
C H
3
CH
3
14 15 16


ACDc logP 14 R=Me, X= H = 1.00.
A partir de estos datos: A) analiza el modelo. B) indica el Log 1/C para los productos 15 y 16
indicados. Cul ser mas activo?

Tomado de C. Hansch y A. Leo Exploring QSAR American Chemical Society
(1995). Pag. 369.
DEPARTAMENTO DE QUIMICA ORGANICA. UNIVERSIDAD DE ALCALA

27
QUIMICA FARMACEUTICA. GRUPO B. SEMINARIOS UNIDAD 6

6.1 Indquense los procesos de liberacin del frmaco correspondiente a partir de los
profrmacos indicados. Es posible indicar de que tipo de profrmacos se trata?























6.2) Anlogos de Piroxicam (antiinflamatorios). Identifique los profrmacos entre los
derivados de Piroxicam siguientes. Justifique su clasificacin indicando los mecanismos por
los que se liberan.

















O
O
CH
3
CH
3
CH
3 O
N
S
O
O
CH
3
CH
3
N
H
O
H
NH
2
O O
CH
3
O
O
CH
3
N
S
O
O
CH
3
CH
3
N
H
O
H
NH
2
O
O
CH
3
O
N
S
O
O
CH
3
CH
3
N
H
O
H
NH
2
O
O
O
O
N
S
O
O
CH
3
CH
3
N
H
O
H
NH
2
OH
N
S
O
O
CH
3
CH
3
N
H
O
H
NH
2
OH
N
S
O
O
CH
3
CH
3
O
H
N
N
H
6.1.2 Talampicilina
(1972, Yamanouchi)
6.1.1 Pivampicilina
(1969, Leo Pharm)
6.1.4 Lenampicilina
(1981, Kanebo)
6.1.3 Bacampicilina
(1972, Astra)
Ampicilina
(frmaco)
6.1.5 Hetacilina
(1965, Bristol-Myers)
N
S
O O
CH
3
O
N
H
N OH
N
S
O O
CH
3
O
N
H
N OH
S
N
S
O O
CH
3
O N
O
O
N
N
S
O O
CH
3
O
N
H
N O
O
N
S
O O
CH
3
O
N
H
OH N
O
CH
3
N
S
O O
CH
3
O
N
H
OH N
S
CH
3
N
S
O O
CH
3
O
N
H
N OH
S
Cl
6.2.1 Piroxicam (1970, Pfizer)
Antiinflamatorio
6.2.3 Tenoxicam (1976,
Hoffmann-La Roche)
Antiinflamatorio
6.2.6 Droxicam
(1983,
Provesan/Esteve)
6.2.7 Cinnoxicam (1987, SPA)
Antiinflamatorio
6.2.2 Isoxicam (1972,
Warner-Lambert)
Antiinflamatorio
6.2.5 Meloxicam (1980, Boehiringer
Ingelheim )
Antiinflamatorio
6.2.4 Lornoxicam (1979,
Hoffmann-La Roche)
Antiinflamatorio

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28
6.3) Anlogos de Losartan (Antihipertensivos). Identifique los profrmacos entre los
derivados de Losartan siguientes. Justifique su clasificacin indicando los mecanismos por
los que se liberan.
N
N
O
C H
3
CH
3
O
O
O
C H
3
O
O
N
N
H
N
N
N
N
O
C H
3
CH
3
OH
O
N
N
H
N
N
N
N
O H
OH
CH
3
CH
3
CH
3
O
N
N
H
N
N
O
O
C H
3
O
N
N
O
OH
CH
3
CH
3
CH
3
O
N
N
H
N
N
N
N
OH
C H
3
N
N
H
N
N
Cl
6.3.4. Candesartan cilexetilo
(1993, Takeda)
6.3.3 Candesartan
(1993, Takeda)
6.3.2. Olmesartan
(Sankyo)
6.3.1. Losartan
(1988, Du Pont)
6.3.5. Olmesartan medoxomilo
(Sankyo&Forest)

6.4) El hemisuccinato de metilprednisolona es un profrmaco de prednisolona diseado para:

a) Incrementar su absorcin por va oral
b) Incrementar su solubilidad en agua
c) Atravesar la barrera hematoenceflica
d) Disminuir su toxicidad heptica
e) Enmascarar una propiedad organolptica adversa










Elija una de las alternativas justificando la respuesta.
Dentro de que tipo de profrmacos puede clasificarse y mediante que proceso suministra el
frmaco?




O
O H
Me
Me
Me
O
OH
OH
Na
+
O
O H
Me
Me
Me
O
O
OH
O
O
O
Metilprednisolona
Hemisuccinato de
metilprednisolona