IMIQUIMOD

Indicaciones
Teraputicas en
Dermatologa


Dr. med. Oliverio Welsh Lozano
owelsh@yahoo.com
Emeritus professor activo, Hospital Universitario UANL,
Monterrey, Mxico
Dra Carolina Guerra Segovia
caroguerras@hotmail.com
Residente primer ao dermatologa, Hospital Universitario
UANL. Monterrey, Mxico
Dr. Kristian Eichlemann Herrera
eichelmannk@gmail.com
Residente tercer ao dermatologa Hospital Universitario UANL.
Monterrey,Mxico



Imiquimod es un modificador de la respuesta biolgica que encabeza
la lista de los compuestos de la familia de imidazoquinolinas con
actividad antiviral, antitumoral e inmunomoduladora. (Miller RL, et al
1999; Marini Ma. et al. 2002)

Su efecto es mediado por la estimulacin de receptores Toll-like (TLR-
7 y TLR-8), los cuales son protenas transmembrana expresadas en
las clulas presentadoras de antgenos, monocitos/ macrfagos y
clulas dendrticas. Su estimulacin ocasiona la liberacin del factor
nuclear NFkB de su inhibidor IkB, el cual migra hacia el ncleo y
regula al alza la transcripcin de diversas citocinas proinflamatorias
como IL-1, IL-2, IL -6, IL -8, IL-10, IL-12, TNF-alfa, G-CSF, MG-CSP,
MIP-1, MIP-1 y MCP-1 . En clulas del sistema inmune, TLR-7
estimula la fosforilacin del factor de trascripcin del interfern alfa
(INFa), el cual induce la sntesis de ARNm y por lo tanto la produccin
de INF- (Vexiau D., et al. 2005)
Tambin estimula a las clulas natural killer (NK) mediante la
induccin de una 2'5'oligoadenilato sintetasa, as como a la
proliferacin de los linfocitos B.
Adems imiquimod facilita la maduracin de las clulas de Langerhans
epidrmicas y su migracin hacia los ganglios linfticos regionales.
Potencia la funcin presentadora de antgenos a las clulas T e induce
una respuesta especfica mediante IL-12 e INF-. Tambin estimula a
los linfocitos Th1 a producir INF gamma que activa los linfocitos T
citotxicos (CD-8), los cuales ejercen una accin antiviral y antitumoral
y el desarrollo de memoria inmunolgica a travs de los CD-45 Ro.
(Allevato M. et, al 2005)

Induce la apoptosis sobre clulas tumorales por la activacin de los
receptores Fas, cuya unin al FasR determina la muerte tumoral. Se
ha demostrado que a altas concentraciones ejercen un efecto
proapopttico contra varias poblaciones de clulas tumorales in vivo e
in vitro (Schn, et al 2003, 2004, Sidbury et al 2003) y puede inducir el
receptor del factor de crecimiento opioide en clulas tumorales
(Urosevic, et al 2004). Se describe, adems, una accin de
subregulacin de la protena proapopttica Bcl-2 (Maschke J, et al
2004; Dytoc M, et al 2005; Vida D y col 2004)

El efecto neto de esto resulta en la estimulacin de la respuesta
inmune contra las clulas tumorales de diversos orgenes, por ejemplo
melanoma y cncer de piel no melanoma (Beutner et al., 1999; Marks
et al., 2001; Stockfleth et al., 2001; Bong et al., 2002).

Imiquimod inhibe la angiognesis mediante la induccin de citocinas
inhibidoras de la angiognesis (interferones, IL-10, IL-12), la
sobrerregulacin local de inhibidores endgenos de la angiognesis
(TIMP, TSP-1), la subregulacin de factores proangiognicos (bFGF,
MMP-9) y la estimulacin de la apoptosis de las clulas endoteliales (
Li VW, et al. 2005)

Estudios recientes han extendido la actividad de imiquimod como un
antagonista del receptor de adenosina (A2A receptor) adems de
inhibir de manera directa la actividad de la adenilciclasa. En las
clulas, el receptor A2A se une a adenosina lo que activa la
adenilciclasa y la posterior acumulacin de AMPc. Lo anterior
ocasiona un estado de inmunosupresin; por lo tanto, un antagonista,
como imiquimod disminuira la inmunosupresin. (Schn Michael, et
al. 2006) Fu aprobado en 1997 por la Food and Drug Administration
(FDA) para tratar infecciones por virus del papiloma humano (verrugas
genitoanales) y en 2004 para el tratamiento de las queratosis actnicas
no hiperqueratsicas ni hipertrficas y carcinomas basocelulares
superficiales. (Allevato M. et al. 2005)

USO CLNICO

Verrugas genitales externas y perianales

Imiquimod 5% crema fue aprobado por la FDA para el tratamiento de
condiloma acuminado/verrugas genitales externas y perianales en
pacientes mayores de 12 aos. (C. Chang,et al 2005)

El rgimen recomendado consiste en tres aplicaciones (en das
alternos) por semana hasta la resolucin clnica de las lesiones o
hasta un mximo de 16 semanas. En caso de remisin completa debe
haber un seguimiento postratamiento de 6 meses. Si existe remisin
parcial o recurrencia se puede implementar otro ciclo con un mximo
de 16 semanas (Tatti SA, Et al 2001). Se recomienda aplicarlo durante
la noche, durante un perodo de 6-10 horas, posterior al cual el rea
debe ser lavada (FDA, 2009)

Con un adecuado apego al tratamiento aproximadamente el 56% de
los pacientes mostrarn un aclaramiento en un intervalo de 8- 12
semana (C. Chang ,et al 2005). Al trmino de un rgimen de 16
semanas varios estudios randomizados muestran tasas de recurrencia
del 19% despus de 3 meses y 23% despus de 6 meses, mostrando
que luego de 3 meses el riesgo de recurrencia es bajo. (Vexiau D, et
al. 2005). Ver tabla 1.
Estudio
# de
pacientes
recibiendo
imiquimod
5%
Intervalo de
dosis
Tasa de
aclaracin
completa
Duracin
del
tratamiento
Tasas de
recurrencia
Beutner,
Spruance
et al
1998.
108
3
veces/semana
37% 8 semanas
19% a 10
semanas
Garland
et al
2001.
943
3
veces/semana
47.8%
16
semanas
8.8% a 3
meses
23% a 6
meses
Edwards
et a
l1998.
109 / 311
3
veces/semana
50%
16
semanas
13% a 3
meses
Beutner,
Tyring et
al. 1998.
94 / 279
Una vez
diariamente
52%
16
semanas
19% a 3
meses
Tabla 1: Comparacin de estudios con imiquimod 5% en el tratamiento de
verrugas
En pacientes inmunosuprimidos con verrugas genitales recalcitrantes,
imiquimod resulta una opcin teraputica eficaz. Un estudio abierto de
15 pacientes inmunosuprimidos, con verrugas recalcitrantes por ms
de 18 meses (promedio 5.88 aos) sin respuesta al cido saliclico
tpico ni crioterapia, se observ una respuesta favorable en un
esquema de tres aplicaciones semanales por 8 semanas, diaria por
otras 8 semanas y oclusin por un perodo igual. Completaron las 24
semanas de estudio 12 pacientes (80%). Se registraron beneficios de
las lesiones en 5/14 (36%); aclaramiento > 80% de las lesiones
tratadas en un caso y del 33% en otro y reduccin en el tamao > 30%
en tres pacientes (21,4%). A los seis meses se detect recurrencia de
1 lesin; progresin a la mejora en 1 paciente y nuevas lesiones en 4
pacientes en reas no tratadas (Harwood CA et al. 2005)

Las reacciones locales estn asociadas con inflamacin local, tales
como eritema, sensacin de quemadura, irritacin, dolor y
ulceracin. En varios estudios, el eritema local fue la reaccin ms
comn (Garland SM, et al 2005; Edwards L. et al. 1998; Beutner
KR et al. 1998)
La aplicacin ms frecuente de imiquimod no muestra una mejora
significativa, sin embargo est asociada a mayores efectos
adversos, tales como eritema, formacin de vesculas, ulceracines
y excoriaciones (Fife KH, et al 2008). Est contraindicado su uso en
pacientes que hayan mostrado una historia de reacciones de
sensibilidad a cualquiera de los componentes del frmaco y su uso
deber ser suspendido. El contacto sexual debe ser evitado
mientras la crema est en la piel, adems de que puede debilitar los
condones o diafragmas vaginales (FDA, 2009)
Imiquimod ha probado ser efectivo para el tratamiento de verrugas
anogenitales, produciendo una menor tasa de recurrencia que otras
terapias (Edwards L. et al. 2000)
CARCINOMA BASOCELULAR
El carcinoma basocelular superficial es el ms comn tipo de cncer
en el ser humano. Cuatro tipos distintos de carcinoma basocelular han
sido distinguidos: nodular, superficial, pigmentado y cicatrizal.

(C.
Chang, et al 2005)


El sistema inmune desempea un importante rol en la patognesis del
cncer de piel no melanoma. Los pacientes inmunosuprimidos, como
aquellos que fueron trasplantados, tienen una mayor incidencia de
carcinoma basocelular superficial. La regresin de stos est
frecuentemente relacionada con la activacin de linfocitos T y
citocinas, tales como INF gama, IL-2 Y FNT alfa (Stanley, et al. 2002)

El primer estudio de dosis-respuesta en el tratamiento del carcinoma
de clulas basales superficiales con imiquimod crema al 5% se public
en 1999. Se asignaron 35 pacientes al azar a varios regmenes de
dosificacin de imiquimod crema o un vehculo por un perodo mximo
de tratamiento de 16 semanas o 2 semanas tras la desaparicin
clnica de las lesiones. Se permitieron periodos de descanso de hasta
7 das a los pacientes con graves reacciones localizadas. Las lesiones
superficiales de carcinoma basocelular desaparecieron en el examen
histolgico en todos los pacientes (100%), administrado dos veces al
da, una vez al da, y tres veces a la semana. Hubo una eliminacin en
el 60% de los pacientes tratados dos veces por semana, el 50% de los
pacientes tratados una vez por semana, y el 9% de los pacientes
tratados con el vehculo. La duracin media del tratamiento fue de 10
de los pacientes tratados con el vehculo. La duracin media del
tratamiento fue de 10 semanas para el grupo dos veces al da, 13
semanas para el grupo una vez al da, y 14,5 semanas para los tres
grupos veces por semana (Beutner KA, et al 1999)

En carcinoma basocelular nodular se desarroll un ensayo de Fase II
comparando la eficacia de diversos regmenes de dosis en un estudio
de 6 semanas en Australia y Nueva Zelanda y un estudio de 12
semanas en Estados Unidos. En el examen histolgico del sitio de la
lesin en ambos grupos despus de 6 semanas de tratamiento se
mostr la mayor tasa de aprobacin en la aplicacin diaria de 7 das
por semana. La respuesta fue completa en el 71% de los pacientes en
el estudio de 6 semanas y 76% de los pacientes en el estudio de 12
semanas. Estas tasas de respuestas fueron menores que las
demostradas en los estudios de lesiones superficiales de carcinoma
basocelulares donde alcanzan hasta un 88% (Shumack S. y col.
2007)

En un estudio multicntrico sobre lesiones superficiales (n=93) y
nodulares (n=90) se aplic imiquimod 5%, 2 das por semana 3 das
por semana, con o sin oclusin. La mejor respuesta histolgica fue
observada en 3 aplicaciones por semana con oclusin (Borden Ec. et
al. 1991, Sterry W y col, 2002; Geisse J, et al. 2004; Allevato M. et al.
2005)

Varios estudios sustentan la eficacia del uso de imiquimod al 5% en
carcinoma basocelular. El imiquimod fue aprobado por la FDA para el
tratamiento de carcinoma basocelular superficial previa biopsia

(C.
Chang,et al 2005). Geisse et al. realizaron dos estudios
randomizados, vehculo-control en el cual evaluaron el tratamiento del
carcinoma basocelular superficial con imiquimod en una aplicacin de
5 veces por semana y 7 veces por semana. Histolgicamente la
desaparicin fue de un 79% hasta 82%. Esta diferencia no fue
estadsticamente significativa (Geisse J, et al. 2004)

Actualmente el imiquimod est indicado para carcinomas
basocelulares superficiales y nodulares, con un dimetro no mayor de
2 cm, localizados en reas de bajo riesgo, (no periorificiales), con
histopatologa no agresiva (metatpico, escleriforme, etc.) y en no
embarazadas (Allevato, et al. 2005)

La terapia debe ser aplicada 5 veces por semana por 6 semanas en la
zona a tratar, as como un centmetro de piel alrededor del tumor

(
FDA, 2009)


Estudi
o
Diseo
No. de
pacient
es
Duraci
n
(semana
s)
Frecuenc
ia de
aplicaci
n
Resultados
(resolucin)
Beutner
et al.
1999
aleatorizad
o, doble
ciego,
vehculo
controlado
, sBCCs
and
nBCCs
35 16 b.i.d.
q.d.
3x/seman
a
2x/seman
a
1x/seman
a
b.i.d. (100%)
q.d. (100%)
3x/semana(100
%)
2x/semana
(60%)
1x/semana
(50%)
Marks
et
al.2001
aleatorizad
o, abierto,
sBCCs
99 6 b.i.d.
q.d.
b.i.d.
3x/sem
q.d.
3x/sem
b.i.d. (100%)
q.d. (88%)
b.i.d.
3x/semana
(73%)
q.d. 3x/semana
(70%)
Geisse
et
al.2002
aleatorizad
o, doble
ciego,
vehculo
controlado
128 12 b.i.d.
q.d.
5x/seman
a
3x/seman
a
b.i.d. (100%)
q.d. (87%)
5x/semana
(81%)
3x/semana(52
%)
Shuma
ck et
al.2002
aleatorizad
o, abierto,
sBCCs
99 6 b.i.d.
q.d.
b.i.d.
3x/sem
q.d.
3x/sem
b.i.d. (no
reportado)
q.d. (71%)
b.i.d.
3x/semana
(42%)
q.d.
3x/semana(59
%)
aleatorizad
o, abierto,
nBCCs
92 12 b.i.d.
q.d.
b.i.d.
3x/sem
q.d.
3x/sem
b.i.d. no
reportado)
q.d. (76%)
b.i.d. 3x/sem
(70%)
q.d. 3x/sem
(60%)
Sterry
et
al.2002
aleatorizad
o, abierto,
sBCCs
93 6 3x/seman
a
3x/wk
(occl)
2x/wk
2x/wk
(occl)
3x/sem (76%)
3x/sem
(oclusin)
(87%)
2x/sem(50%)
2x/sem
(oclusin)
(43%)
aleatorizad
o, abierto,
nBCCs
90 6 3x/seman
a
3x/sem
(ocl)
2x/seman
a
2x/sem(o
cl)
3x/semana
(50%)
3x/semana
(ocl) (65%)
2x/semana
(57%)
2x/semana
(ocl) (50%)
Geisse
et al.
2004
aleatorizad
o, doble
ciego,
vehculo
controlado
, sBCCs
364 6 5x/seman
a
7x/seman
a
5x/semana
(82%)
7x/semana
(79%)

sBCCS: carcinoma basocelular superficial
nBCCS: carcinoma basocelular nodular

Los efectos adversos ms comunes se observan hasta en un 87% de
los pacientes tratados por carcinoma basocelular superficial 5 veces
por semana con imiquimod aplicado durante 6 semanas. Las
reacciones ms comunes en el sitio fueron eritema, edema,
induracin, erosin, formacin de costras, prurito y sensacin de
ardor. Algunos pacientes pueden requerir un perodo de descanso
cuando as lo exija la gravedad de la reaccin local. La incidencia de
reacciones a distancia, es decir, en lugares distintos del lugar de
aplicacin, es baja. Reacciones a distancia son el eritema, fatiga,
mialgia, artralgia y linfadenopata (M. J. A. Sapijaszko, MD, FRCP).

Queratosis actnica

Son lesiones escamosas, precursoras de carcinoma de clulas
escamosas, que se producen en las zonas de exposicin al sol, sobre
todo en cara, piel cabelluda, manos y antebrazos (Moy RL, et al. 2000;
Salsache SJ, et al. 2000).
El riesgo de transformacin maligna a carcinoma de clulas
escamosas en un ao es de 0,0075% (Marks R. et al. 1998) Sin
embargo, durante un perodo de 10 aos, una persona con un
promedio de 8 queratosis actnicas tiene un 6% -10% de
posibilidades de desarrollar un carcinoma escamoso. (Dodson JM. et
al, 1991).
Estudios aleatorizados, doble ciego, con grupo paralelo, controlado
con vehculo, incluyeron 492 pacientes con 4 a 8 lesiones promedio en
un rea de 25 cm
2
, en la cara o la piel cabelluda. El uso de imiquimod
5% una vez al da, tres veces a la semana por 16 semanas produjo
una disminucin total (lesiones invisibles clnicamente) o parcial
(reduccin tamao > 75%) en el 48,3% y 64%, respectivamente,
comparada con 7,2% y 13,6% en los controles al cabo de 8 semanas.
En el grupo imiquimod, las lesiones se redujeron en un 86,6%
(Szeimies RM et al 2004, Gerritsen MJ et al. 2004)

Otro estudio analiz la eficacia de imiquimod en una terapia cclica.
Este fue un ensayo abierto de 25 pacientes con 20-25 queratosis
actnicas dentro de en un rea cosmtica: piel cabelluda, la frente y
regiones temporales o mejillas. Esto contrasta con otros estudios, que
han incluido el cuello, brazos, manos y piernas. Imiquimod fue
aplicado en el rea a tratar durante tres veces por semana durante 4
semanas, seguido de un perodo de descanso de 4 semanas. El ciclo
se repiti (si era necesario) un mximo de tres veces. De los 25
pacientes con un total de 33 reas cosmticas, 20 pacientes con 30
reas cosmticas afectadas completaron el tratamiento. La
desaparicin total se logr despus de tres ciclos de tratamiento en un
82%. Cuatro pacientes presentaron reacciones graves que requirieron
perodos de descanso a las 2-3 semanas de tratamiento. Por otra
parte, la remocin de las queratosis actnicas continu durante el
perodo de descanso (Salasche SJ et al 2002)

El seguimiento a largo plazo de 146 pacientes en quienes se haba
logrado un aclaramiento de las lesiones, se demostr persistencia del
beneficio, buena calidad de la piel y ausencia de efectos adversos. La
tasa de recurrencias (1 queratosis actnica en el rea tratada) a los 16
meses fue de 24.7% (19/77) en los tratados tres veces/ semana y
42.6% (23/54) en quienes se aplicaron imiquimod dos veces a la
semana (Lee PK. et al. 2005)

El Imiquimod fue aprobado por la FDA en marzo de 2004, para tratar
queratosis actnicas clnicamente tpicas, no hiperqueratsicas ni
hipertrficas localizadas en cara y cuero cabelludo. Ensayos clnicos
fase III, aleatorizados, controlados con vehculo, demuestran que el
imiquimod en crema al 5% dos o tres veces por semana hasta 16
semanas, es seguro y efectivo en el tratamiento de las queratosis
actnicas (Allevato, et al. 2005)
Si un perodo de descanso es necesario por la intensidad de la
reaccin, imiquimod podr reanudarse una vez que los sntomas
desaparecen. Incluso con los perodos de descanso, el perodo de
tratamiento no debe extenderse ms all de la duracin especificada
del tratamiento. Para los pacientes incapaces de tolerar
imiquimod por irritacin inducida, un enfoque de un ciclo de 4
semanas de tratamiento activo, seguido de un perodo de descanso
de 4 semanas(mximo de 3 ciclos) puede ser eficaz con una menor
incidencia de efectos adversos. (Salasche SJ et al. 2002)

Estudio N
Tratamie
nto
Respuesta completa
Probabil
idad
Estudio
aleatorizado,
doble ciego,
vehculo
controlado.


25
3/Semana
por 12
semanas
o hasta
desaparici
n.
84% (21/25) Grupo
tratado vs. 0% (0/11)
placebo
p<0.001
Ensayo
clnico grupo
tratado,
grupo control
(
Persaud AN
et al. 2002)

22
3/Semana
por 8
semanas
o hasta
desaparici
n.
Disminucin del
nmero de lesiones
10.1 a 6.2 % vs. 8.1
a 7.6 % placebo
p<0.005
Estudio abierto

(Salsache, et
al 2002)
25
pacie
ntes
con
3/Semana
por 4
semanas
4
ITT 82% (27/33)
No
reportad
o
33
CUs
semanas
de
descanso.
Mximo 3
ciclos
Estudio fase III
aleatorizado,
multicntrico,
doble ciego,
vehculo
controlado
(Lebwoh, et al,
2004)
436
Una
diariamente
2/Semana
por 16
semanas
45.1% (97/215) grupo
tratado vs. 3.2%
(7/221) placebo
p<0.001
Estudio fase III
aleatorizado,
multicntrico,
doble ciego,
vehculo
controlado
(Szeimies R-
M, et al. 2004)
286
Una
diariamente
2/Semana
por 16
semanas
57.1% (84/147)
Grupo tratado vs.
2.2% (3/139) placebo
P<0.001


Molusco contagioso

El molusco contagioso (MC) es una infeccin cutnea causada por un
virus ADN de la familia Poxviridae.

El MC tiende a presentarse en nios pequeos, adultos sexualmente
activos y pacientes con infeccin por VIH (hasta en el 20% en este
ltimo grupo) (Cyro Festa et al. 2006)

Un estudio abierto de 15 nios, de 4 a 11 aos de edad con mltiples
lesiones, analiz la eficacia de imiquimod 5% aplicado tres das por
semana x 16 semanas. Completaron el tratamiento 13 pacientes, 1 de
ellos con remisin completa (15%) y 7 con remisin parcial (54%); en 3
se observ reduccin significativa y se evit la intervencin. En 4 nios
la enfermedad permaneci estable o progres (31%) (Bayerl C. y col.
2003)

Estudios recientes tambin tienen documentada la eficacia de
imiquimod en pacientes inmunocomprometidos con molusco
contagioso.
Buckley et al. 33 report el caso de una mujer de 32 aos de edad con
VIH y un historial de 3 aos con molusco contagioso recalcitrantes que
fue tratado con imiquimod 3 veces por semana durante 3 meses, con
la resolucin de todas las lesiones y sin signos de recurrencia 5 meses
despus de la interrupcin del tratamiento. (Buckley, et al 1999)

Gracias al conocimiento de la farmacodinamia de imiquimod, podra
ser un potencial tratamiento del molusco contagioso en nios y
adultos.

Los resultados de los estudios anteriores sugieren que imiquimod 5%
es una nueva opcin teraputica para MC en nios, especialmente en
casos severos, aunque es necesario realizar ms estudios para
determinar la eficacia y la dosis optima del rgimen. (Arican O. 2006)

Lntigo maligno

El lentigo maligno es una lesin preinvasiva que ocurre en reas de
exposicin al sol, tales como cabeza y cuello de adultos mayores. sta
puede progresar a melanoma lentigo maligno si permanece sin
tratamiento. (Chang, et al 2005)

En un estudio de 30 pacientes con lentigo maligno, a quienes se aplic
imiquimod diariamente por 3 meses, slo 28 pacientes completaron el
tratamiento, 26 de ellos (93%) mostraron una remisin completa y el
80% de ellos no tuvo recurrencia al ao de seguimiento y dos
pacientes no respondieron a dicha teraputica. (Naylor MF, et al.
2003)

En otro estudio fueron tratados 12 pacientes con lentigo maligno en
una aplicacin de 3 veces por semana por 6 semanas con imiquimod.
Si no ocurran reacciones adversas, se cambiaba a la aplicacin diaria.
El 83% de los pacientes mostraron desaparicin de la lesin y no
recurrencia 6 meses postratamiento. (Powell AM, et al. 2004)

Carcinoma escamoso in situ

En un ensayo abierto fase II se evalu a 16 pacientes con lesiones
nicas ubicadas en las piernas (15 pacientes) y el hombro (1
paciente). Seis semanas despus de la aplicacin de una dosis diaria
de imiquimod 5% por 16 semanas hubo desaparicin histolgica,
aunque slo diez pacientes completaron 16 semanas de tratamiento
(otros fueron tratados durante 4-8 semanas), el 93 % (14 de 15)
mostr una eliminacin completa de las lesiones en la biopsia post-
tratamiento. Adems, el sitio de tratamiento fue libre de tumor en la
visita de seguimiento de 6 meses en los 13 pacientes que acudieron al
seguimiento (Mackenzie Wood A. et al. 2001)

Otro estudio report el caso de un paciente con carcinoma escamoso
in situ del pene que fue tratado con imiquimod vez al da durante un
total de 24 das con un perodo de descanso de 1 mes despus de los
primeros 11 das. La lesin se resolvi histolgicamente, y el paciente
estaba libre de tumor 18 meses despus del tratamiento (Schroeder
TL, et al. 2002)

Tambin las formas invasivas han respondido satisfactoriamente,
aunque slo se trata de casos anecdticos especialmente
seleccionados que no podan exponerse a tratamientos quirrgicos o
radiantes (Martin-Garca, RF, 2005; Eklind J. y col., 2003)

Queloides

Los queloides son tumores benignos que representan una exagerada
respuesta a la reparacin del tejido posterior a una herida. (Chang
Yuchi C. et al, 2000 )

La tasa de recurrencias del queloide posterior a la reseccin
quirrgica es del 50%, pero puede reducirse al 10% si se trata con
interfern alfa intralesional, el cual reduce la sntesis de colgeno y
glucosaminoglicanos y sobrerregula la apoptosis, disminuyendo la
formacin de fibroblastos queloidales. (Allevato M. et al. 2005)

Debido a que el imiquimod induce la sntesis de citocinas como IFN
alfa y gamma, podra disminuir la produccin de colgena (Chang
Yuchi C. et al, 2000)

En un estudio se investig el uso posexcisional de lesiones
queloidales en el lbulo de la oreja con imiquimod en 12 pacientes con
aplicacin diaria nocturna comenzando la noche de la ciruga durante
8 semanas. Slo 10 pacientes completaron el estudio, en los cuales no
se observ recurrencia 6 meses postratamiento. (Berman B. et al.
2002)

Melanoma metastsico
En un estudio realizado en 2002 se trat un paciente con metstasis
satlites que rodeaban el lugar de la escisin de un melanoma
primario en la parte superior del brazo. El paciente rechaz la ciruga
mayor, y la aplicacin diaria de imiquimod se inici. El paciente fue
monitoreado semanalmente por qumica sangunea y biometra
hemtica, imgenes de ultrasonido de los ganglios linfticos regionales
se llevaron a cabo a intervalos de 4 semanas. Despus de un total de
10 semanas de tratamiento, la biopsia de la lesin revel un infiltrado
linfoctico pero no melanoma residual. El tratamiento se continu
durante 2 semanas ms para lograr el mantenimiento de la respuesta
teraputica. Sin embargo, 12 semanas postratamiento una biopsia
confirm metstasis en los ganglios linfticos de la axila derecha. Los
autores concluyeron que, a pesar de imiquimod puede conducir a la
erradicacin de la piel de la metstasis de melanoma maligno, no
puede evitar la propagacin linftica de las clulas tumorales (Ugurel
S. et al. 2002)

Leishmaniasis

Es una infeccin producida por un protozoario del genero Leishmania
transmitida por la picadura de un mosquito del gnero Phlebotomus.

El tratamiento estndar para la leishmaniasis es el antimonio
pentavalente, una medicacin costosa con mltiples efectos adversos
y el xito del tratamiento es variable por la aparicin de parsitos
resistentes. En un estudio abierto, prospectivo en el cual participaron
12 pacientes con leishmaniasis cutnea resistente al antimoniato de
meglutamina, se utiliz una combinacin de antimoniato de meglumina
e imiquimod tpico diariamente por 20 das. Al final del tratamiento,
50% de ellos tuvieron cura clnica, mientras que otro 50% mostraron
una mejora en las lesiones. (Arevalo I, et al 2001)

En otro ensayo clnico abierto, prospectivo, en 40 pacientes con
leishmaniasis cutnea, de stos nueve fueron nios menores de cinco
aos de edad. Todos fueron tratados con antimoniato de meglutamina
por 20 das, la mitad de ellos us imiquimod tpico aplicado una vez al
da y el grupo control con placebo. Las lesiones se resolvieron en el
50% del grupo que us imiquimod 5% comparado con el 15% del
grupo placebo. Imiquimod 5% administrado conjuntamente con
antimoniato de meglutamina es una opcin potencial en la terapia
estndar de la leishmaniasis (Miranda-Verastegui C. et al, 2005)

Hemangiomas e imiquimod
Los hemangiomas son tumores vasculares benignos que se
caracterizan por su aparicin dentro de las primeras semanas de vida,
posteriormente un rpido crecimiento durante el primer ao seguido
de un grado variable de regresin espontnea durante un periodo de
varios aos.
Los hemangiomas verdaderos aparecen primero como un rea blanca,
plida, la cual progresivamente se enrojece y crece. Recientes
estudios muestran que posen un fenotipo vascular compartido con los
vasos placentarios.
Las terapias actuales consisten en lser, reseccin quirrgica,
corticoides intralesionales y sistmicos, e INF alfa en hemangiomas
que suponen una amenaza para la vida, sin embargo en muchos
casos son incompletas o asociadas con efectos adversos e
incomodidad para el paciente, por ejemplo la aplicacin sistmica de
INF alfa se ha asociado con complicaciones neurolgicas como
dipleja espstica. Es por ello que se buscan nuevos tratamientos para
su manejo.

Se ha probado Imiquimod como una nueva terapia que ofrece
resultados efectivos, por ejemplo, Martnez y cols. trataron a dos
infantes con hemangiomas infantiles en cuero cabelludo con
imiquimod 5% crema durante tres a cinco meses con regresin clnica
completa y sin recurrencia hasta los seis meses de seguimiento
(Martnez et al 2002), Hazen y cols. reportan el uso de imiquimod 5%
en un hemangioma mixto, evidenciando signos de involucin a los diez
das de tratamiento, buena tolerabilidad y resolucin completa
despus de diez semanas de tratamiento. Welsh y cols. publican diez
casos tratados con imiquimod 5% crema por 16 semanas con
excelentes resultados. (Welsh O. et al 2004)

El mecanismo de accin de imiquimod se basa en su capacidad de
induccin de interleucinas que refuerzan la inmunidad innata y
adquirida. Imiquimod produce localmente IFN, el cual es uno de los de
los agentes responsables de la regresin del hemangioma. Recientes
reportes sugieren los efectos antiangiognicos y de supresor de
tumores de Interleucina (Dahl MV, et al. 2000)

En ratones desnudos y las ratas, la aplicacin tpica de 1% y 5% en
crema ha demostrado resultar en un local aumento de IFN y TNF.
(Sidbury, et al 2000)

En un modelo de hemangioendotelioma inducida por poliomavirus,
imiquimod tpico origin un mayor nmero intratumoral de clulas
cebadas, as como niveles elevados del inhibidor tisular de
metaloproteinasas tipo 1 (TIMP-1) y TNF, con evidencia de un
aumento de apoptosis. Lo anterior juega un importante rol en la fase
involutiva de los hemangiomas. (Takahashi K, et al 1994) As,
imiquimod puede ser la causa de una recapitulacin del proceso
natural de la fase involutiva del hemangioma infantil.


Imiquimod como agente antienvejecimiento
Se sabe que el envejecimiento de la piel se asocia en gran medida al
fotodao crnico. La radiacin ultravioleta (UV) se ha asociado a una
disminucin en la sntesis de colgeno drmico y de factores
inhibidores de metaloproteinasas (Fischer 2002, Yaar 2002) El
imiquimod como agente antienvejecimiento se ha estudiado en
pacientes tratados por otras dermatosis (lentigos malignos) en las que
se han tomado biopsias de seguimiento (Metcalf 2007). Se evalu la
fibroplasia papilar drmica, elastosis solar y grosor epidrmico en
pacientes a los que se les aplic imiquimod 5% tpico por 3 meses. De
los 26 pacientes evaluados en el estudio un 92.3% present un
aumento significativo en la fibroplasia papilar drmica con una
disminucin evidente en la elastosis solar (Metcalf 2007). En otro
estudio en dnde se aplicaron tcnicas de inmunohistoqumica se
observ una disminucin en el p53, p63 y antgeno de proliferacin
nuclear de clulas en la epidermis (Smith 2007). Se ha detectado una
disminucin en la metaloproteinasa 9, el factor bsico de crecimiento
de fibroblastos y el factor de crecimiento vascular endotelial (Hesling
2004, Li 2005, Lain 2005). Se sabe que el imiquimod acta a travs de
vas de sealizacin especficas promotoras de inflamacin y a su vez
de regeneracin epidrmica que pueden ser utilizadas para mejorar la
piel con dao solar crnico.


REACCIONES ADVERSAS

Son frecuentes las reacciones cutneas locales, tales como eritema,
erosin, excoriacin, formacin de escamas, prurito y edema. Se han
descrito tambin otras reacciones locales, como por ejemplo
induracin, ulceracin y formacin de costras o vesculas.

El riesgo de reacciones cutneas locales graves puede aumentar
cuando imiquimod se usa a dosis mayores a las recomendadas.
Durante la terapia y hasta la curacin, la piel afectada es probable que
presente una apariencia notablemente distinta a la de la piel normal.
Las reacciones cutneas locales son habituales, pero su intensidad
suele disminuir durante la terapia o puede remitir tras el fin de la
terapia con la crema de imiquimod. Existe una relacin entre la tasa de
desaparicin completa y la intensidad de las reacciones cutneas
locales. Estas reacciones cutneas locales pueden estar relacionadas
con la estimulacin de la respuesta inmunitaria local.

Se han reportado algunas reacciones sistmicas adversas, tales como
cefalea, sntomas gripales y dolor de espalda.

Se han recibido algunos informes sobre la aparicin de
hipopigmentacin e hiperpigmentacin localizada tras la
administracin de imiquimod en crema as como una frecuencia de
alopecia en el lugar de tratamiento o en la zona circundante.

En los ensayos clnicos se han observado reducciones de los niveles
de hemoglobina, recuento de glbulos blancos, neutrfilos absolutos y
plaquetas. Estas reducciones no se consideran clnicamente
significativas en los pacientes con reserva hematolgica normal.

En informes post-comercializacin se ha notificado un aumento de las
enzimas hepticas. Se han recibido escasos informes sobre
exacerbacin de condiciones autoinmunes. Han sido reportados casos
raros de reacciones cutneas en lugares alejados de la zona de
aplicacin, incluyendo eritema multiforme. Las reacciones graves en la
piel notificadas durante la experiencia post-comercializacin fueron
eritema multiforme, sndrome de Stevens Johnson y lupus
eritematoso.


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Cyro Festa Neto
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