Herencia Multifactorial o Compleja

HERENCIA
MULTIFACTORIAL o
COMPLEJA
Dra. Patricia Kaminker
Hospital Pedro de Elizalde
Cromos
Cromos
mica.
mica.
Mendeliana o monog
Mendeliana o monog
nica.
nica.
Multifactorial o
Multifactorial o
Compleja.
Compleja.
No tradicional.
No tradicional.
ENFERMEDADES GENETICAS
CATEGORIAS ETIOLOGICAS
HERENCIA MULTIFACTORIAL
O COMPLEJA
O COMPLEJA
Familiares afectados Fisura de labio
con/sin paladar
Sin hijos
Ningun padre 0.1
Un padre 3
Ambos padres 34
Un hijo
Ningun padre 3
Un padre 11
Ambos padres 40
2 hijos
Ningun padre 8
Un padre 19
Ambos padres 45
1 hijo y un pariente de
2 grado
Ningun padre 6
Un padre 16
Ambos padres 43
Riesgo de recurrencia para FLAP
COMPONENTE GENETICO COMPONENTE AMBIENTAL
Distrofia Distrofia
Muscular Muscular
Defectos cong Defectos cong nitos nitos
comunes comunes
Enf. comunes del adulto Enf. comunes del adulto
Infecciones Infecciones
Accidente Accidente
Trastornos mendelianos
(Alto riesgo de recurrencia)
Desrdenes multifactoriales
(Bajo riesgo de recurrencia)
ROL DEL COMPONENTE GENETICO
ROL DEL COMPONENTE GENETICO
EN LA ETIOLOGIA
EN LA ETIOLOGIA
Herencia Simple vs.
Herencia Simple vs.
Compleja
Compleja
En la enfermedad de herencia En la enfermedad de herencia Simple Simple hay una hay una
estrecha relaci estrecha relaci n entre el gen enfermo y el n entre el gen enfermo y el
estado de enfermedad. GENOTIPO Y estado de enfermedad. GENOTIPO Y
FENOTIPO se correlacionan estrechamente FENOTIPO se correlacionan estrechamente
Las Mutaciones Las Mutaciones CAUSAN CAUSAN la enfermedad. la enfermedad.
Las enfermedades Complejas tambi Las enfermedades Complejas tambi n muestran n muestran
un componente gen un componente gen tico pero la relaci tico pero la relaci n entre n entre
un gen particular y la enfermedad tiene un un gen particular y la enfermedad tiene un
corte menos claro. corte menos claro.
GENOTIPO y FENOTIPO muestran correlaci GENOTIPO y FENOTIPO muestran correlaci n n
menor. menor.
Las Mutaciones Las Mutaciones PREDISPONEN o PROTEGEN PREDISPONEN o PROTEGEN
para una enfermedad. para una enfermedad.
Ejemplos de trastornos con
Ejemplos de trastornos con
Herencia Multifactorial o Compleja
Herencia Multifactorial o Compleja
Defectos cong
Defectos cong
nitos
nitos
aislados
aislados
DCTN DCTN
Cardiopat Cardiopat as cong as cong nitas nitas
FLAP FLAP
Luxaci Luxaci n cong n cong nita de cadera nita de cadera
Estenosis pil Estenosis pil rica rica
Pie equino varo Pie equino varo
Hipospadias Hipospadias
Megacolon cong Megacolon cong nito nito
Enfermedades comunes Enfermedades comunes
del adulto del adulto
Hipertensi Hipertensi n arterial n arterial
Enfermedad coronaria Enfermedad coronaria
Diabetes Diabetes
Esquizofrenia Esquizofrenia
Enfermedad bipolar Enfermedad bipolar
Epilepsia Epilepsia
RM leve RM leve
Obesidad Obesidad
C C ncer ncer
HERENCIA MULTIFACTORIAL o
HERENCIA MULTIFACTORIAL o
COMPLEJA
COMPLEJA
Es el mecanismo de produccin ms frecuente en la determinacin de las
enfermedades comunes del adulto y de los defectos congnitos aislados.
Es la base de la respuesta individual a frmacos.
Refiere a la interaccin de factores medioambientales actuando sobre un
fondo de susceptibilidad gentica para la produccin de un fenotipo
determinado.
Determina agregacin familiar sin ajustarse a patrones mendelianos.
Su estudio tendr alto impacto mdico tanto a nivel individual como
poblacional.

Los trastornos multifactoriales suelen
Los trastornos multifactoriales suelen
presentar agregaci
presentar agregaci
n familiar.
n familiar.

El riesgo de recurrencia en hermanos se
El riesgo de recurrencia en hermanos se
determina emp
determina emp
ricamente.
ricamente.

Generalmente var
Generalmente var
a entre el 1 al 10%
a entre el 1 al 10%
Herencia
Herencia
M
M
ultifactorial
ultifactorial
Agregaci
Agregaci
n Familiar
n Familiar
Poblacin
general
Proporcin de
individuos
afectados
Familiares de los afectados
con la enfermedad
Afectados con
la enfermedad
Riesgo Relativo
ratio = =
Riesgo de la poblacin general
Riesgo para un familiar del probando
Agregaci
Agregaci
n familiar de una
n familiar de una
enfermedad
enfermedad
Muestra estudiada Prevalencia (%)
Poblacin General 0.8
Hermandad de un
afectado
8.5

s
= 10.6
Agregaci
Agregaci
n Familiar
n Familiar
(
(
s
s
)
)
Enfermedades Mendelianas (ej.):
CF: 0.25/0.0004 = 500
HD: 0.5/0.0001 = 5000
Enfermedades Complejas (ej.):
Autismo: ~ 110 ( R. Rec. :4.5%)
Esclerosis multiple: ~ 25 R. Rec.: 1%)
NIDDM: ~ 15 (R. Rec. :12%)
IDDM: ~ 3.5 (R. Rec. : 4%)
Esquizofrenia: ~ 10 (R. Rec. :9%)
Correlaci
Correlaci
n de talla padres/hijos
n de talla padres/hijos
Sir Francis Galton
(1822-1911)
HERENCIA MULTIFACTORIAL o COMPLEJA
DISTRIBUCION DE UN RASGO CUANTITATIVO
SNPs (Snips)
(Polimorfismos de base nica)
Variacin de base nica,
donde ambas formas de
alelos son relativamente
frecuentes en la poblacin
general.
Alelo 1 GATCA
Alelo 2 GAGCA...
Frecuencia= ~ 1/600 800
bases (~ 3 x 10
6
/genoma).
VARIACION GENOMICA
Distribuci
Distribuci
n normal de un fenotipo
n normal de un fenotipo
Un locus =
3 fenotipos
Dos loci =
5 fenotipos
Mltiples loci =
Fenotipo con
dist. NORMAL o
Gaussiana
HERENCIA MULTIFACTORIAL O COMPLEJA
CARACTERISTICAS DE LA BASE POLIGENICA CARACTERISTICAS DE LA BASE POLIGENICA
Varios (pero no un nmero
ilimitado) loci estn involucrados en
la produccin del fenotipo.
No hay dominancia ni recesividad.
Actan en forma aditiva (+/-) entre
s para la produccin del rasgo.
La susceptibilidad est
determinada por la combinacin
particular de estos genes en cada
individuo.
El medioambiente interacta con el
genotipo para producir el fenotipo.
RM LEVE o FAMILIAR
RM LEVE o FAMILIAR
Herencia multifactorial o compleja Herencia multifactorial o compleja
Curva de predisposici Curva de predisposici n con modelo umbral para n con modelo umbral para
caracteres discretos caracteres discretos
Fisura Labio
Fisura Labio
-
-
alv
alv
olo
olo
-
-
palatina y
palatina y
Fisura de Paladar
Fisura de Paladar
Etiolog Etiolog a a
Diferentes etiolog Diferentes etiolog as entre FLAP y FP as entre FLAP y FP aislado aislado
Hereditarios Hereditarios: 40% fisura de labio con o sin paladar : 40% fisura de labio con o sin paladar
20% (menos) fisura de paladar 20% (menos) fisura de paladar
FLAP: FLAP: 70% no 70% no- -sind sindr r micos micos
30 % sindr 30 % sindr micos micos
R. Rec.: 4% R. Rec.: 4%
FP aislada: 50% no FP aislada: 50% no- -sindr sindr mico mico
50% sindr 50% sindr mico mico
R. Rec.: 1.8% R. Rec.: 1.8%
Ambiente: Alteraciones nutricionales
Deficiencia de riboflavina en ratas.
Hipervitaminosis A. Deficiencia de cido flico
Agentes teratognicos, irrigacin sangunea defectuosa.
Sustancias circulantes Ej. Alcohol, drogas (anticonvulsivantes,
corticosteroides)
Infeccin: amnionitis,
Alteraciones mecnicas, de la lengua con prdida del desarrollo
normal.
Regiones cromos
Regiones cromos
micas
micas
asociados a FLAP y FP (lista parcial)
asociados a FLAP y FP (lista parcial)
Locus Nombre OMIM Gene
6p24.3 OFC1 119530 F13A; D6589
2p13 OFC2 602966 TGF (transforming growth factor
)
19q13 OFC3 600757 BCL3, D19S178Apo C2
4q OFC4 608371 D4S192, D4S175
4p16.1 OFC5 142983 MSX1
1q. OFC6 607169 IRF6
17q21 ? 180240 RAR (retinoic acid receptor )
TIPOS DE DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO
TIPOS DE DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO
NEURAL
NEURAL
DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL
DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL
BASE POLIGENICA
FACTORES AMBIENTALES
Preven
Preven
ci
ci
n
n
e
e
n
n
Fisuras O
Fisuras O
rofacial
rofacial
es y
es y
DCTN
DCTN
Deficiencia de cido flico relacionada con Defectos de cierre del tubo
neural (DCTNs) y Fisuras orofaciales
* Reduccion del riesgo de ocurrencia de fisuras
0.4 mg/dia de acido folico periconcepcionalmente reduce el riesgo
para fisuras orofaciales entre 27 % y 50%.
* Acido Folico en multivitaminicos y alimentos fortificados
1. Multivitaminicos: 0.4 mg (400 mcg)
2. FDA alimentos fortificados: 0.14 mg (140 mcg) en 100 gramos de
granos de cereal, panes, pastas, y otros alimentos enriquecidos
* Dosis Recomendada de acido flico
1. Sin historia familiar de fisura: 0.4 mg/dia (400 mcg/dia)
2. Con hijo afectado, 4 mg/dia al menos desde un mes previo al
embarazo y durante el primer trimestre de la gestacin.
3. No tomar mas de 10 mg/dia (1,000 mcg/dia) sin indicacin mdica.
Familiares afectados Fisura de labio con/sin
paladar
DCTN
Sin hijos
Ningun padre 0.1 0.3
Un padre 3 4.5
Ambos padres 34 30
Un hijo
Ningun padre 3 4
Un padre 11 12
Ambos padres 40 38
2 hijos
Ningun padre 8 10
Un padre 19 20
Ambos padres 45 43
1 hijo y un pariente de 2 grado
Ningun padre 6 7
Un padre 16 18
Ambos padres 43 42
1 hijo y un pariente de 3 grado
Ningun padre 4 5.5
Un padre 14 16
Ambos padres 44 42
Riesgo de recurrencia para FLAP y DCTN
REGRESION A LA MEDIA
REGRESION A LA MEDIA
PROPORCION DE GENES COMPARTIDOS
ENTRE FAMILIARES:
GM : 100%
GD : 50%
1(PADRES-HIJOS/HNOS): 1/2
2(TIOS-SOBRINOS/ABUELOS-NIETOS):1/4
3(PRIMOS HERMANOS): 1/8
Luxaci
Luxaci
n de Cadera
n de Cadera
Modelo de dos umbrales
Modelo de dos umbrales
La predisposicin a Estenosis Pilrica se
distribuye normalmente con un umbral ms
extremo en mujeres.
Las mujeres afectadas presentan fuerte
predisposicin y por lo tanto sus hijos
varones poseen mayor riesgo.
Poblacin de hijos varones
de afectadas mujeres
Caracter
Caracter
sticas de la herencia
sticas de la herencia
multifactorial o compleja
multifactorial o compleja
El riesgo de repetici El riesgo de repetici n decrece a medida que se n decrece a medida que se
aleja el grado de parentesco con el afectado. aleja el grado de parentesco con el afectado.
A mayor severidad del defecto mayor riesgo de A mayor severidad del defecto mayor riesgo de
recurrencia. recurrencia.
Cuanto m Cuanto m s afectados hay en una familia mayor es s afectados hay en una familia mayor es
el riesgo de recurrencia. el riesgo de recurrencia.
En algunas patolog En algunas patolog as el riesgo de recurrencia var as el riesgo de recurrencia var a a
seg seg n el sexo del afectado. n el sexo del afectado.
El riesgo es mayor para los parientes de pacientes El riesgo es mayor para los parientes de pacientes
del sexo menos susceptible. del sexo menos susceptible.
h2=
V en DC- V en MC
V en DC
Constituye una forma de medir el peso
de los factores genticos en la
determinacin de un fenotipo dado.
HEREDABILIDAD
Monocigticos Dicigticos Heredabi
lidad
Hipertensin
arterial
0.6-0.8 0.05-0.5 0.60
Asma 0.12-0.89 0-0.05 0.72-0.8
Diabetes
Tipo 1
0.25-0.35 0.03-0.05 0.72
Diabetes
Tipo 2
0.70- 0.90 0.37 0.95
Artritis
Reumatoidea
0.15 0.04 0.32
Heredabilidad estima la contribucin genetica al fenotipo
Rasgo estrictamente genetico: Concordancia MC = 100%, DC = 25-50%.
Tasa de Concordancia: Ambos afectados/uno afectado+ambos afectados x100
HERENCIA MULTIFACTORIAL O COMPLEJA HERENCIA MULTIFACTORIAL O COMPLEJA
ESTRATEGIAS DE ESTUDIO ESTRATEGIAS DE ESTUDIO
Combinan t Combinan t cnicas de ADN cnicas de ADN
y procesos bioinform y procesos bioinform ticos. ticos.
Ligamiento (b Ligamiento (b squeda de genes squeda de genes
candidatos). candidatos).
Estudios familiares y poblacionales. Estudios familiares y poblacionales.
Estudios en GM y GD. Estudios en GM y GD.
Animales transg Animales transg nicos. nicos.
Estudios sobre enf. monog Estudios sobre enf. monog nicas. nicas.
Secuenciamiento del genoma Secuenciamiento del genoma
(SNPs) (SNPs)
LA VARIACION GENOMICA CONFIERE
LA VARIACION GENOMICA CONFIERE
LA INDIVIDUALIDAD
LA INDIVIDUALIDAD
Determina susceptibilidad o Determina susceptibilidad o
resistencia a las enfermedades resistencia a las enfermedades
comunes. comunes.
Influencia la respuesta al Influencia la respuesta al
tratamiento farmacol tratamiento farmacol gico. gico.
El hecho de que la poblaci El hecho de que la poblaci n n
sea gen sea gen ticamente heterog ticamente heterog nea nea
representa nuevos cambios representa nuevos cambios
para las aplicaciones m para las aplicaciones m dicas. dicas.
Si portamos un particular set de SNPs podemos estar predispuestos
a uno u otro de los defectos comunes con un componente gentico tales como
diabetes, cardiopatias congnitas, asma o cncer.
Aproximaci
Aproximaci
n al Gen Candidato
n al Gen Candidato
Dieta
Ejercicio
Tabaco
Stress
Otros genes
Otros genes
Otros factores
ambientales
Enfermedad cardiovascular
HDL
Presin
Sangunea
Niveles
ACE
Triglic-
ridos
LDL
Colesterol
Total
Involucra la interacci Involucra la interacci n de m n de m ltiples tipos celulares ltiples tipos celulares
c c lulas lulas endoteliales, c endoteliales, c lulas del m lulas del m sculo liso, monocitos, sculo liso, monocitos,
macr macr fagos, c fagos, c lulas lulas T T
Los rasgos que contribuyen a la enfermedad CV son ellos Los rasgos que contribuyen a la enfermedad CV son ellos
mismos polig mismos polig nicos: nicos:
dislipidemia, obesidad, diabetes, hipertensi dislipidemia, obesidad, diabetes, hipertensi n, hemostasis, n, hemostasis,
inflamaci inflamaci n, funci n, funci n endotelial n endotelial . .
Cada gen que contribuye a estos rasgos PUEDE afectar el Cada gen que contribuye a estos rasgos PUEDE afectar el
riesgo riesgo
cada gen generalmente s cada gen generalmente s lo contribuye con un peque lo contribuye con un peque o o
efecto efectoCombinaciones sin Combinaciones sin rgicas de rasgos afectan el riesgo rgicas de rasgos afectan el riesgo
en combinaci en combinaci n con factores ambientales n con factores ambientales
Enfermedad CV
Enfermedad CV
el desorden m
el desorden m
s
s
complejo?
complejo?
Dise
Dise
o B
o B
sico para el An
sico para el An
lisis Gen
lisis Gen
tico
tico
de una Enfermedad Compleja
de una Enfermedad Compleja
Anlisis de ligamiento Una relacin entre loci
Hecho entre familias
Estudios de asociacin: Una relacin entre alelos
Hecho entre poblaciones
Diabetes Tipo I: Pacientes Controles
Incluye estudio
convencional caso-control
Parmetro para medir la
asociacin entre un alelo
especfico o genotipo y el
rasgo
Si el gen no est
relacionado al fenotipo,
entonces los casos y los
controles tienen la misma
distribucin del genotipo
Usado para evaluacin de
genes candidatos y para el
mapeo-fino o para refinar la
localizacin de un gen
Si el marcador no esta
ligado al fenotipo, entonces
la probabilidad esperada de
la transmisin del gen es
1/2
Tros
Poblaciones usadas en estudios de
ligamiento
Familias
Pares de hermanos
En grandes familias, es investigada la segregacion de la
enfermedad y genes marcadores. Cuanto mayor es la familia es
mas informativa
En hermanos afectados se buscan genes
candidatos en las regiones compartidas por ambos
En tros, una gran coleccin de tros es necesaria.
Cuando se desea conocer el rol de un gen particular en
el proceso de una enfermedad se seleccionan
marcadores cercanos al gen. Estos deben ser altamente
heterogneos. Son elegidos los padres que son
heterocigotas para estos marcadores
LOCUS O REGIONES CROMOSOMICAS LOCUS O REGIONES CROMOSOMICAS
VINCULADAS A SUSCEPTIBILIDAD VINCULADAS A SUSCEPTIBILIDAD- -TBC TBC
LOCUS LOCUS SIMBOLO SIMBOLO MIM MIM CARACTERISTICAS CARACTERISTICAS
2q35 2q35 MTBS MTBS
1 1
607949 607949 ? (Ligamiento) ? (Ligamiento)
12q14 12q14 MTBS MTBS 607948 607948 Interfer Interfer n gama.IC n gama.IC
6p21 6p21 HLA HLA- -A A 142800 142800
Glicoprote Glicoprote na HLA clase 1 (presentadora na HLA clase 1 (presentadora
ATG a LT) Epitope. ATG a LT) Epitope.
2q35 2q35 NRAMP NRAMP
1 1
600266 600266
Prote Prote na asociada a macr na asociada a macr fago . Tipo 1 fago . Tipo 1
(fagosoma). (fagosoma).
12q12 12q12 VDR VDR 601769 601769 Receptor de Vit. D Receptor de Vit. D
10q11 10q11 MBL2 MBL2 154545 154545 Prote Prote na ligada a manosa. na ligada a manosa.
6q23 6q23- -q24 q24 IFNGR IFNGR
1 1
107470 107470
Receptor interfer Receptor interfer n gama n gama 1. Inmunidad 1. Inmunidad
celular (infeccin por BCG). celular (infeccin por BCG).
19p13.1 19p13.1 IL12RB IL12RB
1 1
601604 601604
Receptor IL Receptor IL
12 12
B . B .
(Rel. Inmunidad celular). (Rel. Inmunidad celular).
5q31 5q31- -q33 q33 IL12B IL12B 161561 161561
IL IL
12 12
B B
(Factor de maduraci (Factor de maduraci n de leucocito n de leucocito
citot citot xico). xico).
Ref.: OMIM, 2004, Selvaraj, 2004, Mitsos, 2003, Bellamy, 2000; Cervio, 2000
LOCUS O REGIONES CROMOSOMICAS LOCUS O REGIONES CROMOSOMICAS
VINCULADAS A SUSCEPTIBILIDAD VINCULADAS A SUSCEPTIBILIDAD- -HIV* HIV*
LOCUS SIMBOLO MIM CARACTERISTICAS REF
3p21 CCR
5
601373
Receptor chemokina. Critico P/HIV
(TMD) siRNA
S -
Lentivirus
MUMMIDI
1998
3p21
CCR
2
MCP
1
601267
Receptor de protenas.
Chemotcticas (64I
alelo/Progres.).
SMITH
1997
17q12 CCR
7
600242
Receptor de chemokina
Tejido Linfoide (LT Y LB)
CHAMPAGNE
2001
7p21 IL
6
147620
I.Leukina 6. (Interfern B2)
Predictor de S. Kaposi
FOSTER
2000
1q31 IL
10
124092
I.Leukina 10. (Inhibidor de
sntesis de citokinas).
(TMD) Marcador de Progresin
SHIN
2000
8p23 DEFA
1
125220
Defensina . Pptido microbicida
(TMD) Retrociclina
COLE
2002
2q21 CXCR
4
162643
Fusina. Receptor de membrana
HIV-1.
(TMD) Inhibicin por ATC
XIAO
2000
ICHIYAMA
2003
* * Lista parcial abril 2004
DETERMINANTES GENETICOS DE
DETERMINANTES GENETICOS DE
RESPUESTA A DROGAS
RESPUESTA A DROGAS
Herencia multifactorial con base Herencia multifactorial con base
polig polig nica. nica.
El El efecto de una droga est efecto de una droga est determinado por la determinado por la
Interacci Interacci n de m n de m ltiples factores, entre ellos los ltiples factores, entre ellos los
productos g productos g nicos con acci nicos con acci n en la n en la
farmacocin farmacocin tica y farmacodin tica y farmacodin mica de la misma. mica de la misma.
Incluyen genes codificantes para: Incluyen genes codificantes para:
Enzimas metabolizadoras (Flia P Enzimas metabolizadoras (Flia P 450) 450)
Blancos moleculares (receptores) Blancos moleculares (receptores)
Disponibilidad (glicoprote Disponibilidad (glicoprote na na P) P)
Otros efectos (canales i Otros efectos (canales i nicos). nicos).
Estudiados mayoritariamente por SNPs. Estudiados mayoritariamente por SNPs.
N.ENGL. J. MED 348; 6 N.ENGL. J. MED 348; 6 - - Feb 6, 2003. Feb 6, 2003.
DISTRIBUCION POBLACIONAL DE LA
DISTRIBUCION POBLACIONAL DE LA
CONCENTRACION DE ISONIAZIDA SEGUN
CONCENTRACION DE ISONIAZIDA SEGUN
POLIMORFISMOS DEL GEN NAT2
POLIMORFISMOS DEL GEN NAT2
Posibles aplicaciones del estudio de la
Posibles aplicaciones del estudio de la
susceptibilidad
susceptibilidad
El uso rutinario del an El uso rutinario del an lisis del genotipo puede determinar lisis del genotipo puede determinar
la orientaci la orientaci n y calidad del cuidado m n y calidad del cuidado m dico. dico.
Medicina individualizada preventiva y predictiva. Medicina individualizada preventiva y predictiva.
Identificaci Identificaci n de secuencias asociadas a predisposici n de secuencias asociadas a predisposici n, n,
protecci protecci n o pron n o pron stico de problemas significativos en la stico de problemas significativos en la
salud p salud p blica. blica.
Acci Acci n espec n espec fica sobre factores de riesgo ambientales. fica sobre factores de riesgo ambientales.
Diabetes mellitus Diabetes mellitus Enfermedad cardiovascular Enfermedad cardiovascular
Asma Asma Obesidad Obesidad
Osteoporosis C Osteoporosis C ncer ncer
Infecciones (HIV/SIDA, tuberculosis, hepatitis, malaria) Infecciones (HIV/SIDA, tuberculosis, hepatitis, malaria)
B Beaudet, A. Am J. Hum. Genet. 64:1. 1999 eaudet, A. Am J. Hum. Genet. 64:1. 1999
ENFERMEDAD GENES RIESGO RIESGO
ABSOLUT. RELATIVO
RIESGO REDUCIDO
Diabetes Tipo II PPAR
y
INS, GK 0,6 5
Cncer Prosttico HPC1, 2, 3 0,4 7
Enfermedad de Alzheimer APOE, FAD3, XAD 0,3 10
SIDA HLA - DR B1, HLA-A 0,2 --
HLA- B
RIESGO ELEVADO
Enfermedad coronaria APOB, LDLR 2,5 70
Cncer de colon FCC4,APC 4 23
Cncer de pulmn NAT2 6 40
Atencin de un paciente futuro.
GRACIAS!
Primer paso en el proceso para la identificacin de
un gen.
Set de 400 marcadores standard a traves de todos
los cromosomas son testeados contra cada muestra
de ADN
Regiones mostrando Ligamiento
Muestra cuales variaciones est Muestra cuales variaciones est n n
presentes en cada individuo presentes en cada individuo
An An lisis estad lisis estad stico (LIGAMIENTO) stico (LIGAMIENTO)
identifica las relaciones entre FLAP identifica las relaciones entre FLAP
familiar y partes especificas del familiar y partes especificas del
cromosoma cromosoma
Resolucion: 600 genes Resolucion: 600 genes
Scaneo Gen
Scaneo Gen
mico
mico
Toma una regin que muestra ligamiento (del
scaneo genmico)
Aumenta la densidad de los marcadores genticos
en la regin
Provee evidencias posteriores para relacionar los
genes en la region influenciada por el rasgo
Reduce el tamao de la region a 5cM (=~ 5 Mbases)
Resolucin: 150 genes
Evidencia posterior para ligamiento
Mapeo Fino
Mapeo Fino
Familias
Cromosoma Regin Gen de la enfermedad
Variacin
influencia
susceptibilidad
a la enfermedad
Poblaciones
ESTADO
TEMPRANO
ESTADO
TARDO
Clonado Posicional
Clonado Posicional
Toma la regin del mapeo fino.
Identifica genes por combinacin de lo publicado y los
propios datos.
Identifica variaciones comunes (snps) en cada gen.
Prximo paso: testear genes para la enfermedad
involucrados en estudios de asociacin.
Identificaci
Identificaci
n G
n G
nica
nica
Investigando la Interacci
n Gen:Ambiente
n Gen:Ambiente
Est
Est
mulo ambiental:
mulo ambiental:
Deficiencia de
Deficiencia de
cido f
cido f
lico, corticoides, tabaco,

alcohol?
alcohol?
.
.
Examinar d
Examinar d
nde las variantes genicas tienen

mayor efecto en combinaci
n con las influencias

ambientales
ambientales
1. El Genoma Humano Resolucin: 3300cM (~38,000 genes)
2. Scaneo Genmico Resolucin: 10cM (300 genes)
3. Mapeo Fino Resolucin: 5cM (150 genes)
4. Identificacion Gnica Resolucin: 5cM (150 genes)
5. Asociacin SNPs Resolucin: 100kb (1 gen)
Genes de Enfermedades Humanas
1cM = ~ 1 MBase
n Gen:Ambiente
n Gen:Ambiente
Est
Est
mulo ambiental:
mulo ambiental:
Deficiencia de
Deficiencia de
cido f
cido f

alcohol?
alcohol?
.
.
Examinar d
Examinar d


ambientales
ambientales
Gen
Gen
tica de FLAP y FP
tica de FLAP y FP
Conclusi
Conclusi
n 1
n 1
Muy compleja, estudios requiridos:
Muy compleja, estudios requiridos:
Epidemiolog Epidemiolog a para identificar los factores de riesgo. a para identificar los factores de riesgo.
Estudios in vitro para validar los estudios gen Estudios in vitro para validar los estudios gen ticos. ticos.
Estudios animales para generar nuevos modelos e Estudios animales para generar nuevos modelos e
investigar estrategias terap investigar estrategias terap uticas (cirug uticas (cirug a prenatal) a prenatal)
Gen
Gen
tica de FLAP y FP
tica de FLAP y FP
Conclusi
Conclusi
n 2
n 2
Necesidad de estudios con gran n Necesidad de estudios con gran n mero de casos para mero de casos para
examinar: examinar:
efectos g efectos g nicos nicos
interacci interacci n gen:ambiente n gen:ambiente
interacci interacci n gen:gen n gen:gen
Gen
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tica de FLAP y FP
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Conclusi
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n 3
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No todo es malo No todo es malo ... ...
Las secuelas estan disminuyendo debido a los mejores Las secuelas estan disminuyendo debido a los mejores
tratamientos tratamientos
Mejor Mejor a en las t a en las t cnicas quir cnicas quir rgicas, precocidad en los tratamientos rgicas, precocidad en los tratamientos
Algunos factores ambientales son modificables Algunos factores ambientales son modificables
ej. Suplementaci ej. Suplementaci n con n con cido f cido f lico, no tabaco ni alcohol durante lico, no tabaco ni alcohol durante
la gesta. la gesta.
Un simple test gen Un simple test gen tico se produce cuando el paciente tico se produce cuando el paciente
visita al m visita al m dico y dico y l pregunta por su historia familiar l pregunta por su historia familiar .. ..

Herencia Multifactorial o Compleja

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HERENCIA

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