Captulo 8. 1.

Inmunidad: Inmunodeficiencias
1. INTRODUCCION AL SISTEMA INMUNE
Los seres superiores defienden constantemente su integridad biolgica frente a agresiones,
procedentes del exterior as como del propio organismo. De no ser as, moriran como
consecuencia de tumores e infecciones de bacterias, virus, hongos, etc. Para que estos
fenmenos de defensa se lleven a cabo, los organismos disponen de un conjunto de elementos
especiales, conocido como sistema inmune. La capacidad de defensa se adquiere antes de
nacer y se madura y consolida en los primeros aos de la vida fuera del seno materno.
La respuesta inmune inespecfica es la primera barrera defensiva del organismo y no requiere
sensibilizacin previa. Este tipo de respuesta es mediada por clulas con capacidad fagoctala y
clulas asesinas naturales.
La respuesta especfica o adquirida se desarrolla solo frente a la sustancia que indujo su
iniciacin y en ella participan prioritariamente los linfocitos y los elementos solubles liberadas
por los mismos, anticuerpos y linfocinas. Todas las sustancias que se comportan como extraas
a un organismo frente a las cuales ste desarrolla una respuesta inmune especfica, se conocen
como antgenos. Generalmente el sistema inmune responde de forma unitaria, por lo que la
divisin en respuesta inespecfica y especfica es ms terica que real. Lo que s ocurre es que,
dependiendo de las circunstancias, en unos casos predomina una u otra de estas formas de
respuesta.
Permanentemente el individuo est recibiendo contagios de elementos patgenos que, de no
existir el sistema inmune, invadiran toda la economa con la consiguiente muerte del
individuo. Tambin el sistema inmune est protegiendo al individuo frente a la formacin y
crecimiento de clulas neoplsicas. Sin embargo, hay multitud de casos en los que los sistemas
de defensa son en s causa de enfermedad. Esto es, por ejemplo, lo que ocurre cuando el
individuo reacciona incluso frente a sustancias, en principio inocuas, como el polen de plantas,
etc. Entonces se habla de reacciones de hipersensibilidad. En otros casos, por razones todava
no muy bien conocidas, el sistema inmune reacciona frente a componentes propios, que
destruye, ocasionando graves trastornos, o incluso la muerte. Se trata de las enfermedades
autoinmunes, que pueden afectar a cualquier componente del organismo.
Tambin a veces, las clulas encargadas de la defensa inmune, proliferan descontroladamente
producindose entonces los sndromes linfoproliferativos entre los que los ms frecuentes son
las leucemias.
1.1. RESPUESTA INMUNE INESPECIFICA
La respuesta inespecfica representa la primera barrera defensiva del organismo y es de
especial significacin frente a la proteccin del mismo ante infecciones y cncer. Las clulas
que mediatizan esta respuesta, son los PMN neutrfilos y macrfagos, clulas que se
caracterizan por activarse de forma inmediata siempre que cualquier sustancia extraa
penetra en el organismo, como, por ejemplo, despus de una herida, en cuyo caso estas
clulas se movilizan hacia dicho foco, reconocen y toman contacto con la sustancia extraa,
que destruyen mediante el proceso de fagocitosis y posterior lisis intracelular. En el enfermo
crtico, la ausencia o disminucin funcional de este tipo de respuesta tiene especial
significacin y trascendencia como se ver en detalle despus. Tambin en este tipo de
respuesta participan las clulas asesinas naturales, conocidas como natural killer o NK.
Los mecanismos de defensa inespecficos aportan un buen sistema de proteccin. Sin
embargo, en muchas ocasiones no es suficiente para defender eficazmente al organismo. Por
fortuna ste dispone de otros mecanismos de defensa, como es la respuesta inmune
especfica.
1.2. RESPUESTA INMUNE ESPECFICA
La respuesta inmune especfica se caracteriza porque es efectiva ante aquellos antgenos
frente a los cuales se ha iniciado y desarrollado. Este tipo de respuesta es mediada por los
linfocitos. Los linfocitos son de dos tipos: linfocitos B y linfocitos T. Los linfocitos T, a su vez,
pueden ser linfocitos T colaboradores (Th), linfocitos T cito txicos (Tc) y por algunos autores
tambin se proponen los linfocitos T supresores/reguladores (Ts).
La respuesta inmune especfica, se considera que puede ser de dos tipos: humoral y celular.
Aunque la separacin de ambos tipos de respuesta es mas de tipo didctico que real, en
general se considera que cuando el elemento efector final son las inmunoglobulinas formadas
por los linfocitos B se trata de una respuesta tipo humoral, mientras que cuando participan los
linfocitos T tanto colaboradores (Th) como cito txicos (Tc), se trata de una respuesta tipo
celular.
Para que se inicie una u otra respuesta inmune se requiere el reconocimiento del antgeno y
activacin de los linfocitos. Los linfocitos B reconocen el antgeno mediante inmunoglobulinas
de membrana (Igs) mientras que los linfocitos T lo reconocen mediante una estructura
especializada a tal fin conocida como receptor de linfocitos T (TcR). Para que los linfocitos se
activen, se requiere adems del reconocimiento del antgeno por los receptores T, la
participacin de otras molculas como son las molculas accesorias y las interleucinas. Si
participa solo el RcT se produce una anergia (no respuesta).
1.2.1. Respuesta inmune humoral
La ausencia de este tipo de respuesta deja al individuo tan indefenso frente a toda clase de
grmenes patgenos y otras agresiones, que es incompatible con la vida si no se instaura a
tiempo un tratamiento adecuado.
La respuesta inmune humoral es mediatizada por los linfocitos B, que como se ha dicho
anteriormente reconocen al antgeno a travs de las inmunoglobulinas de membrana. Sin
embargo este estmulo no es suficiente para que se inicien los procesos de proliferacin de
estas clulas. Para ello es necesario que los linfocitos B adems del estmulo antignico reciban
el estmulo de ciertas interleucinas.
El elemento efector final de la respuesta humoral son las inmunoglobulinas. El termino
inmunoglobulina fue propuesto por Heberman para designar a todas las sustancias con
capacidad de anticuerpo, esto es con capacidad de anteponerse al antgeno. Las
inmunoglobulinas son de cinco clases: inmunoglobulina M (IgM), inmunoglobulina A (IgA),
inmunoglobulina G (IgG), inmunoglobulina D (IgD) e inmunoglobulina E (IgE). Las
inmunoglobulinas tienen la propiedad de unirse especficamente al antgeno que indujo su
formacin.
Tras la unin antgeno-anticuerpo (Ag-Ac), las sustancias extraas (o antgenos) son destruidas
por las inmunoglobulinas a travs de mecanismos, que pueden ser diferentes segn el tipo de
inmunoglobulina que participa. Esto se debe a que aunque las distintas clases de
inmunoglobulinas tienen una estructura igual en ciertas partes de la molcula, en otras partes
presentan una estructura distinta. Podemos decir que las inmunoglobulinas, al detectar al
antgeno y unirse a l, actan como transductores de la informacin de la presencia de los
mismos, que sern posteriormente destruidos por el mecanismo ms idneo, en el que
colaborarn adems del propio anticuerpo el sistema del complemento, macrfagos, los
polimorfonucleares o clulas K.
El trmino complemento engloba, una gran variedad de protenas, que interactan en un
determinado orden, se representan por C' y se encuentran en el suero. Cuando se produce la
activacin del C' se pone en marcha una serie de reacciones, en forma de "cascada", de tal
forma que se van generando productos activos que adems de influir en que la reaccin
prosiga tienen diferentes acciones biolgicas importantes en la defensa del organismo.
1.2.2. Respuesta inmune celular
La respuesta inmune de tipo celular cubre una importante funcin como mecanismo
inmunolgico de defensa, actuando principalmente frente a bacterias y virus, as como
evitando la aparicin y desarrollo de clulas tumorales. Sin embargo, este tipo de respuesta
representa una seria limitacin en la prctica de trasplantes por ser el principal mecanismo
implicado en el rechazo de los mismos.
La respuesta inmune de tipo celular es compleja en sus efectos y acciones finales, as como en
su iniciacin y desarrollo. En ella participan esencialmente los linfocitos T colaboradores y cito
txicos. Tal como se ha dicho anteriormente, los linfocitos reconocen el antgeno mediante el
receptor T (TcR) y lo hacen solo cuando el antgeno es degradado y procesado en el interior de
las clulas presentadoras de antgeno (APC) y su determinante antignicos son expuestos en la
superficie de estas clulas en el seno de una molcula del complejo principal de
histocompatibilidad.
Las molculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) son una serie de
glicoprotenas presentes en las membranas de todas las clulas nucleadas, entre las que se
encuentran las clulas inmunocompetentes. Estas molculas son esencialmente de dos tipos o
clases, clase I y clase II y tienen entre otras funciones las de presentar el antgeno a los
linfocitos as como participar en el proceso de maduracin de los linfocitos en el timo.
Las clulas presentadoras de antgeno tienen como misin captar, procesar y presentar el
antgeno a los linfocitos T. El reconocimiento del antgeno por las clulas T exige que
previamente sea procesado proteolticamente en el interior de las clulas presentadoras de
antgeno. Aunque existen excepciones, la separacin de las funciones de los linfocitos T
colaboradores CD4+ y CD8+ viene dada por el origen de los antgenos que reconocen y, en
ltimo trmino, por donde han sido procesados por va exgena en el sistema endosomal de
las clulas presentadoras de antgeno y expresados en superficie por el producto de los genes
MHC de clase II. Los linfocitos citolticos CD8+ reconocen a los antgenos que han sido
procesados endgenamente en el citosol de la clula infectada y presentados en superficie por
molculas MHC de clase I, mientras que los linfocitos CD4+ interaccionan con el antgeno en el
contexto de molculas de case II.
Este fenmeno se conoce como restriccin por el MHC, es decir, que el TcR que reconoce
especficamente el antgeno ha de encontrarlo presentado en el contexto de molculas MHC
propias. En el proceso de reconocimiento e interaccin de una clula con otra intervienen,
adems, toda una serie de molculas llamadas molculas accesorias que se encuentran bien
en la superficie de los linfocitos T o en las clulas presentadoras de antgeno. Estas molculas
interaccionan entre s o con otros ligandos reforzando la unin entre el receptor de las clulas
T y el complejo MHC-pptido e incrementando as la adherencia intercelular y su afinidad.
Cuando tiene lugar el reconocimiento antignico entre el TcR y la molcula MHC que porta el
antgeno, se desencadena una cascada de reacciones bioqumicas en el citoplasma de la clula
T, dando as lugar al proceso de activacin, proliferacin y diferenciacin celular. Estos
mecanismos implican la participacin de una serie de sustancias intracitoplasmticas,
conocidas como segundos mensajeros y que son ciertas sustancias de carcter lipdico y
protenas que adquieren su carcter funcional al fosforilizarse esencialmente en los
aminocidos serina y treonina. Como consecuencia de estos eventos se predecir finalmente la
activacin de la transcripcin de los genes implicados en la sntesis de la protena y factor
implicado en una determinada funcin, tal como la sntesis de interleucina 2 u otros factores.
La consecuencia final de este tipo de respuesta es la formacin de cedulas Th activas
productoras de interleucinas y clulas citotxicas (CTL) que poseen capacidad de lisar a las
cedulas que portan el antgeno que indujo su activacin. Este tipo de respuesta requiere varios
das para su desarrollo. Ante, por ejemplo, un contagio viral, la accin del interfern y de las
clulas NK antecede al de las clulas CTL.
1.3. CARACTERSTICAS RESPUESTA INMUNE ESPECFICA
La respuesta inmune especifica se caracteriza por ser de carcter clonal, especifica, desarrollar
memoria y ser regulable.
Especificidad. Se sabe que cada antgeno estimula solo a aquel linfocito o grupo de linfocitos
que han desarrollado y en consecuencia poseen en su membrana los receptores capaces de
reconocer y unirse especficamente a l. Estos receptores, tal como se ha indicado
anteriormente, son las inmunoglobulinas de superficie cuando se trata de linfocitos B o el TcR
cuando se trata de linfocitos T.
Clonalidad. Cuando un linfocito o grupo de linfocitos es activado, este prolifera y se diferencia
en mltiples cedulas derivadas, todas ellas con idnticos receptores de superficie. Se dice
entonces que todas estas cedulas constituyen lo que se denomina clon celular. Tanto la
especificidad como la clonalidad de la respuesta inmune fue originariamente definidos en los
aos cincuenta por varios inmunlogos entre los que se encontraba Burnet y se conoci
despus por la teora de seleccin clonal de Burnet. Esta teora deca que cada antgeno
estimular a aquel linfocito o grupo de linfocitos que poseen en su membrana receptores
capaces de reconocer y unirse especficamente a l y que como consecuencia se produca su
proliferacin y diferenciacin en clulas con las mismas caractersticas de reconocimiento que
los linfocitos originales.
Memoria Inmunolgica. Otra caracterstica importante de este tipo de repuesta es que el
organismo mantiene memoria de un estmulo a otro cuando son de la misma ndole. Eso se
debe a la permanencia de linfocitos sensibilizados de larga vida despus de un estmulo
antignico.
Regulacin. Este tipo de respuesta dispone de mecanismos internos de control, de tal forma
que la intensidad de la misma se regula por accin de diversos tipos de molculas entre las que
destacan las inmunoglobulinas y sobre todo las citosinas.
1.4. CITOCINAS
Las citosinas son una serie de sustancias producidas por clulas en respuesta a una gran
variedad de estmulos y que son capaces de regular el funcionamiento de otras clulas. La
naturaleza de las clulas sobre las que ejercen su efecto viene determinado por la presencia de
receptores especficos. Estas sustancias pueden ser de diversos tipos entre los que se
encuentran los denominados Factores de crecimiento, polipptidos que estimulan la
proliferacin de diferentes tipos celulares; las Linfocinas, producidas por linfocitos y de gran
importancia en la regulacin del sistema inmune. Aunque todas las clulas del sistema inmune
producen algn tipo de inteleucinas, es el linfocito Th la clula con mayor grado de
participacin en la regulacin del sistema inmune a travs de las interleucinas que produce. La
familia globalmente denominada Interferones, fueron originalmente identificadas como
agentes capaces de proteger a las clulas frente infecciones virales. Hoy se sabe que los
interferones tienen otras muchas funciones, tales como actuar en los procesos de
diferenciacin y proliferacin celular as como en la modulacin del sistema inmunolgico. Los
interferones pueden ser de tipo a, y t.
1.5. ANTIGENOS DE DIFERENCIACION LEUCOCITARIA
En los ltimos aos y gracias a la disponibilidad de los anticuerpos monoclonales (AcMo) se
han podido identificar mltiples molculas presentes en la membrana plasmtica de los
linfocitos. Muchas de las molculas identificadas con estos AcMo han sido caracterizadas y se
les denominan genricamente como antgenos de diferenciacin (CD). El inters de los
antgenos de diferenciacin radica en que su identificacin permite profundizar en los
mecanismos precisos por los que las clulas del sistema inmune se relacionan entre s y con el
entorno, llevando a trmino final la respuesta inmune. As mismo su conocimiento detallado
abre el horizonte de la intervencin teraputica sobre mecanismos muy concretos del sistema
inmune que en un futuro, no lejano, permitir modular al alza o la baja, la actividad del propio
sistema.