Metabolismo de Lpidos

Metabolismo de Aminocidos
Integracin del Metabolismo
Tema 11
2
Resumen del Tema
Transporte de lpidos y
metabolismo de
lipoprotenas
Movilizacin de lpidos
de reserva
Degradacin de cidos
grasos y su regulacin
Cuerpos cetnicos
Sntesis de cidos
grasos y su regulacin
Metabolismo de
aminocidos
Sntesis y
degradacin de
aminocidos
Eliminacin del
amonio
Integracin del
metabolismo
Ejemplos de
adaptaciones
metablicas
3
Rutas Principales del Metabolismo de Lpidos
El acetil-CoA es un intermediario clave en el metabolismo de los
lpidos y los hidratos de carbono
Triglicridos
VIA DEL CITRATO
Colesterol
Fosfolpidos
Mathews mod
4
Lipoprotenas
Los lpidos no son solubles en agua, se transportan en complejos
(lipoprotenas) formados por protenas (apoprotenas) y lpidos
(fosfolpidos y colesterol en exterior; triacilgliceroles y steres de
colesterol en interior)
Apoprotenas
Fosfolpidos
Triacilgliceroles
Colesterol
QUILOMICRN
Fosfolpidos
B-100
Apoprotena
Triacilgliceroles Colesterol
steres de colesterol
VLDL
Lehninger
transporte lpidos exgenos
(TG/C, intestino ! tejidos
perifricos)
transporte lpidos endgenos
(TG/C, hgado ! tejidos
perifricos)
5
Transporte de Lpidos y Metabolismo de Lipoprotenas
Mathews
Ester de colesterol
Apo CII
6
Movilizacin de Lpidos de Reserva
En respuesta a seales hormonales (epinefrina y glucagn), los
triacilgliceroles del tejido adiposo se convierten en cidos grasos libres
que se liberan a la sangre (albmina acta como transportador)
Stryer
PKA (C
2
R
2
)
PKA (2C)
(inactiva)
(activa)
7
Triacilglicerol Lipasa
Tambin se denomina lipasa sensible a hormona (LSH), presente en adipocito
Glicerol es un precursor gluconeognico, pasa a la sangre y es captado por el hgado
cido graso
cido graso
Glicerol
Gluconeognesis
Glucosa
Glicerol Glicerol
3-fosfato
Dihidroxiacetona
fosfato
Gliceraldehido
3-fosfato
Triacilglicerol
Diacillicerol Diacilglicerol Monoacilglicerol
Lipasa LSH Lipasa LSH
Glicerol
quinasa
Glicerol fosfato
deshidrogenasa
8
Degradacin de los Acidos Grasos
Los cidos grasos se activan en
el citosol de la clula,
transformndose en acil-CoA
(consumo ATP)
Pasan al interior de la
mitocondria donde se lleva cabo
su degradacin oxidativa. El
transporte a travs de
membrana se efecta mediante
la carnitina
En la mitocondria los acil-CoA se
oxidan mediante la ruta que se
conoce como !-oxidacin
(carbono ! CH
2
! C=O)
Mathews
9
Etapas en la Oxidacin de Acidos Grasos
Etapa 1
!-oxidacin produce unidades
activadas de dos carbonos,
acetil-CoA
Etapa 2
Cada molcula de acetil-CoA se
oxida en el ciclo del cido ctrico
producindose NADH, FADH
2
, y
algunas molculas de GTP (o
ATP)
Etapa 3
Los coenzimas reducidos se
reoxidan en la cadena
respiratoria produciendo gran
cantidad de ATP
Lehninger
10
Activacin del Acido Graso
cido graso
Acil-CoA
Acil-adenilato
Lehninger
Los cidos grasos se
unen al CoA antes de
oxidarse
El acil-CoA no puede
atravesar la membrana
interna mitocondrial
11
Lanzadera de la Carnitina
malonil-CoA
Lehninger
La carnitina y un transportador facilitan la entrada
del acilo en la mitocondria
12
!-oxidacin
(C
16
) acil-CoA
palmitoil-CoA
trans-"
2
-
enoil-CoA
L-!-hidroxi-
acil-CoA
!-cetoacil-CoA
acil-CoA
deshidrogenasa
enoil-CoA
hidratasa
!-hidroxiacil-CoA
deshidrogenasa
acil-CoA
acetiltransferasa
(tiolasa)
(C
14
) acil-CoA
miristoil-CoA
acetil-CoA
2
1
3
4
5
6
7
(pase anterior)
Lehninger
Palmitoil-CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD
+
+ 7H
2
O
8Acetil-CoA + 7FADH
2
+ 7NADH +7H
+
13
Balance de ATP
Cada pase por la !-
oxidacin
1 FADH
2
= 1.5 ATP
1 NADH = 2.5 ATP
4 ATP
Cada acetil-CoA
3 NADH = 7.5 ATP
1 FADH
2
= 1.5 ATP
1 GTP = 1 ATP
10 ATP
Oxidacin completa de palmitoil-CoA (C
16
)
7 pases x 4 ATP + 8 Acetil-CoA X 10 ATP
- 2 (ATP, PP
i
) en activacin = 106 ATP
Lehninger
Propionil-CoA
Acidos grasos de nmero impar Acetil-CoA
+
14
Regulacin de la Oxidacin de Acidos Grasos
1. Disponibilidad de sustratos
Concentracin de cidos grasos en sangre, regulada por la
velocidad de hidrlisis de TG en el tejido adiposo (LSH)
2. Regulacin alostrica
El malonil-CoA es un inhibidor de la carnitina aciltransferasa ,
regulando la entrada de acil-CoAs a la mitocondria
3. Un balance energtico positivo tambin inhibe la
!-oxidacin:
- !-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa se inhibe por NADH
elevada
- Tiolasa se inhibe por acetil-CoA elevada
15
Cetognesis
En mamferos el acetil-CoA no
puede contribuir a la formacin de
hidratos de carbono
En condiciones de ayuno el hgado
forma cuerpos cetnicos (matriz
mitocondrial) a partir del acetil-CoA
formado en oxidacin de cidos
grasos
Permite la liberacin de CoA-SH
para que contine la !-oxidacin
Los cuerpos cetnicos se
transportan por la sangre a otros
tejidos que los oxidarn para
producir energa (CAC)
Un exceso de cuerpos cetnicos en
sangre causa acidosis (diabetes)
Lehninger
16
Sntesis de los Acidos Grasos
! Oxidacin Biosntesis
Transcurre en la mitocondria Transcurre en el citoplasma
CoA es el portador
del grupo acilo
ACP es el portador
del grupo acilo
FAD es el aceptor
de electrones
NADPH es el dador
de electrones
Grupo
L-!-hidroxiacilo
Grupo
D-!-hidroxiacilo
NAD
+
es el aceptor
de electrones
NADPH es el dador
de electrones
El producto C
2
es el Acetil-CoA
El dador de C
2
es
el Malonil-CoA
17
Via del Citrato
Lehninger
Proporciona
acetil-CoA
y NADPH
Ruta pentosas
proporciona
NADPH
18
Acetil-CoA carboxilasa
brazo de
biotina
brazo de
Lys
biotina
carboxilasa
transcarboxilasasa
acetil-CoA malonil-CoA
protena
portadora
de biotina
Lehninger
transportador temporal
de CO
2
La reaccin de la acetil-CoA carboxilasa es el punto de control de la
sntesis de cidos grasos
19
Regulacin de la Acetil-CoA carboxilasa
glucagn, adrenalina
insulina
Lehninger
Filamentos
de acetil-CoA
carboxilasa
Lehninger
Stryer
Modificacin covalente
inducida por hormonas
La enzima defosforilada
polimeriza en presencia
de citrato
pasando a la forma activa
Regulacin alostrica
Polmero Monmero
20
Estrategia del Proceso de Sntesis
Lehninger
Acido graso
sintasa
Cistena
de KS
Fosfopantetena de
protena portadora
de acilo ACP
AT
MT
KS
KR
HD
ER
21
Sntesis de Palmitato
El primer ciclo incorpora 4C, cada ciclo restante
incorpora 2C, para sintetizar un palmitato (C
16
) se
necesitan 7 ciclos de extensin
1
2
3
4 5 6 7
Lehninger
8 acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H
+
Palmitato + 14 NADP
+
+ 8 CoA + 6 H
2
O + 7 ADP + 7 P
i
22
Organizacin de la Acido Graso Sintasa
Lehninger
La cido graso sintasa es
un complejo
multienzimtico
(bacterias, plantas) o
multifuncional
(vertebrados)
Protena portadora de acilo
Enoil-ACP reductasa
Acetil-CoA-ACP transacetilasa
!-cetoacil-ACP sintasa Malonil-CoA-ACP transacetilasa
!-cetoacil-ACP reductasa
!-hidroxiacil-ACP reductasa
23
Regulacin Integrada del Metabolismo de Lpidos
Voet
Albmina srica humana
acomplejada a 7 molculas
de cido palmtico
24
Metabolismo de Aminocidos
Protena intracelular
Biosntesis
Aminocidos
Protena
de la dieta
NH
4
+
Carbamil
fosfato
Ciclo de
la urea
Ciclo
del cido
ctrico
#-cetocidos
Esqueletos
carbonados
Urea
Oxalacetato
Glucosa
(gluconeognesis)
CO
2
H
2
O
ATP
Lehninger (mod Garca Ferris)
Los aminocidos
procedentes de la dieta o
del recambio intracelular
que no se emplean para
sntesis de protenas
deben ser degradados
El hgado es el rgano
principal de degradacin
en mamferos, y tambin
se produce en tejidos
extrahepticos como el
tejido muscular
1 3
2
25
Catabolismo del Grupo Amino
Hgado
Protena intracelular
Aminocidos de las protenas de la dieta
Aminocidos
#-cetocidos
NH
4
+
, urea o cido rico
Alanina,
del msculo
Glutamato
#-cetoglutarato
Glutamina,
del msculo
y otros
tejidos
#-cetoglutarato
Piruvato
Glutamina
Lehninger (mod)
Aminocidos ceden #-
amino a #-cetoglutarato
para dar glutamato
(transaminacin)
Glu se desamina
oxidativamente dando
amonio libre (NH
4
+
) que
puede excretarse en
diferentes formas no
txicas
El amonio producido en
tejidos extrahepticos se
transporta al hgado
mediante glutamina y
alanina
Transaminasa
Glutamato
deshidrogenasa
NAD
+
NADH
Glutaminasa
26
Desaminacin Oxidativa del Glutamato
El grupo #-amino del glutamato se convierte en in amonio
mediante glutamato deshidrogenasa (reaccin reversible)
En direccin catablica (desaminacin oxidativa) emplea
NAD
+
, y NADPH cuando acta en el anabolismo (aminacin
reductiva)
Lehninger
Activada por carga energtica baja
(alostrica)
mitocondria
27
Ciclo de la Urea
Stryer
Ruta cclica transcurre en
matriz mitocondrial y citosol
(Krebs y Henseleit, 1932)
Los tomos de nitrgeno
provienen de NH
4
+
libre
(desaminacin de glutamato
en la matriz mitocondrial), y
de aspartato (se habr
transferido desde un
aminocido al oxalacetato por
transaminacin desde
glutamato)
HCO
3
-
+ NH
4
+
+ 3ATP + aspartato
! urea + 2ADP + 4P
i
+ AMP +
fumarato
Arginosuccinasa
Arginasa
Arginosuccinato
sintetasa
Ornitina transcarbamilasa
Carbamoil-P-sintetasa
28
Destino de los Esqueletos Carbonados de Aminocidos
Stryer
Las 20 rutas de degradacin de los esqueletos carbonados de los
aminocidos convergen en slo 7 intermediarios metablicos
- aminocidos cetognicos: acetil-CoA, acetoacetil-CoA
- aminocidos glucognicos: piruvato, #-cetoglutarato, succinil-CoA,
fumarato y oxalacetato
Slo Leu y Lys
son puramente
cetognicos
Acidos grasos
Cuerpos
cetnicos
29
Incorporacin del Amonio a Compuestos Orgnicos
glutamato + NH
4
+
+ ATP ! glutamina + ADP + P
i
#-cetoglutarato + glutamina + NADPH + H
+
! 2 glutamato + NADP
+
#-cetoglutarato + NH
4
+
+ NADPH + H+ ! glutamato + NADP
+
HCO
3
-
+ NH
4
+
+ 2ATP ! carbamil fosfato + 2ADP + P
i
HCO
3
-
+ glutamina + 2ATP ! carbamil fosfato + glutamato + 2ADP + P
i
Glutamina sintetasa
Glutamato sintasa
Glutamato deshidrogenasa
Carbamilfosfato sintetasa
Glutamato, glutamina y carbamil fosfato son las principales molculas orgnicas
que actan como dadoras de nitrgeno en reacciones de biosntesis de
molculas orgnicas nitrogenadas (aminocidos, nucletidos, azcares
aminados)
30
Biosntesis de Aminocidos
Lehninger
Stryer
Bacterias y plantas
pueden sintetizar los 20
aminocidos
Mamferos slo los no
esenciales (rutas sencillas)
Los esenciales (rutas ms
complejas) deben ser
incorporados a partir de la
dieta
Precursores provienen de
- Glicolisis (3-fosfoglicerato, fosfoenolpiruvato, piruvato)
- Ciclo del cido ctrico (oxalacetato, #-cetoglutarato)
- Ruta de fosfatos de pentosa (ribosa-5-fosfato)
Nitrgeno entra a travs de glutamato o glutamina
31
Integracin del Metabolismo
Stryer
Metabolitos encrucijada
32
Integracin del Metabolismo
Stryer
Metabolitos encrucijada
Divisin del Trabajo Metablico
Lehninger
33
Interrelaciones entre Organos
34
Adaptaciones Metablicas, Alimentacin
Lehninger
35
Adaptaciones Metablicas, Ayuno
Lehninger
36
Concentracin en Sangre de Metabolitos durante el Ayuno
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

e
n

p
l
a
s
m
a

(
m
M
)
Das de ayuno