JUSTIFICACIN DEL ESTUDIO Envejecimiento y sndrome de Down De todos es conocido que, hasta no hace muchos aos, las con- diciones de vida de la mayora de las personas con retraso men- tal, independientemente de la gravedad de sus afectaciones, la conducan a una muerte prematura. Poco o ninguno era el inte- rs sobre su estado de salud, sus capacidades adaptativas y mucho menor la preocupacin por adecuarse a las necesidades propias de los cambios relacionados con la edad. La mayora de las sociedades no esperaban que estas personas sobrevivieran hasta edades adultas, menos todava que llegasen a envejecer. Mientras que en 1929 la esperanza de vida media para perso- nas con sndrome de Down (SD) era de 9 aos [1] y de 20 aos para sujetos con retraso mental por otras causas [2], en 1986 haba ya aumentado hasta los 47 aos y los 58 aos [2] respecti- vamente. En 1996, la esperanza de vida media para personas con retraso mental que precisaban apoyos de intermitentes a limita- dos, categora que incluye casi al 95% de las personas que cum- plen criterios de retraso mental, haba aumentado todava ms. As, aquellos con SD tenan una esperanza de vida entre los 60- 64 aos y entre los 70-74 aos los de otra causa [3] (Fig. 1). Sndrome de Down y enfermedad de Alzheimer Los cambios relacionados con la edad en sujetos con SD estn siendo motivo de creciente inters, especialmente por la obser- vacin de que estas personas desarrollan las lesiones neuropato- lgicas propias de la enfermedad de Alzheimer en edades pre- coces. As, estudios neuropatolgicos han demostrado que a la edad de 30 aos pueden estar presentes deposicin amiloidea, placas seniles y ovillos neurofibrilares, predominantemente en la amgdala, hipocampo y reas de asociacin cortical del lbu- lo frontal, temporal y parietal caractersticas de la enfermedad de Alzheimer [4,5]. Las lesiones neuropatolgicas adquieren especial significa- do si se consideran junto a ndices de envejecimiento precoz, a una reduccin de la esperanza de vida en las personas con SD y a la evidencia, cada vez ms contrastada, de la relacin entre genes del cromosoma 21 y el desarrollo de enfermedad de Al- zheimer. Existen, adems, evidencias para el desarrollo de EA proporcionadas por estudios con PET [6]. Por tanto, al ser evidente un deterioro de las funciones cog- nitivas y de la conducta, los hallazgos anatomopatolgicos, neurofisiolgicos y de neuroimagen, sugieren un riesgo elevado de desarrollar enfermedad de Alzheimer a partir de la cuarta y quinta dcada de la vida en una gran proporcin de personas con SD [7]. CLINICAL-THERAPEUTIC STUDY OF DEMENTIA IN PEOPLE WITH DOWN SYNDROME AND THE EFFECTIVENESS OF DONEPEZIL IN THIS POPULATION Summary. Introduction. People with Down syndrome have an early aging process, especially form their 40s. There is a significant average of them who initiate, from that age on, a progressive decline of their cognitive and functional abilities, due to a primary degenerative process Alzheimers disease type. When assessing response to treatment with, pilot clinical trials on this population have demonstrated real benefits therapeutically. Aims. To assess the efficacy and safety of a pharmacological treatment with donepezil over cognitive and behavioral disturbances on patients with Down syndrome older than 40 years, areas where family and professional educators of reference have observed cognitive and behavioral changes in comparison with their previous level of disability. Patients and methods. Patients have been selected from different institutions affiliated at the Catalan Foundation for the Down syndrome and by the Catalan Federation Pro Persons with Psychic Disability. Several deterioration, behavioral and functional assessment scales have been used, all of them validated into this population. Results. The results of study demonstrated that donepezil slowed the progression of the cognitive dysfunction, especially during the first three months of treatment. This occurred for both cognitive and social-behavioral outcomes. Conclusions. Donepezil appears to be effective in the treatment of cognitive and behavioural disturbances associated with the progressive dementia syndrome in Downs. However, the sample sizes used in this, and all published studies are small and this emphasizes the need for a larger, multi-center trial to fully evaluate the nature and extent of the response of Downs syndrome patients to anticolinesterase therapy. [REV NEUROL 2005; 41: 129-36] Key words. Donepezil. Down syndrome. Efficacy. Progressive dementia syndrome. Safety. Aceptado: 02.03.05. a Fundaci ACE. Institut Catal de Neurocincies Aplicades. b Hospital General Universitari Vall dHebron. Barcelona, Espaa. Correspondencia: Dra. Isabel Hernndez. Fundaci ACE. Institut Catal de Neurocincies Aplicades. Marqus de Sentmenat, 35-37. E-08014 Barce- lona. E-mail: ace@fundacioace.com Agradecimientos. A todas las instituciones que han participado en el estu- dio: Fundaci Prodisminuts Psquics Finestrelles, Fundaci Ave Maria, Associaci el Rusc, Instituci Montserrat Montero, Aspros Centre Casa Nostra, Centre Ocupacional Can Targa, Fundaci Catalana Tutelar Aspa- nias, Prodisminuts Fundaci Privada Terrassenca, Alba Ceoball, Associa- ci Comarcal Urgell dAjuda al Minusvlid, Associaci Centre Pedralbes, Taller Ocupacional Les Sureres (Fundaci Maresme), Taller Ocupacional Jaume Isern (Fundaci Maresme), Hospital Psiquitric de Sal (Hospital Sta. Caterina), Centre Ocupacional Aspasim, Associaci Shalom, Associa- ci pro Persones amb Disminuci Psquica de la Conca de Barber (AS- PRODISCA) Verge de la Cinta SCCL. Este trabajo se ha realizado con el apoyo institucional y la financiacin de la Fundaci Catalana de Sndrome de Down, Fundaci ACE, Institut Catal de Neurocincies Aplicades, Universitat Politcnica de Catalunya, Pfizer, S.A. y Departament de Sanitat i Seguretat Social de la Generalitat de Catalunya. 2005, REVISTA DE NEUROLOGA Estudio clinicoteraputico de la demencia en las personas con sndrome de Down y eficacia del donepecilo en esta poblacin M. Boada-Rovira a,b , I. Hernndez-Ruiz a , S. Badenas-Homiar a , M. Buenda-Torras a , L. Trraga-Mestre a M. BOADA-ROVIRA, ET AL REV NEUROL 2005; 41 (3): 129-136 130 A pesar de estas evidencias, no todas las personas con SD van a desarrollar la enfermedad de Alzheimer, por lo que se pueden encontrar sujetos sanos a sus 50 o 60 aos. Debemos, por tanto, pensar en la existencia de factores favorecedores y protectores frente a la enfermedad. El ms claro es la influencia de los alelos de la Apo-E. Su efecto es el mismo que en la poblacin general, protector de la Apo-E2 y favorecedor de la Apo-E4 [8]. INTRODUCCIN El donepecilo es un frmaco anticolines- tersico, aprobado desde 1998 en Espaa, para el tratamiento sintomtico de la enfermedad de Alzheimer leve y modera- da. Su presentacin en el mercado es en forma de pastillas y en dos dosis, de 5 mg y 10 mg. En los estudios realizados sobre su efectividad en la pobla- cin general que padece esta enfermedad, se ha observado que los pacientes presentan una mejora clnica, que tiene su mxi- ma respuesta hacia la sexta semana de tratamiento. La efectivi- dad es mayor en dosis de 10 mg, aunque en dosis de 5 mg tam- bin se observa mejora. Esta respuesta es significativamente estadstica respecto al placebo. La respuesta teraputica del frmaco decrece a partir de la doceava semana, hasta observarse una respuesta similar al pla- cebo a partir de las treinta semanas de tratamiento. Si bien este tratamiento no cura la enfermedad, s parece modular su curso, mejora los problemas de conducta y la calidad de vida de las personas afectadas, especialmente en las fases iniciales. Vistos los resultados en la poblacin normal y tras valorar estudios pilotos previos, con el esfuerzo y dedicacin de tres fundaciones en el campo de las neurociencias, la discapacidad y el SD, y con el apoyo del Departament de Sanitat i Seguretat Social de la Generalitat de Catalunya y Pfizer Farmacutica, se ha pretendido con este proyecto estudiar y evaluar en profundi- dad (sanitaria, cognitiva y conductual) a aquellas personas con SD mayores de 40 aos en las que sospechamos deterioro cogni- tivo, as como valorar la respuesta al tratamiento con donepecilo en aquellos que clnicamente iniciaban un sndrome demencial progresivo (SDP) similar a la enfermedad de Alzheimer. ANTECEDENTES Las primeras referencias a este tratamiento en el SD las encon- tramos en un estudio publicado en 1999 por Kishnani et al [9] en el que aportan los resultados del tratamiento en cuatro suje- tos, tres varones y una mujer. En el mismo ao publican su estu- dio Hemingway-Eltomey et al [10]. Es en 2002 cuando Prasher et al [11] dan a conocer los re- sultados de su estudio, realizado sobre 27 pacientes, 14 con tra- tamiento activo y 13 con placebo. La finalidad de dicho estudio es evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento con donepeci- lo en pacientes con SD y SDP. Se utilizaron diferentes escalas de evaluacin para medir la eficacia del tratamiento. Los efectos adversos ms frecuentes comunicados fueron diarrea, insomnio, fatiga y nuseas. Los ms persistentes, fatiga y nuseas. Pero, no obstante, observan que el 50% de la muestra en tratamiento activo mejora en las puntuaciones, en compara- cin con los resultados basales y el grupo placebo. Concluyen en su estudio que el tamao de la muestra no es estadsticamente significativo, pero que los resultados sugieren que el tratamiento con donepecilo debera considerarse en los sujetos con SD y SDP. Un tercer estudio realizado con donepecilo en SD es referi- do por Lott et al en 2002 [12], en el que se incluyeron nueve sujetos tratados con donepecilo y seis sujetos no tratados, que se utilizaron de controles. La escala utilizada para este estudio fue la DSDS (Down Syndrome Dementia Scale) [13]. El objeti- vo de su estudio fue observar a corto trmino la eficacia del donepecilo para el tratamiento de los sntomas de demencia en el SD y los resultados en la escala utilizada. No se hace referen- cia en este artculo a los efectos secundarios del frmaco. OBJETIVOS Evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento farmacolgico con donepecilo sobre los trastornos cognitivos y conductuales en personas con sndrome de Down mayores de 40 aos y pro- bable demencia de tipo Alzheimer (cohorte A), y en personas con sndrome de Down mayores de 40 aos y/o deterioro cogni- tivo o de la conducta y posible enfermedad de Alzheimer (co- horte B). PACIENTES Y MTODOS Tipo de estudio Estudio clnico piloto abierto, cruzado, para la evaluacin de la eficacia y seguridad del tratamiento con donepecilo en sujetos con SD y probable enfermedad de Alzheimer (cohorte A), y para la evaluacin de la eficacia y seguridad del tratamiento con donepecilo en sujetos con SD y deterioro cognitivo y de la conducta secundario y posible enfermedad de Alzheimer (cohorte B). Seleccin y tamao de la muestra Para la seleccin de la muestra se contact con diversas instituciones filia- das por la Fundaci Catalana de Sndrome de Down y por la Federacin Catalana Pro Personas con Disminucin Psquica (APPS). Se realiz una reunin informativa para exponer las bases del estudio (tanto a responsables Figura 1. Evolucin de la esperanza de vida en la poblacin con sndrome de Down, con retraso mental y en la poblacin general. DONEPECILO EN SNDROME DE DOWN REV NEUROL 2005; 41 (3): 129-136 131 de instituciones, como a tutores y familiares de los pacientes) y, posterior- mente, se seleccionaron todos los sujetos con sndrome de Down, mayores de 40 aos, censados en dichas instituciones, que en el momento del inicio del estudio ascendan a 206 sujetos. stos constituyeron el tamao de la muestra a estudio. Criterios de seleccin Para que los pacientes pudieran ser incluidos en el estudio tuvieron que cumplir todos los criterios de inclusin y ninguno de los de exclusin. Criterios de inclusin de los participantes Personas de ambos sexos con SD confirmado por estudio cromosmico. Edad mayor de 40 aos. Cohorte A. Criterios de enfermedad de Alzheimer probable (NINCDS- ADRDA) [14] (Tabla I). Afectacin en como mnimo 10 tems en la Early Sings of Dementia Checklist (ESDCH) [15]. Criterios de demencia segn la Dementia Questionnaire for Mentally Retarded Persons (DMR) [16-18] (Tabla II), modificados para sndrome de Down [19] y adaptada a la poblacin espaola por Forgas et al. Cohorte B. Criterios de enfermedad de Alzheimer posible (NINCDS- ADRDA) (Tabla III). Afectacin en, como mnimo, 10 tems en la escala ESDCH. Cohorte C. Ausencia de criterios de enfermedad de Alzheimer proba- ble/posible (NINCDS-ADRDA y CIE-10). Afectacin de, como mxi- mo, nueve tems en la escala ESDCH. Criterios de exclusin. Cohorte A Pacientes diagnosticados de depresin. Pacientes diagnosticados de hipotiroidismo Pacientes con dficit de vitamina B 12 y/o cido flico. Pacientes con serologa lutica positiva. Pacientes con patologas cardacas activas o no estabilizadas Pacientes que en opinin del investigador presentan patologa previa o aso- ciada al deterioro cognitivo que pueda interferir en el diagnstico de EA. Alteracin de la conciencia (delirio). Pacientes con alteracin sensorial (auditiva y/o visual) grave no corregida. Pacientes con apnea del sueo. Pacientes con luxacin atlantoaxoidea confirmada radiolgicamente. Pacientes con deterioro cognitivo de origen medicamentoso. Intolerancia conocida al tratamiento con donepecilo. Pacientes o su representante legal que no den su consentimiento escrito para participar en el estudio. Criterios de exclusin. Cohorte B Alteracin de la conciencia (delirio). Pacientes con deterioro cognitivo de origen medicamentoso. Pacientes con patologas cardacas activas o no estabilizadas. Intolerancia conocida al tratamiento con donepecilo. Pacientes o su representante legal que no den su consentimiento escrito para participar en el estudio. Evaluacin El estudio contempl tres fases diferenciadas: 1. Fase de screening de deterioro cognitivo y conductual. 2. Fase de diagnstico diferencial. 3. Fase de tratamiento farmacolgico. Fase de screening de deterioro cognitivo y conductual Un total de 99 sujetos de los 206 previamente calculados accedieron a par- ticipar en el estudio, despus de la firma del consentimiento informado a travs de sus tutores legales, y se evaluaron en una primera fase de screen- ing con el objetivo de seleccionar a aquellos con deterioro cognitivo y de la conducta significativos. El cribado de estos 99 sujetos se llev a cabo mediante el envo a todos los centros participantes del cuestionario ESDCH. Los sujetos que cumplie- ron los criterios de deterioro cognitivo, segn la prueba, se evaluaron mediante una entrevista a los cuidadores que conocan al sujeto por ms de seis meses o a sus familiares mediante la escala DMR. Fase de diagnstico diferencial Los sujetos que presentaban signos de deterioro cognitivo y/o alteracio- nes de la conducta (n = 45) se evaluaron y exploraron clnicamente, en la fase de diagnstico diferencial para diferenciar entre enfermedad de Al- zheimer (EA) probable y posible, y aquellos que no cumplan criterios de demencia. Fase de tratamiento farmacolgico La duracin de esta fase fue de 12 meses a partir de la visita basal o de cons- titucin de cohortes. La visita basal se realiz a la semana siguiente de la evaluacin cognitiva. Se realizaron controles a los tres, seis nueve y doce meses a todos los sujetos. Se realizaba adems una visita de seguridad, con- trol medicamentoso y subida de dosis al mes de tratamiento. Definicin del tratamiento Se definieron cuatro grupos de tratamiento, tal como se muestra en la figura 2 (cohortes) en los sujetos afectos de SDP. A todos los sujetos con criterios de SDP posible y probable se les asign tratamiento con donepecilo en dosis de 5 y 10 mg: A1: SDP probable, en los que se administraba seis meses de tratamiento Tabla I. Criterios de enfermedad de Alzheimer probable. Demencia establecida mediante examen clnico y documentada con un cuestionario del estado mental Demencia confirmada mediante el examen neuropsicolgico Defectos en dos o ms reas cognitivas Empeoramiento progresivo de la memoria y otras funciones cognitivas Sin alteraciones del nivel de conciencia Inicio entre los 40 y 90 aos Ausencia de enfermedades sistmicas o cerebrales susceptibles de ocasionar un sndrome de demencia Tabla II. Criterios de demencia adaptados para retraso mental segn DMR. A. Evidencia de deterioro del nivel previo de memoria a corto y largo plazo (observado en actividades de la vida diaria) B. Como mnimo uno de los siguientes (observado en actividades de la vida diaria): Alteracin del nivel basal de orientacin temporal y espacial Afasia Apraxia Cambio de personalidad C. Las alteraciones en A y B interfieren significativamente sobre el rendimiento en el trabajo, las actividades sociales o las relaciones con los dems D. No aparece de forma exclusiva en el curso de un delirium Tabla III. Criterios de enfermedad de Alzheimer posible. Sndrome de demencia de etiologa desconocida, de inicio, presentacin o progresin atpica Enfermedad cerebral o sistmica capaz de provocar demencia, pero que eventualmente no explique el trastorno del paciente Declive gradual y progresivo de una funcin individual aislada, en ausencia de otras causas que lo justifiquen M. BOADA-ROVIRA, ET AL REV NEUROL 2005; 41 (3): 129-136 132 con donepecilo en dosis de 5 mg el primer mes y 10 mg los restantes cinco meses, y seis meses posterio- res con su tratamiento habitual. A2: SDP probable, en los que los seis primeros meses mantenan su tratamiento habitual y de los restantes seis meses el primero se administraba do- nepecilo en dosis de 5 mg y los cinco meses restan- tes 10 mg. B1: SDP posible, en los que se administraba seis me- ses de tratamiento con donepecilo en dosis de 5 mg el primer mes y 10 mg los restantes cinco meses, y seis meses posteriores con su tratamiento habitual. B2: SDP posible, en los que los seis primeros meses mantenan su tratamiento habitual y de los restantes seis meses el primero se administraba donepecilo en dosis de 5 mg y los cinco meses restantes 10 mg. La cohorte C se asign al grupo control (sin SDP), que no recibi tratamiento a lo largo de los doce meses del estudio. Escalas de evaluacin Evaluacin cognitiva Early Sings of Dementia Checklist (ESDCH). Dementia Questionnaire for Mentally Retarded Per- sons (DMR). Se definen varias subescalas (Tabla V). Las puntuaciones C1 + C2 + C3 corresponden a SCS (puntuacin cognitiva). Las puntuaciones C4 + C5 + C6 + C7 + C8 corresponden a SOS (puntuacin so- cial). A ms puntuacin en las escalas ms deterioro, tanto en la SCS como en la SOS (Tablas IV y V). Evaluacin de conducta adaptativa y actividades de la vida diaria Adaptative Behavior Scale Residential and Community (ABS-RC:2) [20]. Traducida y adaptada a la poblacin espaola por Isabel Garca Alonso (Departamento de Ciencias de la Educacin. Universidad de Burgos, Espaa). Esta escala se compone de 17 dominios (Tabla VI). La primera parte (dominios I a X) corresponden a independencia: a ms puntuacin mayor independencia. La segunda parte (dominios XI a XVIII) corres- ponden a conducta social: a mayor puntuacin peor conducta social. Evaluacin psicopatolgica Escala de evaluacin psicopatolgica [21]. Evaluacin de trastornos de conducta Aberrant Behavior Checklist [22]. Evaluacin clnica Evaluacin clnica global. Evaluacin de la sobrecarga del cuidador familiar Inventario de la sobrecarga de Zarit et al [23]. Exmenes complementarios Exploracin hematolgica general. Pruebas tiroideas. Vitamina B 12 y cido flico. Serologa lutica. Genotipado Apo-E. Rx cervical (articulacin atlodontoidea). TAC cerebral (opcional). Exploracin sensorial (visual y auditiva). RESULTADOS Segn la seleccin de la poblacin definida anteriormente, se realizaron un total de 99 entrevistas de sujetos con SD mayores de 40 aos. De stos pasa- ron a valoracin mdica un total de 45 sujetos, de los que 29 constituyeron sujetos control (no afectos de SDP) y 16 cumplan criterios de SDP posible (cohorte B1 y B2 ) y probable (cohorte A1 y A2) . En la cohorte A1 se incluyeron ocho sujetos, pero uno de ellos no se pudo incluir en la fase de tratamiento por una importante bradicardia que contraindicaba la toma de donepecilo. En la cohorte A2 se incluyeron tres sujetos. En la cohorte B1 se incluyeron dos sujetos, pero uno de ellos tam- poco pudo incluirse por bradicardia. En la cohorte B2 se incluyeron tres sujetos. Los dos sujetos con SDP de la cohorte A1 y B1 que no se incluyeron en la fase de tratamiento se siguieron a lo largo de los 12 meses, con los suje- tos controles. Se definieron como posibles SDP, a aquellos sujetos que presentaban cri- terios de demencia, pero en los que no se pudo descartar la influencia de otras enfermedades de base en el cuadro clnico. Figura 2. Cohortes de estudio. a 5 mg/da de donepecilo durante 4-6 semanas y, si se tolera, aumento a 10 mg/da hasta el final del estudio. Tabla V. Subescalas del cuestionario de DMR. C1 Memoria inmediata C2 Memoria remota C3 Orientacin temporoespacial C4 Habla C5 Habilidades prcticas C6 Humor C7 Actividad e inters C8 Trastornos de conducta Tabla IV. Criterios de demencia DMR modificados para el SD. Evidencia de deterioro cognitivo y/o conductual superior a seis meses. En retraso mental ligero (CI: 50-69) SCS 7 SOS 10 En retraso mental moderado (CI: 35-49) SCS 25 SOS 15 En retraso mental grave (CI: 20-34) SCS 34 SOS 15 SCS: puntuacin cognitiva; SOS: puntacin social. Donepecilo a Donepecilo a Donepecilo a Donepecilo a Tratamiento habitual Tratamiento habitual Tratamiento habitual Tratamiento habitual COHORTE A Sd. Down + Sd. demencial progresivo puro COHORTE B Sd. Down + Sd. demencial de etiologa mltiple COHORTE C Sd. Down + Trastornos cognitivos estables Control 1 ao 6 meses Basal DONEPECILO EN SNDROME DE DOWN REV NEUROL 2005; 41 (3): 129-136 133 Se definieron como probables a aquellos sujetos que cumplan criterios claros de demencia y en los que se haban descartado otras enfermedades asociadas. Datos demogrficos Se ha realizado un anlisis estadstico descriptivo que incluye medidas de tendencia central y dispersin para las variables cuantitativas, y frecuencias absoluta y relativa para las categoras: sexo (Tabla VII), edad (Tabla VIII), residencia (Tabla IX) y situacin laboral (Tabla X). Seguridad y efectos secundarios Los efectos secundarios (ES) ms frecuentes observados durante el trata- miento fueron (Tablas XI y XII): Efectos gastrointestinales (EG): 21%. Apata, aislamiento y astenia: 14%. Somnolencia importante: 36%. En cinco de los sujetos tratados se retir el tratamiento antes de finalizar el estudio debido a que los ES que presentaron impedan su cuidado e interfe- ran en su actividad laboral y social. Resultados del tratamiento sobre la cognicin y los trastornos de conducta Dado que el tamao de la muestra del tratamiento fue pequeo (n = 14), se opt por realizar la valoracin de datos en grupos de tratamiento crossover; se valoraron los resultados al tratamiento farmacolgico (durante seis me- Tabla XI. Efectos adversos detectados en la muestra total. SDP Control Total S 10 (71%) 1 (3%) 11 (24%) No 4 (29%) 30 (97%) 34 (76%) Total 14 (100%) 31 (100%) 45 (100%) Tabla XII. Efectos adversos detectados en la muestra tratada. Sujetos (n) % Somnolencia 5 36 Apata 2 14 Efectos gastrointestinales 3 21 Sin efectos adversos 4 29 Tabla VI. Dominios ABS-RC:2. Dominio I Independencia en actividades de la vida diaria, bsicas e instrumentales Dominio II Desarrollo fsico Dominio III Destrezas econmicas Dominio IV Desarrollo del lenguaje Dominio V Nmeros y tiempo Dominio VI Actividades domsticas Dominio VII Actividades prevocacionales o vocacionales Dominio VIII Autodireccin Dominio IX Responsabilidad Dominio X Socializacin Dominio XI Conducta social Dominio XII Conformidad Dominio XIII Confianza Dominio XIV Comportamientos estereotipados e hiperactivos Dominio XV Conducta sexual Dominio XVI Comportamientos abusivos Dominio XVII Comportamiento social Dominio XVIII Comportamiento interpersonal molesto o perturbador Tabla VII. Sexo de la poblacin estudiada. SDP Control Total Hombre 5 (36%) 18 (59%) 23 (52%) Mujer 9 (64%) 13 (41%) 22 (48%) Total 14 (100%) 31 (100%) 45 (100%) Tabla VIII. Edad y nivel de retraso mental en la poblacin estudiada. Edad SDP Control Total Casos vlidos 14 31 45 Media 49,9 46,2 47,4 Desviacin estndar 6,9 4,1 5,3 Varianza 48 17,4 29 Nivel de retraso mental Grave 1 (7%) 2 (6%) 3 (7%) Ligero 1 (7%) 2 (6%) 3 (7%) Moderado 12 (86%) 27 (87%) 39 (86%) Total 14 (100%) 31 (100%) 45 (100%) Tabla IX. Lugar de residencia en la poblacin estudiada. SDP Control Total Domicilio familiar 5 (36%) 12 (38%) 17 (38%) Hogar-residencia 5 (36%) 6 (19%) 11 (24%) Residencia 4 (28%) 13 (43%) 17 (38%) Total 14 (100%) 31 (100%) 45 (100%) Tabla X. Situacin laboral. SDP Control Total Activo a 11 (78%) 31 (100%) 42 (93%) Inactivo 3 (22%) 3 (7%) Total 14 (100%) 31 (100% ) 45 (100%) a Situacin laboral en CET (Centro Especial de Trabajo), SOI (Servicio de Orien- tacin e Insercin) o STO (Servicio de Terapia Ocupacional): trabajo ordinario con soporte. M. BOADA-ROVIRA, ET AL REV NEUROL 2005; 41 (3): 129-136 134 ses) de todas las cohortes y se compararon con los resultados obtenidos durante los seis meses en que todas las cohortes realizaron seguimiento clnico y su tratamiento habitual (Figs. 3, 4, 5 y 6). Respecto a la evaluacin de trastornos de conducta Aberrant Behavior Checklist [10], en la que se va- loran: agitacin, letargia, estereotipias, hiperactividad y locuacidad excesiva, no se observ respuesta al tra- tamiento en el control de los sntomas. DISCUSIN El tratamiento con donepecilo ha mostrado mejora, tanto en las escalas cognitivas como de actividades sociales, en los sujetos con SD y SDP, sobre todo en los tres primeros meses de tratamiento, comportndose de forma si- milar en el estudio de Prasher et al [11], en los que la mxima respuesta se observa hacia la doceava semana de tratamiento, para luego decrecer lentamente hasta la lnea de placebo, que en nuestro caso corresponde al tratamien- to habitual. El tamao de la muestra ha sido insufi- ciente para obtener significacin estadstica, caracterstica similar encontrada en todos los estudios revisados [9-12]. Si se analizan los resultados parcialmen- te, slo se observa una mejora estadstica- mente significativa en los tems que valoran aspectos de lenguaje, con p = 0,05 (Fig. 7). Los pacientes tratados con donepecilo y que completaron el perodo de tratamiento ten- dan a mostrarse ms receptivos y comuni- cadores respecto a la visita basal, y obtenan mejores resultados en estos tems, observacin que tendra que ser refrendada en estudios ms amplios. Resultados similares sobre el rea de lenguaje han sido referidos por Johnson et al [24] en sujetos con SD sin demencia, en un estudio que valoraba la respuesta cognitiva en esta poblacin al donepecilo. Si valoramos la respuesta adaptativa a la comunidad, los monitores y educadores refie- ren una mejora en su relacin social, y obser- van que a la retirada del tratamiento esta res- puesta se perda. Llama la atencin, en el apartado de efec- tos adversos al frmaco, la hipersomnolencia observada en cinco pacientes incluso en dosis de 5 mg y que oblig a su retirada en tres de ellos. En los otros dos casos no fue posible aumentar la dosis a 10 mg dado que aumenta- ba la somnolencia e interfera notablemente en su rendimiento en la terapia ocupacional y su cuidado (he- mos de recordar que 11 de los 14 pacientes tratados se encontra- ban laboralmente activos). En stos, una vez adaptados a la dosis de 5 mg, desapareci el efecto secundario. En algunos de los trabajos consultados sobre terapia con donepecilo en SD con demencia [10,25], hay diversidad de efectos adversos comuni- cados (incontinencia urinaria durante el tratamiento, trastornos de conducta, agitacin, signos gastrointestinales), pero no he- mos encontrado mencin respecto al aumento de la somnolen- cia. Tambin recomiendan un aumento lentamente progresivo de dosis de 5 a 10 mg para minimizar los efectos colinrgicos perifricos. Todos los autores concluyen que son necesarios ms estudios controlados para acabar de validar la eficacia de la tera- pia anticolinrgica en esta poblacin. Figura 3. Puntuacin cognitiva por mes, escala DMR. Figura 4. Puntuacin social por mes, escala DMR. Figura 5. Puntuacin total por mes, escala DMR. Donepecilo Tratamiento habitual Donepecilo Tratamiento habitual Donepecilo Tratamiento habitual Deterioro Mejora Deterioro Mejora Deterioro Mejora DONEPECILO EN SNDROME DE DOWN REV NEUROL 2005; 41 (3): 129-136 135 facilitan que la esperanza de vida de esta po- blacin se alargue hasta edades que 50 aos atrs eran impensables. Esto ha generado que aparezcan, al igual que en poblacin general, patologas asociadas. Entre ellas, la demen- cia degenerativa de tipo Alzheimer, o tal co- mo nosotros lo denominamos, sndrome de- mencial progresivo (SDP), tiene una preva- lencia alta en esta poblacin a partir de los 40 aos. Uno de los objetivos del estudio ha sido recoger el mayor nmero de sujetos con SD que cumplieran criterios de SDP. El tamao total de la muestra recogida ha sido insuficien- te, dado que el reclutamiento ha sido suma- mente difcil (muchos de los tutores no dieron su consentimiento para participar en el estu- dio). Aun as, consideramos que ha sido todo un xito poder estudiar y seguir clnicamente a 45 sujetos mayores de 40 aos de esta pobla- cin y detectar a aquellos que estaban inician- do un SDP. Los resultados obtenidos y la mejora ob- servada, aunque en un pequeo nmero de su- jetos, tanto por el clnico como por los cuida- dores, justifica a nivel social y familiar la posi- bilidad de que estas personas se beneficien de la terapia anticolinestersica de la misma ma- nera que se beneficia la poblacin normal con enfermedad de Alzheimer. Posteriormente al inicio de nuestro estudio, Prasher et al [26] han publicado los resultados de su estudio abierto sobre los pacientes del primer estudio [11], y demuestran los posibles beneficios a largo pla- zo del tratamiento con donepecilo. No obstante, se hacen necesarios estudios multicntricos con muestras ms amplias para validar los resultados obtenidos por los diferentes autores. Figura 6. Puntuacin total por mes, escala de conducta adaptativa. Figura 7. Respuesta sobre tems de lenguaje (C4), escala DMR. BIBLIOGRAFA 1. Penrose L. The incidence of mongolism in the general population. J Ment Sci 1949; 95: 658-88. 2. Carter G, Jancar J. Mortality in the mentally handicapped: a 50 year survey at the Stoke Park group of hospitals (1930-1980). J Ment Defic Res 1983; 27: 143-56. 3. Strauss D, Eyman RK. Mortality of people with mental retardation in California with and without Down syndrome, 1986-1991. Am J Ment Retard 1996; 100: 643-53. 4. Stoltzner SE, Grenfell TJ, Mori C, Wisniewski KE, Wisniewski TM, et al. Temporal accrual of complement proteins in amyloid plaques Downs syndrome with Alzheimers disease. Am J Pathol 2000; 156: 489-99. 5. Head E, Azizeh BY, Lott IT, Tenner AJ, Cotman CW, Cribbs DH. Complement association with neurons and beta-amyloid deposition in the brains of aged individuals with Down syndrome. Neurobiol Dis 2001; 8: 252-65. 6. Schapiro MB, Haxby JV, Grady CL. 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Donepecilo Tratamiento habitual Donepecilo Tratamiento habitual Empeora Mejora Empeora Mejora En conclusin, las condiciones de vida de la mayora de las personas con SD han mejorado notablemente en las ltimas dcadas. Se dispone de ms recursos sociales y sanitarios que M. BOADA-ROVIRA, ET AL REV NEUROL 2005; 41 (3): 129-136 136 19. Prasher VP. Dementia questionnaire for person with mental retardation (DMR): modified criteria for adults with Down syndrome. J Appl Res Intellect Disabil 1997; 10: 54-60. 20. Nihira K, Leland H, Lambert N. Adaptive behavior scale-residential and community (ABS-RC:2). American Association on Mental Retar- dation. Austin, TX: Pro-Ed; 1993. 21. Senatore V, Matson JL, Kazdin AE. An inventory to assess psycho- pathology of mentally retarded adults. Am J Ment Defic 1985; 89: 459-66. 22. Aman MG, Singh NN, Stewart AW, Field CJ. The aberrant behavior checklist: a behavior rating scale for the assessment of treatment effects. Am J Ment Defic 1985; 89: 485-91. 23. 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Las personas con sndrome de Down enve- jecen precozmente, sobre todo a partir de los 40 aos, mientras un porcentaje significativo inicia, a partir de esta edad, un deterioro progresivo de sus capacidades cognitivas y funcionales previas, secundario todo ello a un proceso degenerativo primario de tipo enfermedad de Alzheimer. Estudios clnicos piloto en esta pobla- cin, en los que se ha valorado la repuesta al tratamiento con do- nepecilo, han demostrado beneficios teraputicos. Objetivo. Eva- luar la eficacia y seguridad del tratamiento farmacolgico con donepecilo sobre los trastornos cognitivos y conductuales en po- blacin con sndrome de Down mayor de 40 aos, en la que la familia y educadores de referencia han observado cambios cogniti- vos y conductuales respecto a su nivel previo de discapacidad. Pacientes y mtodos. Los pacientes han sido seleccionados a travs de diferentes instituciones filiadas por la Fundaci Catalana de Sndrome de Down y por la Federacin Catalana Pro Personas con Disminucin Psquica. Se han utilizado escalas de valoracin de deterioro, conducta y funcionalismo adaptadas a esta poblacin. Resultados. Los resultados del estudio han demostrado que el do- nepecilo ralentiza la progresin de la disfuncin cognitiva, espe- cialmente durante los primeros tres meses de tratamiento. Esto su- cede tanto en las escalas cognitivas como sociales. Conclusiones. El donepecilo parece ser efectivo en el tratamiento de los trastor- nos cognitivos y de la conducta en la demencia progresiva del sn- drome de Down. Todas las muestras publicadas en diferentes estu- dios han sido pequeas, lo que hace necesario poner en marcha es- tudios multicntricos para validar la respuesta de estos sujetos a la terapia anticolinestersica. [REV NEUROL 2005; 41: 129-36] Palabras clave. Donepecilo. Eficacia. Seguridad. Sndrome de de- mencia progresiva. Sndrome de Down. ESTUDO CLINICOTERAPUTICO DA DEMNCIA NAS PESSOAS COM SNDROMA DE DOWN E EFICCIA DO DONEPEZILO NESTA POPULAO Resumo. Introduo. As pessoas com sndroma de Down envelhe- cem precocemente, sobretudo a partir dos 40 anos, enquanto que uma percentagem significativa inicia, a partir desta idade, uma deteriorao progressiva das suas capacidades cognitivas e fun- cionais prvias, devendo-se isto a um processo degenerativo pri- mrio tipo doena de Alzheimer. Estudos clnicos piloto nesta populao, nos quais se avaliou a resposta ao tratamento com donepezilo, demonstraram benefcios teraputicos. Objectivo. Ava- liar a eficcia e segurana do tratamento farmacolgico com done- pezilo sobre as perturbaes cognitivas e comportamentais na populao com sndroma de Down maior de 40 anos, na qual a famlia e educadores de referncia observaram alteraes cogniti- vas e comportamentais respeitantes ao seu nvel anterior de defi- cincia. Doentes e mtodos. Os doentes foram seleccionados atra- vs de diferentes instituies filiadas na Fundao Catal de Sn- droma de Down e na Federao Catal Pr Pessoas com Diminui- o Psquica. Foram utilizadas escalas de avaliao de deterio- rao, comportamento e funcionalismo adaptadas a esta popula- o. Resultados. Os resultados do estudo demonstraram que o donepezilo retarda a progresso da disfuno cognitiva, especial- mente durante os primeiros trs meses de tratamento. Isto ocorre tanto nas escalas cognitivas como sociais. Concluses. Donepezilo parece ser eficaz no tratamento das perturbaes cognitivas e do comportamento na demncia progressiva da sndroma de Down. Todas as amostras publicadas nos diferentes estudos tm sido pequenas, o que torna necessrio pr em marcha estudos multicn- tricos para validar a resposta destes indivduos terapia anticoli- nestersica. [REV NEUROL 2005; 41: 129-36] Palavras chave. Donepezilo. Eficcia. Segurana. Sndrome de demncia progressiva. Sndroma de Down.