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PREECLAMPSIA

1 parte: etiopatogenia y fisiopatologa




Prof. Vicente Serra Serra


1) INTRODUCCIN:

La preeclampsia es una complicacin importante y potencialmente grave del
embarazo. En sus formas leves puede no tener gran trascendencia clnica pero en sus
formas graves, aunque ocurren raramente, puede llegar a producir la muerte del feto o
de la madre.

2) CONCEPTO :

En su origen, la preeclampsia es un trastorno de la placenta, que repercute
tanto sobre la madre como sobre el feto, provocando dos sndromes: materno y fetal. El
sndrome materno es la consecuencia de una alteracin difusa de la funcin endotelial,
que provoca trastornos circulatorios generalizados en el organismo materno. El
sndrome fetal se debe a la falta de aporte de las necesidades nutricionales y
respiratorias fetales por parte de la placenta.
La preeclampsia es pues un trastorno nico del embarazo, que se suele
desarrollar en la segunda mitad del mismo, durante el parto o en el puerperio inmediato.
Se trata de un trastorno relativamente frecuente y potencialmente peligroso tanto para la
madre como para el feto, pudiendo incluso poner en riesgo la vida de ambos. Tiene un
inicio y una progresin impredecibles, y es incurable excepto mediante la finalizacin
del embarazo (y consiguiente eliminacin del tejido trofoblstico funcionante).
Debido a que su patogenia no est bien definida todava (no hay una prueba
diagnstica especfica), se reconoce en la clnica por un conjunto de anomalas
inducidas por el embarazo y que, tpicamente, se resuelven espontneamente tras el
parto. La hipertensin y la proteinuria inducidas por el embarazo son las
anormalidades ms fciles de reconocer, por lo que constituyen los signos
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convencionales utilizados en todas las definiciones del trastorno. As, la preeclampsia se
define clsicamente como el inicio agudo de hipertensin y proteinuria en la segunda
mitad del embarazo en una mujer que ha sido previamente normotensa y cuyo estado
clnico ha sido satisfactorio. Sin embargo, el trastorno es mucho ms polimrfico y
variable en su presentacin clnica, pudiendo afectar a la prctica totalidad de los
rganos maternos (trastorno multisistmico, aunque las complicaciones afectan
fundamentalmente al hgado, coagulacin y sistema nervioso), adems de provocar
retraso del crecimiento en el feto. De hecho, el trmino "preeclampsia" es arbitrario y
hace referencia solamente a una de las mltiples complicaciones posibles de este
trastorno, la eclampsia o ataque convulsivo generalizado materno, no atribuible a
ninguna otra causa.

3) EPIDEMIOLOGIA:

La preeclampsia ocurre entre el 2,5 y 3 % de todos los embarazos. Afecta
sobretodo al primer embarazo de una mujer, afectando aproximadamente a una de cada
10 primigestas.
Es una causa importante de mortalidad y morbilidad materna y perinatal. De
hecho, la preeclampsia y la eclampsia constituyen la causa ms frecuente de muerte
materna durante el embarazo (incluso en los pases desarrollados), siendo adems la
causa principal de retraso de crecimiento intrauterino (RCIU) en fetos nicos, de
finalizacin pretrmino programada del embarazo y una causa importante de muerte
perinatal. Por tanto, no existe ninguna complicacin antenatal tan frecuente ni tan
peligrosa para ambos, madre y feto.
Se conocen una serie de factores predisponentes (Tabla I):
- La preeclampsia es un trastorno propio de primigestas, fundamentalmente en los
extremos de la edad reproductiva. De hecho, el 65-75% de mujeres con preeclampsia
son primigestas. Por tanto, el primer embarazo confiere cierto "efecto protector"
(incluso si termina en un aborto espontneo precoz), pero ste tiene caducidad, se
pierde con el paso de los aos (a los 10 aos el riesgo se iguala al de nulparas) y con
los cambios de pareja. Precisamente, las multparas con riesgo son aquellas que han
padecido una preeclampsia en un embarazo anterior (sobretodo si sta fue de inicio
precoz).
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- La preeclampsia puede desarrollarse en mujeres de cualquier constitucin corporal,
pero aquellas primigestas bajas y obesas deben ser consideradas como un grupo de
mayor riesgo.
- Por otra parte, la predisposicin a padecer una preeclampsia se hereda. Por tanto, una
historia familiar de preeclampsia (madre o hermana) constituye un factor de riesgo
importante.
- Las patologas mdicas asociadas a una mayor incidencia de preeclampsia, suelen
presentar un componente de enfermedad microvascular en su fisiopatologa (diabetes
insulinodependiente, hipertensin crnica, enfermedades del colgeno, trastorno
autoinmune crnica , nefropata crnica), o una tendencia protrombtica (trombofilias
del tipo del sndrome antifosfolpido, dficits de proteinas C y S, mutacin del factor V
Leyden, etc) que se piensa podran reducir la perfusin placentaria.
- Paradjicamente, el tabaco reduce el riesgo de preeclampsia.
- Las condiciones que aumentan la carga antignica que debe tolerar la madre tambin
se asocian a una mayor incidencia de preeclampsia. Entre stos se incluyen:
Aquellas situaciones asociadas a una mayor masa de tejido trofoblstico y a una
disminucin relativa de la perfusin placentaria, como el embarazo mltiple (el
embarazo gemelar presenta 5 veces ms riesgo de padecer eclampsia), la mola
hidatidiforme (que es la nica causa de preeclampsia antes de la semana 20 de
embarazo) y los embarazos complicados por hidrops fetalis, de cualquier causa
(inmune o no inmune).
Los embarazos resultantes de una inseminacin artificial de donante o de una
donacin de oocitos (en los que la madre biolgica no aporta ninguna
contribucin gentica al feto).

4) PATOGENIA: MODELO ACTUAL

4.1.- La isquemia placentaria como mecanismo patognico fundamental:
La preeclampsia se debe a una hipoxia o isquemia placentaria secundaria a una
hipoperfusin trofoblstica, la cual se va agravando conforme progresa el embarazo
hasta manifestarse clnicamente a partir de la mitad de la gestacin.
En un embarazo normal, se producen una serie de cambios a nivel de las arterias
espirales que irrigan el espacio intervelloso. As, durante la implantacin el trofoblasto
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penetra en la decidua e invade la pared de dichas arterias espirales, de manera que el
endotelio y la lmina elstica interna son sustituidas por clulas trofoblsticas. Se
producen dos oleadas de invasin vascular por el trofoblasto en el lugar de la
implantacin, la primera se inicia alrededor de las 6-8 semanas y la segunda sobre las
16 semanas, completndose el proceso alrededor de las 18-20 semanas. Al finalizar este
proceso las arterias espirales quedan transformadas en las arterias utero-placentarias,
cuyo dimetro en la zona de la implantacin aumenta unas cuatro-seis veces en
condiciones normales, al haber perdido el endotelio y pared musculoelstica a nivel de
todo su segmento decidual y del tercio interno miometrial. Se piensa que esta
infiltracin trofoblstica es esencial para dilatar las arterias espirales, al hacerlas
insensibles a la influencia de agentes vasopresores, con el fn de incrementar el flujo
vascular utero-placentario en la segunda mitad del embarazo.
En la preeclampsia, la perfusin trofoblstica se altera por dos lesiones que
afectan a las arterias espirales, ramas finales de las arterias uterinas encargadas del
aporte de sangre al espacio intervelloso:
En primer lugar, hay una deficiente infiltracin trofoblstica de las paredes de
las arterias espirales durante la placentacin al no producirse la segunda ola de
invasin vascular por el trofoblasto, con lo que los cambios fisiolgicos
adaptativos o bien no se producen en absoluto o bien se limitan a los segmentos
deciduales de las arterias espirales, con lo que el endotelio y la pared
musculoelstica de los segmentos miometriales no se modifican, manteniendo
intacto el musculo liso de la pared vascular que puede por tanto responder a los
agentes vasoconstrictores circulantes, lo que hace que las arterias espirales no se
dilaten lo que les correspondera (su dimetro es aproximadamente el 40% del
de dichas arterias en un embarazo normal). Esta implantacin anormal del
trofoblasto probablemente est mediada por mecanismos inmunolgicos, aunque
tambin puede ser secundaria a una patologa microvascular, o un tamao
placentario excesivo. El problema se desarrolla pues en un momento muy precoz
del embarazo (placentacin anormal) en el que no existe enfermedad clnica
(estado preclnico).
Y en segundo lugar, muchas arterias espirales sufren una aterosis aguda. Se
trata de una lesin endotelial caracterstica de la preeclampsia que consiste en la
obstruccin total o parcial de la luz de dichas arterias por la formacin de
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agregados de plaquetas y fibrina e invasin por macrfagos cargados de lpidos
vecinos (lipfagos o clulas espumosas). Se ha atribuido una base inmunolgica
a la aterosis aguda. Sin embargo, sera ms lgico suponer que no es ms que
una manifestacin ms de la lesin endotelial materna generalizada.
Estas dos lesiones, si bien son caractersticas de la preeclampsia, no son
patognomnicas de este trastorno, ya que ambas pueden tambin observarse en el
retraso del crecimiento fetal sin afectacin materna.
A consecuencia de la deficiente placentacin, la aterosis aguda y la trombosis
asociada, se reduce el flujo vascular utero-placentario en un 50-70%, y se supone que
esto produce una isquemia placentaria, que va a ser la responsable de todas las
manifestaciones clnicas de la preeclampsia, tanto del sndrome materno como del fetal.

4.2.- La alteracin endotelial y la respuesta inflamatoria sistmica materna como
nexos de unin entre la patologa placentaria primaria y la enfermedad
generalizada:
En la actualidad se acepta que la disminucin de la perfusin trofoblstica
provoca la liberacin por parte de la placenta isqumica de factores antiangiognicos
(sFlt-1: soluble fms-like tyrosine kinase-1, tambin conocido como sVEGFR-1, una
variante soluble del receptor del factor de crecimiento vascular endotelial VEGF -),
los cuales pasan a la circulacin sistmica materna y actan contra el endotelio vascular
e inducen una lesin subletal de dichas clulas endoteliales al antagonizar molculas
proangiognicas (como el VEGF y el factor de crecimiento placentario PlGF -). En
las pacientes que desarrollarn preeclampsia, ya en estadios preclnicos (varias semanas
antes de la aparicin de los primeros signos/sntomas), existe un aumento de los niveles
en sangre (y de su excrecin en orina) del sFlt-1 y una disminucin de los niveles de
VEGF y PlGF libres. El aumento del sFlt-1 es tanto ms marcado cuanto ms precoz y
ms grave vaya a ser la preeclampsia y cuando sta se asocia a retraso del fetal. Por
ello, se piensa que el exceso de sFlt1 desempea un papel causal en la patognesis del
sndrome materno de la preeclampsia, neutralizando al VEGF y PlGF.
Las clulas endoteliales tapizan todos los vasos del organismo (siendo uno de
los tejidos ms extensos del organismo). Los factores trofoblsticos circulantes (sFlt-1 y
otros) alteran especficamente las clulas endoteliales maternas, que se hallan en
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diferentes lugares y con funciones diversas, causando as los muchos trastornos clnicos
diferentes observados en la preeclampsia.
Se sabe que las clulas endoteliales desempean complejas e importantes
funciones protectoras:
Mantenimiento de la integridad del compartimento vascular, regulando as la
permeabilidad vascular.
Modulacin del sistema de coagulacin: en condiciones fisiolgicas evita la
activacin de la coagulacin intravascular ya que produce y libera sustancias
anticoagulantes.
Regulacin del tono vascular, al influir sobre el msculo liso subyacente de
la pared vascular. En condiciones fisiolgicas produce una vasodilatacin
local al producir sustancias vasodilatadoras: prostaciclina y xido ntrico.
Funciones especializadas en algunos rganos como la filtracin glomerular
en los capilares glomerulares del rin.
Al activarse o lesionarse las clulas endoteliales, como ocurre en la
preeclampsia, se pierden estas funciones protectoras normales y aparecen otras nuevas
patolgicas:
Se pierde la integridad de los complejos de unin intercelular, as como la
funcin de regulacin del transporte de proteinas y lquidos, con lo que
aumenta la permeabilidad vascular, favorecindose la extravasacin de
lquidos y proteinas desde el espacio intravascular (edemas).
Las clulas endoteliales lesionadas activan las plaquetas circulantes a ese
nivel; stas reaccionan liberando sustancias vasoconstrictoras (tromboxano
A
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, serotonina, etc) y procoagulantes. Las clulas endoteliales lesionadas
pierden su papel como antagonistas de los efectos vasoconstrictores de
agentes presores circulantes normales: disminuye la produccin de
sustancias anticoagulantes y vasodilatadores (prostaciclina y xido ntrico),
mientras que la activacin local plaquetaria hace que se libere tromboxano.
En las mujeres con preeclampsia est aumentado el cociente
tromboxano/prostaciclina. Adems, el endotelio patolgico adquiere la
capacidad para producir un potente vasoconstrictor denominado endotelina-
1. Todo ello se traduce por un lado en la aparicin de un vasoespasmo en la
zona donde la funcin del endotelio se halla alterada y, por otro lado, en una
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agregacin plaquetaria, activacin local de la coagulacin intravascular y
consiguiente formacin de cogulos intravasculares. Ambos efectos reducen
la perfusin del rgano afectado lo cual hace que, dependiendo de la
susceptibilidad individual del endotelio de cada paciente, la preeclampsia
pueda manifestarse con una clnica muy variada.
Por otro lado, hoy en da tambin se sabe que la hipoxia trofoblstica acaba
provocando un estrs oxidativo en la placenta durante la segunda mitad del embarazo.
A consecuencia de ello hay un desequilibrio entre las defensas antioxidantes y la
produccin de radicales libres a favor de stos ltimos. Este desequilibrio tambin
contribuye a causar la alteracin endotelial difusa mencionada, y adems induce una
respuesta inflamatoria sistmica en la madre. Se sabe que el trofoblasto hipxico
libera a la circulacin materna, por apoptosis, material de detritus (micropartculas de
las membranas del sincitiotrofoblasto, fragmentos de citoqueratinas, RNA y DNA
solubles de origen fetal, e incluso clulas citotrofoblsticas). Estos detritus
trofoblsticos son proinflamatorios y su paso al torrente circulatorio materno se halla
muy aumentado en la preeclampsia. Aunque una mnima cantidad de estos productos
puede hallarse en sangre materna en cualquier embarazo normal, el paso excesivo de
tales sustancias genera una respuesta inflamatoria sistmica materna exagerada, que
ser la causante (junto con la alteracin endotelial) de los signos clnicos de la
preeclampsia, tanto maternos (hipertensin, proteinuria, alteracin de funcin heptica,
etc), como fetales (retraso del crecimiento, asfixia o muerte) (estado clnico de la
preeclampsia). Mltiples marcadores de inflamacin se hallan elevados en las mujeres
con preeclampsia.

5) FISIOPATOLOGIA:

La preeclampsia produce importantes cambios fisiopatolgicos (morfolgicos y
funcionales) que, en general (y de modo didctico), podemos agrupar en tres niveles
diferentes:

5.1 - Patologa placentaria primaria:
Como acabamos de ver, en su origen la preeclampsia es una enfermedad
trofoblstica. Las dos lesiones placentarias caractersticas de la preeclampsia
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(placentacin deficiente y aterosis aguda de las arterias espirales) no son especficas de
este trastorno, puesto que tambin pueden ocurrir en el retraso del crecimiento fetal con
ausencia de sndrome materno. Estas lesiones placentarias ocurren mucho antes de que
la preeclampsia llegue a expresarse clnicamente.

5.2 - Patologa secundaria:
Determinada por la repercusin materna y fetal de la patologa placentaria
primaria, a travs de la lesin endotelial y la respuesta inflamatoria sistmica materna:
5.2.1) Sistema cardiovascular:
La reactividad vascular frente a agentes vasoconstrictores exgenos
(vasopresina, catecolaminas, angiotensina II, etc) est disminuida en un embarazo
normal en comparacin con mujeres no embarazadas. Por el contrario, las mujeres con
preeclampsia tienen una mayor reactividad vascular, debido al desequilibrio entre el
tromboxano y la prostaciclina. Esta mayor sensibilidad a los agentes vasopresores
circulantes normales origina un vasoespasmo generalizado, a consecuencia del cual se
produce la hipertensin (por aumento de las resistencias perifricas). Este vasoespasmo
contribuye a que disminuya la perfusin de los diversos rganos maternos, lo cual se
piensa que es el origen de la alteracin de la funcin orgnica que presentan las mujeres
con preeclampsia.
5.2.2) Hemorreologa:
En la preeclampsia no se produce la expansin fisiolgica del volumen
plasmtico, estando ste reducido en comparacin con un embarazo normal. La
disminucin del volumen plasmtico provoca una hemoconcentracin. Esta reduccin
del volumen plasmtico se debe fundamentalmente a la hipoalbuminemia caracterstica
de este trastorno, la cual ocasiona una disminucin de la presin osmtica coloidal que
favorece la extravasacin de lquido desde el compartimento vascular (hipovolemia) al
espacio intersticial (edema).
5.2.3) Sistema renal:
La afectacin renal constituye uno de los hallazgos ms constantes en la
preeclampsia, porque el endotelio glomerular es especialmente sensible. La presencia de
proteinuria indica enfermedad avanzada, asociada a peor pronstico que si no hay
proteinuria. La lesin anatomopatolgica renal caracterstica es la endoteliosis
glomerular. El fallo renal est causado por una obstruccin glomerular secundaria al
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vasoespasmo, la endoteliosis y fenmenos de microtrombosis, impidiendo con ello la
filtracin de sangre en orina. Por tanto el problema primario no es una deplecin de
volumen. Tambin se produce una alteracin del sistema renina-angiotensina-
aldosterona, estando los niveles de renina y angiotensina aumentados en el embarazo
normal y disminuidos en la preeclampsia.
La patologa renal tambien provoca una hiperuricemia, componente bien
descrito del trastorno, por aumento de la reabsocin y disminucin de la secrecin
tubular. La hiperuricemia generalmente es un hallazgo precoz, que precede al inicio de
la proteinuria ( a veces hasta 3 semanas), y es til para el diagnstico en esta fase.
Conforme aumenta el cido. rico plasmtico, la concentracin plasmtica de urea y
creatinina al principio permanecen inalteradas, tendiendo a aumentar lentamente
despus de que la proteinuria se haya hecho aparente. Tambin hay retencin de sodio e
hipocalciuria. La hiperuricemia se asocia a peor pronstico fetal.
5.2.4) Coagulacin:
En un embarazo normal, el nivel de plaquetas no vara o se reduce ligeramente
por la hiperagregabilidad plaquetaria, con secuestro de plaquetas en la pared vascular.
Estos cambios se exageran en algunos, pero no todos los casos de preeclampsia,
ocasionando una trombocitopenia progresiva. Las alteraciones plaquetarias constituyen
un hallazgo inconstante del sndrome. En cualquier caso, la disminucin del nmero de
plaquetas puede ser un signo precoz del inicio de la preeclampsia.
Otro hallazgo constante es la activacin de la cascada de la coagulacin. Aunque
una coagulacin intravascular diseminada (CID) clnicamente evidente slo se presenta
en el 10% de las mujeres con preeclampsia muy grave, se pueden detectar indicadores
sensibles de activacin de la coagulacin en muchas mujeres con trastorno leve
solamente. El riesgo de CID aumenta si existe una alteracin heptica grave o se asocia
a un abruptio placentae.
En resumen pues, el resultado de toda estos cambios fisiopatolgicos
secundarios de la preeclampsia es que a consecuencia del vasoespasmo generalizado, la
disminucin del volumen plasmtico y la activacin de la coagulacin,
fundamentalmente, se produce una disminucin de la perfusin de los diversos rganos
maternos, que provoca una alteracin de la funcin orgnica. Como la preeclampsia
puede afectar prcticamente a casi todos los sistemas orgnicos maternos, la
presentacin clnica del trastorno va a ser muy variable y depender de la diferente
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susceptibilidad individual de cada sistema orgnico a la hipoxia relativa. Sin embargo,
hay que tener en cuenta que el trastorno est ya presente mucho antes de que sea
clnicamente evidente.
5.2.5) Afectacin fetal:
La alteracin de la circulacin utero-placentaria afecta a las funciones
placentarias que mantienen al feto. La preeclampsia tambin causa un sndrome fetal,
adems del sndrome materno. La mortalidad perinatal en la eclampsia es elevada.
Adems, la preeclampsia causa otras complicaciones: prematuridad (la preeclampsia es
la causa ms frecuente de finalizacin electiva pretrmino del embarazo), abruptio
placentae, insuficiencia placentaria y retraso del crecimiento fetal. La preeclampsia es la
causa ms importante de retraso del crecimiento en fetos nicos sin anomalas
congnitas.

5.3 - Patologa terciaria:
Slo ocurre bajo determinadas circunstancias, y es la consecuencia de una
alteracin extrema de los cambios patolgicos secundarios que deriva en la aparicin de
una patologa nueva, las llamadas crisis o complicaciones preeclmpticas, muy
peligrosas para la madre y el feto. Esta patologa terciaria es la que puede llegar a
causar la muerte materna o fetal. La preeclampsia y la eclampsia (crisis de convulsiones
generalizadas que puede abocar a un coma) son la causa ms importante de muerte
materna, la cual suele producirse por una hemorragia cerebral por una eclampsia, o por
la afectacin heptica (segunda complicacin ms peligrosa despus de la eclampsia).
Otras complicaciones cerebrales incluyen ceguera cortical transitoria (por
vasoespasmo), fotopsias, escotomas, hemorragias retinianas y desprendimiento de
retina.
El edema puede llegar a causar patologa terciaria bien en forma de dificultades
respiratorias por edema larngeo, edema pulmonar; o bien como edema cerebral, el cual
posiblemente es causa de al menos algunos casos de eclampsia.
La patologa terciaria de la afectacin renal en la preeclampsia provoca una
insuficiencia renal aguda por necrosis tubular o cortical, que se manifiesta como oligo-
anuria.
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Las alteraciones de la coagulacin pueden llegar a descompensarse ocasionando
una CID evidente. La CID es una posibilidad rara que aparece en las fases finales del
proceso.
La lesin vascular a nivel heptico (necrosis hepatocelular, isquemia y edema)
conduce al desarrollo de manisfestaciones clnicas en el caso de preeclampsia grave:
dolor epigstrico o en hipocondrio derecho, vmitos, aumento de las transaminasas. El
grado extremo de lesin heptica es la rotura (hemorragia) o infarto masivo heptico
(muy infrecuente).
Otra posible complicacin es la hemlisis microangioptica. Los trastornos
graves de la coagulacin en la preeclampsia se asocian sobretodo a la patologa
heptica, que hoy en da se sabe que constituye un componente importante y peligroso
del trastorno, llamado sndrome HELLP: asociacin de hemlisis, plaquetopenia y
elevacin de las transaminasas hepticas por necrosis hepatocelular. Se asocia a mal
pronstico perinatal y materno. Hasta un 20% de veces se presenta inicialmente sin
hipertensin o proteinuria, apareciendo stas ms tarde.
La autopsia realizada en mujeres que mueren a consecuencia de una pre-
eclampsia/eclampsia muestra la presencia de necrosis y hemorragias diseminadas por
todo el organismo (fundamentalmente en el cerebro, hgado y corazn), secundarias a
una perfusin disminuida de estos rganos.
La patologa terciaria fetal se debe a la posibilidad de que la insuficiencia
placentaria llegue a ser tan severa que produzca una asfixia fetal, e incluso la muerte
fetal intratero. Tambin se observa una mayor frecuencia de abruptio placentae
(desprendimiento prematuro de placenta normoinserta) en estas mujeres.


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Tabla I.- Factores de riesgo de preeclampsia, ordenados en orden decreciente segn
el riesgo relativo. IMC: ndice de masa corporal; (*) Intervalo entre embarazos.


FACTOR DE RIESGO RIESGO RELATIVO


Sndrome antifosfolpido

9.72
Preeclampsia previa 7.19
Diabetes mellitus insulinodependiente de larga
evolucin
3.56
Embarazo gemelar 2.93
Primiparidad 2.91
Historia familiar de preeclampsia (hermana, madre) 2.90
Obesidad (IMC 30 Kg/m
2
antes del embarazo) 2.47
TA sistlica 130 mmHg (1 visita) 2.37
Edad materna 40 aos: - Multpara:
- Primpara:
1.96
1.68
Largo perodo intergensico* (> 5 aos) 1.83









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Figura 1.- Esquema patognico actual de la preeclampsia.


ESTADO 1
1 mitad embarazo
ESTADO 2
2 mitad embarazo
Placentacin deficiente
Placenta con estrs oxidativo
Detritus sincitiotrofoblasto
+ otros factores
Factores
antiangiognicos
Respuesta inflamatoria
sistmica materna
Alteracin funcional
endotelio materno
Signos clnicos preeclampsia