1

Joo Aires de Sousa

DOCKING
+
Mtodos computacionais para a previso da interao
no covalente entre um ligando e uma
macromolcula (mais comum: enzima)
2
Joo Aires de Sousa
ttp:!!"il"o#"io#purdue#edu!$postgrp!mcmp%&'!s"dd()'(#pd*
+
Joo Aires de Sousa
ttp:!!"il"o#"io#purdue#edu!$postgrp!mcmp%&'!s"dd()'(#pd*
(
Joo Aires de Sousa
,e -oc.ing /ro"lem
0iven: receptor "inding poc.et and ligand#
,as.: quickly *ind correct "inding pose#
,1o critical modules:
Searc Algoritm
Scoring 2unction
%
Joo Aires de Sousa
-e*initions
p3d 4 measures tigtness o* "inding
p3i 4 measures a"ilit5 to ini"it
Mecanisms o* action6*or instance:
7ompetitive ini"ition (most t5pical doc.ing case)
Allosteric ini"ition ("ind to di**erent poc.et)
Allosteric activation
8
Joo Aires de Sousa
Docking: prever estrutura do complexo
enzima-ligando
9
0eometria e:perimental re*lete mnimo de energia de
Gibbs#
9
; um pro"lema de minimizao de energia: procura do
modo de ligao com o m<nimo de energia#
9
Dificuldades: MACROmolcula= interao em soluo
a>uosa#
9
Simplificaes aceit?veis para poder resolver o pro"lema e
o"ter modelos su*icientemente rigorosos#
&
Joo Aires de Sousa
Docking: procurar e avaliar configuraes
9
!earc"ing: procurar as geometrias poss<veis para a
interao#
9
Se as duas molculas so consideradas rgidas= a procura
consiste em *i:ar uma e *azer transla@es e rota@es da
outra#
9
Se uma (ou as duas) so consideradas fle!eis= ento
tam"m preciso variar as conformaes e o pro"lema
computacionalmente muito mais comple:o#
!earc"ing e scoring
A
Joo Aires de Sousa
Docking: procurar e avaliar configuraes
9
!coring: avaliar e comparar plausi"ilidade de intera@es B
idealmente a energia= o >ue no *acilmente acess<vel#
9
Apro:ima@es: *un@es >ue modelem a energia (idealmente
devem correlacionar com as a*inidades de interao)#
!earc"ing e scoring
C
Joo Aires de Sousa
Docking: procurar e avaliar configuraes
1# Drdenar as v?rias con*igura@es geradas para um
ligando e uma prote<na#
2# Drdenar di*erentes ligandos em termos das suas
a*inidades para a mesma prote<na: crucial em
screening virtual#
+# Drdenar di*erentes prote<nas em termos das suas
a*inidades para o mesmo ligando: crucial para avaliar
seletividade e especi*icidade#
!coring: " aspe#os impor#an#es
1'
Joo Aires de Sousa
#epresenta$o do recetor %macromol&cula'
9
Eepresentao de todos os ?tomos= com as suas
coordenadas impratic?vel# Fecess?ria reduo da
in*ormao estrutural#
11
Joo Aires de Sousa
#epresenta$o do recetor %macromol&cula'
9
Gimitar a procura H zona em redor do local de ligao
conecido (in*ormao e:istente= ou programas para
identi*icar locais de ligao)#
12
Joo Aires de Sousa
#epresenta$o do recetor %macromol&cula'
9
Eepresentao de todos os ?tomos= com as suas
coordenadas impratic?vel# Fecess?ria reduo da
in*ormao estrutural#
9
Gimitar a procura H zona em redor do local de ligao
conecido (in*ormao e:istente= ou programas para
identi*icar locais de ligao)#
9
Mesmo a reduo H zona de interao no su*iciente
para poderem ser usadas as coordenadas atImicas: o
espao caracterizado por outros mtodos mais e*icientes#
1+
Joo Aires de Sousa
#epresenta$o do recetor %macromol&cula'
9
-ecritores geomtricos da *orma= com"inados por vezes
com descritores *isico>u<micos (JnegativoK do local de
ligao)#
1(
Joo Aires de Sousa
#epresenta$o do recetor %macromol&cula'
1%
Joo Aires de Sousa
#epresenta$o do recetor %macromol&cula'
9
0rade (JgridK) ou mapa de toda a zona de interao com
valores de energia de interao calculados em cada ponto
para um ?tomo)prova#
18
Joo Aires de Sousa
#epresenta$o do recetor %macromol&cula'
9
0rade ou mapa de toda a zona de interao com valores
de energia de interao calculados em cada ponto para um
?tomo)prova#
1&
Joo Aires de Sousa
(rocessamento do ligando
9
Eepresentao de todos os ?tomos= com as suas
coordenadas= poss<vel#
9
Ds ?tomos individuais
so diretamente usados
para veri*icar a
coincidLncia com
descritores do local de
ligao= ou para calcular
a energia de interao#
1A
Joo Aires de Sousa
(rocessamento do ligando
9
Maior pro"lema: flexi)ilidade conformacional#
9
$s#ra#gia %: docking do ligando inteiro#

7omo r<gido (apenas transla@es e rota@es)

SI um con*Irmero ou v?rios con*Irmeros pr)calculados

(est?veis)#

Eela:ao con*ormacional apIs docking inicial#

/es>uisa do espao con*ormacional simultaneamente com

pes>uisa de con*igurao da interaco#
1C
Joo Aires de Sousa
(rocessamento do ligando
9
Maior pro"lema: flexi)ilidade conformacional#
9
$s#ra#gia &: docking de *ragmentos do ligando#

Gigando cortado em *ragmentos#

Ds v?rios *ragmentos so atracados individualmente e

depois reconectados#

Du inicia)se com a atracagem de um *ragmento e reconstroi)

se o ligando a partir do primeiro *ragmento#
2'
Joo Aires de Sousa
*strat&gias de pes+uisa da geometria
e configura$o da intera$o %searc"ing'
Complementaridade das formas
9
/rocura do melor alinamento poss<vel entre o ligando e
os re>uisitos do recetor (geometria e propriedades como
doador!aceitador de pontes de M= centro de interao
idro*I"ica)#
9
/or e:#= todos os triNngulos de ?tomos apropriados no
ligando so e:austivamente mapeados nos triNngulos de
pontos de interao do recetor (com geometria e >u<mica
apropriados)#
21
Joo Aires de Sousa
*strat&gias de pes+uisa da geometria
e configura$o da intera$o %searc"ing'
C,lculos de energia
9 M#odos Mon#e Carlo

/rocura aleatIria# Oaria@es aleatIrias ao longo dos graus de

li"erdade translacional= rotacional e con*ormacional)#

Se a nova con*igurao tiver menor energia >ue a anterior=

aceite#

Se no tiver= a pro"a"ilidade de ser aceite dada por

/ 4 e:p P)(Q
nova
) Q
anterior
) ! .,R
onde .4 cte de Soltzmann e ,4temperatura
22
Joo Aires de Sousa
*strat&gias de pes+uisa da geometria
e configura$o da intera$o %searc"ing'
C,lculos de energia
9
M#odos de din'mica molecular

Simulao JrealistaK do docking#

0randes e:igLncias computacionais#

2+
Joo Aires de Sousa
*strat&gias de pes+uisa da geometria
e configura$o da intera$o %searc"ing'
C,lculos de energia
9
Algori#mos gen#icos

Tm indiv<duo corresponde a uma posio do ligando

relativamente ao recetor (e sua con*ormao)#

Ds genes codi*icam as vari?veis de translao e rotao do

ligando relativamente ao recetor e os seus Nngulos de torso#
2(
Joo Aires de Sousa
Docking e mol&culas de ,gua

/ode aver molculas de ?gua entre o ligando e o receptor#

As intera@es podem ser mediadas por molculas de ?gua#

Q:perimentar incluir e e:cluir molculas de ?gua durante docking

complicado#

Ma"itualmente colocam)se molculas de ?gua ligadas ao recetor

(como se *izessem parte dele) no in<cio= se ouver in*ormao de
cristalogra*ia de raios U ou previso computacional acerca de
molculas de ?gua no local de ligao#
2%
Joo Aires de Sousa
!coring %avalia$o da intera$o'

M#odos de force-field
*x: -./*#
28
Joo Aires de Sousa
!coring %avalia$o da intera$o'

M#odos de force-field

Ds termos correspondentes ao recetor so pr)calculados

numa grade#

D termo de van der Vaals penaliza so"reposi@es#

7?lculo da energia associada H con*ormao do ligando#

2&
Joo Aires de Sousa
!coring %avalia$o da intera$o'

(unes empricas )energia de in#erao pode ser decompos#a

numa soma de #ermos corresponden#es a in#eraes locais* in#ui#i!as+
0
ligao
W 0
i
*
i
*
i
dependem de caracter<sticas estruturais= 0
i
so parNmetros
>ue se aXustam com "ase num conXunto de treino de a*inidades
e:perimentais o"tidas de dados de raios U#
2A
Joo Aires de Sousa
!coring %avalia$o da intera$o'

$emplo de funo emprica

0
lig
4 0
'
+ 0
M"
*

(r= ) + 0
ionic
*

(r= ) + 0
lipo
A
lipo
+ 0
rot
F
rot
SomatIrio para
pontes de M
SomatIrio para
interac@es
iInicas
Super*<cie de
contacto
FY de liga@es
rot?veis no
ligando
D Zltimo termo um termo entrIpico >ue leva em conta as restri@es
aos graus de li"erdade con*ormacional do ligando causadas pela
*ormao do comple:o#
2C
Joo Aires de Sousa
Docking 0 principais limi#aes a#uais

7olocao de molculas de ?gua

-eterminao dos estados de protonao (p3a)

2le:i"ilidade do recetor

[ualidade e diversidade dos dados e:perimentais para

construo de *un@es emp<ricas