Ctedra de Fisiopatologa 1/60 Inmunodeficiencia Adquirida Infeccin por el virus de la inmunodeficiencia humana 2/60 Bibliografa Harrison, Edicin 18, Captulo 189 Titulo Paginas
Agente etiolgico 1506 Morfologa del VIH 1506-1507 Ciclo de replicacin del VIH 1507-1508 Genoma del VIH 1508 Heterogeneidad molecular del VIH 1508-1510 Fisiopatologa y Patogenia 1519-1535 Respuesta inmunitaria al VIH 1535-1538
3 VIH: familia retrovirus, subfamilia lentivirus 1981 1983 1984 1985 4/60 Inmunodeficiencia Adquirida Agente etiolgico 5/60 Core del virion Envoltorio del virion Transcriptasa inversa e integrasa 6 6/60 1. Unin de alta afinidad gp120 CD4 2. Unin al Co-receptor del CD4 3. Fusin (gp 41) VIH-1 a tropismo M (NSI) VIH-1 a tropismo T (SI) 7/60 Unin Cambio conformacional Unin al CCR Penetracin de la membrana Fusin a la membrana 8/60 9/60 Inmunodeficiencia Adquirida Evolucin clnica de la infeccin por el VIH 10/60 11/60 12/60 13/60 14/60 15/60 16/60 Como daa el VIH al sistema inmune del husped? 17/60 Infeccin por el VIH Infecta clulas T CD4 + y de la estirpe macrofgica (monocitos, macrfagos alveolares, clulas dendrticas de la piel, microglias cerebrales).
Causa infeccin ltica y despus latente de las clulas T CD4 +
Causa infeccin productiva persistente de bajo grado de las clulas de estirpe macrofgica. 18/60 19/60 Dao de las clulas CD4 + :
20/60 Activacin crnica de las clulas T (LT CD8 + )
21/60 Infeccin VIH: Fisiopatologa Efecto citoptico directo: Acumulacin de ADN vrico no integrado Interferencia en la sntesis de macromol- culas (muerte de clulas individuales)
Mecanismos autoinmunitarios
Anergia causada por sealizacin celular inadecuada a travs de la interaccin gp120/CD4 22/60 Causa formacin de sincitios (molculas de adherencia linfocitaria LFA-1) por clulas que expresan grandes cantidades de antgeno CD4 (clulas T), con lisis posterior de las mismas.
Altera la funcin de clulas T y de los macrfagos. Infeccin VIH: Fisiopatologa 23/60 Dao secundario a la respuesta inmunitaria especfica frente al virus: LTCD8 + especficos del VIH Citotoxicidad celular dependiente de Ac Clulas NK
Alteraciones de los subgrupos de clulas T mediadas por superantgenos Infeccin VIH: Fisiopatologa 24/60 Defecto de la regeneracin de clulas T CD4 +
Muerte celular programada (apoptosis) Infeccin VIH: Fisiopatologa 25/60
APOPTOSIS
Primera Seal Segunda Seal unin CD4 gp120 activacin de la clula T por unin CD4 gp120/anti-gp120 unin a su receptor de un antgeno convencional o de un superantgeno Alteracin de la actividad de la tirosina-cinasa inducida por el VIH Infeccin VIH: Fisiopatologa 26/60 27/60 Defectos cualitativos del LTCD4 + Defecto en la respuesta a Ag solubles (reconocimiento anormal de Ag, defectos en la activacin celular)
El subgrupo de memoria se afecta antes que los vrgenes o nativos Clonacin anormal 28/60 Defectos cualitativos del LTCD4 + Defectos en la eficacia de formar colonias
Produccin defectuosa de IL-2
Disminucin de la produccin de IF- en respuesta a Ag 29/60 Defectos cualitativos del LTCD4 + Disminucin de las respuestas de LT citotxicos (restringidos a HLA clase 1) contra un numero de virus
Disminucin de las respuestas alogenicas
Disminucin de la funcin ayudadora a los LB para la produccin de Ig 30/60 Defectos cualitativos del LTCD8 + Caracterizacin fenotpica anormal (expresin de marcadores de activacin como HLA-DR y ausencia de expresin de IL-2(CD25))
Perdida del potencial clonognico
Perdida progresiva de la respuesta especifica contra el VIH 31/60 Defectos cualitativos del LB Activacin anormal: - aumento de la proliferacin espontnea - aumento de la produccin de Igs - aumento de la secrecin espontnea de TNF- y de IL-6 32/60 Defectos cualitativos del LB Hipergammaglubulinemia ineficaz
Formacin de inmunocomplejos
Formacin de auto-anticuerpos
Mala respuesta a estmulos antignicos y mitognicos 33/60 Fenmeno autoinmune Anticuerpos contra linfocitos
Ac contra plaquetas
Ac contra componentes nucleares y citoplasmticos celulares (Ac- cardiolipinas)
Ac contra albmina, tiroglobulina, Igs
Ac contra clulas CMH-II 34/60 Defectos cualitativos de los monocitos/macrfagos Reservorios del VIH
Defectos en la quimiotaxis
Defectos en la secrecin de IL-1
Defectos en funciones citotxicas
Defectos en la habilidad de presentar Ag al LT 35/60 Defectos cualitativos de los NK Defectos en la lisis posterior a la unin
Defectos en la inmunovigilancia de clulas infectadas por virus
Defectos en la inmunovigilancia contra ciertas clulas tumorales
Defectos en la inmunovigilancia contra clulas alognicas 36/60 Como se defiende el sistema inmune del husped de la infeccin por el VIH? 37/60 38/60 Elementos de la respuesta inmunitaria frente al VIH Inmunidad Humoral:
- Ac protenas estructurales (gag): p24, p17 y su precursor p55
- Ac protenas de la envoltura viral (env): gp160, gp120, p88 y gp41
- Ac gene pol: 31, p51 y p66 39/60 40/60 Elementos de la respuesta inmunitaria frente al VIH Inmunidad Celular: Linfocitos CD4 + colaboradores
Linfocitos CD8 + citotxicos restringidos por el CMH I
Inhibicin no citoltica mediada por clulas TCD8 +
Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
Clulas citolticas naturales (NK) 41/60 42/60 Clulas NK Lisis Lisis 43/60 44/60 45/60 Como sobrevive el VIH el ataque del sistema inmune del husped? 46/60 Medios de escape del VIH del sistema inmune Caracterstica Funcin
Infeccin de linfocitos Inactiva elementos y macrfagos claves de la defensa
Inactivacin de Prdida de la funcin clulas facilitadoras CD4 de activador del sistema inmune y de la respuesta de hipersensibilidad de tipo tardo 47/60 Medios de escape del VIH del sistema inmune Caracterstica Funcin
Variacin antignica Evade la deteccin por de la gp120 anticuerpos
Glucosilacin Evade la deteccin intensa de la gp120 por anticuerpos
Infeccin latente Evade la resolucin inmune
48/60 SIDA CARACTERISTICAS 49 50 51 3 a 6 semanas 1 sem a 3 meses 1 a 2 semanas 10 aos Primoinfeccin de clulas en sangre y mucosas Establecimiento de la infeccin en tejido linfoide (Ej.: ganglio) Sndrome de VIH-agudo, infeccin diseminada a todo el cuerpo 52 Principales alteraciones inmunitarias en el SIDA Linfopenia: debida principalmente a la prdida selectiva de clulas TCD4 +
colaboradoras inductoras inversin del cociente CD4/CD8
Alteraciones de las Clulas T in vivo prdida preferencial de LT de memoria susceptibilidad a infecciones oportunistas susceptibilidad a las neoplasias disminucin de la hipersensibilidad tipo IV (retardada) 53/60 Principales alteraciones inmunitarias en el SIDA Alteraciones de las Clulas T in vitro disminucin de la respuesta proliferativa a los mitgenos, alo-antgenos y antgenos solubles disminucin de la citotoxicidad especfica disminucin de la capacidad colaboradora para la produccin de inmunoglobulinas inducida por el mitgeno pokeweed en las clulas B disminucin de la produccin de IL-2 e interfern gamma
Activacin policlonal de las Clulas B hipergammaglobulinemia e inmunocomplejos circulantes incapacidad de dar una respuesta de novo frente a un nuevo antgeno ausencia de respuesta a las seales normales que activan a las clulas B 54/60 Clasificacin de la infeccin por el VIH de los CDC Categora segn recuento de clulas CD4 + Categoras Clnicas A B C Asintomtico Sintomtico SIDA VIH agudo No A no C Indicador 1. Ms de 500/uL A1 B1 C1 2. 200 499/uL A2 B2 C2 3. Menos de 200/uL A3 B3 C3 55 Enfermedades consideradas como Indicador de SIDA por los CDC Infecciones:
Por protozoos y helmintos Criptosporidiosis o isosporidiosis (enteritis) Neumocitosis jirovechi (neumona o infeccin diseminada) Toxoplasmosis (neumona o infeccin del SNC)
Por hongos Candidiasis (esofgica, traqueal o pulmonar) Criptococosis (infeccin del SNC) Coccidioidomicosis (infeccin diseminada) Histoplasmosis (infeccin diseminada) 56 Enfermedades consideradas como Indicador de SIDA por los CDC Por bacterias Micobacteriosis atpicas (avium intracelulare pulmonar o estrapulmonar, tuberculosis pulonar o extrapulmonar) Nocardiosis (neumona, meningitis, diseminada) Infeccin Diseminada por Salmonalla
Por virus Citomegalovirus (pulmonar, intestinal, retinitis, del SNC) Virus del herpes simple (localizada o diseminada) Virus varicela- zoster (localizada o diseminada) Leucoencefalopata multifocal progresiva 57 Enfermedades consideradas como Indicador de SIDA por los CDC Neoplasias Sarcoma de Kaposi Linfoma no hodgkiniano de clulas B Linfoma primario del SNC Carcinoma infiltrante del cuello uterino