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Estudo qumico-farmacutico e aspectos bioqumicos do orlistat* no controle da obesidade

Pharmaceutical chemistry study and biochemistry aspects of orlistat in obesity control



Numerao de pginas na revista impressa: 26 38

Introduo

A obesidade o excesso de gordura corporal, que acumulada no organismo prejudicial sade. Como causas do aumento da morbidade em
pacientes obesos se inclui a resistncia insulina, diabetes mellitus tipo 2, hipertenso, aterosclerose, distrbios pulmonares, cncer, alteraes nos
lipdios sricos, entre outros.

O tratamento da obesidade se baseia em exerccios fsicos, mudana dos hbitos alimentares e quando o excesso de peso representa um risco
sade, associam-se medicamentos ou procedimentos cirrgicos.

Atualmente, existem frmacos que diminuem a fome (catecolaminrgicos), que aumentam a saciedade (serotoninrgicos) e os que diminuem a
absoro de gorduras.

O orlistat um frmaco de uso recente no tratamento da obesidade, que apresenta mecanismo de ao diferente dos demais por inibir as lipases do
trato gastrointestinal, as quais so responsveis pela clivagem e posterior absoro dos cidos graxos.

Este trabalho tem como objetivo realizar uma reviso bibliogrfica, enfatizando aspectos qumico-farmacuticos e bioqumicos do orlistat.

Obesidade

A obesidade pode ser definida como o excesso de gordura corporal, que uma vez acumulada no organismo pode prejudicar a sade de um indivduo;
esse acmulo ocorre devido a um balano energtico positivo (Smith e Thier, 1990; Olefsky, 1994; Bessesen, 1997; Pi-Sunyer, 1997; Mancini, 1998;
Halpern e Mancini, 1999).

O fornecimento de energia ao organismo feito atravs da ingesto de alimentos, sendo a maior parte das calorias gastas no chamado metabolismo
de repouso, que corresponde energia gasta na manuteno dos processos vitais (Halpern, 1992; Olefsky, 1994; Bessesen, 1997; Pi-Sunyer, 1997;
Suplicy, 1998).

Os exerccios, no somente as atividades fsicas bvias, como andar, correr, praticar esportes, mas tambm os movimentos involuntrios, como a
contratura muscular, tambm so determinantes de gasto calrico (Halpern, 1992; Olefsky, 1994; Bessesen, 1997; Pi-Sunyer, 1997; Suplicy, 1998).

A dieta induzida representa gasto calrico desde o momento que se visualiza um alimento, no ato de ingerir, absorver, metabolizar e armazenar os
mesmos (Halpern, 1992; Olefsky, 1994; Bessesen, 1997; Pi-Sunyer, 1997; Suplicy, 1998).

Para medir o grau de obesidade tm sido feitas algumas avaliaes da composio corporal, podendo-se definir o percentual de gordura e a sua
distribuio pelo corpo (Pi-Sunyer, 1997; Cavalcanti e Lira, 1998).

O mtodo mais utilizado o ndice de Massa Corprea (IMC) ou ndice de Quetelet, no qual o seu resultado obtido atravs do peso do indivduo (kg)
dividido pela sua altura ao quadrado (m2) (Olefsky, 1994; Barili e Furlanetto, 1995; Duncan e Schmidt, 1996; Pi-Sunyer, 1997; Andreoli e col., 1998;
Cavalcanti e Lira, 1998; Halpern, 1998; Halpern e Mancini, 1999).

De acordo com a Organizao Mundial da Sade (OMS), define-se como magro aquele indivduo que apresenta IMC menor que 19 e como normal
aquele que tem IMC inferior ou igual a 25 kg/m2. Um IMC entre 25,1 e 30 kg/m2 caracteriza sobrepeso; acima de 30 kg/m2, obesidade e superior a 40
kg/m2 obesidade mrbida (Barili e Furlanetto, 1995; Cavalcanti e Lira, 1998; Halpern e Mancini, 1999).

A Tabela 1 mostra a classificao da obesidade de acordo com o IMC.



A simples medida da circunferncia da cintura (no maior permetro entre a ltima costela e a crista ilaca) outro mtodo prtico de identificar os
pacientes com distribuio abdominal de gordura (Mancini, 1998; Halpern e Mancini, 1999).

O indivduo obeso apresenta maior predisposio a doenas e menor longevidade. Subentende-se que, associadas obesidade, incluem-se outras
possveis causas de aumento da morbidade como: resistncia insulina, diabetes mellitus, hipertenso, aterosclerose, distrbios pulmonares, cncer,
alteraes nos nveis de lipdios, entre outros (Amatruda and Welle, 1995; Bessesen, 1997; Chacra, 1997; Cavalcanti e Lira, 1998; Halpern e Mancini,
1999).

No indivduo obeso, mesmo que sejam eliminados os fatores de risco predisponentes, como o fumo, hipertenso, hiperlipidemia e diabetes mellitus, h
certamente um risco elevado de doenas cardacas como a insuficincia cardaca e coronariopatia (Halpern, 1992; Chacra, 1997).

A obesidade isoladamente ou associada a alguns fatores como a hipertenso arterial e a resistncia insulina pode levar ao desenvolvimento de
acidente vascular cerebral (AVC) e coronariopatia (Olefsky, 1994; Chacra, 1997).

A disfuno respiratria comum em indivduos obesos, particularmente em obesos mrbidos (Halpern, 1992; Amatruda e Welle, 1995).

Os obesos parecem ter um padro alterado de lipoprotenas plasmticas, manifestando-se por baixa concentrao de HDL-colesterol e nveis elevados
de LDL-colesterol. A hipertrigliceridemia mais prevalente nos obesos, porque a resistncia insulina leva produo heptica aumentada de
triacilgliceris (Bessesen, 1997; Pi-Sunyer, 1997).

Idade de incio

A obesidade uma doena crnica, prevalente em pases desenvolvidos e em desenvolvimento, que afeta crianas e adultos.

Na primeira infncia, a obesidade devido a razes genticas e pela inadequao da introduo de alimentos e frmulas lcteas mal-utilizadas, no
perodo da interrupo da amamentao.
Na adolescncia, somam-se a estes fatores todas as alteraes do perodo de transio para idade adulta (Fisberg, 1993). A puberdade um dos
perodos mais favorveis para o aparecimento da obesidade, principalmente em mulheres (Halpern, 1992).

Fatores etiolgicos

Endcrinos

Raramente, em menos de 1% dos pacientes obesos, as desordens clnicas subjacentes so a causa primria da obesidade.

A sndrome de Cushing e o hipercortisolismo resultam em obesidade central, associados aos riscos de hipertenso e diabetes. O hipotireoidismo est
associado apenas a aumentos modestos de peso.

Tambm se deve considerar a sndrome dos ovrios policsticos, que consiste em obesidade, hirsutismo, oligomenorria, infertilidade e
hiperinsulinemia (Barilli e Furlanetto, 1995; Bessesen, 1997).

Genticos

Estudos familiares feitos por Stunkard (EUA) e por Bouchard (Canad) mostram uma clara correlao do peso corporal entre pais e filhos. Em crianas
com pais adotivos se evidenciou significante correlao entre os pesos dos filhos com seus pais verdadeiros (Halpern, 1992). Sabe-se que, quando os
pais so obesos, a chance do filho ser obeso de 80% (Olefsky, 1992; Martins, 1993).

Os fatores genticos respondem por apenas 25% a 30% da variao de peso observada em uma populao (Bessesen, 1997).

Com relao ingesta alimentar um dos genes implicados o gene ob, ou leptina, caracterizado, em 1994, por Friedman e que codifica um hormnio
protico, que foi denominado de protena ob. A leptina secretada pela clula adiposa e age sobre o hipotlamo ventromedial (centro da saciedade),
diminuindo a secreo do neuropeptdio Y, reconhecido como o mais potente estimulante do apetite. Portanto, defeitos na produo de leptina ou
resistncia sua ao provocaro aumento da ingesta de alimentos (Cavalcanti e Lira, 1998; McGarry, 1998).

Existe uma srie de doenas congnitas nas quais a obesidade evento constante, por exemplo, sndrome de Prader-Willi (hipotonia, deficincia
mental e hipogonadismo) ou a sndrome de Lawrence-Moon-Biedl, caracterizada por retardo mental, hipotonia, retinite pigmentosa, polidactilia e
sindactilia (Halpern, 1992; Jeffcoate, 1993).

Adultos sedentrios exibem uma faixa de atividade fsica que representa somente 20% a 25% do gasto energtico total. Acredita-se que a diminuio
das atividades executadas no dia-a-dia, causada pelas comodidades da vida moderna, seja hoje uma das grandes causas da obesidade (Suplicy,
1998).
A tendncia dos indivduos obesos a no praticarem exerccios fsicos pode ajudar a perpetuar a obesidade j existente (Smith and Thier, 1990).

Dieta

O fator mais importante no crescimento da incidncia da obesidade talvez seja o consumo de uma dieta rica em cidos graxos (Bessesen, 1997).

As calorias dirias, alm de estarem adequadas quantitativamente, devem estar distribudas em propores apropriadas, entre carboidratos, protenas
e cidos graxos. A composio considerada ideal seria em torno de 50% carboidratos, 30% lipdios e 20% protenas (Coutinho, 1998).

Frmacos

Existe uma srie de medicamentos que por algum mecanismo (hiperfagia, diminuio da termognese, entre outros) provoca ganho de peso. Como
exemplos podem ser citados os corticides, contraceptivos orais, antidepressivos tricclicos, clorpromazina, carbonato de ltio, ciproeptadina e insulina
(Halpern, 1992; Jeffcoate, 1993; Duncan and Schmidt, 1999).

Causas de ordem econmica, social ou psicolgica

Os fatores ambientais podem assumir o papel primrio no desenvolvimento da obesidade. A contribuio ambiental primria inclui fatores sociais
(estado socioeconmico, fatores tnicos e culturais), dietas hipercalricas, dietas ricas em cidos graxos, inatividade fsica e fatores psicolgicos, como
estresse emocional, depresso crnica, entre outros (Cavalcanti e Lira, 1998). H prevalncia de obesidade em homens e mulheres, ocorrendo um
aumento mais proeminente em classes socioeconmicas inferiores.

Em muitas culturas, a obesidade era uma condio desejvel e aceitvel, especialmente em mulheres e crianas. A obesidade podia ser um sinal de
riqueza, sade e tambm capacidade de superar a fome e a infeco (Blacklow, 1986).

A maior produtividade de alimentos, uma menor atividade fsica e presses exercidas pelos meios de divulgao no sentido de um maior consumo de
alimentos industrializados com elevado contedo calrico e de baixo valor nutritivo, constituem as causas mais importantes da chamada obesidade
exgena (Chacra, 1997).

No Brasil, cerca de 27 milhes de adultos apresentam algum grau de excesso de peso e, destes, 27% e 38% correspondem aos percentuais para a
populao masculina e feminina, respectivamente; a obesidade representada por cerca de 8% do total de adultos brasileiros. Estima-se, portanto,
que existam aproximadamente 6,8 milhes de indivduos obesos; do total de obesos mais de 70%, ou seja, 4,9 milhes so mulheres (Brasil, 1999).

Tratamento

O tratamento da obesidade varia de indivduo para indivduo. Deve-se avaliar, previamente, a faixa etria, o sexo, o tipo fsico, a constituio familiar,
racial, fatores culturais, avaliao dos hbitos alimentares e atividade fsica (Chacra, 1997).
O tratamento de base se apia em exerccios fsicos e terapia comportamental (mudana nos hbitos alimentares) (Barilli e Furlanetto, 1995; Halpern e
Mancini, 1999).

A teraputica medicamentosa deve ser empregada a pacientes nos quais o excesso de peso representa um risco sade ou ineficcia do tratamento
de base.

Atualmente so utilizados medicamentos que reduzem a fome (catecolaminrgicos), aumentam a saciedade (serotoninrgicos) e os que diminuem a
absoro de gorduras (Guyton e Hall, 1997; Pi-Sunyer, 1997; Halpern e Mancini, 1999).
Os indivduos morbidamente obesos (IMC > 40 kg/m2), que apresentam distrbios clnicos severos em conseqncia da obesidade, podem ser
submetidos a cirurgias gstricas (gastroplastia) ou em uma derivao gstrica, para evitar a absoro de alimentos (Halpern, 1992; Jeffcoate, 1993;
Bessesen, 1997; Halpern e Mancini, 1999).

O tratamento da obesidade visa a perda de peso e, conseqentemente, a reduo da hipertenso arterial, a melhora da captao da insulina e o
controle glicmico, a diminuio do estresse nas articulaes e a melhora do perfil lipdico (Bessesen, 1997).

Metabolismo lipdico

Digesto e absoro

A maior parte dos lipdios da dieta alimentar so constitudos por triacilgliceris, sendo tambm ingeridas pequenas quantidades de fosfolipdios
(contendo cadeias de cidos graxos no interior de suas molculas, sendo hidrolisadas pela fosfolipase A2), colesterol, ster de colesterol e cidos
graxos livres (Montgomery, Conway e Spector, 1994; Champe e Harvey, 1997; Guyton e Hall, 1997; Hopfer, 1998).

O processo de digesto alimentar se inicia na boca, devido existncia de uma lipase produzida pelas glndulas sublinguais, chamada lipase lingual, a
qual emulsifica pequena quantidade de triacilgliceris (Guyton e Hall, 1997; Riegel, 1998).

No estmago, os movimentos peristlticos misturam o bolo alimentar, facilitando a disperso dos lipdios em partculas menores, onde comea a
hidrlise enzimtica, por ao da lipase gstrica, estvel em pH cido (Guyton e Hall, 1997; Hopfer, 1998; Riegel, 1998).

No intestino delgado os lipdios, pela ao das enzimas pancreticas e sais biliares, so hidrolisados, ocorrendo rompimento das micelas e posterior
absoro na clula da mucosa intestinal (Montgomery, Conway e Spector, 1994; Guyton e Hall, 1997; Hopfer, 1998).

A lipase pancretica, misturada ao suco pancretico, torna-se dependente de uma protena, a colipase, em funo da incapacidade de degradar
lipdios. A colipase produzida pelo pncreas, como zimognio, e ativada na cavidade intestinal. Essa dependncia se d devido a lipase ser
hidrossolvel (Hopfer, 1998; Riegel, 1998).

A colipase tem a funo de fazer uma ponte entre ambos; sendo anfiptica, usa suas extremidades apolares para interagir com os lipdios e as polares
para ligar-se gua, ativando, assim, a hidrlise do lipdio (Hopfer, 1998; Riegel, 1998).

O trabalho digestivo da lipase pancretica dependente da presena concomitante dos sais biliares, que so detergentes (emulsificantes) originados
no fgado a partir do colesterol e excretados pela vescula biliar (Lehninger, Nelson e Cox, 1995; Champe e Harvey, 1997; Hopfer, 1998; Riegel, 1998).

As partculas emulsificadas esto dispostas em micelas, que so agregados formados em soluo aquosa por uma substncia composta por grupos
polares e apolares. Essas partculas apresentam uma parte externa em contato com a gua, na qual esto os agentes emulsificantes, e outra interna,
onde esto os lipdios. Os sais biliares so separados das micelas quando elas passam ao interior da mucosa intestinal (Montgomery, Conway e
Spector, 1994; Champe e Harvey, 1997; Guyton e Hall, 1997; Hopfer, 1998; Riegel, 1998).

A principal funo da emulsificao das partculas subdividi-las em estruturas menores, ocorrendo um aumento na superfcie de ao das enzimas
pancreticas, as quais hidrolisam os triacilgliceris nas posies 1 e 3, produzindo cidos graxos livres e 2-monoacilgliceris (Montgomery, Conway e
Spector, 1994; Lehninger, Nlson e Cox, 1995; Champe e Harvey, 1997; Guyton e Hall, 1997; Riegel, 1998).

A captao de lipdios pelas clulas epiteliais da mucosa intestinal ocorre por difuso atravs da membrana plasmtica e o destino dos cidos graxos
depende do tamanho da sua cadeia (Montgomery, Conway e Spector, 1994; Guyton e Hall, 1997; Hopfer, 1998).
Os cidos graxos de cadeia mdia (6-10 tomos de carbono) passam atravs da clula para o sangue portal sem modificaes e os cidos graxos de
cadeia longa (mais de 12 tomos de carbono) so transportados com auxlio da albumina para o retculo endoplasmtico liso, no qual so
reconvertidos a triacilglicerol (Montgomery, Conway e Spector, 1994; Guyton e Hall, 1997; Hopfer, 1998).
Os triacilgliceris ressintetizados, ligados a protenas especiais (apoprotenas ou apolipoprotenas), a fosfolipdios e colesterol, formam as quilomicras,
que so unidades lipoproticas que vo aos vasos linfticos e posteriormente ao plasma (Lehninger, Nelson e Cox, 1995; Guyton e Hall, 1997; Andreoli
e col., 1998; Hopfer, 1998; Mayes, 1998; Riegel, 1998).

Na circulao sangnea, os triacilgliceris so transportados para os msculos e tecido adiposo, onde nos capilares desses tecidos a enzima lipase
lipoprotica ativada pela apoprotena C-II (Apo C-II), que hidrolisa os triacilgliceris em cidos graxos e glicerol, que so captados pelas clulas dos
tecidos-alvo, onde sero oxidados para obteno de energia, reesterificados e armazenados como triacilgliceris (Lehninger, Nlson e Cox, 1995;
Champe e Harvey, 1997; Andreoli e col, 1998; Hopfer, 1998; Riegel, 1998).



Lipoprotenas plasmticas

Os lipdios so insolveis no meio aquoso, incluindo o plasma. A fim de serem transportados pelo plasma sangneo so organizados na forma de
lipoprotenas plasmticas, sendo estas compostas por um ncleo apolar de triacilgliceris, steres de colesterol e colesterol, uma camada superficial
com fosfolipdios e apolipoprotenas, sendo, assim, capazes de se solubilizarem na circulao (Kaplan e Pesce, 1992; Mc Garry, 1998).

As lipoprotenas plasmticas tm como funo transportar gordura da dieta da mucosa intestinal, onde absorvida para outros tecidos; transferir
triacilgliceris do fgado para outros tecidos, onde podem ser armazenados ou oxidados, para produzir energia e reverter o transporte de colesterol,
devolvendo o excesso de colesterol dos tecidos extra-hepticos para o fgado (Montgomery, Conway e Spector, 1994).



As apolipoprotenas atuam como componentes estruturais das partculas, fornecendo stios de reconhecimento para receptores de superfcie celular,
exercendo funo ativadora para as enzimas envolvidas no metabolismo das lipoprotenas (Champe e Harvey, 1997).
De acordo com as densidades das lipoprotenas plasmticas, demonstradas pela separao por ultracentrifugao, so classificadas em quilomicras
(QM), lipoprotena de densidade muito baixa (VLDL), lipoprotena de baixa densidade (LDL), lipoprotena de densidade intermediria (IDL), lipoprotena
(a) (LP (a)) e lipoprotena de alta densidade (HDL) (Marshall, 1995; Glew, 1998; Riegel, 1998).

Dislipidemias

As dislipidemias so desordens do metabolismo das lipoprotenas, sendo classificadas em primria, se conseqentes a uma causa hereditria
conhecida ou no, e secundrias, se devido a outras doenas ou ao uso de certos medicamentos. Clinicamente, as hiperlipidemias podem manifestar-
se como hipercolesterolemia e/ou hipertrigliceridemia. O excesso de lipdios resultado do acmulo de uma ou mais classes de lipoprotenas, devido
ao menor transporte do plasma, maior produo ou associao de ambos (Quinto e Nakandakare, 1997).

A elevada freqncia de eventos vasculares coronarianos propiciou estudos para determinao dos fatores predisponentes.
Existem outras anormalidades lipoproticas determinadas geneticamente (hipolipoproteinemias) em que uma ou mais lipoprotenas esto ausentes ou
em concentraes diminudas no plasma (Kaplan e Pesce, 1992), sendo classificadas como:

abetalipoproteinemia - ausncia de LDL;
hipobetalipoproteinemia - diminuio de LDL;
hipoalfalipoproteinemia - diminuio de HDL;
analfalipoproteinemia - ausncia de HDL.




Orlistat

Generalidades

O orlistat, conhecido tambm como tetraidrolipostatina, um inibidor especfico das lipases gstrica e pancretica, as quais so importantes para
efetivar a digesto das gorduras da dieta (Drent e Veen, 1993; Drent e col., 1995; Zhi e col., 1995; James e col., 1997; Mcneely e Benfield, 1998;
Sjstrm e col., 1998). sintetizado quimicamente a partir de um derivado hidrogenado da lipostatina produzido pelo Streptomyces toxytricini (Drent e
Veen, 1993; Prous, Mealy e Castaer, 1994; Zhi e col., 1994; Amatruda e Welle, 1995; Mcneely e Benfield, 1998), com a seguinte estrutura:



Mecanismo de ao

O orlistat atua no lmen gastrointestinal, inibindo a atividade das lipases gstrica e pancretica. As enzimas inativas so incapazes de hidrolisar a
gordura da dieta na forma de triacilgliceris em cidos graxos livres e monoacilgliceris que, conseqentemente, no sero absorvidas sistemicamente
(Drent e Veen, 1993; Drent e col., 1995; Zhi e col., 1995; Zhi e col., 1996; James e col., 1997). A absoro sistmica no necessria para sua eficcia
(Zhi e col., 1995). O mecanismo de ao detalhado da inibio das lipases pelo orlistat tem sido descrito em estudos in vitro, usando lipase porcina e
humana.

O frmaco reage especificamente com um resduo de serina da lipase pancretica. As lipases reconhecem o inibidor como um substrato normal e
catalisam a abertura do anel beta-lactmico, ocorrendo acilao do grupo hidroxila da serina no stio ativo.
Durante a interao com o substrato normal, o intermedirio tipo-acil rapidamente degradado e a reao enzimtica pode continuar com novas
molculas servindo de substrato. Com orlistat, contudo, a ligao covalente inibidor-lipase relativamente estvel e lentamente degradada.

Se houver um excesso de orlistat em relao concentrao de lipase, a inibio irreversvel. Neste caso, no h lipase disponvel para agir com os
triacilgliceris e estes so excretados aps degradao mnima (Guerciolini, 1997).

Relao estrutura-atividade (REA)

A poro beta-lactmica essencial atividade inibitria sobre a lipase (Zhi e col., 1996). Ao contrrio das outras beta-lactonas, o orlistat estvel em
relao a ataques nucleoflicos e hidrlise, provavelmente devido cadeia lateral alqulica, que confere proteo estrica degradao.

Farmacocintica

Absoro e distribuio
O orlistat pouco absorvido pelo trato gastrointestinal, sendo desprezveis as concentraes plasmticas.

As concentraes plasmticas do orlistat foram menores que 5 mg/l (limite de deteco), aps uma dose nica de at 800 mg via oral (Zhi e col., 1995;
Mcneely e Benfield, 1998). Em doses mltiplas a absoro sistmica foi semelhante dose nica. Aproximadamente 83% do orlistat foi encontrado nas
fezes, quatro dias aps a administrao, sendo que na urina nada foi detectado (Zhi e col., 1995; Mcneely e Benfield, 1998).

A absoro sistmica mnima e a ausncia de efeito sobre a atividade da lipase sistmica diminuem a possibilidade de reaes adversas, mesmo
durante tratamento prolongado. O orlistat possui uma meia-vida de aproximadamente 14-19 horas (Zhi e col., 1995).

Metabolismo

O orlistat metabolizado principalmente pela parede gastrointestinal, resultando em dois metablitos majoritrios denominados M1 e M3, detectados
em concentraes plasmticas mnimas, sendo considerados farmacologicamente inativos. O metablito M1 um produto da hidrlise do anel beta-
lactmico do orlistat e o M3 resulta da clivagem da cadeia lateral da N-formil leucina.

Os metablitos M9, M13 e M13, conjugado com cido glicurnico (M13-AG), so metablitos majoritrios encontrados na urina humana (Zhi e col.,
1996).

Excreo

Em estudo realizado por Zhi, J. e col. (1995), utilizando diferentes doses de orlistat (25 a 800 mg por dia), em um perodo entre 5 e 23 dias em diversas
formulaes, a excreo urinria mxima ocorreu entre 1,5% e 4% da dose administrada, em um intervalo de seis a dez horas. A eliminao do orlistat,
via absoro sistmica, primeiramente via clearance renal (0,1% por hora).
Aproximadamente 95% do orlistat no absorvido so eliminados nas fezes, sendo 83% dele, inalterado. A excreo no leite materno desconhecida.

Posologia

O orlistat deve ser administrado por via oral, na dose de 120 mg, trs vezes ao dia, durante ou at uma hora aps as principais refeies (Zhi e col.,
1995; Zhi e col., 1996).

Especialidade farmacutica

O orlistat disponvel comercialmente com o nome de Xenical, apresentando-se na forma de cpsulas contendo 120 mg de substncia ativa,
dispostas em caixa com blister de 42 ou 84 cpsulas (Roche, 1998).

Contra-indicaes

O orlistat contra-indicado em pacientes hipersensveis ao frmaco, ou qualquer outro componente da frmula, e que apresentam problemas
gastrointestinais, como lcera, gastrite, diarria e esteatorria; e indivduos com deficincia de vitaminas lipossolveis. contra-indicado na gestao,
lactao e em crianas (Drugdex, 1999).

Precaues

Pacientes com distrbios gastrointestinais; com deficincia de vitaminas lipossolveis (Drugdex, 1999).

Interaes medicamentosas

Os perfis farmacocinticos de frmacos, como digoxina, nifedipino, fenitona, glibenclamida, contraceptivos orais, atenolol, furosemida e captopril, no
foram significativamente alterados com o uso concomitante do orlistat (Guerciolini, 1997; Mcneely e Benfield, 1998).

Relatos mostraram uma diminuio da absoro de alguns nutrientes lipossolveis, tais como b-caroteno e vitamina E, porm, a vitamina A ou
derivados da vitamina K apresentaram uma reduo no significativa da absoro (Drent e Veen, 1993; Drent e col., 1995; Melia, Koss-Twardy e Zhi,
1996; James e col., 1997; Mcneely e Benfield, 1998).

A excessiva ingesto de alimentos gordurosos pode potencializar os efeitos adversos gastrointestinais do orlistat, sendo tambm observado que o
mesmo no interage com o lcool.



Efeitos adversos

Os efeitos adversos do orlistat so limitados ao trato gastrointestinal e incluem, principalmente fezes lquidas, oleosas e incontinncia fecal; dores
abdominais, flatulncia, nuseas e vmitos ocorrem com menor freqncia, diminuindo a incidncia aps a 12 semana ou desaparecendo aps o
trmino do tratamento. Tambm foi observado uma reduo na absoro de vitaminas lipossolveis, principalmente vitamina E (Drent e Veen, 1993;
Drent e col., 1995; Mcneely e Benfield, 1998; Sjstrm e col., 1998).

A presso arterial, ritmo cardaco e eletrocardiograma de pacientes obesos e hiperlipmicos no foram alterados, permanecendo dentro do normal
(Drent e Veen, 1993; Guzelhan e col. apud Drugdex, 1999; Hussain e col. apud Drugdex, 1999).

Vescula biliar

Em dose nica de 120 mg, via oral, no houve interferncia na funo da vescula biliar, incluindo motilidade e liberao de colecistoquinina (Frelich
et al. apud Drugdex, 1999).

Efeito nas vitaminas lipossolveis

O tratamento a longo prazo com orlistat causou somente mudanas secundrias nos nveis de vitaminas dos pacientes e as diferenas em relao ao
tratamento com placebo foram limitadas. O orlistat apresentou pouco ou nenhum efeito sobre os nveis mdios plasmticos de vitamina A, que
permaneceu dentro da faixa da normalidade durante o tratamento. Foi constatado leve declnio nos nveis plasmticos de vitamina D em todos os
grupos de tratamento. Este declnio foi significativamente maior nos pacientes tratados com orlistat do que nos tratados com placebo.

Os nveis de vitamina E diminuram at a 12 semana, porm aumentaram continuamente a seguir, aproximando-se dos valores iniciais no final do
perodo de dois anos de tratamento.
A vitamina K foi avaliada indiretamente pela anlise do tempo de protrombina, que se encontrou dentro da faixa normal para todos os grupos de
tratamento (Drent e col., 1995; Melia, Koss-Twardy e Zhi, 1996; James e col., 1997; Mcneely e Benfield, 1998; Sjstrm e col., 1998).

Aes relevantes

Em estudos preliminares, o orlistat aumentou significativamente a perda de peso, sendo isso confirmado posteriormente atravs de pesquisas isoladas
e multicntricas, duplo-cego e controle placebo. Nesses estudos foram utilizados 120 mg de orlistat ou placebo, sendo administrados trs vezes ao dia
por 12 meses. Os pacientes eram obesos, saudveis e receberam uma dieta hipocalrica, sendo 30% das calorias na forma de gordura e um dficit
calrico dirio de 600 Kcal.

No final de um ano, a mdia de peso perdido foi de 10,2% do peso corporal inicial no grupo tratado com orlistat e 6,1% no grupo tratado com placebo.
Aps dois anos de tratamento contnuo com orlistat, 57% dos pacientes mantiveram a perda de peso maior que 5%, comparada com 37% dos
pacientes tratados com placebo (Drent e Veen, 1993; James e col., 1997; Sjstrm e col., 1998).

Entre os 688 pacientes que receberam tratamento com orlistat e placebo, 26% e 43% recuperaram o peso perdido, respectivamente (Mcneely e
Benfield, 1998).

Em pacientes obesos com diabetes mellitus (DM) do tipo 2 (no insulino-dependentes), os nveis de HbA1C (hemoglobina glicada - monitorao do
DM) diminuram aproximadamente 0,2% e aumentaram 0,3%, respectivamente, nos pacientes tratados com orlistat e placebo, aps um ano de
tratamento (Mcneely e Benfield, 1998). Estudos foram realizados procurando relacionar o uso do orlistat com alteraes do perfil lipdico.

Segundo Drent e col. (1995), em estudo realizado com pacientes obesos (n=188), foi prescrita uma dieta hipocalrica contendo 30% de calorias na
forma de gordura e orlistat nas doses de 60 e 120 mg, trs vezes ao dia. O resultado, ao final de 12 semanas, foi de um pequeno decrscimo no
colesterol total e LDL-colesterol (180 e 360 mg/dia), como tambm na razo HDL/LDL (360 mg/dia). No foi observada mudana significativa nos
triacilgliceris.

James e col. (1997) utilizaram pacientes com IMC entre 30 e 43 kg/m2. Durante um perodo de 52 semanas foi administrado orlistat 120 mg, trs vezes
ao dia, ou placebo, juntamente com uma dieta contendo 30% de calorias na forma de gordura, com um dficit de energia de aproximadamente 600
Kcal por dia. No perodo de tratamento duplo-cego, a mdia dos nveis de colesterol total, no grupo placebo, aumentou 9,7% at o final do estudo,
enquanto no grupo orlistat a mdia foi mantida. Os nveis de LDL colesterol aumentaram 4,8% no grupo placebo e diminuram 4,2% no grupo orlistat.
Os nveis de HDL colesterol aumentaram modestamente nos dois grupos.

Estudo realizado por Sjstrm e col. (1998) utilizou tratamento duplo-cego com orlistat 120 mg trs vezes ao dia, ou placebo em pacientes obesos
(n=688), sendo associado ao tratamento uma dieta hipocalrica contendo aproximadamente 30% da energia como gordura. No final de um ano de
tratamento os nveis de colesterol total e LDL colesterol diminuram mais significativamente no grupo orlistat do que no placebo. Foi observada uma
pequena diminuio dos nveis de HDL colesterol em relao mdia dos valores no incio do tratamento. As alteraes nos nveis de triacilgliceris
foram semelhantes nos dois grupos.

Mcneely e Benfield (1998) realizaram um estudo utilizando pacientes no obesos com hiperlipidemia primria (n=173), sendo administrado aos
mesmos 360 mg de orlistat por dia ou placebo, durante oito semanas. As redues nos nveis de colesterol total e LDL colesterol foram de 6% a 10%
no grupo orlistat e um aumento de 1% cada no grupo placebo. No final de duas semanas todos os pacientes, agora s com placebo, retornaram para
um valor prximo de 2% em relao aos valores iniciais. Os nveis de triacilgliceris ficaram basicamente inalterados aps oito semanas de tratamento
com orlistat; entretanto ocorreu um aumento de 12% no grupo placebo. Foi observado um decrscimo de 12% e 8% nos nveis de VLDL colesterol e
HDL colesterol, respectivamente, aps oito semanas de tratamento.

Em pacientes que foram mantidos com uma dieta de baixa caloria e tratados com orlistat 120 mg, trs vezes ao dia, os nveis de colesterol total e LDL
colesterol diminuram 7,7% e 8,9%, respectivamente. Os nveis de triacilgliceris, ps-prandiais, aps um excesso de ingesta de gordura, reduziram em
27% durante o tratamento com orlistat, mas no foram modificados significativamente nos indivduos que receberam placebo.

Em outro estudo com pacientes obesos (n=188) que receberam orlistat na dose de 180 mg ou 360 mg/dia, por um perodo inferior a 12 semanas, os
nveis de colesterol total foram de 45% a 200% menores do que o grupo placebo. Com doses acima de 180 mg/dia os nveis de LDL colesterol
diminuram significativamente. Nenhuma mudana significativa foi observada nos nveis de triacilgliceris, HDL colesterol ou VLDL colesterol.

Conclui-se, a partir dos estudos realizados em pacientes obesos, que o frmaco se mostrou efetivo quando associado a uma dieta hipocalrica
contendo 30% de calorias como gordura. Um benefcio extra uma modesta reduo nos nveis de colesterol total e LDL colesterol.

Consideraes finais

A obesidade uma doena crnica que est relacionada a vrios fatores etiolgicos, como endcrinos, genticos, emocionais, entre outros;
caso no seja tratada pode causar danos sade do indivduo.

Sistemicamente, o orlistat pouco absorvido, apresentando como principais efeitos colaterais diarria, esteatorria, incontinncia fecal e
hipovitaminose. Os demais frmacos utilizados para reduo de peso no causam esses efeitos, podem, no entanto, apresentar alguns
efeitos indesejados como cardiovasculares e, raramente, causam dependncia.

O tratamento da obesidade pode ser feito atravs de exerccios fsicos e mudana dos hbitos alimentares. Os frmacos usados exigem que
os benefcios sejam confrontados com os efeitos colaterais, na busca de um ndice teraputico favorvel.



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