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Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

Filipa Rocha Alves dos Santos







Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes





Universidade Fernando Pessoa
Faculdade de Cincias da Sade
Porto 2011
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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Filipa Rocha Alves dos Santos





Emulses mltiplas: formulao,
caracterizao, estabilidade e aplicaes




Universidade Fernando Pessoa
Faculdade de Cincias da Sade
Porto 2011
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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Filipa Rocha Alves dos Santos






Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes






Monografia apresentada Universidade Fernando Pessoa como parte dos requisitos para
obteno do grau de Mestre em Cincias Farmacuticas.
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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Resumo
As emulses mltiplas so sistemas complexos e polidispersos desenvolvidos recentemente
na rea da tecnologia. Trata-se de sistemas constitudos simultaneamente por emulses A/O e
O/A, sendo estabilizados por tensioactivos de diferente polaridade. A quantidade e tipo de
tensioactivo essencial para a formao de uma emulso estvel. Os tipos de emulses
mltiplas abordadas nesta reviso dizem respeito s emulses A/O/A e s O/A/O. Embora as
vantagens neste tipo de sistemas sejam bastantes, como a proteco das molculas,
possibilidade de controlar a libertao de frmacos, maior biodisponibilidade oral, melhoria
das caractersticas organolpticas e sensoriais de certos produtos, entre outras, possuem
tambm algumas condicionantes devido sua instabilidade termodinmica. Assim, as
emulses mltiplas necessitam de uma caracterizao completa, atravs de estudos
complexos, para que dessa forma seja possvel obter uma formulao estvel. As aplicaes
deste tipo de sistemas so vrias e abrangem muitas reas, como a farmacutica, a alimentar, a
mdica e a biotecnolgica como iremos constatar.
Abstract
Multiple emulsions are complex and polydisperse systems developed recently in the area of
technology. These systems are formed simultaneously by emulsion W/O and O/W, being
stabilized by surfactants of different polarity. The amount and type of surfactant is essential
for the production of a stable emulsion. The types of multiple emulsions discussed in this
review concern the W/O/W and O/W/O emulsions. Some of the advantages in this type of
systems are the protection of molecules, the ability to control drug delivery, higher oral
bioavailability, improved organoleptic and sensory characteristics of certain products, among
others, but it also have some limitations due to its thermodynamic instability. Thus, the
emulsion need complete characterization by means of complex studies, to be possible to
obtain a stable formulation. The applications of such systems are varied and cover many areas
such as pharmaceuticals, food, medical and biotechnology like we will discussed in this
review.
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Agradecimentos
A terminar esta tese de mestrado resta-me registar os meus sinceros agradecimentos s
pessoas que de vrias formas contriburam para que este se tornasse numa realidade.
Primeira mente, gostaria de agradecer aos meus pais, Ins e Artur Santos, a possibilidade que
me concederam de frequentar este curso que tanto prazer me deu concluir. Gostaria tambm
de agradecer aos restantes membros da minha famlia, e em especial minha irm Ins e
minha sobrinha Gabriela, todo o apoio nos momentos menos fceis e todos os momentos de
lazer que me proporcionaram.
Agradeo tambm aos finalistas de Cincias Farmacuticas 2006/2011 pelos bons momentos
partilhados durante os 5 anos. Tenho a certeza que deste grande convvio e companheirismo
nasceram grandes amizades que iram perdurar por toda a vida.
No posso deixar tambm de agradecer ao grupo de docentes da Universidade Fernando
Pessoa que me acompanhou ao longo de 5 anos e onde cada um, sua maneira, transmitiu os
seus conhecimentos no s a nvel acadmico mas tambm a nvel humano.
Por fim, gostaria de agradecer minha orientadora da tese, Professora Rita Oliveira, a
disponibilidade e as criticas construtivas que sempre realizou, sendo essas essenciais na
execuo da tese.
Assim, aqui deixo o meu profundo e sentido agradecimento a todas as pessoas que
contriburam para a concretizao da minha tese, estimulando-me intelectual e
emocionalmente.



Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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ndice
RESUMO ........................................................................................................................................................ 5
ABSTRACT .................................................................................................................................................... 5
AGRADECIMENTOS ................................................................................................................................... 6
ABREVIATURAS: ......................................................................................................................................... 9
1. INTRODUO .........................................................................................................................................11
2. TEORIAS DA EMULSIFICAO...........................................................................................................13
3. COMPONENTES DAS EMULSES .......................................................................................................14
3.1. AGENTES EMULSIVOS ............................................................................................................................14
3.1.1. Equilbrio hidrfilo-lipfilo (EHL) .................................................................................................14
3.1.2. Tensioactivos .................................................................................................................................17
3.1.3. Materiais de origem natural e seus derivados.................................................................................20
3.1.4. Slidos finamente divididos ............................................................................................................21
3.1.5. Fase oleosa ...................................................................................................................................21
3.1.6. Fase aquosa ..................................................................................................................................22
4. DESENVOLVIMENTO DA FORMULAO .........................................................................................22
4.1.TCNICAS DE PREPARAO .....................................................................................................................23
4.1.1. Mtodo da dupla emulsificao ......................................................................................................23
4.1.2 Mtodo da etapa nica ...................................................................................................................23
4.1.3 Mtodo de emulsificao por membrana .........................................................................................24
4.2. EQUIPAMENTOS USADOS NA EMULSIFICAO .........................................................................................25
4.3. TCNICAS DE CARACTERIZAO E CONTROLO DE EMULSES ...................................................................26
4.3.1 Agitao .........................................................................................................................................27
4.3.2 Temperatura ...................................................................................................................................28
4.3.3 Reologia .........................................................................................................................................29
4.4. CARACTERIZAO IN VITRO....................................................................................................................31
4.4.1 Exame macroscpico ......................................................................................................................31
4.4.2 Exame microscpico / tamanho da gotcula.....................................................................................31
4.4.3. Nmero de glbulos .......................................................................................................................33
4.4.4. Determinao da velocidade de formao de creme ou de sedimentao por centrifugao ............33
4.4.5. Determinao do pH......................................................................................................................34
4.4.6. Determinao do sinal da emulso.................................................................................................34
4.4.7. Eficincia de encapsulao / percentagem de frmaco encapsulado / rendimento da emulso .........35
4.4.8. Potencial zeta ................................................................................................................................36
5. ESTABILIDADE .......................................................................................................................................37
5.1 ESTABILIDADE FSICA .............................................................................................................................37
5.1.1 Coalescncia: .................................................................................................................................38
5.1.2 Agregao ......................................................................................................................................39
5.1.3 Cremao .......................................................................................................................................39
5.1.4. Inverso de fases ...........................................................................................................................41
5.1.5. Difuso molecular .........................................................................................................................41
5.1.6 Relao entre o volume das fases ....................................................................................................42
5.2. ESTABILIDADE QUMICA ........................................................................................................................43
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5.3 ESTABILIDADE MICROBIANA ...................................................................................................................44
5.4 ESTABILIZAO DE EMULSES ................................................................................................................45
5.4.1 Estabilizao atravs da formao de gel polimrico ......................................................................45
5.4.2 Aditivos para a fase aquosa interna ................................................................................................46
5.4.3 Estabilizao termodinmica: reduo da tenso interfacial ...........................................................46
5.4.4 Formao do filme interfacial .........................................................................................................47
5.4.6 Estabilizao electroesttica e estrica ...........................................................................................48
5.5 ESTUDOS DA ESTABILIDADE ACELERADA .................................................................................................49
6. TIPOS DE ADMINISTRAO ................................................................................................................50
6.1. ADMINISTRAO ORAL ..........................................................................................................................51
6.2 ADMINISTRAO PARENTERAL: ..............................................................................................................51
6.3. ADMINISTRAO TPICA .......................................................................................................................53
7. ESTADO DA ARTE: APLICAES ACTUALIZADAS DAS EMULSES .........................................54
7.1. SUBSTITUTO DE OXIGNIO .....................................................................................................................54
7.2. DIRECCIONAMENTO DE FRMACOS.........................................................................................................55
7.3. MASCARAR SABORES .............................................................................................................................55
7.4. TRATAMENTO DA SOBREDOSAGEM / DESINTOXICAO: ..........................................................................56
7.5. APLICAO EM COSMTICA ...................................................................................................................56
7.6. NUTRACUTICOS ...................................................................................................................................57
7.7. OUTRAS UTILIZAES ............................................................................................................................58
8. CONCLUSO ...........................................................................................................................................59
9. BIBLIOGRAFIA...................................................................................................................................60


Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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Abreviaturas:
A/O Emulso simples gua-leo
A/O/A Emulso mltipla gua-leo-gua
cm Centmetros
CO
2
Dixido de carbono
C Graus Centigrados
dm
2
Decmetros quadrados
EHL Equilbrio hidrfilo-lipfilo
EPI Epirrubicina
HPC - 1 octanol hidroxil propil celulose
i.m. Intra-muscular
i.p. - Intra-peritoneal
i.v. Intra-venosa
m - Metros
mm
3
Milmetros cbicos
NaCl Cloreto de sdio
nm nanometros
O/A Emulso simples leo-gua
O/A/O Emulso mltipla leo-gua-leo
O
2
- Oxignio
PEG Polietilenoglicol
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PFCs Perfluroqumicos
rpm Rotaes por minuto
s.c. Subcutnea
TAE Terapia de embolizao percutnea
TIF Temperatura de inverso de fases
U.V. Ultra-violeta
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1. Introduo
A cincia dos colides est relacionada com o estudo dos sistemas nos quais pelo menos um
dos componentes da mistura apresenta uma dimenso no intervalo de 1 a 1000 nanmetros (1
nm =10
-9
m). As disperses coloidais constituem grande parte das formas farmacuticas
lquidas, sendo administradas pelas vias oral, tpica e parenteral. So sistemas
particularmente interessantes na terapia de pacientes peditricos e geritricos e capazes de
solucionar numerosos problemas farmacotcnicos, desde a baixa solubilidade de certos
frmacos at a melhoria de sua biodisponibilidade (Jafelicci, 1999, Consiglieri, 2002).
As emulses so disperses coloidais formadas por uma fase dividida designada de interna,
dispersa ou descontnua, e por uma fase que rodeia as gotculas, designada de externa,
dispersante ou contnua. Para alm destes dois componentes existe um terceiro designado de
agente emulsivo, o qual contribui para tornar a emulso mais estvel, pois interpe-se entre a
fase dispersa e dispersante, retardando assim a sua separao, e que constitui a interfase.
Desta forma, tratam-se de sistemas termodinamicamente instveis sendo necessrio um
considervel aporte de energia para obt-las, geralmente energia mecnica (Prista et al., 1995,
Lachman, 2001, Martina, 2005).
De acordo com a hidrofilia ou lipofilia da fase dispersante, estes sistemas classificam-se em
leo em gua (O/A) ou gua em leo (A/O). tambm possvel preparar emulses mltiplas
do tipo A/O/A ou O/A/O (Prista et al., 1995).

Figura 1: Diferentes tipos de emulses. Adaptado de (Salager, 1999)
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As emulses mltiplas so sistemas complexos e heterogneos em que ambos os tipos de
emulses simples (O/A e A/O) coexistem simultaneamente, na presena de dois agentes
emulsionantes, um hidroflico e outro lipoflico. Este tipo de emulses tm aplicaes como
veculos de frmacos, cosmticos e alimentares devido sua capacidade de reter e libertar
lentamente diferentes agentes associada capacidade de mascarar e proteger os produtos
veiculados. No entanto, o seu uso foi restringido devido sua instabilidade intrnseca e
estrutura complexa. Consequentemente, necessria uma investigao sistemtica dos efeitos
de diferentes processos e parmetros de composio, tais como: o tipo de fase oleosa, o tipo
de agentes emulsivos, a relao do volume de fase, a relao hidroflica/lipoflica do agente
emulsivo, as variveis do processo (por exemplo, a temperatura de emulsificao e velocidade
de agitao) sobre a formao e estabilidade da emulso (Morais et al., 2009, Bonnet et al.,
2010b).
Embora a formulao de emulses mltiplas seja relativamente complexa e propensa a vrias
vias de degradao fsica, ainda assim, existem algumas vantagens relativamente s emulses
simples. Como j foi referido, as emulses mltiplas tma excelente capacidade de libertao
controlada de compostos activos aprisionados como tambm tm a capacidade de proteger as
espcies encapsuladas da degradao (Bonnet et al., 2010c, Khan et al., 2006). Outras
vantagens incluem(Khan et al., 2006, Bonnet et al., 2010b):
Notvel biocompatibilidade;
Completamente biodegradvel e pouca produo de compostos txicos decorrentes da
degradao do veculo;
Diminuio da resposta imune indesejada substncia activa encapsulada;
Capacidade de incorporar substncias activas com polaridades diferentes;
Proteco do composto veiculado contra a inactivao ou degradao por factores
endgenos;
Diminuio da flutuao da concentrao da substncia activa no estado-estacionrio;
Possibilidade de direccionamento de frmacos;
Possibilidade de serem usados aditivos para disfarar as caractersticas organolpticas
dos frmacos.

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2. Teorias da emulsificao
Algumas teorias tm sido propostas na tentativa de explicar como os agentes emulsivos
promovem a emulsificao e mantm a estabilidade da emulso. Entre as teorias mais
prevalentes esto as da tenso superficial, da cunha orientada e do filme interfacial (Ansel,
2007).
Os lquidos tm a tendncia de assumir a forma que produza menos rea superficial exposta,
sendo essa a forma de uma esfera. Quando o lquido estiver em contacto com um outro
lquido no qual insolvel e imiscvel, a fora que faz com que cada um deles resista
fragmentao em partculas menores chamada de tenso interfacial. Substncias como os
tensioactivos ou agentes molhantes reduzem essa resistncia e facilitam a fragmentao em
gotas ou partculas menores pois reduzem a tenso interfacial entre dois lquidos imiscveis,
reduzindo a fora repelente e a atraco entre as suas prprias molculas (Ansel, 2007).
A teoria da cunha orientada est baseada no pressuposto de que determinados emulgentes se
orientam na superfcie e no interior do lquido, de modo que a sua solubilidade seja reflectida
nesse lquido em particular. Num sistema contendo dois lquidos imiscveis, o emulgente
preferencialmente solvel em uma das fases e penetra com maior profundidade e tenacidade
nessa fase do que na outra. Dependendo da forma e do tamanho das molculas, das suas
caractersticas de solubilidade e, portanto, da sua orientao, o arranjo em cunha concebido
para elas faz com que circundem os glbulos de leo ou de gua. A fase na qual o emulgente
mais solvel vai-se tornar a fase externa da emulso, ou seja emulgente com caractersticas
mais hidrfilas do que hidrfobas promover a formao de uma emulso O/A pois penetra
mais na fase aquosa que se curvar envolvendo a fase oleosa e vice-versa (Ansel, 2007, Prista
et al., 1995).
A teoria do filme interfacial descreve que o emulgente se encontra na interface entre o leo e
gua como uma fina camada de um filme adsorvido na superfcie das mesmas. O filme evita o
contacto e a coalescncia da fase dispersa; quanto mais resistente e flexvel este for, maior a
estabilidade da emulso. Naturalmente, preciso que haja quantidade suficiente do material
formador de filme para cobrir toda a superfcie de cada uma das gotas da fase interna. Assim,
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a formao da emulso depende da solubilidade do emulgente, sendo que aqueles solveis em
gua formam emulses O/A e aqueles solveis em leo o inverso (Ansel, 2007).
Na realidade, improvvel que uma nica teoria de emulsificao possa explicar o modo pelo
qual os muitos e diversos emulgentes promovem a formao da emulso e a sua estabilidade.
mais provvel que mesmo numa s emulso mais de uma dessas teorias seja aplicvel
(Ansel, 2007).
3. Componentes das emulses
3.1. Agentes emulsivos
Um emulgente actua como um estabilizante da forma da gotcula da fase interna, podendo ser
descrito como molcula que possui duas partes distintas: uma parte hidroflica e uma
hidrofbica. Por esta razo, este grupo de compostos conhecido normalmente por anfiflico,
ou seja, com apetncia para gua e leo (Lachman, 2001).
possvel distinguir trs grandes grupos de agentes emulsionantes: os tensioactivos, os
materiais de origem natural e os slidos finamente divididos. Todos eles possuem como
caracterstica comum formar uma pelcula de adsoro em redor das gotas dispersas que
previnem a coagulao e coalescncia podendo actuar por vrios mecanismos em simultneo,
o que por vezes torna difcil a previso da estabilidade da emulso (Jato, 1997).
3.1.1. Equilbrio hidrfilo-lipfilo (EHL)
S em 1948 Griffin introduziu a noo de Equilbrio Hidrfilo-Lipfilo (EHL), estabelecendo
assim, e pela primeira vez, um sistema para classificar, numericamente (numa escala de 1 a
50), um composto segundo as suas caractersticas de hidrofilia e lipofilia. Este conceito de
EHL baseia-se, como alis j era anteriormente admitido, no reconhecimento de que todas as
substncias tensioactivas so constitudas por uma parte hidrossolvel e outra lipossolvel,
dependendo a sua solubilidade final da proporo em que elas esto associadas numa mesma
molcula (Prista et al., 1995).
Deste modo, a noo vaga que anteriormente andava associada hidro ou lipossolubilidade de
um determinado composto passou a ser substituda por um critrio mais preciso, no qual cada
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produto assinalado por um nmero que automaticamente o inclui num grupo especial, cujas
aplicaes prticas figuram na prpria escala de Griffin, como podemos verificar na tabela 1
(Prista et al., 1995).
Tabela 1: Escala de Griffin (Schulz, 2005, Prista et al., 1995)

Dispersibilidade/Solubilidad
e em gua

Nmero
HLB

Caractersticas

Aplicao
No dispersa na gua


Pobre dispersibilidade
0
2
4
6

Agentes anti-espuma


Emulsificante para
A/O

Disperso leitosa instvel
Disperso leitosa estvel
8
10

Agentes molhantes


Soluo clara transparente
Soluo clara
12
14
16
18

Detergentes


Emulsificante para
O/A

Agentes solubilizantes

De facto, conforme se pode ver na tabela 1 as substncias de EHL muito baixo, portanto
acentuadamente lipfilas, so agentes anti-espuma. Aquelas cujo valor de EHL vai de 3 a 9,
possuindo ainda caractersticas de lipofilia, constituem os agentes emulsivos A/O, mas a partir
de 8 os tensioactivos comeam a apresentar propriedades hidrfilas. Assim o grupo de
substncias cujo EHL vai desde 8 a 16 engloba os agentes emulsivos O/A, situando-se os
agentes solubilizantes na zona compreendida entre 16 e 18. Estes ltimos utilizam-se para
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obter disperses muito perfeitas de leos e essncias em gua e, desde que se empregue uma
grande quantidade de fase dispersante em relao fase dispersa o produto obtido comporta-
se como uma pseudo-soluo (Prista et al., 1995).
Apesar dos limites de valores de EHL que na escala de Griffin definem as emulses A/O e
O/A serem um tanto dilatados, acontece que cada emulso em particular tem um valor de
EHL que se pode considerar especifico para cada caso. Este valor depender do leo ou leos
presentes, das respectivas propores, e ainda, da circunstncia de o leo constituir a fase
interna ou externa da emulso. Para cada frmula, o valor de EHL corresponde ao seu ptimo
de estabilidade, sendo que esse ptimo de estabilidade tem um tempo de vida (Prista et al.,
1995, Pays, 2002).
Muitas vezes, contudo, o emulgente constitudo por uma mistura de uma ou mais
substncias, no sendo raro que uma seja um agente emulsivo A/O e a outra, um agente
emulsivo O/A. Do ponto de vista terico, o uso de uma mistura de agentes emulsivos do
origem a emulses muito mais estveis pois actuam de uma maneira complexa, podendo
exercer uma ou vrias das seguintes aces: originar um equilbrio hidrfilo-lipfilo mais
perfeito; estabelecer uma pelcula interfacial mais estvel; dar emulso uma consistncia
mais conveniente (Prista et al., 1995).
Na preparao de uma emulso mltipla normal a utilizao de dois tensioactivos de
natureza oposta no sistema. Um tensioactivo estabiliza a emulso A/O (lipoflico), enquanto o
outro estabiliza a emulso O/A (hidrofilico). Os complexos interfaciais formados para
utilizao dos dois tensioactivos contribuem para a estabilizao de uma emulso porque
diminuem a tenso superficial mais acentuadamente do que quando se emprega um s agente
emulsivo, para alm de originarem uma pelcula compacta, mas flexvel, na interfase (Khan et
al., 2006, Prista et al., 1995).
Para emulses A/O/A no possvel seleccionar um emulsificante puramente com base no
seu valor de EHL sendo necessrio a determinao do valor de EHL da fase de oleosa numa
emulso simples O/A. Desta forma, depois de alguns estudos concluiu-se que a concentrao
do agente emulsivo secundrio geralmente inferior a 1/5 da concentrao do agente
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emulsivo primrio. importante que o tipo de agente tensioactivo e a sua concentrao seja
optimizada para que assim se obtenha uma emulso estvel (Khan et al., 2006, Schmidts et
al., 2009).
Embora haja vantagens na utilizao de uma mistura de emulgentes na preparao das
emulses, deve ter-se em conta, porm, que alguns agentes emulsivos so incompatveis e no
podem ser associados na mesma formulao. Certos agentes emulsivos do mesmo tipo podem
ser incompatveis entre si, como, por exemplo, as substncias de natureza coloidal possuindo
carga elctrica de sinal contrrio, que, uma vez misturadas, coagulam. Tambm os agentes
aninicos e catinicos, apesar de ambos poderem favorecer a formao de emulses O/A, no
devem ser utilizados juntamente porque reagem entre si, anulando-se, assim, as suas
propriedades emulsivas. Porm, existem associaes completamente funcionais e com larga
aplicao (Prista et al., 1995).
3.1.2. Tensioactivos
Os tensioactivos constituemum grupo muito numeroso. A classificao deste grupo feita
tendo em conta as caractersticas da poro polar da molcula. Um dos grupos o formado
pelos que possuem uma cabea polar que se pode ionizar, e que por sua vez se classificam em
aninicos, catinicos e anfotricos. O segundo grande grupo constitudo por aqueles cuja
poro polar no se pode ionizar, e que se denominam tensioactivos no inicos (Jato, 1997).
3.1.2.1. Tensioactivos aninicos
Os tensioactivos aninicos so aqueles, cuja poro polar apresenta carga negativa. Apesar de
serem econmicos, o seu uso esta limitado devido sua toxicidade. Desta forma, utilizam-se
apenas em formulaes de aplicao externa (Jato, 1997, Lachman, 2001).
Os principais grupos de agentes tensioactivos aninicos so os sabes e compostos sulfonados
e sulfatados. Os sabes sdicos, potssicos e amnicos permitem obter emulses O/A
estveis, embora por vezes seja necessria a presena de um cotensioactivo no inico para
formar uma pelcula interfacial eficaz. Os sabes de clcio permitem unicamente obter
emulses A/O (Jato, 1997, Prista et al., 1995) .
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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No segundo grande grupo de tensioactivos aninicos esto incluidos os alquil sulfatos e
sulfonados. O representante mais conhecido deste grupo o lauril sulfato de sdio, sendo
utlizado frequentemente na obteno de emulses O/A. Possui uma elevada hidrosolubilidade
e para alm disso no capaz de formar pelculas interfaciais condensadas na interfase gua-
leo. Por este motivo, utiliza-se sempre combinado com outro tensioactivo no inico (por
exemplo, lcool cetoestearlico) com o objectivo de formar uma pelcula complexa e densa
(Jato, 1997, Prista et al., 1995) .
3.1.2.2. Tensioactivos catinicos
Os tensioactivos catinicos so compostos cuja fraco polar se ioniza, adquirindo carga
positiva. Os tpicos representantes so os sais de amnio quaternrio e de piridinio.
Necessitam da presena de um agente emulsivo no inico para formar emulses estveis O/A
(Jato, 1997, Prista et al., 1995) .
Possuem propriedades desinfectantes e conservantes, mas tambm so bastante txicos e por
esta razo, o seu uso limita-se a formulaes de cremes antispticos. Os componentes deste
grupo so a cetrimida e o cloreto de benzalcnio (Jato, 1997).
3.1.2.3. Tensioactivos no inicos
O grupo dos tensioactivos no inicos o mais importante por diversas razes. Em primeiro
lugar, a sua baixa toxicidade permite a sua utilizao por via tpica, via oral e inclusivamente
parental. Para alm da baixa toxicidade, apresenta menos problemas de compatibilidade e
menos sensvel a mudanas de pH ou adio de electrlitos. Trata-se de um grupo bastante
numeroso e integra compostos tanto hidrossolveis como lipossolveis, o que permite obter
emulses A/O ou O/A. possvel utilizar uma combinao de ambos com o objectivo de
obter uma pelcula interfacial densa. Como principal desvantagem podemos referir o seu
maior custo (Jato, 1997, Prista et al., 1995) .
Entre os principais tipos de tensioactivos no inicos, destacam-se os steres de glicol e de
glicerol, os steres de sorbitano, os polissorbatos, os teres de lcoois gordos e poliglicois, os
steres de cidos gordos e poliglicois e alguns lcoois gordos (Jato, 1997).
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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Os steres de sorbitano tambm conhecidos como a serie Span, nome com o qual so
comercializados, so de carcter lipoflico, e por esse motivo formam emulses A/O. Na
prtica, o mais frequente utiliza-los em combinao com polissorbatos para obter emulses
O/A e A/O. Os polissorbatos so derivados dos steres do sorbitano e do polietilenoglicol
correspondendo comercialmente serie dos Tween. Estes compostos do melhor
estabilidade emulso, assegurando melhor encapsulamento e libertao controlada da
espcie encapsulada quando comparados com os tensioactivos de menor peso molecular (Jato,
1997, Bonnet et al., 2010b).
Os polissorbatos, para alm de apresentarem baixa toxicidade, so compatveis com
praticamente todos os outros tipos de tensioactivos, sendo tambm solveis em gua.
Possuem, por outro lado, um pH neutro e so estveis ao calor, s variaes de pH e s
elevadas concentraes de electrlitos. Como principais desvantagens apresentam um sabor
desagradvel e a possibilidade de inactivar alguns conservantes com os quais podem formar
complexos (Jato, 1997, Prista et al., 1995).
Os teres de poliglicol e lcoois gordos obtm-se por condensao do polietilenoglicol com
lcoois gordos (cetlico e cetoestearlico). Um representante deste grupo muito utilizado o
cetomacrogol1000. Este de carcter hidrossolvel e forma emulses O/A, requerendo a
presena de um segundo emulsificante lipfilo. Outros teres de macrogol de carcter lipfilo,
que formam emulses A/O pertencem serie comercial dos Brij(J ato, 1997, Prista et al.,
1995).
Noutro grupo de tensioactivos esto includos os steres de cidos gordos com poliglicois,
entre os quais os steres de estearato que so os mais utilizados. Um grupo muito numeroso
o formado pelos polioxialcoois, que so copolmeros do polioxietileno com o
polioxipropileno. Alguns dos membros deste grupo podem-se utilizar por via endovenosa
(Jato, 1997).
Por ltimo, outro grupo de agentes emulsionantes auxiliares, so os lcoois gordos tipo
cetlico, estearlico e cetoestearlico. Estes componentes aumentam a viscosidade, pelo que
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

20

retardam a formao de cremes e tambm podem participar na formao de pelculas
interfaciais complexas e densas (Jato, 1997).
3.1.2.4. Tensioactivos anfotricos
Os tensioactivos anfotricos so aqueles cuja poro polar se pode ionizar positiva ou
negativamente consoante o pH do meio seja cido ou bsico, comportando-se como bases
aminadas em meio cido e como cido em meios alcalinos, no sendo ionizados em meio
neutro. Embora no se utilizemmuito como emulsionantes, dever destacar-se a lecitina
utilizada em emulses parenterais e tambm o miranol (Jato, 1997, Prista et al., 1995) .
3.1.3. Materiais de origem natural e seus derivados
O uso de materiais de origem natural normalmente limita a formulao de preparaes
extemporneas. Esse facto deriva de duas razes: da dificuldade em obter um produto
homogneo que apresente uma mnima variabilidade entre diferentes lotes e do facto de os
materiais naturais constiturem um local propcio ao crescimento microbiano. Por esse
motivo, para a formulao de emulses, que requerem uma estabilidade prolongada, so
preferveis os derivados sintticos. Podemos considerar dois grupos: os derivados do esterol e
os coloides hidroflicos (Jato, 1997, Prista et al., 1995) .
Dentro dos derivados do esterol podemos encontrar a cera de abelha de utilizao frequente
na cosmtica, a lanolina anidra e os lcoois de l. A lanolina anidra no se aplica com muita
frequncia porque requer a presena de antioxidantes e pelas possveis reaces alrgicas que
pode causar. J foram obtidos alguns derivados da lanolina que melhoram as suas
caractersticas; estes so de carcter inico, emulsionantes O/A e emolientes. Os lcoois de l,
os esteris e o colesterol presente na lanolina possuem tambm propriedades emulsivas A/O
(Jato, 1997).
No segundo grande grupo esto includos os coloides hidrfilos, que se tratam de polmeros
usados principalmente como agentes emulsionantes auxiliares e espessantes. No geral, estes
hidrocoloides favorecem a formao de emulses O/A, devido formao da barreira
hidroflica forte entre as fases. Segundo a sua origem, podem classificar-se nos provenientes
de exsudados de rvores (goma arbica ou accia, goma karaya e tragacanta), de algas (agar,
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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carragenatos e alginatos) e de extractos de sementes (goma guar e sementes de marmeleiro).
De todos os compostos referidos, o que mais se destaca a goma de accia, que estabiliza
emulses O/A, pois retarda a coalescncia mediante a formao de uma pelcula interfacial
forte (Jato, 1997, Prista et al., 1995).
Dentre os polissacardeos semi-sintticos destacam-se os derivados da celulose, por exemplo
a metil celulose e a carboximetilcelulose. Com estes derivados as variaes entre os lotes
diminuem relativamente s observadas com produtos naturais (Jato, 1997, Prista et al., 1995).
3.1.4. Slidos finamente divididos
Os slidos finamente divididos que possuam a capacidade de se adsorverem na interfase das
emulses podem estabiliza-las. Entre os compostos utilizados encontram-se hidrxidos de
metais pesados, argilas e pigmentos. Algumas argilas (bentonite e silicato de alumnio e
magnsio) e o dixido de slica coloidal so usados para estabilizar emulses de aplicao
externa. Por via oral so preferveis os hidrxidos de alumnio e de magnsio. No geral,
podem usar-se em combinao com outros tensioactivos ou com macromoleculas que
aumentem a viscosidade do sistema (Jato, 1997, Prista et al., 1995).
3.1.5. Fase oleosa
Os leos utilizados na preparao de emulses farmacuticas so de diferentes tipos qumicos,
incluindo steres simples, leos volteis, hidrocarbonetos e derivados terpenoides. O leo em
si pode ser a substancia activa, ou pode funcionar como transportador, ou mesmo fazer parte
de uma mistura de emulsificantes. Os leos mais utilizados em preparaes orais so os leos
minerais no-biodegradveis, os leos de rcino (que proporcionam um efeito laxante local),
os leos de fgado de peixe e os leos de origem vegetal (por exemplo, amendoim, algodo, e
leos de milho) como suplementos nutricionais. Os leos minerais proporcionam um
rendimento muito superior ao dos leos vegetais (Khan et al., 2006). Num estudo realizado
com duas emulses semelhantes a nvel de tamanho da gotcula e do tipo de agentes
estabilizantes, foi testado o efeito da alterao da fase oleosa na evoluo da libertao do
composto desejado. Numa das emulses a fase oleosa era constituda por dodecano (alcano),
sendo que a fase oleosa da outra emulso era constituda por leo de girassol (leo vegetal).
Na fase final da experiencia concluram que a cintica da libertao comparvel, ou seja, a
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

22

associao dos polmeros utilizados para a estabilizao, que determinou o perfil de
libertao e no a fase oleosa ( Pays, 2002).
Outro factor que vai influenciar a estabilidade a natureza do leo, pois no s controla a
reologia das emulses mltiplas, mas tambm a permeabilidade da membrana, ou seja,
influencia a difuso do soluto atravs da membrana oleosa. Os leos de diferentes densidades
e viscosidades podem ser usados para alterar as caractersticas de libertao da substancia
activa. O volume da fase oleosa vai afectar as propriedades oclusivas da formulao e
consequentemente as caractersticas hidratantes da emulso (Khan et al., 2006, Erdal, 2006).
3.1.6. Fase aquosa
A fase aquosa das emulses serve essencialmente para dissolver aditivos e estabilizantes
necessrios emulso, assim como tambm pode veicular frmacos hidrofilicos. Os aditivos
mais comummente usados so os antioxidantes, os antimicrobianos e alguns corantes. Quando
a emulso aplicada na pele, a gua tem tambm como funo manter a elasticidade e a
juventude da epiderme, mantendo a pele hidratada (Lachman, 2001).
4. Desenvolvimento da formulao
As emulses so sistemas termodinamicamente instveis e portanto, utilizam-se agentes
emulsionantes, como os tensioactivos, polmeros, etc, para fornecer estabilidade cintica e
manter a sua estrutura durante um perodo relativamente longo. Na preparao de uma
emulso mltipla normal introduzir dois tensioactivos de natureza oposta ao sistema. Um
tensioactivo estabiliza a emulso A/O (lipoflico), enquanto o outro estabiliza a emulso O/A
(hidroflica). A utilizao de diagramas de fase pode ajudar na produo de emulses
mltiplas usando apenas um tensioactivo para estabilizar tanto a emulso primria e
secundria. Isto , a presena de uma fase lquida cristalina no sistema ternrio constituda por
gua-leo-emulsionante, onde a soluo aquosa micelar do agente emulsivo e a soluo
oleosa do agente emulsivo esto em equilbrio com a outra, tem mostrado que melhora a
estabilidade de emulses (Khan et al., 2006).
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

23

4.1.Tcnicas de preparao
4.1.1. Mtodo da dupla emulsificao
o mtodo mais comum para a preparao de emulses mltiplas, pois fcil de executar e
produz um elevado rendimento, sendo facilmente reprodutvel, conseguindo dar origem a
emulses com sistema de libertao controlada. A primeira etapa envolve, obteno de uma
emulso primria A/O ou O/A que em seguida re-emulsificada com um excesso de fase
aquosa ou de fase oleosa, na presena do segundo agente emulsionante para obter emulses
mltiplas do tipo A/O/A ou O/A/O, respectivamente. O efeito da relao do tensioactivo
hidrofbico e o tensioactivo hidroflico influencia as propriedades fsicas das formulaes
(Morais et al., 2009, Khan et al., 2006, Liu et al., 2011).
A segunda etapa da emulsificao muito importante, pois pode levar a fractura de glbulos
internos formando emulses simples do tipo A/O ou O/A (dependendo de vrios outros
factores). Em pesquisas recentes, uma verso modificada da tcnica de emulsificao em duas
etapas est a ser utilizada, pelo que cada passo foi dividido em duas sub-etapas (pr-
emulsificao por sonicao e posterior agitao) levando a um mtodo de emulsificao duas
etapas 2x2. Este mtodo modificado proporciona alta produtividade e estabilidade emulso.
A segunda etapa envolve a temperatura e a presso como parmetros de produo pois
influenciam o tamanho das gotculas de leo. Alguns estudos realizados revelaram que, para
fazer uma emulso estvel A/O/A o tamanho dos poros da membrana para a segunda etapa de
emulsificao deve ser inferior a duas vezes o dimetro do mercado interno gotas. Outros
estudos tm sido feitos para tornar este processo industrial (Morais et al., 2009, Khan et al.,
2006, Vladisavljevic e Williams, 2005).
4.1.2 Mtodo da etapa nica
O desenvolvimento de sistemas A/O/A foi relatado pela primeira vez durante a inverso de
fases de uma emulso A/O concentrada para uma emulso O/A. A emulso A/O/A foi
elaborada atravs da sua extruso por uma membrana de policarbonato que possui poros de 3
a 8 m de dimetro. Esta emulso mltipla aps a extruso tornou-se semi-slida, e alterou-se
para uma emulso A/O. Esta emulso resultante foi facilmente re-dispersa em soluo aquosa
de emulsificante hidroflico para formar uma emulso do tipo A/O/A, tendo um tamanho de
gotculas menor e mais homogneo do que a emulso mltipla original. O mecanismo de
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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inverso de fase pode ser descrito como: emulso O/A formao da estrutura lamelar
micela invertida emulso A/O redisperso para formular emulses A/O/A homogneas.
A inverso de fase de emulses A/O/A ocorre se o total EHL dos emulsionantes no sistema se
aproximar do EHL requerido do leo (Morais et al., 2009, Khan et al., 2006).
A tcnica de inverso de fase tem uma ampla distribuio de tamanho das gotculas e nmero
indefinido de compartimentos encapsulados. por isso que esta tcnica no usada para a
preparao de emulses mltiplas de tamanho uniforme (Khan et al., 2006).
O processo de emulsificao de etapa nica para a preparao de emulses mltiplas pela
introduo de dois tensioactivos e dois polmeros consiste da adio da fase aquosa, contendo
polietilenoglicol (PEG) e tween 20, fase oleosa, que contm1-octanol hidroxil propil
celulose (HPC) e span 80, por agitao com um agitador magntico. Este mtodo
considerado mais eficiente comparativamente com o mtodo de emulsificao em duas fases,
pela utilizao dos dois polmeros, que melhoram a estabilidade da emulso. A temperatura de
emulsificao, a ordem de adio de fases e de tensioactivos e a razo entre o volume das
duas fases so parmetros cruciais para a produo de emulses mltiplas estveis atravs
deste mtodo (Morais et al., 2009, Khan et al., 2006).
4.1.3 Mtodo de emulsificao por membrana
Esta uma tcnica recente e mais til onde uma membrana de vidro microporoso, com um
tamanho de poro definido pode ser utilizada como ferramenta de emulsificao. Esta tcnica
baseada no princpio da disperso duma fase imiscvel (fase dispersa) noutra fase (fase
contnua) atravs da aplicao de presso. Outros mtodos de preparao do origem a
elevada variabilidade no tamanho das gotculas, mas esta tcnica d emulso o tamanho de
gotcula desejado, devido possibilidade de escolher o tamanho do poro da membrana. O
tamanho da partcula da emulso A/O/A pode ser controlada com a seleco adequada da
membrana porosa de vidro e a relao entre o tamanho dos poros da membrana e o tamanho
da partcula da emulso apresenta boa correlao, tal como descrito pela frmula 1 (Lachman,
2001):
=5,03x +0,19 (1)

Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

25

y =tomono mcJio Jos gotculos prcporoJos por csto tcnico
x =tomono Jo poro
Esta tcnica foi utilizada na preparao de emulses O/A e A/O/A estveis. Essas emulses
foram encapsuladas de forma eficaz e a sua libertao controlada foi conseguida (Khan et al.,
2006).
4.2. Equipamentos usados na emulsificao
Quase todos os mtodos usados para dividir a fase interna em gotculas dependem da energia,
necessitando de algum tipo de agitao. Quando um lquido injectado no seio de outro
lquido, o jacto produzido em forma cilndrica, quebrado em pequenas pores. Os factores
que influenciam a diviso do jacto do lquido injectado so: o dimetro do bico, a velocidade
com que o lquido injectado, a densidade e a viscosidade do lquido injectado e,
evidentemente, a tenso interfacial entre os dois lquidos. De forma semelhante, obtm se
gotculas quando um lquido vertido num segundo lquido sob agitao vigorosa. Uma vez
ocorrida uma quebra inicial das gotculas, estas continuam a ser sujeitas a foras adicionais
devido turbulncia que leva deformao da gotcula com a diviso desta em gotculas mais
pequenas (Lachman, 2001, Prista et al., 1995).
Encontram-se no mercado vrios tipos de equipamentos que permitem produzir emulses a
uma escala laboratorial ou industrial. Independentemente do tamanho ou, de pequenas
variaes, esses equipamentos podem ser agrupados em quatro categorias principais
(Lachman, 2001, Prista et al., 1995):
- Agitadores mecnicos;
- Homogeneizadores;
- Ultra-sonicadores;
- Moinhos coloidais.
O factor mais importante envolvido na produo de uma emulso o grau de corte e
turbulncia necessrios para se obter grau determinado da disperso de gotculas lquidas. O
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

26

grau de agitao necessrio depende do volume total de lquido a ser agitado, da viscosidade
do sistema e da tenso interfacial na interface leo-gua. Os dois ltimos factores so
determinados pelo tipo de emulso a produzir, pela razo entre as duas fases e pelo tipo e
concentrao dos emulgentes. Por esta razo, no existe um nico mtodo de disperso que
possa ser usado para a preparao de qualquer emulso (Lachman, 2001).
Durante a agitao ou durante a transferncia de uma emulso para outro contentor, pode-se
formar espuma. A formao de espuma ocorre porque o tensioactivo, solvel em gua,
necessrio para a emulsificao tambm reduz a tenso interfacial entre o ar e a gua, o que
leva incorporao de ar pela emulso. Para minimizar a formao de espuma a
emulsificao pode ser efectuada em sistemas fechados, com um mnimo de espao ou sob
vcuo. Para alm disso, a agitao mecnica, particularmente durante o arrefecimento de uma
emulso recm preparada, pode ser regulada para que o ar suba at ao topo da preparao. Se
estas precaues no forem suficientes para eliminar ou reduzir a formao de espuma, pode
ser necessria a adio de agentes anti-espuma preparao. No entanto, o uso destas
substncias deve ser evitado completamente uma vez que podem ser incompatveis com
outros materiais. Os agentes anti-espuma mais eficazes so os lcoois de cadeia longa e os
derivados de silicone, que se encontram disponveis comercialmente. Estas substncias
actuam ao espalharem-se facilmente na interface ar-gua formando filmes insolveis
(Lachman, 2001).
4.3. Tcnicas de caracterizao e controlo de emulses
Entre as numerosas tcnicas de caracterizao e controlo de emulses, podem distinguir-se 3
grupos. Num grupo, aquelas que so prprias das emulses, entre as quais, a medida do
tamanho da gotcula, a determinao do sinal da emulso, a temperatura de inverso de fases e
a velocidade de formao de creme ou de sedimentao por centrifugao. Noutro tipo de
controlo esto includos os ensaios comuns a todo o tipo de formulaes semi-slidas e
pastosas, tratando-se essencialmente da caracterizao das propriedades reolgicas, o teste da
extruso e a determinao do ponto da gotcula. Num terceiro grupo encontram-se os ensaios
destinados a estabelecer a estabilidade da emulso formulada. Nestes ensaios submete-se a
emulso a condies drsticas de temperatura, ciclos de temperatura, centrifugao ou
agitao forte. Estes ensaios tm como finalidade avaliar a estabilidade do sistema e com eles
se comprova se haver separao de fases, modificao do tamanho da gotcula ou
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

27

modificao da viscosidade. Existem por ltimo, outros ensaios, como os microbiolgicos,
organolpticos, de contedo do princpio activo, controlo de embalagem, etc., que so muito
comuns s formulaes farmacuticas em geral (Jato, 1997, Lachman, 2001).
4.3.1 Agitao
A durao de agitao tal como a variao da temperatura tem uma influncia profunda e
complexa sobre o processo de emulsificao. Durante o perodo de agitao inicial requerida
para emulsificao formam-se gotculas, no entanto, medida que a agitao continua, a
probabilidade de coliso das gotculas aumenta e a coalescncia pode ocorrer e, para alm
disso, pode diminuir a viscosidade de uma emulso com propriedades tixotrpicas. Segundo
O termo tixotropia usado para descrever uma transio estrutural reversvel a qual
associada a um aumento na tenso de cisalhamento, seguida de uma reduo at ao valor
original, ou seja, para um fluido ser definido como tixotrpico, este deve regenerar totalmente
a sua estrutura quando deixado em repouso, aps cisalhado. O cisalhamento est relacionado
com a aplicao de uma fora na estrutura das partculas da emulso, que vai produzir a
reduo do seu tamanho e portanto, reduz a viscosidade aparente do produto (Jato, 1997,
Lachman, 2001, Branco, 2003).
Foi demonstrado que a melhor maneira de formar uma emulso consiste em utilizar uma
agitao intermitente. Existe ainda uma relao entre a temperatura e a durao da agitao,
isto , o ciclo de arrefecimento/aquecimento. Por rotina preparam-se emulses a temperaturas
elevadas. A velocidade de arrefecimento da emulso formada tambm tem influncia nas
caractersticas da emulso. Infelizmente, no possvel prever para uma determinada emulso
se desejvel um ciclo de arrefecimento lento ou rpido (Lachman, 2001).
No que diz respeito s emulses mltiplas, uma elevada taxa de cisalhamento interrompe uma
maior percentagem de gotculas mltiplas oleosas e, portanto, resulta na instabilidade do
sistema devido a um grande aumento na rea superficial efectiva. Por isso, com um aumento
do tempo de homogeneizao, o rendimento do sistema diminui rapidamente. Geralmente, nas
emulses mltiplas utiliza-se uma elevada velocidade de agitao para a emulsificao
primria e uma velocidade mais baixa utilizada para a emulsificao secundria. Taxas de
cisalhamento muito altas ou muito baixas afectam drasticamente a estabilidade do sistema,
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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portanto, o tempo de cisalhamento/agitao dever ser optimizado. Uma maior tenso de
cisalhamento causa a incorporao de ar e consequentemente h formao excessiva de
espuma resultando em perda de tensioactivo na interface ar-gua, enquanto uma menor tenso
de cisalhamento reduz o tamanho dos glbulos, ou seja, necessrio encontrar um equilbrio
(Khan et al., 2006).
4.3.2 Temperatura
Na prtica, a emulsificao conseguida pelo calor, ou melhor, por diversas formas de
alterao da temperatura. As interaces so complexas sendo praticamente impossvel prever
se um aumento da temperatura ir favorecer a emulsificao ou a coalescncia (Lachman,
2001).
Um aumento da temperatura diminui a tenso interfacial bem como a viscosidade, logo,
poder-se- prever, o que normalmente verdade, que a emulsificao favorecida por um
aumento de temperatura. Ao mesmo tempo, no entanto, um aumento da temperatura aumenta
a energia cintica das gotculas e assim facilita a sua coalescncia. Alteraes da temperatura
alteram a distribuio dos coeficientes de partilha dos emulgentes entre as duas fases,
provocando migrao do emulgente em funo da temperatura. Isto no pode ser
correlacionado directamente com a formao ou com a estabilidade de uma emulso, uma vez
que ocorrem simultaneamente alteraes na tenso superficial e na viscosidade (Lachman,
2001).
A influncia mais importante que a temperatura tem sobre uma emulso provavelmente
sobre a sua inverso. A temperatura a que a inverso ocorre depende da concentrao do
emulgente e conhecida como temperatura de inverso de fases (TIF). Este fenmeno pode
ocorrer durante a formao de emulses, uma vez que estas so normalmente preparadas a
temperaturas relativamente elevadas e, em seguida, arrefecidas temperatura ambiente. As
emulses formadas por uma tcnica de inverso de fases so consideradas bastante estveis e
as gotculas da fase interna encontram-se finamente dispersas. A temperatura de inverso de
fases considerada, normalmente, como a temperatura qual as propriedades hidroflicas e
lipofilcas do emulgente se equilibram, sendo tambm conhecida como a temperatura de EHL
(Lachman, 2001).
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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No que diz respeito as emulses mltiplas, o aumento da temperatura vai aumentar tambm o
carcter lipoflico dos tensioactivos hidroflicos, o que vai aumentar a tendncia para este
precipitar. Desta forma, comum que para a formulao da emulso primria a temperatura
mantida em 70C, enquanto para a preparao de emulses mltiplas mantida a 10C.
Grandes variaes de temperatura durante a fabricao, transporte, armazenagem e utilizao
leva a modificaes drsticas nas emulses (Khan et al., 2006).
4.3.3 Reologia
A medio das propriedades reolgicas das emulses tem interesse por vrias razes. Por um
lado, necessria consistncia, de forma que se mantenham no local de aplicao durante o
tempo necessrio; por outro lado, tambm necessrio que consigam fluir em determinadas
circunstncias, (para facilitar a agitao durante a preparao, para propiciar a sua extenso
sobre uma superfcie ou fluir sem dificuldade por uma agulha hipodrmica). Como tambm, a
consistncia e textura da emulso farmacutica ou cosmtica pode ser um factor crtico
relativamente sua aceitao por parte do paciente. Para a realizao dos controlos reolgicos
do produto aconselhvel esperar umas horas (24-48h) j que uma emulso recm preparada
demora um determinado tempo a atingir a viscosidade que lhe corresponde (Jato, 1997,
Lachman, 2001).
Embora a viscosidade das emulses possa variar amplamente, possvel fazer algumas
consideraes gerais sobre o comportamento das mesmas. Como tal, existe uma relao
proporcional entre a fraco volmica da fase interna e a viscosidade aparente. A
concentraes menores que 74%, as gotas da emulso no esto em contacto e no interferem
no seu movimento. Ao aumentar a concentrao, vo-se produzir maiores interferncias entre
as gotas, pelo que o fluxo mais difcil. Um empacotamento elevado de gotas dificulta
seriamente o fluxo e consequentemente isso traduz-se num aumento da viscosidade, o que vai
requerer grandes foras de cisalhamento para vencer a resistncia ao fluxo que se ope a essa
estrutura to densa. Se se continuar a adicionar fase interna, como ocorre frequentemente,
produz-se uma inverso da emulso, e observa-se uma reduo brusca da viscosidade; por
exemplo, podemos passar de uma consistncia tipo pomada para creme fino, o que se traduz
num ajuste das taxas de cisalhamento. Quando a viscosidade for alta as taxas de cisalhamento
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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tero de ser baixas e vice-versa, de forma a manter a estabilidade. Assim, o produto obtido
poder fluir sem requerer um grande aporte de energia (Jato, 1997).
Desta forma, para emulses combaixo volume de fase interna, a consistncia geralmente
semelhante da fase contnua; assim, emulses O/A/O so geralmente mais espessas do que
emulses A/O/A. A consistncia dum sistema A/O/A pode ser aumentada atravs da adio
de gomas, argilas, e outros agentes de espessantes que transmitam propriedades de fluxo
plstico ou pseudoplstico, embora a adio destes agentes esteja condicionada a que a
reologia do sistema resultante seja aceitvel para a sua aplicao (Khan et al., 2006, Jato,
1997).
possvel aumentar a viscosidade de uma emulso ao diminuir o tamanho da gotcula;
quando a proporo da fase interna elevada, uma diminuio do tamanho do glbulo produz
um aumento da viscosidade, a qual incide sobre a viscosidade do sistema. Por outro lado, se
as gotculas possuem um tamanho uniforme fcil que se produza um empacotamento
ordenado e compacto; uma grande disperso de tamanhos dificulta o ordenamento e, portanto,
dificulta o empacotamento, o qual facilita o movimento das gotculas. Consequentemente,
uma emulso homognea possui uma maior viscosidade relativamente a uma muito
heterognea. Quanto ao ponto de semi-ruptura, este proporcional tenso interfacial
existente no sistema e inversamente proporcional ao raio da gotcula e traduz-se no tempo
necessrio para que o valor da interfase especifica se reduza a metade. A interfase especfica
o coeficiente entre a rea interfacial (em dm
2
) e a quantidade da fase interna (Jato, 1997).
A medio da viscosidade um parmetro importante para estudos de caracterizao e
estabilidade de emulses mltiplas. No caso de uma emulso instvel, a camada oleosa pode
sofrer rupturas internas e as gotculas aquosas fundem-se com a fase aquosa contnua e
desaparecem instantaneamente diminuindo a viscosidade do sistema (Khan et al., 2006).
A anlise reolgica das emulses mltiplas muito importante pois determina a estabilidade
da emulso in vitro e o desempenho clnico in vivo. Os viscosmetros de Brookfield so
amplamente utilizados para determinao da viscosidade das emulses mltiplas. Trs
diferentes tipos de testes foram propostos para simular as condies in vivo, tais como ensaio
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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oscilatrio, testes de fluxo no estado estacionrio e testes de choque e turbulncia. A fora do
filme interfacial, isto , a elasticidade dos componentes (A/O) e (O/A) da emulso mltipla
(A/O/A) foi avaliada por medio reologica interfacial na interface leo/gua usando um
remetro de superfcie oscilatria. Um fluxo tixotrpico negativo de emulses A/O/A foi
observada quando a taxa de cisalhamento se encontrava baixa, sendo mais pronunciada
quando a taxa de cisalhamento aumentava, ou quando se aumentava o tempo da operao
(Khan et al., 2006).
A viscosidade das emulses tende a aumentar com o tempo de armazenamento; por exemplo,
se durante o tempo de armazenamento ocorrer floculao do sistema pode-se observar um
aumento da viscosidade. Este fenmeno designado de envelhecimento (Jato, 1997).
4.4. Caracterizao in vitro
A avaliao in vitro de emulses mltiplas um importante passo no desenvolvimento de um
sistema com suporte estvel e eficaz de frmacos, o que leva previso da correlao in-vitro
in-vivo. Mudanas significativas nos parmetros que se seguem durante a preparao,
armazenamento ou transporte so indicadores de pouca estabilidade na emulso (Khan et al.,
2006).
4.4.1 Exame macroscpico
O exame macroscpico e das caractersticas organolpticas, no que diz respeito s emulses,
realiza-se sobre a formulao recm preparada e aps o seu armazenamento mediante
condies drsticas. Este tipo de exame baseia-se em observaes primrias como colorao,
consistncia e homogeneidade, caractersticas usadas frequentemente para garantir a formao
da emulso. Para alm das possveis consequncias teraputicas, por exemplo, uma m
dosificao devida formao de creme, as caractersticas organolpticas adequadas so
indispensveis para atingir a aceitao e seguimento do tratamento por parte do paciente (Jato,
1997, Khan et al., 2006).
4.4.2 Exame microscpico / tamanho da gotcula
A determinao do tamanho da gotcula realiza-se sobre o produto acabado e depois do seu
armazenamento. Um aumento do tamanho da gotcula indica a existncia de processos de
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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coalescncia, crescimento dos glbulos e, portanto, a instabilidade da emulso ao longo do
tempo. Assim, determinando a evoluo do tamanho da gotcula e a partir deste, a rea da
interfase, possvel avaliar a estabilidade da emulso ao longo do tempo. Para a determinao
do tamanho da gotcula podem utilizar-se vrias tcnicas. A microscopia de luz ou electrnica
so mtodos directos que proporcionam a distribuio dos tamanhos e, portanto, o valor da
rea interfacial. As emulses mltiplas tambm tm sido estudadas atravs de vdeos de
microscopia feitos no interior de microcapilares. Diferentes tcnicas de filmagem (Time-
lapse, cinemicrografia contnua e de alta velocidade, fotomicrografia) foram utilizadas para
caracterizao(Lachman, 2001, Khan et al., 2006).
O exame microscpico da emulso sem diluio coloca em evidncia os processos de
recristalizao do princpio activo e aditivos. O inconveniente desta tcnica a possibilidade
de se sobrestimar o tamanho da gotcula. O exame microscpico pode tambm ser realizado
sobre uma amostra diluda, sendo a diluio realizada de forma standardizada. O problema
desta tcnica o nmero elevado de gotas cujo tamanho se tem que medir para se estabelecer
correctamente a distribuio do tamanho (mais de 600). Quando se observam emulses
mltiplas esto inerentes mais duas desvantagens (Khan et al., 2006, Lachman, 2001):
1. Pequenas gotas passam a formar grandes gotas, o que d uma falsa impresso de
natureza mltipla
2. Se as gotas internas forem muito pequenas estas podem no ser visualizadas devido
reflexo da luz na superfcie das gotculas de leo.
Com as emulses de fase externa aquosa podem utilizar-se outras tcnicas mais sofisticadas,
como o exemplo dos contadores de Coulter. O inconveniente deste mtodo reside na
necessidade de diluir a amostra num electrlito, portanto, no se trata a emulso original.
Embora tenha sido demonstrado que na maioria dos casos as modificaes de tamanho
originadas pela diluio so pouco importantes e reprodutveis (Jato, 1997).
Outros sistemas utilizados para a medio do tamanho da gotcula so os baseados na
difraco de luz laser ou nas emulses multiplas. Estes so utilizados, principalmente, quando
as emulses possuem um tamanho de gotcula no visvel ao microscpio, por exemplo, como
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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o caso das emulses preparadas por inverso de fase. Estes mtodos normalmente requerem
a diluio da amostra, o que leva considerao da possibilidade de causar instabilidade da
mesma como tambm a mudana das propriedades iniciais. Sempre que seja possvel,
melhor utilizar a mesma fase externa como dissolvente (Jato, 1997).
4.4.3. Nmero de glbulos
O nmero de glbulos tambm um parmetro importante para a caracterizao de emulses
mltiplas. Um nmero elevado de glbulos mltiplos sugere uma emulso boa e estvel aps
o armazenamento. O nmero de glbulos por milmetro cbico (mm
3
) pode ser medida
utilizando hemocitometria celular aps diluio adequada da emulso. Os glbulos so
contados em cinco grupos de 16 pequenos quadrados (total 80 quadrados) e o nmero total de
glbulos por milmetro cbico pode ser calculado atravs da seguinte frmula (2) (Khan et al.,
2006):
Nr Jc 0lbulos / mm
3
=
N dc gIbuIos Iuo 4000
N dc quududos pcqucnos contudos
(2)
4.4.4. Determinao da velocidade de formao de creme ou de
sedimentao por centrifugao
Sabe-se que a armazenagem sob condies normais pode ser prevista rapidamente, por
observao da separao da fase dispersa quando a emulso exposta a centrifugao. A
equao de Stokes, abaixo referida, na frmula 3, mostra que a cremagem uma funo da
gravidade e que um aumento desta acelera a separao, embora no seja possvel fazer uma
previso quantitativa (Lachman, 2001).
dx
dt
=
2
2
(p
2
-p)g
9q
(3)
Jx
Jt
:clociJoJc Jc ormoo Jc crcmcs
r roio Jos gotculos
p
2
JcnsiJoJc Jo osc Jispcrso
p JcnsiJoJc Jo mcio
p :iscosiJoJc Jo mcio Jc Jispcrso
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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Foram estabelecidas condies standard de realizao deste ensaio. Considera-se uma
emulso estvel quando depois de centrifugada no se observam separaes de fases. Assim,
por exemplo, considera-se que a centrifugao a 3750 rpm durante 5 horas, numa centrfuga
com 10 cm de raio, equivalente aco da gravidade durante um ano. Por vezes, o processo
de centrifugao mantido durante o tempo necessrio para que ocorra a separao das fases.
A separao pode conduzir a trs fases: uma de leo, uma intermdia e uma aquosa. Este
ensaio utiliza-se principalmente para avaliar a estabilidade das emulses durante a etapa de
pr-formulao, embora tambm se possa utilizar para detectar alteraes durante o
armazenamento (Jato, 1997).
4.4.5. Determinao do pH
Esta determinao para alm de ser de interesse geral, no caso das emulses importante para
determinar se ocorrem alteraes de pH com o tempo. Estas alteraes podem, por um lado,
levar a um pH pouco adequado ao local de aplicao, instabilidade de algum componente da
formulao ou do prprio sistema. Por exemplo, os emulsificantes no inicos podem conter
em alguns casos impurezas de sabes alcalinos que podero originar problemas se ocorrer
uma acidificao durante o armazenamento. Dependendo da viscosidade da emulso, vai ser
necessrio um tipo ou outro de elctrodo para a realizao da medio (Jato, 1997).
4.4.6. Determinao do sinal da emulso
Para determinar o sinal de uma emulso o mais simples comprovar se um volume pequeno
da mesma se mistura facilmente com a gua; se assim for, a fase externa aquosa e vice-
versa. No entanto, as emulses muito concentradas e muito viscosas podem no se misturar
com a gua mesmo tendo a fase externa aquosa, o que dificulta a determinao do sinal
correcto. Outra tcnica que pode ser utilizada a da incorporao de um corante, quer
hidrossolvel ou lipossolvel, e com o auxlio do microscpio observar qual das fases,
contnua ou dispersa, incorpora o corante (Jato, 1997).

A fluorescncia outra das tcnicas que poder ser usada j que os leos apresentam
fluorescncia quando expostos aos raios UV. Como tal, as emulses O/A apresentam um
aspecto ponteado enquanto as emulses A/O fluorescem uniformemente. Este tipo de tcnica
no sempre aplicvel (Lachman, 2001).
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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Por ltimo, a medida da condutividade elctrica das emulses tambm serve para determinar
o seu sinal. Se a contribuio da condutividade interfacial significativa, a condutividade
elctrica da emulso ir variar com o tamanho e a distribuio do tamanho da gotcula;
servindo ento, para detectar modificaes neste sentido. No entanto, a maioria das emulses
possui uma condutividade independente do tamanho da gotcula, que se pode tratar mediante
a teoria elctrica simples. Nos casos em que no necessrio considerar os efeitos da
interfase, pode-se utilizar para o clculo da condutividade especfica elctrica a seguinte
expresso (Jato, 1997):
I =
L
1
[2L
1
+L
2
-2(L
1
-L
2
)v]
[2L
1
+L
2
+(L
1
-L
2
)v]
(4)
I
1
conJuti:iJoJc cspcciico Jo osc cxtcrno
I
2
conJuti:iJoJc cspcciico Jo osc intcrno
I roco Jc :olumc Jo osc intcrno
4.4.7. Eficincia de encapsulao / percentagem de frmaco
encapsulado / rendimento da emulso
Os parmetros existentes para avaliar a qualidade das emulses mltiplas so a formao de
emulso e o seu rendimento. A relao entre o tensioactivo lipoflico na fase de oleosa
relativamente ao tensioactivo hidroflico na fase contnua, afectam o rendimento da emulso
A/O/A. Esta relao dever ser superior a 10 para alcanar 90% ou mais do rendimento das
emulses. Outro dos parmetros que influencia a eficincia da encapsulao o stress que a
emulso sofre durante a sua preparao (Khan et al., 2006, Vladisavljevic e Williams, 2005).
Existem dois mtodos, utilizados para avaliar a produo de gotculas na produo de
emulses mltiplas, a anlise granulomtrica e da tcnica do traador interno. A anlise da
distribuio granulomtrica de gotculas simples e mltiplas do sistema pode ser estimada
atravs do rendimento da emulso. O segundo mtodo baseia-se no uso do traador interno e
estabelece a eficincia de encapsulao; neste mtodo um marcador molecular impermevel
adicionado primeira fase aquosa da emulso, ou seja, basicamente envolve a determinao
da substncia activa no encapsulada atravs do uso de marcadores. O rendimento da emulso
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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pode ser medido pela dissoluo dum composto marcador na fase interna da fase aquosa e
medindo a concentrao do marcador na fase aquosa exterior. O rendimento pode ser
determinado subtraindo-se o montante remanescente do marcador a partir do valor original. A
dilise, centrifugao, filtrao e condutividade so os quatro mtodos geralmente utilizados
para determinao da eficcia de encapsulao por esta tcnica. Diversos marcadores tm sido
utilizados como a glicose, ies de hidrognio, electrlitos, frmacos inicos (efedrina, cido
clordrico), corantes (politartarazina), marcadores radioactivos (gua tritiada), etc (Khan et al.,
2006).
O rendimento das emulses A/O/A melhorou atravs da adio de vrios aditivos na fase
interna aquosa como alquilsulfonato de sdio, alquilcarbonato de sdio, tweens, carbonato de
sdio e sorbitol. Este aumento foi atribudo diminuio da tenso interfacial entre a fase
interna aquosa e fase oleosa da emulso. Resultados semelhantes no encapsulamento do
frmaco foram relatados aps a adio de cloreto de sdio na fase interna aquosa em emulses
A/O/A contendo triptofano como frmaco modelo. O encapsulamento do frmaco aprisionado
diminuiu quando o cloreto de sdio foi adicionado fase aquosa externa (Khan et al., 2006).
Um estudo realizado por Bonnet et al, demonstrou que o aumento da fraco dos glbulos foi
um mtodo eficiente para melhorar a reteno das espcies encapsuladas nas gotculas
aquosas internas. (Bonnet et al., 2010c).
4.4.8. Potencial zeta
O potencial zeta das emulses pode ser medido com a ajuda do mtodo da camada mvel ou,
mais rpida e directamente, pela observao do movimento das partculas sobre a influncia
de uma corrente elctrica. O potencial zeta bastante til para a avaliao da floculao, uma
vez que cargas elctricas sobre as partculas influenciam a velocidade de floculao. Se a
instabilidade for devida a coalescncia, a determinao das cargas de superfcie das partculas
pode no ser importante na previso da sua estabilidade (Lachman, 2001).
A medio da condutividade elctrica tem sido considerada como uma ferramenta til para a
avaliao da estabilidade da emulso imediatamente aps a sua preparao, como tambm
pode ser utilizada para determinar a carga da superfcie das emulses mltiplas. No que diz
respeito condutividade elctrica de emulses simples, esta determinada com a ajuda de
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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elctrodos de platina por microamperometria para produzir uma corrente de cerca de 15 a 50
LiA. As medies so feitas temperatura ambiente ou a 37 C, em emulses armazenadas
por perodos de tempo reduzidos (Lachman, 2001, Khan et al., 2006).
A condutividade depende tambm do grau de disperso. As preparaes O/A com partculas
pequenas apresentam resistncia reduzida: um aumento da resistncia revela agregao de
gotculas de leo e consequentemente revela instabilidade. Uma emulso fina de gua num
produto A/O no conduz a corrente at que se verifique coalescncia das gotculas, isto ,
quando se torna instvel (Lachman, 2001).
5. Estabilidade
A estabilidade das emulses constitui o seu ponto mais crtico. Do ponto de vista
termodinmico, s se considera uma emulso estvel no caso de o nmero e o tamanho das
gotculas da fase interna, por unidade de volume de fase contnua, se mantiverem constantes
ao longo do tempo. Isso indicaria que no se produzem modificaes no valor energtico do
sistema nem na sua rea interfacial (Jato, 1997, Khan et al., 2006).
No entanto, do ponto de vista farmacutico, no necessrio que uma emulso seja
termodinamicamente estvel. Na realidade, uma estabilidade cintica suficiente, ou seja,
considera-se uma emulso estvel quando as gotculas mantm o seu tamanho e forma iniciais
e permanecem uniformemente distribudos na fase contnua por um perodo razovel de
tempo (suficiente para seu armazenamento e uso), ou seja no dever ocorrer nenhuma
mudana de fase ou contaminao microbiana no armazenamento, e a emulso dever manter
a elegncia no que diz respeito ao odor, cor e consistncia (Jato, 1997, Khan et al., 2006).
5.1 Estabilidade fsica
Existem vrios processos fsicos que contribuem para o fim da estabilidade de uma emulso,
entre os quais a cremao, a agregao, coalescncia das gotculas, a inverso de fases, a
difuso molecular e a relao do volume das fases. De seguida, apresentado um esquema
que caracteriza esses processos de instabilidade (Jato, 1997).
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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Figura 2: Esquema dos diversos processos que conduzem instabilidade de uma emulso Adaptado
de (J ato, 1997).
5.1.1 Coalescncia:
A coalescncia envolve a ruptura do filme interfacial e pode ocorrer a vrios nveis: entre as
pequenas gotculas aquosas internas; entre os grandes glbulos de leo e entre os glbulos e
as pequenas gotculas dispersas no seu interior. Ento, o fenmeno da coalescncia ocorre
quando a tenso interfacial diminui na superfcie de separao de fases, provocando
agregao das partculas. Essa agregao forma partculas mais grossas, produzindo assim
uma maior separao das fases (Prista et al., 1995, Bonnet et al., 2010a).
Quando este fenmeno ocorre, uma nova agitao incapaz de voltar a dispersar as fases uma
na outra, o que s possvel se adicionarmos mistura mais agente emulsivo. Este
comportamento parece sugerir que a coalescncia dos glbulos est directamente relacionada
com o agente emulsivo, admitindo-se hoje que o ritmo de coalescncia depende, alm de
outros factores, muito principalmente das caractersticas fsicas da pelcula formada pelo
emulgente (Prista et al., 1995).
Para evitar este inconveniente, necessrio construir uma capa interfacial mais rgida
proporcionando mais resistncia s deformaes. Para consegui-lo, utilizam-se tensioactivos
orientados para a interfase, para que estes estabeleam unio entre a fase externa e a fase
interna, tornando mais difcil a coalescncia. (Martina, 2005).
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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5.1.2 Agregao
Como o nome indica, a agregao um processo de desestabilizao de uma emulso
relacionado com a unio das gotculas da fase dispersa de forma a originar agregados. Embora
a identidade das gotculas seja mantida, cada agregado comporta-se como uma unidade. Este
fenmeno influenciado pelas alteraes da superfcie dos glbulos emulsionados. Na
ausncia de uma barreira mecnica (protectora) na interface, e, se uma quantidade insuficiente
de um emulgente est presente, as gotculas da emulso agregam-se e coalescem rapidamente.
A agregao difere da coalescncia sobretudo pelo facto de o filme interfacial e as partculas
individuais permanecerem intactas (Jato, 1997, Lachman, 2001).
As partculas presentes na emulso esto carregadas electricamente positiva ou
negativamente, em funo da sua natureza qumica e dos fenmenos de frico, polarizao e
solvatao a que esto submetidos. O valor do potencial zeta dever ser suficientemente
elevado para manter as partculas dispersas e separadas umas das outras. Quando as cargas
so muito numerosas, a diferena de potencial com o meio que as rodeia importante pois as
partculas repelem-se entre si. Quando as cargas esto total ou parcialmente neutralizadas, as
partculas dispersas agregam-se, ocorrendo o fenmeno da floculao. Quando h um
aumento da fora inica, devido ao aumento da concentrao de electrlitos ou um aumento
da concentrao do emulgente tende tambm a promover a floculao. Embora os electrlitos
possam ser usados para levar instabilidade das emulses, uma quantidade reduzida de um
electrlito contribui para a estabilizao das emulses (Martina, 2005, Lachman, 2001).
A floculao ento um fenmeno teoricamente reversvel por agitao, mas denota uma
estabilidade precria da emulso, que poder transformar-se em coalescncia quando o filme
interfacial no suficientemente slido. Para alm da floculao existe outro tipo de
agregao designada de coagulados cuja redisperso bastante mais difcil e que, portanto,
provocam problemas mais graves de estabilidade (Jato, 1997, Martina, 2005).
5.1.3 Cremao
Muitas emulses tm tendncia a formar creme quando so deixados em repouso. Este
fenmeno consequncia da aco da gravidade sobre a fase dispersa e da diferena de
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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densidade entre as fases que constituem a emulso. Trata-se de um processo de sedimentao
(Jato, 1997, Prista et al., 1995).
Se a densidade das gotculas superior da fase externa estas tero a tendncia de sedimentar
na emulso, mas se a densidade das gotculas for inferior estas iro agrupar-se na parte
superior da emulso. Assim, formar-se-o zonas mais ou menos concentradas dependendo do
local onde as gotculas se acumulem(J ato, 1997).
A ocorrncia de cremao no implica necessariamente a coalescncia nem a agregao das
gotculas e um processo reversvel. Desta forma, quando a cremao o nico processo de
desestabilizao de uma emulso, este poder ser resolvido mediante agitao. No entanto, do
ponto de vista farmacutico um processo que se deve evitar, j que pode originar uma
dosificao errnea, causar mau aspecto e tambm, devido maior proximidade das gotculas,
facilitar a coalescncia e agregao (Jato, 1997, Prista et al, 1995).
A cremao, em essncia, um processo de sedimentao, e por isso possvel aplicar-se a
equao de Stokes (formula 3) para estud-la. A aplicao da lei de Stokes supe que as
gotculas so esfricas e que se encontram to separadas que o movimento de umas no
modifica o movimento das outras. Na realidade, no o que acontece, j que muitas vezes as
gotculas das emulses no se encontram homogeneamente dispersas, interferindo assim umas
com as outras no seu movimento. Alm disso, se num sistema existe floculao, a esfericidade
das gotculas perdida (Jato, 1997).
Apesar de todas estas limitaes, a equao de Stokes constitui uma boa aproximao
qualitativa da realidade, como tambm serve para observar os factores que controlam a
formao de creme. Em primeiro lugar, a velocidade da formao de creme proporcional ao
quadrado do raio dos glbulos, portanto, o processo mais rpido medida que o tamanho da
gotcula da emulso aumenta. Para alm disso, nos sistemas em que tenha ocorrido
coalescncia e/ou agregao tambm se acelera o processo de cremao. Uma forma de
reduzir a velocidade de cremao obter um menor tamanho de gotcula na emulso, atravs
da melhora do sistema de obteno e da seleco de um bom agente emulsionante. Em
segundo lugar, a equao de Stokes prev que no ocorrer formao de creme se a densidade
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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da fase interna e externa da emulso forem iguais, mas formular emulses cujas fases
possuam a mesma densidade muito difcil a nvel prtico, j que essa igualdade s se produz
num intervalo estreito de temperatura (Jato, 1997).
Por ltimo, um aumento da viscosidade do meio externo tambm reduz a velocidade de
formao de creme e constitui outra forma de aumentar a estabilidade da emulso, pois
previne a difuso da gua e dos seus compostos solveis para as fases exteriores. Muitos
agentes emulsionantes incluem esta propriedade como parte da sua aco estabilizante. Por
exemplo, a adio de metilcelulose reduz a mobilidade das gotculas da emulso O/A, e a
parafina, nas emulses A/O. Outro composto que ajuda a estabilizar a emulso a presena de
cloreto de sdio (NaCl) na fase interna da emulso (Jato, 1997, Schmidts et al., 2009, Lutza,
2009).
5.1.4. Inverso de fases
Este fenmeno pode ocorrer em emulses cuja concentrao na fase dispersa elevada sendo
esse resultado derivado da adio de compostos ou da alterao da temperatura. No entanto,
necessrio indicar que se trata de um processo pouco frequente durante o armazenamento,
excepto no caso de sistemas muito sensveis a mudanas de temperatura ou alguma interaco
com algum componente da formulao (Jato, 1997).
A temperatura de inverso de fases (TIF) aquela na qual a emulso muda de sinal; o seu
valor depende da natureza da fase oleosa, dos tensioactivos e da concentrao dos
tensioactivos e outros adjuvantes. Para muitos tensioactivos no inicos, a TIF aumenta com
o valor de EHL. A inverso de fases pode ser provocada voluntariamente com o fim de obter
espontaneamente emulses com um tamanho reduzido de gotculas, sendo por isso mais finas
e homogneas devido a alteraes na viscosidade e condutividade elctrica da emulso, ou
pode ser provocada involuntariamente. Quando a inverso involuntria traduz-se numa
instabilidade que obriga modificao da formulao (Martina, 2005, Jato, 1997).
5.1.5. Difuso molecular
A difuso molecular ou crescimento de Ostwald o processo pelo qual as gotculas mais
pequenas se solubilizam nas maiores, provocando um aumento do tamanho. Este processo
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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ocorre em emulses cujo tamanho de gotcula pequeno, essencialmente os de dimenses
coloidais. por isso que emulses que contenham apenas algumas gotas pequenas se tornam
mais estveis do que as que contmalgumas gotas ou muitas gotas menores (Jato, 1997,
Lieberman, 1996).
Este processo diz respeito a uma verdadeira instabilidade pois trata-se de uma modificao na
textura de emulso, sendo mais proeminente em emulses grosseiras e heterogneas (Martina,
2005). A difuso molecular poder ser representada atravs da equao de Kelvin (Jato,
1997):
RI ln
S
r
S
c
=
2yv
m

(6)
S

solubiliJoJc Jo osc Jispcrso com gotculo com roio "r"


r roio Jo gotculo
S
o
solubiliJoJc Jo osc Jispcrso com gotculo com tomono ininito
y tcnso intcrociol
I
m
:olumc molor
Esta equao indica que as gotculas de menor tamanho so mais solveis que as maiores,
pelo que tendem a dissolver-se com mais facilidade. As gotculas maiores so mais
insolveis, e por isso tendem a aumentar de tamanho. Para evitar este processo, deve-se tentar
obter uma distribuio homognea do tamanho da partcula (Jato, 1997).
5.1.6 Relao entre o volume das fases
A relao entre o volume das fases, isto , os volumes relativos de gua e de leo que figurem
numa emulso pode, igualmente, exercer uma certa influencia na estabilidade da formulao.
De facto, se se tentar incorporar mais de 74% de leo numa emulso do tipo O/A, os glbulos
de leo coalescem na maioria das vezes, desfazendo a emulso. Este valor, denominado ponto
crtico, representa a concentrao da fase interna para alm da qual um agente emulsivo
incapaz de originar uma emulso estvel do tipo pretendido (Prista et al., 1995).
Acontece, no entanto, ser possvel obter-se emulses estveis em que a fase interna superior
a 74% do total da emulso, mas tal facto deve-se circunstncia de nesses casos as partculas
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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dispersas se apresentarem com formas e dimenses irregulares, s assim h um aumento do
ponto crtico, pois este, foi calculado partindo da permissa de que todos os glbulos dispersos
so esfricos (Prista et al., 1995).
A relao entre a proporo da fase interna relativamente fase externa tambm
influenciada pela solubilidade do frmaco que necessita estar presente numa quantidade
farmacologicamente activa. Se a solubilidade no apresentar um problema, ento, a razo
entre as fases determinada normalmente pela consistncia desejada do produto. Geralmente,
as emulses mais estveis correspondem a uma relao de volume das fases de 1:1, tendo sido
essa proporo descoberta empiricamente (Prista et al., 1995, Lachman, 2001).
No que diz respeito s emulses mltiplas, o volume da fase primria no tem efeito
significativo sobre o rendimento de emulses A/O/A, portanto, uma vasta gama de volumes
de fase primria podem ser usados para a formulao de emulses mltiplas. Um volume
ptimo de fase interna (25-50%) pode ser utilizado para a formulao da emulso. O volume
da fase secundria influencia o rendimento da formao de gotculas mas apenas em fraces
de volume baixas. igualmente muito importante ter uma ordem da adio de fases
adequada, como tambm importante que a adio da fase dispersa seja feita de forma lenta e
continua na fase continua (Khan et al., 2006).
5.2. Estabilidade qumica
As emulses tambm podem sofrer processos de instabilidade qumica. Em primeiro lugar
encontram-se as incompatibilidades entre os diferentes componentes; por exemplo, os
tensioactivos de carga oposta. Tambm se ter de ter em conta que os agentes emulsivos
podem precipitar com a adio de alguns compostos em que estes so insolveis; por
exemplo, os coloides hidrfilos podem precipitar ao adicionar lcool. Outra das situaes que
pode causar instabilidade qumica relaciona-se com a alterao da hidratao dos
tensioactivos devido presena de electrlitos, pois estes podem originar precipitao, ou em
outros casos inverso de fase (Jato, 1997, Lachman, 2001).
As alteraes de pH podem tambm causar instabilidade na emulso. Assim, os sabes
sdicos podem reagir com compostos cidos, dando origem a um cido gordo livre e o sal
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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sdico do cido, o que faz com que as formulaes que contm estes tensioactivos so
normalmente estabilizadas a pH alcalino (Jato, 1997).
As reaces de oxidao so um grupo de reaces qumicas que tambm possui importncia
neste tipo de instabilidade. Quando se utiliza gorduras de origem animal ou vegetal as
emulses, estas podem sofrer processos de rano. Estes processos consistem em reaces de
oxidao causadas pelo oxignio atmosfrico ou por aco de microrganismos. Os produtos
de degradao tm muitas vezes um odor desagradvel. Para evitar o rano podem-se utilizar
conservantes de aco anti-microbiana, agentes redutores ou anti-oxidantes (Jato, 1997).
Deste modo, a inrcia qumica um requisito absoluto e bvio, sendo importante que a
natureza qumica dos constituintes de uma emulso seja entendida antes da sua seleco para
ser includa numa dada preparao (Lachman, 2001).
5.3 Estabilidade microbiana
As emulses tambm podem desestabilizar-se em consequncia de uma contaminao
microbiana. Existem muitos fungos e bactrias que podem contaminar a fase aquosa, j que
conseguemproliferar temperatura ambiente e em intervalos amplos de pH (Jato, 1997).
Em alguns casos, uma elevada contaminao pode no se manifestar no aspecto da emulso, o
que pode representar um risco para o paciente, se os microrganismos em causa forem
patognicos. Em outros casos, a contaminao microbiana manifesta-se em mudanas de pH,
odor e cor, produo de gs e hidrlise das gorduras presentes (Jato, 1997).
O crescimento microbiano favorecido quando algum dos componentes da emulso constitui
um meio nutritivo adequado, ou quando o componente em si a fonte de contaminao, como
pode ser o caso da gua. Assim, de uma forma geral, as emulses A/O so menos sensveis a
contaminaes do que as O/A porque quanto menor a proporo de fase aquosa, menor a
probabilidade de se produzir uma proliferao microbiana, como tambm a fase oleosa
(contnua) vai actuar como barreira contaminao e assim esta no difunde por toda a
emulso (Jato, 1997).
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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Para evitar este tipo de instabilidade normal incluir na formulao um agente
antimicrobiano, e realiza-se um controlo microbiolgico das matrias-primas (Jato, 1997).
5.4 Estabilizao de emulses
Os principais mecanismos pelos quais a instabilidade ocorre em emulses do tipo A/O/A so
essencialmente os seguintes (Khan et al., 2006):
1. Agregao das gotculas internas da emulso mltipla.
2. Quebra ou ruptura da camada oleosa na superfcie interna das gotculas.
3. Escoamento do contedo do interior da gotcula para a fase externa.
4. Retraco e inchao das gotas internas.
5. Separao de fases.
Desta forma, a instabilidade inerente a emulses mltiplas um grande desafio para este
sistema de libertao. Uma srie de abordagens foram tentadas para melhorar a estabilidade
da emulso mltipla e muitos tm sido sugeridos para futuras investigaes (Khan et al.,
2006).
5.4.1 Estabilizao atravs da formao de gel polimrico
A gelificao da fase interna, externa ou mesmo da membrana interfacial tem sido utilizada
em vrios estudos para estabilizar emulses. Este mtodo baseado no reforo da viscosidade
da fase aquosa melhorando, desta forma, a estabilidade das gotculas da emulso (Khan et al.,
2006, Schmidts et al., 2009).
Esta estabilizao pode ser utilizada em formulaes onde a libertao do frmaco feita de
forma sustentada como antitranspirantes ou produtos de higiene pessoal, como tambm em
engenharia alimentar e em engenharia qumica. A adio de carbmeros para alm de
estabilizar a emulso, tambm vai tornar a formulao mais agradvel ao toque (Khan et al.,
2006, Lieberman, 1996).
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

46

5.4.2 Aditivos para a fase aquosa interna
Diferentes aditivos, tm diferente influncia na estabilidade da emulso. Um estudo realizado
por Schmidts et al, demonstrou que aditivos influenciam fortemente a estabilidade e as
propriedades das emulses mltiplas, pois atravs do aumento da concentrao dos
ingredientes osmoticamente activos, menores gotculas mltiplas so formadas
sendo a viscosidade do sistema significativamente aumentada. Relativamente aos agentes de
espessamento a estabilidade ligeiramente melhorada
.
Por exemplo, foi estudada a influncia
de vrios compostos na estabilidade do sistema, sendo esses compostos a glucose, sacarose,
cido actico, cido ctrico, cido ascrbico, cloreto de sdio e acetato de sdio e observou-se
que a glucose e a sacarose podem aumentar a viscosidade, o que leva a um aumento da
estabilidade do sistema. A adio de aditivos na fase interna aquosa torna-a hipertnica, e esse
fenmeno estabiliza o sistema (Khan et al., 2006, Lieberman, 1996). Um estudo microscpico
realizado em tais emulses indicou que a concentrao de dextrose (quando varia entre 0 e
2,5%), na fase aquosa interna da emulso aumentou a estabilidade verificada em termos de
grau de coalescncia de gotculas internas e em relao taxa de ruptura da camada oleosa
interfacial ( Schmidts et al., 2010).
5.4.3 Estabilizao termodinmica: reduo da tenso interfacial
Foi comprovado que outros factores, como a consistncia da pelcula interfacial, so tanto ou
mais decisivos na estabilidade de uma emulso do que a diminuio da tenso interfacial. Isso
explica o facto dos compostos com escassa actividade superficial possam estabilizar emulses
que outros tensioactivos mais potentes so incapazes de estabilizar. Assim, fala-se de
tensioactivos que formam pelculas interfaciais gasosas, como o dodecil sulfato de sdio, ou
condensadas, como o oleato de sdio (Jato, 1997, Lachman, 2001).
Imaginando o caso de uma emulso O/A: quando duas gotas se aproximam produz-se a
repulso das cabeas inicas das molculas de tensioactivo. Numa pelcula tipo gasosa, as
molculas desta encontram-se bastante separadas e possuem uma certa mobilidade; assim, em
consequncia da repulso das molculas estas deslocam-se. Em seguida, deixam zonas livres
na interfase da emulso que derivam da interaco e coalescncia das gotculas. No entanto,
no caso de uma pelcula interfacial do tipo condensada as molculas de tensioactivo no se
podem mover, o que faz com que a repulso entre elas tambm origine uma repulso entre as
gotculas e consequentemente uma maior estabilidade (Jato, 1997).
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

47

No que diz respeito s emulses mltiplas, utilizam-se misturas de emulsionantes para dar
mais fora ao filme interfacial, sendo a relao dos tensioactivos hidroflicos e hidrofbicos
muito importante na optimizao de emulses mltiplas estveis. Emulses mltiplas A/O/A
foram produzidas com uma estabilidade a longo prazo atravs da modulao das
concentraes de span 83 e tween 80 (Khan et al., 2006).
Aps a realizao de um estudo, foi verificado que a concentrao ideal, relativamente aos
tensioactivos, que d origem a uma emulso mltipla A/O/A estvel a longo prazo 20%
(peso/volume) de Span 83 na fase oleosa e 0,1% (peso/volume) de Tween 80 na fase contnua.
Uma maior concentrao de Tween 80 tem um efeito destrutivo sobre a estabilidade das
emulses A/O/A. Essa concluso foi tirada atravs da observao da diminuio da fora do
filme interfacial na interface leo/gua quando a concentrao de Tween 80 aumentava. Uma
elevada concentrao de Span 83 aumentou os valores do mdulo de armazenamento,
tornando-a mais elstica (solidlike) e, portanto, a estabilidade da emulso mltipla
reforada. No entanto, quando 30% de Span 83 foi incorporada, a viscosidade da emulso
primria aumentou consideravelmente e as gotculas da emulso perderam a sua forma (J iao e
Burgess, 2003).
5.4.4 Formao do filme interfacial
aceite que os agentes tensioactivos tendem a concentrar-se nas interfaces e que os
emulgentes so adsorvidos nas interfaces leo-gua como filmes monomoleculares. Se a
concentrao do emulsificador for suficientemente elevada, forma um filme rgido entre as
fases imiscveis que actua como uma pelcula quer na adeso quer na coalescncia das
gotculas da emulso (Lachman, 2001, Jato, 1997).
As medies da rea ocupada por uma nica molcula de agente tensioactivo na interface das
gotculas da emulso mostraram que, para emulses estveis, as molculas dos agentes
tensioactivos encontram-se de facto num empacotamento apertado formando um filme
interfacial forte. Este conceito baseado em consideraes espaciais que tm sido usadas para
explicar um facto bastante conhecido: as misturas de emulgentes so, mais eficazes por se
empacotarem de forma mais densa, contribuindo para a resistncia do filme e, assim, para a
estabilidade da emulso (Lachman, 2001).
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

48

Assim, emulses estveis apresentam camadas de cristais lquidos na interface das gotculas
emulsificadas com a fase contnua. Atravs de microscopia ptica (luz polarizada), electrnica
e difractometria de raios-X de ngulo reduzido, possvel demonstrar que misturas de
emulgentes podem interagir com a gua para formarem estruturas associadas em trs
dimenses. Consequentemente, o conceito clssico de emulses como sistemas bifsicos com
uma camada monomolecular de um emulgente na interface tem que ser revisto, pois com estas
evidncias, as emulses devem ser encaradas como sistemas de trs componentes
compreendendo um leo, gua e cristais lquidos dispostos em lamelas, sendo estes
constitudos por camadas consecutivas de gua-emulgente-leo-gua (Lachman, 2001).
Relativamente s emulses A/O/A, a membrana interfacial polimerizada demonstrou ser mais
eficaz do que mtodos anteriores porque a membrana resultante restringe a migrao de
tensioactivo duma interface para outra, sendo essa uma das causas de instabilidade destas
emulses. Este modo de estabilizao poder ser executada atravs da polimerizao in situ
na interface ou atravs da interaco interfacial entre um polmero e um tensioactivo. Durante
a procura de emulses A/O/A estveis para utilizar como veculo para um processo de
libertao sustentado, inmeros pesquisadores tm recorrido complexao interfacial entre
tensioactivos no inicos e macromolculas. Assim, devido a um estudo com poloxamero 403
(tensioactivo hidrofilico de elevado peso molecular) autores concluram que a estrutura
metaestvel da emulso e a sua estabilidade a longo prazo dependente da presso osmtica
no interior das gotculas (Khan et al., 2006).
5.4.6 Estabilizao electroesttica e estrica
As foras elctricas repulsivas existentes em gotculas que se aproximam devem-se
existncia de uma camada dupla que advm de grupos elctricos orientados sobre a superfcie
de glbulos emulsificados (provenientes das molculas anfiflicas). O potencial elctrico
produzido pela dupla camada cria um efeito repulsivo entre as gotculas do leo evitando a
sua coalescncia (Lachman, 2001, Khan et al., 2006).
Embora o potencial elctrico de repulso, existente na interface da emulso possa ser
calculado, no pode ser medido directamente nem permite a comparao com os pressupostos
tericos. O potencial responsvel pela repulso entre duas gotculas carregadas inclui o
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

49

potencial elctrico de repulso e uma srie de outras interaces conhecidas como foras de
Van der Waals e interaces de London. O potencial de repulso para grandes distncias
reduzido, aumentando rapidamente com a diminuio da distncia entre as gotculas. Admite-
se que as fases constitudas pelos cristais lquidos rodeiam as gotculas emulsificadas e, se
estas fases aderirem fortemente, de esperar uma alterao do potencial de Van der Waals. A
distncia para a qual esta alterao ocorre depende, no s do raio da gotcula, mas tambm
da fase lquida cristalina da compressibilidade e da reologia deste conjunto (Lachman, 2001).
A presena de tensioactivos inicos na interfase das emulses contribui para a modificao da
carga superficial e, consequentemente, da dupla camada elctrica, aumentando as foras de
repulso existentes entre as gotas e, deste modo, a estabilidade. A adio de um tensioactivo
inico no o nico factor que pode modificar a magnitude do potencial zeta, sendo outro
factor decisivo nos valores do potencial zeta a concentrao do electrlito presente. A adio
de electrlitos a uma emulso pode, como j foi referido, favorecer a sua tendncia para a
agregao (Jato, 1997, Khan et al., 2006).
A estabilizao estrica deve-se capacidade da nuvem estrica impedir a instabilidade das
emulses, podendo ser conseguida atravs da adsoro ou enxertia de polmeros naturais,
como tambm, usando tensioactivos polimricos ou enxertos de polmeros lipdicos. As
emulses mltiplas podero tambm ser estabilizadas se as revestirmos com polissacardeos
hidrofobizados (Khan et al., 2006).
5.5 Estudos da estabilidade acelerada
No com facilidade que se determina a instabilidade de uma emulso, por isso necessrio
esperar perodos, mais ou menos prolongados, antes que apaream sinais de instabilidade
numa emulso. Para acelerar os testes de estabilidade o formulador submete frequentemente a
emulso a condies de stress. Alternativamente, pode-se procurar um teste ou parmetro da
emulso que permita detectar mais facilmente a sua instabilidade, do que basear a anlise em
meras observaes macroscpicas. Ambas as concepes no so perfeitas (Lachman, 2001).
Para prever a estabilidade de uma emulso durante o armazenamento, podem-se utilizar
alguns ensaios efectuados em condies drsticas. Para isso, armazenam-se as emulses
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

50

durante diferentes perodos de tempo e a temperaturas geralmente maiores que as habituais.
Na seleco das temperaturas necessrio ter em considerao que uma emulso pode ser
perfeitamente estvel durante grandes perodos a 40-50
o
C; embora, temperaturas superiores a
55
o
C j no sejam toleradas mesmo por pouco tempo. Desta forma, necessrio ser cuidadoso
na interpretao dos resultados destes estudos. No recomendvel utilizar temperaturas
superiores a 50
o
C, excepto no caso de emulses que iro ser submetidas a essas mesmas
temperaturas (por exemplo, emulses parenterais) (Jato, 1997).
Num tipo de estudo com mais interesse incluem-se os ensaios cclicos. Nestes estudos,
submete-se uma emulso a ciclos de temperatura, onde esta varia desde 4 a 45
o
C. Noutros
casos, armazena-se a emulso a 4
o
C e posteriormente submete-se a mesma a ciclos em que a
temperatura varia de -20 a +25
o
C. Assim, a emulso fica exposta s distintas temperaturas em
que se poder encontrar durante o seu armazenamento. Este estudo tem interesse pois, de
acordo com o tipo de emulso considerada, podero ser tanto as altas como as baixas
temperaturas as mais prejudiciais no que refere estabilidade. Por um lado, as altas
temperaturas favorecem a coalescncia, a formao de cremes e diminuem a viscosidade. Por
outro lado, as emulses ficam mais viscosas quando arrefecem at temperatura ambiente. As
mudanas de temperatura podem tambm modificar a solubilidade dos agentes emulsionantes
e a velocidade de cristalizao dos componentes. Desta forma, com a realizao destes
estudos possvel obter uma melhor informao sobre a estabilidade da emulso na prtica
(Jato, 1997).
Aps o armazenamento, avalia-se a emulso de forma a verificar se ocorreu separao de
fases, mudana de viscosidade, condutividade elctrica, distribuio do tamanho,
caractersticas organolpticas ou alteraes do tipo qumico (Jato, 1997, Lachman, 2001).
6. Tipos de administrao
Nos ltimos 20 anos, tem havido uma revoluo na tecnologia das emulses, sendo estes
sistemas investigados para vrios processos industriais e como sistemas de libertao de
frmacos. Este tipo de emulses so utilizadas como transportadores de frmacos polares e
apolares estando dependentes da inteno da aplicao, via de administrao e da viabilidade
da formulao. As emulses mltiplas podem ser administradas por via oral, parenteral (i.v,
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

51

i.p, s.c, i.m) e tpica dependendo do fim teraputico. O destino in vivo das emulses mltiplas
diferem de outros sistemas de entrega em termos de estabilidade, perspectivas
farmacocinticas e farmacodinmicas (Khan et al., 2006).
6.1. Administrao oral
Aps a administrao oral, a emulso digerida e absorvida pelo sistema linftico e, em
seguida, transportada para o sangue. Assim, em primeiro lugar, os lipidos, so hidrolisados no
estmago e no intestino delgado, dando origem a cidos gordos e monoglicerdeos, que
posteriormente so absorvidos pelos entercitos, sendo re-esterificados em triglicridos e
armazenados em lipoprotenas intestinais como tambm podem tambm ser absorvidos
directamente pelos macrfagos intestinais. Estes so finalmente secretados na linfa
mesentrica, chegando de seguida circulao sistmica atravs do ducto linftico torcico.
Desta forma, o transporte do frmaco atravs dos vasos linfticos intestinais pode ser utilizado
(Khan et al., 2006, Maiti et al., 2009a, Maiti et al., 2009b):
1. Na modulao da taxa de absoro do frmaco;
2. No aumento a biodisponibilidade pela diminuio do efeito de primeira passagem;
3. Na segmentao de frmacos para vasos linfticos.
O potencial das emulses mltiplas para contornar o efeito de primeira passagem e o severo
ambiente gastrointestinal, bem como, a capacidade de serem absorvidos atravs do sistema
linftico colocaram-nas numa posio vantajosa no que diz respeito administrao por via
oral de agentes bioactivos, como a insulina e a vancomicina, ou outro tipo de protenas, os
quais normalmente no so absorvidos por esta via (Cui et al., 2005, Degim e Celebi, 2007,
Gallarateet al., 2009, Onuki et al., 2004, Okochi e Nakano, 2000, Pays, 2002, Khan et al.,
2006,).
6.2 Administrao parenteral:
A administrao parenteral de emulses mltiplas pode ser realizada atravs de uma
multiplicidade de vias como intra-muscular (i.m), intra-venosa (i.v), intraperitonial (i.p) ou
sub-cutnea (s.c). O mecanismo realmente importante, no que diz respeito aos sistemas
parenterais, est relacionado com a rpida libertao dos macrfagos do sistema
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

52

reticuloendotelial na circulao sistmica (mecanismo de defesa no especfico) (Khan et al.,
2006).
Aps a administrao i.v., as emulses ficam envoltas com os macrfagos circulatrios e so
transportadas para a linfa e fgado para dar inicio ao metabolismo da gordura, enquanto para
outras rotas parenterais, a emulso tem acesso aos espaos intersticiais dos vasos linfticos,
ficando assim prxima dos ndulos linfticos (em contraste com os compostos de baixo peso
molecular solveis em gua, que so absorvidos no sangue) que so relativamente porosos em
relao aos capilares sanguneos. As emulses mltiplas tm caractersticas intrnsecas de
linfotrpismo, portanto, esto a ser investigadas para o tratamento de infeces bacterianas, de
metstases de cancro mas tambm como preveno em vacinas e alimentao parenteral
essencialmente quando a camada oleosa existente entre as duas aquosas actua como uma
membrana, controlando a libertao do soluto (Khan et al., 2006, Lieberman, 1996, Bozkir e
Hayta, 2004, Guidetti et al., 2008).
Ensaios clnicos demonstraram que uma emulso contendo na fase aquosa epirrubicina
(frmaco antineoplsico), e na fase oleosa, leo de semente de papoila iodado usando o
polioxietileno (40) hidrogenado como tensioactivo hidrofbo, quando administrada
directamente no fgado atravs a artria heptica, contrai eficazmente o tecido cancergeno.
Neste tipo de terapia essencial um bom controlo no tamanho da gotcula para que desta
forma estas fiquem acumuladas nos pequenos vasos do tumor, em vez de nem l chegarem, se
forem demasiado grandes, ou passarem por l sem parar, se forem demasiado pequenas
(Vladisavljevic e Williams, 2005, Liu et al., 2011, Khopade, 2000).
As emulses mltiplas tm tambm atrado interesse na terapia da embolizao percutnea
(TAE), devido sua baixa viscosidade e alta capacidade de encapsulamento. Emulses
mltiplas contendo epirrubicina (EPI) foram utilizadas para a terapia TAE. Esta emulso
apresentou uma baixa hemlise, em comparao com emulso simples, devido ao
encapsulamento do frmaco na camada oleosa. Os estudos de toxicidade aguda destas
emulses aps a administrao intravenosa foram inferiores s da emulso simples. Aps a
administrao arterial heptica, toxicidade do frmaco no fgado foi tambm reduzida (Khan
et al., 2006).
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

53

6.3. Administrao tpica
Quando um medicamento aplicado na pele duas consequncias fsicas ocorrem constituindo
uma limitao permeao cutnea: libertao do composto activo do veculo e a penetrao
do composto atravs da barreira cutnea. Estes dois processos esto intimamente
relacionados, e ambos so dependentes das propriedades fsicas do frmaco, do veculo e da
barreira (Laugel et al., 2000, Dehghanyar et al., 2004).
Ferreira e colaboradores desenvolveram uma emulso mltipla A/O/A que continha na sua
constituio metronidazol e glucose, comparando a sua libertao percutnea com a de
emulses simples A/O e O/A. A absoro do metronidazol foi semelhante no que diz respeito
s emulses A/O/A e s O/A sendo menor na emulso A/O. Relativamente absoro da
glucose a ordem obtida foi a seguinte: O/A >A/O/A >A/O (Ferreira et al, 1995).
As emulses A/O/A podem ainda ser aplicadas na cavidade ocular podendo ter na sua
constituio frmacos para o tratamento, por exemplo, do glaucoma. Neste tipo de emulses,
o modo de preparao ter de ser mais rigoroso devido administrao num local to sensvel
e susceptvel a infeces (Khan et al., 2006, Karatas et al., 2009).
Neste caso, as emulses O/A/O podem ser usadas como uma forma potencial de libertao do
frmaco, pois o seu uso tpico tende a diminuir o efeito sistmico, j que eles permanecem
retidos na epiderme e na derme. Neste caso a viscosidade um parmetro a ter em ateno
pois influencia fortemente a penetrao do frmaco na pele, durante o fenmeno de ocluso.
Existem ainda poucos estudos sobre a administrao tpica de emulses mltiplas. (Laugel et
al., 2000, Khan et al., 2006, Pianovski, 2008).
Este tipo de administrao poder tambm ser relacionado com a aplicao vaginal. Estudos
observaram que, especialmente em meio alcalino h uma elevada libertao das substncias
activas, tratando-se de uma vantagem nas infeces vaginais com origem na alterao do pH
para mais alcalino. Assim as emulses A/O/A foram localmente eficazes quando aplicadas
localmente na vagina podendo tambm ser introduzidas como um novo sistema de
transportador de drogas para o parto vaginal (Gupta et al., 2011, Ozer, 2007 ). Um dos
principais compostos activos que se pode incorporar neste tipo de sistemas diz respeito aos
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

54

anti-spticos devido s suas caractersticas antimicrobianas. Neste caso, possvel fazer
associaes de anti-spticos pois podemos incorpor-los nas duas fases aquosas que
constituem o sistema ( Tedajoa, 2005, Tedajo, 2002, Bozkir e Hayta, 2004).
No que diz respeito formulao as emulses mltiplas neste caso podem tambm apresentar
algumas vantagens como facilitar a aplicao, evitar a irritao e ardor na regio vulvovaginal
como tambm originar formulaes com textura leve, no gordurosa e no pegajosa (Ozer,
2007 ).
7. Estado da arte: aplicaes actualizadas das emulses
7.1. Substituto de oxignio
Uma emulso mltipla estvel de hemoglobina (Hb /O/A) foi preparada para simular as
propriedades dos glbulos vermelhos do sangue. As emulses mltiplas servem de membrana
lquida atravs da qual os gases (O
2
e CO
2
) so trocados com a hemoglobina incorporada na
fase aquosa interna. Desta forma, esta abordagem poder ainda ser utilizada no futuro,
utilizando emulses mltiplas como substituto do sangue (Khan et al., 2006, Kocian, 2005,
Pape e Habler, 2007).
Outros materiais esto ser utilizados para o mesmo efeito, sendo esses materiais derivados
sintticos e fluorados da hemoglobina, inertes com compostos orgnicos e designados de
perfluroqumicos (PFCs). Os PFCs dissolvem grandes volumes de oxignio e outros gases,
no reagindo com o corpo, e sendo excretados principalmente como um vapor de exalao.
So lquidos imiscveis com sangue e outros fluidos corporais, mas podem ser injectados na
corrente sangunea de forma segura como emulses. Estudos bsicos e clnicos tm
demonstrado que este tipo de emulses podem manter adequadamente e de forma eficaz a
oxigenao dos tecidos durante a perda aguda de sangue sem alteraes anormais a nvel
hemodinmico. Este tipo de sistema pode tambm ser utilizado em casos de anemia
normovolmica aguda (Lowe, 2003, Kocian, 2005, Cabrales e Briceno, 2011, Barbosa, 2009,
Riess, 2006, Pape e Habler, 2007).
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

55

7.2. Direccionamento de frmacos
A especificidade do frmaco um pr-requisito muito importante para qualquer terapia
farmacolgica. A abordagem ideal para um sistema de entrega de frmacos faz-lo somente
no tecido/rgo doente e no afectando os outros tecidos que no esto doentes (targeting ou
direccionamento de frmacos). O targeting de frmacos est intimamente relacionado com o
tamanho das gotculas e a dimenso da distribuio. Quando as dimenses so reduzidas para
alm de conseguirem passar atravs de finos capilares, tm um maior tempo em circulao,
maior capacidade de ligao e acumulao no local desejado, provocando assim uma menor
reaco inflamatria e resposta imune. Se as dimenses das gotculas forem homogneas
(monodispersas) vai permitir que haja um maior controlo sobre a libertao da dose do
frmaco encapsulado assim como uma melhor biocompatibilidade (Khan et al., 2006, Liu et
al., 2011, Constantinides, 2008, Wang et al., 2009, Piacentini et al., 2011).
Este sistema tem particular interesse, como j foi referido, para os frmacos citotxicos
devido baixa toxicidade para tecido no-doente mas tambm podem ser utilizados em
problemas cardiovasculares, em formas de administrao de anti-inflamatrios (de forma a
evitar sobredosagens e a direccionar o frmaco) ou como agentes de contraste para
imagiologia molecular (nas ressonncias magnticas) (Khan et al., 2006, Liu et al., 2011,
Constantinides, 2008, Wang et al., 2009, Kaneda e Wickline, 2009, Talegaonkar, 2005,
Vasiljevic, 2006).
7.3. Mascarar sabores
Emulses mltiplas foram tambm investigadas para mascarar o gosto dos frmacos amargos.
Frmacos amargos e solveis em gua podero ser incorporados na fase aquosa interna da
emulso A/O/A, que esta cercado por uma camada oleosa, levando a que o sabor amargo do
frmaco fique mascarado. Vrios leos biocompatveis/comestveis foram utilizados para
mascarar sabor de muitos frmacos como a cloroquina. A cloroquina um antimalrico
conhecido pelo seu sabor amargo e pode ser administrado atravs de uma emulso mltipla,
facilitando a adeso ao tratamento (Khan et al., 2006, Vaziri e Warburton, 1994, Musabayane
et al., 2003).
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

56

7.4. Tratamento da sobredosagem / desintoxicao:
As emulses mltiplas podem ser utilizadas para o tratamento de sobredosagem de
substncias cidas como barbitricos ou salicilatos. No caso dos barbitricos, quando a
emulso administrada por via oral, o pH cido do estmago transfere-se para a fase externa
aquosa, onde este existe principalmente na forma no ionizada, o que vai facilitar a
transferncia deste, mediante o gradiente de concentrao, atravs da fase oleosa at fase
aquosa interna. A presena de um tampo na fase interna ioniza o barbitrico e impede seu
transporte no sentido inverso. Assim, o aprisionamento do frmaco em excesso na emulso
mltipla trata a sobredosagem (Lieberman, 1996, Khan et al., 2006, Pays, 2002).
No que diz respeito aos salicilatos, quando estes se encontram no tracto gastrointestinal so
capturados para o interior da emulso na sua forma no ionizada. Depois de passarem a
membrana oleosa, os salicilatos so convertidos na fase interna da emulso em anies
insolveis em leo, evitando assim a sada do anio para o meio exterior. Em condies
favorveis a taxa de remoo do barbitrico ronda os 95% em 5 minutos, e os salicilatos ainda
so extrados mais rpido (Lieberman, 1996).
7.5. Aplicao em cosmtica
As emulses so agentes muito teis em cosmticos e em produtos de higiene pessoal, onde a
maioria das formulaes tm como base tanto emulses O/A como emulses A/O. Vrias
formulaes, como protectores solares, creme para as mos, cremes de barbear, perfumes etc
so preparados com fins nutritivos, hidratantes e protectores na cincia dos cosmticos, sendo
baseados nos sistemas de emulses mltiplas. Tensioactivos no-inicos de aplicao cutnea
so usados para a preparao de emulses mltiplas utilizadas em cosmticos devido sua
baixa toxicidade. A produo de emulses estveis a longo prazo, tem sido o objectivo
proposto para aplicaes cosmticas (Khan et al., 2006, Nonomura et al., 2011, Akhtar et al.,
2008).
As emulses mltiplas tm um grande potencial como sistemas de libertao controlada dos
compostos activos usados em cosmtica como o exemplo da vitamina C usado para o
rejuvenescimento cutneo como tambm o acido gliclico usado para realizar peelings
qumicos (Akhtar e Yazan, 2008, Farahmand, 2006, Yener e Baitokova, 2006, Rozman e
Gasperlin, 2007). Possuem por isso uma elevada capacidade de aprisionamento em
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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comparao com outros sistemas, apresentam uma proteco de substncias frgeis e ainda a
possibilidade de combinar substncias incompatveis num produto. Recentemente, emulses
O/A/O tm sido utilizadas com mais frequncia neste tipo de sistemas devido sua maior
oclusividade, durabilidade na pele, aceitabilidade e maior capacidade de reteno da
substancia activa na epiderme comparativamente com as emulses A/O (Degim e Celebi,
2007, Boonme, 2007, Laugel et al., 2000, Myung-Han Lee, 2001).
7.6. Nutracuticos
Actualmente, existe uma grande procura de veculos comestveis com a capacidade de
encapsular, proteger e libertar lpidos bioactivos e outros compostos como vitaminas,
antioxidantes, pptidos bioactivos, aromas, cores, minerais e conservantes, sendo as emulses
A/O/A um dos mais estudados. Existem vrias indstrias interessadas nestes sistemas, como a
farmacutica, a alimentar e mesmo a mdica. Os lpidos bioactivos que na indstria alimentar
so incorporados nestes sistemas incluem os cidos gordos -3, carotenoides e fitoesterois
(McClements et al., 2007, McClements 2009, McClements e Li, 2010, Li et al., 2010,
Miyanoshita et al., 2011, Nonomuraet al., 2011, Guidetti et al., 2008).
Um veculo que seja comestvel deve cumprir diversos requisitos. Primeiro, deve encapsular
uma quantidade aprecivel do componente funcional de uma forma que seja facilmente
incorporado nos sistemas alimentares; segundo, o veculo pode ter de proteger o componente
funcional de degradao qumica (oxidao ou hidrlise por exemplo) para que este
permanea em seu estado activo; terceiro, o veculo pode ter que libertar o componente
funcional num determinado local de aco, a uma taxa controlada e/ou em resposta a um
ambiente especfico (por exemplo pH, fora inica ou temperatura); quarto, o veculo deve ser
compatvel com o alimento especfico matriz que a rodeia, em quinto, o veculo deve ser
resistente aos vrios tipos de condies ambientais que um alimento esta sujeito durante sua
produo, armazenamento, consumo e transporte (McClements 2009, McClements e Li,
2010).
O facto de estes veculos serem comestveis causa restries acerca do tipo de ingredientes e
operaes de tratamento que podem ser usados para criar a emulso, e apesar do potencial
destes sistemas h poucos exemplos de emulses mltiplas a serem usadas em produtos
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

58

alimentares no presente. A principal razo para isso a grande susceptibilidade das emulses
mltiplas degradao durante o armazenamento ou quando expostas a tenses ambientais
comummente utilizadas na indstria de alimentos, tais como foras mecnicas, o
processamento trmico, refrigerao, congelao e desidratao (McClements et al., 2007, Li
et al., 2010).
7.7. Outras utilizaes
Recentemente, as emulses mltiplas foram utilizadas para biblioteca de genes, onde
emulses A/O foram utilizadas para compartimentar e para seleccionar as bibliotecas de genes
de grande porte. A funo das gotculas aquosas da emulso A/O a de formar
compartimentos semelhantes a clulas em cada um dos quais um nico gene transcrito e
traduzido dando origem a mltiplas cpias da protena (por exemplo, uma enzima). Enquanto
a compartimentao garante que o gene e a protena que ele codifica e os produtos da
actividade dessa protena permaneam ligados, no garante uma forma de seleccionar a
actividade desejada. (Khan et al., 2006, Bernath et al., 2004).
Nos ltimos anos, as emulses mltiplas tornaram-se tambm uma nova ferramenta no campo
da biotecnologia, no que diz respeito imobilizao de enzimas, protenas, aminocidos, etc.
(Khan et al., 2006, Sun et al., 2006).
Emulses O/A/O que actuem como membranas lquidas tm sido usadas para separar
hidrocarbonetos, onde a fase aquosa serve de membrana e um solvente como fase externa ou
como sistema de encapsulao de compostos pouco solveis em gua como as microsferas de
retinol em slica. (Lieberman, 1996, Myung-Han Lee, 2001).
Outra das mais recentes utilizaes de emulses mltiplas diz respeito sua aplicao em
sprays secos, ou seja, um spray seco produzido a partir de uma emulso A/O/A contendo
os frmacos a incorporar nas diferentes fases. Assim, este tipo de sistema pode ser utilizado
em pacientes com problemas respiratrios sendo a veiculao das substncias no pulmo feita
de forma sustentada e directamente no local desejado, oferecendo benefcios potenciais para
os pacientes (Learoyd et al., 2010, Chaw et al., 2003).
Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

59


8. Concluso
Como podemos constatar pela reviso efectuada, as emulses mltiplas so veculos com
inmeras vantagens perante tantas outras formulaes. So sistemas que possibilitam a
administrao por vrias vias (como a parentrica, tpica e oral), possuem a capacidade de
encapsular compostos com diferente polaridade e ainda se conseguem adaptar a diferentes
modos de libertao dos frmacos (libertao de forma sustentada, direccionamento de
frmacos, etc).
Embora as emulses mltiplas sejam sistemas de libertao de frmacos com muitas
vantagens, so tambm, como foi possvel verificar, sistemas altamente instveis, o que vai
dificultar a sua preparao e conservao. Formas de instabilidade como a cremao,
coalescncia, inverso de fases, entre outras, so cada vez mais estudados para assim, ser mais
fcil a produo e posterior armazenamento do produto final.
Desta forma, o impacto das emulses mltiplas como veculos de administrao de frmacos
de elevada importncia, devido sua ampla aplicabilidade em diferentes reas da sade e
biotecnologia como tambm devido diversidade das formas de administrao.

Emulses mltiplas: formulao, caracterizao, estabilidade e aplicaes

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