TEMA: 3

PANCREATITIS AGUDA

> Mecanismes patognics de la pancreatitis aguda i de la seva progressi a la

cronicitat
Dr. Xavier Molero
Servicio de Gastroenterologa. Hospital de Vall dHebron. Barcelona
> Perspectives en la prevenci i el tractament de la pancreatitis aguda
Dra. Luisa Guarner
Servicio de Digestivo. Hospital General Vall dHebron. Barcelona

MECANISMOS PATOGNICOS DE LA PANCREATITIS AGUDA Y DE SU

PROGRESIN HACIA LA CRONICIDAD

Dr. Xavier Molero

Servicio de Gastroenterologa
Hospital de Vall dHebrn
Barcelona
Referirse a patognesis implica estar en posesin del conocimiento de cada uno de
los procesos que, en combinacin o por s solos, explican el desarrollo
(gnesis) de la enfermedad (pthos) y de sus consecuencias locales o sistmicas.
Cuando este trmino se aplica a la pancreatitis aguda y crnica se plantean
profundas incgnitas sobre aspectos conceptuales y actitudes teraputicas.
En parte, la incertidumbre que pesa sobre la patognesis de estas enfermedades nace
de la distancia que, todava en el ao 2001, separa los axiomas clnicos
de los hallazgos en el animal de experimentacin. Un ejemplo claro de este hecho lo
encontramos en la prediccin del fracaso del tratamiento con somatostatina

en la pancreatitis aguda grave, prediccin que estaba basada en resultados de

experimentacin animal. La somatostatina provoca efectos que se haban
demostrado nocivos en modelos de pancreatitis, como son el bloqueo de la secrecin
enzimtica y la reduccin del flujo sanguneo esplcnico. Fueron necesarios
estudios multicntricos controlados y un enorme gasto sanitario para demostrar que,
efectivamente, la somatostatina no tiene ninguna indicacin en el tratamiento
de la pancreatitis aguda (1). Por contra, existen tambin ejemplos de prometedoras
predicciones tericas que no se han cumplido en el rea clnica (todava).
Veamos algunas afirmaciones que seran aceptables para la mayora de
gastroenterlogos:
1.Las causas ms importantes de pancreatitis aguda son el consumo de alcohol, la
litiasis biliar y la pancreatitis idioptica.
2.
3.La pancreatits crnica es el resultado de enolismo persistente o de factores
idiopticos.
4.La pancreatitis aguda nunca progresa hacia pancreatitis crnica. Si lo hace, se
supone que ya exista una pancreatitis crnica de base previo al brote
agudo.
5.La pancreatitis crnica es una enfermedad evolutiva, incurable e irreversible.
Pues bien, nada de lo anterior tiene una base experimental paralela (a excepcin del
trmino idioptico = no s porqu). En el animal de experimentacin se
han llevado a cabo innumerables protocolos para administrar etanol en diferentes
concentraciones, por extensos periodos de tiempo y en combinacin con
diferentes regmenes dietticos. Todos ellos han sido incapaces de provocar
pancreatitis aguda en ratas u otros animales. Unicamente se han observado, de forma
inconstante, muy discretas lesiones histolgicas tras largos periodos de
administracin de etanol, que bien podran atribuirse a dficits nutricionales globales o
selectivos (2).
Por otro lado, en la mayora de los mamferos, la obstruccin aguda del conducto
pancretico (argumento utilizado para explicar el origen de la pancreatitis
aguda biliar) no desencadena una pancreatitis aguda grave. La evolucin es hacia la
atrofia del parnquima, con escaso o nulo componente fibrtico (3). Tampoco
la teora del paso de bilis al pncreas como desencadenante de pancreatitis tiene un
apoyo experimental slido (4).
A este panorama hay que aadir una evidencia intrigante y particular. A diferencia de
rganos como corazn, pulmn, hgado, rion , etc, la verdadera amenaza
inicial de la pancreatitis aguda no reside en la destruccin y prdida de funcin de la
propia glndula (que puede quedar muy lesionada sin que ello implique un
riesgo vital inmediato), sino en la potencial y grave afectacin a distancia de rganos
claves, como el sistema cardiocirculatorio, pulmn y rin. Tambin en este
punto andamos algo desorientados, ya que no disponemos de estrategias teraputicas
que prevengan estas complicaciones de forma consistente y eficaz.
Quizs obtengamos una mejor visin global del problema si consideramos la
pancreatitis como una entidad sujeta a las reglas de los procesos inflamatorios

agudos y crnicos, que obedece las directrices propias de la reparacin de las heridas
y de la regeneracin tisular, slo que a una escala considerablemente
aumentada, y complicada por la facilidad de colonizacin de grmenes intestinales.
La clula acinar
La clula acinar parece ser la diana de todas las condiciones que desencadenan
pancreatitis. Es una clula diferenciada terminal superespecializada en la
sntesis, almacenamiento y secrecin de enzimas digestivos altamente destructivos
(proteasas, lipasas, glicosilasas, nucleotidasas). Realiza esta tarea sin ser
daada con una asombrosa capacidad y eficacia, y a ello dedica toda su energa. En
este estado es una clula quiescente, con muy bajo ndice de replicacin,
mantiene estrechas relaciones intercelulares que dejan escaso espacio para la matriz
extracelular. Tiene una presencia mayoritaria (ms del 80 % de la gndula)
frente a otros tipos celulares prximos (clulas ductales, endocrinas, intersticiales),
est rodeada de una rica red de capilares altamente fenestrados y encajada en
una compleja trama de terminales neurales (5-7).
En esta polarizacin funcional, la clula acinar es especialmente sensible a
distorsiones de la hemostasis pericelular, distorsiones que pueden iniciarse en la
propia clula, en la irrigacin sangunea, la conduccin neural, el rbol ductal o el
mbito paracrino periacinar. Una vez identificada una seal de lesin, la clula
acinar puede convertirse en una verdadera "bomba" pro-inflamatoria. Posee la
maquinaria necesaria para generar en gran cantidad radicales de oxgeno
(superxido, OH -, H2O2, etc), de activar protenas de estrs (NF-KB, iNOS, HO-1,
metalotioneina-1 etc) (8), liberar lpidos vasoactivos y quemotcticos (PAF,
isoprostanos)(9, 10), y citoquinas y quemoquinas (TNF?, TGF, IL-1, IL-6, MCP-1,
RANTES..) (8,11), as como de activar rpidamente vas que conducen a la
muerte celular (apoptosis-necrosis) (11, 12). Esta potencialidad proinflamatoria es tan
manifiesta que se ha llegado a proponer la induccin masiva de apoptosis
acinar para prevenir o mitigar la pancreatitis (13). Genial !, muerta la vaca evitamos
las cornadas, pero nos quedamos sin hamburguesas !!?.
Inicio de pancreatitis
Actualmente disponemos de modelos de pancreatitis de diversa gravedad, desde
formas edematosas a pancreatitis graves necrotizantes. Un objetivo esencial
ha sido el de identificar aquellos puntos donde los diversos modelos parecan
converger, para tratar de acotar los mecanismos inmediatos previos a la activacin
proinflamatoria. Dentro de la clula acinar se pudieron caracterizar unos elementos
comunes a la mayora de modelos de pancreatitis, como son el bloqueo de la
secrecin enzimtica, la localizacin en los mismos grnulos de enzimas lisosomales
(p.e. catepsina B) y digestivos (p.e. tripsina), y la activacin intracelular de
proteasas (11,12,14).
Precisamente, la activacin intracelular de proteasas sintetizadas por la clula acinar
es el mecanismo comn ms precoz que conduce al fenmeno
inflamatorio desencadenado desde el pncreas (12,15,16). Un buen nmero de
condiciones pueden conflur en este punto: isquemia, frmacos y txicos, lesiones

ductales, agentes infecciosos, etc. A partir de aqu, la intensidad y extensin de la

afectacin local y sistmica depender de la capacidad de respuesta de
factores defensivos que estn presentes a diversos niveles para limitar la expansin de
las lesiones celulares. Estos factores defensivos pueden ser operativos
desde el mismo punto subcelular origen de la activacin de proteasas (p.e. inhibidor
de tripsina SPINK1) (17,18).
Recientemente, la teora de la activacin prematura de proteasas como causa de
pancreatitis aguda ha recibido apoyos desde el rea de investigacin humana.
En un subgrupo de pacientes con pancreatitis hereditaria se han detectado mutaciones
en el gen codificante del tripsingeno que proporcionaran a la tripsina
activada una alta resistencia a la degradacin (19). Es decir, una vez activada (por la
causa que fuera) no sera susceptible de control por parte de los inhibidores
de proteasas, y su activacin persistente sera la responsable del inicio de un brote de
pancreatitis. Estos ltimos detalles estn an por confirmar, pero se ha
descrito una situacin paralela complementaria: otro subgrupo de pacientes con
pancreatitis idioptica son portadores de una mutacin, no en el gen del
tripsingeno, sino en el gen del inhibidor intracelular especfico SPINK1 (17,18). En
esta ocasin la tripsina es normal, pero el inhibidor es defectuoso, as que la
tripsina no es convenientemente anulada.
De igual forma, la infusin de inhibidores de proteasas (gabexato mesilato) se ha
demostrado til en la prevencin de la pancreatitis aguda post-ERCP (20).
Volviendo al nivel experimental, se ha observado que, tras la activacin de proteasas,
se produce una explosin de activacin de vas y mediadores intra e inter
celulares, a menudo sin conexin aparente. En una simple enumeracin de
mediadores liberados o activados encontramos factores de transcripcin nuclear (como
NF-KB)(21,22) citoquinas y quemoquinas (TNF?, TGF, IL-6, IL-10, MCP-1,
RANTES....) proteinas intracelulares inducibles (pancreatitis assotiated protein - heat
shock proteins, MT-I, iNOS, HO-1, COX-2 con la consiguiente gnesis de
mediadores tipo NO, CO y metabolitos del cido araquidnico) (8) se producen
substancias vasoactivas como endotelina, PAF y prostanoides, y existe una
depleccin paralela de antioxidantes endgenos como glutation (23,24). Alguno de
estos factores se han relacionado clramente con la gravedad de la pancreatitis
(TNF?, IL-6, PAF), mientras que otros necesitan ser caracterizados mejor para
conocer su papel en todo el proceso (NO, PAP, HSP, NF-KB) (25,26).
Expresin de gravedad local y sistmica.
La extensin de las lesiones ms all de las clulas acinares parece que viene
mediada por la induccin de muerte celular extensa o, simplemente, por la
participacin de mediadores con capacidad quimiotctica o vasoactiva directa. La
permeabilidad vascular est aumentada (se produce edema glandular), pero el
flujo sanguneo capilar global suele estar disminuido (27,28). En los casos ms
graves existe vasoconstriccin (posiblemente mediada por endotelina) e
hipoperfusin esplcnica. Atrados por citoquinas, PAF, productos de necrosis y
lesin endotelial local, macrfagos y neutrfilos activados infiltran el tejido y, con
su participacin, amplifican la respuesta inflamatoria aguda (26,29).

Se cree que la afectacin sistmica es la respuesta a la intensa liberacin a la

circulacin sangunea, tanto de proteasas como de substancias proinflamatorias.
As, la participacin de tripsina, elastasa, TNF?, PAF, NO y la expresin de molculas
de adhesin (ICAM-1, p-selectina) (30,31) se han implicado en la afectacin
pulmonar secundaria a una pancreatitis aguda, favoreciendo la migracin de
macrfagos activados al tejido alveolar pulmonar. En este sentido, citoquinas
antiinflamatorias como IL-10 o IL-11 parecen jugar un papel protector (32-34). En el
intento de aplicar estos conocimientos a la prctica clnica, se han diseado
estudios encaminados a reducir la afectacin multiorgnica en pancreatitis aguda
grave (35).
Igualmente, substancias generadas desde el pncreas (fosfolipasa A2, PAF,
endotelina) junto a una perfusin sangunea deficiente, facilitaran el aumento de
permeabilidad y la translocacin bacteriana intestinal que condiciona la evolucin
final de la pancreatitis aguda.
Reparacin - regeneracin
Una vez concludo el estmulo agresor se iniciar un proceso encaminado a la
eliminacin de las clulas inviables y a la remodelacin del tejido para conseguir
una regeneracin lo ms completa posible.
Existe un modelo de pancreatitis aguda idneo para estudiar estos procesos a nivel
celular y molecular. Se trata de la pancreatitis inducida por
hiperestimulacin con derivados de colecistoquinina en ratas. En lla se produce una
pancreatitis aguda escasamente necrotizante que siempre evoluciona hacia
la curacin completa, incluso cuando los episodios de pancreatitis se repitan
peridicamente (36). A excepcin de necrosis extensa o hemorragias, en este
modelo se dan todas y cada una de las alteraciones hasta ahora comentadas para las
pancreatitis agudas de forma general: se produce bloqueo de la secrecin
enzimtica, colocalizacin de proteasas y enzimas lisosomales, activacin intracelular
de proteasas, activacin de factores de transcripcin (NF-KB, etc) liberacin
de PAF y prostanoides, TNF?, TNF, IL-6, IL-10, HSP, quemoquinas, NO,
endotelina, reduccin del flujo sanguneo, infiltracin por neutrfilos y macrfagos
activados, e, incluso, afectacin pulmonar manifiesta. Con todo, la reparacin y
regeneracin pancretica se producen al completo. Parece lgico pensar que
algunas de las alteraciones enumeradas ms arriba van a estar destinadas, ya desde el
inicio, a limitar la lesin celular y a favorecer o incluso dirigir la reparacin
tisular.
El modelo de pancreatitis aguda por cerulena en ratas es un paradigma de reparacin
tisular eficaz. En l se ponen en marcha una serie de mecanismos que
trabajan en una forma altamente coordinada y secuencial para eliminar las clulas
daadas, modelar la matriz extracelular (sntesis, reabsorcin y remodelacin)
favorecer la proliferacin acinar y, muy importante, sealizar la finalizacin de todo
el proceso reparativo.
Con este fin el pncreas pasa por una fase de reduccin de la masa acinar daada
(atrofia) en la que se observa elevacin transitoria de TFG, proliferacin de

fibroblastos y aumento de la sntesis de matriz extracelular. Posteriormente, la matriz

extracelular sobrante se reabsorve (activacin de metaloproteinasas:
colagenasas, gelatinasas, etc), se reduce el nmero de fibroblastos y reaparecen los
grupos acinares compactos (37-39). Es, pues, un modelo de reparacin
tisular casi perfecto.
Ante esta evidencia se plantean dos cuestiones: De aquellos elementos que aparecen
de forma explosiva tras la agresin acinar, cules van a tener un papel
defensivo inicial intentando limitar la extensin de una afectacin que podra causar
dao irreparable, y cules van a jugar un papel fundamental orquestando la
reparacin ptima del tejido ?. Desviaciones notorias de estos patrones podran dar
lugar a incrementos en la gravedad inicial o a reparaciones defectuosas
(persistentes o incompletas) que pudieran dejar secuelas permanentes. Este es un
campo de estudio en evolucin con interesantes posibilidades teraputicas. Por
ejemplo, en ratones y en ratas, la administracin de IL-10 redujo claramente la
gravedad de la pancreatitis (33,40).
En otro sistema, el hgado, la hepatectoma parcial desencadena un proceso de
regeneracin-reparacin en el que se ven implicados muchos de los tipos
celulares y mediadores ya comentados aqu (clulas parenquimatosas, neutrfilos,
clulas estrelladas, citoquinas, etc), y que resulta en una curacin casi
completa en pocos das. Pues bien, en ausencia de iNOS (o TNF?) la reparacin es
defectuosa, se mantiene activa la secuencia atrofia-fibrosis y el fenmeno
inflamatorio puede acabar destruyendo todo el rgano (41). Es decir, mediadores que
pueden considerse proinflamatorios parecen controlar las seales que deben
dar lugar a la limitacin o finalizacin de la actividad destructiva tisular en un
proceso de reparacin.
Fibrognesis. Evolucin hacia cronicidad
En los ltimos 3-5 aos se han producido cambios conceptuales profundos en la
fisiopatologa pancretica y el futuro prximo se muestra igualmente dinmico.
Una de las reas donde ms se ha progresado es en el conocimiento de la patognesis
de la fibrognesis pancretica y su evolucin hacia la cronicidad.
Un punto de partida importante ha sido la identificacin de clulas intersticiales
periacinares y perivasculares con caractersticas similares a las de las clulas
de Ito hepticas (o clulas estrelladas). En reposo, estas clulas mantienen una carga
notable de vitamina A que, cuando se activan (p.e. en respuesta a estrs
oxidativo o a TGF), consumen los retinoles, adoptan forma estrellada (se
transdiferencian), proliferan, expresan actina del musculo liso y adquieren contractilidad
junto con la capacidad de sintetizar cada uno de los elementos de la matriz
extracelular (42,43). Clulas estrelladas activadas estn ausentes en el pncreas
normal, pero se identifican en gran nmero en territorios lesionados de pancreatitis
crnica humana y experimental (44). Son estas clulas las nias malas de la
pancreatitis crnica ?.
En realidad, se asemejan ms a operarias especializadas en matriz extracelular. En un
proceso reparador ptimo (como el iniciado tras la pancreatitis aguda por

cerulena) las clulas estrelladas tambin se activan, proliferan y sintetizan matriz

extracelular. Pero, adems, parecen ser las encargadas de reabsorver esta
matriz depositada y, finalmente, desaparecen del tejido ya reparado, bien sea por un
mecanismo de apoptosis o bien por re-transdiferenciacin a su estado
quiescente inicial (43,45). Nuevamente nos encontramos en un campo actualmente en
estudio, que tiene como objetivo dilucidar los mecanismos moleculares y
celulares que controlan los procesos de reparacin y evitan una progresin mantenida
de la fibrognesis.
En el modelo altamente reparativo de la pancreatitis por cerulena se han conseguido
lesiones histolgicas similares a las de una pancreatitis crnica mediante
una nica manipulacin farmacolgica (46). El tratamiento con ciclosporina dificult
la reparacin histolgica e increment la fibrognesis y la atrofia
parenquimatosa. Estos cambios se vieron acompaados por un incremento mantenido
del TGF y del estrs oxidativo, as como de una proliferacin de clulas
estrelladas activadas. En el momento presente desconocemos el grado de
reversibilidad de los cambios inducidos por la ciclosporina, pero ellos nos dicen que
modificaciones no letales de la hemostasia intracelular (a nivel de fosforilizaciones
intracelulares o de alteraciones mitocondriales) pueden llevar a transformar un
proceso inflamatorio con un potencial reparativo altamente eficaz, en una respuesta
inflamatoria fibrognica persistentemente activa.
Y todo ello sin haber inducido una pancreatitis ms grave ni un mayor grado de
necrosis celular inicial. Los puntos de partida son idnticos, pero el resultado
final muy distinto. Estas observaciones ponen en entredicho los postulados que
hacan necesaria una secuencia necrosis-fibrosis para explicar la posible evolucin
de una pancreatitis aguda hacia una pancreatitis crnica (47).
Sabemos que en pacientes con pancreatitis hereditaria que poseen el tripsingeno
mutado, la tripsina escapa del control de los inhibidores y acaba facilitando
brotes de pancreatitis aguda que, con los aos, evolucionar hacia pancreatitis
crnica. Sin embargo, existen individuos con la mutacin que nunca manifiestan
pancreatitis aguda clnica, pero que desarrollan pancreatitis crnica florida. Puede que
se produzcan brotes de necrosis focal asintomtica, o, de forma alternativa,
la activacin ectpica persistente del tripsingeno podra favorecer la fibrognesis a
travs de la activacin de otras vas que activaran las clulas estrelladas, sin
necesidad de necrosis acinar. De igual forma, la fibrosis que acompaa a la fibrosis
qustica no puede atriburse al resultado de brotes repetidos de pancreatitis
necrotizante.
Por otro lado, si la activacin persistente de la tripsina debida a una mutacin
condiciona el desarrollo de pancreatitis aguda y crnica, es fcil especular con la
posibilidad de que puedan existir condiciones adquiridas en las que la tripsina se
active fcilmente o de forma persistente y sean causa de pancreatitis aguda o
crnica.
Es posible que la necrosis celular sea slo una parte de un espectro ms amplio de
circunstancias que pueden inducir fibrognesis pancretica. Por ejemplo, es
conocido que otro de los elementos frecuentemente relacionados con la formacin de
fibrosis en muchos sistemas es el estrs oxidativo (43). Los radicales de

oxgeno son buenos agentes activadores del NF-KB y de la liberacin de TGF y de

la funcin de clulas estrelladas. El alcohol promueve stress oxidativo en el
pncreas (48) y es capaz de activar las clulas estrelladas a travs de un mecanismo
que es inhibible por vitamina E (49). Tambin la ciclosporina ha sido
imputada como agente favorecedor de la formacin de estrs oxidativo en hepatocitos
(50). En el modelo de fibrognesis inducida por ciclosporina hemos
observado un estado de estrs oxidativo persistente, y hemos podido comprobar que
los efectos de la ciclosporina eran total o parcialmente revertidos por el
tratamiento con vitamina E, lo que hace pensar que parte de la evolucin hacia la
cronicidad inducida por ciclosporina en este modelo es dependiente del estado de
las defensas antioxidantes de la clula.
Hasta ahora, la posibilidad de evolucin de una pancreatitis aguda hacia pancreatitis
crnica slo la hemos considerado, que no probado, como resultado de
necrosis pancretica considerable. Hoy debemos contemplar el desarrollo de
pancreatitis crnica ligado, en parte, a un proceso inflamatorio agudo no resuelto
adecuadamente, bien por la presencia de necrosis, bien porque los mecanismos de
reparacin son deficientes. Una extensin extrema de este concepto nos
llevara a pensar que cualquier proceso de reparacin tisular, aunque fuera a nivel del
propio y sencillo recambio celular normal, podra llevar a la formacin de reas
de fibrosis y atrofia si aquellos mecanismos que controlan la regeneracin/reparacin
no funcionan adecuadamente.
Y a partir de ahora, que ?
Pues esperamos con impaciencia nuevos datos que pongan un poco de claridad sobre
1.Agentes y las condiciones que pueden llevar a la activacin intracelular de
enzimas digestivos, no slo de tripsina.
2.Situaciones no determinadas genticamente que mantengan proteasas activadas en
todos los acinis durante el tiempo suficiente para desencadenar
pancreatitis aguda.
3.El mecanismo molecular y celular que finalmente explique el proceso de
induccin de pancreatitis aguda relacionado con el consumo de etanol.
4.Las medidas eficaces de prevencin de la afectacin multiorgnica en la
pancreatitis aguda.
5.La forma de combatir la translocacin y la infeccin bacteriana.
6.Las medidas teraputicas que favorezcan la reparacin/regeneracin pancretica.
7.El proceso de fibrognesis pancretica, sus seales de inicio y terminacin, la
sntesis, reabsorcin y remodelacin de la matriz extracelular.
8.La posibilidad de revertir fibrosis pancretica establecida.
9.Los efectos de las sealizaciones de la matriz extracelular sobre las clulas
residentes parenquimatosas, as como las uniones y seales intercelulares y
su repercusin sobre la matriz extracelular.
10.El resultado de la actividad de polinucleares, linfocitos y mastocitos, y su papel
en la provocacin o curacin de lesiones.
11.La naturaleza de las poblaciones celulares implicadas en la reparacin y en la
evolucin a cronicidad. Su posible (trans-, des-) diferenciacin fenotpica
(clulas acinares-ductales-endocrinas; pericitos-clulas estrelladas-pericitos;
neoformacin neural y vascular), los estmulos que inician o perpetan el

proceso, su finalidad y su repercusin en el resto del parnquima.

Muchas lneas de investigacin estn abiertas y muchas personas trabajando en ellas.
No desconecteis de estos temas porque hay novedades interesantes en
camino.
Abreviaciones utilizadas. HSP: heat shock protein. NO: xido ntrico. iNOS: sintasa
inducible de NO. TNF: tumor necrosis factor. TGF: transforming
growth factor. NF-KB: nuclear factor kappa B. IL: interleuquina. PAF: platelet
activator factor. HO: hemoxigenasa. MT-I: Metalotioneina I. ERCP:
colangiopancreatografa retrgrada endoscpica.
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PERSPECTIVAS EN LA PREVENCIN Y EL TRATAMIENTO DE LA

PANCREATITIS AGUDA

Luisa Guarner Aguilar

Servicio de Digestivo
Hospital General Vall dHebron
Barcelona
Introduccin
El cambio ms significativo ocurrido en el campo de la pancreatitis aguda ha sido sin
lugar a dudas, el descenso en la mortalidad. De una incidencia de
mortalidad que se cifraba entre el 30-50% de los pacientes con pancreatitis aguda
grave se ha descendido a un 10-20% en la mayora de las series
publicadas. A ello han contribuido los avances en el conocimiento de los mecanismos
patognicos, del diagnstico y del manejo de la enfermedad.
Pancreatitis aguda
De acuerdo con la ltima clasificacin de la pancreatitis aguda realizada en Atlanta
en 1992 (1), la pancreatitis aguda es un proceso inflamatorio agudo del
pncreas con afectacin variable de otros tejidos locales u rganos distantes.
Clasificndose como leve cuando se asocia mnimamente a disfuncin orgnica,
resolvindose sin complicaciones y como grave cuando se asocia a fracaso orgnico
y/o complicaciones locales como son la necrosis, el absceso y los
pseudoquistes.
Un 80% de los pacientes presentan pancreatitis leve y el 20% restante pancreatitis
grave. La pancreatitis grave ya se presenta de entrada como tal y la
progresin de una pancreatitis leve a una grave es infrecuente.
El tratamiento de los pacientes con pancreatitis aguda leve se basa nicamente en
medidas de soporte, estando los pacientes en condiciones de ser dados
de alta hospitalaria a los 4-7 das de iniciado el proceso. Sin embargo los pacientes
con pancreatitis aguda grave son los que presentan mayor
morbi-mortalidad y es en los que volcaremos todos nuestros esfuerzos.
Pancreatitis aguda grave
Durante los ltimos aos las Sociedades de Gastroenterologa Americana (2), del
Reino Unido(3), Griega(4), Italiana(5) Alemana(6) y Sueca(7) han
publicado diversos consensos, realizados conforme a la medicina basada en la
evidencia, sobre el manejo de los pacientes con pancreatitis aguda.Todo ello

refleja que disponemos de tratamientos potencialmente efectivos en el terreno

experimental que luego no se confirman en la practica clnica.
Como ejemplo veremos las metas propuestas por el Grupo de Estudio del Reino
Unido:
1.La mortalidad global de la pancreatitis aguda debe ser inferior al 10% e inferior al
30% en el grupo de la pancreatitis grave.
2.El diagnstico correcto debe realizarse en las primeras 48 horas, en todos los
pacientes.
3.La clasificacin de la gravedad debe realizarse en las primeras 48 horas, en todos
los pacientes.
4.La etiologa debe aclararse en todos los pacientes, de forma que el grupo de
pancreatitis idioptica no sea superior al 20-25% del total.
5.Los pacientes con pancreatitis biliar leve deben ser colecistectomizados entre las
dos y las cuatro semanas, despus del brote.
6.Todos los pacientes con pancreatitis aguda grave deben ser atendidos en unidades
de cuidados intensivos o en unidades que dispongan de los medios
que van a necesitar.
7.El centro debe disponer de tcnicas radiolgicas (ecografa, TAC o Resonancia
magntica) que ayuden en el diagnstico y faciliten la prctica de
tcnicas de puncin-aspiracin y drenaje.
8.La TAC dinmica debe realizarse en todos los pacientes con pancreatitis severa
entre los 3 y los 10 das de su ingreso.
9.La ERCP con esfinterotomia y extraccin de clculo debe poder realizarse en todo
momento, particularmente pero no exclusivamente en los pacientes
con pancreatitis biliar grave, ictericia o colangitis.
10.Los pacientes con necrosis extensa o otras complicaciones que requieran
procedimientos intervencionistas radiolgicos, endoscpicos o quirrgicos
deben ser referidos a unidades especiales.
Diagnstico y clasificacin de la gravedad
El primer paso ser establecer un pronstico precoz de la gravedad de la pancreatitis.
Para ello se utilizan desde hace aos los criterios pronsticos
multifactoriales de Ranson y de Glasgow modificados, teniendo como inconveniente
que los mejores resultados se obtienen cuando se aplican a las 48 horas
del ingreso. El sistema de estadiaje APACHE II puede aplicarse en las primeras 24
horas y tambin posteriormente para valorar la evolucin de la
pancreatitis.
Dado que la pancreatitis grave produce fracaso de otros rganos tambin se han
utilizado sistemas de estadiaje de fracaso multiorgnico como es el
Bernard Organ Failure Scoring System(8) que puede aplicarse al inicio y tambin
posteriormente para valorar la evolucin de la pancreatitis.
Como marcador biolgico srico disponemos, entre otros, de la protena C reactiva
(PCR) que hasta la actualidad se ha demostrado como el mejor
marcador en la prediccin de la gravedad; con el inconveniente de que sus mejores
resultados se obtienen a las 48 horas del inicio de la enfermedad.

Estudios recientes han demostrado la fiabilidad de la determinacin de citoquinas

pro-inflamatorias IL-1, IL-6, IL-8 y TNF en la discriminacin de
pancreatitis leve o grave. El poder de prediccin de la IL-6 a las 48 horas del inicio
del cuadro es tan bueno como el de la PCR y a las 24 horas el poder de
prediccin de la IL-1 y la IL-8 es superior al de la PCR (9).
Tambin el pptido activador del tripsingeno (TAP) determinado en orina parece ser
buen marcador ya desde las primeras 24 horas.
La TAC dinmica con contraste es el mejor marcador pronstico del que disponemos
para distinguir la pancreatitis leve de la grave, adems de confirmar
morfolgicamente el diagnostico clnico. Balthazar y Ranson disearon en 1990 un
sistema numrico de clasificacin de la gravedad (10).
Tratamiento de la pancreatitis aguda grave
Los objetivos del tratamiento mdico incluyen: medidas de soporte, limitacin de las
complicaciones, prevencin de la necrosis y prevencin de la
infeccin cuando la necrosis se ha instaurado.
En esta charla repasaremos los tratamientos especficos desarrollados durante los
ltimos aos, teniendo presente las metas que se desean conseguir.
1.- Colangiografa retrgrada endoscpica (ERCP)
El papel de la ERCP en la prevencin de las complicaciones, en la pancreatitis biliar,
es indiscutible. De los estudios controlados publicados sobre la
realizacin precoz de ERCP con esfinterotomia en los pacientes con pancreatitis
biliar, la mayora demuestran una disminucin significativa de las
complicaciones y la mortalidad (11-13). En el nico estudio que no se demostr
beneficio, los pacientes con ictericia o colangitis haban sido excluidos(14).
La ERCP con esfinterotomia se recomienda de forma precoz (< 72 horas desde su
ingreso en el hospital), en todos los pacientes con pancreatitis biliar
grave y alteracin bioqumica heptica o colangitis.
2.- Antibiticos
La infeccin del tejido pancretico se desarrolla en el 40-70% de los pacientes con
pancreatitis grave y est en relacin directa con la extensin de la
necrosis intra y extra pancretica y la duracin de la pancreatitis (15). La infeccin
del tejido pancretico es la causa principal de mortalidad en estos
pacientes. La infeccin puede ser mono o polimicrobiana predominando los grmenes
Gram negativos, en especial E. coli, pero tambin se pueden encontrar
bacterias Gram positivas y hongos.
El papel de los antibiticos utilizados de forma profilctica sigue en debate
constante. La mayora de los estudios publicados demuestran una disminucin
significativa de la infeccin (16-20), pero solo en dos se demostr disminucin de la
mortalidad, con la caracterstica de que en uno de ellos utilizaron

descontaminacin intestinal selectiva(18).

La introduccin de la profilaxis antibitica se ha generalizado de forma que en una
encuesta realizada en el Reino Unido, el 80% de los mdicos que
respondieron la utilizaban (21). En Espaa en una conferencia de consenso realizada
en la IV Reunin de la ANEP, decidimos utilizar Imipenem de forma
profilctica en los pacientes con pancreatitis aguda grave(22).
Recientemente ya se han descrito las consecuencias del empleo profilctico
generalizado, como son el desarrollo de resistencias bacterianas o la
sobreinfeccin por hongos (23).
3.- Nutricin enteral
Desde hace muchos aos una parte importante del tratamiento de los pacientes con
pancreatitis aguda se ha basado en el reposo pancretico, aunque el
beneficio del reposo pancretico en estos pacientes no ha sido demostrado.
Los pacientes con pancreatitis aguda grave presentan un catabolismo metablico
exacerbado. Durante las ltimas dcadas, la nutricin en estos pacientes
se ha realizado mediante la administracin de nutricin parenteral total, que no tiene
efectos significativos en la secrecin pancretica.
La integridad intestinal juega un papel importante en el desarrollo de las
complicaciones tardas de la pancreatitis aguda. La atrofia intestinal y la perdida de
las vellosidades que se observan en la pancreatitis aguda facilitan la translocacin
bacteriana capaz de infectar al tejido pancretico. Con la alimentacin por
va enteral se ha demostrado el bloqueo de la atrofia y el mantenimiento de la altura
de las vellosidades (24).
Durante los ltimos aos diversos trabajos han demostrado que la nutricin enteral
realizada atraves de una sonda yeyunal no estimula la secrecin
pancretica y puede administrarse de forma segura a los pacientes con pancreatitis
aguda. Se han publicado solo tres estudios randomizados en pacientes
con pancreatitis aguda, a los que se les administr nutricin enteral por sonda yeyunal
(dieta semi-elemental en dos y polimrica en el otro) a las 48 horas de
su ingreso o nutricin parenteral total. Dos de ellos, en los que predominaban los
pacientes con pancreatitis leve, sugeran una tendencia hacia mejores
resultados en los pacientes con nutricin enteral (25 y 26) mientras que el nico
estudio publicado en pancreatitis grave demostraba una reduccin
significativa en el nmero de complicaciones totales y en especial de las spticas en
los paciente con nutricin enteral (27).
Estos resultados sugieren que la nutricin enteral es segura, bien tolerada por el
paciente y de menor coste econmico. Sin embargo deben realizarse
estudios mas extensos para contestar muchas preguntas que quedan por responder,
como pueden ser: cuando iniciar la nutricin enteral, preparado ptimo
para utilizar y si es mejor utilizar la nutricin enteral que no utilizar soporte
nutricional durante la fase aguda de la inflamacin (29).

4.- Lexipafant
Durante los ltimos aos se han realizado mltiples avances en el conocimiento de la
patognesis de la pancreatitis aguda grave. As el nuevo concepto de
pancreatitis grave otorga un papel importante a las citoquinas pro-inflamatorias como
mediadoras tanto en las complicaciones locales de la pancreatitis como
en las sistmicas. El mecanismo aun no est bien esclarecido pero numerosos
estudios sugieren que los macrfagos pancreticos activados liberan citoquinas
pro-inflamatorias (IL-1,IL-6 y TNF) en respuesta a la lesin tisular local(30 y 31).
Estas citoquinas desarrollan un sndrome de respuesta inflamatoria
sistmica (SIRS) que a su vez es responsable del fracaso multiorgnico (MOF), al
igual que ocurre en los politraumatismos, sepsis y quemaduras. El fracaso
multiorgnico es a su vez el responsable de la morbilidad y mortalidad de la
pancreatitis aguda grave.
Tanto en estudios experimentales(32 y 33) como clnicos(34) se ha podido
correlacionar la concentracin srica de IL-1, IL-6, IL-8 y TNF con la
gravedad de la pancreatitis.
Todos los mediadores activos producidos durante la pancreatitis aguda como las
citoquinas, PAF, NO etc. estn inducidos por citoquinas inflamatorias o
tienen un papel activo en la iniciacin o amplificacin de la cascada de las citoquinas.
La IL-1 y el TNF tienen un papel fundamental como citoquinas
pro-inflamatorias y cada una de ellas puede activar a todos los dems mediadores.
La IL-10 es una citoquina anti-inflamatoria que aparece en respuesta al aumento de
IL-6 y otras citoquinas pro-inflamatorias. La IL-10 regula la
inflamacin previniendo la produccin de IL-1 y TNF. Diversos estudios
experimentales y en humanos demuestran una mayor concentracin srica de IL-10
en las pancreatitis leves que en las graves ( 35 y 36).
Parece pues lgico que otra va de tratamiento sea inhibiendo de forma selectiva los
mediadores inflamatorios involucrados en el sndrome de respuesta
inflamatoria sistmica de la pancreatitis aguda. En este sentido se han publicado dos
estudios clnicos randomizados, realizados con Lexipafant, un antagonista
muy potente del PAF, en pancreatitis aguda grave demostrado disminucin
significativa del fracaso multiorgnico (37 y 38). Un tercer estudio multicentrico,
publicado solo en forma de abstract, demostr que el Lexipafant disminua el fracaso
multiorgnico, las complicaciones e incluso la mortalidad en los
pacientes a los que se les haba administrado en las primeras 48 horas del inicio del
cuadro(39).
Actualmente, se ha terminado otro estudio multicentrico con Lexipafant del que aun
no se han publicado los resultados, por lo que de momento no se
recomienda su utilizacin.
5.- Ciruga
La actitud quirrgica en la necrosis pancretica ha sufrido un cambio radical. La
estrategia quirrgica se basaba en la intervencin precoz en los pacientes

con necrosis pancretica, sin embargo los datos de los que disponemos en la
actualidad aconsejan el tratamiento conservador en la necrosis estril(40 y 41).
A los pacientes que empeoran o en los que se sospecha infeccin del tejido
pancretico debe practicrseles puncin con aguja fina guiada por TAC para
cultivo y si se confirma la infeccin de la necrosis pancretica el tratamiento es
inminentemente quirrgico (42).
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