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Validacin y Verificacin de Sistemas de Medicin en el

Laboratorio Clnico
Por Dr. Eduardo Brambila, Benemrita Universidad Autnoma de Puebla, Mxico.

En esta ocasin haremos una revisin de las definiciones actuales entre

estos los conceptos, validacin y verificacin. Estos cuestionamientos son
planteados desde cmo conocer el desempeo de un mtodo en el laboratorio
clnico hasta como aplicarlo al trabajo diario.
En la Figura 1, se incluye una serie de pasos que son los necesarios para
introducir un mtodo como herramienta diagnstica en condiciones de rutina por el
laboratorio. Como un primer punto, nos encontramos con la necesidad de
introducir un mtodo nuevo al trabajo de laboratorio. Con base en la informacin
bibliogrfica relacionada con el mtodo de inters, puede determinarse si es
factible implementarlo con los recursos con que cuenta el laboratorio. De tal
manera que, una vez que seleccionamos el mtodo que tericamente puede
funcionar adecuadamente en el laboratorio, ste tiene que pasar a un proceso de
validacin. En un principio, el objetivo de validar un mtodo era conocer las
caractersticas analticas del mtodo y su error analtico total para despus
compararlo con especificaciones de calidad. Con esta informacin es factible
conocer si nuestro mtodo presenta las caractersticas de calidad requeridas para
ser utilizado con las muestras de los pacientes. Despus de un proceso de

implementacin del mtodo, dentro del proceso de anlisis del laboratorio, las
muestras son procesadas y monitoreadas con un sistema de control de calidad
estadstico, el cual es planeado de antemano de acuerdo a las caractersticas
analticas del mtodo. En conjunto estos procesos permitirn mantener, prevenir
problemas y, al final, obtener resultados con la calidad requerida.

Figura 1. Proceso para establecer un mtodo de rutina.

Y es aqu, donde surge la primera pregunta: antes de introducir un mtodo
al trabajo de rutina qu requerimos de un mtodo, su validacin o su
verificacin? Analizando los conceptos acerca de validacin y verificacin
encontramos que el concepto de validacin tiene diferencias con respecto al de

verificacin. En el caso particular de la validacin, sta puede ser definida como la

verificacin de que los requisitos especificados por el fabricantes son adecuados
para un uso previsto; por otro lado, la validacin es definida como la aportacin
de evidencia objetiva de que un elemento satisface un requisito especificado. As,
aunque pareceran ser definiciones bastante similares, encontramos dos trminos
que hacen la diferencia entre validacin y verificacin: uso previsto y requisitos
especificados.
VALIDACION DE METODOS
La validacin de mtodos es un procedimiento que permite saber qu voy a
utilizar o cul va a ser el uso previsto de mi sistema de medicin; mientras que la
verificacin, a travs del empleo de ciertos protocolos, permite obtener evidencia
objetiva de que los requisitos especificados han sido cumplidos. Ahora, quines
especifican esos requisitos? Bajo el concepto de verificacin, los productores de
reactivos y los fabricantes de los equipos son los que definen los requisitos que
tienen sus sistemas de medicin, los cuales deben ser mantenidos en el
laboratorio bajo condiciones de rutina, mientras que en la validacin las
especificaciones de calidad se basan en los requerimientos mdicos.
Continuando con el tema de la validacin de mtodos, cul es el objetivo
de validar un mtodo? El objetivo de la validacin de mtodos es conocer la
magnitud del error del mtodo, y si este error puede afectar la interpretacin de los
resultados y el diagnostico en los pacientes. As, un proceso de validacin permite
saber si el mtodo es til como herramienta diagnstica.

Cules son los procedimientos generales en un proceso de validacin de

mtodos? Los protocolos empleados para la validacin de mtodos incluyen la
estimacin de los errores al azar en los sistemas de medicin, que son aquellos
que afectan los resultados tanto positiva como negativamente; la magnitud e
influencia de estos errores no se puede predecir. Hablando de variables de tipo
cuantitativo continuo, la determinacin de ese criterio se realiza mediante la
determinacin de una serie de determinaciones de una misma muestra; de tal
modo que podemos expresar grficamente la existencia de estos errores al azar
mediante una distribucin de tipo gaussiano (figura 2).

Figura 2. Errores analticos de los mtodos. Error al azar.

La determinacin de los errores al azar es una medida de la precisin del
sistema de medicin; desde un punto de vista prctico, en el laboratorio
determinamos la precisin mediante la desviacin estndar, o ms
frecuentemente, mediante el coeficiente de variacin. Otros factores que afectan
las determinaciones en el laboratorio lo constituyen los errores sistemticos, los
cuales son errores que afectan los resultados en una direccin, ya sea positiva o
negativamente causando que los resultados sean elevados o sean bajos. Los
errores sistemticos son una medida del sesgo o de la veracidad de nuestra
determinacin, lo que anteriormente conocamos como exactitud de las
determinaciones y, grficamente, el sesgo o el error sistemtico es la diferencia
existente entre el valor verdadero y el valor medio de un nmero de
determinaciones que son medidas experimentalmente (figura 3). De tal manera

que un sistema de medicin en nuestros laboratorios va a contener un error total

que es el efecto neto combinado del error al azar y del error sistemtico (figura 4).
Debido a que los laboratorios realizan una sola medida sobre un mensurando, el
resultado puede estar en la regin de error comprendida entre la media 2
desviaciones estndar; y todos los sistemas de medicin van a presentar un error
puesto que, desde el punto de vista experimental, estn sujetos a factores de
variabilidad. Sin embargo, no es grave el que nuestro mtodo trabaje con un cierto
error, lo grave sera que este error fuera mayor al que se podra permitir de
acuerdo a las especificaciones de calidad del mtodo.

Figura 3. Errores analticos de los mtodos. Errores sistemticos.

Figura 4. Errores analticos de los mtodos. Error total.

Los experimentos empleados en los estudios de validacin de mtodos,
requieren de la estimacin de la linealidad, que determina el intervalo reportable
del mtodo; estudios de replicacin, que estiman la imprecisin o los errores al
azar; los estudios de comparacin de mtodos, que estiman la inexactitud o lo que
se conoce en la actualidad como el error sistemtico; estudios de interferencia y
recobro, que determinan los errores constantes y proporcionales del mtodo y que
son una medida de especificidad analtica de las determinaciones; el lmite de
deteccin, que para muchos mesurandos es importante, sobre todo, si los niveles
bajos del mesurando tienen utilidad diagnstica, y que caracteriza la sensibilidad
analtica de los sistemas de medicin.

En la figura 5, podemos observar, que la lnea continua corresponde a un

mtodo sin error, si el mtodo presenta errores al azar, la representacin grfica
corresponde a los puntos que estn alrededor de la lnea superior punteada; a
mayor dispersin, mayor ser la variabilidad que presenta el sistema de medicin.
Los errores sistemticos estn representados por la lnea punteada, en donde va a
haber una diferencia respecto al valor verdadero, si el error es aproximadamente
igual independientemente de la concentracin del mesurando se conoce como
error sistemtico constante. Un sistema de medicin puede presentar errores
sistemticos proporcionales, en donde el error va a ser mayor o menor
dependiendo de la concentracin del mesurando; de ah que el error de este
mtodo sea proporcional a la concentracin del mismo.

Figura 5. Representacin grfica de los errores de los mtodos

La validacin analtica de los mtodos permite conocer cul es el error total

de un mtodo, la siguiente pregunta que nos debemos hacer es qu
especiicaciones de calidad debemos emplear para determinar si la magnitud del
error del mtodo es lo suficientemente grande como para afectar la interpretacin
de los resultados?. En la literatura podemos encontrar un nmero de
especificaciones de calidad basadas en los requerimientos mdicos, las que
consideran que el error del mtodo es excesivo si tiene efectos en los resultados
finales y puede producir o llevarnos a un diagnostico incorrecto.
Las especificaciones de calidad han sido definidas a concentraciones de
nivel de decisin mdica, que son los niveles de concentracin del mesurando en
los cuales existe la mayor probabilidad de cometer algn error diagnstico. En
otras palabras, dnde es importante que un mtodo tenga el mejor desempeo?
Por ejemplo, consideremos que los lmites de referencia para glucosa de un
mtodo son de 50 a 110 mg/dL; el mtodo a emplear debe tener un desempeo
adecuado cerca de estos lmites de referencia, ya que a estas concentraciones de
glucosa existe la mayor probabilidad de cometer un error diagnstico si el error del
mtodo es muy grande. De tal manera que cuando se determinan los errores de
un mtodo, estos deben ser estimados a estos niveles de decisin mdica. Para
cada concentracin o nivel de decisin mdica se han formulado especificaciones
de calidad o errores permitidos, que definen si el error experimental del mtodo es
o no es aceptable.

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En 1999 la Union Internacional de Qumica Pura y Aplicada (IUPAC), la

Federacin Internacional de Qumica Clnica (IFCC) y a la Organizacin Mundial
de la Salud (OMS) reunieron expertos en el rea para establecer una clasificacin
de las especificaciones de calidad para los laboratorios clnicos y las conclusiones
de esta reunin fueron publicadas en el Scandinavian Journal of Clinical and
Laboratory Investigation. La clasificacin de estas especificaciones de calidad se
fundamenta en los criterios empleados para definirlas y han sido categorizadas en
orden de importancia. Dentro de cada clasificacin se han defindo varias
subclases de especificaciones; y aunque el objetivo no es ahondar en ellas, si es
importante mencionar que hay especificaciones muy conocidas por los
laboratorios, y que estn basadas en la variabilidad biolgica o en
especificaciones de calidad determinadas por diferentes organizaciones.

CATEGORIA

ESTRATEGIA

SUBCLASES

Efecto del Desempeo Analitico sobre

una Decision Clinica Especifica

Especificaciones de calidad en situaciones

clnicas especificas

Efecto del Desempeo Analitico sobre

una Decision Clinica General

A. Especificaciones Generales de Calidad

basados en Variabilidad Biolgica
B. Especificaciones Generales de Calidad
basadas en opiniones mdicas
A. Guas de Grupos de Expertos Nacionales
o Internacionales

Recomendaciones profesionales
B. Guas de expertos individuales o Grupos
Institucionales

Especificaciones de calidad por

Regulaciones o por Organizadores
de EQAS

A. Especificaciones de calidad determinadas

por Regulaciones
B. Especificaciones de calidad determinadas
por organizadores de EQAS
A. Datos Publicados de PT o EQAS

Datos Publicados sobre el estado del

arte de las determinaciones

B. Datos de Metodologas Individuales

Publicadas

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Tabla 1. Estrategias para determinar las especificaciones de calidad de los

laboratorios clnicos.
Con base a lo anterior, un proceso de validacin de mtodos tiene que ser
planeado cuidadosamente; en primer lugar, habr que definir las especificaciones
de calidad o el error permitido para el mtodo a evaluar con base en
especificaciones de calidad. El siguiente paso es seleccionar los experimentos
apropiados para conocer los diferentes tipos de error que estn contenidos en el
mtodo (tabla 2).

Tabla 2. Experimentos para estimar los errores del mtodo

No obstante que existe un gran nmero de protocolos y guas para la
realizacin de estos experimentos, es recomendable iniciar con los estudios
preliminares para la estimacin de los errores al azar, estudios de interferencia y
estudios de recobro. La idea de iniciar con los estudios preliminares se basa en el

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hecho de que son simples de realizar y no emplean demasiado tiempo en su

ejecucin, adems de que permiten conocer, de inicio, si el mtodo muestra las
caractersticas de calidad deseadas. Obviamente, si mi mtodo presenta una
variabilidad muy grande que est por fuera de las especificaciones de calidad
seleccionada, entonces no es un mtodo adecuado. Si el desempeo del mtodo
muestra ser adecuado, entonces se podrn realizar los estudios finales, que son
ms elaborados y nos informan ms adecuadamente las caractersticas analticas
del mtodo. Estos estudios evaluan la presencia de errores al azar a largo plazo y
dan informacin acerca de la variabilidad total del laboratorio, y los estudios de
comparacin de mtodos informan de la presencia de errores constantes y
proporcionales del mtodo.
La decisin final para juzgar la aceptabilidad o el rechazo del mtodo
candidato para ser utilizado en nuestros laboratorios requiere de la combinacin
del error al azar y el error sistemtico para conocer el error total del mtodo, el
cual se compara con las especificaciones de calidad seleccionadas para este
mtodo. Si el mtodo es aceptado, el paso final es verificar los lmites de
referencia para completar toda la informacin requerida para que nuestro sistema
de medicin pueda ser empleado en los pacientes.
Despus de realizar los estudios de validacin de mtodos, obtenemos una
valiosa informacin acerca de la reproducibilidad y veracidad del sistema de
medicin, se conocen sus ventajas y sus desventajas y cuando el mtodo

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presenta algn problema ser ms fcil resolverlo de manera eficiente ya que

contamos con toda la informacin necesaria.
Ya que el proceso de validacin es un proceso largo que requiere de tiempo
y un gasto econmico considerable, ste se realiza nicamente cuando se va a
introducir un mtodo nuevo al laboratorio. En condiciones de rutina Cmo
detectar estos problemas cuando el mtodo ya es aplicado como herramienta
diagnstica en los pacientes? Para esto, se hace uso de un sistema de control de
calidad que nos permita evaluar el desempeo del mtodo a largo plazo.

VERIFICACION DE METODOS
Qu es una verificacin de mtodos? La verificacin de mtodos es
relativamente reciente y surge a raz de que los laboratorios consideraban que los
protocolos de validacin de mtodos constituan un proceso complejo que requera
un tiempo prolongado para su ejecucin y recursos econmicos. Por lo que, se
preguntaron entonces, qu estudios podran ser empleados que fueran ms
simples y en los que tuvieran que invertir menos tiempo, pero que a la vez
permitieran conocer lo suficiente acerca del desempeo analtico del mtodo y a la
vez cumplir con la normativa que rige el trabajo de los laboratorios? Por lo que el
objetivo de la verificacin de mtodos fue verificar si los laboratorios podan tener,
al menos el mismo desempeo analtico en los mtodos, como han sido
establecidos por los fabricantes de equipos y reactivos. Con la finalidad de facilitar
el proceso de verificacin de mtodos, un panel de expertos del Clinical

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Laboratory Standards Institute (CLSI) desarroll una gua, la EP-15 estndar que
contiene diferentes protocolos para verificar las caractersticas analticas de los
mtodos, y que puede ser aplicado a cualquier laboratorio, independientemente de
sus recursos, desde el laboratorio ms sofisticado hasta el laboratorio ms
pequeo.
Cundo usar la gua EP15? Ya que es una gua bastante simple, esta
puede ser empleada como base para verificar un nuevo mtodo que va a ser
implementado en el trabajo del laboratorio, pero tambin puede servir de base
para verificar el desempeo de los mtodos en uso, o despus de alguna accin
correctiva a un sistema de medicin inestable y as verificar que el mtodo ha
retornado a sus caractersticas analticas de calidad. La gua EP15 describe tres
protocolos especficos: uno para la verificacin de la precisin; otro para verificar
la veracidad, tambin conocida como bias o sesgo, usando muestras de
pacientes; y el ltimo, tambin para verificar la veracidad (bias o sesgo), usando
materiales de referencia con valores asignados.
Verificacin de la precisin. Previo a la realizacin del protocolo para la
verificacin de la precisin, es necesario tener un periodo de familiarizacin con el
mtodo o sistema de medicin a verificar, los materiales de control a emplear
deben tener valores cercanos a los niveles de decisin mdica y cercanos a los
niveles especificados por el productor en los que ste determin las
especificaciones de precisin declaradas. Si es posible, se deben emplear los
mismos lotes de materiales usados por el productor, o ser muy similares en cuanto

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a las caractersticas de matriz. Es necesario calibrar el sistema de medicin de

acuerdo a las especificaciones del productor (calibracin nica o calibraciones
mltiples). Una vez que se han tomado en cuenta estos factores, debern ser
analizados dos niveles de concentracin del material de control, cada uno por
triplicado durante 5 das. Con los resultados obtenidos se calcula la desviacin
estndar dentro de la corrida, la varianza entre corridas, y finalmente, mediante la
combinacin de stas se estima la desviacin estndar dentro del laboratorio,
mediante las formulas mostradas en la figura 6.

D = Numero total de das,

n = Numero de replicados por da

x d =Resultado del replicado i para el da d

x di = Promedio de todos los resultados para el da d

x = Promedio de todos los resultados

Figura 6. Ecuaciones para el calculo de la precisin

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La guia EP15 recomienda que sea calculado un valor de verificacin para

proveer un lmite superior para la precisin establecida por el productor (Figura 7).

Valordeverificacin sestablecida C

1/ 2

T1/ 2

Figura 7. Ecuacin para el clculo del valor de verificacin

C - Es determinado a partir de una tabla de puntos de porcentaje

seleccionados de una distribucin chi-cuadrada con 5% de falsos
rechazos
SestablecidaCorresponde a la desviacin estndar declarada por el
productor
Este valor depende del numero de replicados (n), el numero de das (D), la

varianza dentro de la corrida (sr2) y la varianza entre las corridas (sb2), as como el
parmetro T ( Figura 8) que permite estimar los grados de libertad efectivos, que
son empleados para estimar C a partir de tablas estadsticas (tabla 3).

Figura 8. Ecuacin para el clculo del parmetro T (grados de

libertad)

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PORCENTAJES SELECCIONADOS DE LA DISTRIBUCIN CHI-CUADRADA

PARA NUMEROS SELECCIONADOS DE NIVELES PARA PROVEER UN 5% DE FALSOS RECHAZOS
A
B
C
D
DISTRIBUCIN CHI-CUADRADA p = 0.05
Grados de Libertad
2 Niveles
3 Niveles
4 Niveles
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25

9.35
11.14
12.83
14.45
16.01
17.53
19.02
20.48
21.39
23.34
24.74
26.12
27.49
28.85
30.19
31.53
32.85
34.17
35.48
36.78
38.08
39.36
40.65

10.24
12.09
13.84
15.51
17.12
18.68
20.12
21.71
23.18
24.63
26.06
27.48
28.88
30.27
31.64
33.01
34.6
35.7
37.04
38.37
39.68
41
42.3

10.86
12.86
14.54
16.24
17.88
19.48
21.03
22.56
24.06
25.53
26.98
28.42
29.84
31.25
32.64
34.03
35.4
36.76
38.11
39.46
40.79
42.12
43.35

Tabla 3. Valores crticos de C a un nivel de significancia del 95%

El valor de verificacin es empleado como valor de comparacin con la
desviacin estndar del laboratorio o la desviacin estndar total del laboratorio, lo
que permite determinar si el mtodo tiene las caractersticas analticas que declara
el fabricantes de los reactivos o sistema de medicin. Una desviacin estndar del
laboratorio menor al valor de verificacin indica que el sistema de medicin verifica
para precisin.

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Verificacin de la veracidad con muestras de pacientes. Este protocolo

permite verificar la veracidad de los sistemas de medicin mediante la
comparacin de los resultados de la concentracin o actividad del mesurando en
muestras de pacientes con mtodo a verificar y el mtodo previamente en uso.
Lgicamente, si se encuentran diferencias entre estos dos mtodos, stas sern
atribuidas al segundo mtodo, ya que se supone que el mtodo que se pretende
usar tiene mejores caractersticas analticas.
El protocolo propuesto por la guia EP15 requiere ensayar 20 muestras con
concentraciones del mesurando que cubran el intervalo reportable del mtodo.
Ensayar las muestras bajo las condiciones de rutina del laboratorio y medir con los
dos sistemas de medicin de 5 a 7 muestras por da, en un periodo de 3 a 4 das,
de preferencia de manera simultnea (4 h de diferencia mximo).
Con los resultados obtenidos, se calculan las diferencias entre las muestras
del mtodo que va a ser reemplazado y el mtodo a verificar.
Siempre que trabajamos con herramientas estadsticas es muy importante
emplear graficos que permitan obtener informacin visual del comportamiento de
de las variables en estudio, esto es importante cuando se realizan comparaciones
entre mtodos. Si no hubiesen diferencias entre los mtodos, el comportamiento
de los valores graficados se presentara sobre la lnea con valor cero (el resultado
de un mtodo es igual al que da el otro mtodo); sin embargo, si existen
diferencias, el comportamiento de los valores se desplazar hacia un lado de la

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linea con valor cero e indicar la presencia de error sistemtico entre los mtodos
(figura 9).

20
15

10
5
Valor de Comparacin

0
1

11 13 15 17 19 21

Diferencia

-5

-10
-15
-20

Figura 9. Ejemplo de una representacin grfica de comparacin de

mtodos
En el caso de la sospecha de un error sistemtico entre los mtodos y para
determinar si estas diferencias son significativas, frecuentemente se emplea el el
contrate estadstico t de student para datos pareados. Finalmente, mediante el
clculo de los intervalos de confianza al 99% se puede determinar si el sesgo
entre los mtodos presenta o no diferencias significativas a este nivel de
confianza.
La verificacin de la veracidad empleando muestras de pacientes solo da
informacin de diferencias significativas entre los mtodos, sin embargo una
desventaja de este protocolo es que no informa cul de los dos mtodos es mejor,

20

por lo que es necesario completar la verificacin de la veracidad con otro protocolo

como el que se describe a continuacin.
Verificacin de la veracidad empleando materiales de referencia. Este
protocolo permite completar los estudios de veracidad de un sistema de medicin.
Como requisito fundamental se requiere de la utilizacin de materiales de
referencia. Con base en la forma en que los valores son asignados al material de
referencia, la seleccin de estos materiales debe ser en primer lugar los materiales
de referencia certificados, que estn disponibles en el Instituto Nacional de
Estndares y Tecnologa (NIST por sus siglas en ingls); siguen los materiales de
referencia con valores asignados por programas de comparacin de pruebas;
materiales producidos por los fabricantes de reactivos con valores asignados;
materiales de programas de evaluacin externa de la calidad; materiales de
tercera opinin con valores asignados por anlisis en diferentes laboratorios; y, si
no se dispone de ninguno de stos, es posible desarrollar un protocolo de
verificacin de la veracidad con estndares con concentraciones conocidas
preparados por el propio laboratorio. Desde el punto de vista de la trazabilidad, los
materiales de eleccin son los de referencia certificados.
El protocolo propuesto en la gua EP15 requiere para su ejecucin que sean
seleccionados al menos dos materiales, con concentraciones a niveles de decisin
altos y bajos en el intervalo reportable del mtodo, y los materiales deben ser
preparados de acuerdo a las direcciones del fabricante. Para este protocolo se
requiere analizar dos replicados por da, durante tres a cinco das hasta completar

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diez determinaciones del material de referencia. Al igual protocolo de verificacin

de la veracidad que emplea muestras de pacientes, en este protocolo se calcula el
intervalo de confianza, y si el valor asignado al material de referencia cae dentro
de esto intervalo de confianza podemos llegar a la conclusin de que el mtodo
verifica para veracidad.
Con base en los protocolos descritos para verificar un mtodo se pueden
evaluar las caractersticas analticas de los mtodos de medicin. Los protocolos
no llevan ms de cuatro o cinco das y, de esta manera, se puede conocer si el
sistema de medicin usado en el laboratorio presenta las especificaciones
analticas que son declaradas por el fabricante de los reactivos o sistemas de
medicin.
En conclusin, existen diferencias entre los conceptos de validacin y
verificacin, mientras que la validacin de mtodos permite juzgar y aceptar un
mtodo con base en especificaciones de calidad definidos, basados en
requerimientos mdicos, la verificacin de mtodos permite juzgar y aceptar un
mtodo con las especificaciones analticas declaradas por los fabricantes de
instrumentos y reactivos. La seleccin de los protocolos depender del uso
pretendido y la informacin que cada profesional del laboratorio requiera de sus
sistemas de medicin.

22

Literatura Recomendada.
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Method-Comparison Studies. Clin Chem. 19: 49-57, 1973.
Westgard JO. Criteria for judging precision and accuracy in method development
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