VAS DE INFLAMACIN ARTICULAR EN LA ARTRITIS REUMATOIDE

La artritis reumatoide es una artropata inflamatoria y destructiva crnica comn que no se

puede curar y que tiene costos personales, sociales, y econmicos sustanciales. El pronstico a
largo plazo es pobre: el 80 por ciento de los pacientes afectados son personas con
discapacidad despus de 20 aos, y la esperanza de vida se reduce en un promedio de 3 a 18
aos. El costo mdico de los promedios con artritis reumatoide 5919 dlares por cada caso por
cada ao en los Estados Unidos y aproximadamente 2.600 por caso por cada ao en el Reino
Unido. Frmacos antirreumticos de accin lenta actuales tienen una eficacia y muchos
efectos secundarios limitados. Adems, no mejoran el pronstico a largo plazo de la artritis
reumatoide.
El proceso inflamatorio est estrechamente regulada por lo general, con la participacin tanto
de los mediadores que inician y mantienen la inflamacin y mediadores que cierran el proceso.
En los estados de inflamacin crnica, un desequilibrio entre los dos mediadores deja sin
control la inflamacin, lo que resulta en dao celular. En el caso de la artritis reumatoide, este
dao se manifiesta por la destruccin de cartlago y hueso.
Los esfuerzos para desarrollar tratamientos ms seguros y eficaces para la artritis reumatoide
que se basa en una mejor comprensin del papel de los mediadores de la inflamacin estn
empezando a dar sus frutos. Los tratamientos tales como etanercept, un factor de necrosis
tumoral soluble (TNF-) tipo II protena de fusin receptor-IgG1, e infliximab, un quimrico
(humano y de ratn) de anticuerpos monoclonales contra el TNF-, han sido aprobados por la
Administracin de Alimentos y Medicamentos y la Agencia de Evaluacin de Medicamentos
Europea para la artritis reumatoide. Estas terapias podran cambiar drsticamente el
tratamiento y la evolucin de la enfermedad.
PATOGNESIS DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
La membrana sinovial en pacientes con artritis reumatoide se caracteriza por hiperplasia,
aumento de la vascularizacin, y un infiltrado de clulas inflamatorias, principalmente las
clulas T CD4 +, que son la principal orquestador de las respuestas inmunes mediadas por
clulas. En los estudios genticos, la artritis reumatoide est fuertemente ligada a la clase
importante-histocompatibilidad complejo II antgenos HLA-DRB1 * 0404 y DRB1 * 0401. La
funcin principal de molculas HLA de clase II es presentar pptidos antignicos a las clulas T
CD4 +, que fuertemente sugiere que la artritis reumatoide es causada por un antgeno
arthritogenic no identificado. El antgeno puede ser un antgeno exgeno, tal como una
protena viral, o una protena endgena. Recientemente, un nmero de posibles antgenos
endgenos, incluyendo la protena citrulinados, glicoprotena de cartlago humano 39, y la
protena de la cadena pesada de unin, han sido identificados.
Los mediadores celulares de la inflamacin y el dao articular
Clulas T CD4 + activadas por antgeno estimulan los monocitos, macrfagos y fibroblastos
sinoviales para producir las citocinas interleucina-1, interleucina-6, y TNF- y de secretar
metaloproteinasas de la matriz ( Figura 1) a travs de la sealizacin de la superficie celular por
medio de CD69 y CD11 8 , as como a travs de la liberacin de mediadores solubles tales
como el interfern- y la interleucina-17. La interleucina-1, interleucina-6, y TNF- son las
principales citoquinas que conducen a la inflamacin en la artritis reumatoide. Clulas T CD4 +
activadas tambin estimulan a las clulas B ( Figura 1) a travs del contacto de la superficie
celular y por medio de la unin de L 2 integrina, CD154 (ligando CD40), y CD28, para

producir inmunoglobulinas, incluyendo el factor reumatoide. El papel patognico preciso de

factor reumatoide es desconocida, pero puede implicar la activacin del complemento a travs
de la formacin de complejos inmunes. Clulas T CD4 + activadas expresan ligandos
osteoprotegerina que estimulan la osteoclastognesis ( Figura 1). Tales clulas T activadas
causaron dao articular en un modelo animal de artritis reumatoide.

Estos macrfagos activados, linfocitos y fibroblastos, as como sus productos, tambin pueden
estimular la angiognesis, lo que puede explicar el aumento de la vascularizacin encontrado
en la membrana sinovial de pacientes con artritis reumatoide. Las clulas endoteliales en la
membrana sinovial se activan y expresan molculas de adhesin que promueven el
reclutamiento de clulas inflamatorias en la articulacin. Este proceso se ve reforzada por la
liberacin de quimiocinas, tales como interleucina-8, por las clulas inflamatorias en la
articulacin. Los mecanismos detallados de estas interacciones celulares complejas siendo
difcil de alcanzar.
Figura 1. citoquinas vas de sealizacin implicadas en la artritis inflamatoria .
Los tipos de clulas y vas de citoquinas se cree que estn involucrados en la destruccin
articular mediada por el TNF- y la interleucina- 1 principal se muestran. Denota Th2 helper
de tipo 2 de clulas T, Th0 precursor de clulas T tipo 1 y tipo 2 helper, y OPGL ligando de
osteoprotegerina.

Los mediadores solubles de la inflamacin y el dao articular

Los monocitos, macrfagos, fibroblastos, y clulas T liberan numerosas citocinas en la
estimulacin. La mayora de estas citoquinas, incluyendo TNF- y la interleucina-1, se puede
detectar en el lquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide. Tanto TNF- y la

interleucina-1 son propensos a tener papeles principales en la patognesis de la artritis

reumatoide. Las concentraciones sricas y sinoviales de ambas citoquinas son elevados en
pacientes con artritis reumatoide activa. Adems, TNF- y la interleucina-1 son potentes
estimuladores de clulas mesenquimales, tales como fibroblastos sinoviales, condrocitos y
osteoclastos, que la liberacin de tejido, la destruccin de metaloproteinasas de la matriz.
Interleucina-1 y TNF- tambin inhibir la produccin de inhibidores tisulares de
metaloproteinasas por los fibroblastos sinoviales. Estas acciones duales se cree que conducir a
dao articular. Tal vez mediante la induccin de la produccin de interleucina-11, TNF-
estimula el desarrollo de los osteoclastos, que son responsables de la degradacin sea.
TNF-
TNF- es una potente citoquina que ejerce diversos efectos mediante la estimulacin de una
variedad de clulas. Es una protena de 17 kD soluble compuesto de tres subunidades
idnticas. Se produce principalmente por monocitos y macrfagos, sino tambin por las clulas
B, clulas T y fibroblastos. Recin sintetizado TNF- se inserta en la membrana celular y,
posteriormente, libera a travs de la escisin de su dominio de anclaje a membrana por una
metaloproteinasa de serina. Por lo tanto, la secrecin de TNF- puede ser suprimido por los
inhibidores de esta enzima.
Quizs el aspecto mejor estudiado de TNF- es su capacidad para promover la inflamacin.
TNF- es un estimulador autocrino, as como un inductor potente de la paracrina otras
citoquinas inflamatorias, incluyendo la interleucina-1, interleucina-6, interleucina-8, y el factor
estimulante de colonias de granulocitos-monocitos. TNF- tambin promueve la inflamacin
mediante la estimulacin de los fibroblastos para expresar molculas de adhesin, tales como
molcula de adhesin intercelular 1. Estas molculas de adhesin interactan con sus
respectivos ligandos en la superficie de los leucocitos, resultando en un aumento del
transporte de leucocitos en sitios inflamatorios, incluyendo las articulaciones de pacientes con
artritis reumatoide.
TNF- indirectamente regula a la baja la inflamacin mediante la estimulacin de la liberacin
de corticotropina desde la pituitaria. Esta hormona estimula la corteza suprarrenal para liberar
cortisol, que inhibe la inflamacin.
Como una citoquina inflamatoria, TNF- tiene un importante - papel en la sinovitis reumatoide
- tal vez dominante. En cultivos de clulas sinoviales de pacientes con artritis reumatoide, el
bloqueo de TNF- con anticuerpos redujo significativamente la produccin de interleucina-1,
interleucina-6, interleucina-8, y de granulocitos y monocitos factor estimulante de colonias.
Por lo tanto, el bloqueo de TNF - puede tener un efecto ms global en la inflamacin que el
bloqueo de otras citoquinas presentes en altas concentraciones en los fluidos sinoviales, tales
como la interleuquina-1.
Los resultados de estudios en animales proporcionan una prueba ms de la importancia del
TNF- en la artritis reumatoide. En ratones transgnicos que expresa un gen de TNF- humano
desregulado, una poliartritis inflamatoria y destructiva similar a la artritis reumatoide
desarrollado espontneamente. Pretratamiento de estos animales con un anticuerpo
monoclonal contra TNF- impedido el desarrollo de la artritis. El bloqueo de TNF- con una
protena de fusin receptor de TNF soluble o con anticuerpos monoclonales tambin
amortiguan actividad de la enfermedad en ratones con artritis tipo II inducida por colgeno.

La interleucina-1
La interleucina-1 es una protena de 17 kd que se produce principalmente por monocitos y
macrfagos, pero tambin se produce por las clulas endoteliales, clulas B y clulas T
activadas. El sistema de sealizacin de la interleucina-1 es ms complejo que el sistema de
TNF-. La interleucina-1 se une a los dos tipos de receptores de la superficie celular. Slo tipo I
receptores tienen una cola citoplasmtica y son capaces de sealizacin intracelular.
receptores de tipo II son receptores seuelo: se unen circulantes de interleucina-1, pero no
entregan ninguna seales intracelulares. El receptor de tipo I se encuentra en nmeros bajos
en muchas clulas, mientras que el receptor de tipo II se expresa principalmente sobre los
neutrfilos, monocitos y clulas B. Las formas solubles de ambos tipos de receptor de
interleucina-1 competir con la superficie celular receptores, disminuyendo de ese modo la
activacin mediada por interleuquina-1 de las clulas. Adems, un antagonista antagonista, la
interleucina-1-receptor de origen natural, se une al receptor de tipo I con alta afinidad sin
activar una seal, proporcionando as otro mecanismo para la inhibicin de la interleucina-1
actividad. La actividad biolgica de la interleucina-1 es depende de las cantidades precisas de
muchas molculas que interactan.
Los estudios de artritis en animales han implicado fuertemente interleucina-1 en el dao
articular. La inyeccin de interleucina-1 en las articulaciones de la rodilla de conejos da lugar a
la degradacin del cartlago, mientras que la inyeccin de anticuerpos contra interleucina-1
aminora la artritis inducida por colgeno en ratones y disminuye el dao al cartlago. Los
macrfagos en el tejido sinovial de pacientes con la artritis reumatoide parecen ser una
importante fuente de interleucina-1. Al igual que TNF-, interleucina-1 puede causar daos al
estimular la liberacin de metaloproteinasas de la matriz a partir de fibroblastos y condrocitos.
Las concentraciones de antagonista de la interleuquina-1-receptor son elevados en el fluido
sinovial de pacientes con artritis reumatoide, pero no lo suficientemente alta para suprimir la
inflamacin.
La interleucina-6
La interleucina-6 es una citocina inflamatoria pleiotrpica producida por las clulas T,
monocitos, macrfagos y fibroblastos sinoviales. Originalmente identificado como un factor
que induce la maduracin final de las clulas B en clulas plasmticas, interleucina-6 est
implicada en diversos procesos biolgicos, tales como la activacin de las clulas T, la
induccin de la respuesta de fase aguda, la estimulacin del crecimiento y la diferenciacin de
clulas precursoras hematopoyticas, y la proliferacin de fibroblastos sinoviales.
Las citocinas antiinflamatorias
Mientras que algunas citocinas iniciar y mantener el proceso inflamatorio, otros se
amortiguan. Los dos citoquinas antiinflamatorias mejor estudiadas son la interleucina-10 y la
interleucina-4. In vitro, estas citoquinas cooperan para inhibir la produccin de citoquinas
inflamatorias.
La interleucina-10
La interleucina-10 es producido por monocitos, macrfagos, clulas B, y clulas T. Inhibe la
produccin de varias citoquinas, incluyendo la interleuquina-1 y TNF-, y la proliferacin de
clulas T in vitro. interleucina-10 tambin puede invertir la degradacin del cartlago mediada
por clulas mononucleares estimuladas con antgeno de pacientes con artritis reumatoide. 38

Aunque la interleucina-10 se encuentra en el lquido sinovial de pacientes con artritis

reumatoide, la cantidad puede ser insuficiente para suprimir la inflamacin.
La interleucina-4
La interleucina-4 se produce por tipo 2 clulas T auxiliares CD4 + y participa en la
diferenciacin y crecimiento de clulas B. In vitro, la interleucina-4 inhibe la activacin de
clulas T tipo 1 helper, y esto, a su vez, disminuye la produccin de interleucina-1 y TNF- e
inhibe el dao del cartlago. 42 Interleucina-4 tambin inhibe la produccin de interleucina-6 y
la interleuquina-8. en cultivos de muestras sinovial de pacientes con artritis reumatoide, la
interleucina-4 inhibe la produccin de interleucina 1 y el aumento de la expresin de
antagonista de la interleuquina-1-receptor, ambos de los cuales acciones deberan disminuir la
inflamacin.
Dao articular en la artritis reumatoide
La artritis reumatoide se caracteriza por el dao progresivo de la articulacin que est mediada
por varios mecanismos ( Figura 1y Figura 2) Early erosin de cartlago y hueso se asocia con la
formacin de un pannus proliferativo. La interfaz entre pannus y el cartlago est ocupada
predominantemente por los macrfagos activados y los fibroblastos sinoviales que expresan
metaloproteinasas de la matriz y catepsinas.
TNF- interleucina-1 y estimular la expresin de molculas de adhesin en las clulas
endoteliales y aumentan el reclutamiento de neutrfilos en las articulaciones. Los neutrfilos
elastasa liberacin y proteasas, que degradan los proteoglicanos en la capa superficial del
cartlago. El agotamiento de los proteoglicanos permite complejos inmunes a precipitar en la
capa superficial de colgenos y expone los condrocitos. Los condrocitos y fibroblastos
sinoviales liberan metaloproteinasas de la matriz cuando es estimulado por la interleucina-1 ,
TNF-, o clulas T CD4 + activadas. Las metaloproteinasas de matriz, en particular
estromelisina y colagenasas, son enzimas que degradan la matriz del tejido conectivo y se cree
que son los principales mediadores de dao articular en la artritis reumatoide. En los animales,
las clulas T CD4 + activadas estimulan la osteoclastognesis, y pueden causar dao articular
de forma independiente de la interleucina-1 y TNF- en pacientes con artritis reumatoide.
Figura 2. Patognesis de la artritis reumatoide. En la articulacin normal de la rodilla, la
membrana sinovial se compone de una membrana sinovial (generalmente una o dos clulas de
espesor) y el tejido conectivo laxo subyacente. Clulas sinoviales - revestimiento se designan
tipo A ( sinoviocitos similares a macrfagos ) o tipo B ( sinoviocitos tipo fibroblasto ) . En la
artritis reumatoide temprana, la membrana sinovial se engrosa debido a la hiperplasia y la
hipertrofia de las clulas sinoviales - revestimiento. Una extensa red de vasos sanguneos
nuevos se forma en la membrana sinovial. Clulas T ( predominantemente CD4 +) y clulas B (
algunas de las cuales se convierten en clulas plasmticas ) se infiltran en la membrana
sinovial. Estas clulas tambin se encuentran en el lquido sinovial, junto con un gran nmero
de neutrfilos. En las primeras etapas de la artritis reumatoide, la membrana sinovial comienza
a invadir el cartlago. En la artritis reumatoide establecida, la membrana sinovial se transforma
en tejido inflamatorio , el pannus . Este tejido invade y destruye el cartlago y el hueso
adyacente. El pannus consta de dos tipo A y tipo B sinoviocitos y clulas plasmticas.

Resumen
La artritis reumatoide se inicia por las clulas T CD4 +, que amplifican la respuesta inmune
mediante la estimulacin de otras clulas mononucleares, fibroblastos sinoviales, condrocitos,
y osteoclastos. La liberacin de citoquinas, especialmente TNF-, interleucina-1, y la
interleucina-6, hace que la inflamacin sinovial. Resultados de dao en las articulaciones de la
degradacin del tejido conectivo por metaloproteinasas de la matriz y la estimulacin de la
osteoclastognesis por las clulas T CD4 + activadas. Claramente, hay muchos posibles dianas
teraputicas, pero la inhibicin de citoquinas parecen ofrecer un enfoque especialmente til
para suprimir la inflamacin y prevenir el dao articular.
LA INHIBICIN DE CITOQUINAS
Dada la complejidad de las interacciones de citoquinas y la multiplicidad de objetivos de
citoquinas, la eficacia y la toxicidad de las intervenciones basadas en citocinas son difciles de
predecir. Una variedad de estrategias basadas en citocinas se estn explorando para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias. Estos incluyen la neutralizacin de citocinas (por
receptores solubles o anticuerpos monoclonales), el bloqueo del receptor y la activacin de
vas antiinflamatorias por bioingeniera versiones de citoquinas inmunorreguladoras ( Figura
3).

Figura 3. Mtodos de bloquear la actividad de una citocina inflamatoria.

La neutralizacin de citocinas
Los receptores solubles tienen un papel fisiolgico en la neutralizacin de muchas citoquinas,
como se ejemplifica por los receptores de TNF solubles. TNF- se une a los receptores de TNF
en la superficie de muchas clulas, incluyendo monocitos, macrfagos, clulas T, fibroblastos
sinoviales, osteoblastos, y clulas endoteliales. Hay dos tipos de receptores de TNF, p55 y p75,
que son parte de una gran familia de receptores de superficie celular relacionados
estructuralmente. Los dominios citoplsmicos de la p55 y p75 receptores son muy diferentes,
que sugiere que pueden activar diferentes las vas de transduccin de seales. Se cree que el
receptor p75 tener un papel principal en la estimulacin de la proliferacin de clulas T y en la
supresin de las respuestas inflamatorias mediadas por TNF-, mientras que el receptor p55
parece ser crtica en la activacin de la defensa del husped y las respuestas inflamatorias.
Las formas solubles de ambos p55 y p75 son parte de un bucle de retroalimentacin que
puede modular la accin inflamatoria de TNF-. El dominio transmembrana de ambos
receptores de TNF es susceptible a la lisis por proteasas, incluyendo TNF- enzima
convertidora, que conduce a la liberacin de una forma soluble del receptor. Por lo tanto,
ambos tipos de receptores estn presentes en los fluidos corporales. Receptores de TNF
solubles se encuentran en altas concentraciones en el fluido sinovial y el suero de pacientes
con artritis reumatoide. Sin embargo, un exceso de TNF- en relacin con la concentracin de
receptores de TNF solubles prolonga la inflamacin de las articulaciones.
El tratamiento de los pacientes con receptores de citoquinas solubles recombinantes puede
ayudar a suprimir la inflamacin. Sin embargo, los receptores solubles tienen corta vida media
en plasma, y se necesitan dosis repetidas para neutralizar los efectos de las citoquinas
inflamatorias. Esta limitacin se puede evitar mediante la conjugacin de los receptores
solubles con Fc humana (un fragmento proteoltico de IgG), que se puede extender la vida
media de estas molculas para aproximarse a los de la inmunoglobulina. Otra alternativa es
para polimerizar receptor TNF o anti-TNF- Fab 'con polietilenglicol. Esto puede reducir la
antigenicidad y prolongar la vida media en circulacin. La eficacia de estas construcciones en
los pacientes con artritis reumatoide se est investigando actualmente.
Los anticuerpos contra citoquinas son otro enfoque para citoquinas neutralizantes. El tipo de
anticuerpo parece ser crtica a su eficacia clnica. Anticuerpos monoclonales murinos son
antignicos e inducen la produccin de anticuerpos anti-ratn en los receptores. anticuerpos
monoclonales quimricos y humanizados son menos inmunognicos que los anticuerpos
monoclonales murinos, y por lo tanto son ms adecuados como agentes teraputicos.
Antagonismo del receptor
El bloqueo de la capacidad de un receptor para unirse a su citoquina es otra estrategia para
interrumpir la transduccin de seales. Esto se puede lograr ya sea con antagonistas de los
receptores naturales, tales como antagonista de la interleuquina-1-receptor, o anticuerpos
contra receptores de citoquinas. Para este enfoque tenga xito, la cantidad de antagonista
debe ser lo suficientemente grande como para obligar a la mayora de los receptores durante
largos perodos.
La activacin de antiinflamatorios Pathways
Adems de antagonistas de citoquinas naturales y receptores solubles, citocinas
inmunorreguladoras tales como la interleucina-10 y la interleucina-4 pueden suprimir la

inflamacin. Como es cierto para la mayora de las citoquinas, sin embargo, sus efectos son
pleiotrpicos y no se entiende completamente. Por ejemplo, el tratamiento de los macrfagos
sinoviales-lquido con exgeno interleucina-10 aument la expresin de receptores de la
superficie celular y de TNF soluble, un efecto que podra hacer que las clulas ms sensibles a
TNF- y sus efectos inflamatorios. Adems, dado que las citoquinas son protenas de bajo peso
molecular o glicoprotenas con vidas medias cortas, el mantenimiento de las concentraciones
sricas teraputicas de citoquinas antiinflamatorias pueden ser difciles y costosas. Una posible
solucin sera utilizar la terapia gnica que dara lugar a la continuacin de la sntesis de
citocinas antiinflamatorias teraputicos en las articulaciones. En modelos animales de la
artritis reumatoide, los genes de la interleucina-10 y la interleucina-4 han sido transfectadas
por los vectores virales en fibroblastos sinoviales in vitro. Estos fibroblastos fueron
posteriormente inyectadas de nuevo en las articulaciones, donde liberan la citocina
antiinflamatoria, lo que resulta en la supresin de la inflamacin y la destruccin de las
articulaciones.

ENSAYOS CLNICOS DE LOS INHIBIDORES DE CITOQUINAS

Humano soluble de citocinas de los receptores de protenas
El etanercept
El etanercept es una protena de fusin compuesta de dos receptores de TNF p75 soluble
recombinantes fusionadas con la porcin Fc de la IgG1 humana. La estructura dimrica de
etanercept hace que sea aproximadamente 1000 veces tan eficiente como el receptor de TNF
p75 soluble monomrica en la neutralizacin de TNF-.
En dos ensayos controlados con placebo, de 168 y 234 pacientes con artritis reumatoide, el
doble de las inyecciones subcutneas semanales de 25 mg de etanercept resultaron en una
mejora significativa. El nmero de articulaciones inflamadas disminuy en aproximadamente
un 50 por ciento de la lnea de base despus de seis meses de tratamiento. El tratamiento con
etanercept fue bien tolerado, y slo produjo reacciones leves en el sitio de la inyeccin.
Biopsias sinoviales mostraron una disminucin estadsticamente significativa en el nmero de
clulas T y las clulas de plasma y en la cantidad de molcula de adhesin celular vascular-1 y
la expresin de la interleucina-1 despus de un mes de tratamiento. a largo plazo, los estudios
de etiqueta abierta tienen indic que la eficacia del tratamiento continuado con etanercept se
mantiene durante al menos 33 meses y no se han producido importantes acontecimientos
adversos. 61 Por otra parte, la combinacin de etanercept y metotrexato fue
significativamente ms eficaz que metotrexato solo en un ensayo controlado con placebo de
89 pacientes con artritis reumatoide que haban tenido una respuesta parcial al metotrexato.
El etanercept tambin es eficaz en pacientes con artritis reumatoide juvenil. En un ensayo
aleatorizado, controlado con placebo de 51 pacientes con artritis reumatoide juvenil
poliarticular, 0,4 mg de etanercept por kilogramo de peso corporal o placebo se inyectaron por
va subcutnea dos veces por semana durante cuatro meses o hasta que un brote de la
enfermedad se produjo. El nmero total de las articulaciones con artritis activa disminuy en
un 58 por ciento desde la lnea de base, y el rango de movimiento de las articulaciones
afectadas se increment en un 80 por ciento.

En otros estudios, el etanercept fue mejor tolerado y ms eficaz que metotrexato en pacientes
con artritis reumatoide temprana. Hubo menos evidencia radiogrfica de progresin de la
artritis reumatoide en pacientes que reciban etanercept que en los pacientes que reciban
metotrexato.
Los anticuerpos monoclonales contra las citoquinas
Infliximab
Infliximab es un anticuerpo IgG1 quimrico contra TNF-. En un ensayo doble ciego,
controlado con placebo de 73 pacientes con artritis reumatoide, una sola dosis intravenosa de
10 mg de infliximab por kilogramo reduce rpidamente el nmero de articulaciones
inflamadas, as como la concentracin srica de la protena C-reactiva. clnicamente
significativa mejora fue evidente dentro de una semana despus de iniciarse el tratamiento.
Especmenes de biopsia sinovial, obtenidos antes y cuatro semanas despus del inicio del
tratamiento, mostraron reducciones significativas en el nmero de clulas T y en el contenido
de tejido de la molcula de adhesin celular vascular-1 y E-selectina.
En otro ensayo aleatorizado, controlado con placebo en 101 pacientes con artritis reumatoide,
infliximab o placebo se administr repetidamente, con o sin metotrexato. Los anticuerpos
contra infliximab desarrollaron en muchos pacientes despus del tratamiento repetido, pero la
incidencia se redujo por el tratamiento concomitante con metotrexato. Adems, una dosis de
3 mg de infliximab por kilogramo en combinacin con metotrexato fue tan eficaz como una
dosis de 10 mg por kilogramo, con o sin metotrexato. Este hallazgo se confirm en un estudio
aleatorizado, controlado con placebo en 428 pacientes con artritis reumatoide, en la que los
pacientes tratados con infliximab haban sufrido la mejora clnica durante al menos 30
semanas.
Otros anticuerpos contra TNF-
D2E7 es un anticuerpo humano contra el TNF- generada por la tecnologa de presentacin de
fagos, mientras que nerelimomab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra TNF- que
consiste de las regiones hipervariables de un anticuerpo monoclonal murino contra TNF-
injertadas en una cadena ligera humana y una cadena pesada de IgG4. 70 Ambos anticuerpos
fueron eficaces en los ensayos preliminares aleatorizados, controlados con placebo en
pacientes con artritis reumatoide.
Citoquinas-bloqueadores de los receptores
La interleucina-1-receptor recombinante Antagonista
En un estudio doble ciego ensayo aleatorio, controlado por placebo, de 472 pacientes con
artritis reumatoide, el tratamiento con antagonistas de la interleucina-1-receptor humano
recombinante 71 dio lugar a una mejora clnica moderada y la disminucin de la tasa de
progresin de erosiones, segn la evaluacin de la radiografa. 72 Las reacciones en el sitio de
la inyeccin fueron el evento adverso ms comn. Recombinante antagonista de la
interleucina-1-receptor humano est siendo probado en combinacin con metotrexato.
Un inconveniente para el uso teraputico de antagonista de la interleuquina-1-receptor es su
corta (de seis horas) vida media en plasma, que requiere tratamiento diario frecuente con
dosis altas para mantener un efecto teraputico. Este problema se agrava an ms por la
necesidad de un gran (de 10 a 1.000 veces) el exceso de antagonista de la interleuquina-1-

receptor para bloquear el efecto de la interleucina-1 in vitro e in vivo. Una forma de soslayar
estos problemas y lograr altas concentraciones locales de antagonista de la interleuquina-1receptor puede ser por el uso de la terapia gnica. En los animales, los fibroblastos sinoviales
transfectadas con el gen de la interleucina-1 antagonista del receptor humano y luego
reinyectan en las articulaciones producidos antagonista de la interleuquina-1-receptor en la
membrana sinovial, con la consiguiente mejora clnica. Una estrategia ex vivo de transferencia
de genes similar se utiliz para introducir el gen para el antagonista de interleucina-1-receptor
en las articulaciones de tres pacientes con artritis reumatoide antes de que se sometieron a
sustitucin total de la articulacin. Remocin y anlisis de tejido de las articulaciones
posteriores indicaron que esta tcnica indujo la expresin intraarticular del gen para el
antagonista de interleucina-1-receptor.
Anticuerpo contra el receptor de la interleucina-6
Un anticuerpo contra el receptor de la interleucina-6 ha demostrado eficacia en ratones con
artritis inducida por colgeno. Un ensayo clnico de un anticuerpo monoclonal humanizado
contra el receptor de la interleucina-6, que se teorizado tener las mismas consecuencias
funcionales como un anticuerpo monoclonal contra interleucina-6, est actualmente en curso.
La interleucina-10 recombinante y la interleucina-4
Interleucina-10 recombinante y la interleucina-4 han sido probados en pacientes con artritis
reumatoide. La eficacia clnica de los tratamientos ha sido decepcionante; la falta de eficacia
puede ser debido a la corta vida media de estas sustancias.
CONCLUSIONES
Aunque la causa de la artritis reumatoide todava se nos escapa, nuestra mejor comprensin
de la patognesis de la enfermedad se ha abierto la puerta a terapias innovadoras. Al dirigirse
a las molculas que estn directamente involucrados en la patognesis de la artritis
reumatoide, estas terapias pueden ser ms eficaces y especficos y menos txicos a corto y
largo plazo de las terapias estndar. Evidencia radiolgica sugiere que estas nuevas terapias,
como la terapia anticytokine, puede retardar la progresin de la enfermedad. Por ltimo, el
xito de la terapia anticytokine tambin proporcionar informacin valiosa sobre el inicio y la
progresin de la artritis reumatoide.