En este contexto, estamos interesados en la sustitucin de un disolvente, cloruro de

metileno (MC), que se utiliza en el proceso de amicroencapsulation de protenas

teraputicas (Al Haushey et al., 2007). En efecto, MC pertenece a la clase de
disolventes cuyo uso est sujeto a la limitacin por el Farmacopea Europea, debido a
su toxicidad inherente (Clase 2) (Farmacopea Europea, 2009).
Durante el proceso, MCmakes soluble en un polmero
(poli (e-caprolactona) (PCL)) que forma un polmero
matriz encapsulante, la protena como el disolvente
orgnico es extrado. PCL es un polmero
biodegradable (un polister aliftico) obtenido por
polimerizacin de apertura de anillo de caprolactona
(fig. 1). PCL tiene una estructura semi-cristalina y una
temperatura de transicin vtrea (Tg) de -60 C. La cristalizacin fcil PCL explica su
limitada solubilidad en muchos disolventes que son capaces de disolver otras
estructuras amorfas del polister. La cintica de degradacin de la PCL es muy lento,
por lo que es adecuado para sistemas de liberacin lenta de entrega con tiempo
cintica de plazo que se extienden por perodos superiores a 1 ao (Sinha et al. 2004).
Poli (e-Caprolactona) (Mw = 14.000 y 65.000) se adquiri a partir de Aldrich Chemical
Company. Poli (alcohol vinlico) (PVA) desde Fluka fue utilizado como un estabilizador
en la fase externa en la microencapsulacin proceso. Todos los otros productos
qumicos y disolventes utilizados eran de grado analtico.

El mtodo ms comn sobre la base de las contribuciones de los grupos funcionales

fue propuesto por Van Krevelen y Hoftyzer (1976). En su base, los resultados
obtenidos para los parmetros de solubilidad parciales PCL eran Id = 17, ip = 4,8, ih =
8,3 y se reportan en la Tabla 1. Sin embargo, este clculo tiene en cuenta ni el nivel
molecular el peso ni la concentracin de polmero.
Tres mtodos han sido empleados para determinar la solubilidad parcial de PCL: una
terica (grupo de cotizacin) y dos tcnicas experimentales (pruebas de hinchazn y
titulacin turbidimtrica). Los resultados obtenidos con el mtodo de contribuciones de
los grupos y las pruebas de hinchamiento fueron muy similares, sin embargo, la
titulacin, mostraron valores relativamente diferentes en particular en el caso de la ip
parmetro de solubilidad polar, que pareca muy bajo.
La Tabla 5 muestra los disolventes pertenecientes a la clase 3 tal como se define por
la Farmacopea Europea, con sus parmetros de solubilidad parciales y su distancia a
PCL en el "espacio de Hansen". De acuerdo con la teora de Hansen, los disolventes
si la distancia de PCL es mayor aproximadamente de 7,5 (ver Tabla 1) no debe
solubilizar PCL. Los experimentos permitieron la identificacin de slo dos disolventes
con un bajo potencial toxicolgico: cido actico y anisol (metoxibenceno). Anisol fue
uno de los ms cercanos solventes para PCL en la solubilidad de parmetros (d = 2,4)
y cido actico era uno de los ms distante (d = 8,7).
Desde un punto de vista terico, de acuerdo con las distancias desde PCL en el
"espacio de Hansen", el acetato de metilo y formiato de etilo podra ser tambin
adecuado para la solubilizacin PCL (ver Tabla 5). Un criterio adicional, la solubilidad
en agua, se ha tenido en cuenta para la determinacin de la sustitucin de disolvente
desde el proceso de microencapsulacin se basaba en una emulsin W1/O/W2.

Hemos considerado solventes cuya solubilidad en el agua era limitada y cerca de la

MC una, aproximadamente 10 g / L a 20 C. anisol era el nico disolvente muy poco
soluble en agua (aproximadamente 1,5 g / L a 20 C) siguiendo por formiato de etilo
con una solubilidad en agua de aproximadamente 100 g / L. Por lo tanto anisol fue
elegido para realizar una prueba de viabilidad llev a cabo para obtener microesferas
PCL, aunque se convierte en un disolvente parcial para la PCL65000 a 2,5 g/5mL
como se muestra por la hinchazn pruebas.
La produccin de microesferas de PCL se llev a cabo mediante el uso del mtodo de
emulsificacin mltiple con disolvente de extraccin / la evaporacin se describe en la
Seccin 3.3. Cloruro de metileno fue sustituido por anisol como disolvente para
PCL14000 y el isopropanol por 1-pentanol (2%, v / v) en la fase de extraccin acuosa
para eliminar el anisol. Despus de 24 h de la extraccin / evaporacin, las partculas
fueron PCL lav, se filtr y se sec.

El objetivo del estudio era sustituir MC utiliza como disolvente de PCL en un proceso
de microencapsulacin para la protena teraputica por un no txico disolvente que
pertenece a la clase 3 tal como se define por la Oficina Europea Farmacopea. Por lo
tanto, los parmetros de solubilidad de PCL fueron determinado por varios mtodos: la
contribucin del grupo, las pruebas de inflamacin y valoraciones de barrido. Un
estudio de viabilidad de ensayo se realiz con anisol que permiti la obtencin de
micropartculas PCL, a pesar de propiedades fsico-qumicas muy diferentes del MC
(densidad, punto de ebullicin, etc.)