OBESIDAD - CAMBIOS EN LA EXPRESIN GNICA

Clase dictada por: Dra. Marcela Reyes Adaptacin: Nicols Ortiz

1. CONTENIDOS

El problema de la obesidad.
Obesidad como factor de riesgo de otras patologas.
Cambios en la biologa del tejido adiposo inducidos por obesidad.
Cambios en la expresin gnica y otros aspectos de la biologa de la clula adiposa
inducidos por obesidad.

2. GENERALIDADES DE LA OBESIDAD
La obesidad es una acumulacin anormal o excesiva de grasa que puede ser perjudicial para la
salud. Es una enfermedad en s misma y adems un factor de riesgo para otras patologas.
Corresponde a un buen modelo para integrar y reconocer el valor de las ciencias bsicas, de lo
clnico, de lo salubrstico y los conocimientos que sern aprendidos durante el curso de la carrera.
En trminos generales, es bsico recordar algunos conceptos termodinmicos bsicos como que la
energa no se crea ni se destruye, slo se transforma. Entonces no existe alguien que coma nada y
engorde, pues si se come ms de lo que se gasta, se produce un balance energtico positivo, que
se manifiesta en el aumento de triglicridos que se almacenan en los adipocitos, aumentando su
volumen, aumentando la masa grasa. De todos modos no se puede desconocer que algunas
personas que hay personas que de lo que comen pueden retener de forma ms fcil o difcil la
energa, pero no existe la opcin de engordar sin un balance energtico positivo. Entonces si
somos un organismo abierto hay energa que entra y energa que sale, y si la que entra es mayor,
se produce la obesidad.
El ingreso de energa es distinto de las caloras consumidas
Sin embargo, no es tan simple como cunto se come y cunto se gasta, porque el ingreso de
energa al sistema no es necesariamente igual a las caloras consumidas. Esto depende de distintos
factores:

La matriz en la que vienen los alimentos: No es lo mismo comer 300 g de carbohidratos

de manzana que comer 300 g de carbohidratos de M&M, porque en los M&M se comen
carbohidratos pequeos que no requieren de una mayor digestin para ser absorbidos,
aumentando rpidamente la glicemia; mientras que en los carbohidratos de manzana se
necesita de mayor trabajo para digerir los carbohidratos y absorverlos. Por lo tanto,
quizs de la manzana se terminen absorviendo 280 g, mientras que de los M&M se
absorben en su totalidad los 300 g.
Caractersticas del individuo: Las condiciones o caractersticas fisiolgicas o patolgicas
del individuo tambin influyen en que sea mejor o peor absorvedor de energa. Por
ejemplo, tradicionalmente se haba reconocido que el contenido a nivel de clon se

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elimina, pues la digestin y absorcin de nutrientes se hace a nivel de intestino delgado,

pero se ha reconocido el rol de bacterias ubicadas en el clon de algunas personas que
participan del rescate colnico. El rescate colnico se realiza mediante el rescate de
energa proveniente de los polisacridos indigeribles de la dieta (fibra diettica soluble) a
travs de procesos de fermentacin y la consiguiente produccin de cidos grasos voltiles
(AGV) (principalmente butirato, acetato y propionato). Estos AGV son absorbidos a nivel
colnico y se estima que representan alrededor del 7% al 10% de las caloras ingeridas
diariamente por el ser humano. Una vez absorbidos, los AGV pueden ser utilizados como
fuente de energa por las clulas del colon (butirato) o ser captados por el hgado o los
tejidos perifricos (acetato y propionato).
Reloj biolgico: Son los ciclos circadianos. No es lo mismo comer 300 g de M&M en la
maana, a medioda o en la noche. Todos los niveles hormonales y varios factores
(temperatura corporal, secrecin de adrenalina, etc) tienen que ver con la luminosidad del
da. Por ejemplo, no es lo mismo cuando es durante la primera mitad del da cuando se es
ms eficiente para gastar energa, por esto se recomienda comer 2/3 o 3/4 de lo que se
comer durante el da en este periodo y en la noche comer ms liviano.

El egreso de energa es distinto a las horas de ejercicio

El ejercicio gasta energa, pero no hay que entenderlo como una opcin que justifique una ingesta
desmedida de alimentos, pues no se gasta tanta energa durante su realizacin. La funcin real del
ejercicio es entrenar los msculos para que los miocitos tengan muchas mitocondrias que realicen
-oxidacin (oxidacin de cidos grasos) para formacin de ATP. Esto se logra con una cierta
frecuencia, duracin e intensidad, se puede lograr ejercitar un msculo en un plazo de 3 semanas.

Gasto metablico basal: Un msculo entrenado tiene una mayor masa muscular y mayor
cantidad mitocondrias, por lo que tiene un gasto basal mayor. Entonces un msculo bien
entrenado gastar mayor energa incluso durante las horas de sueo. Todo lo que se hace
es mltiplo del metabolismo basal, por ejemplo corriendo se gasta dos veces el gasto
metablico basal.
Termognesis: La generacin de calor es obviamente un gasto energtico. Hay gente que
siempre tiene calor y gente que siempre tiene frio, lo que habla de que no estn gastando
la misma energa.

Mtodo de estimacin de grasa corporal: ndice de masa corporal (IMC)

La definicin de obesidad de la OMS habla de una acumulacin excesiva de grasa, lo que crea la
necesidad de estimarla.
El IMC es el mtodo usado a un nivel poblacional en forma masiva. Se basa en una relacin entre
peso (kg) y talla (m2). La limitacin de este mtodo es que no distingue entre la masa grasa y la
masa muscular, por ejemplo, un fisicoculturista podra aparecer obeso segn este criterio. Sin
embargo, es lo que menos sucede, puede ocurrir con ms frecuencia que alguien que aparezca
normopeso segn el IMC, pero que tenga un porcentaje de grasa aumentado (mayor a 30% en la
mujer o mayor a 20% en el hombre). Por lo tanto, este criterio puede subdiagnosticar la obesidad.

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Clasificacin
Normal

IMC
18,5 a 25

Sobrepeso

25

()
2 (2 )

Obesidad
30
Obesidad mrbida
40
Figura 1. Tabla para interpretacin del IMC y frmula para calcularlo.
Epidemiologa
Es un problema desde hace aproximadamente 30 aos, cuando se venci la desnutricin se pas
rpidamente a la sobrenutricin. Segn el criterio del IMC, en Chile, en la poblacin mayor de 15
aos aproximadamente el 70% tiene sobrepeso u obesidad, es decir, lo normal estadsticamente
es tener estas condiciones. Son los mismos niveles de sobrenutricin que existen en EEUU, slo
que en EEUU hay mayor prevalencia de obesidad, mientras que aqu mayor prevalencia de
sobrepeso.
Nuevas cifras nacionales de JUNEAB muestran que en primero bsico solo el 42% son
normopesos, siendo la mayora con obesidad o sobrepeso.
En los medios de comunicacin se tiende a mostrar casos de sobrepeso u obesidad muy extremos,
lo que hace que quienes efectivamente lo padecen se sientan que tienen un peso normal, adems
de ver a los normopesos como personas
flacas.
Cifras mundiales muestran que Chile junto a
otros pases lideran la sobrenutricin.
Adems en pases de frica o Asia que
clsicamente se han caracterizado por
desnutricin ya se ha comenzado a
evidenciar este problema. La sobrenutricin
es un problema asociado en muchos lugares
a la pobreza, es ms prevalentes en la
poblacin de menores recursos.
La obesidad se relaciona con un aumento del
colesterol no-HDL (LDL y VLDL); aumento de
presin sistlica y diastlica; y a una mayor
mortalidad por infarto al miocardio (ver
Figura 2).

Figura 2. Mortalidad por cardiopatas

isqumicas e infartos versus IMC en el rango
1550 kg/m2. (Obtenido de Whitlock G et al,
2009).

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Patologa metablica y cardiovascular

La patologa metablica y cardiovascular est asociada con distintos factores (ver Tabla 1) y tiene
relacin con el colesterol que se deposita en el espacio subendotelial de los vasos. La ateromatosis
(ver Figura 3) es una lesin de los vasos sanguneos donde se deposita colesterol, que se da por
hipertensin, glicemia alta y otros factores de riesgo. El estrechamiento termina rompendose por
un proceso inflamatorio y producindose un cogulo produciendo isquemia del rea que irrigaba
el vaso.

Figura 3. Mecanismo de la ateromatosis en el infarto agudo del miocardio. (Obtenido de Libby P,

2002)
Otras implicancias obesidad

Aumento incidencia diversas neoplasias

Alteraciones psicosociales
Alteraciones del aparato locomotor
Problemas respiratorios
Problemas gastrointestinales
Problemas perinatales
Malformaciones del feto por madres obesas
Cncer, depresin, Parkinson y Alzheimer
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3. CARACTERSTICAS BIOLGICAS DEL TEJIDO ADIPOSO

La asociacin enfermedades y complicaciones tan distintas con la obesidad est siendo entendida
por las alteraciones que el exceso de grasa induce en el tejido adiposo. Las caractersticas
biolgicas del tejido adiposo influyen la enfermedad, determinando que existan obesos que no se
enferman y delgados que si lo hacen, por la calidad del tejido adiposo.
La clula adiposa o adipocito es una clula que tiene una gran gota lipdica, rodeada por perilipina,
que rechaza ncleo y organelos a la periferia de la clula. Es la nica clula que puede almacenar
cidos grasos sin alterarse, en otros tejidos produce disfunciones como resistencia a la insulina.
Existen cuatro caractersticas que tienen una gran importancia en determinar en qu medida un
exceso de tejido adiposo tendr una respuesta patolgica:
Liplisis y lipogenesis
La liplisis genera la lisis de triglicridos que generan cidos grasos libres no esterificados (NEFA)
que salen a circular. Existen distintas seales lipolticas como la adrenalina. Tambin hay seales
lipognicas que actan, por ejemplo, despus de comer para que se guarden en los adipocitos los
NEFA. Entonces la tasa lipoltica y lipognica es una caracterstica del tejido adiposo. La liplisis es
buena cuando se producen NEFA que sern utilizados por los msculos para producir ATP
necesario para el trabajo fsico, pero en condiciones de obesidad es perjudicial, pues genera NEFA
que llegaran a distintos tejidos donde sern perjudiciales. Entonces una persona con mayor
cantidad de seales lipolticas tendr mayor riesgo cardiovacular.
Grasa visceral y subcutnea
Es distinto que la grasa se deposite en el tejido subcutneo a que lo haga visceralmente (alrededor
de rganos, en los omentos, entre otros). No se conoce porque hay personas que tienden a
depositar de una u otra manera, pero por ejemplo se sabe que la grasa visceral es ms lipoltica y
menos capacidad lipognica que la subcutnea.
Se puede ver obesidad de tipo pera (subcutnea) y manzana (visceral). La grasa abdominal se
asocia con depsito visceral generalmente.

Figura 5. Tipos de obesidad segn distribucin de la grasa.

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Hipertrofia e hiperplasia
El medio por el cual crece el tejido tambin es una caracterstica importante del tejido adiposo,
puede ser por hipertrofia, es decir, aumento del volumen de las clulas por el aumento de
triglicridos. Tambin puede haber un aumento por hiperplasia, es decir, un aumento del nmero
de adipocitos, que se da principalmente por una diferenciacin de fibroblastos a adipocitos.
Desde el punto de vista metablico es mejor tener un tejido adiposo hiperplsico, pues por mucho
que un adipocito puede aumentar mucho su volumen, en algn momento es limitado, por un
estrs mecnico que cambiar su expresin gnica. Adems el tener mayor nmero de clulas
asegura de forma ms segura el no tener NEFA circulantes.
Fibroso y no fibroso
Otra caracterstica del tejido adiposo es que tan fibroso sea, se ha identificado que un tejido
adiposo fibroso es ms patolgico que uno no fibroso. Un tejido ms fibroso tiene un estrs
mecnico mayor, el cual es un estmulo para mecanoreceptores en los adipocitos, por lo cual
gener una respuesta.

4. EXPRESIN GNICA EN LA OBESIDAD

Tejido adiposo como tejido endocrino: Secrecin de adipoquinas
Antes se pensaba que el tejido adiposo era un tejido prcticamente inerte, pero desde los aos
noventa se sabe que se relaciona con otros tejidos mediante la produccin de adipoquinas, que
son generalmente protenas que pueden tener efecto autocrino, paracrino y endocrino. En la
Figura 4 se ve de forma esquemtica algunas interacciones que tiene el tejido adiposo con algunos
rganos.
En condiciones patolgicas las clulas del tejido adiposo (no solo los adipocitos) cambian su perfil
de expresin y ello produce patologas. Adems se ha visto que puede tener diferentes grados de
presin de oxigeno o de infiltracin por clulas inflamatorias, que son caractersticas que influyen
en la potencial nocividad del tejido. Se habla de que un tejido ms hipxico e inflamatorio es ms
nocivo. En Figura 5 se ven algunos ejemplos de las consecuencias que puede tener en otros
rganos los cambios de la expresin gnica del tejido adiposo durante la obesidad:

Figura 5. Comunicacin de adipocitos con otros tejidos.

Los adipocitos almacenan y liberan caloras para el
cuerpo en general, pero han surgido numerosos
ejemplos que demuestran roles adicionales del tejido
adiposo en una amplia variedad de procesos
biolgicos. Estos ejemplos se dan aqu son ilustrativos y
no exhaustivos. (Obtenido de Rosen ED, 2014)
.

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Aumento de la expresin de leptina

La primera adipoquina que se reconoci fue la leptina, una hormona que acta a nivel de cerebro
inhibiendo el apetito, tambin aumenta la tasa metablica y tiene una accin antidepresiva
En un momento se pens que se podra administrar para tratar la obesidad, pero los cerebros de
obesos se vuelven resistentes a la leptina. Esto porque la leptina cambia su nivel de expresin en
condiciones de obesidad, vindose aumentada. Existen pocas obesidades monognicas que
ocurren por un problema de leptina, pero en estos casos al administrarla se pueden curar
fcilmente.
Aumento de la expresin de factores inflamatorios
Un ejemplo de un factor inlamatorio aumentado por la obesidad es el factor de necrosis tumoral
alfa (TNF), que es producido por adipocitos y tambin por otras clulas. Una de sus funciones es
aumentar la liplisis (aumento de NEFA) desde el adipocito, el aumento de NEFA produce que se
puedan acumular en tejidos no adiposos con el consecuente dao.
Tambin induce resistencia insulnica, porque TNF interfiere con la respuesta a la insulina (sin
anularla por completo), esto hace que el pncreas tenga que secretar ms insulina de lo normal
produciendo un estado de prediabetes, presentando una glicemia normal a costa de un gran nivel
de insulina. Un medicamento muy utilizado es la metformina, que es un sensibilizador de insulina
(sin riesgo de hipoglicemia), sin embargo, es ms efectivo para esta condicin es el ejercicio que el
tratamiento farmacolgico.
Disminucin de la expresin de adiponectina
Aumenta la accin de la insulina; aumenta la adipognesis a travs del reclutamiento de
preadipocitos para transformacin a nuevas clulas adiposas maduras; y tambin aumenta el
metabolismo de las grasas. Por lo tanto su disminucin tiene efectos negativos.

Figura 6. La adipognesis puede ser inducida en laboratorio somentiendo a un cultivo de

preadipocitos a un coctel adipognico y se puede ver como paulatinamente se llenan de gotas de
grasa (rojo). (Obtenido de Fernndez M et al, 2010)

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Figura 7. Estas imgenes muestran un experimento de dos ratones obesos, en donde a unos de
ellos se hizo que sobreexpresara adiponectina. El ratn mutado (con ms adiponectina) present
un mayor peso, pero en las muestras histolgicas se observ un tejido adiposo hiperplsico y en el
test de glucosa una glicemia normal. (Obtenido de Kim JY, 2007)

Aumento de la expresin de quimoatrayentes

Un ejemplo es la protena quimoatrayentes de monocitos 1 (MCP1), producida por el estrs
mecnico de adipocitos hipertrficos, que es una seal qumica de llamada a glbulos blancos
(leucocitos) para infiltrar diferentes tejidos, los leucocitos liberaran TNF.

Figura 8. Se aprecia claramente la generacin de un

feedback positivo con la llegada de macrfagos, pues los
macrfagos en respuesta a los NEFA o FFA (free fatty acid)
producidos por la liplisis en los adipocitos, producirn
TNF, lo cual induce en adipocitos tanto la liberacin de
MCP1 (lo cual reclutar ms macrfagos) como un aumento
en la liplisis. TNF solo aumenta en condiciones de alerta,
por lo tanto el adipocito genera una respuesta inmune
(Obtenido de Mauri E, 2010)

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5. CONCLUSIONES
La obesidad no es la simple expansin de la masa del tejido adiposo producto del balance
energtico positivo, pues conlleva un cambio en la biologa del mismo.
El aumento de la masa grasa induce cambios en la expresin gnica y en otras funciones de la
clula adiposa (tambin en otros tipos celulares). El cambio en el perfil secretor, debido a los
cambios en expresin gnica, tiene implicancias en el funcionamiento del mismo tejido (accin
autocrina), en rganos adyacentes (accin paracrina) y en otros rganos (accin endocrina).
La alteracin en la biologa del tejido adiposo es la base fisiopatolgica del desarrollo
enfermedades metablicas y cardiovasculares propias de la obesidad.

6. REFERENCIAS
Gotteland M, Navarrete P. Microbiota intestinal Un nuevo actor en la obesidad?. Indualimentos.
2012; (74):86-87.
Whitlock G et al. Body-mass index and cause-specific mortality in 900 000 adults: collaborative
analyses of 57 prospective studies. Lancet. 2009; 373: 10831096
Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature. 2002; 420:868874.
Rosen ED, Spiegelman BM. What we talk about when we talk about fat. Cell. 2014; 156(1-2):20
44.
Kim JY et al. Obesity-associated improvements in metabolic profile through expansion of adipose
tissue. J Clin Invest. 2007; 117(9):2621-2637
Maury E, Brichard SM. Adipokine dysregulation, adipose tissue inflammation and metabolic
sndrome. Mol Cell Endocrinol. 2010; 314(1):1-16.
Fernndez M et al. Proliferation and Differentiation of Human Adipocyte Precursor Cells:
Differences Between the Preperitoneal and Subcutaneous Compartments J Cell Biochem.
2010;111:659.