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UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

INSTITUTO DE CINCIAS DA SADE


GRADUAO EM FARMCIA

INGRID LOPES
MARIA QUEIROZ
MILENA TANAJURA
MONIQUE XAVIER

TERAPIA MONOCLONAL NOVAS PERSPECTIVAS PARA O


TRATAMENTO DA ASMA

Salvador
2014

INGRID LOPES
MARIA QUEIROZ
MILENA TANAJURA
MONIQUE XAVIER

TERAPIA MONOCLONAL NOVAS PERSPECTIVAS PARA O


TRATAMENTO DA ASMA

Monografia apresentada como


avaliao parcial disciplina
Farmacodinmica, sob orientao
da Professora Me. Thassila
Pitanga

Salvador
2014

AGRADECIMENTOS

A Deus por iluminar minha vida.

minha famlia, por me incentivar a estudar e me ensinar a no desistir.


Maria Queiroz

Aos meus pais pelo apoio.

minha cachorrinha por me fornecer uma agradvel companhia durante a


elaborao deste trabalho.
Milena Tanajura

Agradeo a Deus primeiramente e minha famlia por me apoiar em todos os


momentos.

Ingrid Lopes

Solo hay que seguir aunque el cielo est gris


Mira que hay que mirar... al sol

RBD Camino al Sol

RESUMO
Sendo a asma uma doena inflamatria da musculatura lisa das vias areas, novos
frmacos esto sendo desenvolvidos a fim de se obter um controle melhor destre
processo inflamatrio, bloqueando a expresso de seus mediadores ou
manifestaes clinicas no caso dos 2 agonistas. Os anticorpos monoclonais
humanizados esto ganhando um maior destaque em comparao com a terapia
combinada de corticosteroides e LABAs por obterem uma resposta mais eficaz na
preveno das crises mais severas e seus sintomas, mas que por serem usados em
tratamentos de longa durao, no podem substituir o efeito imediato dos 2
agonistas no alvio dos sintomas que so consequncia da manifestao clnica
(sibilncia, tosses, reduo do fluxo de ar, broncoespasmo, dentre outros).
Para a elaborao deste trabalho, utilizamos diversos artigos que abordam este
tema, dentre livros e sites que nos auxiliaram a compreender os mecanismos da
asma e sua sintomatologia.

Palavras-Chave: Asma; Terapia monoclonal; Mepolizumab; Lebrikizumab;


Dupilumab; Anticorpos anti-interleucins.

SUMRIO
1.

INTRODUO .............................................................................................................................. 7
1.1

ASMA: CARACTERSTICAS GERAIS .............................................................................. 8

1.2

ANTIASMTICOS E SEUS MECANISMOS .................................................................... 9

1.3 A REVOLUO DA TERAPIA MONOCLONAL ................................................................. 10


2. OBJETIVOS ................................................................................................................................... 11
2.1

OBJETIVOS ESPECFICOS ............................................................................................ 11

3. METODOLOGIA ........................................................................................................................... 12
4.

RESULTADOS ........................................................................................................................... 13
4.1

ANTICORPOS ANTI-IL13 PARA O TRATAMENTO DA ASMA ................................. 13

4.2 ANTICORPOS ANTI-IL4 PARA O TRATAMENTO DA ASMA ......................................... 14


4.3 ANTICORPOS ANTI-IL5 PARA O TRATAMENTO DA ASMA ......................................... 16
5.

CONCLUSO ............................................................................................................................. 20

6. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS .......................................................................................... 21

1.

INTRODUO

Nas vias respiratrias, o tnus simptico (adrenrgico) produz broncodilatao e o


tnus parassimptico (colinrgico) produz broncoconstrico. [...] As clulas musculares
lisas das vias respiratrias expressam os receptores 2 adrenrgicos que so ativados
pelo neurotransmissor adrenalina ou epinefrina, neurotransmissor secretado pela medula
suprarrenal, causador da broncodilatao (GOLAN, David E., 2006). Alm de
apresentarem os receptores 2 adrenrgicos, as clulas dos brnquios apresentam um
outro tipo de receptor que est relacionado resposta parassimptica: o receptor
muscarnico do subtipo M3. Este tipo de receptor um receptor acoplado protena G q/11
e tem sua resposta modulada pelo neurotransmissor acetilcolina, que ao se ligar ao
receptor, ativa a protena G que por consequente, ativa a fosfolipase C que libera Ca2+
que ativa segundos mensageiros e tem como consequncia a contrao do msculo liso.
O Sistema Imune dividido em imunidade inata e adaptativa. A imunidade inata
constituda primeiramente por barreira fsica (pele, mucosa, secrees), constituda
tambm por clulas NK (Natural Killer), sistema complemento e clulas fagocitrias, em
especial neutrfilos e macrfagos. A imunidade inata a primeira resposta imune, logo
pode-se dizer que ela inespecfica, ocorre em todos os animais e age com intensidade
constante e rpida. A imunidade adquirida ou adaptativa a resposta tardia do
organismo, ou seja, uma resposta imune que ocorre quando a imunidade inata no
suficiente para eliminar o agente agressor. constituda por linfcitos, B, APCs (clulas
dendrticas, clulas B e macrfagos) e imunoglobulinas. O Linfcito T pode ser auxiliar ou
induzir citotoxicidade. O linfcito T auxiliar possui o CD4 + como marcador e pode se
diferenciar em TH1, TH2, TH17 ou Treg. O linfcito T citotxico apresenta o marcador CD8 +.
As clulas Th1 que produzem IFN-, IL-2 e TNF-, orientam a resposta imune para uma
resposta celular envolvendo as clulas TH e TC. As clulas TH2, que produzem IL-4, IL-5,
IL-6, IL-9 e IL-13, orientam a resposta imune para uma resposta humoral, baseada na
produo de anticorpos pelas clulas B (GOLAN, David E., 2006). Na asma, a clula
envolvida no mecanismo o linfcito TH2 que atravs da secreo de citocinas, vai
mediar clulas secretoras de mediadores inflamatrios. Esta reviso tem como objetivo
revisar as caractersticas da asma e seus mecanismos, revisar os medicamentos
utilizados para alvio e controle da asma e trazer perspectivas no tratamento da asma
utilizando anticorpos monoclonais humanizados.

1.1 ASMA: CARACTERSTICAS GERAIS

A asma uma doena inflamatria de carter crnico das vias areas que afeta
desde crianas a idosos. uma patologia que, em alguns indivduos, pode comear na
infncia e tende a regredir na fase adulta, podendo retornar quando idoso e em outros
indivduos tem incio tardio. A sua principal manifestao clnica a broncoconstrico.
Como foi citada acima, a asma uma condio patolgica que envolve como principal
mediador o linfcito TH2. sugerido que a asma ocorre por um desequilbrio no
organismo, onde as clulas TH2 predominam no organismo, em relao s clulas TH1 e
consiste em reaes mediadas por IgE, ao invs de reaes por IgG de baixo nvel
(GOLAN, David E., 2006).

Figura 1 Resposta ao alrgeno em indivduos asmticos e no asmticos (GOLAN, David E., 2006).

A asma pode ocorrer atravs de trs mecanismos: o primeiro consiste num


mecanismo de hipersensibilidade do tipo I, onde o alrgeno fagocitado e recmapresentado s clulas T virgens, promove a diferenciao das mesmas em clulas TH2
que secretam as citocinas IL-4 que promovem a produo exacerbada de IgE pelos
linfcitos B. Estes anticorpos vo se ligar a poro FCRI nos receptores de alta afinidade

na superfcie dos mastcitos, plasmcitos e clulas dendrticas, causando a degranulao


da clula em uma reexposio do organismo ao agente agressor.
O segundo mecanismo est baseado na produo das citocinas IL-13 e IL-4, sendo
esta ltima pouco relevante para modular a resposta ao alrgeno. A secreo da citocina
IL-13 em conjunto com a IL-4 regula a sntese de IgE e promove a hiperplasia das clulas
caliciformes da via area, provocando um aumento da produo de muco e hiperresponsividade do fluxo areo. O terceiro mecanismo envolve o processo de eosinofilia,
onde o principal mediador a citocina IL-5 secretadas pelos linfcitos TH2.

1.2 ANTIASMTICOS E SEUS MECANISMOS

Os antiasmticos so divididos em agentes de alvio e agentes de controle ou


preveno. Os agentes de alvio so representados pelos broncodilatadores, no qual
esto os anticolinrgicos que so antagonistas competitivos nos receptores muscarnicos
de acetilcolina do tipo M3 presentes na musculatura lisa das vias areas; os agonistas adrenrgicos que podem seletivos ou no-seletivos ao receptores 1 e 2-adrenrgicos;
as

metilxantinas

atuam

principalmente

como

broncodilatadores

por

inibir

inespecificamente as isoenzimas da fosfodiesterase nas clulas musculares lisas da via


respiratria, em especial as do tipo III e IV, porm inibem tambm a do tipo IV presente
nos linfcitos T, tendo um efeito imunomodulador e anti-inflamatrio .
Os agentes de controle ou preveno so os agentes antiinflamatrios sendo os
principais os corticosteroides que, tm como objetivo, diminuir a resposta inflamatria na
asma atravs da inibio da transcrio de protenas pro-inflamatrias e induzem a
apoptose em diversas clulas inflamatrias; h tambm os cromoglicatos que agem como
estabilizadores de mastcitos, sendo assim, impedem uma reao alrgica aguda, outros
agentes seriam os modificadores da via dos leucotrienos que consiste basicamente em
inibir etapas nessa via e os anticorpos anti-IgE, que so anticorpos monoclonais
humanizados que atuam na reduo do IgE circulante ao se ligar poro FcRI nos
receptores de IgE de alta afinidade nos mastcitos, clulas dendrticas e plasmcitos.
Alm de reduzir a concentrao de IgE srico, os anticorpos anti-IgE impedem que ocorra
a ligao do anticorpo poro FcRI na superfcie das presentes clulas.

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1.3 A REVOLUO DA TERAPIA MONOCLONAL


Recentemente,

novos

anticorpos

monoclonais

humanizados

foram

apresentados como forma de controle da asma. No entanto, eles no apresentam


efeitos imediatos na asma como os 2-agonistas adrenrgicos e os anticolinrgicos.
Eles [anticorpos monoclonais] atuam no tratamento da asma eosinoflica, branda e
severa ao atuarem como: a) Anticorpos anti-IL-4; b) Anticorpos anti-IL-13; c)
Anticorpos anti-IL-5 (asma eosinoflica). O foco da pesquisa consiste na apresentao
dos anticorpos humanizados Mepolizumab, Lebrikizumab e Dupilumab, que atuam no
controle da asma atravs dos mecanismos citados.

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2. OBJETIVOS

Apresentar novos frmacos para o tratamento da asma crnica.

2.1 OBJETIVOS ESPECFICOS

a) Apresentar de forma resumida asma e seu mecanismo;


b) Realizar reviso bibliogrfica sobre novos frmacos utilizados para o tratamento da
asma;
c) Apresentar a terapia monoclonal como terapia para a asma.

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3. METODOLOGIA

A metodologia adotada foi reviso bibliogrfica de artigos que contm o tema de


novos anticorpos monoclonais humanizados utilizados para o tratamento da asma;
As ferramentas utilizadas para as referncias desta monografia foram os sites
PubMed, SciELO, Google Acadmico, Nejm e livros diversos referentes ao tema
abordado;
Foi dada a preferncia a publicaes nos anos posteriores a 2010;
Foram utilizadas como palavras chave para a pesquisa do referido tema os termos
new antiasthmatics, new monoclonal therapy, new antiasthmatic drugs, mepolizumab,
lebrikizumab, dupilumab.

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4. RESULTADOS

4.1 ANTICORPOS ANTI-IL13 PARA O TRATAMENTO DA ASMA

O Lebrikizumab um anticorpo monoclonal humanizado anti-IL13. Foi criado


pela Companhia Biofarmacutica texana, Tanox. Inicialmente, foi utilizado para o
tratamento do Linfoma de Hodgkins durante sua primeira fase de teste que foi
realizada em 2007. Porm, em sua segunda fase de teste, obteve melhores resultados
no tratamento da asma mediada por IgE, ao se mostrar um antagonista da IL13.
O seu mecanismo de ao consiste no bloqueio da produo da IL13 pelas
clulas TH2. A IL-13 est relacionada com a produo de IgE nos linfcitos B quando
em conjunto com a IL4, causando a hiperplasia das clulas caliciformes das vias
areas. Alm disto, a IL13 induz a resistncia aos corticosteroides. Sua via de
administrao durante a fase de teste foi a via subcutnea.
Estudos realizados por CORREN et al (2014) em 219 pacientes com asma que
foi inadequadamente controlada pelo uso de glicocorticoides inalatrios tm
comprovado que, ao analisar o volume expiratrio forado em 1 segundo (FEV 1) o
Lebrikizumab possui melhor resposta em pacientes que apresentam altos nveis de
periostina srica, comparados aos pacientes que apresentam baixos nveis de
periostina. Esta comprovao se d pela teoria de que a IL13 est relacionada
expresso da periostina pelas clulas epiteliais dos brnquios.

Figura 2 - Mudana nos valores de FEV1 com o uso de Lebrikizumab e placebo em indivduos com alta
periostina (B) e baixa periostina (C), respectivamente (CORREN et al.,2013).

Os efeitos colaterais observados durante a fase experimental II do Lebrikizumab


foram: infeces generalizadas, infeces respiratrias e efeitos sistmicos.

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Tabela 1 - Efeitos adversos observados com a administrao do Lebrikizumab em relao ao


placebo (CORREN et al., 2013).

4.2 ANTICORPOS ANTI-IL4 PARA O TRATAMENTO DA ASMA


O Dupilumab um anticorpo monoclonal humanizado anti-IL4 que age no
bloqueio da subunidade dos receptores da IL4, inibindo assim a produo da citocina
IL4 que est relacionada com a produo exacerbada de eosinfilos. Foram realizados
estudos por WENZEL et al em 104 pacientes com asma moderada a grave com
contagem de 300 eosinfilos por microlitro de sangue com o uso combinado de
glicocorticoides e -agonistas de longa ao durante 12 semanas. Foram
administradas doses subcutneas de placebo em um determinado grupo de 52
pacientes e Dupilumab em outro grupo de 52 pacientes. Durante o estudo, todos os
pacientes foram instrudos a descontinuar o uso de -agonistas de longa ao at a 4

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semana de estudo e no perodo da 6 9 semana de estudo, fora instrudos a reduzir


e logo aps descontinuar o tratamento com os glicocorticoides inalatrios. Do grupo
que recebeu o Dupilumab, 87% tiveram uma reduo da asma enquanto 6% tiveram
uma exacerbao da mesma em relao ao placebo, que apresentou 44% de
pacientes com exacerbao da asma. No entanto, foram observados efeitos adversos
como cefaleia, nuseas, nasofaringites e reaes causadas pelas injees no local da
aplicao com o uso do Dupilumab em relao ao placebo.

Figura 3 - Exacerbao da asma pelo dupilumab em relao ao placebo (WENZEL et. al., 2013).

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Tabela 2 - Efeitos adversos observados durante o tratamento com placebo e dupilumab em %


relativa (WENZEL et al, 2013).

O Dupilumab apresentou um melhor controle da asma em paciente com asma


persistente, moderada a grave e com altos nveis de eosinfilos durante os estudos
quando houve a descontinuao do tratamento combinado de -agonistas de longa
ao e glicocorticoides inalatrios, com melhora da funo pulmonar e reduo dos
marcadores inflamatrios associados a TH2.

4.3 ANTICORPOS ANTI-IL5 PARA O TRATAMENTO DA ASMA


Recentemente foi descoberto o Mepolizumab como o anticorpo monoclonal
utilizado para o tratamento da asma grave eosinoflica. No organismo, o anticorpo
apresenta meia-vida de 20 dias. O Mepolizumab um anticorpo monoclonal
humanizado anti IL-5. Sugere-se que seu mecanismo se d pelo bloqueio da

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subunidade do receptor de IL-5 impedindo que a citocina ative o receptor e promova


a produo de eosinfilos que causam a asma eosinoflica.

Figura 4 - Estrutura do Mepolizumab (PUBCHEM,2014).

Em estudos de caso-controle aleatrios realizados de 4 a 32 semanas por


ORTEGA et al (2014) em 802 pacientes entre 12 e 82 anos, dos quais 576
apresentam recorrente exacerbao da asma e eosinofilia evidente, mesmo com o uso
da terapia combinada de glicocorticoides inalatrios e 2-agonistas de longa durao
(LABA), a taxa de exacerbao da asma caiu para 47% aps a administrao
intravenosa do Mepolizumab e para 53% aps a administrao subcutnea do
anticorpo quando comparado ao uso do placebo. Alm disto, houve um aumento
significativo do FEV1 nos pacientes que receberam o Mepolizumab intravenoso ou
subcutneo em relao ao placebo (100 ml para o intravenoso e 98 ml para o
subcutneo). O resultado obtido foi a melhora do volume expiratrio forado e
significativa reduo da exacerbao da asma, com melhorias nos marcadores de
controle da asma (ORTEGA et al., 2014).

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Figura 5 - Reduo da exacerbao da asma (A) e melhoria do FEV1 (B) aps administrao
subcutnea e intravenosa do Mepolizumab em relao ao placebo (ORTEGA et al, 2014).

Na anlise dos efeitos adversos durante o tratamento, os mais comuns


observados com a administrao intravenosa ou subcutnea do Mepolizumab foram
nasofaringite e cefaleia. O anticorpo apresentou relativa segurana em relao ao
placebo na anlise dos efeitos adversos.

Tabela 3 - Sumrio dos efeitos adversos causados pela administrao intravenosa e


subcutnea do Mepolizumab em relao ao placebo (ORTEGA et. al., 2014).

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Alm de ser usado no tratamento da asma eosinoflica, o Mepolizumab


tambm pode ser utilizado no tratamento da dermatite atpica e no tratamento da
doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC). O Anticorpo at ento estava em fase
de testes que se encerrou em outubro de 2014 com a fase III. O trabalho foi
realizado pelo laboratrio GlaxoSmithKline. Embora o teste tenha sido concludo,
ainda no foi aprovado em todo o mundo.

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5. CONCLUSO
O uso da terapia monoclonal pode servir no s como um tratamento
alternativo nos casos em que houve falha com o uso de medicamentos tradicionais,
como anti-inflamatrios, mas tambm como forma de controle, j que eles atuam no
processo da inflamao impedindo uma resposta mais exacerbada devido ao
bloqueio dos receptores das clulas secretoras de citocinas como os linfcitos T que
so responsveis pelos diferentes mecanismos envolvidos na asma, a exemplo do
Mepolizumab, que foi desenvolvido para o tratamento da asma eosinoflica e o
Lebrikizumab para a asma mediada por IgE pela secreo da IL-13. Esses novos
frmacos garantem aos pacientes reduo significativa das manifestaes clnicas,
nos casos de reincidncia da asma, tambm melhorando o FEV 1 ou at mesmo ser
utilizado para outras finalidades como no caso da dermatite atpica, garantindo a
melhoria da qualidade de vida dos pacientes.

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6. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

CHUNG, Kian F. New treatments for severe treatment-resistant asthma:


targeting the right patient. Rev. Lancet Respir Med Vol.1. Ed. The Lancet, 2013.

GOLAN, David E. Princpios de Farmacologia - A Base Fisiopatolgica da


Farmacoterapia. 2 ed., p. 772-782. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.

ORTEGA et. al. Mepolizumab Treatment in Pacients with Severe Eosinophilic


Asthma. Rev. The New England Journal of Medicine. Massachussets, 2014.

CORREN et. al. Lebrikizumab Treatment in Adults with Asthma. Rev. The New
England Journal of Medicine. Massachussets, 2013.

WENZEL, et. al. Dupilumab in Persistent Asthma with Elevated Eosinophil


Levels. Rev. The New England Journal of Medicine. Massachussets, 2013.

STEIN et. al. Anti-IL-5 (mepolizumab) therapy reduces eosinophil activation ex


vivo and increases IL-5 and IL-5 receptors levels. Rev. American Academy of
Allergy, Asthma & Immunology. Cincinati, 2008.