Roitt Brostoff - Inmunología Clínica (Tomo 1)

macr6fago
PI\t1N
Y~1/5GSO
6374-2 Uberos r=ernandez

Jose 6374-2 GR.
Jonathan Brostoff MA, DM (Oxon) DSc, FRCP, FRCPath

Reader in Clinical Immunology
Department of Immunology
University College & Middlesex School of Medicine
London, UK
Glenis K. Scadding MA, MD, MRCP
Consultant Rhinological Physician
Royal National Throat, Nose & Ear Hospital
Honorary Senior Lecturer
London, UK
David K. Male MA, PhD
Senior Lecturer in Neuroimmunology
Department of Neuropathology
Institute of Psychiatry
London, UK
Ivan M. Roitt MA, DSc (Oxon), Hon MRCP (Lond), FRCPath, FRS
Professor & Head of Department of Immunology
London, UK
ZZZIEFRPIRURULQFRQPHGLFR
Gower Medical Publising London New York
J B Lippincott Philadelphia
JI
I
l
Distribuido en USA y Canada por :

J B Lippincott Company
East Washington Square
Philadelphia, PA 19105
USA
Gower Medical PUblishing
101 Fifth Avenue
New York, NY 10003
USA
Atlas de diapositivas
Se encuentra disponible un atlas de diapositivas de inmunologfa
clfnica, basado en los contenidos de este libro. En el formate del
atlas de diapositivas, el material esta dividido en volumenes, cada
uno de los cuales se presenta encuadernado, junto con diapositivas
de 35 mm numeradas de cad a ilustracion. Informacion adicional
puede obtenerse de:
Gower Medical Publishing
Middlesex House 34-42, Cleveland Street
London W1 P 5FB, UK
Distribuido en UK, Europa y resto del mundo por:

Middlesex House
34-42 Cleveland Street
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NY 10003, USA
Distribuido en Japan por:

Nankodo Company Ltd
42-6 Hongo 3-chome
Bunkyo-Ku
Tokyo 113
Japan
Project editor:
Design & Illustration:
Linework:
Production:
Index:
Publisher:
Michele Campbell
Anne-Marie Shine
Catherine Duffy
Jane Brown
Marion Tasker
Susan Bishop
Anne MacCarthy
Fiona Foley
SV 94028 P
ISBN 84-86726-53-0
D.L. M. 9640-1 994
Traducci6n: Dr. L6pez Garcia Silva

Traducci6n supervisada por el Dr. G6mez de la Concha
Jefe Servicio Inmunologfa. Hospital Clfnico Universitario San Carlos. Madrid.
Primera Edici6n en Espanol 1994
Copyright 1991 por Gower Medical Publishing, 34-42 Cleveland Street, London W1 P 5FB, England. EI derecho de Jonathan Brostoff,
Glenis Scadding, David Male e Ivan Roitt a ser identificados como autores de este trabajo ests. defendido de acuerdo con el Copyright,
Designs and Patents Act 1988. Todos los derechos reservados. Ninguna parte de esta publicaci6n puede ser reproducida, almacenada en
un sistema de recuperaci6n 0 transmitida en cualquier forma 0 por cualquier medio electronico, mecanico, fotocopiador, 0 de registro 0 de
cualquier otra manera, sin permiso previo del editor.
.,
PREFACIO
La explosi6n de informaci6n sobre inmunologfa en los
ultimos aFios ha aumentado nuestro conocimiento de los
procesos morbosos y nos ha brindado herramientas
apasionantes con las que investigar un numero siempre
creciente de procesos clfnicos. Esto ha conducido, a su vez,
al desarrollo de pruebas diagn6sticas mejores con reactivos
refinados y tratamiento orientado especfficamente al
proceso morboso.
EI libro se divide en secciones: Introducci6n, Trasplante,
Trastornos reumatol6gicos, Enfermedades con base en los
6rganos, Hipersensibilidad, Neoplasia, Inmunode
ficiencia e infecci6n, Intervenci6n inmunitaria, y Pruebas
inmunol6gicas. En el capftulo de introducci6n se ha
establecido el escenario con un repaso a los mecanismos
subyacentes a la respuesta inmunitaria, y se han perfilado
brevemente las reacciones de hipersensibilidad. En cada
uno de los capftulos sucesivos del libro se han identificado

las caracterfsticas inmunopatol6gicas basicas de cada
enfermedad y se han relacionado con las caracterfsticas
clfnicas observadas en el paciente, prestando atenci6n
tanto a los puntos de vista diagn6stico como terapeutico.
Finalmente, hay un capftulo sobre tecnicas que deberfa
ampliar las perfiladas en los diversos capftulos clfnicos.
Es de esperar que este libro Ilamara la atenci6n de los
estudiantes de medicina sobre la base cientlfica de la
inmunologfa clfnica, de los clinicos que desean tener un
mejor conocimiento de los mecanismos inmunol6gicos de
su especialidad, y tambien de los cientfficos basicos y
aplicados que desean saber si la informaci6n procedente de
modelos ani males e in vitro vierte alguna luz sobre el ser
humano (como sin duda 10 hace). Creemos que el lector
encontrara el libro agradable.
JB, GKS, DKM, IMR

London 1991
GUIA DEL USUARIO
Las imagenes estandar que se utilizan constantemente a 10 largo del libro son las siguientes:
mastocito
celula plasmatica
macr6fago
f1echa amarilla
va hacialda lugar a
flecha discontinua
via bloqueada
leucocito
polimorfonuclear (PMN)
linfocito (T/8)
...::
flecha verde
estimulalaumenta
flecha roja
inhibe/mata
RECONOCIMIENTOS
La fuerza que ha acompaFiado este libro a todo 10 largo de
su publicaci6n corresponde a Michele Campbell, quien
venci6 todos los problemas con buen humor, extraordinaria
eficiencia y total imperturbabilidad.
A los editores tam bien les gustarfa agradecer a Anne
Marie Shine su excelente trabajo en el diseFio e ilustraci6n
de este libro, con ayuda de Catherine Duffy y Jane Brown.
JB, GKS, DKM, IMR
London 1991
Claire Ginzler mecanografi6 los innumerables manuscritos y

Charles Holmes produjo el excelente material fotografico.
Estamos agradecidos a nuestros muchos colaboradores
y amigos que amablemente nos enviaron material ilustrado.
Como siempre, Fiona Foley nos ofreci6 un apoyo y aliento
continuos.
iii
PROLOGO A LA EDICION EI\J ESPANOL
EI conocimiento del sistema inmunitario, de sus componentes y su funcionamiento, ha progresado

enormemente en los ultimos anos. Sin embargo, estos avances han quedado casi exclusivamente como
patrimonio de los investigadores basicos en inmunologia y biologia molecular, y son vistos por el medico clfnico
como algo de gran interes pero de poca utilidad inmediata.
Ivan Roitt, investigador de gran prestigio y magnifico docente, dedica ya desde hace muchos anos una buena
parte de su tiempo a poner los conocimientos inmunol6gicos del momenta al alcance de un publico mas
extenso (medicos, bi610gos, y estudiosos de esas disciplinas) mediante la redacci6n de libros de Inmunologia
que se caracterizan por un gran numero de esquemas, muy claros y didacticos, que facilitan enormemente su
comprensi6n.
Con este libro, editado con la ayuda de sus mas asiduos colaboradores (J. Brostoff y D. Male) y escrito ya con
la colaboraci6n de un buen numero de prestigiosos profesores del Reino Unido, Roitt pretende, y logra, dar un
paso mas y establecer la relaci6n entre el sistema inmunitario, con todo 10 que de el se conoce hoy, y la
patologia medica, para mostrarnos las importantes implicaciones que entre ellos se establecen.
Este libro viene a recordarnos que las enfermedades producidas por alteraciones del sistema inmunitario, 0 en
las que este tiene una participaci6n determinante, constituyen una parte muy importante de la patologia
humana: el sistema participa en la patogenia de un gran numero de procesos como causante del dana tisular
tanto por agresi6n directa contra los tejidos propios (autoinmunidad) como por danos causados sobre los
tejidos de forma colateral en una respuesta frente a antfgenos extranos (hipersensibilidad); tambien participa en
la lucha contra las enfermedades infecciosas, los tumores y los aloinjertos y aparecen enfermedades cuando la
respuesta inmune es deficiente (inmunodeficiencias). Todas estas facetas de la relaci6n entre sistema
inmunitario y enfermedad son expuestas en el libro, fundamentalmente considerandolas 6rgano por 6rgano
(secci6n IV: capftulos 7 al 16): perc tambien en secciones dedicadas monograticamente al trasplante de
6rganos (secci6n II: 2 capftulos), a la autoinmunidad (secci6n III: 3 capftulos), a los procesos por
hipersensibilidad (secci6n V: 3 capftulos), a las neoplasias (secci6n VI: 2 capftulos), y a inmunodeficiencias e
infecciones (secci6n VII: 4 capftulos). Finalmente la importancia practica de la inmunologia en medicina se
describe especificamente en la secci6n VIII (4 capftulos) al hablar de tratamientos inmunol6gicos y en la
secci6n IX (un capitulo) al describir las pruebas diagn6sticas de laboratorio.
Ademas, en este libro, como en todos los escritos y/o editados por Ivan Roitt, destaca vivamente la iconografia,
aqui constituida al 50% por magnificas imagenes de los procesos morbosos y por esquemas de los
mecanismos inmunol6gicos implicados en ellos.
Este libro tiene, por tanto, el valor fundamental de promover el acercamiento entre el medico clfnico y el
investigador basi co en inmunologfa; y de hacerlo de forma sencilla y atractiva. Con esta "Inmunologia Clfnica",
ambos pod ran comprender la necesidad de su relaci6n con el otro y con los conocimientos que maneja. Y la
posiblidad de este acercamiento que nos ofrece el libro no debe ser desaprovechada pues la interacci6n entre
el conocimiento actual de los mecanismos inmunol6gicos y la clinica va a constituirse en un paso fundamental
para la ciencia medica, posibilitando importantes progresos en el diagn6stico y fundamentalmente en la
prevenci6n y el tratamiento de una parte considerable de la patologfa.
Dr. E. G6mez de la Concha
ZZZIEFRPIRURULQFRQPHGLFR
INDICE
SECCION III PROCESOS REUMATOLOGICOS
Prefacio
Colaboradores
iii
iv
SECCION I INTRODUCCION
1 INTRODUCCION
Los editores
Inmunidad: innata y adaptativa
Funciones del sistema inmunol6gico adaptativo
Funciones de los anticuerpos
Funciones de las celulas T
Funciones de los neutr6filos, eosin6filos y
macr6fagos
Funciones del sistema del complemento
Introducci6n a la inmunopatologia
Hipersensibilidad
Tipo I
Tipo II
Tipo III
Tipo IV
1.1
1.1
1.1
1.2
1.3
1.4
1.4
1.5
1.5
1.5
1.6
1.7
SECCION II TRASPLANTE
2 HLA Y ENFERMEDAD
Dr. T. Lund y el ex Profesor H. Festenstein
Antfgenos leucocitarios humanos (HLA)
Moleculas HLA
Locus del HLA
Tecnicas de tipificaci6n del DNA
Haplotipos
HLA y enfermedad
Consideraciones estadisticas
Influencia de las moleculas HLA en la enfermedad
3 TRASPLANTE
Profesor J. R. Batchelor
Trasplante renal
Similitud genetica entre donante y receptor
Regimen inmunosupresor
Estado inmunitario del receptor
Estado inmunitario del receptor tras
el trasplante
Trasplanle cardiaco
Compatibilidad HLA antes del trasplante
Trasplante hepatica
Inmunogenicidad del hfgado
Compatibilidad HLA antes del trasplante
Trasplante de c6rnea
Expresi6n de moleculas HLA
Rechazo
Compatibilidad HLA
Prueba cruzada
Inmunosupresi6n
Trasplante de medula 6sea
Compatibilidad para el trasplante de medula 6sea
Resultados del trasplante de medula 6sea
2.1
2.1
2.3
2.6
2.8
2.8
2.8
2.10
3.1
3.1
3.3
3.4
3.6
3.7
3.7
3.8
3.8
3.9
3.9
3.9
3.9
3.9
3.9
3.9
3.10
3.10
3.13
4 PRINCIPIOS DE AUTOINMUNIDAD
Profesor I. M. Roitt
Tolerancia propia
Concepto de enfermedad autoinmune
Espectro de la enfermedad autoinmune
Etiologfa
Las enfermedades autoinmunes son
multifactoriales
Pruebas de que la autoinmunidad puede
producir enfermedad
Pruebas derivadas de la autoinmunidad
experimental
Pruebas derivadas de la enfermedad humana
Aspectos diagn6sticos y pron6sticos
5 ARTRITIS REUMATOIDE Y OTRAS ENFERMEDADES
ARTICULARES
Dr. P. Venables
Artritis reumatoide
Caracterfsticas c1inicas y patol6gicas
Etiologia de la AR
Patologia e inmunohistopatologia de la
articulaci6n
Inmunopatologia de las celulas en la sangre
Autoanticuerpos e inmunocomplejos en la AR
Diagn6stico de AR
Tratamiento farmacol6gico
Artritis cr6nica juvenil
AR juvenil
ACJ pauciarticular y poliarticular
ACJ sistemica
Espondiloartropatfas seronegativas
Espondilitis anquilosante
Artritis reactiva
Artritis y enfermedad inflamatoria del intestino
Artrilis psoriasica
4.1
4.2
4.3
4.4
4.6
4.7
4.7
4.9
4.10
5.1
5.1
5.3
5.6
5.9
5.10
5.11
5.12
5.12
5.12
5.12
5.12
5.13
5.13
5.14
5.15
5.15
6 LES Y OTROS TRASTORNOS DEL TEJIDO CONECTIVO

Dr. M. Snaith
Lupus eritematoso sistemico
6.1
Caracterfsticas c1fnicas
6.1
Respuestas inmunol6gicas
6.2
Tratamiento
6.8
Monitorizaci6n
6.8
Pron6stico
6.9
Esclerodermia
6.9
CaracteriSlicas clinicas
6.10
Caracteristicas anatomopalol6gicas
6.10
6.10
Analogos de la esclerodermia
6.11
Inmunogenetica
6.11
Diagn6stico de esclerodermia
6.12
Pron6stico
6.12
Tratamiento
6.12
6.12
Sindrome de Sjogren
Definiciones
6.12
6.12
Sindrome de Sjogren primario
6.13
Patologia
6.14
Variantes
6.14
vii
SECCION IV ENFERMEDADES CON BASE EN LOS

ORGANOS
7 ENFERMEDADES ENDOCRINAS
Dr. R. Mirakian
Enfermedad autoinmune organoespecifica y
no organoespecifica
Espectro de la enfermedad organoespecifica
Sfndromes poliglandulares
Mecanismos de lesion organica
Mecanismos citotoxicos
Autoanlicuerpos estimulantes
Autoanticuerpos bloqueantes
Inmunidad mediada par celulas (IMC)
Enfermedades can base en los organos
Tiroides
Estomago
Pancreas: Diabetes mellitus
Suprarrenal
Gonadas y placenta
Hipofisis
Paratiroides
Piel
HLA Y enfermedad autoinmune
Expresi6n inadecuada del HLA en la autoinmunidad
8 ENFERMEDADES RENALES
Dr. P. Sweny
Clasificaci6n de las enfermedades renales

Susceptibilidad renal a la lesion mediada
par mecanismos inmunitarios

Glomerulonefritis
Modelos animales
Mediadores de la inflamacion
Inmunidad mediada par celulas y GN
GN humana
GN mediada par anticuerpos anti-MBG
Vasculitis multisistemicas
Nefritis tubulointersticial alergica aguda
Nefritis tubulointersticial asociada a
inmunocomplejos
Nefritis tubulointersticial asociada a
anticuerpos anti-MB tubular
Enfermedad par deposito denso (GNCM de tipo II)
Amiloidosis
viii
9 ENFERMEDADES NEUROLOGICAS
Dr. D. Male
Introduccion
Interacci6n entre el SNC y el sistema inmunitario
Profesor A. Compston
Esclerosis multiple
Inmunogenetica
Etiologia
Investigacion de la EM
Tratamiento
Dr. G. K. Scadding
Trastornos neurologicos postinfecciosos
Tratamiento
Dr. J. Winer
Sfndrome de Guillain-Barre (SGB)

Dr. G. K. Scadding
Srndrome de Reye
Encefalomielitis subaguda y cronica
Panencefalitis esclerosante subaguda
Encefalitis cronica por agentes no convencionales
7.1
7.1
7.2
7.3
7.3
7.4
7.4
7.5
7.6
7.6
7.8
7.8
7.11
7.12
7.12
7.13
7.13
7.13
7.14
8.1
8.1
8.2
8.2
8.6
8.7
8.7
8.12
8.14
8.15
8.16
8.16
816
8.17
9,1
9.1
9.2
9.4
9.4
9.6
9.7
9.7
9.8
9.8
9.8
9.9
9.9
9.9
Profesor J. Newsom-Davis
Trastornos neurologicos autoinmunes
Miastenia grave (MG)
Sindrome miastenico de Eaton-Lambert
9.10
9.10
9.14
10 ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES Y HEPATICAS

Dr. D. P. Jewel
10.1
Enfermedades gastrointestinales
10.2
Gastritis
10.4
Enfermedad celiaca
Otras enteropatias de intestino delgada
10.6
sensibles a los alimentos
10.6
Colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn
10.9
Enfermedades hepaticas
10.9
Hepatitis B
10.12
Hepatitis cronica activa
10.13
Cirrosis biliar primaria

11 ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES
Profesor W. A. Littler y Dr. P. J. Lowry
Introduccion
Enfermedad cardiaca reumatica
Endocarditis bacteriana
Sindrome poscardiotomia
Miocardiopatia
Miocardiopatia congestiva
Miocardiopatia hipertr6fica
Miocardiopatia restrictiva
Aterosclerosis
Enfermedades inmunologicas
Enfermedades del tejido cojuntivo
Vasculitis sistemicas
Enfermedad de Chagas
Fase aguda
Fase latente
Fase cronica
Fibrosis retroperitoneal
12 ENFERMEDADES RESPIRATORIAS
Dr. A. Greening
Introduccion
Lesion pulmonar
Enfisema
Sfndrome de distres respiratorio del
adulto (SORA)
Infecciones de vias respiratorias
Rinosinusitis infecciosa
Bronquitis cronica
Bronquiectasia
Neumonia
Asma bronquial
Procesos fibrosantes intersticiales
Alveolitis alergica extrfnseca
Aspergilosis broncopulmonar alergica
Procesos pulmonares granulomatosos
Trastornos mediados par inmunocomplejos y
procesos relacionados
Vasculitis pulmonar
Trastornos del tejido conjuntivo
Eosinofilia pulmonar
Patogenesis
13 ENFERMEDADES OFTALMOLOGICAS
Profesor D. L. Easty y Dr. G. Fahy
Introduccion
Proteccion del ojo
Factores fisicos
Caracteristicas inmunologicas: segmento anterior
11.1
11.1
11.4
11.6
11.6
11.6
11.8
11.8
11.9
11.10
11.10
11.11
11.12
11.12
11.13
11.13
11.13
12.1
12.1
12.2
12.2
12.3
12.3
12.4
12.5
12.6
12.7
12.7
12.9
12.10
12.11
12.14
12.14
12.15
12.15
12.16
13.1
13.1
13.1
13.2
Caracteristicas inmunol6gicas: c6rnea

Manifestaciones de la enfermedad ocular
Procesos alergicos
Enfermedad ocular primaveral
Alergia a colirios
Alergias relacionadas con lentes de contacto
Enfermedad inmunitaria ocular aislada
Enfermedades sistemicas con manifestaciones
oculares
Procesos reumatol6gicos
Enfermedades del tejido conjuntivo
Procesos mucocutaneos
Procesos gastrointestinales
Procesos orbitarios
Inmunodeficiencias
14 ENFERMEDADES DE LA PIEL
Profesor R. StC. Bametson y Dr. D. Gawkrodger
Introducci6n
Enfermedades causadas por hipersensibilidad
de tipo I
Urticaria
Otras causas de urticaria
de tipo II
Penfigo
Penfigoide
Enfermedades causadas par hipersensibilidad

de tipo III
Vasculitis alergica (vasculitis leucocitoclastica)
Vasculitis urticariana
Eritema nodose
Eritema nodose leproso
Poliarteritis nodosa
Eritema multiforme
Dermatitis herpetiforme (DH)
de tipo IV
Dermatitis alergicas de contacto
Eccema atopico
Reaccion leprosa limitrofe
Inmunodeficiencias
Lepra lepromatosa (en los tropicos)
Leishmaniasis cutanea difusa
(en Etiopia y Sudamerica)
Candidiasis mucocutanea cronica
Inmunodeficiencia en el eccema atopico
Infecciones generalizadas por herpes z6ster
Inmunodeficiencia y virus del papiloma (verruga)
Sfndrome de inmunodeficiencia adquirida
Lupus eritematoso (LE)
13.2
13.3
13.5
13.5
13.6
13.6
13.7
Esclerodermia
Neoplasias
Carcinoma de celulas basales
Carcinoma de celulas escamosas
Melanoma maligno
Linfomas cutaneos
Sarcoma de Kaposi
13.8
13.9
13.9
13.10
13.11
13.11
13.12
15ENFERMEDADESBUCALES
Profesor S. Challacombe
Introducci6n
EI sistema inmunitario secretor
Estimulaci6n del sistema inmunitario secretor
Enfermedades bucales especificas
Caries dental
Enfermedades periodontales
Ulceras aftosas
Sindrome de Behi(et
Manifestaciones bucales de las enfermedades
inmunol6gicas sistemicas
Enfermedades gastrointestinales
Enfermedades dermatologicas
Infecciones por Candida
14.1
14.1
14.1
14.2
14.3
14.4
14.4
14.5
14.6
14.6
14.6
14.7
14.7
14.7
14.8
14.9
14.9
14.11
14.12
14.13
14.13
14.13
14.13
14.14
14.15
14.15
14.15
14.15
14.15
161NMUNOHEMATOLOGIA
Profesor A. H. Waters
Mecanismos de destruccion inmunitaria de las
celulas sanguineas
Hemolisis intravascular
Clasificacion de los anticuerpos frente a
celulas sanguineas
Transfusi6n sanguinea
Sistemas de grupo sanguineo
Demostraci6n de anticuerpos eritrocitarios
Antigenos de leucocitos y plaquetas
Consecuencias inmunologicas de la transfusion
sanguinea
Aloinmunizacion
Incompatibilidad
Citopenias neonatales aloinmunitarias
Enfermedad hemolitica del recien nacido (EHRN)
Trombocitopenia y neutropenia neonatales
aloinmunes
Citopenias autoinmunitarias
Anemia hemolftica autoinmune (AHAI)
Trombocitopenia autoinmune
Neutropenia autoinmune
Supresion autoinmunitaria de celulas progenitoras
Etiologia de la produccion de autoanticuerpos
Citopenias inmunitarias inducidas por farmacos
Mecanismos de destruccion celular
14.15
14.16
14.16
14.16
14.16
14.17
14.17
15.1
15.1
15.2
15.4
15.4
15.6
15.8
15.9
15.10
15.10
15.11
15.12
15.13
16.1
16.1
16.3
16.3
16.3
16.4
16.6
16.7
16.7
16.7
16.11
16.12
16.13
16.13
16.13
16.15
16.16
16.17
16.17
16.17
16.17
ix
_ _.,NTRODUCC,ON
1
Introducci6n a las
respuestas inmunitarias
_
los linfocitos B reconocen los antfgenos extracelulares, mien
tl"as que los linfocitos T reconocen los antfgenos intracelulares
presentados en la superficie de las celulas del cuerpo.
Otra distinci6n importante entre las dos armas del sistema
inmunol6gico es que los anticuerpos reconocen, por 10 gene
ral, antfgenos intactos, mientl'as que las celulas T 5610 pueden
I"econocer fragmentos antigenicos que res sean presentados
en asociaci6n con moleculas codificadas por el complejo
principal de histocompatibilidad (moleculas MHC). Esta divi
si6n se carresponde aproximadamente con la antigua idea de
inmunidad humoral y mediada par celulas. Las respuestas
inmunitarias mas eficaces implican a las respuestas mediadas
par las celulas B y T. Por ejemplo, las celulas T son necesa
rias para destruir celulas del huesped infectadas con el virus
de la gripe, pero el anticuerpo es esencial para prevenir la
diseminaci6n del virus a traves de la sangre y la reinfecci6n
del individuo.
INMUNIDAD: INNATA Y ADAPTATIVA

FUNCIONES DE LOS ANTICUERPOS
Todos estamos expuestos a una ampl ia variedad de agentes
microbianos infecciosos del entmno que incluyen virus, bac
terias, hongos y parasitos, que pueden producir un dano pato
16gico si se multiplican de forma incontrolada. La mayoria de
las infecciones en los individuos narmales son de duraci6n
limitada y dejan pocas secuelas debido a que la respuesta
inmunol6gica narmal combate la infecci6n.
Las dos divisiones funcionales del sistema inmunol6gico,
los sistemas innato y adaptativo, actuan conjuntamente, far
mando el sistema innato la primera Ifnea de defensa. Si estas
defensas son superadas, el sistema adaptativo se activa y pro
duce una respuesta especffica a cad a agente infeccioso que,
par 10 general, elimina la infecci6n. EI sistema inmunol6gico
"recuerda" entonces la infecci6n, 10 que puede conducir a
una inmunidad prolongada en el tiempo, como ocurre con el
sarampi6n y la difteria. Asf, los dos rasgos claves de la res
puesta adaptativa son la especificidad y la memoria. Ambos
sistemas, innato y adaptativo, consisten en una diversidad de
celulas y factares solubles distribuidos a 10 largo del cuerpo.
Tanto celulas como factores solubles pueden actuar en las
respuestas innatas y en las adaptativas.
FUNGIONES DEL SISTEIVIA INMUNOLOGICO ADAPTATIVO

La funci6n del sistema inmunol6gico adaptativo es reconocer
antfgenos de microarganismos pat6genos y organizar una res
puesta inmunitaria adecuada para eliminar la Fuente de antf
geno. Los pat6genos aparecen de muchas formas diferentes y
con gran variedad de ciclos vitales distintos, pero el sistema
inmunol6gico debe sel" capaz de responder a todos estos
desaffos. Hablando en sentido amplio, hay dos tipos principa
les de respuesta inmunol6gica: las dirigidas contra pat6genos
intracelulares, tales como celulas infectadas por virus,
y las dirigidas contra microorganismos extracelulares.
L6gicamente, los pat6genos que infectan a las celulas deben
pasar entre las mismas y en la sangre 0 en los fluidos tisula
res, empleando parte de su cicio vital en el ambiente extrace
lular. EI sistema inmunol6gico ha desarrollado dos formas de
reconocimiento de antfgenos: los anti cuerpos producidos par
Los anticuerpos son moleculas bifuncionales. Una parte, la

porci6n Fab, es la responsable de la uni6n especffica a un
antfgeno concreto, mientras que la parci6n Fc es capaz de
interactuar con diferentes celulas del sistema inmunol6gico 0
del sistema del complemento. Los anticuerpos reconocen
antfgenos intactos, que pueden hallarse disueltos y libres, (por
ejemplo la toxina difterica), asociados a microorganismos
(par ejemplo, antfgenos de superficie bacteria nos), 0 que pue
den ser moleculas que se expresan intactas en la superficie de
celulas infectadas (pOI" ejemplo, la hemaglutinina de la
influenza). En algunos casos, la uni6n del anticuerpo a deter
minados antfgenos puede ser una parte importante de la
defensa inmunol6gica. Ejemplos son la neutralizaci6n media
da por anticuerpos de algunas toxinas 0 la reducci6n de la
infectividad vfrica producida por anti cuerpos ligados a antfge
nos viricos de superficie implicados en la uni6n a celulas del
huesped.
Con mayor frecuencia, sin embargo, los anticuerpos
med ian sus efectos protectores actuando como adaptadores
que enlazan los antfgenos a los receptores Fc de las celulas
del anfitri6n. Los fagocitos mononucleares y los neutr6filos
expresan receptores Fc (FcR), 10 que res permite fagocitar
inmunocomplejos antigeno-anticuerpo para su destrucci6n
intracelular. Los anticuerpos tambien pueden sensibilizar
celulas 0 grandes parasitos para que sean atacados por celu
las citot6xicas, por medio de la expresi6n de receptores Fe.
Esto se llama citotoxicidad mediada por celulas dependiente
de anticuerpos (ADCC). Los eosin6filos y los linfocitos granu
lares grandes (LGL) pueden atacar a sus dianas mediante este
mecanismo.
Por ultimo, un papel impartante del anticuerpo es el con
trol del desarrollo de la reacci6n inflamatoria. Los anticuerpos
IgE, unidos a bas6filos y mastocitos por medio de sus recepto
res Fc, sensibilizan estas celulas de forma que, cuando
encuentran al antfgeno especffico, estas se disparan para libe
rar sus mediadores inflamatorios. Tambien, al formar inmuno
complejos, el anticuerpo activa al sistema del complemento,
que genera una serie de mediadores proinflamatorios. Estas
funciones se esbozan en la Fig. 1.1.
1.1
1 Introducci6n
Fig. 1.1 Las diferentes formas en

las que puede actuar un
anticuerpo.
Papel del anticuerpo
(' ~c
C'): ~
fagocito
mononuclear/
\.../. . . . ( neutrofilo
~~
fagocitosis
neutralizacion
directa
formaci6n de
inmunocomplejos/
opsonizacion
activacion del
complemento
lisis
celular
celula
plasmatica
sensibilizacion
sensibilizacion
de celulas diana
-'
~' .
mastocito/
basofilo
.~.\
ft ~; ft
. c
.; -..
~:.:'-.~::~/
celula K
citotoxicidad
mediada
por celulas
dependiente
de anticuerpos
control de
la respuesta inflamatoria
FUNCIONES DE LAS CELULAS T
1.2
Las celulas T reconocen los antfgenos que se originan en

otras celulas. Hay dos tipos principales de celulas T. Las celu
las T CD8+ reconocen fragmentos antigenicos asociados con
moleculas del MHC de clase I, mientras que las celulas T
CD4+ reconocen los antfgenos asociados con moleculas del
MHC de c1ase II. Estas dos subpoblaciones de celulas T tie
nen, en esencia, funciones distintas.
La funcion principal de las celulas T CD8+ es reconocer y
destruir celulas infectadas por virus. Durante el ensamblaje
intracelular de los virus, los polipeptidos vfricos se asocian
con moleculas del MHC de c1ase I. Estos complejos antfgeno
MHC se transportan a la superficie celular para su reconoci
miento por las celulas T CD8+, 10 que es seguido de la
destruccion mediada por celulas T de la celula diana infecta
da.
Las celulas T CD4+ tienen diversas funciones en el con
trol de las respuestas inmullitarias, pero tambien reconocell
fragmelltos alltigenicos asociados con moleculas del MHC.
EI antfgello, que es elldocitado por un grupo de celulas lIama
das celulas presentadoras de antfgello (APC), puede asociarse
con moleculas del MHC c1ase II y ser expresado ell la superfi
cie de la APC para su recollocimiellto por las celulas T CD4+.

Si estas celulas recollocen antfgello-MHC ell un macrofago,
pueden liberar citoquinas (mediadores solubles de la inmuni

dad) para activar el macrofago a fin de que destruya patoge
nos intracelulares. Si la celula T reconoce antfgeno-MHC en
una celula B, podran liberar citoquinas que activan la divi
sioll y diferenciacion de la celula B. Las celulas T, por tanto,
ayudan a las B a producir anticuerpos. Las celulas T CD4+,
que reconocen alltfgello-MHC sobre otras celulas del cuerpo,
puedell tambiell illteracciollal' con elias y activarlas por
medio de la liberacion de citoquillas. Asf pues, la funcion de
las celulas T CD4+ es el colltrol y desarrollo de las respuestas
inmullitarias.
Habra quedado claro segull la descripcion anterior, que
las molecu las del MHC de c1ase I y II SOil esenciales para la
presentacion del antfgeno a las celulas T. Mas aun, las mole
cu/as del MHC tienen una gran variedad estructural entre
individuos, habiendo moleculas del MHC mas 0 menos efi
cientes para la presentacioll de cada alltfgello. Por este moti
vo, el haplotipo del MHC de Ull individuo determina la
calidad y cantidad de la respuesta illmullitaria que puede ela
borar frente a un antigeno determinado. Ell consecuencia, un
haplotipo del MHC determina, ell parte, la susceptibilidad a
la enfermedad en cualquier proceso donde se hallen involu
cradas las respuestas inmunitarias. Las funciones de las celu
las T se resumen en la Fig. 1.2.
Funciones del sistema inmunol6gico adaptativo 1
Funciones de las celulas T
Funciones de neutr6filos, eosin6fi1os y macr6fagos
destrucci6n
/r'
Tc
. -.J
/agocitosis
antlgeno
,- _'
~/~'
/ . '-./".J
./receptor MHC dg
de la celula T c1ase I
deslrueei6n
intraeelular
PMN
COB
exocitosis y
dana
extraeelular ;--.
activaci6n
.~. . ."0 r
%acro/ago
-.
//~\ '\i~C1'-- __
\J
'\.) -
-
-,'
MHC de
CD4
clase II
l:t
~ '
'''~.'
lOa
lo
eosinofilo ~\-}oog
.0.::..
-o.'.-L.
oa:e:;.~."
- -z!l...
reeonocimiento
('
I)
/agocitosiS
cooperaci6n
destruccion del antigeno

+/0 proeesamienlo
'r-'
,
B J
'--..-/
, ~ presentaci6n
del antigeno
macr6/ago ;
0/ .-,
C) ~-{:9
-~ .
~.A9
MHC de c1ase "
Fig. 1.2 Las diversas funciones de las celulas T, incluyendo la

destrueci6n de eelulas diana a traves del MHC de c1ase I,
aetivaci6n de APC (macr6/agos) y la cooperaei6n para la
produccion de antieuerpos por las celulas B a traves del MHC de
elase II.
Fig. 1.3 Neulro/ilos y maer6fagos pueden /agoeitar y destruir

antigenos en su interior, pero la presentaei6n del antigeno se Ileva
a cabo s610 por macr6/agos y otras celulas de esta estirpe.
La citotoxicidad del eosino/ilo es guiada por la interaecion entre el
receptor Fe y el anticuerpo, realizandose extraeelularmente.
FUNCIONES DE LOS NEUTROFILOS,

EOSINOFILOS Y MACROFAGOS
La funcion prima ria de este grupo de celulas es fa destruccion
de antigenos y patogenos. Los neutr6filos (PMN) y 105 macro
fagos pueden fagocitar antigenos para su destruccion intrace
lular en sus fagolisosomas. La destruccion de pat6genos tras
su endocitosis se "eva a cabo mediante metabolitos del oxi
geno y sus derivados, tales como el hipohalito, que son secre
tados dentro de 105 fagolisosomas junto con otros inhibidores
del metabolismo bacteriano. Las enzimas promueven la
degradacion de inmunocomplejos, microorganismos y otros
antigenos previamente fagocitados. En contraste con los
macrofagos y 105 neutr6filos, 105 eosinofilos son solo debil
mente fagociticos, pero son importantes en el dana a patoge
nos grandes (tales como algunos nematodos intestinales)
mediante la liberacion de sus contenidos granulares al exte
rior.
En todos estos casos, las celulas pueden reconocer 105

antigenos diana por medio de anticuerpos unidos a sus recep
tores Fe 0 mediante moleculas del complemento unidas a
receptores para el C3 activado. Los macrofagos y otros fagoci
los mononucleares son celulas de larga vida y pueden tam
bien actuar como APe, recogiendo el antigeno en la periferia,
recirculando a 105 tejidos linfoides secundarios y presentando
fragmentos antigenicos, asociados con moleculas del MHC
de clase II, a las celulas T CD4+. Pueden ser tambien impOl'
tantes en la presentacion del antigeno alii don de ocurren las
respuestas inmunitarias, donde las CPA especializadas, tales
como las celulas dendriticas, son menos abundantes. Los
macrofagos liberan tambien varias citoquinas, algunas de las
cuales estan implicadas en la activacion celular mientras que
otras median el dana citotoxico a celulas diana (Fig. 1.3).
1.3
1 Introduccion
Acciones del complemento

liberacion de mediadores
de la inflamacion
activacion
..
...
,-"
-----~
... .. .
quimiotaxis
~
mastocitos/bas6filos
C3b
~~
'
....
00
,
neutr6filos,
macr6fagos
('
linfocitos
granulares grandes,
fagocitos
:; .:. ::
Fig. 1.4 Ademas de la actividad

citot6xica, el complemento produce
la degranulaci6n de mastocitos y
bas6filos. Tambien es eficaz en la
opsonizaci6n de microorganismos y
el transporte de inmunocomplejos.
C5a
C3a C5a
complemento'
C3b
C3b, C4b, C3bi
opsonizacion
lisis celular
transporte de
inmunocomplejos
.....
,
-'
--,
C5b-9
celulas fagociticas
FUNCIONES DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
1.4
EI complemento es uno de los principales mediadores de las

reacciones inflamatorias que puede ser activado por medio
de anticuerpos en inmunocomplejos (via clasica de activa
ci6n), 0 a traves de una via alternativa que se activa en pre
sencia de ciertas superficies microbianas, Por tanto, es un
mediador de la inmunidad tanto innata como adaptativa,
La reacci6n central de la cascada del complemento es la divi
si6n del C3 para formar C3a y C3b. Esta puede iniciarse
mediante las vias cJ.3sica y alternativa y es el punto de partida
de la via litica.
En la Fig. 1.4 se ilustran funciones importantes del sistema
del complemento. EI C3b del complemento, depositado de
forma covalente sobre particulas, puede opsonizarlas para la
fagocitosis por macr6fagos y neutr6filos. La uni6n de C3b v
C3b inactivado (C3bi) a los receptores de los linfocitos granu'
lares grandes (LGL) inicia la activaci6n celular, en particular
cuando hay un entrecruzamiento con los receptores Fe. Esto
se manifiesta como una actividad citot6xica microbicida
aumentada acompanada de un estallido respiratorio, de la
expresi6n de nuevos receptores de superficie y de la secre
ci6n aumentada de enzimas lisos6micas. Los eritrocitos (en el
hombre) tambien pueden incorporar inmunocomplejos por
medio de la union a C3b y trasportarlos al higado y bazo para
su transferencia a celulas fagociticas y para su posterior des
trucci6n.
Los fragmentos pequenos C3a y C5a, liberados durante la
activacion del complemento, se Ilaman anafilotoxinas. Son
importantes mediadores de la inflamaci6n. Ambos pueden
producir la degranulacion de mastocitos con liberaci6n de
histamina, factor activador de plaquetas y muchos otros

mediadores que producen contracci6n del musculo liso en
las paredes vasculares y aumento de permeabilidad en los
pequenos vasos. Ademas, C5a es quimiotactico para los fago
citos mononucleares y los neutl-6filos, y mediante su acci6n
sobre los neutr6fi los aumenta la permeabi Iidad capi lar.
Los componentes de la via litica (C5b-C9) son capaces de
formar complejos de ataque a los poros de la membrana
(MAC) en las membranas plasmaticas. Esto es importante para
la producci6n de dano a algunas bacterias que tienen mem
brana externa, tales como Neisseria. Sin embargo, este hecho
tambien es importante en inmunopatologia ya que los MAC
pueden destruir eritrocitos incompatibles 0 tejido celular del
anfitri6n en enferrnedades autoinmunes, como p. ej. miaste
nia gravis, donde se encuentra C9 en las placas motoras
danadas.
INTRODUCCION A LA INMUNOPATOLOGIA
Si se considera que la esencia de una respuesta inmunitaria es
el reconocimiento y eliminaci6n del antrgeno, esta claro
entonces que esto puede fracasar de tres maneras, que for
man la base de todos los procesos inmunopatol6gicos. Estas
areas son:
fallo en el reconocimiento adecuado conduciendo a la
autoinmunidad;
fracaso en la producci6n de una respuesta inmunitaria ade
cuada, apareciendo una inmunodeficiencia;
respuesta inmunitaria demasiado activa, que produce mas
dano del que previene.
Hipersensibilidad 1
Fig 1.5 Respuesta anafilactica al veneno de abeja. Esta paciente
(cuidadora de abejas) fue picada en la cara por una abeja y la

reaccion de hipersensibilidad inmediata aparecio en unos minutos.
Posteriormente se hiposensibilizo mediante picaduras repetidas y
en la actualidad no muestra respuesta al ser picada.
La base fundamental de la respuesta inmunitaria adaptativa es

la capacidad para distinguir moleculas propias de los antige
nos no propios y organizar una respuesta inmunitaria adecua
da a los antfgenos. Los linfocitos son generados de forma que,
inicialmente, pueden reconocer todo el repertorio completo
de molecu las, si bien los clonos que reconocen 10 propio se
vuelven anergicos durante el desarrollo. De hecho, los clonos
autorreactivos suelen estar presentes en todos los individuos,
aunque estan habitual mente limitados en su capacidad para
reconocer una pequena proporci6n de moleculas propias.
Mas aun, las reacciones autoinmunes ocurren en la mayoria
de los individuos en algunas ocasiones, por ejemplo, tras
ciertas infecciones. Sin embargo, las reacciones autoinmunes
progresan a enfermedad autoinmune s610 en una minoria de
casos. Esto significa que la autoinmunidad esta control ada
tanto en el estadio de desarrollo linfocitario como durante la
continua actividad del sistema inmunol6gico. Las bases de la
tolerancia a 10 propio, la autoinmunidad y la enfermedad
autoinmune seran consideradas en el capitulo 4.
Las inmunodeficiencias pueden ser producidas por un
fallo en diversos elementos diferentes del sistema inmunol6gi
co, pero son debidas, fundamental mente, a defectos geneti
cos 0 a disfunciones adquiridas. Ejemplos de los primeros son
la inmunodeficiencia combinada grave y el sind rome de Di
George, mientras que las anemias aplasicas inducidas por
farmacos y el SIDA son ejemplos de las ultimas. Todas estas
deficiencias suelen manifestarse en forma de una susceptibili
dad aumentada a la infecci6n, aunque los pat6genos concre
tos impl icados dependan del elemento del sistema
inmunol6gico que falla. Hay una redundancia sorpren
dente en el sistema inmunol6gico en el sentido de que una
deficiencia en un brazo del sistema puede compensarse par
cialmente mediante otros mecanismos inmunitarios de defen
sa. Sin embargo, cualquier motivo que comprometa tanto la
capacidad de los linfocitos para reconocer y reaccionar con
el antigeno, como la aptitud de los fagocitos para eliminal' a
los antigenos, suele ser preocupante. Las inmunodeficiencias
seran tratadas mas adelante en los capftulos 23 y 24.
Fig 1.6 Deposito renal de inmunoglobulina: comparacion entre

hipersensibilidad de tipo II y de tipo III. Izquierda: se observa un
patron renal 'granular' en el LES debido a la formacion de
inmunocomplejos, probablemente formados in situ en el glomerulo.
Derecha: los anticuerpos antimembrana basal (como en el
sindrome de Goodpasture) forman una capa uniforme sobre la
membrana basal.
HIPERSENSIBILIDAD
EI terminG hipersensibilidad se emplea cuando una respuesta
adaptativa ocurre de forma exagerada 0 inadecuada produ
ciendo un dallo tisular. Esta respuesta no es general, pero es
caracteristica de un individuo y s610 se manifiesta tras el
segundo 0 subsecuentes contactos con un antigeno concreto
(alergeno). La clasificaci6n original de Coombs y Gell dividia
la hipersensibilidad en cuatro tipos (Tipos I, II, III Y IV), pero
desde el punto de vista clinico no sue len ser diferentes y no
ocurren necesariamente aislados unos de otros. Los tres pri
meros tipos estan mediados por anticuerpos y el cuarto esta
mediado por celulas T y macr6fagos.
TIPO I
La esencia del tipo I de hipersensibilidad es la inmediatez de
la reacci6n debida a la interacci6n de un antigeno (alergeno)
con mastocitos y bas6filos sensibilizados con IgE especifica.
Siguiendo a esta activaci6n de las celulas, hay una degranula
ci6n y una liberaci6n de mediadores farmacol6gicos de la
inflamaci6n que conduce a los efectos clinicos de la alergia.
Estos efectos clinicos pueden demostrarse en la piel 0 en
6rganos diana tales como nariz y pulm6n. La fiebre del heno
y el asma extrinseco son los trastornos at6picos mas comu
nes. Las reacciones anafilacticas al veneno (Fig. 1.5) pueden
ser muy graves y son ejemplos bien definidos del tipo I de
hipersensibil idad.
La activaci6n, por un alergeno, de mastocitos sensibiliza
dos con IgE, conduce ala inmediata liberaci6n de histamina,
que produce una papula con reacci6n eritematosa de la piel
que Ilega al maximo a los 15 minutos y se resuelve aproxima
damente en una hora salvo que sobrevenga una respuesta de
fase tardfa.
TIPO II
Los tipos II y III de hipersensibilidad son producidos por anti
cuerpos IgG e IgM. La diferencia principal es que el antigeno
diana en el tipo II es pal1e de la superficie de una celula 0
1.5
1 Introducci6n
Mecanismos citot6xicos en el tipo II de hipersensibilidad
Desarrollo de la reacci6n de hipersensibilidad de tipo III
fagocito
Enlrecruzam]ento
FeR
8Gido
2 araquid6nico
mediadores de
radlcales
de oXlgeno
fa inflamaci6n
(PG. LT)
antfgenos de
membrana
C3b
receptor C3
celula
diana
MAC
lisis par el
3 complemento
Fig. 1.7 EI anticuerpo unido al antfgeno de membrana 10 opsoniza

para que sea fagocitado produciendo: (1) entrecruzamiento de los
receptores Fc (FcR), activando la secrecion de radicales de
oxigeno por la membrana celular; (2) aumento de la activacion
celular y liberacion de acido araquidonico para producir
prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT); (3) despues de la union
del anticuerpo. se deposita C3b al activarse la via litica.
tejido especfficos, mientras que en la hipersensibilidad de

tipo III el antigeno es soluble y el complejo antigeno-anticuer
po puede producir una respuesta inflamatoria en cualquier
lugar en que se deposite. Esto se observa con claridad en el
rinon, donde el deposito de inmunoglobulinas es marcada
mente diferente al comparar los casos de hipersensibilidad -Ie
tipo II y de tipo III (Fig. 1.6). Las reacciones de tipo II son tam
bien importantes en la autoinmunidad y el trasplante.
EI anticuerpo unido a un antigeno de superficie (Fig. 1.7) en
la celula diana permite que los fagocitos sean reclutados a
traves de sus receptores Fe. Esto activa entonces las enzimas
de membrana y la funcion celular de los fagocitos. La fijacion
del complemento produce dana a tr'aves de la union del com
plejo de ataque a la membrana (MAC) y la activaci6n de la
via litica, Algunos ejemplos del tipo II de hipersensibilidad
son la enfer'medad hemolitica del recien nacido, las reaccio
nes a farmacos y la autoinmunidad.
T1PO III
1.6
Las enfermedades producidas por inmunocomplejos son

aquellas en las que el antigeno persiste sin ser eliminado,
como en una infecci6n persistente, una enfermedad autoin
mune, 0 la exposicion repetida a antigenos extrinsecos como
es el caso de los hongos en la enfermedad del pulmon del
granjero. EI lugar donde se depositan los inmunocomplejos
Fig. 1.8 Los inmunocomplejos (IC) activan el complemento, con

liberacion de C3a y CSa, que producen la descarga de mediadores
de basofilos y mastocitos. Tambien pueden conducir a la activacion
plaquetaria por medio de sus receptores Fc produciendo la
liberacion posterior de histamina y eicosanoides, induciendo la
formacion de microtrombos. Los mediadores actuan en la pared del
vaso y, con el CSa, los neutrofilos activados producen un aumento
de la permeabilidad vascular. Los IC depositados en la pared del
vaso producen el subsiguiente deposito de complemento y, por
tanto, quimiotaxis y estimulacion de celulas fagociticas.
Hipersensibilidad 1
esta determinado por varios factores tales como el tamano del

complejo, la afinidad del anticuerpo por el antigeno, el f1ujo
sanguineo local y la inflamaci6n preexistente. Los complejos
disparan una variedad de procesos inflamatorios que acarrean
la activaci6n del complemento, que a su vez puede producir
la activaci6n de mastocitos, la aglutinaci6n de plaquetas con
formaci6n de microtrombos y la quimiotaxis de neutr6filos
(Fig. 1.8). Las pruebas cutaneas en la hipersensibilidad de
tipo III producen una reacci6n de Arthus, que tiene una pre
sentaci6n retal'dada en el tiempo si se compara con las reac
ciones de tipo I mediadas por IgE, aunque aparece de forma
mas temprana que las reacciones cutaneas de tipo IV
(Fig. 1.9). La reacci6n comienza alrededor de las 5 horas y
Curso en el tiempo de la prueba cutanea de hipersensibilidad

lamaiio
de la
retardado
LPRI
Arthus
inmediato
prueba
cutanea
III
IV
I
II
-+--.--,--'lrf,I-'1-1'--'1-'[---'Ir-Ilil-rl-TI-'I-'-1---'1-'1-"'-1
0.5 1 4 6 8 10 12 24 36 48 60 72 84 96
tiempo (horas)
Fig. 1.9 Los tres tipos principales de hipersensibilidad, como se

muestra en la reacci6n cutanea, se distinguen por el aspecto y
tiempo de la respuesta. La cronologfa de la reacci6n de Arthus y de
la respuesta de fase tardia (LPR) son simllares y se diferencian por
el cuadra clfnico y la respuesta serol6gica.
continua durante, aproximadamente, 24 horas, siendo la acti

vaci6n del complemento y los neutr6filos esenciales para una
respuesta maxima.
TIPO IV
En la c1asificaci6n original de Coombs y Gell, la hipersensibi
lidad de tipo IV 0 retardado incluia todas aquellas reacciones
que tardaban mas de 12 horas en desarrollarse. Actualmente
hay varios tipos de reacci6n inmunitaria que pueden producir
dicha respuesta retardada.
La hipersensibilidad de tipo IV se basa en la interacci6n
del antigeno con la celula T, 10 que sucesivamente provoca el
reclutamiento de otras celulas al lugar. La respuesta cutanea
c1asica es la reacci6n a la tuberculina 0 la de la sensibilidad
de contacto. La respuesta aparece mas tarde que en los casos
de reactividad cutanea de tipo [ 0 III, alcanzando un pica
24-48 horas despues de la aplicaci6n. La respuesta de la piel
se emplea, con frecuencia, para evaluar la sensibilidad a
microorganismos tras la exposici6n previa, por ejemplo, en la
tuberculosis.
La hipersensibilidad granulomatosa puede venir despues
de la reacci6n tuberculinica yes, desde el punta de vista c1i
nico, la forma mas importante de producci6n de hipersen
sibilidad retardada, produciendo muchos de los efectos
patol6gicos en enfermedades que involucran a la inmunidad
mediada por celulas T (Fig. 1.10). La hipersensibilidad de
contacto a antigenos ocupacionales tales como niquel y cro
matos constituye tambien un tipo importante de reacci6n de
tipo IV.
La inmunidad mediada por cdulas, evaluada mediante
pruebas cutaneas, se afecta por la malnutrici6n proteico-caI6
rica, la edad avanzada y farmacos tales como los corticoeste
roides.
Conclusion
EI conocimiento claro de los diversos mecanismos aquf des
critos ayudara en la comprensi6n de las enfermedades descri
tas en los siguientes capitulos.
Papel del Iinfocito TOTH en la hipersensibilidad de tipo IV
enfermedad
granuloma
estimulaci6n
continua
hipersensibilidad
de contacto
TOTH
antigeno
hipersensibilidad
de contacto
intradermico
soluble
respuesta a la
tuberculina
Fig. 1.10 La reacci6n cutanea a la

tuberculina (debajo, por cortesia
del Profesor J.H.L. Playfair) es la
prueba diagn6stica clasica de la
inmunidad mediada por celulas en
la tuberculosis. Si hay una
estimulaci6n antigenica continua en
lugar de la inyecci6n unica de
antigeno soluble, se producen una
reacci6n granulomatosa (arriba, por
cortesia del Dr. A. du Vivier) 0
hipersensibilidad de contacto
(en medio, por cortes fa del Dr. D.
Sharvill). Esto tambien puede
ocurrir si los macr6fagos no pueden
destruir al antfgeno.
diagn6stico
1.7
1 Lecturas adiciona/es
j
~
lECTURAS ADICIONAlES
1.8
Raitt 1M, Brostoff j, Male DM, eds. Inmunology (2E). London: Gower Medical Publising; Edinburgh: Churchill Livingstone, 1989.
---TRASPLANTE
que, en ratones, los genes ligados al MHC controlaban la

resistencia a la leucemogenesis vfrica y la respuesta inmuno
logica especifica. Sin embargo, las investigaciones sobre la
relacion entre HLA y enfermedades humanas malignas mostro
tan solo correlaciones debi les. Mas recientemente, se ha
encontrado una asociacion altamente significativa entre H LA
B.w46 y el carcinoma nasofarfngeo, proceso casi enteramente
restringido a los chinos. Aunque las asociaciones con los car
cinomas no son comunes, hay asociaciones Ilamativas de
ciertos haplotipos HLA con otras enfermedades, en particular,
aquellas con una etiologfa que se sospechaba 0 presumfa
autoinmune; el ejemplo mas Ilamativo es la espondilitis
anquilosante.
2
HLA Y enfermedad
INTRODUCCION
MOLECULAS HLA
EI descubrimiento de asociaciones entre ciertas enfermedades

y el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) represen
ta uno de los avances mas importantes en la medicina c1fnica
en las ultimas dos decadas; tambien proporciona un funda
mento firme para entender la etiologfa de una variedad de
enfermedades hasta ahora confusas y que abarcan desde la
esclerosis multiple hasta la artritis reumatoide.
Clase I
ANTIGENOS LEUCOCITARIOS HUMANOS (HLA)

EI MHC humano es conocido como el locus HLA (antfgenos
leucocitarios humanos) y esta localizado en el cromosoma 6
(Fig. 2.1). Hay, al menos, cuatro grupos de genes dentro del
complejo:
genes del MHC de clase I, que se expresan en todas las
celulas nucleadas.
genes del MHC de c1ase II, que se expresan en celulas que
.
pueden presentar antfgenos a los linfocitos T C04+.
genes del MHC de c1ase III, que incluyen los componentes
C4, C2 y factor B del complementol adem as de las isoenzi
mas de la 2' -hidroxilasa. Recientemente se ha encontrado
un numero adicional de genes dentro de esta region.
genes del MHC de c1ase IV, que codifican moleculas de
estructura similar a la c1ase I, pero de distribucion restringi
da. Se piensa que actuan como antfgenos de diferenciacion
durante la embriogenesis.
Asociacion con la enfermedad

La primera clave para indicar el importante papel del MHC
en la patogenesis de la enfermedad fue el descubrimiento de
Los antfgenos H LA originales c1asicos se conocen en la actua

lidad como moleculas HLA de clase I. Cada molecula
de c1ase I es heterodimerica, consistiendo en una cadena de
43 KOa codificada en la region MH(, asociada de forma no
covalente con una molecula de ~2-microglobulina ('2 kOa)
que es codificada fuera de la region HLA, en el cromo
soma' 5, (Fig 2.2). La cadena a es altamente polimorfica y
cad a especificidad tiene una configuracion ligeramente dife
rente, que puede identificarse mediante anticuerpos especifi
cos. Por el contra rio, el polipeptido de ~2-microglobulina es
monomorfico.
La cadena a codificada del MHC consta de una parte
extracelular dividida en tres dominios, una porcion trans
membrana y una seccion citoplasmatica corta cuyo tamano
puede variar ligeramente. EI dominio N-terminal (a,) contie
ne un lugar de enlace para una cadena lateral de carbo
hidrato. Los dominios segundo (a2) y tercero (a3) estan esta
bilizados por puentes disulfuro intracatenarios. Toda la
estructura esta estabilizada por la asociacion con la ~rmicro
globulina, que esta plegada dentro de un dominio (mico
extracelular.
Los genes que codifican los anligenos de la c1ase I consis
ten en siete exones, 0 regiones traducidas, interrumpidos por
intrones no codificantes. Los exones II, III Y IV contienen las
secuencias de los tres dominios externos, el exon V codifica el
segmento transmembrana y los exones VI y parte del VII cod i
fican la cola citoplasmatica. La mayorfa del polimorfismo de
las moleculas de c1ase I esta localizado en los dominios a, y
a2 que, juntos, forman una zona que puede unir peptidos
antigenicos (Fig 2.3) Y presentarlos a los Iinfocitos T C08+.
Locus genico del HLA

cromosoma 6
regionesCK"'\~~""'!?~""'""~\:""'~=-{""'_-.:...:I~-11
genes
identificados
DP, DO, DR
c_la_s_e_II_'
c_la_se_I_1 c1ase IV
---l_ _
21-0HB, C4B,21-0HA,C4A, Bf,C2, TNFa, TNt=r3
BCA
[3
Fig. 2.1 Los antfgenos tisulares

clasicos de trasplante son
moleculas de clase I codificadas en
los loci A, Bye. La region HLA-D
codifica las moleculas de clase II.
La region de la clase III contiene
genes para varias enzimas,
componentes del complemento y
TNF, mientras que la region de la
clase IV contiene genes para
moleculas que se piensa son
expresadas durante el desarrollo.
2.'
1
2 HLA Y enfermedad
J
Clase II
Moll~culas
del MHC de clase I y II
MHC de c1ase I
MHC de clase II
at
extracelular
membrana
citoplasma
Fig. 2.2 Las moleculas de clase I se componen de una cadena a,

codificada tanto por el locus A, como por el B 0 el C, que esta
asociada con ~2-microglobulina (~2-m). Las moleculas de clase II,
codificadas por la regi6n D, tienen dos polipeptidos, a y ~,
codificados por el MHC. Ambas moleculas tienen cuatro dominios
extracelulares que se denominan como se indica.
EI segundo grupo de antfgenos HLA se conoce como antfge

nos de clase II. Estos se descubrieron en un principio cuando
los linfocitos de individuos no emparentados se cultivaron
juntos; cuando las especificidades diferfan, los antfgenos esti
mulaban la proliferaci6n de celulas T.
Las moleculas de c1ase II son glucoprotefnas que consis
ten en dos cadenas: una cadena a de 31-35 kDa y una cade
na ~ de 27-30 kDa. AI igual que las moleculas de c1ase I, las
de clase II tienen cuatro dominios externos, si bien en este
caso cad a cadena a y ~ tiene dos dominios, un segmento
transmembrana y una cola intracitoplasmatica. Las dos cade
nas estan asociadas de forma no covalente. Los genes que
codifican la cadena a contienen cinco exones, siendo el II y
el III los responsables principales de la codificaci6n de los
dos dominios extern os, y el ex6n IV de las secuencias de los
segmentos transmembrana y citoplasmatico. Los genes ~
contienen seis exones, de los cuales el II y el III son los prin
cipales responsables de la codificaci6n de los dominios extra
celulares. EI ex6n IV codifica la secuencia del segmento
transmembrana, y el ex6n V las secuencias citoplasmaticas.
Los residuos polim6rficos estan limitados, primariamente, a
los dos dominios N-terminales que se piensa forman un lugar
de combinaci6n para el antfgeno que se va a presentar a las
celulas T (D4+ (Fig 2.4).
Genes del HLA de clase I, peptidos y lugar de union
gen
mRNA
dominios a1 ya2
residuos hipervariables
lugar de uni6n
2.2
Fig. 2.3 Siete exones codifican la

secuencia serial (SS), tres
dominios extern os (a1' a2' a3)' el
segmento transmembrana (TM) y la
cola intracitoplasmatica (IC).
3'UT = regi6n no traducida.
EI primer y segundo dominios
externos estan organizados en
pliegues ~, que constituirian un
suelo, y dos helices a que
formarfan las paredes de un surco
al que pueden unirse los peptidos
antigenicos.
Antfgenos leucocitarios humanos HLA 2
Genes del HLA de clase II, peptidos y lugar de union

0:
gen
=i I ==
r=\
mRNA
proteina
97
85
dominios
N-terminales
,,:- ...... ,
N
"
"
'.
"
:'
N~
lugar de union
residuos hipervariables
Fig 2.4 En la cadena 0:, los segmentos transmembrana y citoplasmatico estan contenidos dentro de un unico exon, mientras que en la
cadena ~ el segmento transmembrana esta contenido en un exon separado y la region citoplasmatica esta codificada por el exon V.
En las cadenas DR, muchos de los sitios polimorficos estan en los pliegues de tipo ~. Los residuos 13 y 30 parecen altamente polimorficos.
Ademas, los aminoacidos de la helice 0: que encaran el interior del surco son polimorficos, en particular los residuos 57 y 71. En DO, los
residuos 26, 30 Y 37 en los pliegues ~ y los 57 Y 71 en la helice 0: parecen ser los mas polimorficos, si bien otros residuos que forman parte
del sitio de union al antigeno tambien muestran polimorfismo.
La estructu,ra postulada para el sitio de uni6n al antfgeno

esta basada en la estructura cristalizada de las moleculas de
clase I. La primera mitad del dominio 1 esta organizada en
pliegues ~, que forman el suelo del sitio de uni6n, sier)do la
segunda mitad una helice a que forma las paredes del surco
de uni6n al antfgeno.
A diferencia de las moleculas de clase I, los antfgenos de
superficie de clase II tienen una distribuci6n tisular restringi
da. Se expresan fundamentalmente en las celulas B, monoci
tos y celulas dendrfticas leucocfticas. Sin embargo, al sufrir la
estimulaci6n con interfer6n y(IFNy) citoquina liberada por las
celulas T activadas, la expresi6n de la clase II puede inducirse
en otras muchos tipos celulares.
LOCI DEL HLA

Clase I
Hay tres loci, 0 genes, que codifican las moleculas de clase I
en la regi6n HLA y que se denominan HLA-A, HLA-B y
HLA-C. Los antfgenos de clase I estan todos definidos por
reacciones serol6gicas, tipificandose mediante el empleo de
tecnicas serol6gicas estandar (Fig 2.5). Los anticuerpos que
reconocen las moleculas HLA pueden unirse unicamente a
una molecula determinada de un solo locus, 0 pueden com
binarse con un grupo de moleculas que comparten algunas
estructuras comunes. Segun se va disponiendo de nuevos
anticuerpos de tipificaci6n, se encuentra que algunas especi
ficidades constan de diferentes subtipos. Cuando esto ocurre,
se dice que el haplotipo original esta desdoblado.
2.3
2 HLA Y enfermedad
Hay, al menos, 24 tipos distintos de moleculas HLA-A que

pueden estar agrupadas dentro de seis amplias especificida
des. EI HLA-A9 esta dividido en dos subtipos, el HLA-A 10 en
cuatro, el HLA-A28 en dos, y el HLA-Aw19 en seis. Ademas,
se han identificado cuatro subtipos de HLA-A2 mediante isoe
lectroenfoque (vease Apendice 2.1). Segun se va disponiendo
de las secuencias de nucleotidos 0 de aminoacidos, se
encuentra que muchas especificidades serologicas (alelos)
son, en realidad, familias de alelos estrechamente relaciona
dos que difieren entre ellos tan solo en uno 0 dos aminoaci
dos. Se han establecido directrices internacionales para la
nomenclatura de genes y alelos de clases I y II basadas en las
secuencias de nucleotidos 0 de aminoacidos. Hasta ahora, los
nombres de los alelos estan basados en la secuencia de ami
noacidos (Fig. 2.6).
Clase II
Hay, al menos, tres regiones de la c1ase II: H LA-DP, H LA-DQ
Y HLA-DR (Fig. 2.7). EI termino DR se empleo originalmente
para describir las especificidades HLA detectadas mediante
ensayos con anticuerpos, 10 que se aproxima a aquellos deter
minantes activadores de los linfocitos (LAD) designados POI' su
capacidad para estimular la proliferacion de celulas T en las
reacciones mixtas de linfocitos (MLR) (Fig. 2.8). Los LAD fue
ron, inicialmente, lIamados alelos del locus HLA-D, y las
especificidades del HLA-DR se relacionaron con cada alelo
HLA-D. Asf, los anticuerpos que idefltificaban HLA-DR4
reconocian el ale/o HLA-Dw4 identificado en la MLR.
Subregi6n HLA-DR. En esta subregion hay solo un gen para
una cadena Ct. de c1ase II que no es polimorfica, y de uno
a cuatro genes (segun el haplotipo individual) para las cade
nas ~, que sf son polimorficas. POI' ejemplo, el haplotipo DR1
solo tiene una cadena ~(DR-~l), mientras que hay cuatro
genes de cadena ~ en el haplotipo DR7.
Los LAD de la subregion HLA-DR pertenecen a una serie

segregada de forma independiente conocida como
tipos HLA-D(Dw). POl' ejemplo, HLA-DR esta asociado
con D(Dw4)[ORB 7 "04071, D(Dw1 O)[ORB 7 "04021,
D(Dw14)[ORB7*04041 en caucasianos, y con D(Dw15)
[ORB 7*04051 y D(DwDKT2){DRB7*04061 en mongoles. Se
duda si sera posible obtener anticuerpos (es decir, especifici
dades DR) que correspondan unicamente a cada tipo indivi
dual D(Dw). Como quiera que los determinantes D(Dw)
activan la gran subpoblacion de celulas T cooperadoras, son
crfticos en las reacciones injerto contra huesped y en el tras
plante de medula osea, actuando tambien como elementos
restrictivos en ciertas enfermedades autoinmunes.
Subregi6n HLA-OQ. Esta subregion incluye dos genes de
cadena Ct. y dos de cadena ~, si bien solo un par Ct./~
(DQA 1/DQB1) codifica las especificidades DQ. Los pares
alternativos conocidos como DXA, DXB 0 DQA2, DQB2, c1a
ramente polimorficos a nivel del DNA, constituyen compo
nentes esenciales de ciertos haplotipos DR4 y DR3 Y estan
fuertemente asociados con la diabetes mellitus insulinode
pendiente de caucasianos britanicos. Aunque los determinan
tes DQ tambien activen subpoblaciones de celulas T en las
MLC, las reacciones son relativamente debiles y no contribu
yen a la asignacion D(Dw). EI papel biologico de las especifi
cidades HLA-DQ parece ser diferente del que tienen las
HLA-DR, mostrandose implicadas en el control de ciertos sis
temas supresores. Ademas, las moleculas DQ se muestran
capaces de inducir un subgrupo de celulas T CD4+ potencia/
mente citotoxicas. Si fuera necesaria la presencia de DQ en
las celulas diana para general' celulas Tc, entonces la ausen
cia selectiva de este antfgeno en celulas de la leucemia aguda
mieloide y ciertas celulas de la leucemia aguda linfoide
podrfa empeorar la vigilancia de estas y otras neoplasias.
Prueba de microcitotoxicidad para antfgenos HLA.

linfocito B27
positive
antiHLA-B27
el anticuerpo
reacciona
complemento
fijado
~@J~ rl@J!Jlj
a=~@J dbll
~~
.....
panel de
,,,,,.,
mononucleares
I
sangre
heparinizada
:>
000000
.,.'", ..,
,-
.,
"-
'I
"
./
000000
000000
~~~~~~
ooooco
0
00
00
00
00
00
@J
linfocito B27
positivo
2.4
el colorante entra en
las celulas danadas
j6!f ~u!t
~~
@J
anti
HLA-B27
no reacci6n
c?
@J
complemento
no fijado
la celula viable
esta sin tenir
Fig. 2.5 Las celulas mononucleares (obtenidas mediante gradiente de centrifugaci6n de Ficoll-Hypaque en sangre heparinizada) se
enfrentan a un panel de anticuerpos anti-HLA de clase I. Las celulas HLA-B27 positivas se uniran con los anticuerpos anti-B27, y el
complejo lija el complemento. Las celulas danadas permitiran la entrada de eosina y apareceran rojas en el microscopio de contraste
de lase.
Antfgenos leucocitarios humanos HLA 2
Fig 2.6 De acuerdo a la nueva

nomenclatura, el nombre del gen
se sigue de un asterisco y luego de
un numero de cuatro digitos.
Los primeros dos numeros
describen la especificidad
serol6gica asociada de forma mas
estrecha y los otros dos completan
el numero alelico.
Nueva nomenclatura para los alelos HLA-B27
L-------'n \\\
\'\
114 116
5974 77 80 82
HLA - B*2701
HLA - B*2702
HLA - B*2703
HLA - B*2704
HLA - B*2705
HLA - B*2706
a3
a2
a1
\
152
y
y
y
N T A
I A
0 T
H
H
L
L
y
y
5 T
0 T
5 T
V
E
Region HLA-D
Regi6n HLA-O
DO
OP
DR
==0
subregiones
Fig. 2.7 Cada regi6n, OP y DO,

tiene dos grupos de genes a y ~,
aunque no es segura que se
expresen ambos. Un grupo de la
regi6n DO es tambien lIamado OX.
La regi6n DR tiene una cadena a y
una 0 mas cadenas ~ dependiendo
del haplotipo. 5e han omitido varios
pseudogenes en este diagrama
para una mayor simplicidad.
s610 en algunos
haplotipos
genes
?
pseudogenes
?
expresados
pseudogenes
expresados
expresados
Tipificado HLA-D por medio de cultivo mixto de linfocitos (MLR)
~ mononucleares
'."'a,
sangre
heparinizada
desconocida
=>
[3H]-timidina
:>
12-18 horas
HTC
Ow3/0w3
+@
desconocida
5 dfas
5 dias
[3H]-timidina
:>
12-18 horas
HTC
Ow4/0w4
Fig 2.8 5e afiaden e incuban celulas mononucleares (separadas en un gradiente de centrifugaci6n de Fycoll-Hypaque de sangre
heparinizada) a un panel de celulas homocig6ticas tipificadoras tratadas con mitomicina (HTC). Las celulas que reconocen como extrafias
las HTC son estimuladas y proliferan; se detectan debido a su incorporaci6n aumentada de timidina tritiada. En este caso, la celula
desconocida es Ow3 positiva, Ow4 negativa.
2.5
2 HLA y enfermedad
Tipificaci6n HLA-DP mediante la prueba con linfocitos sensibilizados (PTL)
['H]-timidina
30 horas
c:::::::~:>
12 horas
~-
eelulas
mononueleares
!
deseonoeida
:>
eelula preparada
que reeonoee
DP3
['H)-timidina
30 horas
c:::::::~:>
sangre
heparinizada
deseonoeida
12 horas
eelula preparada
que reeonoee
DP4
Fig 2.9 Celulas mononueleares (separadas por un gradiente de eentrifugaci6n de Fieoll-Hypaque de sangre
heparinizada) que se tratan con mitomieina y son testadas frente a un panel de linfoeitos sensibilizados para
reeonoeer antigenos DP. Las eelulas sensibilizadas que reeonoeen una espeeifieidad DP determinada en la
eelula deseonoeida son estimuladas y se deteeta la proliferaei6n mediante la ineorporaei6n aumentada de
timidina tritiada. Este ejemplo muestra una eelula DP3 positiva, DP4 negativa.
Determinantes HLA-DP. Se descubrieron originariamente a

traves de la tipificaci6n con linfocitos sensibilizados (PLT)
(Fig. 2.9). En esta tecnica, se cultivan las celulas T de dos
individuos identicos para HLA-DR y HLA-D(Dw) en un culti
vo mixto de linfocitos (MLC). Estas celulas no deberfan reco
nocer a las otras, pem cuando difieren en el HLA-DP, se
generan celulas T sensibilizadas DP-especfficas que se detec
tan por su capacidad para Ilevar a cabo una respuesta secun
daria al ser reestimuladas con las mismas moleculas del
haplotipo DP
Se han desarrollado, en la actualidad, clones adecuados
de celulas T que pueden reconocer las especificidades DP y
que se emplean como reactivos de tipificaci6n. Se han identi
ficado cuatro genes DP: dos (J. y dos ~. Un par a/~ es expresa
do can toda seguridad, pero continua en discusi6n si los
genes del otro par se expresan a son pseudogenes. Un anti
cuerpo monoclonal (B7/21) reacciona de forma especffica
can los determinantes DP y bloquea la proliferaci6n que
sigue a la activaci6n DP. Mientras tanto, continua la busque
da de anticuerpos que reconozcan los seis alelos HLA-DP
conocidos, habiendose conseguido algun progreso en su
identificaci6n mediante tecnicas de tipificaci6n del DNA.
2.6
Loci del complemento Iigados al HLA. Tambien estos mues

tran un polimorfismo que puede distinguirse bioqufmicamen
te mediante isoelectroenfoque. Hay dos loci geneticos
distintos para C4 (C4A y C4B) can diferente numero de for
mas alelicas (Fig. 2.10). EI c10naje molecular de la regi6n
situada entre los genes del complemento y el locus HLA-B ha
identificado, hasta ahara, al menos 19 nuevas genes, inclu
yendo dos para la familia de protefnas del shock termico de
70KDa HSP70 (HSP70-1 y HSP70-2), y genes para las cito
quinas TNFa y TNF~ (Fig 2.11). Las funciones de los genes
adicionales deberan ser identificadas; aunque algunas pare
cen expresarse en un numero restringido de Ifneas celulares,
el mRNA de la mayorfa esta presente en una gran variedad de
tipos celulares.
AleJos comunes de los loci del compJemento ligados al HLA

BF
C2
C4A
BF*F
SF*S
BF*F1
BF*S1
C2*C
C2*A
C2*00
C4A*1
C4A*2
C4A*3
C4A*4
C4A*5
C4A*6
C4A*7
C4A*OO
C4B
C4B*1
C4B*2
C4B*3
C4B*OO
Fig 2.10 Formas alelieas de los genes del eomplemento.
TECNICAS DE TIPIFICACION DEL DNA

Polimorfismo de la longitud del fragmento de restriccion (RFLP)
La forma convencional para determinar las especificidades
HLA continua basad a en metodos inmunol6gicos. EI c10naje de
genes MHC permite la tipificaci6n tisular empleando el poli
morfismo de la longitud del fragmento de restricci6n (RFLP)
(Fig 2.12), que habra que incluir en la lista de tecnicas que
pueden emplearse para subdividir, aun mas, determinadas
moleculas de c1ase II del MHC. Esta tecnica es especialmente
util para la tipificaci6n del HLA-DP, pero tambien puede
emplearse para la haplotificaci6n del HLA-DR deb ida a que los
patrones de RFLP son distintos para cada tipo tisular HLA-OR.
Tecnicas de tipificaci6n del DNA 2
Fig 2.11 No hay nomenclatura

estandarizada de estos nuevos
genes. La empleada en la figura,
sugerida por Sargent et al. (1989)
EMBO J. 8, 2305, es la que mas se
emplea. La nomenclatura BAT
(transcripci6n asociada al HLA-B)
es empleada por Spies et al (1989)
PNAS, 86, 8955. G= desconocido;
B144 es un gen especffico de la
celula B de funci6n desconocida
hasta ahora.
Mapa de la region del MHC de clase III

clase II
clase III
L..I_-=1
c1ase I
_ _
=::::J
_. __.__
N~
66
OJN~ ~ ~
fl:fl:
~~II
~
co
I I I I I I I I I I I I I I
UN U
~a:co
;:'
CO(f)(J)
:;: :::OLL
0)
~co
II
II I I I
=tfLJ1.Jl_..J'LJU Li~ ~r-uu1.rv-1~.J~ri.J

I
kilobases
'.J-1r~j=LJ-r==i~LJ
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
650
Tipificacion del DNA mediante am\lisis del RFLP

individuD A
DNA
individuD B
DNA
digesti6n par la
enzima de restricci6n
grande
I II
: JL;~ :JU'_J"UL_iU1JL.Jl
____H...JU1..Jt.J- nrL" ! - ..JL.n..fLJ1_jl
~
F1
P"J ou-
digesti6n par la
enzima de restricci6n
Amplificacion de las secuencias de DNA por PCR
-'
desnaturalizaci6n
y
union
de cebadores
Canfidad
de DNA
(2)
:>-
polimerizaci6n
I
cicio 1
identificaci6n de
la secuencia
can 0 sanda
secuencia de hibridaci6n
gen de interes
Fig 2.12 Los DNA de dos individuos que contienen un gen de

interes y la secuencia que hibrida con una sonda radiactiva son
digeridos con una enzima de restriccion. Un polimortismo en las
secuencias en A y B significa que tienen distinto numero de sitios
para la enzima de restricciOn. EI DNA es separado segun tamano
en geles de agarosa y explorado con DNA marcado que reconoce
la secuencia de hibridacion. En A, este se Iiga a un fragmento
grande, pero en B reconoce un fragmento de tamano medio.
S610 se muestra el DNA del gen relevante para mayor claridad.
En la practica, este serra uno de los cientos de fragmentos
producidos por la digestion del genoma completo.
(2)'
cicio 2
-!
cicio 3
1=
'-c-.
:r
r
""L:
Reaccion en cadena de la polimerasa (peR)

La reacci6n en cadena de la polimerasa se ha empleado
recientemente para analizar y caracterizar los subtipos HLA
de clase II. Es una tecnica poderosa que permite la rapida
ampl ificaci6n de segmentos especfficos del genoma
(Fig. 2.13). Cuando se combina con la secuenciaci6n del
DNA, el anal isis RFLP 0 la hibridaci6n de 0ligonucle6tidos
especfficos para los diferentes alelos, esta tecnica ha demos
trado ser extremadamente util en la identificaci6n de los tipos
HLA.
Fig 2.13 Dos oligonucleotidos sinteticos, unicos perc

complementarios a las secuencias contiguas al segmento deseado
de DNA, son hibridados a filamentos desnaturalizados de DNA y
actuan como cebadores para la sfntesis DNA-dependiente, de
DNA. Los productos finales son entonces desnaturalizados por
calor para un nuevo cicio dando origen ados veces mas de moldes
de DNA para la sfntesis del DNA. Tras repetir 20-60 veces el cicio,
el fragmento deseado puede amplificarse hasta 10" veces.
2.7
2 HLA y enfermedad
Fig 2.14 Cada miembro de la

familia heredara un cromosoma
paterno y uno materno y los genes
MHC en ambos cromosomas se
expresaran en la superticie celular.
En los hijos pueden presentarse
cuatro combinaciones distintas de
los haplotipos de los progenitores,
como se ilustra para los hijos 1-4.
EI hijo 5 tiene un nuevo haplotipo
creado por un acontecimiento de
recombinaci6n entre HLA-8 y
HLA-D en el cromosoma paterno.
Herencia de los genes HLA
A1
A3
A2
A2
Cw1
Cw2
Cw3
Cw6
88
87
85
827
DW1
DW2
DW3
DW4
padre
A2
A1
Cw1
Cw3 Cw2
85
88
DW1
A3
A2
A1
Cw3
Cw1
85
87
madre
A2
Cw6 Cw2
827
(
DW4 DW2
A1
A2
Cw6
87
827
88
DW3 DW1
DW3 DW2
A3
A2
Cw3
88
85
DW4 DW2
DW3
5
hijos
Frecuencias del locus genico HLA-B (%)

Alelo
85
87
88
812
813
814
818
827
815
8w38
jBw16
8w39
817
8w21
Bw22
Bw35
837
840
8W41
BW42
blanco
Caucasianos
europeos
(228)
5.9
10.4
9.2
16.6
3.2
2.4
6.2
4.6
4.8
2.0
3.5
5.7
2.2
3.6
9.9
1.1
8.1
1.2
2.4
Negros
africanos
(102)
Japoneses
(195)
3.0
7.3
7.1
12.7
1.5
36
2.0
20.9
7.1
0.2
6.5
0.8
0.5
0.3
9.3
1.8
4.7
06
1.5
6.5
9.4
0.8
21.8
3.0
1.5
16.1
1.5
7.2
2.0
1.5
12.3
17.9
7.6
Fig 2.15 Diferencias poblacionales en los haplotipos HLA.
2.8
hereda de forma mendel iana (Fig 2.14). La probabil idad de

un acontecimiento de recombinaci6n entre los cromosomas
paternos dentro de la regi6n MHC depende de la extensi6n
de la misma yes de alrededor dell %.
Hay una diferencia sustancial entre la frecuencia de los
principales alelos en cad a uno de los loci HLA, habiendo
variaciones considerables, en algunos casos, entre distintas
poblaciones (Fig. 2.15). EI HLA-A2 esta presente a una fre
cuencia relativamente alta (27%) en todas las poblaciones.
En cambio, HLA-A1 y HLA-A3 estan presentes en la mayoria
de los grupos etnicos, pero no en los japoneses. En negros
africanos, no hay All, pero si H LA-Aw43 y -Aw42 que pare
cen ser especificos para esa poblaci6n concreta.
Desequilibrio de ligamienlo
Las asociaciones en poblaciones entre distintos loci HLA se
producen si hay una tendencia a que estos alelos aparezcan,
con mayor frecuencia, juntos en el mismo cromosoma 0
haplotipo que 10 esperado por azar. Estas asociaciones se
conocen como desequilibrio de ligamiento, que puede medir
se cuantitativamente como la diferencia (L',,) entre las frecuen
cias observadas y las esperadas (Fig. 2.16). Estas asociaciones
varian en las distintas poblaciones. Son particularmente
importantes como ayuda a la evaluaci6n de la estructura inti
ma del complejo HLA. Por ejemplo, el antigeno HLA-DQwl
esta asociado, en caucasianos, con HLA-DR1, -DR2, y -DR6,
pero no con HLA-DR5, mientras que, en negros, se asocia a
menudo con HLA-DRS, 10 que indica que los determinantes
HLA-DQ estan separados de los HLA-DR.
HAPLOTIPOS
HLA Y ENFERMEDAD
La regi6n MHC se extiende tan s610 unos 3.000 pares de kilo

bases (kbp) en el cromosoma 6, 10 que significa que la com
binaci6n de los loci HLA se sue Ie heredar como una unidad.
Esta unidad en cada cromosoma se denomina haplotipo, y se
CONSIDERACIONES ESTADISTICAS
Hay varios escollos estadisticos que pueden aparecer cuando
se intenta relacionar los haplotipos HLA con la enfermedad.
II
HLA Y enfermedad 2
De este modo, muchas asociaciones debiles son dudosas

porque la probabilidad de encontrar asociaciones unicamente
por azar (1 de cada 20 comparaciones hechas con una
p=0.05) no se ha considerado. La no correcci6n para el
numero de comparaciones ha conducido a varias comunica
ciones de asociaciones falsamente significativas. La correc
ci6n se realiza multiplicando cad a valor de p por el numero
de comparaciones hechas. Asf, el valor correcto para un valor
inicial de p de 0.05 cuando se tipifica para 20 antfgenos es 1,
10 que es c1aramente no significativo. En la Fig. 2.17 se mues
tra el metodo para valorar la asociaci6n de una enfermedad.
ci6n. Se encuentra un riesgo relativo mayor de 1 cuando el

antrgeno es mas frecuente en los pacientes que en los contro
les (Fig. 2.18), mientras que un riesgo menor de 1 refleja una
asoeiaei6n negativa 0 protecci6n.
Estudios unicos
multiples
Pueden acometerse dos tipos de valoraciones: una relativa a

un unieo estudio en que se ha produeido una asociaci6n,
positiva 0 negativa, entre una enfermedad y una molecula
Asociaciones de enfermedades con antigenos HLA
Riesgo relativo
Se define como el riesgo de desarrollar una enfermedad cuan
do esta presente un antfgeno, relacionado con el riesgo que
hay de adquirirla cuando el antfgeno esta ausente. Esto 5610
es valido para enfermedades de baja frecuencia en la pobla-
Desequilibrio de Iigamiento
alelos
A1
Aw23
A29
812
815
827
87
88
611000
57,2
17,6
27,6
40,2
28,3
22,6
37,6
62,3
88
812
812
Cw5
Cw3
Cw2
DRw2
DRw3
Fig 2.16 Si el valor de LV1000 es 0, no hay desequilibrio de

ligamiento:
Trastornos
Antigeno
Riesgo
relativo
Dw4
DR4
827
827
4.2
5.8
4.5
90.0
827
827
827
33.0
17.6
20.7
88
Dw3
DR3
DR3
88
DR3
DR4
2.3
3.6
3.5
2.6
2.6
5.7
2.8
88
12.7
87
Dw2
DR2
Dw3
1.8
4.05
4.8
2.7
837
817
813
CW6
88
Dw3
DR3
6.4
4.7
4.7
13.3
8.7
13.5
56..4
penfigo
Caucasiano
Japones
A10
A10
2.8
6.0
Trastornos renales
sindrome de Goodpasture
enfermedad de 8erger
DR2
8w35
13.1
2.5
88
DR3
88
Dw3
A3
87
814
9.0
13.9
8.3
10.9
8.2
3.0
4.7
Trastornos reumatol6gicos
artritis reumatoide
artritis reumatoide juvenil
espondilitis anquilosante
artropatfas reactivas
enfermedad de Reiter
artritis post-salmonella
artritis post-shigella
Trastornos endocrinos
enfermedad de Graves
enfermedad de Hashimoto
diabetes juvenil
Trastornos neurol6gicos
miastenia grave
(establecimiento precoz en mujeres)
esclerosis multiple
Metodo para establecer la asociaci6n de una enfermedad

Trastornos dermatol6gicos
psoriasis vulgar
haplotipo HLA
+
Enfermedad
Numero
total
Presente
Ausente
n3(a+b)
n4(c+d)
n1(a+c)
n2(b+d)
riesgo relativD
XI
Total
axd
bxc
(adbc)'N
dermatitis herpeliforme
Trastornos hepaticos
Fig. 2.17 Se prepara una tabla de contingencia (arriba) en la que

se determinan el numero de personas con la enfermedad (n3) y la
cantidad con (a) y sin (b) el haplotipo particular. Igualmente, se
mide el numero de aquellos que no tienen la enfermedad (n4) con
el haplotipo (c) y sin el (d). La f6rmula de abajo proporciona la
estimaci6n del riesgo relativo, en la que RR>1 muestra un riesgo
aumentado y un RR<1 un riesgo disminuido. Para determinar hasta
que punta esto es significativo, se determina un valor de X' para el
numero adecuado de grados de libertad (n-1).
y gastrointestinales
hepatitis cr6nica activa autoinmune

enfermedad celiaca
hemocromatosis idiopatica
Fig. 2.18 Riesgo relativo.
2.9
2 HLA Y enfermedad
HLA, y el otro tipo de valoraci6n, que emplea datos de varios

estudios. En el ultimo caso, los resultados pueden ser hetero
geneos debido a los distintos criterios diagn6sticos y a las
diferentes definiciones de los antfgenos, asf como a diferen
cias reales en el riesgo debidas a factores geneticos 0 ambien
tales. En estas circunstancias el test X2 se Ileva a cabo con
n-l grados de Iibertad, donde n es el numero de los distintos
estudios.
Esto se aplica a tumores que se han iniciado por virus onco

genicos. Por ejemplo, las celulas del linfoma de Burkitt
no son ulla buena diana para las celulas, mientras que las
celulas B transformadas por el EBV son destruidas facilmente.
Las Ifneas del Burkitt (estudiadas por Georg Klein) parecen
requerir la expresi6n de HLA-A 11 para la citotoxicidad de las
celulas T. Todas las Ifneas celulares del linfoma de Burkitt
ensayadas por Klein y colaboradores mostraron una expresi6n
muy baja de este elemento de restricci6n.
INFLUENCIA DE LAS MOLECULAS HLA EN LA ENFERMEDAD
La oncogenicidad de celulas infectadas con adeno

virus 12, pero no por adenovirus 5, esta producida por la des
conexi6n selectiva, por los productos geneticos del adenovi
rus 12, de la expresi6n en superficie de genes HLA de c1ase I
(Fig. 2.20). 5e ha COlTlunicado una considerable cantidad de
datos c1fnicos concernientes a la importancia de las molecu
las del MHC en tumores del ser humano. Las moleculas del
HLA-OQ estan tambien ausentes de forma selectiva de las
leucemias agudas mieloides y de algunas leucemias linfaticas
agudas. La influencia de esta supresi6n no se ha establecido
aun, si bien como HLA-OQ es un modulador de la respuesta
inmunitaria yes importante en la generaci6n de celulas T
citot6xicas, la ausencia de dicho HLA-OQ puede facilitar el
crecimiento tumoral.
Las moleculas HLA actuan como receptores para los antfge

nos extranos y los presentan a las celulas T C04+ en el caso
de los antfgenos HLA de c1ase II, ya las celulas T C08+ para
los antfgenos del MHC de clase I (Fig. 2.19). Hay varias for
mas por las cuales el sistema HLA puede alterar la respuesta
inmunol6gica del organismo ante invasores microbianos,
neoplasias y ante sf mismo:
variaci6n cuantitativa en las molecu las H LA;
variaci6n en la expresi6n de moleculas HLA;
variaci6n del patr6n HLA ell las diferentes poblaciones.
Variacion cuanlilaliva en las moleculas HLA

La producci6n y funci6n efectora de las celulas Tc depende
de la adecuada representaci6n de los antfgenos del MHC de
c1ase I en la celula T activada asf como en el tejido diana.
Influencia del HLA en las respuestas inmunes
Oncogenicidad de los adenovirus y antfgenos de c1ase I
adenovirus de
tipo 5
presentaci6n del antigeno

~
a las celulas TH
't
reconocimiento del
antigeno por las celulas Tc
~
J.expresi6n
del MHC '--,
........r--.....r
de clase I
citoquinas
~~
@reconOCimiento
celularTy
destrucci6n de
,,,,I,, lolecl""
2.10
expresi6n del MHC
Fig. 2.19 EI haplotipo HLA puede influenciar la respuesta inmune

de varias maneras: 1) Los genes HLA son inducidos por citoquinas
y las secuencias de control que determinan la inducci6n pueden
variar; 2) los niveles estaticos de expresi6n en distintos tejidos
estan determinados geneticamente; 3) Las moleculas del MHC de
distintos haplotipos pueden presentar el antigeno de distintas
formas dependiendo de su estructura y de los lugares de uni6n al
antigeno-esto determinara c6mo seran estimuladas las celulas
CD4+ (predominantemente TH); 4) la estructura de las moleculas
de clase I determinara c6mo interaccionaran y c6mo presentaran el
antigeno a las celulas CD8+ (predominantemente Tc).
~Ool,moc
Fig. 2.20 EI adenovirus 12 produce una disminuci6n en la

expresi6n de moleculas HLA de clase I en la superficie de las
celulas infectadas, las cuales no son, entonces, reconocidas por las
celulas Tc, resultando de ello la proliferaci6n celular. La infecci6n
por adenovirus 5 no afecta a la expresi6n de c1ase I, de forma que
el crecimiento tumoral es evitado por el reconocimiento mediante
celulas T y la destrucci6n de las celulas infectadas.
HLA Y enfermedad 2
Variaciones en la expresion de
moll~culas
HLA
Relaci6n con la infecci6n. Se ha demostrado que los alelos

especfficos HLA de c1ase I son importantes en el control de la
gripe par su actuaci6n como elementos restrictivos en la
eliminaci6n de celulas infectadas par virus par celulas T cito
t6xicas. Se necesitan especificidades particulares, especial
mente HLA-B27 y HLA-A2, para la eliminaci6n de un virus
determinado de la gripe. Los individuos can estos antigenos
pueden controlar la infecci6n, mientras que aquellos que
carecen de los mismos son incapaces de hacerlo.
Tifoidea. Cuando los inmigrantes holandeses Ilegaron a
Surinam, el 50% de la poblaci6n inmigrante sucumbi6 a la
fiebre tifoidea. Cuando se tipificaron los tejidos de los super
vivientes, el haplotipo HLA-B7, DR2 estaba significativamen
te reducido, mientras que los haplotipos que incluian
HLA-DR4, -DR7, -DRw8 Y -DRw13 estaban aumentados de
forma significativa. EI anal isis par RFLP de los ultimos cuatro
haplotipos mostr6 un fragmento DRb comun, 10 que sugeria
la existencia de un epitopo comun relevante a de un gen que
correspondiera a este fragmento a estuviera en desequilibrio
can el. La molecula especificada par este gen confiere resis
tencia a la tifoidea. EI haplotipo HLA-B7, DR2 puede incluir
un factor de susceptibilidad.
Una explicaci6n para estos casas puede ser que los res
pectivos antigenos HLA contienen una secuencia de aminoa
cidos que dicta una conformaci6n particular del lugar de
uni6n al antigeno, que podria tanto unir mejor al antigeno
extrano facilitando un aclaramiento citot6xico de la infec
ci6n, como no unirse al antigeno infeccioso en absoluto,
actuando asi como un elemento de restricci6n.
Genetica de poblaciones y HLA

Las condiciones climaticas y ambientales determinan que
microorganismos son prevalentes en determinadas zonas;
estos cambios son especialmente relevantes segun se va de
norte a sur y viceversa. Par tanto, distintos haplotipos HLA en
diferentes ambientes ayudaran a proteger a poblaciones de
neonatos contra enfermedades infecciosas mortales, e indivi
duos can haplotipos no resistentes no pod ran sobrevivir. Esto
podria explicar parcialmente par que hay diferencias sustan
ciales en el patr6n HLA en las distintas poblaciones.
Asociaci6n del haplotipo con la enfermedad. Como se indic6
anteriormente, ciertos haplotipos estan asociados con suscep
tibilidad a la enfermedad mientras otros estan asociados con
resistencia a la misma. EI objetivo principal seria probar e
identificar una molecula concreta dentro del haplotipo que
sea el factor de resistencia 0 susceptibilidad para esa enfer
medad. En algunos casos, puede identificarse una secuencia
particular en la molecula que constituye el factor fundamen
tal. La mayoria de las investigaciones en este area no han pro
ducido aun una respuesta satisfactoria debido a que el
componente concreto del haplotipo no suele estar correlacio
nado con una especificidad determinada (por ejemplo, MHC
de c1ase 1/). En las distintas poblaciones, no se encuentra la
correlaci6n con la especificidad con creta que se observa en
la poblaci6n original. Esto podria explicarse si la especifici
dad concreta estuviera en un desequilibrio de ligamiento con
la molecula implicada que no se hubiera identificado aun, 0
si una secuencia critica de aminoacidos en la molecula HLA

no estuviera, todavia, reconocida por los reactivos del aloti
paje, y se asociase por mecanismos de recombinaci6n aleato
ria con distintas especificidades HLA en distintas poblaciones,
o incluso dentro de una poblaci6n. En este ultimo caso, esta
riamos interesados en los residuos de aminoacidos que con
tactan con el peptido antigenico procesado mas que con el
receptor de la celula T, y que no formarian parte de /a estruc
tura reconocida por aloanticuerpos 0 celulas T alorreactivas
empleadas para la tipificaci6n tisular. Posibles ejemplos los
proporcionan los inmigrantes holandeses a Surinam antes
mencionados, y la asociaci6n heterogenea observada entre
HLA-DR y pacientes con artritis reumatoide de distintas
poblaciones etnicas que se describiran posteriormente.
La identificaci6n de todos los genes de la regi6n MHC tras la
c1onaci6n de la regi6n puede proporcionar las respuestas.
Otra posibilidad es que distintos componentes de los
hap/otipos se suplementen con respecto a la funci6n. Otras
posibilidades que afectan a la correlaci6n aparentemente par
cial con las especificidades HLA podrian explicarse mediante
multiples genes que incluyeran al HLA, pero tambien por el
fallo de la adecuada supresi6n de los clones de celu/as T
autorreactivas.
Patogenesis de las enfermedades autoinmunes. Dos de los
factores multifactoriales subyacentes en la patogenesis de las
enfermedades autoinmunes pueden estar relacionados con el
HLA. Si esta implicado un agente infeccioso tal como un
virus, la resistencia a susceptibilidad a este agente puede
estar relacionada con determinados alelos MHC. Esto podria
expl icar por que, por ejemplo, los antigenos asociados con la
diabetes mellitus insulinodependiente (DM/D) son diferentes
en Inglaterra (HLA-DR3,-DR4) yen China (HLA-DR9). Es pro
bable que 10 mismo sea cierto en el caso de la enfermedad de
Graves, la esclerosis multiple y otras enfermedades autoinmu
nes. Estos haplotipos pueden proporcionar los elementos de
restricci6n adecuados para la citotoxicidad y para una pre
sentaci6n eficaz del antigeno para la eliminaci6n de celulas
infectadas por virus. En segundo lugar, la presentaci6n, a las
celulas T autorreactivas, de peptidos derivados de proteinas
propias 0 de protefnas asociadas con la infecci6n que pueden
reaccionar de forma cruzada con 10 propio, pudiendo romper
la tolerancia, puede estar fuertemente influida por la variante
polim6rfica del MHC. Mas aun, si se probase que hay varia
ciones etnicas en /a estructu.ra de cieltos autoantigenos, esto
proporcionaria un factor mas que influyese la implicaci6n del
HLA en las distintas pob/aciones.
Haplotipo HLA-(A1, 88, DR3) en caucasianos

EI haplotipo mas frecuentemente extendido en ingleses cau
casianos (yen los escandinavos y holandeses) es HLA-(A 1,
B8, DR3). Se trata tambien del haplotipo encontrado con mas
frecuencia en muchas enfermedades autoinmunes, incluyen
do dermatitis herpetiforme, miastenia grave, hepatitis cr6nica
activa, sind rome seco y enfermedad celiaca. Ademas de estar
asociado con enfermedades autoinmunes, el HLA-B8 esta
tambien ligado can una respuesta 0 reactividad inmunitaria
aumentada. Por ejemplo, los receptores HLA-B8 positivos
rechazan aloinjertos renales de forma mas precoz que los
2.11
2 HLA Y enfermedad
receptores que no son HLA-B8. La respuesta inmunitaria

hiperreactiva asociada con HLA-B8 podrfa estar control ada
tanto por el mismo HLA-B8 como por uno 0 varios genes 'de
alta respuesta' en desequilibrio de ligamiento con HLA-B8. EI
efecto de 'alta respuesta' podrfa ser debido a:
hiperreactividad contra 10 propio, como en las enfermeda
des autoinmunes;
hiperreactividad que gripe el curso de una enfermedad. (los
pacientes H LA-B8 positivos con enfermedad de Hodgkin 0
leucemia linfocftica tienen un pronostico mejor que los
H LA-B8 negativos;
hiperreactividad, influyendo en la supervivencia del tejido
aloinjertado;
reactividad aumentada contra productos alimenticios nor
males, como en la enteropatfa por gluten (enfermedad
celiaca);
reactividad aumentada contra tejido danado por microorga
nismos, como en la diabetes.
HLA Ydiabetes mellitus insulinodependiente

Caucasianos. La diabetes mellitus insulinodependiente
(DMID) esta fuertemente asociada, en caucasianos, con HLA
DR3 y -DR4, mientras que otras especificidades HLA-DR,
especialmente HLA-DR2, muestran una asociacion protecto
ra. Los haplotipos que comparten las especificidades HLA
DR3/DR4 difieren considerablemente con respecto a los
genes HLA-DQ. EI anal isis RFLP y la secuencia del DNA de
los genes HLA-DQ han mostrado que el alelo DQB1,
DQ3.2fOQB7*030n identifica la asociacion de la DMID
con estes dos haplotipos. Analisis posteriores de las asocia
ciones entre genes HLA-DQ y DMID sugieren que el aminoa
cido en posicion 57 de la protefna codificada por el gen DQ
puede ser responsable de la asociaci6n de HLA con DMID.
La presencia de acido aspartico en esta posicion tiene una
asociacion negativa fuerte con DMID, mientras que un
aminoacido neutro (alanina, valina 0 serina) parece determi
nar una asociacion positiva 0 neutra con la enfermedad
(Fig. 2.21). Sin embargo, recientes analisis sugieren que ni
HLA-DQ ni HLA-DR son responsables, de forma individual,
de la susceptibilidad maxima a la DMID, sino que se necesi
tan tanto DR-(HLA-Dw4fORB7*04071 y -Dw1 OfORB7 *0402])
como DQ-(HLA-DQ3.2fOBB7*0302], que no tiene acido
aspartico en posicion 57). Esto apunta a la posibilidad de que,
o los genes MHC de clase II son los responsables de la sus
ceptibilidad del MHC a la DMID, 0 que HLA-(Dw4, Dw10,
DQ3.2) estan en desequilibrio de ligamiento con un gen aun
por identificar que controla la predisposicion a la enferme
dad.
Olros grupos raciales muestran distintas asociaciones entre
2.12
HLA y DMID. En negros, HLA-DR7 esta asociado de forma

positiva con DMID, mientras que este alelo muestra una aso
ciacion neutral en blancos. En negros, el HLA-DR7 esta en
desequilibrio de ligamiento con el alelo A3[DQA 7*03071 en
el locus DQA 1, perc no con el alelo A2fOQA 7*0207] halla
do en blancos, sugiriendo que A3 puede, en parte, determinar
la susceptibilidad.
Asociacion de HLA-DO p con diabetes mellitus

insulinodependiente
DR
1
2
2
2
3
4
4
5
6(w13)
6(w13)
6(w14)
7
8
9
DO
w5
w6
w1.12
w1.AZH
w2
w7
w8
w7
w1.18
w1.19
w1.9
w2
w4
w9
Fig. 2.21 Asociacion de HLA-DQ

insulinodependiente.
Asociacion
con DMID
Residuo
positiva
negativa
neutral/negativa
positiva
positiva
neutral/negativa
positiva
neutral/negativa
neutrallnegativa
positiva
neutral/negativa
neutral
neutral
neutral
Val
Asp
Asp
Ser
Ala
Asp
Ala
Asp
Asp
Val
Asp
Ala
Asp
Asp
57
p con diabetes mellitus
HLA Yartritis reumatoide

La artritis reumatoide (AR) se ha asociado fuertemente con
HLA-DR4 (Dw4fDRB7*04071 y DW14fORB7*7407/7402]) y
-DR 1 en la mayorfa de los caucasianos, incluyendo la mayo
rfa de los europeos, norteamerica nos, venezolanos y austra
lianos. Una excepcion son los griegos, en los que no hay
asociacion del antfgeno HLA-DR con laAR. Los pacientes
que no son de raza blanca y tienen AR tienen tambien una
asociacion heterogenea con HLA-DR; pacientes japoneses
con AR tienen una asociacion fuerte con HLA-DR4 y HLA
Dw15 [DRB7 *7507/7502]. Mientras que los negros nmteame
ricanos tienen una asociacion del HLA-DR4 con la AR, los
pacientes nigerianos no; esta asociacion tambien esta ausente
en pacientes tailandeses. Hasta ahora, el anal isis de la
secuencia de los genes H LA-DR, en los haplotipos suscepti
bles a la AR, sugiere que los genes, independientemente de
sus distintas especificidades serologicas, comparten las
secuencias de la tercera region de diversidad, desde el resi
duo aminoacfdico 67 al 73. Esto puede sugerir que la suscep
tibilidad a la AR depende de una determinada conformacion
del MHC de c1ase II y puede resultar del reconocimiento de
un peptido critico procesado.
EI anal isis RFLP de las regiones HLA-DQ y HLA-DP en
pacientes con AR sugiere que no hay influencia de los genes
HLA-DQ y HLA-DP en el haplotipo de susceptibilidad.
Enlermedades asociadas con HLA-B27

Hay una acusada asociacion entre espondilitis anquilosante
(EA) y HLA-B27, siendo mas del 90% de los pacientes HLA
B27 positivos. La EA se hereda como un caracter mendeliano
dominante con un 70% de penetrancia en hombres y un 10%
en mujeres. Sin embargo, probablemente esten implicados
varios factores en la patogenesis de la enfermedad, pudiendo
estar asociado el HLA-B27 con solo uno de ellos. Asf, no
todos los individuos con EA tienen un HLA-B27 positivo, y
solo desarrollan la enfermedad un 8% de los varones y un 1%
-,
HLA Y enfermedad 2
de las mujeres con HLA-B27. La asociaci6n con HLA-B27

esta apoyada por los estudios etnicos. En indios americanos,
en los que la incidencia de HLA-B27 es muy alta, la inciden
cia de EA es tambien muy alta (10%); en negros, casi no hay
HLA-B27, diagnosticandose EA en pocos individuos. De
forma similar, la mayorfa de los pacientes japoneses que
padecen EA son HLA-B27 positivos, aunque la incidencia de
esta especificidad del MHC es muy baja.
Aunque existen varias formas alelicas de HLA-B27 (vease
Fig. 2.6), ningun estudio ha sugerido hasta ahora una asocia
ci6n preferente entre EA y cualquiera de los alelos B27. Ni el
RFLP, ni el anal isis secuencial del DNA han mostrado dife
rencia alguna entre los alelos HLA-B27 de pacientes con EA y
los de individuos normales, libres de enfermedad. Como
cualquier otra enfermedad asociada con el HLA-B27, la EA
tiene una historia infecciosa evidente, con infeccion por
Klebsiella precediendo a la artritis, si bien continua sin
demostrarse una uni6n casual.
Artritis tras el sfndrome de Reiter. EI sfndrome de Reiter es
una enfermedad articular asociada con uretritis gonococica 0
inespecffica. Cuando la uretritis se presenta en un individuo
HLA-B27 positivo, esa persona desarrollara artritis con una
probabilidad 40-100 veces mayor que en el caso de un B27
negativo. EI 75% de los pacientes afectados de artritis aguda
consecutiva a uretritis es HLA-B27 positivo, mientras que el
98-99% de personas que tienen uretritis no desarrollan los
sfntomas reumaticos de la enfermedad de Reiter.
Fig. 2.22 Esta teorfa propone que el microorganismo exhibe

antfgenos de superficie que son de estructura muy similar a una
molecula HLA concreta (p. ej., B27). Las celulas TH reconocen el
antfgeno microbiano procesado y estimulan la producci6n de
anticuerpos por las celulas B, los cuales reaccionaran con el
antfgeno intacto del microorganismo y, por tanto, tambien se uniran
a la molecula HLA. De forma alternativa, las mismas celulas TH
pueden ser efectoras que reconozcan, sobre la superficie celular, el
B27 procesado.
Mimetismo molecular. Aunque mucha gente esta infectada

con gonococos, Shigella, Klebsiella, Yersinia y otros microor
ganismoos, la enfermedad articular se presenta con una fre
cuencia especial en aquellos que son HLA-B27 positivos.
EI anal isis secuencial de HLA-B27 ha identificado cistefna en
la posicion 67 en todas las formas aiel icas, habiendose suge
rido que este aminoacido puede establecer uniones covalen
tes con antfgenos, formando asf complejos extremadamente
estables con peptidos u otras molecu las que se encuentren en
el lugar de uni6n al antfgeno. La cistefna esta muy cerca de
una lisina y una asparragina en las posiciones 70 y 97 respec
tivamente, 10 que no se encuentra en otras secuencias HLA-B,

pudiendo formar entre los tres aminoacidos un lugar especffi
co de uni6n al antfgeno. Se ha propuesto un mecanismo
alternativo basado en el mimetismo antigenico (Fig 2.22) tras
la observaci6n de que la protefna nitrogenasa de Klebsiella
pneumoniae y HLA-B27 comparten seis residuos aminoacfdi
cos consecutivos. Los estudios de tine ion y absorcion cruza
das muestran una similitud sustancial entre los antfgenos de
superficie de Klebsiella pneumoniae y B27.
Mimetismo molecular
~~
~~)
microorganismo {(
(JAg
ayuda
~~1?~
HLA~B"_ ~
~
proplO
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2.13
2 HLA Y enfermedad
Especificaciones HLA reconocidas

B
O'
BS
B7
B8
B12
B13
B14
B1S
B16
B17
B18
B21
Bw22
B27
B3S
B37
B38(16)
B39(16)
B40
Bw41
Bw42
B44(12)
B4S(12)
Bw46
Bw47
Bw48
B49(21)
BWSO(21)
BS1(S)
BWS2(S)
BwS3
BWS4(w22)
BWSS(w22)
BWS6(w22)
BWS7(17)
BWS8(17)
BwS9
BW60(40)
Bw61 (40)
Bw62(1S)
Bw64(14)
Bw6S(14)
Bw67
Bw70
Bw71 (w70)
Bw72(w70)
Bw73
BW7S(1S)
BW76(1S)
BW77(1S)
Cw1
Cw2
Cw3
Cw4
CwS
Cw6
Cw7
Cw8
Cw9(w3)
Cw10(w3)
Cw11
Dw1
Dw2
Dw3
Dw4
DwS
Dw6
Dw7
Dw8
Dw9
Dw10
Dw11 (w7)
Dw12
Dw13
Dw14
Dw1S
Dw16
Dw17(w7)
Dw18(w6)
DW19(w6)
Dw20
Dw21
Dw22
Dw23
Dw24
Dw2S
Dw26
A1
A2
A3
A9
A10
A11
Aw19
A23(9)
A24(9)
A2S(10)
A26(10)
A28
A29(w19)
A30(w19)
A31(w19)
A32(w19)
Aw33(w19)
Aw34(10)
Aw36
Aw43
Aw66(10)
AW68(28)
Aw69(28)
AW74(w19)
Bw4
Bw6
2.14
OR
DR1
DR2
DR3
DR4
DRS
DRw6
DR7
DRw8
DR9
DRw10
DRw11(S)
DRw12(S)
DRw13(w6)
DRw14(w6)
DRw1S(2)
DRw16(2)
DRw17(3)
DRw18(3)
OQ
DOw1
DOw2
DOw3
DOw4
DOwS(w1 )
DOw6(w1 )
DOw7(w3)
DOw8(w3)
DOw9(w3)
OP
DPw1
DPw2
DPw3
DPw4
DPwS
DPw6
DRwS2
DRwS3
Las siguientes especificidades son inclusiones general mente aceptadas de las

especificidades Bw4 y Bw6 del HLA-B
Bw4:
BS, B13, B17, B27, B37, B38(16), B44(12), BW47, B49(21),

BS1(S), BWS2(S), BWS3, BWS7(17), BwS8(17), BWS9, Bw63(1S), BW77(1S)
Bw6:
B7, B8, B14, B18, Bw22, B3S, B39(16), B40, Bw41 , Bw42,
B4S(12), BW46, BW48, BwSO(21), BwS4(w22), BwSS(w22), BwS6(w22), Bw60(40)
Bw64(14), Bw67, Bw70, Bw71 (w70), Bw73, Bw7S(1S), BW76(1S)
Suele aceptarse que las siguientes especificidades estan asociadas con

ORw52 y ORw53:
ORw52: DR3, DRS, DRw6, DRw8, DRw11 (S), DRw12(S),
DRw13(w6), DRw14(w6), DRw17(3), DRw18(3),
ORw53: DR4, DR7, DR9
definido para la celula T
Apendice 2.1 Cortes fa de Bodmer W F et al (1987) Nomenclatura para factores del sistema HLA
En: Dupont B (Ed) Immunobiology of HLA (Volume 1) New York:
Springer-Verlag; 1989
~_.TRASPLANTE
3
Trasplante
tor. Las tasas de supervivencia del injerto mayores del 90% se

obtienen, tras un ano, si donante y receptor son hermanos
identicos. Si s610 se comparte un haplotipo, las tasas de
supervivencia del injerto que se pueden esperar son del 85%.
La mayoria de los equipos de trasplante que trabajan en
zonas con un programa activo de donantes fallecidos evita
rian el utilizar un donante vivo de la familia que no compar
ta, al menos, un haplotipo. Sin embargo, en zonas donde
dichos programas no estan bien desarrollados, algunos equi
pos han coneluido que pueden obtenerse cifras de mas del
80% de supervivencia del injerto al ano suponiendo que se
Ileve a cabo un manejo agresivo de los episodios de rechazo.
Donanles fallecidos
INTRODUCCION
Han transcurrido cincuenta anos desde que se descubrio el
primer antigeno de trasplante en ratones endogamicos,
demostrandose su efecto sobre la supervivencia de un injerto
tumoral incompatible. Desde entonces, la biologia del tras
plante ha crecido de manera enorme en cuanto a contenido,
en particular debido al exito de sus aplicaciones clinicas.
Solo se consideraran aqui aquellos tipos de aloinjerto que
han alcanzado un alto nivel de exito. En el capitulo 2 puede
encontrarse una descripcion de los principios del complejo
mayor de histocompatibilidad (MHC) y del sistema del antfge
no leucocitario humane (HLA), 10 que puede ser de utilidad.
Es evidentemente deseable el evitar emplear un donante vivo

si puede obtenerse un injerto satisfactorio de un cadaver. Sin
embargo, debido al gran polimorfismo del sistema HLA y al
hecho de que los donantes muertos no estan emparentados
con el receptor, hay pocas probabilidades de que cualquier
donante aleatorio y el receptor sean HLA-compatibles. POl'
tanto, se han formado varias agencias de cooperacion (nacio
nales e internacionales) que aseguran que los futuros recepto
res y los donantes fallecidos potenciales estan tipificados en
cuanto al HLA; los rinones de cadaveres se ofrecen entonces
a los receptores de mas estrecha compatibilidad HLA y com
patibles para el ABO.
Compalibilidad HlA
TRASPlANTE RENAL
EI trasplante renal se emplea, independientemente de la
causa, en la enfermedad renal en etapa terminal. Aunque fac
tores como edad y estado general limiten el numero de
pacientes idoneos, y la disponibilidad de donantes y posibili
dades medicas limiten el numero de operaciones, en 1986 se
realizaron aproximadamente 21 .000 trasplantes renales.
Los factores inmunologicos principales que afectan a la
supervivencia de los alotrasplantes renales se relacionan en la
Fig.3.1.
EI inconveniente principal para el exito de un trasplante es la

respuesta inmunol6gica del receptor contra los antigenos del
MHC expresados en el alotrasplante. Las respuestas contra
antigenos de sistemas menores son mucho mas debiles, y se
Donante
Similitud genetica
donante vivo
SIIVlILITUD GENETICA ENTRE DONANTE Y RECEPTOR

Donanles vivos emparenlados
Los donantes vivos suelen ser parientes consanguineos en pri
mer grado, y muy ocasionalmente sera el gemelo identico del
receptor. En esta ultima circunstancia, el tejido del donante es
compatible en todos los loci de histocompatibilidad. Mas a
menudo, sin embargo, el donante es un progenitor 0 un her
mano, cuyos tejidos son parcialmente compatibles con los
del presunto receptor. Antes de considerar cualquier aspecto
inmunologico, el equipo de trasplante debera, evidentemen
te, restringir la eleccion de donantes potenciales a aquellos
que tienen buena salud y son adecuados segun motivos eticos
y medicos.
Desde el punto de vista inmunologico, la primera cues
tion a considerar es si el donante potencial es compatible
para el sistema del grupo sangufneo ABO, ya que hay un ries
go alto de rechazo hiperagudo del injerto de rinones ABO
incompatibles. Debera determinarse el numero de haplotipos
HLA compartidos POI' cualquier donante potencial y el recep
Factores que afectan la supervivencia de alotrasplantes

renales
donante fallecido
- gemelo
- haplotipo compartido
- identidad del HLA
-------. --
Receptor
Estado inmunol6gico
antes del trasplante
compatibilidad ABO
anticuerpos HLA (y otros)
trasplante previo
transfusi6n sangufnea
despues del trasplante - rechazo/no respuesta

- genes II'
Inmunosupresi6n
farmacos
-ATG
anticuerpos monoclonales
irradiaci6n linfoide total (ILT)
Fig. 3.1 Factores inmunol6gicos que afectan la supervivencia de

alotrasplantes renales.
3.1
3 Trasp/ante
controlan facilmente mediante la inmunosupresi6n. Cuando

el alotrasplante renal se convirti6 en un procedimiento clfni
co, se asumi6 por muchos que, salvo que el donante y el
receptor fueran H LA- compatibles, el trasplante se rechazarfa
inexorablemente, incluso pese al tratamiento inmunosupre
sor. Esta expectativa demostr6 no ser cierta, y muchos tras
plantes renales documentados como HLA-incompatibles han
funcionado satisfactoriamente durante largos periodos de
tiempo. Esta experiencia ha conducido a un largo y continuo
debate sobre el valor de la compatibilidad HLA en el tras
plante de I'inan de cadaver.
Identidad HLA Y supervivencia del injerto renal

% injertos 100
super
vivientes
90
80
70
Trasplantes no compatibles. Se han realizado muchos estudios

para tratar de resolver esta cuesti6n. La mayoria de los mas anti
guos son dificiles de evaluar debido a que el sistema HLA era
conocido de forma incompleta. Incluso ahara, hay muchos datos
bioquimicos y de inmunologia celular que muestran que el poli
morfismo del HLA es mayor que el reconocido mediante los
metodos serol6gicos convencionales actual mente en uso. Pese a
esto, sin embargo, hay una fuerte evidencia de que la compatibi
lidad HLA tiene un efecto beneficioso estadisticamente significa
tivo sobre la supervivencia de injertos renales procedentes de
cadaveres. Opelz y col. han recogido y analizado el mayor
grupo de datos (10.866 primeros injertos de cadaver realizados
en 239 centros participantes). Los datos mostraron que realizar
las pruebas de compatibilidad para 105 antigenos HLA-B y -DR,
conduda a una mejora estadfsticamente significativa en la super
vivencia del injerto (Fig. 3.2); es importante advertir que esta
cohorte de pacientes fue inmunosuprimida con ciclosporina. La
compatibilidad para el HLA-A no proclujo ninguna ganancia sig
nificativa adicional.
60
50
40
0
-0
-2
-1
-3
-4
12
tiempo (meses)
Fig. 3.2 Electo de equiparar los HLA-B y -DR en pacientes

trasplantados con rin6n de cadaver tratados con ciclosporina.
Las curvas muestran las tasas de supervivencia de injertos
incompatibles en 0-4 antfgenos HLA-B y -DR. Modilicado de
Opelz, G (1987).
,------------_._------------,,------------------------------,
Anticuerpos monoclonale en el rechazo del injerto
antirreceptor-IL-2
anti-CD3
c:::::====~:> bloqueo de IL-2R
TCR internalizado
CD3
Campath-1
anti-LFA-1
LFA-1
..
"~:~
. .
.;
,~
~~
c===~:> bloqueo de la uni6n
- - - - - - - -' lisis celular

celula endotelial
3.2
Fig. 3.3 Algunos ejemplos de anticuerpos monoclonales empleados para prevenir el rechazo del injerto.
a las celulas endoteliales
Trasp/ante rena/3
8eneficios de la compatibilidad. Aunque esta evidencia

muestra que se pueden obtener beneficios significativos equi
parando los HLA, la diferencia en las tasas de supel'vivencia
del injerto entre los grupos peor y mejor equiparados es tan
solo algo menDs del 20% en un ano; el 88% de los injertos en
que se equipararon los antigenos HLA-B y HLA-DR estaban
funcionando, frente al 71 % de aquellos con cuatl'O antigenos
no iguales. Queda por determinar el beneficio tras un periodo
de seguimiento mayor, no solo en terminos brutos de mas
supervivencia temporal del injerto, sino tambien en cuanto a
la frecuencia de complicaciones toxicas de la inmunosupl'e
sian.
Es claro que el efecto deletereo de la incompatibilidad
HLA puede evitarse, en algun grado, POI' medio de un empleo
habilidoso de la inmunosupresion, siendo tambien cierto que
los regimenes inmunosupresmes estan experimentando cam
bios. Sin embargo, parece prudente mantener una politica de
lograr la compatibilidad HLA de donante y receptOl' siempre
que sea factible.
REGIMEN INMUNOSUPRESOR
La inmunosupresion se trata con mayor detalle en el capitulo 27,
Supresion quimica
La busqueda de un regimen farmacologico optimo continLla,
empleandose la ciclosporina en la mayoria de los centros
como uno de los componentes de su protocolo. No hay duda
de que la intl'Oduccion de este farmaco es uno de los factores
responsables de la mejoria de resultados en el trasplante renal
vista en la decada de 1980. La experiencia inicial, empleando
dosis altas, sugirio que la ciciospOl'ina era peligrosa cuando
se empleaba con otros medicamentos inmunosupresores. Sin
embargo, con dosis menOl'es, los regimenes de terapeutica
multiple (combinaciones de ciclosporina, azatioprina, esteroi
des y globulina antitimocftica) pueclen ser seguros yextrema
damente eficaces,
Recientemente, se han observado resultados c1inicos prome

tedores en pacientes trasplantados tratados con un anticuerpo
monoclonal dirigido contra el receptor de IL-2, anticuerpo
que tiene la ventaja teorica de unirse con maym afinidad a
las celulas T activadas, Otros anticuerpos bajo investigacion
hacen usa de distintas estrategias, Campath-1, anticuerpo
monoclonal de la rata frente a linfocitos pel'ifel'icos, fija el
complemento humano y lisa sus celulas diana in vivo; anti
LFA-1 puede bloquear la adherencia intercelular y la adhe
sion linfocitaria al endotelio vascular; los anticuerpos
monoclonales conjugados con toxina matan solo las celulas a
las que se unen,
Se necesitan ensayos c1inicos sistematicos para evaluar
estos anticuerpos monocionales, Su mayor desventaja es que
la inmunoglobulina extrana provoca una respuesta de anti
cuerpos que no solo puede dar origen a reacciones de hiper
sensibilidad, incluyendo la enfermedad del suero, sino que
tambien acelera la eliminacion del anticuerpo monoclonal,
reduciendo asi su actividad terapeutica. Esto puede superarse
mediante el empleo de hibridos monoclonales, que consisten
en una porcion extl'ana Fab (habitual mente de raton) con una
porcion Fc humana (vease capitulo 20).
Irradiacion linfoide total (ILT)

Se trata de un metodo de irradiacion desarrollado original
mente para el tratamiento de la enfermedacl de Hodgkin, en
el que se administran dosis pequenas y repetidas de rayos X a
una zona en forma de Y invertida (Fig, 3.4). Induce una inmu
nosupresion profunda y duradera con un minimo de efectos
colaterales. Ha tenido exito como forma de inmunosupresion
para el alotrasplante renal, pero se emplea actualmente
menDs que la tel'apeutica farmacologica.
Irradiacion linfoide total
Supresi6n mediada pOl' anticuerpos

La globulina antitimocftica (ATG), empleada por algunos cen
tros, es utilizada principal mente para el tratamiento de los
episodios de rechazo agudo. Los distintos preparados varian
en su eficacia, pero algunos son induclablemente utiles. Los
pacientes deberan pasar, de antemano, por una prueba cuta
nea de hipersensibilidad a las proteinas de caballo 0 conejo,
no tratandose con ATG a los pacientes sensibles,
Se estan investigando anticuerpos monoclonales contra
los linfocitos T 0 subpoblaciones de celulas T que se piensa
estan implicadas en el rechazo del injerto (Fig, 3.3), Hasta el
momenta presente es prematuro establecer conclusiones fir
mes sobre su valor clinico. Se han probado habitualmente
dos tipos de regimenes de tl'atamiento. En el regimen 'profi
lactico', el anticuerpo monoclonal se administra durante 2-3
semanas, comenzando al tiempo del trasplante. EI protocolo
alternativo es aquel en que los anticuerpos monoclonales se
dan para tratar los episodios de I'echazo, Se ha encontrado
que Anti-CD3, que en vitro produce union cruz ada de los
complejos CD3 y la internalizacion consiguiente del comple
jo CD3 y del receptor antigenico de la celula T (TCR), tiene
un efecto significativo cuando se emplea para el tratamiento
de episodios de rechazo agudos, pero no muestra beneficio
cuando se emplea segun la pauta 'profilactica'.
manto en
Y invertida
Fig. 3.4 Irradiaci6n linfoide total. La radiaci6n se administra en un

area can forma de Y invertida que incluye los ganglios lintaticos
mediastfnicos, paravertebrales e inguinales.
3,3
3 Trasp/ante
ESTADO INMUNITARIO DEL RECEPTOR

EI sistema sangufneo de los grupos ABO
La mayoria de los centros han seguido siempre las reglas de
la transfusion sanguinea, evitando la incompatibilidad en el
sistema ABO, debido a que los primeros estudios mostramn
que la transgresion de la barrera ABO podia conducir al fra
caso inmediato del injerto. AI menos en algunos casos se
puede evitar este rechazo mediante el intercambio intenso de
plasma (vease capitulo 29), si bien hay poe a informacion
sobre los resultados a largo plazo.
EI sistema HLA
EI que un paciente este sensibilizado contra los antigenos
HLA presentes en un rifion en el momenta de su trasplante es
un factor critico que afecta a la supervivencia del injerto.
Generalmente, no se dispone de metodo alguno aceptado
para medir la inmunidad celular preexistente, por 10 que el
nivel de sensibilizacion se infiere en parte por la historia de
trasplante previa, yen parte por los resultados de la deteccion
de los anticuerpos sericos del paciente.
Anticuerpos finfocitot6xicos. Todas las unidades de trasplante

intentan detectar anticuerpos, cada tres meses, en los sueros
de futuros receptores. Si se encuentra un anticuerpo linfocito
toxico se trata de identificar su especificidad. 5e han descrito
cuatro tipos de reactividad (Fig. 3.5). Con mucha frecuencia,
el suero de los pacientes contiene mezclas de varios anticuer
pos, 10 que hace dificil el anal isis.
Anticuerpos contra fa clase I. Si un paciente con anticuerpos
contra antigenos HLA de clase 1 recibe un trasplante renal
que expresa esos mismos antigenos, hay un alto riesgo de
rechazo hiperagudo del injerto (RH) (Fig. 3.6). Asi, la detec
cion serica previene al equipo de trasplante sobre los pacien
tes en riesgo. Ademas, se realiza la prueba cruzada de todos
los suems de futuros receptores con los linfocitos de un

donante antes de una operacion de trasplante a fin de asegu
rarse, mediante esta prueba directa, de que el receptor no
tiene anticuerpos contra el H LA de c1ase I del donante. 5i se
obtiene un resultado positivo, no se procedera al trasplante
y debera buscarse otro receptor. Sin embargo, los titulos
de anticuerpos anti-c1ase I pueden disminuir durante cierto
periodo de tiempo. Se ha demostrado que si la muestra actual
de suero da un resultado de prueba cruzada negativo, y una
muestra anterior fue positiva con los linfocitos de un futuro
donante, el trasplante puede Ilevarse a cabo sin incurrir en el
riesgo de RH 0 de fracaso precoz del injerto. 5e necesita mas
experiencia para detel"minClr si esta inesperada observacion es
cierta en todos los casos. Con un segundo injerto, muchas
unidades de trasplante continuan prefiriendo evitar la incom
patibilidad antigenica implicada en un primer injerto que fue
rechazado posteriormente.
Anticuerpos contra fa clase /I. Aunque los anti cuerpos contra
los antigenos de c1ase II no parecen producir RH, su presen
cia sugiere que un paciente puede haber estado inmunizado
previamente por transfusion sanguinea, un injerto anterior, 0
embarazo, pudiendo tener el riesgo de un rechazo acelerado.
Las unidades de tl"asplante varian en su politica cuando se

encuentran con este problema, procediendo algunas al tras
plante y no haciendolo otras.

Autoanticuerpos finfocitarios. La presencia de estos
autoanticuerpos se sospecha cuando el suero reacciona con
casi todo 0 todo el panel de linfocitos empleados en el proce

dimiento de deteccion. EI anticuerpo suele ser de tipo IgM y
puede ser absorbido por lineas celulares tales como K562,
que no expresan HLA. La prueba crucial es determinar,
in vitro, si el suero es citotoxico para los propios linfocitos
del paciente en presencia de complemento de conejo.
Fig. 3.5 Los anticuerpos pueden

ser especfficos para los antrgenos
HLA de clase I 0 II, 0 pueden
reaccionar con un autoantfgeno no
definido (presente en linfocitos
T y B). Tambien, pueden
reaccionar con un sistema
parcialmente caracterizado de
antrgenos polim6rficos presente en
monocitos y celulas endoteliales.
Anticuerpos e injertos renales

Sistema
antigenico
Presencia de
anticuerpos
Efecto del anticuerpo

sobre el injerto
ABO
ocurre de forma
natural
rechazo inmediato
HLA
resultado de
injerto, transfusi6n
o embarazo
clase I: rechazo
hiperagudo 0
acelerado
clase II: no asociado

con el rechazo
hiperagudo
3.4
Estrategia clfnica
asegurar la compatibilidad ABO
la positividad de las pruebas
cruzadas del suero con los
I Iinfocitos del donante es una
contraindicaci6n absoluta del
injerto.
testar el suero y distinguir de
otras anticuerpos
autoantrgenos
en celulas T y
B
encontrados tras
infecciones vfricas
yen LES
no efectos dafiinos
no es una contraindicaci6n
para el injerto: distinguir de
otras anticuerpos
antrgenos de
monocitos/celu
las endoteliales
haliados tras
injertos previos.
asociado con
rechazo hiperagudo
anticuerpos no bien definidos;

no se investigan rutinariamente
i
I
Trasp/ante rena/3
Presumiblemente, el autoanticuerpo tiene poca afinidad hacia

los linfocitos autologos in vivo, ya que de otra manera seria
dificil explicar un resultado positivo en esta prueba. Es impor
tante distinguir este autoanticuerpo de aloanticuerpos, ya que
no se asocia con el RH. Asi, si no hay ningun otro anticuerpo
presente, una prueba cruzada positiva deb ida a autoanticuer
pos antilinfociticos no es una contraindicacion para el tras
plante.
los que se habian administrado entre 6-10 unidades de sangre

antes del trasplante; sin embargo, 2-5 unidades tambien pro
dujeron un efecto beneficioso (Fig. 3.7). En los datos mas
recientes de este estudio parece observarse una influencia
beneficiosa decreciente de la transfusion sanguinea, descono
ciendose la razon. Por tanto es necesario reservarse, en la
actualidad, el juicio sobre el lugar de la transfusion sanguinea
dentro de la practica previa al trasplante.
Anticuerpos contra monocitos y C(~/ulas endoteliales. Se

conoce menDs sobre los anticuerpos que reaccionan con
monocitos y celulas endoteliales. Se ha considerado un signo
de mal pronostico el que se encuentren durante un episodio
de rechazo del injerto. Sin embargo, casi todos los casas se
han encontrado en sueros que contenian tambien anticuerpos
anti-HLA, por 10 que son dudosos los efectos clinicos produ
cidos par anticuerpos antimonociticos y anti-celulas endote
liales.
.'
. !;
).
'.~
.. _,40 ft
I
'.
t
La anemia grave es comun en el estadio terminal de la enfer

medad renal y, hasta la reciente introduccion de la terapeuti
ca con eritropoyetina recombinante, tenia que ser soportada
por el paciente 0 tratada par medio de transfusiones. En un
tiempo se asumio que deberian evitarse las transfusiones por
miedo a la induccion de anticuerpos frente al HLA, 10 que
comprometeria el exito de cualquier trasplante posterior. Sin
embargo, tanto la experiencia cI inica como la experimental
han mostrado que las transfusiones sanguineas pueden alterar
la respuesta celular del huesped produciendo una acusada
disminucion del rechazo. Desafortunadamente solo se com
prenden parcialmente los mecanismos de este efecto. Asi, el
protocolo optimo de transfusion (aquel que induce una res
puesta de rechazo disminuida sin provocar la sintesis de anti
cuerpos HLA que pmducen rechazo hiperagudo) permanece
sin precisar.
EI estudio multicentrico de Opelz mostro que las mayores
tasas de supervivencia del injerto se producian en pacientes a
del injerto
100
90
80
80
70
70
60
60
50
.;
.I
50
0
HLA no
idmticos
(By DR)
.'r..
Fig 3.7 Los pacientes transfundidos

previamente al trasplante
(izquierda) mostraron mejores
tasas de supervivencia del injerto
que aquellos que no fueron
transfundidos (derecha).
Modificado de Opelz, G (1987).
% de supervivencia
90
Fig 3.6 Rechazo hiperagudo del injerto, mostrando el aspecto

histol6gico caracteristico de trombosis capilar glomerular.
Cortesfa de los Profesores M.R. Garavoy, F. Vincenti,
w.J.C. Amend y N.J. Feduska
Efecto de la transfusion en pacientes HLA compatibles
pacientes transfundidos
.<R
./)';'e
e .
.::e" ,.~
.-,
Transfusion sanguinea
100
3
0
1
2
3
12
9
4
3
0
1
2
3
9
12
tiempo (meses)
-4
3.5
3 Trasp/ante
j
II
Monitorizaci6n del rechazo del alotrasplante renal
pruebas bioqufmicas de tunci6n renal
inmunohistologia- i de antfgenos de clase II en las celulas

de la cortical renal
1 ano
5 anos
100
100
81
76
27
70
67
63
48
12
Fig. 3.8 La proliferaci6n/citotoxicidad de los lintocitos del paciente

puede ser estimulada por celulas del donante utilizando celulas de
una tercera persona como controles.
Fig. 3.9 La desaparici6n de anticuerpos tras el trasplante se asocia

con un pron6stico excelente. pero la aparici6n de anticuerpos, por
primera vez, tras el trasplante se correlaciona con una tasa muy
alta de tracaso. Moditicado de Martin et al. (1987).
Segundo y posteriores injerlos renales
el deterioro de la funcion del injerto y por signos sistemicos

(Fig. 3.B). EI diagnostico precoz del rechazo y su manejo
mediante el empleo juicioso de la inmunosupresi6n requieren
habilidad y experiencia. Evidentemente, seria util monitorizar
la funcion inmune del paciente por medio de pruebas
in vitro. La mayoria de los metodos iniciales que median la
actividad de las celulas T del paciente requerian demasiado
tiempo. Sin embargo, se ha encontrado recientemente que las
fluctuaciones en los niveles del receptor soluble de IL-2 se
correlacionan con los episodios de rechazo e infeccion. Los
datos c1inicos y bioquimicos siguen siendo una guia impor
tante en cuanto a la funcion del injerto.
Los pacientes que ya perdieron un primer injerto pueden ser

retransplantados con exito, si bien el destino del segundo
injerto dependera del estado de inmunidad inducido por el
primero. Si el primer injerto es rechazado durante los prime
ros seis meses tras el trasplante, hay un riesgo mayor de fraca
so del segundo injerto que si el primero funciono durante mas
de seis meses. Una consecuencia frecuente de la perdida de
un primer injerto POI' un rechazo, es el desarrollo de anticuer
pos anti-HLA polirreactivos. Esto limita el numero de donan
tes potenciales cuyas celulas daran un resultado negativo
cuando sean confrontadas con el suero del receptor en la
prueba directa de compatibilidad cruzada. En casas diffciles,
la amplia reactividad de un suero evita que el paciente reciba
un riMn salvo que sea muy compatible.
EI manejo de pacientes muy sensibilizados con anticuer
pos H LA extensamente reactivos es uno de los problemas
clinicos mas intratables segun las unidades de trasplante.
La mayoria de esos pacientes son aquellos en los que el pri
mer injerto se rechazo y solo una minmia se sensibilizo total
mente mediante multiples transfusiones. Una estrategia, aun
de incierto valor, es el intercambio multiple de plasma com
binado con inmunosupresion en un intento de eliminar los
anticuerpos y prevenir su nueva sfntesis (vease capitulo 29).
Sin embargo, esta aproximaci6n no puede emplearse en gran
des nL/meros de pacientes, quedando muchos abocados a
permanecer en dial isis.
ESTADO INMUNITARIO DEL RECEPTOR TRAS El TRASPlANTE

Dos procesos inmunologicos se inician tras el trasplante:
la respuesta de rechazo que, si no se contrarresta, puede
conducir a la destruccion del injerto;
el desarrollo de una no respuesta hacia el aloinjerto.
Respuesla de rechazo
3.6
Supervivencia del
injerto (%)
Despues
trasplante
rT
I
Presencia de
anticuerpos
Antes
trasplante
presencia de anticuerpos anti-HLA en el suero
histologia-infiltraci6n de celulas mononucleares
._------_..
NQ de pacientes
signos clinicos-tiebre, malestar, hipertensi6n
proliferaci6n y/o citotoxicidad de los linfocitos del paciente

tras la estimulaci6n con celulas del donante
Aparicion de anticuerpos y supervivencia del injerto
Las respuestas de rechazo varian en intensidad entre distintos

pacientes, siendo el manejo de la inmunosupresion la prime
ra tarea c1inica tras el trasplante, 10 que deberia proteger al
injerto sin hacer peligrar la vida del paciente por infecciones
u otras caUSaS. Habitualmente se diagnostica el rechazo por
Respuesta inmune. La presencia de anticuerpos HLA y el

momenta de su aparicion 0 desaparicion, pueden dar alguna
orientacion pronostica (Fig. 3.9). La monitorizacion de las
propiedades proliferativas 0 citotoxicas de los linfocitos de un
paciente, tras la estimulacion con celulas del donante 0 de
controles no relacionados, proporcionaria datos interesantes,
perc las tecnicas son demasiado lentas y complicadas para su
empleo rutinario.
La valoracion histol6gica de la infiltracion mononuclear
en el material de biopsia es util, perc la variaci6n en la infil
traci6n de distintas partes del mismo rin6n y los efectos de los
farmacos nefrotoxicos pueden hacer diffcil la interpretaci6n.
Los estudios inmunohistol6gicos sobre subpoblaciones espe
cfficas de celulas T detectadas con anticuerpos monoclonales
anti-CD4 0 anti-CDB, tanto en el injerto como en sangl'e, no
han suministrado indices de rechazo fiables.
Expresi6n de mo/ecu/as HLA. EI rechazo se puede evaluar, de
forma indirecta, mediante la visualizacion del nivel de ex pre
sian de moleculas H LA empleando anticuerpos monoclonales
especfficos para los epitopos no variables presenles en los
antigenos de clases I 0 II. En un rii'ion normal se pueden
detectar moleculas de HLA de c1ase II en las celulas mononu
cleares del interior de los vases sanguineos, en parte del
endotelio vascular y en macr6fagos intersticiales y celulas
dendriticas, pero no en las celulas tubulares renales. Las celu
las nucleadas del rin6n expresan moleculas de c1ase I. Durante
el transcurso de una respuesta inmune, las celulas mononu
Trasp/ante card/aco 3
Fig. 3.10 Expresi6n en el miocardio de HLA de clase I. Izquierda: el miocardio normal del coraz6n del donante
muestra una expresi6n minima de la clase I. Derecha: la expresi6n de la clase I esta muy aumentada durante el rechazo.
En ambos casos, se marcaron secciones congeladas de 6 mm con el anticuerpo monoclonal w6132 (dirigido contra la clase I),
tefiidas con peroxidasa y contratefiidas con H&E. Cortes fa del Dr. M. Rose.
c1eares activadas secretan y-[FN y otras citoquinas que indu

cen [a expresion aumentada de mo[eclilas de c1ase [ y II. En
estas condiciones, las mo[eclilas de c1ase II pueden detectarse
en mllchas celu[as tubulares de [a cortical renal. Este rasgo se
ha empleado como un marcador de las respuestas de recha
zo, si bien deberfa interpretarse con cautela por las siguientes
razones:
la velocidad de desaparicion de la expresion de la clase [I
tras un tratamiento, con exito, de un episodio de rechazo
varfa en cad a paciente y, si hay historia previa de rechazo,
puede no estar claro si la expresion inducida es un aconte
cimiento reciente 0 antiguo;
debe considerarse tambien la posib[e influencia de una
infeccion;
los estlldios en modelos animales sugieren que la expresion
inducida de antfgenos de crase II ocurre, inc[uso, en recep
tores que desarro[[an to[erancia a un a[oinjerto renal.
Tolerancia inmune especffica

La indllccion de to[erancia especffica a aloinjertos sigue
representando el desaffo mas importante a la comprension de
la respuesta inmune de un receptor. Hay suficientes datos,
con aloinjertos de organos vascularizados de animates de
experimentacion, que indican que [a tolerancia se desarrolla
de una manera progresiva tras el trasp[ante, con tal de que [a
destruccion del aloinjerto se evite mediante farmacos inmu
nosupresores u otros medios. Las razones no estan totalmente
claras, pero incluyen e[ hecho de que el injerto se hace
menos inmunogenico debido a [a perdida de sus [eucocitos
circulantes, entre los cuales las celulas dendrfticas muestran
el estfmulo mas poderoso. Mas aun, se inducen linfocitos T
supl'esores especfficos, desconociendose todavfa como pre
vienen [a destruccion del injerto. No esta probado que e[
mismo fenomeno inmuno[ogico ocurra en trasplantes renales
humanos con exito, pero es diffcil explicar, de otra manera, [a
conocida observacion clfnica de que la frecuencia de [os epi
sodios de rechazo es mayor durante [os primeros 3-6 meses
tras e[ trasplante y cae posteriormente. Las necesidades de la
inmunosupresion siguen e[ mismo mode[o y, en casas excep-
cionales, los pacientes han suspendido total mente la terapeu
tica inmunosupresora sin que se presentara rechazo del injer
to.
Tambien esta claro, a partir de experimentos en ratas, que
las respuestas inmunologicas a tejidos a[ogenicos estan bajo
e[ control de los genes de [a respuesta inmune de la region
del MHC, y parece probable que este mismo principio sea
aplicable a los injertos humanos. Desafortunadamente, no

hay ningun metodo disponib[e en la actualidad que permita
predecir la intensidad de una respuesta inmune en ninguna
combinacion donante-receptor que pudiera darse.
TRASPLANTE CARDIACO
Los alotrasplantes de corazon y de corazon-pulmon en cen
tros con experiencia han alcanzado una situacion en la que
la supervivencia del injerto es ahora, aproximadamente,
del 80% tras un ano. Hay numerosas razones no inmunologi
cas para este considerable logro, pero la mejora de la inmu
nosupresion con [a ciclosporina es uno de [os factores mas
importantes. Debido a que no se dispone de ningun sistema
artificial para mantener la circulacion mas de unas pocas
horas, el diagnostico precoz del rechazo y la instauracion de
la terapeutica adecuada son vita[es. 5i por los rasgos clfnicos
y por los cambios electrocardiograficos se sospecha rechazo,
los estudios inmunohistologicos de la biopsia endomiocardi
ca pueden confirmar el diagnostico. Muestran un aumento
caracterfstico de HLA de clase I (Fig. 3.10), sintetizado y
expresado por las celulas miocardicas en los estadios tempra
nos del rechazo. Mas tarde se produce edema, infiltracion de
celll[as mononucleares y la expresion inducida de antfgenos
HLA de c1ase II.
COMPATIBILIDAD HLA ANTES DEL TRASPLANTE

Estudios recientes han demostrado que la compatibilidad
entre donante y receptor para e[ HLA-DR tiene una inf[uencia
beneficiosa significativa en [a supervivencia del injerto en e[
3.7
3 Trasp/ante
trasplante cardiaco. Sin embargo, sin un coraz6n artificial

capaz de mantener al paciente durante, al menos, varias
semanas, hay poca a ninguna oportunidad de retrasar el tras
plante hasta que se encuentre disponible un 6rgano de un
donante mas compatible. Actualmente, se piensa que 105 anti
cuerpos HLA en el suero de un paciente en el momenta del
trasplante cardiaco no son una contraindicaci6n para el
mismo.
TRASPLANTE HEPATICO
AI igual que el trasplante cardiaco y de coraz6n-pulm6n, 105
resultados del trasplante hepatica han mejorado de forma
acusada durante 105 pasados 8-10 alios. Esto se debe, en
parte, a la soluci6n de muchos y muy grandes problemas qui
rLlrgicos y fisiol6gicos asociadas can la operaci6n. Ademas, la
inmunosupresi6n mas eficaz lograda can ciclosporina tras el
trasplante ha jugado una parte significativa. Las tasas de
supervivencia del injerto a un alia que actualmente comuni
can muchos centras se encuentran alrededor del 70%.
INMUNOGENICIDAD DEL HIGADO

EI higado es de particular interes debido a que es menos
inmunogenico que otras aloinjertos de 6rganos. Uno de 105
efectos de este fen6meno es la gran variabilidad en el resulta
do de 105 injertos hepaticas en animales de experimentaci6n
no tratados can farmacos inmunosupresores. Este trabajo
sabre modelos animales ha mostrado que algunas combina
ciones donante-receptor sufren rechazo agudo del injerto y
otras tienen un rechazo cr6nico, pera queda un grupo que
acepta 105 aloinjertos de forma indefinida, sufriendo simple
mente una respuesta de rechazo tlansitoria. No se canace la
causa de la debil inmunogenicidad del higado y de su ten
dencia a ser aceptado. Como se mencion6 antes, la intensi
dad de la respuesta aloinmune es contmlada, en animales de
experimentaci6n, par genes del MHC que ejercen, presumi
blemente, un efecto significativo en el alotrasplante de hrgado
humano. De todas formas, algunos injertos experimentan un
rechazo agudo a pesar de la terapeutica inmunosupresora.
linea de rechazo
(
.
...
."
..
.. .. r-t>
. >/
'.
..:".. ".. .. .:<......
................
.r
.(/J~
~~J .. \
Fig. 3.11 Rechazo epitelial de un injerto corneal. Adviertase la linea ondulante de rechazo
que se extiende casi horizontal mente. Cortesia del Sr. TA Casey.
linea de Khodadoust
rfi-i+---
3.8
Fig. 3.12 Rechazo precoz del endotelio corneal observado con el microscopic de lampara de hendidura.
Observese el halo corneal y la linea de Khodadoust. Cortesia del Sr. TA Casey.
halo corneal
Trasp/ante de cornea 3
COIVIPATIBILIDAD HLA ANTES DEL TRASPLANTE

EI estudio de la compatibilidad entre donante y receptor pre
vio al trasplante es impracticable dadas las circunstancias del
trasplante hepatico y la falta de un sistema artificial de sopor
te hepatico. Mas aun, no hay datos de que la seleccion sea
beneficiosa.
A diferencia de los trasplantes renales, una prueba de compa
tibilidad cruzada positiva entre el suero del paciente con los
linfocitos del donante, (debida a la presencia de anticuerpos
anti-HLA de c1ase I), no se considera una contraindicacion al
injerto hepatico ya que el rechazo hiperagudo no parece ocu
rrir bajo estas circunstancias. Mas recientemente, se ha des
crito una forma de rechazo que destruye preferentemente el
epitelio biliar, (el sfndrorne de la desaparicion de los conduc
tos biliares), en pacientes con pruebas cruzadas positivas en
el momento del trasplante, debido a anticuerpos contra los
antfgenos HLA de clase I.
EI diagn6stico diferencial del rechazo puede ser muy diff
cil tras el trasplante hepatico. EI estudio inmunohistologico de
material biopsico del injerto puede proporcionar informacion
util. La expresion de los antfgenos HLA de clase I es debil 0
ausente en hepatocitos normales, perc aurnenta tras el tras
plante y se incrementa posteriorrnente en el rechazo del injer
to. La expresion de antfgenos de clase II pOI' los hepatocitos
se produce tanto durante el rechazo grave como en las infec
ciones vfricas.
TRASPLANTE DE CORNEA
Durante muchos anos se penso que la c6rnea era un lugar de
privilegio inrnunologico y que la pequena cantidad de tejido
extra no del injerto no podrfa producir una respuesta inmune.
Ninguna de estas ideas es correcta. Los injertos corneales,
igual que el resto, pueden ser rechazados.
EXPRESION DE MOLECULAS HLA

Todas las celulas de la cornea expresan HLA-A y -B, aunque
la densidad es baja en las celulas endoteliales. En corneas
norrnales no hay capilares y, par tanto, no hay celulas endo-
teliales vasculares que, en humanos, expresan HLA-DR. En la

periferia de la cornea pueden encontrarse unas pocas celulas
dendrfticas DR-positivas.
RECHAZO
Se rechazarfa el 80% de los injertos de no ser pOI' el empleo
de la terapeutica contra el rechazo (gotas locales de esteroi
des). Par 10 general, esta terapeutica es alta mente efectiva yel
rechazo no se hace c1fnicamente aparente. Sin embargo, los
injertos trasplantados en c6rneas que se han vascularizado,
como resultado de quemadura qufmica 0 infeccion virica cro
nica, tienen un alto riesgo de rechazo. Se han descrito distin
tas formas c1fnicas de rechazo, que pueden verse con la
L3mpara de hendidura. EI rechazo epitel ial (Fig. 3.11) aparece
como una linea ondulada, superficial, que se extiende a tra
ves de la cornea. Se trata de la forma clfnica menos peligrosa
debido a que el nuevo epitel io de la periferia corneal (tipo del
receptor) prolifera y sustituye al epitelio del injerto. EI recha
zo del estroma no se ve en la practica clfnica.
EI rechazo que afecta al endotelio es un acontecimiento
grave. Una funcion del endotelio es el bombeo del exceso de
agua de la cornea, manteniendo su claridad. En la vida adul
ta, las celulas endoteliales no proliferan, no sustituyendose
cualquier perdida habida pOI' el rechazo. EI signo mas precoz
es un aumento de linfocitos en el humor acuoso que se obser
va como un halo con la lampara de hendidura (Fig. 3.12).
Mas tarde, los linfocitos se adhieren al endotelio formando
una linea visible (Ia linea de Khodadoust), enturbiandose la
cornea suprayacente (Fig. 3.13).
Como en el caso de otros tipos de aloinjerto, el rechazo
de los injertos corneales se produce, con mayor frecuencia,
durante los primeros 3-6 meses (Fig. 3.14), aunque tambien
se han observado rechazos tardfos, incluso tras intervalos de
17 anos.
COMPATIBILIDAD HLA
Varios estudios han demostl'ado que la compatibilidad
donante-receptor en los antfgenos HLA-A y -B es beneficiosa
en los casos de alto riesgo, par ejemplo, cuando las corneas
del receptor estan vascularizadas. La incidencia de fracaso
del injerto par rechazo puede reducirse en un 20% aproxima
damente en tales casos. EI valor de la compatibilidad de los
antigenos HLA-DR continua bajo investigacion, no habiendo
se alcanzado aun conclusiones firmes.
PRUEBA CRUZADA
Los anticuerpos contra el HLA se encuentran con menos fre
cuencia en el suero de pacientes que esperan injertos cornea
les que en futuros receptores de un trasplante renal. Se ha
observado que una prueba cruzada positiva entre el suero del
receptor y los linfocitos del donante no esta asociada necesa
riamente con el rechazo, si bien se necesitan mas estudios.
INMUNOSUPRESION
Fig. 3.13 Injerto corneal que rnuestra rechazo del endotelio, que
aparece tfpicamente turbio. Cortesia del Sr. T.A. Casey.
Los estero ides topicos y subconjuntivales han side la forma

tradicional de terapeutica contra el rechazo. La ciclosporina
3.9
3 Trasp/ante
r-------------------------------------.
Cronologia de los episodios de rechazo
casos con
riesgo
Fig. 3.14 AI igual que con otros

lipos de aloinjerto, el rechazo
corneal ocurre con mayor
frecuencia entre los 3 y 6 meses
lras el trasplanle. Cortesfa del Sr.
T.A. Casey.
50%
25%
1"' ano
2Q ano
Indicaciones clinicas del trasplante de medula 6sea

Deficiencias heredadas
inmunodeficiencia combinada severa (IDCS)
anemia de Fanconi
talasemia
sfndrome de Wiscott-Aldrich
Leucemia
mieloide aguda/cr6nica-en l' remisi6n
Iinfoblastica aguda-en 2' remisi6n
Anemia aphisica grave

Fig. 3.15 En la anemia aplasica, eI70-80% de los pacienles
lrasplanlados muestra supervivencia a largo plazo; dicho de otra
forma, se curan. En pacientes con leucemia, si el trasplante se lIeva
a cabo en un esladio precoz de la enfermedad, la supervivencia a
largo plazo esperada es, aproximadamente, del 50% de los
pacienles. En conlraste, s610 alrededor del 10% de los pacientes
trasplantados en estadios avanzados muestran una supervivencia
a largo plazo.
t6pica, en forma de gotas, no ha tenido exito, aunque se esta
evaluando el tratamiento sistemico con este farmaco a baja
dosis en pacientes con alto riesgo de rechazo del injerto.
TRASPLANTE DE MEDULA OSEA

En la Figura 3.15 se apuntan las indicaciones del trasplante
de medula 6sea.
COMPATIBILIDAD PARA EL TRASPLANTE DE MEDULA OSEA
3.10
4Q ano
3" ano
Debido a que la medula 6sea contiene algunos linfocitos

inmunol6gicamente competentes asi como celulas madre
medulares, el trasplante puede dar lugar a la enfermedad
injerto contra huesped (GVHD) asi como a la respuesta habi

tual del huesped contra injerto (HVG). A fin de reducir ambas
a niveles c1inicamente manejables, el trasplante se limita, en
la mayoria de los casos, a parejas donante-receptor que son
hermanos HLA-identicos. Estos se identifican mediante la
serologia HLA convencional, confirmandose mediante la
demostraci6n de no reactividad en cultivos mixtos de linfoci
los realizados con los adecuados controles positivos y negati
vos.
Recientemente se han hecho intentos para extender el

trasplante de medula 6sea a pacientes que no disponen de un
hermano HLA-identico como donante. Se estan investigando
dos tipos de donantes:
miembros de la familia que comparten un haplotipo con el
receptor y algunos (no todos) antigenos del olro haplotipo;
individuos no relacionados, HLA-identicos seleccionados
de un panel de voluntarios.
Es demasiado pronto para esbozar conclusiones firmes sobre

el valor de estas categorias de donantes, pero parece que
algunos pueden tener exito pese a una mayor frecuencia y
graved ad de GVHD. En donantes no relacionados es crucial
tener una tipificaci6n HLA muy precisa, y parece probable
que esto resulte mas facil mediante el empleo del Southern
Blotting para discriminar entre los distintos polimorfismos del
HLA.
Incompalibilidad ABO
Si el unico donante HLA-identico disponible es incompatible
para el ABO, es necesario eliminar la serie roja del donante
de la medula antes de administrarla al receptor. Aunque las
celulas madre no expresan los antigenos A 0 B, el elevado
numero de eritrocitos en la medula inoculada puede dar lugar
a un episodio hemolitico grave. Tomando esta precauci6n, la
incompatibilidad ABO no es un problema grave en el tras
plante de medula 6sea, a diferencia del trasplante de 6rganos
s6lidos.
Trasp/ante de medu/a 6sea 3
Causas del fracaso en el trasplante de medula 6sea
Cantidad insuficiente de celulas madre trasplantadas

Disparidad no apreciada en el HLA entre donante y receptor
Inmunosupresi6n inadecuada del huesped
Depleci6n de celulas T de la medula del don ante
Sensibilizaci6n del receptor antes del trasplante a los
antfgenos no-MHC de la medula del donante
Toxicidad farmacol6gica e infecci6n viral
_ _J
I
I
I
cEilulas basales
normales
Fig. 3.16 Causas del fracaso en el trasplante de medula 6sea.
Fig. 3.17 GVHD aguda de la pie!. N6tese la degeneraci6n vacuolar
de los queratinocitos basales con moderada infiltraci6n Iinfocitaria.
Tinci6n: H&E.
Preparaci6n para ellrasplanle

Se Ileva a cabo por varias razones:
en pacientes con leucemia, la preparaci6n se realiza para
eliminar las celulas tumarales;
se emplea en todos los pacientes para suprimir la respuesta
inmune de huesped contra injerto;
prepara el ambiente medular para aceptar un injerto.
La mayoria de regfmenes condicionantes consisten en altas
dosis de quimioterapia combinada con irradiaci6n corporal
total administrados antes del trasplante. La irradiaci6n puede
omitirse de la pauta en pacientes con enfermedades no malig
nas. Tras el trasplante, si la medula no se ha deplecionado de
celulas T, se administra ciclosporina con 0 sin methotrexate
para prevenir el desarrollo de GVHD. Si sobreviene la
GVHD, se dan altas dosis de metilprednisolona y se aumenta
la terapeutica inmunosupresora.
Injerlo medular
La medula se obtiene mediante multiples aspiraciones de las
crestas iliacas posteriores. Ordinariamente, el unico procesa
do requerido es el paso a traves de un tamiz para eliminar
material compuesto de particulas antes de infundir por via
intravenosa las celulas medulares. La dosis de celulas viables
nucleadas que se administra es 2-4x10 811<g de peso corporal
del receptor. Los signos precoces de prendimiento del injerto
suelen verse a las 2-3 semanas del trasplante, perc pueden
retrasarse a 4-5 semanas en raros casos.
Para evitar la GVHD, muchos centros han adoptado la
estrategia de deplecionar los linfocitos T de la medula del
donante. Los metodos empleados incluyen la eliminaci6n de
las celulas T no deseadas mediante lectinas, par cuentas mag
neticas recubiertas con anti cuerpos monoclonales (vease
capitulo 20), 0 por el lisado de celulas T con anticuerpos
monoclonales que no danan a las celulas madre medulares.
Estos metodos pueden, sin duda, reducir la inc"idencia de
GVHD, perc estan asociados con una frecuencia mayor de
fracaso del injerto (Fig. 3.16) y una proporci6n mayor de
recaida de la leucemia. Los protocolos 6ptimos de tratamien
to siguen sin estar establecidos.
GVHO aguda
Aunque esta claro que la GVHD aguda se inicia por los linfo
citos T del injerto que reaccionan contra los antigenos de his
tocompatibilidad extra nos del receptor, la comprensi6n de los
acontecimientos inmunopatogenicos a nivel molecular per
manece incompleta.
Cuando ocurre, la GVHD suele aparecer clinicamente

dentro de las primeras cuatro semanas tras el trasplante.
EI sind rome se c1asifica, por su graved ad, en cuatro grados,
dependiendo del dana a la piel, higado y aparato digestivo,
que soportan 10 mas fuerte del ataque inmunol6gico. Las figu
ras 3.17-3.19 ilustran el aspecto histol6gico de la GVHD
aguda grave de la piel y el colon. La GVHD no complicada
se trata incrementando el tratamiento inmunosupresor. Sin
embargo, en muchos casos, la enfermedad se complica por
infecciones asociadas, requiriendo su diagn6stico y manejo
mucha habilidad y experiencia c1inicas. La biopsia de los teji
dos afectados puede proporcionar informaci6n uti!' De forma
tipica, hay expresi6n de antigenos HLA de clase " por los
queratinocitos en la capa basal de la epidermis y por el epite
lie biliar en el higado.
3.11
3 Trasp/ante
epidermis
atrofica
Fig. 3.18 GVHD aguda de la piel. En este caso, la lesion se parece

a una necrolisis epidermica toxica.
perdida de
glandulas
glandulas
dermis
esclerotica
Fig. 3.20 GVHD cronica de la piei. La dermis esta marcadamente

esclerotica con un aspecto que se parece a la esclerodermia.
GVHD cronica
Se ha definido de forma arbitraria como la GVHD presente a
los 100 dfas 0 mas despues del trasplante. Generalmente
sigue a la forma aguda, pero en un 20-30% de los casos surge
de novo. Los rasgos c1fnicos son bastante distintos a la forma
aguda y se c1asifica meramente como localizada 0 generali
zada. Los rasgos principales imitan a los del sfndrome de
Sjogren, esclerodermia (Fig. 3.20), cirrosis biliar primaria 0
hepatitis cr6nica autoinmune. Tambien pueden observarse
polimiositis y /esiones cutaneas simi/ares a/ liquen plano,
pudiendose hallar una amplia variedad de autoanticuerpos en
el suero del paciente. EI cuadro clfnico distinto de la GVHD
cr6nica sugiere que los mecanismos de dana tisular son dis
tintos a aquellos de la forma aguda de la enfermedad. Sin
embargo, no hay acuerdo sobre los mecanismos implicados.
Infecciones oportunistas
necrosis celular
individual
en la glandula
Fig. 3.19 GVHD aguda del colon. Arriba: perdida irregular de
3.12
glandulas. Abajo: notese el patron de muerte celular afectando a

las estructuras glandula res.
Como ocurre en todos los pacientes inmunosuprimidos, las

infecciones oportunistas son un riesgo grave. Ademas de los
efectos inmunosupresores de la terapeutica condicionante y
postrasplante, la GVHD produce, por sf misma, mas inmuno
supresi6n. En la practica, las infecciones mas frecuentes y
graves se producen con el herpes simple, citomegalovirus
y va rice la-zoster. Estas infecciones se deben, en muchos
casos, a la reactivaci6n de un virus previamente existente.
E/ momento en el que aparece la infecci6n tiende a ser carac
terfstico para cada virus:
las infecciones par herpes simple suelen observarse en el
primer mes tras e/ trasplante;
las infecciones por citomegalovirus tienden a ocurrir mas
tarde;
la reactivaci6n del virus de la varicela-zoster se produce 4
6 meses tras el trasplante.
EI tratamiento con aciclovir controla, con exito, la mayorfa de
las infecciones por herpes simple y varicela-zoster, aunque
las infecciones por citomega/ovirus continuan presentando
problemas de diffcil manejo.
Trasp/ante medu/a 6sea 3
RESULTADOS DEL TRASPLANTE DE MEDULA OSEA

La mayorfa de trasplantes de medula 6sea prenden de forma
satisfactoria. En 2-3 meses pueden esperarse recuentos san
guineos normales, pero la celularidad de la medula permane
ce reducida hasta los 2-3 anos. Tambien hay un considerable
retraso en la reconstituci6n de la respuesta inmunol6gica nor
mal.
La supervivencia a largo plazo de los pacientes trasplanta
dos depende de cuatro factores interrelacionados:
si la medula muestra que el injerto es estable;
la gravedad de la GVHD;
el desarrollo de infecciones graves;
en el caso de pacientes leucemicos, si la leucemia reincide.
EI trasplante de medula 6sea es el tratamiento de elecci6n
para pacientes con anemia aplasica y un donante, hermano,
HLA identico.
3.13
3 Lecturas adicionales
LECTURAS ADiCIONALES
Casey TA, Mayer D. Corneal grafting. Principles and practice. Philadelphia: Saunders, 1985.
Hayry P, Koskimies S, eds. Proceedings of the Xlth International Congress of the Transplantation Society. Transplantation Proc 1987; 19.
Morris Pj. Kidney transplantation. Principles and practice (2ed). Orlando: Grune and Stratton, 1984.
3.14
Martin P, Hansen jA, Storb R, Thomas ED. Human marrow transplantation: An immunological perspective. Adv Immuno/1987; 40, 379-438.
_ _ _TRASTORNOS REUMATOLOGICOS
Tolerancia resultante de la delecion clonal precol
4
Enfermedades
autoinmunes:
introducci6n general
TOLERANGIA PROPIA
En los estadios precoces del desarrollo linfocitario dentro de

los organos primarios (el timo para los linfocitos T y la medu
la osea para los B), el contacto con las moleculas propias
suele conducir a la deleci6n de los clonos que reconocen a
los antfgenos propios (Fig. 4.1). La demostracion de la elimi
nacion ffsica de las celulas T autorreactivas ha surgido a partir
de diversos experimentos. Por ejemplo, en el raton macho,
portador de un transgen que codifica un receptor especffico
de la celula T para el antigeno masculino HY (presente en
todas las celulas del cuerpo en el macho), el timo no tiene
ningun linfocito que exprese este receptor para el propio HY.
Por el contra rio, las hem bras, que carecen de HY, tienen una
cantidad considerable de celulas con este receptor en el inte
.
rior de sus timos.
Tolerancia debida a anergia clonal
Los linfocitos reconocen antfgenos extrafios por medio de la

complementariedad de la estructura entre el receptor linfoci
tario y la molecula extrafia. C9mo quiera que los componen
tes basicos empleados para formar las moleculas microbianas
y del huesped son esencialmente los mismos, las formas
ensambladas de las moleculas propias y no propias son las
que tienen que ser distinguidas por el sistema inmune si se ha
de evitar una autorreactividad potencialmente desastrosa.
EI sistema inmune, por tanto, ha desarrollado unos mecanis
mos de tolerancia tales que Ie hacen no responder a sus pro
piGS antfgenos. La tolerancia propia opera a traves de varios
mecanismos distintos. Como quiera que cad a linfocito reco
noce un unico antfgeno, todo 10 que se necesita para inducir
la tolerancia propia es un mecanisrno que borre, funcional
mente, aquellas celulas que reaccionan con 10 propio, respe
tando el resto del repertorio celular.
Los linfocitos maduros que abandonan los organos primarios

pueden hacerse tolerantes a las moleculas propias en la peri
feria, particularmente cuando estas no estan presentes en las
celulas convencionales presentadoras de antfgenos. Esto reci
be el nombre de anel'gia clonal porque las celulas se hacen "no
respondedoras", pero puede demostrarse su presencia en la cir
culacion y en el tejido linfoide. La evidencia de la induccion
de anergia clonal la proporcionan los animales transgenicos,
que expresan la molecula I-E del MHC de c1ase II en las celu
las ~ del pancreas, pero no en otras celulas. Estos animales
son tolerantes a I-E. Aunque la molecula I-E no aparece en el
timo para eliminar las celulas T autorreactivas, si es capaz de
inducir la no respuesta al actuar en la periferia.
Tolerancia producida por lalta de comunicacion

Claramente, si la molecula propia no puede contactar con las
celulas T, no puede haber respuesta. Moleculas como la pro-
Mecanismos de tolerancia a 10 propio

medula
6sea
celula supresora
Fig. 4.1 La tolerancia a las

moleculas propias puede deberse a
una combinacion de mecanismos:
1) muchos antfgenos estan
secuestrados en los tejidos y no
contaclan con los linfocilos en
suficiente canlidad; 2) una ausencia
de APC funcionales evitara la
presenlacion a las celulas T;
3) el lallo en la expresion de MHC
de clase II impide la presentacion,
mientras que la falta de sefiales
coestimulatorias puede volver
anergicas a las celulas T;
4) las celulas T 0 B autorreactivas
pueden ser eliminadas durante el
desarrollo tanto en los tejidos como
en la medula osea; 5) un fallo en la
comunicacion eficaz entre las
celulas puede Iimitar la reaccion
inmune; 6) La actividad supresora
celular T (0 B, 0 macrofagica)
puede controlar una respuesla
inmune inadecuada. La ausencia
de dicho control puede conducir a
la persistencia de la respuesla
autoinmune.
4.1
4 Introducci6n a la autoinmunidad
..
:-.::.:::..
.;
n ..
'.:.
....
..,....:
.'
.\
.~ ..... "
/."
...
.(
..-;.
.~<t,.
teina del cristalino del ojo y la protein a basica de mielina del

cerebro estan aisladas anat6micamente e imposibilitadas vir
tualmente del contacto con los linfocitos salvo, quizas, mini
mas cantidades catabolizadas que salen fuera y pueden ser
captadas por las celulas presentadoras de antigeno, si bien las
concentraciones suelen ser inferiores a las requeridas para
activar celulas T no sensibilizadas.
Las moleculas restringidas a det'erminados organos que
entran en contacto con los linfocitos circulantes habitualmen
Ie no pueden ser reconocidas debido a que, si bien no estan
presentes en el timo para producir la deleccion clonal de los
linfocitos autorreactivos complementarios, los organos en que
aparecen no suelen expresar MHC de clase II, Tambien,
como consecuencia de ello, no hay oportunidad para la tole
rizacion de los T-cooperadores en la periferia.
Celulas T supresoras y tolerancia
Fig. 4.2 Cambios hislol6gicos en la tiroidilis de Hashimoto. Arriba:
tiroides normal que muestra las celulas foliculares rodeando los

espacios coloidales donde secretan la tiroglobulina, que se rompen
ante la demanda para proporcionar hormonas tiroideas. Abajo:
glandula en el Hashimoto, con la arquitectura normal virtualmente
destruida y reemplazada por celulas invasoras que consisten,
principal mente, en Iinfocilos, macrofagos y plasmocitos.
La enfermedad autoinmune se define como aquella

producida, de forma primaria, por autoinmunidad
I agenle
"XU I
autoinmunidad y enfermedad
producidas independien- ~
temente por un agente comun ~
,-------,
respuesta
aulolnmune
~uloinmunida~r------.,
secundaria
'II enfermedad
Durante muchos anos se propuso que las celulas T supresoras

(Ts) podrian inducir tolerancia a 10 propio y que la autoinmu
nidad podria ser el resultado de una falta de actividad T
supresora. Sin embargo, la naturaleza, e incluso la existencia
separada de tales celulas se han vuelto controvertidas.
La actividad supresora que se ve en las respuestas inmunol6
gicas suele adscribirse, en la actualidad, a una combinaci6n
de posibles interacciones que incluyen:
cambio en el modo de respuesta inmunologica, de inmuni
dad mediada por celulas a inmunidad mediada por anti
cuerpos (0 viceversa), debido a la produccion de diferentes
grupos de citoquinas pm distintas subpoblaciones de celu
las T.
absorcion de citoquinas esenciales por las celulas supreso

ras, 10 que evitaria la division de otms linfocitos.
liberaci6n de moleculas inmunosupl'esoras inespecfficas
tales como prostaglandinas 0 ACTH (que induce la forma
cion de corticosteroides).
actividad citostatica especffica de las celulas supresoras
sobre las celulas autorreactivas.
inducci6n de anergia en la poblaci6n autorreactiva produ
cida por celulas estimuladoras que dan s610 una senal par
cial de activaci6n.
En modelos animales de autoinmunidad aguda, tales como

EAE, hay evidencia de que opera el primero de estos meca
nismos. Igualmente, si la autoinmunidad es inducida en un
animal normal con un antigeno con reactividad cruzada, se
desarrolla una forma de supresi6n mediada por celulas T.
Estos resultados sugieren que la supresi6n mediada por celu
las T puede ser importante en el control de la autorreactivi
dad, si bien la identidad exacta de la poblaci6n efectora sigue
sin ser precisada.
CONCEPTO DE ENFERMEDAD AUTOINMUNE
Fig. 4.3 La enfermedad autoinmune se define como aquella
4.2
producida primariamente por autoinmunidad. Asi se diferencia de la

enfermedad producida por un agente que, de forma independiente,
da lugar a la enfermedad y a una respuesta autoinmune.
Las celulas autorreactivas existen potencialmente en el cuer

po, en todos los casos de tolerancia propia que no impliquen
delecci6n clonal 0 ausencia constitucional de receplol'es
autorreactivos. Todos los mecanismos tienen el riesgo de
fallar y los de tolerancia propia no son una excepci6n. Asf, se
Espectro de enfermedades autoinmunes 4
ha identificado cierto numero de enfermedades en las que

hay una producci6n abundante de autoanticuerpos y de celu
las T autorreactivas. Uno de los primeros ejemplos de fallo en
estos mecanismos originando una enfermedad autoinmune,
fue la tiroiditis de Hashimoto, en la que los cambios en la
glandula tiroides estaban asociados con la presencia de auto
anti cuerpos especfficos para el propio tiroides. La glandula
esta infiltrada, a veces de forma muy extensa, por celulas lin
foides inflamatorias que conducen a una amplia ruptura de la
arquitectura folicular habitual (Fig 4.2). En la actualidad se
conoce un gran numero de trastornos asociados con la
autoinmunidad.
Espectro de la enfermedad autoinmune
organoespecffica
/'~
Sin embargo, la asociaci6n entre una respuesta autoinmu

ne y las manifestaciones de una enfermedad determinada no
implica necesariamente una relaci6n causal entre elias. POI'
ejemplo, un agente independiente, tal como un virus, puede
provocar una respuesta de tipo autoinmune y las lesiones de
la enfermedad (Fig. 4.3). Alternativamente, el proceso morbo
so puede, POI' sf mismo, producir la liberaci6n de moleculas
propias 0 cambios en elias que produzcan secundariamente
una respuesta de autoanticuerpos. 5610 se habla de enferme
dad autoinmune como tal, cuando el proceso autoinmune
aparece como el responsable primario de la producci6n de la
enfermedad.
ESPECTRO DE LA ENFERMEDAD AUTOINMUNE

Las enfermedades asociadas con el fen6meno autoinmune
tienden a distribuirse dentro de un espectro. En un extremo,
representado poria tiroiditis de Hashimoto, los anticuerpos y
la lesi6n invasiva destructiva estan dirigidos contra un 6rgano
concreto del cuerpo. En el otro polo del espectro, representa
do pOl' el lupus eritematoso sistemico (LES), los anticuerpos
estan dirigidos contra antfgenos que estan diseminados por
todo el cuerpo, estando tambien diseminadas las lesiones
caracteristicas de la enfermedad. Asf, se habla de enfermeda
des autoinmunes organoespecificas y no organoespecificas
(0, a veces, sistemicas). En la Fig. 4.4 se c1asifican las enfer
medades de acuerdo con su situaci6n dentro de este espectro.
Los 6rganos diana habituales en la enfermedad organoes
pecifica son: tiroides, glandulas suprarrenales, est6mago y
pancreas. Las enfermedades no organoespecificas, que inclu
yen los Ilamados trastornos reumatol6gicos, afectan a la piel,
rin6n, articulaciones y musculo (Fig. 4.5).
De forma interesante, hay superposiciones Ilamativas en
cada extremo del espectro. Por ejemplo, los anticuerpos anti
tiroideos aparecen con una frecuencia alta, en pacientes con
anemia perniciosa que tienen autoinmunidad gastrica, tenien
do estos pacientes una incidencia mayor de enfermedad
autoinmune del tiroides que la poblaci6n normal. De igual
modo, los pacientes con autoinmunidad tiroidea tienen una
incidencia alta de autoanticuerpos gastricos y, en menor
grado, la enfermedad c1fnica lIamada anemia perniciosa.
EI ramillete de trastornos reumatol6gicos en el extremo no
organoespecifico del espectro muestra tambien una superpo
sici6n importante. Hay asf, por ejemplo, rasgos de artritis reu
matoide que se asocian, a menudo, con el cuadro clfnico de
LES.
no
organoespecffica
Tiroiditis de Hashimoto
Mixedema primario
Tirotoxicosis
Anemia perniciosa
Gastritis atrofica autoinmune
Enfermedad de Addison
Menopausia prematura (pocos casos)
Diabetes mellitus insulinodependiente
Sindrome de Goodpasture
Miastenia grave
Infertilidad masculina (pocos casos)
Penfigo vulgar
Penfigoide
Oftalmia simpatica
Uveitis facogenica
Esclerosis multiple (?)
Anemia hemolitica autoinmune
Purpura trombocitopenica idiopatica
Leucopenia idiopatica
Cirrosis biliar primaria
Hepatitis cronica activa (HBsAg negaliva)
Cinosis criptogenica (algunos casos)
Colitis ulcerosa
Sfndrome de Sjogren
Artritis reumatoide
Dermatomiositis
Esclerodermia
Enfermedad mixta del tejido conjuntivo
Lupus eritematoso discoide
Lupus eritematoso sistemico (LES)
Fig. 4.4 Las enfermedades autoinmunes pueden clasificarse como

organoespecificas 0 no organoespecfficas segun la respuesta sea
dirigida primariamente contra antigenos localizados en organos
determinados 0 contra antfgenos ampliamente diseminados.
Tipos de autoinmunidad
Enfermedades
organoespecfficas
Tiroides
Tiroiditis de
Hashimoto -----:::>~~
Mixedema primario
Tirotoxicosis
Est6mago
Anemia perniciosa
Enfermedades no
organoespecfficas
Musculo
Dermatomiositis
Rifien
LES
Suprarrenal
Enfermedad de Addison
Pancreas
Diabetes mellitus
insulinodependiente
Piel
Esclerodermia
Articulaciones
Artritis reumatoide
Fig. 4.5 Los dos tipos de enfermedades autoinmunes:

organoespecificas y no organoespecificas. Aunque las
enfermedades no organoespecfficas produzcan sfntomas en
distintos organos, hay determinados organos que estan afectados
de forma mas acusada pOl' ciertas enfermedades.
4.3
4 Introduccion a la autoinmunidad
Comparacion de los trastornos organoespecfficos y no

organoespecfficos
organoespecffico
antfgeno
lesiones
super
posicion
no organoespecffico
Enfermedad autoinmune resultante del escape de los

controles de la autorreactividad
-=st
~--"--_.~->
esencialmente
diseminado a 10 largo
localizado en un 6rgano del organismo.
determinado.
l_
""'"'-~ [~~"T"I
~ ~-:{,""~'d'd
el antfgeno en el 6rgano los complejos se depositan

es la diana para el
de forma sistemica, en
ataque inmunol6gico.
particular en rinones,
articulaciones y piel.
con otros anticuerpos y
enfermedades
organoespeclficos.
con otros anticuerpos y

enfermedades no
organoespeclficos.
Z"J
En la enfermedad no organoespedfica, complejos inmu

nes form ados con los antfgenos implicados se depositan siste
micamente, en particular en rinon, articulaciones y piel,
dando arigen, de este modo, a los rasgos diseminados de la
enfermedad. POI' el contrario, es rara la superposicion entre
enfermedades de los dos extremos del espectro, siendo extre
madamente inusuales los casos en que se dan, a la vez, una
tiroiditis y un LES. En las enfermedades arganoespedficas las
lesiones estan restringidas debido a que el antfgeno actua, en
el organo, como una diana para el ataque inmunologico.
En la autoinmunidad, los mecanismos par los que se pro
duce dana inmunologico varfan segun la situacion de la
enfermedad en el espectro. Alii donde el antigeno se localiza
en un organa determinado, las reacciones de hipersensibili
dad de tipo II y las mediadas par celulas son las mas impor
tantes. En la autoinmunidad no organoespedfica, es tambien
importante el deposito de complejos inmunes en lugares de
filtracion. Los rasgos de los trastornos organoespedficos y no
organoespedficos se comparan en la Fig. 4.6.
ETIOLOGIA
Ya se ha comentado como la tolerancia a 10 propio evita los
autoantigenos potenciales y la interaccion de los linfocitos
carrespondientes. La Fig. 4.7 apunta posibles vias pOI' las que
estos controles normales de la autorreactividad pueden ser
superados. Un metodo es el by-pass directo de los procesos
reguladores que amortiguan la respuesta de las celulas T coo
peradoras (T H).
Actividad T supresora
4.4
Estos mecanismos de control incluyen distintos tipos de celu

las Ts, que van a organizar un complejo de actividades Ts
bastante mal definido. Se ha postulado que los defectos en,
quizas, mas de un tipo de celula supresora pueden ser impor
tantes para el desarrollo de una respuesta autoinmune.
Es interesante advertir que los estudios en familiares sin afec
tacion clinica de pacientes con LES han mostrado que estos
individuos com parten, con los propios pacientes, un defecto
v ~u~OInmune
Elector T
t."\.
TH.
ayuda
!\/'D@) 9
~
Fig. 4.6 Comparaci6n de los trastornos organoespecfficos y no

organoespecificos.
@,y,,,
>
'5;J
auloantigeno I
supreslon
autoanticuerpo
Fig. 4.7 Las celulas B autorreactivas, T efectoras y los

autoantfgenos suelen estar presentes, pero las celulas THcapaces
de inducir una respuesta de autoinmunidad estan funcionalmente
ausentes, tanto POI' aborto 0 anergia clonal, como poria acci6n de
celulas Ts (Ts antigenicas, idiotfpicas 0 inespeclficas), 0 pOI' un
fracaso en la presentaci6n adecuada del autoantfgeno.
Asi, las celulas T y B autorreactivas no son activadas. (Las celulas
Ts idiotipo-especfficas pueden actual' tambien, de forma directa,
sobre las celulas B). La autoinmunidad puede aparecer pOI' medio
de un by-pass regulador que produzca, bien la activaci6n directa de
la celula TH, bien la activaci6n de otra celula, la celula T
contrasupresora (Tcs), que hace a la celula TH resistente a la
supresi6n. La existencia de contrasupresores es dudosa.
EI autoantigeno pod ria tambiEm puentear la celula TH para estimular
directamente los T-efectores y las celulas B, en particular si se
presenta de forma correcta y en una concentraci6n adecuada.
en la generacion de celulas Ts inespedficas. Ello sugiere, en
primer lugar, que el defecto no es una consecuencia de la
enfermedad, yen segundo lugar, que es incapaz de producir
LES pOI' sf mismo. Esto es consecuente con la discusion pre
via, sugiriendo que puede haber varios facto res implicados en
la produccion de la enfermedad autoinmune.
Silencio inmunol6gico
La mayoria de las celulas no suele expresar moleculas del
MHC de clase II, no pudiendo, par tanto, presentar antigenos
a las celulas T C04+, que son esenciales para la induccion de
autoinmunidad. Se puede proponer entonces que si se induce
a las celulas a presentar moleculas del MHC de c1ase II, estas
podrfan presentar antigenos propios y estimular la autoinmu
nidad. Fue, pOl' tanto, muy interesante encontrar que en la
timiditis tirot6xica algunas celulas estaban sintetizando acti
vamente moleculas del MHC de c1ase II, pudiendo asi actual'
como presentadoras de antfgenos (Fig. 4.8).
Con posterioridad se ha demostrado que tras la estimula
cion con interferon-y se puede inducir a muchos tipos celula
res a que expresen moleculas de c1ase II. Sin embargo, no
esta claro aun hasta que punto pueden estas celulas iniciar
real mente una respuesta autoinmune, ya que no pueden pro
porcionar las senales coestirnulatarias 0 las citoquinas nece
sarias a las celulas T. POl' tanto, no se sabe aun si la expresion
Eti%gfa 4
Induccion de autoinmunidad por bypass celular T- I
CD
..-;:.~>, \ n~ zpera\lon@)TOB
'.
'.
'~-,'
'I
no enfermedad
autoinmune
--
.J
, ,,' autoantfgeno
funcionalmente
eliminadas
'.
'
'-'
funcionalmente
eliminadas
>
~ ;-~ (Q\
\~~/
.;<. ,00 <opern:,o" (80~ ,

. - _",'
?~!.~~on
Inducci6n de autoinmunidad por bypass celular T-II
L-i ~~) ---
enfermedad
autommune
,/
. -j
---'
autoantfgeno ~ __---'
, enfermedad
./ autoinmune
/\
acti;ado; policlonal
p. ej.EBV, LPS
Fig. 4.9 Las celulas autorreactivas pueden estar estimuladas, de

forma directa, POI' activadores policlonales como el virus de
Epstein-Barr 0 lipopolisacaridos bacterianos.
autoantfgeno anormal 0 antfgeno de reaccion
cruzada (0 conjugado farmacologico)
By-pass de las celulas T cooperadoras
" enfermedad
- - )' autoinmune
antigenos asociados a la membrana

Fig. 4.8 Normalmente no se produce enfermedad autoinmune si las
celulas T que reaccionan con el autoantfgeno son eliminadas 0
suprimidas funcionalmente (1). En presencia de un antfgeno de
reaccion cruzada, la cooperacion puede estar proporcionada pOI' una
nueva poblacion de celulas TH que reaccionan con un determinante
antigenico extrano (2). La union de un farmaco a un autoantfgeno
puede actual' tambien como determinante reconocido por las celulas T.
Olra posibilidad es que el autoantfgeno sea alterado en su estructura
mediante anormalidades en su sintesis 0 en su procesamienlo.
EI nuevo determinanle puede eslar en una molecula que lambien lIeva
el delerminanle aUloanligenico (como en 2), 0 en una molecula dislinla
asociada con el aUloantfgeno en la membrana celular (3).
del MHC de c1ase II es causa 0 consecuencia de reacciones

de autoinmunidad en los tejidos, 0 si ello tiene algun signifi
cado funcional.
Antfgenos de reaccion cruzada

Otra forma de romper la tolerancia a 10 pl'Opio se produce si
las o~lulas T son eSlimuladas..por un antigeno microbiano de
reacci6n cruzada que tiene secuencias peptidicas comunes
con el autoantigeno, con el que reacciona con gran avidez.
Como quiera que las celulas sensibilizadas tienen una mayor
afinidad para el peptido en las celulas presentadoras de anti
geno (debido a la elevada expresi6n en la superficie de mole
culas accesorias como LFA-1 y C02), puede concebirse que
las celulas T autorreactivas sensibilizadas podrian seguir sien
do estimuladas de forma cr6nica pOI' un autoanligeno dispo
nible. Tambien es inleresante la posibilidad de que celulas T
anergicas pudieran ser convertidas en respondedoras, quizas
pOI' las altas concentraciones locales de ciloquinas liberadas
durante una respuesta inflamatoria particularmente virulenta
frente a algun agente infeccioso.
Suscitaron un cierto interes las sugerencias de Allison y

Weigle sobre si podria existir un mecanisme de by-pass de
celulas T. Argumentaban que, debido a que la falta de res
puesta de las celulas T y B efectoras podria sel' una conse
cuencia de la supresi6n 0 tolerizaci6n de las celulas TI-I
autoantigeno-especificas (celulas T inductoras), cualquier cir
cunstancia que condujera a salvaI' ese obstaculo de las celu
las T tolerantes conducirfa directamente a la activaci6n de los
linfocitos efectores. En las Figs. 4.8 y 4.9 se esbozan varias
formas distintas pOl' las que podl'ia conseguirse esto. Para
mayor simplicidad, estos diagramas muestran a las celulas T y B
interactuando pOl' medio de puentes antigenicos, si bien, en
la realidad, la celula T reconoceria probablemente el antige
no procesado sobre la superficie de la celula B.
La fiebre reumatica es una enfermedad en la que opera
este mecanismo, pudiendose detectar auloanlicuerpos contra
el coraz6n. Esta enfermedacl ocurre en una pequena propor
ci6n de individuos varias semanas despues de una infecci6n
eSlreptoc6cica de la garganta. Los antigenos hidrocarbonados
de la superficie del estreptococo reaccionan de manera cru
zada con un antigeno de las valvulas cardiacas, de forma que
la infecci6n puede saltarse la tolerancia de la celula T hacia
los antigenos valvula res cardiacos. A prop6sito de la Fig 4.9,
se encuentra el curiosa descubrimiento reciente sobre la adi
ci6n defectuosa de galactosa a los oligosacaridos de la regi6n
Fc de la IgG de pacientes con artritis reumatoide. Esto refuer
za el punta de vista de que la sensibilizaci6n anormal a la
IgG en la artrltis reumatoide es un factor importante que con
tribuye al proceso inflamatorio cr6nico sinovial.
La Fig. 4.10 muestra experimentos en los que eritrocitos
de ratas pueden induclr, en ratones, autoanticuerpos contra
los eritrocitos propios como ejemplo de ruptura de la loleran
cia pOl' un antigeno de reacci6n cruzada. Mientras que los
ratones normales cesan la producci6n de autoanticuerpos tras
pocas semanas, (probablemente por la acci6n de supresores),
las cepas propensas a la autoinmunidad (NZB) 0 que tienen
supresores poco desarrollados (S)L) no 10 hacen. Esto suscita
un tema muy importante: que la autorreactividad, la enferme
dad y la recuperaci6n son cosas diferentes y estan controla
das pOl' multiples factores.
4.5
J
\
Regulaci6n de la autorreactividad
Estudio de una familia con DMID
~3~
\ _. .. -, ~.--~/
prueba de Coombs
(autoAb de rat6n)
. ..
10
muerte
+++
41
-,
diabetes mellitus a los

2 arios (probando)
-";---------;[3_
diabetes mellitus
a los 7 aiios
++
i
j
+
anticuerpos contra celulas
de hip6fisis e islotes
haplotipos HLA
semanas
SJL
NZS
Autoanticuerpos en familiares de primer grado de pacientes

con autoinmunidad organoespecffica
50
40
30
20
10
l.'_'1
O+-...l.--~----'-"""""---'---'-...L.
familia res de familiares

normales
enfermos con de anemia comparados
Hashimoto
perniciosa
c:=:J
4.6
anlicuerpo tiroideo
'k~
..:-~/
----v
. .... ,I
presentaci6n de la
.r
4:.
5:
:
_ _...<Ji<lbe.t."-'!...._--""--/edad
CSA
Fig. 4.10 Cuando los ratones CSA son inyectados con eritrocitos
de rata, se producen autoanticuerpos en respuesta a este antigeno
de reacci6n cruzada. Estos recubren los hematres del huesped y se
detectan mediante la prueba de Coombs. La cepa SJL, en la que la
actividad supresora declina rapidamente con la edad, no es capaz
de regular la respuesta autoinmune y desarrolla una enfermedad
particularmente grave. La respuesta tambien es prolongada en la
cepa autoinmune NZS. Modificado de Cooke & Hutchings.
% positividad
~D
I.-.
[::.:J anticuerpo gastrico
Fig. 4.12 Anticuerpos tiroideos y gastricos en los familiares en

primer grado de pacientes con enfermedad de Hashimoto 0 anemia
perniciosa. Una proporci6n considerablemente alta de parientes en
primer grado de pacientes con la enfermedad de Hashimoto ten ian
autoanticuerpos tiroideos y, en menor grado, autoanticuerpos
contra las celulas parietales del est6mago. Los familia res de los
afectos de anemia perniciosa tienen, tambien, una muy alta
incidencia de autoinmunidad tiroidea, 10 que indica una
predisposici6n a desarrollar autoanticuerpos organoespecificos;
el porcentaje con autoanticuerpos gastricos tambien es alto incluso
cuando se les compara con los parientes de los enfermos con
Hashimoto, 10 que sugiere una tendencia del propio sistema inmune
para la reactividad contra determinados 6rganos.
Fig. 4.11 Estudio de una familia con diabetes mellitus

insulinodependiente. EI hermano que compartia un haplotipo con el
probando, y tenia anticuerpos fijadores del complemento contra las
celulas de los islotes, se hizo diabetico 3 aiios despues de que
comenzara el estudio.
LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES SON MULTIFACTORIALES

Existe una incidencia familiar indudable de autoinmunidad,
mostrandose un ejemplo Ilamativo en la Fig. 4.11. Esta inci
dencia familiar tiene un componente genetico fuerte como se
puede ver a partir de estudios de gemelos identicos y no iden
ticos y de la asociacion de, por ejemplo, autoanticuerpos
tiroideos con anormalidades en el cromosoma X.
Asi como hay una superposicion entre trastornos organoespe
cificos en ciertos individuos, la tendencia a desarrollar
autoinmunidad dentro de las familias muestra un sesgo hacia
la autoinmunidad organoespecifica (Fig. 4.12) Ademas de
esta predisposicion a desarrollar anticuerpos organoespecifi
cos, esta claro que otros factores controlados geneticamente
tienden a seleccionar el organa que estara afectado de forma
principal. Es interesante mencionar que, aunque los familiares
de pacientes con tiroiditis de Hashimoto tengan una inciden
cia y titulos de autoanticuerpos mayores de los esperados, y
se observe 10 mismo en pacientes con anemia perniciosa,
estos ultimos se distinguen por tener una frecuencia aun
mucho mas alta de autoanticuerpos gastricos; esto sugiere
que el estomago esta siendo seleccionado, de forma preferen
te, como organo diana en este ultimo grupo.
Factores geneticos
Pruebas adicionales acerca de la intervene ion de factores
geneticos en el desarrollo de la enfermedad autoinmune,
derivan de su tendencia a asociarse con determinadas especi
ficidades HLA (Fig. 4.13). EI haplotipo B8, DR3 es particular
mente comun en las enfermedades organoespecificas.
La artritis reumatoide no mostraba asociaciones con el HLA
cuando solo se estudiaban las especificidades en los loci A Y B,
pero actualmente se ha demostrado que esta asociada con
I
j
I
~
Evidencia de autoinmunidad en enfermedad 4
Asociaciones HLA en la enfermedad
enfermedad
de Addison
(suprarrenal)
autoinmun~
68
DR3
.,
'diabetes
mellitus
insulino
dependiente
(tipo I 0
juvenil)
68
Fig. 4.14 Aspecto histol6gico de la tiroiditis autoalergica

experimental, Izquierda: secci6n de un animal al que se inyect6
tiroglobulina. Hay una enorme destrucci6n de la arquitectura
folicular con extensa invasi6n POI' celulas inflamatorias
mononucleares asociadas con vas os sangufneos dilatados, edema
y fibrosis. Tinci6n de H&E, x200. Derecha: secci6n de control,
Tinci6n de H&E, x110.
DR3
DR4
DR3
/4
Factores ambientales
artritis
reumatoide
68
DR4
+---r-,...------,-r--,-----.--.---If-,
2
14
riesgo relativo
Fig, 4.13 EI riesgo relativo es una medida de la posibilidad
aumentada de contraer la enfermedad en individuos que portan el
antigeno en relaci6n con los que carecen de eL Virtual mente, todas
las enfermedades autoinmunes estudiadas muestran una
asociaci6n con alguna especificidad HLA EI riesgo relativo mayor
para la enfermedad de Addison asociada con DR3 en comparaci6n
con la asociaci6n con B8, sugiere que DR3 esta mas cercano, si no
es identico, al 'gen de susceptibilidad de la enfermedad', En este
caso, 68 tiene un riesgo relativo mayor de 1 porque se sabe que
aparece junto a DR3 con mas frecuencia que la esperada POI' azar,
fen6meno denominado desequilibrio de ligamiento,
HLA-DR4; los individuos con esta tipificaci6n tisular tienen
mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad, Hay que
resaltar que, en la enfermedad organoespecffica diabetes de
tipo I 0 insulinodependiente, los heterocigotos para DR3 y
DR4 tienen un riesgo muy aumentado de desarrollar la enfer
medad, 10 que apoya el concepto de factores geneticos multi
ples, Estas observaciones indican que moleculas especfficas
del MHC estan implicadas en la presentaci6n de determina
dos autoantfgenos.
Ademas de las moleculas del MHC, hay otras muchos fac
to res geneticos menos definidos que predisponen a la enfer
medad autoinmune. Entre ellos estan genes involucrados
en la inmunorregulaci6n, por ejemplo, los que controlan la
respuesta a citoquinas y los implicados en la producci6n de
corticosteroides. Los niveles de inhibidores de enzimas plas
maticas y de mediadores de la inflamaci6n pueden afectar al
desarrollo del dana mediado pOI' mecanismos inmunes,
Tambien factores locales en los tejidos afectados pueden con
tmlar parcialmente el acceso de los leucocitos autorreactivos
a los 6rganos diana.
Es mas diffcil concretar la influencia de factores ambientales.

En ciertos casos, como en el sfndrome de Goodpasture, se ha
visto que individuos con el alelo HLA-DR2 pueden desarro
liar la enfermedad cuando son expuestos a vapores organicos
como los que se dan en las unidades de limpieza en seco.
5e han comunicado ejemplos de anormalidades observadas
en pacientes cuyos c6nyuges tienen una enfermedad autoin
mune, incluso aunque no desarrollen una enfermedad autoin
mune franca, 10 que vuelve a sugerir que se requiere mas de
una alteraci6n antes de que haya una completa ruptura que
conduzca al desarrollo de un trastorno autoinmune. Tambien
hay ejemplos en los que la infecci6n con determinados
microorganismos se ha mostrado capaz de provocar una
enfermedad autoinmune.
PRUEBAS DE QUE LA AUTOINMlINIDAD PUEDE PRODUCIR

ENFERMEDAD
PRUEBAS DERIVADAS DE LA AUTOINMUNIDAD EXPERIIVIENTAL
5i la autoinmunidad es responsable de lesiones de una enfer
medad determinada, la inducci6n deliberada de autoinmuni
dad en un animal de experimentaci6n deberfa conducir a la
producci6n de las lesiones. De hecho, es posible provocar
ciertas enfermedades organoespecfficas en animales de expe
rimentaci6n mediante la inyecci6n del agente causal con
adyuvante completo de Freund (CFA) (la tiroglobulina puede
inducir una enfermedad inflamatoria del tiroides mientras que
la protefna basica de mielina puede producir encefalomieli
tis). Puede observarse una estricta especificidad de 6rgano
puesto que las lesiones estan limitadas, en ambos casos,
al 6rgano 0 sistema en el que esta localizado el antfgeno
empleado para la inmunizaci6n. En el caso de los animales a
quienes se inyect6 tiroglobulina, no s610 se producen autoan
ticuerpos tiroideos, sino que la glandula se infiltra par cEdulas
mononucleares, destruyendose la arquitectura acinar bajo su
influencia (Fig. 4.14). Aunque no identica en todos los aspec
tos con la enfermedad de Hashimoto, la tiroiditis producida
conlleva una similitud global considerable en relaci6n con la
enfermedad humana.
4.7
4 fntroducci6n a fa autoinmunidad
-----------------Transferencia de enfermedad organoespecffica autoah~rgica experimental
- - - - - --_._--------1
antigeno
incubacion con
antigeno/lL-2
Enfermedad
tiroiditis
transferencia de
linea celular T
Tg/CFA
Tg
MBP/CFA
MBP
receptor
normal
encefalo
mielitis
L.-----L----l
++
++
Fig. 4.15 Transferencia de

enfermedad organoespecifica
autoalergica experimental por Iineas
celulares T CD4' 0 por clonos
obtenidos mediante estimulacion
alternativa in vitro, con antigeno e
IL-2, de celulas del bazo
sensibilizadas. Las celulas T
especificas de Tg, inducen
inflarnacion histologica del tiroides,
pero no encefalomielilis en
receptores histocompatibles; las
celulas T especificas de MBP
producen, de forma similar, lesiones
en el cerebro, pero no en elliroides.
Los efectos de la transferencia
pueden ser bloqueados por el
tratarniento, con monoclonales anti
CD4,de la linea celular T 0 del
receptor normal. Tg=tiroglobulina;
MBP=proteina basica de mielina;
CFA=Adyuvante Completo de
Freund.
Fig. 4.16 Autoanticuerpos en poll os
OS. Izquierda: inrnunofluorescencia
de una seccion fijada de tiroides que
muestra lincion en el coloide.
Derecha: aproximadamente e115%
de las aves tienen anticuerpos
sericos que tinen el estomago del
polio (proventriculo). produciendo el
patron caracterfslico que se muestra.
Este patron tambien se observa si el
suero humano que contiene
anticuerpos contra las celulas
parietales se enlrenta a este Organo.
SusceptilJilidad de las diferentes cepas a la enfermedad

autoinmune
La capacidad para inducir estas enfermedades autoinmunes
exper'imentales depende de la cepa de animal que se emplee.
Par ejemplo, se observa que la susceptibilidad de ratas y rato
nes a la encefalomielitis inducida por protefna basica de mie
lina depende de un pequeno numero de loci geneticos,
siendo los mas importantes los genes del MHC de c1ase II.
Tambien es posible inducir encefalomielitis autoalergica en
cepas susceptibles mediante la inyecci6n de Ifneas celulares T
especfficas para la protefna basica de mielina. Estas lineas son
CD4+ y se ha visto que la inducci6n de la enfermedad puede
bloquearse mediante el tratamiento de los receptores con
anticuerpos frente al CD4 justo antes del momenta en que se
espera que se inicie la enfermedad. Hallazgos similares se
obtienen en la tiroiditis autoalergica inducida experimental
mente con tiroglobulina (Fig. 4.15). Los resultados indican la
importancia de las celulas T autorreactivas restringidas a la
clase II en el desarrollo de estas enfermedades y enfatizan el
papel del MHC.
Enfermedad mediada por anticuerpos
4.8
En algunos modelos experimentales puede demostrarse que los

anticuerpos, mas que las celulas T, son los principales efectares
de la enfermedad. Asf, anticuerpos policlonales contra los recep
tores de acetilcolina producen la debilidad muscular caracte
rfstica de la miastenia grave experimental, que es inducida
normal mente mediante inmunizaci6n con el antfgeno en adyu

vante completo de Freund. De igual forma, la glomerulonefritis
de Goodpasture puede provocarse en casos normales con la
introducci6n de anticuerpos en la membrana basal glomerular.
Enfermedad autoinmune espontanea

Hay mucho que aprender de los ejemplos espontaneos de
enfermedad autoinmune en animales. Un ejemplo bien esta
blecido es el polio de la cepa Obese (OS) en el que los auto
anticuerpos tiroideos aparecen de for-rna espontanea y el
tiroides sufre una destrucci6n progresiva asociada con una
lesi6n inflamatoria cr6nica. EI suero de estos animales contie
ne autoanticuerpos antitiroglobulina. Mas aun, aproximada
mente el 15% de los sueros reacciona con el proventrfculo
(est6mago) de los pollos normales, dando un patr6n similar al
obtenido cuando la prueba se realiza con suero de pacientes
con anemia perniciosa que tienen autoanticuerpos contra las
celu las parietales (Fig. 4.16). Este ejemplo es paralelo a la
enfermedad tiroidea autoinmune humana espontanea en ter
minos de lesi6n glandular, producci6n de anticuerpos contra
distintos componentes en el tiroides, y la superposici6n con
autoinmunidad gastrica. Cuando se altera el estado inmuno
16gico de estos animales, se observan cambios muy marcados
en la evoluci6n de la enfermedad. Por ejemplo, si la bolsa de
Fabricio se extirpa pronto tras la salida del huevo, la gravedad
de la tiroiditis queda muy disminuida, 10 que indica un papel
de los anticuerpos en la patogenesis de la enfermedad.
~
~
Evidencia de autoinmunidad en enfermedad 4
-----------Supresi6n de la enfermedad autoinmune

en los ratones hfbridos NZBIW
NZB
anemia
hemolitica
autoinmune
NZW
autoanticuerpos
anti-DNA;
glomerulonefritis pOl'
inmunocomplejos
control
ciclofosfamida
F1 (NZBIW)
--_._..
10
_---
20
30
40
50
60
70
60
70
% ratones con proteinuria

(~
100 mg/100 ml)
control
ciclofosfamida
10
20
30
40
50
autoanticuerpos DNA (% DNA unido)

Fig. 4.17 EI New Zealand Black (NZB) desarrolla anemia hemolitica
autoinmune de forma espontanea, y cuando se cruza con la cepa
New Zealand White (NZW), la generaci6n F1 desarrolla
autoanticuerpos anti-DNA y glomerulonefritis POl' inmunocomplejos
como los pacientes con LES. La inmunosupresi6n con
ciclofosfamida (agente antimit6tico) reduce considerablemente la
gravedad de la glomerulonefritis y la cantidad de autoanticuerpos
anti-DNA, mostrando la importancia de los procesos inmunitarios
en la generaci6n de la enfermedad.
Paradojicamente, la extirpaci6n del timo en el nacimiento

parece exacerbar la lesion, 10 que sugiere que el timo ejerce
un control sobre los resultados de la enfermedad.
LES murino. Otro animal fascinante es el hfbrido de las cepas

de ratones New Zealand Black y New Zealand White, quien
proporciona un modele espontaneo de LES murine en el que
los rasgos principales son la glomerulonefritis POl' inmuno
complejos y los anticuerpos anti-DNA. Es especialmente
importante para nuestro argumento que las medidas que
suprimen la respuesta inmune en estos animales, por ejemplo
la ciclofosfamida, suprimen igualmente el desarrollo de la
enfermedad y prolongan la supervivencia de estos ratones
(Fig. 4.17).
PRUEBAS DERIVADAS DE LA ENFERMEDAD HUMANA

En la investigacion de la autoinmunidad humana es, pOI'
supuesto, mas diffcil lIevar a cabo experimentos directos, si
bien hay un gran acumulo de datos que apoyan la opinion de
que los autoanticuerpos son importantes en la patogenesis.
Se han detectado varias enfermedades en las que hay autoan
ticuerpos contra receptores hormonales, que podrfan imitar
realmente la funcion de la hormona normal implicada.
Fig. 4.18 Aglutinaci6n del esperma. La presencia de
autoaglutininas espermaticas produce aglutinaci6n cabeza con
cabeza (arriba) 0 cola con cola (abajo).
Tirotoxicosis
Se trata del primer trastorno en el que se reconocieron anti
cuerpos anti-receptores. EI fenomeno de la tirotoxicosis neo
natal proporciona un estudio de transferencia 'natural' pas iva
en el que los anticuerpos IgG de la madre pueden cruzar la
placenta; si estes anticuerpos son capaces de actual' in vivo,
deberfan estimular el tiroides del nino. Sin duda, muchos
ninos nacidos de madres tirotoxicas tienen hiperactividad
tiroidea. Como pudiera esperarse, la hiperactividad esponta
nea del tiroides se resuelve tras varias semanas al ser catabol i
zada pOl' el hijo la IgG tiroidea materna.
Miastenia grave neonatal
Un fenomeno similar se ha observado en la miastenia grave
neonatal, donde los anticuerpos contra los receptores de ace
tilcolina cruzan la placenta, hacia el feto, y producen debili
dad muscu lar transitoria debida en este caso a la destruccion
de los receptores.
Infertilidad masculina
Todavfa se observa otro ejemplo de enfermedad debida a
autoanticuerpos en raros casos de infertilidad masculina. Los
anticuerpos contra los espermatozoides conducen al amonto
namiento de los espermatozoides, tanto pOl' sus cabezas
como pOl' sus colas (Fig. 4.18).
Anticuerpos contra la membrana basal glomerular
En el sfndrome de Goodpasture, anticuerpos contra la mem
brana basal del capilar glomerular estan unidos, in vivo, al
rinon. Estos anticuerpos fueron eluidos del rinon de un
4.9
Fig. 4.19 La celula tiroidea es
Autoinmunidad contra receptores de la superficie celular

Anticuerpo activador
TS"
I receplor
Ll
C
'_de~s~.
estimulo
Anticuerpo bloqueante
Aanticuerpo
~~
tiroideo
receptor de
insulina
._
celula
tiroidea
V
estimulo
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _.1..
estimulo
paciente que muri6 de esta enfermedad y transferidos a un

primate cuyos antigenos renales son similares a los humanos.
Los anticuerpos inyectados se localizaron en la membrana
basal glomerular y el mono inyectado muri6 posteriormente
de glomerulonefritis.
Olros anlicuerpos
Raramente pueden encontrarse anticuerpos contra insulina y
receptores ~-adrenergicos, apareciendo estos ultimos en una
minoria de pacientes con asma bronquial. Los primeros blo
quean directamente la uni6n de la hormona a su receptor,
pero no son capaces de imitar la acci6n hormonal a diferen
cia de la situaci6n de la tirotoxicosis (Fig. 4.19).
EI papel de los anticuerpos contra el factor intrinseco en el
bloqueo de la vitamina B 12 en pacientes con anemia perni
ciosa sera considerado con mayor detalle en el capitulo 10.
Demoslraci6n de la causa de enfermedad
4.10
estimulada cuando sus receptores

para la hormona estimulante del
tiroides (TSH) hipofisaria se unen a
dicha hormona. EI anticuerpo
contra el receptor de TSH presente
en el suero de un paciente con
tirotoxicosis (enfermedades de
Graves-Basedow) se combina con
el receptor de igual forma que la
TSH hipofisaria, desarrollando asi
un estimulo comparable para la
celula tiroidea. Los anticuerpos
contra receptores pueden tambien
bloquear la acci6n de la hormona,
como en los pacientes con
acantosis nigricans y resistencia
insulfnica.
Clasicamente se demostraba el papel de un agente causante

de enfermedad pOl' medio de su transferencia desde el ser
humano a otro huesped para reinducir la enfermedad original
(postulados de Koch). Aunque esto es posible para los autoan
ticuerpos, como se muestra arriba, no es posible para las
celulas T autorreactivas dado que no se pueden transferir
celulas T desde el hombre a otras especies. Sin embargo, la
importancia de las celulas T puede inferirse de la asociaci6n
de determinados haplotipos MHC con la enfermedad autoin
mune. Tambien, las celulas T C04+ suelen ser los primeros
linfocitos que se observan infiltrando lugares de dana tisular
en las enfermedades autoinmunes organoespecificas. Mas
aun, muchos autoantigenos son T-dependientes, de forma
que la presencia de autoanticuerpos implica que las celulas T
autorreactivas estan presentes tambien (salvo en casas de
bypass celular T).
celula B
pancreatica
--:,:'
no estimulo
---'
ASPECTOS DIAGNOSTICOS Y PRONOSTICOS

Cualquiera que sea la relaci6n de los autoanticuerpos con el
proceso morboso, constituyen innegablemente unos valiosos
marcadores que se pueden explotar con fines diagn6sticos.
En ellaboratorio de inmunologia clinica actual, se Ilevan a
cabo pruebas para un amplio rango de autoanticuerpos, con
esta finalidad. Un ejemplo particularmente bueno es la
determinaci6n de los anticuerpos mitocondriales para el
diagn6stico de cirrosis biliar primaria (vease capitulo 10).
Se evita asi la necesidad de laparotomia exploratoria, que era
antes necesaria para el diagn6stico de esta enfermedad y solia
ser arriesgada debido a la edad y estado de los pacientes
afectados.
Los autoanticuerpos tambien pueden tener un valor
predictivo (Fig. 4.11). En este ejemplo, un nino con hermanos
con diabetes mellitus insulinodependiente que compartia con
ellos un haplotipo HLA, desarrol16 anticuerpos fijadores de
complemento contra las celulas de los islotes del pancreas, y
a los tres anos del comienzo del estudio tenia una diabetes
establecida. Esto ilustra el valor predictivo de estos
anticuerpos yel intervalo de tiempo antes de que la
enfermedad se haga evidente.
TRATAMIENTO
Control metab6lico. De forma convencional, en los trastornos
organoespecificos, la lesi6n puede corregirse a menu do
mediante control metab6lico. Por ejemplo, en el hipotiroidis
mo, la falta de hormona tiroidea puede controlarse mediante
la administraci6n de tiroxina, mientras que en la tirotoxicosis
se prescriben habitual mente farmacos antitiroideos. En la ane
mia pemiciosa la correcci6n se logra mediante la inyecci6n
de vitamina B12 depot, y en la miastenia grave mediante la
administraci6n de inhibidores de la colinesterasa.
Tratamiento de las enfermedades autoinmunes
(Q)
celula madre
injerto de
medula 6sea
<~'=======j
'---~-----"----
injerto de timo l===========~)

/factores timicos
Ag tolerogenico I
anti-CD4
farmacos antimit6ticos
irradiaci6n
ganglionar total,
facto res T
supresores,
antiidiotipo, 'bala
magica'.
blastos
L-,-_,,-_-----'l
Fig. 4.20 Los tratamientos actuales

para detener el desarrollo de la
enfermedad autoinmune se
muestran en malva, y aquellos que
pueden acabar siendo posibles en
turquesa. Por ejemplo, los
farmacos antimit6ticos se
administran en casos graves de
lupus eritematoso sistemico 0
hepatitis cr6nica activa.
Los trastornos organoespecificos
que conducen a un defecto
metab6lico, p.ej., mixedema
primario 0 anemia perniciosa, se
!ratan habitualmente administrando
el componente que falta: en estos
ejemplos, hormona tiroidea y
vitamina 8 12 depot. Cuando se
hace necesario un trasplante, la
terapeutica inmunosupresora
protege al tejido de la lesi6n
autoinmune.
<~========lanti-recePtor de IL-2
V
\.._
(Q)
efectores
n
antagonistas
de linfoquinas
~~====I
I
control
metab61ico
plasmaferesis
L-_-----..---_-'
dana inflamatorio tisular

defecto
metab6lico
II
defecto
estructural
'J
farmacos
antiinflamatorios
'J
injerto mecanico
o tisular
1/1
K
Injertos. Donde se pierde la funci6n y no es factible la sustitu

ci6n hormonal, como puede ocurrir en la nefritis del lupus 0
en la artritis reumatoide cr6nica, los injertos mecanicos 0 de
tejidos pueden ser adecuados aunque, en el caso de injertos
de tejido, pueda necesitarse la protecci6n contra los procesos
inmunol6gicos que 10 provocaron.
F;irmacos inmunosupresores. EI tratamiento inmunosupresor
convencional con farmacos antimit6ticos puede ser empleado
para amortiguar la respuesta inmune. Debido a los peligros
derivados, se tiende a emplearlo solamente en tl'astornos con
amenaza vital tales como la miastenia grave, LES y dermato
miositis. La utilidad de la ciclosporina y sus posibles deriva
dos en la terapeutica de la enfermedad autoinmune debe aun
ser evaluada total mente, perc se han comunicado resultados
muy Ilamativos en el tratamiento de la diabetes de tipo I. Los
farmacos antiinflamatorios son, por supuesto, prescritos para
la artritis reumatoide.
Manipu/aci6n inmuno/6gica. Segun se van comprendiendo

mejor los defectos exactos en las distintas enfermedades
autoinmunes y se estudia c6mo manipular el estado inmuno
16gico del paciente, pueden terminar practicandose diversos
enfoques peor establecidos (Fig. 4.20). Concretamente, el tra
tamiento con exito de la enfermedad autoinmune experimen
tal por medio de la 'vacunaci6n' con c1onos de celulas T
antigenoespecfficos, sugiere que la eliminaci6n de c1onos de
celulas potencialmente autorreactivas con un tipo particular
de receptor celular T podrra ser un abordaje prometedor.
La capacidad del anti-CD4 para hacer anergicas a las ce
lulas T que estan siendo estimuladas por un antrgeno propor
ciona la base para otra estrategia potencialmente uti I, yapoya
el punta de vista de que la enfermedad autoinmune acabara
siendo vulnerable, al fin, a los intentos para controlarla.
4.11
LECTURAS ADICIONALES
Mc Gregor AM, ed. Immunology of endocrine diseases. Lancaster: MTP Press, 1986.
Morrow j, Isenberg DA. Autoimmune rheumatic disease. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1987.
Schoenfeld Y, Isenberg DA. The mosaic of autoimmunity: the factors associated with autoimmune disease. Amsterdam: Elsevier, 1989.
4.12
Thompson RA, series ed. Recent advances in clinical immunology. Edinburgh: Churchill-Livingstone.
_ _ ENFERMEDADES REUMATICAS _
5
Artritis reumatoide y otras
enfermedades articulares
las articulaciones afectadas (Fig, 5.2) asociado con limitacion

del movimiento, en particular tras perfodos de inmovilidad; 10
que ocasiona el sfntoma caracterfstico de rigidez por la
manana temprano. Esto se sigue de la afectacion de otras arti
culaciones mas proximales, habitualmente siguiendo una dis
tribucion simetrica, Aunque en estudios postmortem la
enfermedad es frecuente en la columna, raramente da lugar a
sfntomas c1fnicos salvo cuando la erosion de la apofisis odon
toides conduce a la dislocaci6n del cuello y a la compresi6n
de la medula espinal.
La inflamacion de las articulaciones esta asociada con
hipertrofia vellosa de la membrana sinovial (Fig. 5.3) que, al
microscopio, muestra proliferaci6n de la capa de revestimiento
con infiltrado inflamatorio, En algunos casos, los linfocitos
ARTRITIS REUMATOIDE
CARACTERISTICAS CLiNICAS Y PATOLOGICAS
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria de
la sinovial que produce erosi6n, defarmidad y destrucci6n de
las articulaciones (Fig,S, 1), Ocurre predominantemente en
las mujeres (con una proporcion hombre/mujer de 1 :3) en la
edad adulta temprana 0 media, si bien se ha registrado en
personas de todas las edades. Se ha estimado que la prevalen
cia esta alrededor del 1-3% de la poblaci6n.
La enfermedad comienza, de forma caracterfstica, en las
pequenas articulaciones de las manos y pies, siendo las arti
culaciones metacarpofalangicas (nudillos) las primeras en
afectarse, par 10 general. En los estadios precoces de la enfer
medad, los sfntomas principales son dolor y tumefaccion de
Patologia de la AR
Fig. 5.2 Pacienle con AR precoz, En este estadio hay tumefacci6n

y dolorimienlo de las articulaciones metacarpofalangicas (MCF) y
de las inlerfalangicas proximales,
cartllago
membrana
sinovial
Iinfocilo
~;
inmuno
complejos
capsula
PMN
pannus
membrana
sinovial
inflamada
Fig. 5.1 En la artritis reumatoide se encuentra un infiltrado

inflamatorio en la membrana sinovial que se hipertrofia, cubriendo y
evenlualmente erosionando el cartllago sinovial y el hueso, En el
espacio interarticular se pueden deleclar inmunocomplejos y
leucocilos polimorfonucleares
Fig 5.3 Hipertrofia vellosa, Vista artrosc6pica de la membrana

sinovial en la rodilla de un paciente con artrilis reumaloide,
moslrando vellosidades sinoviales edemalosas.
5.1
5 Artritis reumatoide y otras enfermedades articulares
foliculos linfoides
Fig. 5.4 Secci6n de una membrana sinovial que muestra una acusada hipertrofia vellosa con infiltraci6n
celular y agregados organizados en foliculos Iinfoides. Tinci6n de H&E. Cortesia del Profesor N. Woolf.
pannus
hueso
Fig. 5.5 Histologia del pannus, visto como una capa de linfocitos, macr6fagos y celulas plasmaticas que
se incrusta y erosiona el cartilago. Adviertase la destrucci6n tisular en el margen del pannus. La capa
debajo del cartilago as hueso. Tinci6n de H&E.
5.2
invasores se organizan en foliculos linfoides, lIamados asf por

que su estructura imita a la de los ganglios linfMicos (Fig. 5.4).
En terminos de morbilidad, el rasgo mas importante de la
artritis reumatoide es la erosi6n articular, que conduce a
deformidad y, en algunos casos, a severa incapacidad. Esta
destrucci6n comienza como una vasculitis asociada a un
aumento de permeabilidad capilar, edema e infiltrados de
celulas inflamatorias en la articulaci6n afectada. EI tejido
sinovial se hace hipertr6fico, con procesos digitantes y tejido
de granulaci6n que se extiende dentro de las zonas cartilagi
nosas como pannus (Fig. 5.5). Se piensa que las secreciones
de polimorfonucleares y macr6fagos activados dentro del
pannus producen la erosi6n de cartilago y hueso.
Hay una alta expresi6n de HLA-DR en las celulas T, S, Y
celulas sinoviales de revestimiento, 10 que indica una fuerte
actividad inmunol6gica. Como resultado de esto, el Ifquido
sinovial contiene inmunocomplejos, celulas y productos de
degradaci6n del complemento. La inmunofluorescencia
muestra inmunocomplejos en los pequeFios vasos, dilatados,
de la articulaci6n, 10 que sugiere hipersensibilidad de tipo III,
y celulas produciendo factor reumatoide en la sinovial de la
propia articulaci6n, signo de que la inflamaci6n continua.
Estos cambios se observan en primer lugar, con rayos-X,

como un estrechamiento del espacio radiol6gico normal
entre los huesos (debido a la perdida de cartflago) y erosiones
(Fig. 5.6). Los tendones y la capsula articular tambien pueden
estar involucrados, conduciendo a la desintegraci6n de toda
la estructura articular y al desarrollo de deformidades caracte
rfsticas asociadas con la enfermedad (Fig. 5.7)
Enfermedad exlraarticular
Alrededor de un tercio de los pacientes con AR atendidos en
el hospital tienen manifestaciones sistemicas 0 extraarticula
res de la enfermedad. Estas complicaciones pueden dividirse
en tres procesos patol6gicos distintos:
alveolitis fibrosante, que se presenta como una infla
maci6n pulmonar intersticial yedema que conducen a
la fibrosis;
vasculitis de la piel (infartos/ulceras), nervios (neuropa
tia) y ojos (escleritis);
formaci6n de granuloma, que se presenta como necro
sis focal con macr6fagos y linfocitos circundantes.
Artritis reumatoide 5
Fig. 5.7 Desviaci6n cubital de la mano de una paciente con AR

avanzada, que mueslra deslrucci6n de los Iigamenlos
periarticulares que ha dado como resullado la dislocaci6n de las
articulaciones MCF hacia el lado cubital de la mano.
Fig. 5.6 Radiografia de una mano de un paciente con AR que

muestra el estrechamiento de los espacios articulares, con perdida
completa de dicho espacio en la articulaci6n MCF del dedo medio.
Se ven erosiones como pequerias mordeduras dentro de los
margenes articulares, que en este caso son mas evidentes en la
articulaci6n MCF del pulgar.
Fig 5.8 Infartos digitales debidos a vasculitis en una paciente con

AR. Algunos infartos se observan, de forma tfpica, alrededor del
borde de las urias (infartos periungueales). Esla pacienle tiene una
segunda manifestaci6n exlraarticular, un n6dulo en la superficie
dorsal de la articulaci6n MCF del dedo indice.
La AR extraarticular esta cilsi siempre asociilcla con un mal

pron6stico. Los n6dulos subcutaneos, LJniCilmente molestos
par sf mismos, estan correlacionilclos con eniermeclacl articu
lilr grilve. Lil vasculitis tiene tambien graves implicaciones
pron6sticas. Cuanc/o se c1etecta como infartos c1igitiiles
(Fig. 5.8), la vasculitis se considera como parte de un sindro
me que se ha lIamado artritis reumatoicle maligna. EI sfndro
me cle Felty, en el que la vilsculitis es un rasgo irecuente, se
clefine como la combinaci6n cle artl'itis reumatoide, hiperpla
sia linfoicle (Iinfaclenopatfa 0 hepatoesplenomegalia) y leuco
penia. La alveolitis ribrosante es mas comLin en hombres que
en mujeres. No est.;) necesMiamente asociilcla con enierme
c1ilcl articular grilve pero tiene mal pron6stico, con algunas
estimaciones sugirienclo una mortaliclacl clel 50% a cinco
arios desde el momento clel cliagn6stico.
ETIDLDGIA DE LA AR
AI igual que la mayoria cle las enfermeclades autoinmunes, se
piensa que la artritis reumatoicle est.;) proclucicla por una inte
racci6n entre iactores constitucionales y ambientales. Los
autoanticuerpos forman inillunocomplejos, procluciendo U11,1
Fig. 5.9 Radiografia de un paciente con alveolitis fibrosanle

avanzada. Hay un incremenlo de las sombras (10 que se observa
como marcas palidas, radiodensas) en ambos campos pulmonares
que, normalmenle, deberfan eslar casi negros. EI ensombrecimienlo
indica la presencia de exlensa inflamaci6n ylo fibrosis.
5.3
inflamaci6n que, en el caso de la AR, esta localizada predo

minantemente en la articulaci6n. La respuesta inflamataria
exagerada incluye la producci6n de enzimas de degradaci6n
que causan la destrucci6n caracteristica de la enfermedad.
Los rasgos extraarticulares pueden atribuirse al mismo fen6
meno produciendose fuera de las articu laciones.
Factores hormonales
La importancia de las hormonas puede resumirse como sigue:
la AR es tres veces mas comun en mujeres que en hombres;
el comienzo suele ocurrir tras la menarquia y antes de la
menopausia;
la enfermedad mejora can el embarazo;
existe una respuesta al tratamiento can andr6genos.
Factores genelicos
Hay una tendencia familiar para la AR. Muchos casas ocurren
sin historia familiar y se conocen como 'AR esporadica'.
Agentes infecciosos
Muchos aceptan que en la AR la autoinmunidad es activada
mediante un antigeno extra no, habitualmente microbiano, en
un huesped susceptible geneticamente. Los estudios realiza
dos durante los ultimos 40 anos sugieren una variedad de
agentes distintos, tanto vil'icos como bacteria nos (Fig. 5.11).
Se han supuesto causas diversas en base a afirmaciones
tanto de que el microorganismo se ha aislado de una articula
ci6n, como a que se ha encontrado una respuesta inmune
anormal frente a un agente determinado par parte de los
pacientes can artritis Ieumatoide. Los datos carrespondientes
a ambos tipos de aproximaci6n deben interpretarse can cau
tela. Muchos de los aislamientos pueden atribuirse al hecho
de que el microorganismo es parte del trMico a traves de la
articulaci6n mas que la causa de la inflamaci6n. Esto explica
ria las comunicaciones sabre difteroides y rubeola en las
membranas sinoviales reumatoides. Alternativamente, como
probablemente en el caso del micoplasma, la contaminaci6n
de Ifneas celulares crecidas in vitro puede explicar algunas
afirmaciones aparecidas en la literatura al respecto.
Ambas formas de AR estan asociadas can HLA-DR4 y, en

menor grado, can -DR1 (Fig. 5.10).
Los antigenos de clase I (HLA-A Y -B) y de c1ase III (alotipo
del complemento) muestran men or asociaci6n can la AR que
la c1ase II. La frecuencia de B62 esta aumentada, pero es pro
bablemente debido a que esta en desequilibrio de ligamiento
can DR4. Hay tambien un gen del complemento, definido
par un fragmento de DNA de 30 kilobases (C4b 30), que se
encuentra en al rededor del 10% de los casas de AR, pero
muy raramente en la poblaci6n general.
Genes DR asociados con AR
I Gen
DR
DR4
DR1
DR3
CJ
5.4
Respuestas inmunitarias anormales a varios virus y bacterias

han sido comunicadas en la AR. Par ejemplo, los titulos de
anticuerpos fl'ente al virus de Epstein-Barr (EBV) estan eleva
dos, aunque los estudios epidemiol6gicos no apoyan un
papel etiol6gico. Se piensa, en la actualidad, que los titulos
altos de anticuerpos frente a antigenos del EBV son debidos a
un control defectuoso, par parte de las celulas T, de las celu
las B infectadas par el EBV; en otras palabras, la enfermedad
afecta a la respuesta inmunol6gica al virus mas que 10 contra
rio, Mecanismos similares pueden explicar los hallazgos sero
16gicos anarmales relacionados can otros agentes infecciosos.
Asociacion con
la enfermedad
fuerte (RR aprox.6)
Titulo alto
de anticuerpos
Subgrupo de
enfermedad
enfermedad grave
(sfndrome de Felty)
factor reumatoide +.
debil (RR aprox.2)

(RR > 2 en judfos,
indios yespanoles)
?alveolitis fibrosante
AR seronegativa
negativa (wrotector?)
hipersensibilidad al oro
y penicilamina
009'"'' (,,,oleet" ?.)
Agentes microbianos asociados con AR
I ",Ie",ed.d 'e,e
Fig. 5.10 EI DR4 esta presente en alrededor del 90% de los

pacientes con sindrome de Felty, y puede considerarse como un
gen de gravedad de la enfermedad mas que uno de
susceptibilidad. Tanto DR2 como DR3 parecen tener efectos
modificantes. RR=riesgo relativo.
Microorganismo
en la
articulacion
Artritogenico
Virus
rubeola
virus de EB
parvovirus
+
+
'
++
++
Micoplasma
Bacterias
proteus
micobacterias
..
se ha identificado un agente del tipo del parvovirus
I .. se han descrito reacciones cruzadas entre micobacterias y

proteoglicanos
Fig. 5.11 Agentes microbianos asociados con la artritis reumatoide.
Modelos animales
Los modelos animales pueden tambien ayudarnos a explicar
los mecanismos etiol6gicos 0 patogenicos (Fig. 5.12), aunque
no puede cogerse ningun modelo para reflejar todos los esta
dios en la patogenesis de la AR. Los modelos de Glynn
Dumonde y de la artritis colagena demuestran que la
localizaci6n del antigeno en la articulaci6n es importante
para la producci6n de artritis. En el primer modelo, el antige
no se invecta dentro de la articulaci6n y en el ultimo ya esta
alii como uno de 105 constituyentes del cartilago y otros teji
dos. En el modelo del adyuvante, la inflamaci6n de la articu
laci6n puede ocurrir debido a la reactividad cruzada entre el
cartilago y 105 antigenos micobacterianos (demostrado recien
temente con c1onos de celulas T). Los otros modelos indican
que 105 antfgenos podrfan ser ingeridos en la dieta: en ambos
modelos, el de la pared celular estreptoc6cica y el de
Coombs, 105 antfgenos ingeridos se han demostrado en el
interior de la sinovial.
Ciertas enfermedades de aparici6n espontanea en animales se

citan algunas veces como modelos de AR. Un ejemplo de
esto, una cepa de ratones endogamicos denominada MRL/lpr,
desarrolla una a/iritis eros iva asociada con factores reumatoi
des. Sin embargo, en colonias criadas en la actualidad en este
pafs, la artl'itis parece ser leve y los rasgos mas prominentes
son los del lupus eritematoso sistemico, con vasculitis disemi
nada y nefritis asociada con anticuerpos antinucleares.
Los perros tambien padecen una artritis erosiva que se
dice esta asociada con factores reumatoides. Sin embargo, la
causa es desconocida y no se ha desarrollado ninguna cepa
endogamica que sufra esta enfermedad del tipo de la AR.
M_O_d_e_I_Os animales de
f-:'C;d'
~--;;---.------=--,
-------------1
, Glynn-Dumonde
I Inmunizaci6n con inmunoglobulina bovina seguida de

I
inyecci6n intraarticular
Colageno tipo II
- Inmunizaci6n con colageno de tipo II en adyuvante de Freund

Pared celular estreptococica
Tanto en la dieta como en forma de inyecciones

intraperitoneales.
5e han detectado antfgenos estreptoc6cicos en la articulaci6n
Dieta lactea en conejos Old English
EI 25% desarrolla artritis y anticuerpos contra
las protefnas de la leche
(=modelo de Coombs)
Espontanea
Raton MRUlpr
----=j
tamblen desarrolla vasculitis y glomerulonefritis

Lentivirus
virus de la artritis-encefalitis caprina
Fig 5.12 Modelos animales de AR.
La utilidad del perro es, pOl' tanto, limitada como modelo

potencial de AR.
EI modelo animal mas cercano a la artritis reumatoide es
la enfermedad producida por el virus de la artritis-encefalitis
caprina. Se trata de un virus lento similar al virus de la inmu
nodeficiencia humana (SIDA), que infecta tanto a macr6fagos
como a linfocitos CD4+. Produce encefalitis y neumonitis
intersticial tanto en cabras como en ovejas, y puede producir
tambien una artritis destructiva, erosiva, histolagicamente
similar a la AR humana.
Dieta y artritis
EI modelo de tipo Coombs y una comunicacian anterior
sobre que los cerdos alimentados con harina de pescado
desarrollaban artritis, sugiere que la dieta puede, pOl' si
misma, producir artritis. En el caso de los cerdos hay buena
evidencia de que la sinovitis esta relacionada con la presen
cia de Clostridia en el intestino. Es posible que una alteraci6n
similar en la flora intestinal pudiera causal' artritis en conejos
alimentados con leche. En ocasiones, tambien se produce
artritis en el hombre tras operaciones de bypass intestinal,
cuando hay un crecimiento bacteriano excesivo en asas de
intestino aislado. En este caso, el proceso morboso no es cra
nico 0 destructivo como en la AR, siendo mas parecido a una
artritis reactiva.
Ha habido varios estudios sobre el efecto de la dieta en el
tratamiento de la AR que pueden dividirse en dos categorias:
los que se relacionan con un aumento en la proporcian de
grasas poliinsaturadas/satul'adas y los que eliminan ciertos ali
mentos 0 familias de alimentos. La justificacian de los prime
ros esta en la produccian, a partir de acido eicosapentenoico,
de las prostaglandinas E3 y los leucotrienos, que son signifi
cativamente menos inflamatorios que los de la sel'ie E2 pro
ducida pOl' el metabolismo del acido araquidanico.
Aunque tales dietas se han mostrado eficaces en la inhibi
cion del desarrollo de la artritis pOl' adyuvante en ratas y en el
retraso del establecimiento de nefritis autoinmune en ratones
NZBxNZW F1, en el ser humano aLIIl no han mostrado efecto
significativo alguno. Un efecto adverso posible a largo plaza
es el aumento de neoplasias, que se ha advertido en ratas al i
mentadas con una dieta alta en grasas poliinsaturadas.
La alergia alimentaria puede producir artritis, que normal
mente esta asociada con urticaria. EI ayuno ha mostrado efec
tos beneficiosos en la AR, incluyendo:
J, de la actividad simpaticomimetica
J, de proteinas de fase aguda
J- de la permeabilidad intestinal
J, de la funci6n de fagocitos mononucleares
i de la actividad bactericida de neutrafi los
mejora objetiva y subjetiva, a corto plazo, en la enferme
dad articular.
Se ha mostrado mas diffcil el identificar comidas concretas
que exacerben la enfermedad en determinados pacientes, si
bien hay estudios recientes a doble ciego que sugieren que
esto puede ocurrir.
Son necesarios mas estudios controlados para evaluar los
efectos a largo plaza de la dieta sobre la AR y para valorar la
proporci6n de pacientes que responden a la dieta, junto con
medios para identificarlos.
5.5
PATOLOGIA EINMUNOHISTOPATOLOGIA DE LA ARTICULACION

Las areas principales de patologia dentro de la articulaci6n
pueden dividirse en dos: la membrana sinovial y el Ifquido
sinovial. La sangre debe considerarse como un tercer compar
timento (sistemico) para los estudios inmunol6gicos (Fig. 5.13).
Uno de los cambios mas precoces dentro de la articulaci6n es
la proliferaci6n de las celulas de la capa de revestimiento de la
sinovial, que se engruesa hasta las 5 celulas en lugar de las 1-2
capas celulares que se yen en las articulaciones normales.
En la zona pOI' debajo de la membrana hay proliferaci6n de
celulas endoteliales vasculares con infiltrados perivasculares
de polimorfonucleares y linfocitos.
Estos agregados pueden evolucionar a los folfculos /infoi
des observados en algunos pacientes con ia enfermedad mas
establecida. Las celulas B no suelen verse en la sinovial, perc
cuando esto ocurre, suele ser cerca del centro, en relaci6n
con algun vasa sanguineo. La mayoria de las celulas dentro
de los agregados suelen ser celulas T, entre las que hay celu
las dendriticas estrechamente empaquetadas; fuera de los
agregados, la poblaci6n celular esta mas mezclada, con celu
las plasmaticas, polimorfonucleares y macr6fagos. EI rasgo
mas importante de esta colecci6n heterogenea es que repre
sentan todos los elementos esenciales para una respuesta
inmunitaria continuada (vease Fig. 5.17).
celulas CD4+ ~~--",,<-_ _.L.---j-O
Sinoviocilos y macrofagos
Originalmente, se describieron dos tipos celulares en la capa
de revestimiento que se denominaron sinoviocitos de tipos A
y B. Con tecnicas inmunohistoquimicas se reconocen, en la
actualidad, tres tipos celulares:
una celula del tipo del fibroblasto, de origen mesenquimal,
Ilamada inicialmente sinoviocito del tipo A;
una celula similar al monocito, que se cree derivada de la
medula 6sea, cuyo citoplasma es rico en enzimas lisos6mi
cas y cuyos antigenos de superficie incluyen a la c1ase II y a
los receptores para Fc y complemento.
una celula no fagocftica que carece de la mayo ria de los
marcadores de los monocitos perc es intensamente c1ase II
positiva. Se piensa que pertenecen a la misma poblaci6n
celular que las celulas dendriticas de la subsinovial 0 las
celulas veladas delliquido sinovial.
Estos dos ultimos tipos corresponden al sinoviocito de tipo B.
Las celulas de la estirpe monocito-macr6fago tienen un
papel central en la patogenesis de la artritis reumatoide.
En primer lugar, su presencia como celulas de c1ase II positi-
Poblaciones celulares en sangre y sinovial en la AR

----
Celulas
T
5.6
Celula~
Proporcion
CD4:CD8
Celulas
T DR+
Celulas
B CD5+
sangre
l'
l'
liquido sinovial
l'
Ii
membrana
l'
l'
Ii
Fig. 5.13 Poblaciones celulares en sangre y sinovial en la AR.
Fig 5.14 Tinci6n con inmunoperoxidasa de la membrana sinovial en

una AR. Arriba: los lintocitos CD4+ (cooperadores) comprenden la
mayorfa de las celulas dentro de los agregados. Abajo: los lintocitos
CD8+ estEln dispersos en los bordes de los agregados y en las
zonas que se hallan entre los agregados.
vas sugiere que pueden estar presentando el antigeno desco

nocido que inicia la inflamacion. En segundo lugar, son las
celulas predominantes en el borde de la sinovial, donde
aparentemente estan erosionando el cartilago y el hueso
(Ia union cartilago-pannus). La mayoria de las enzimas que
producen esta emsiol1 derivan de 105 macrofagos.
Celulas T
Fig 5.15 Las celulas plasmaticas en la sinovial se visualizan como

celulas con fuerte inmunofluorescencia citoplasmatica, detectada
por IgM anti-humana conjugada con fluorescefna.
Formaci6n de inmunocomplejos en la sinovial en la AR.
FR IgG
unidos entre s/
IgG
La mayoria de celulas T de la sinovial Ilevan C04 (fenotipo

cooperador/inductor) y expresan antigenos de clase II, indi
cando con ello que estan activadas. La proporcion C04:COS
esta aumentada en la membrana sinovial, con estimaciones
que varian de 4:1 a 14:1. Casi todas las celulas del interior de
105 agregados celulares son C04+, y estan unidas 0 cercanas
a las celulas dendriticas (Fig. 5.14, arriba). Las celulas COS+
(supresoras/citotoxicas) estan ligeramente dispersas y suelen
encontrarse en pequenos grupos alrededor de la periferia de
105 agregados (Fig. 5.14, abajo).
Por el contra rio, las celulas T en el liquido sinovial son,
en su mayoria, COS+. 5e desconoce la razon, pero una expli
cacion es que las celulas COS+, siendo clase II negativas, se
adhiel'en menos que las C04+ y migran libremente a traves
de la membrana hacia el Ifquido sinovial, mientras que las
celulas C04+ se mantienen en 105 agregados.
Celulas B
; ant/geno
+ FR IgM
+ complemento
Las celulas B estan dispersas a 10 largo de la membrana,

encontrandose principal mente en el centro de 105 agregados
o alrededor de pequenos vasos sangufneos. Normalmente,
son clase II positivas, pero con una densidad de expresion
aumentada en la articulacion, 10 que sugiel'e que, al igual que
las celulas T, tambien estan activadas. Las celulas plasmali
cas, fase terminal de la diferenciacion de las celulas B, son
abundantes y se encuentran dispersas por la sinovial. Esto
sugiere que, habiendo penetrado en la articulacion por via de
105 vasos sanguineos, las celulas B se diferencian con rapidez
a celulas plasmaticas bajo la influencia de la alta concentra
cion de factores de crecimiento de las celulas B producidas
por las abundantes celulas T del interior de la articulaci6n.
EI citoplasma de las celulas plasmalicas contiene IgG, IgA
e IgM (Fig. 5.15), buena parte de las cuales tiene actividad de
factor Ieumatoide. 5e ha sugerido que 105 factores reumatoi
des IgG tienden a reaccionar entre ellos mismos (autoasociar
se) y, 50105 0 en combinaci6n con el complemento y factores
reumatoides IgM, formar inmunocomplejos (Fig. 5.16).
Polimorfonucleares
inmunocomplejo
inmunocomplejo
Fig. 5.16 EI punta de partida para la formaci6n de inmunocomplejos
puede estar en la propia asociaci6n de facto res reumatoides (FR) IgG
IgG, 0 de anticuerpos IgG con uno 0 varios agentes desconocidos.
En ambos casos, la IgG se une seguidamente al factor reumatoide IgM
que fija el complemento produciendo asi un inmunocomplejo.
Los polimorfonucleares se encuentran dentro de 105 vasos

sanguineos, adhiriendose al endotelio vascular en el infiltrado
perivascular y en el liquido sinovial, donde pueden Ilegar a
constituir mas del 50% de las celulas presentes. Igual que las
celulas B, son infrecuentes en la membrana sinovial, salvo en
la vecindad de vasos sanguineos e inmediatamente por deba
jo de la superficie. Esto sugiere que pasan a la articulacion
mediante su adherencia al endotelio y el posterior movimien
to rapido a traves de la membrana hacia dentro del liquido
sinovial. Los polimorfonucleares tienen receptores Fc y C3 y,
como 105 macrofagos, fagocitan inmunocomplejos con libera
ci6n de enzimas proteoliticas. Los neutr6filos contribuyen
adem as a la inflamaci6n produciendo radicales libres de oxf
geno, que son extremadamente citot6xicos y potentes estimu
lantes de las vias de las prostaglandinas y leucotrienos.
5.7
1I
I
.~
j
Mecanismo propuesto para el mantenimiento de la respuesta
inmune en la AR
Mecanismo del dana articular
Los IC se unen
al receptor de C
TNFa
GM-CSF
t
~
~
1
celula
dendritica
o o
I
l
PMN
00
0
0
IL-1
IL-6
TNF
0
0
0
intermediarios
reactivos del
oxigeno
enzimas
olisos6micas
0
00
0
0
0
0
0
erosion del
cartilago
inmunogl0bulinas (FR)
crtoquinas
inflamaci6n
5.8
Fig 5.17 Las celulas dendrfticas en el interior de los agregados

presentan el antigeno a las celulas T circundantes (CD4'). La IL-2
producida por las celulas CD4' activadas favorece la division
celular asi como el reclutamiento de otras celulas inflamatorias.
Este proceso ocurre sin el control de las celulas CDS', que puede
ser ineficaz debido a su alejamiento en el borde de los agregados.
Esta falta de control explica como puede perpetuarse la respuesta
inmune en la AR.
Fig 5.18 Los macrofagos son activados mediante el TNFa y el GM

CSF derivados de las celulas T, y mediante la fagocitosis de
inmunocomplejos (ICs) que contienen factores reumatoides y
complementa, que se unen a los receptores para Fc y para
complemento. Estas celulas liberan enzimas Iisosomicas,
incluyendo colagenasas e intermediarios reactivos del 02 que
producen erosion del cartilago y hueso, proceso exacerbado
posteriormente por la activacion, mediada por TN F elL-1 , de
condrocitos y osteoclastos.
Ciloquinas
(TGFl, otra de las linfoquinas de las celulas T presentes en la

articulaci6n.
Las celulas T activadas en la sinovial reumatoide secretan

GM-CSF y altos niveles de TI'\IFcx, que estimulan a los macr6
fagos a producir mas TNFcx, IL-l e IL-6. Comunicaciones ini
ciales sobre un deficit 0 ausencia de IL-2 son ahora
cuestionadas, pensandose que los niveles aparentemente
bajos pueden deberse al efecto enmascarador de inhibidores
o a la excesiva incorporaci6n par parte de los receptores de
IL-2. Sorprendentemente, hay poco IFNcx 0 TNF~ (Iinfotoxina)
pese a la abundancia de mRNA celular; esto puede ser un
efecto inhibidor del factor transformador del crecimiento
Palogenesis del dana articular

La inmunopatologia esbozada anteriormente proporciona algu
na idea sobre los mecanismos del dana articular. EI antigeno
(aun desconocido) es presentado par las celulas de c1ase II
positivas a los linfocitos C04+ (Fig. 5.17). Oichos linfocitos se
aetivan y producen linfoquinas que ree/utan mas eelulas
C04+, B, polimorfonucleares, y estimulan a los mau6fagos.
AI mismo tiempo, los faetores de ereeimiento de las eelulas B
producen la rapida maduracion de celulas B a celulas plas

mMicas. Estas secretan factores reumatoides que forman
inmunocomplejos que son fagocitados por macrofagos y poli
morfonucleares, conduciendo a mas activacion. La liberacion
resultante de enzimas lisosomicas y la formacion de
compuestos intermediarios de oxfgeno reactivo, tales como
el anion superoxido, radicales hidroxilo y peroxido de hidro
geno, producen erosion y destruccion de cartflago y hueso
(Fig. 5.1S). La liberacion de IL-1 y TNF tambien produce dana
directo a la articulacion mediante la activacion de condroci
tos y osteoclastos asf como reclutando otras celulas inflama
torias.
Respuesta a mitogenos en la AR
[3H]-Tdr
normal
AR+IL-2
AR
INMUNOPATOLOGIA DE LAS CELULAS EN LA SANGRE

dosis de PHA
Fig. 5.19 Despues de 3 dias de cultivo en presencia de

fitohemaglutinina (PHA), las celulas mononucleares de sangre
periferica de un paciente con AR y de otro normal sano,
respondieron de una forma dosis-dependiente. EI paciente con AR
mostro una respuesta menor, aunque se corrigio parcial mente
mediante la adicion de IL-2.
Celulas T
Perfiles FACS
La proporcion entre celulas C04+ y COS+ en la sangre de

pacientes con AR es normal. Los antfgenos de clase II, que no
suelen expresarse en las celulas T circulantes, se han comuni
cado en el 15% de las celulas T de pacientes con AR. Es posi
ble que estas celulas vengan de la articulacion, donde la
mayorfa son clase II positivas, 0 que puedan reflejar la esti
mulacion en la sangre al igual que en la sinovial. En contraste
con la activacion indicada por la alta proporcion "de celulas
de clase II positivas, las celulas mononucleares de sangre
periferica de pacientes con AR responden de forma pobre
a mitogenos en terminos de incorporacion de timidina
(Fig. 5.19). La respuesta aumenta al anadir IL-2, indicando
una deficiencia funcional en esta citoquina. Otra interpreta
cion es que las celulas T estan ya estimuladas al maximo
como resultado del proceso patologico y los mitogenos, por
tanto, tienen poco efecto adicional.
104 -y---....,.-----...,
cordon
10'
lJ:
10 ~'"I'IT .....n"""'...,...~IIr_T.....,."rmI
OJ
10' .......--....,.-----...,
Aunque la AR es primariamente una enfermedad articular, las

celulas linfoides de la sangre se han estudiado mas que las de
la membrana sinovial. Hay dos razones para ello: en primer
lugar, el concepto de que la AR es una enfermedad sistemica
caracterizada por artritis justifica el empleo de sangre mas
que de celulas articulares; en segundo lugar, las celulas
mononucleares de la sangre se obtienen, separan y purifican
con mayor facilidad en sus correspondientes subpoblaciones.
ill
LLC
--I
10'
Celulas B
.....
10'
104 10
Leu 16 ITCF
10'
10'
Fig 5.20 Medida de las celulas B CDS+ en los linfocitos de la

sangre del cordon umbilical, de un paciente con AR, de uno sano, y
de un paciente con leucemia linfocftica cronica (LLC). EI antfgeno
CDS se tine con el anticuerpo Leu1 conjugado con ficoeritrina (FE);
otras celulas B se tinen con Leu 16 conjugado con isotiocianato de
fluoresceina (ITCF). Las celulas B CDS+ se observan en la parte
superior derecha del panel de cada perfil. Casi todas las celulas B
de la LLC son CDS+, y alrededor del SO% de las celulas B de la
sangre del cordon y del paciente con AR son CDS positivas.
Muy pocas celulas B del control normal Ilevan el marcador CDS.
Cortesia de la Dra. Christine Plater-Zyberk, Instituto Kennedy.
Como las celulas T y sus subpoblaciones, el numero de celu

las B es tambien normal en la sangre periferica de los pacien
tes con AR. Sin embargo, la subpoblacion de celulas B que
lleva el antfgeno COS de las celulas T, se ha encontrado
incrementada (Fig. 5.20). Esta celula es de interes, no solo
porque puede indicar un defecto especffico de las celulas B,
sino porque se ha demostrado que una celula similar en rato
nes autoinmunes, la celula B Ly-1, secreta autoanticuerpos.
Las celulas B C05+ tambien se encuentran en la sangre fetal
y en la de pacientes que padecen leucemia linfocftica croni
ca. Esto sugiere que la celula esta en un estadio temprano del
desarrollo y hace surgir la interesante posibilidad de que haya
mecanismos comunes en la etiopatogenia de la AR y de cier
tas neoplasias linfoides.
Tambien por analogfa con las celulas T, las celulas B en la
AR muestran un aumento de activacion en cultivo. Las celu
las B no estimuladas de la AR secretan inmunoglobulina y
5.9
Autoantieuerpos en la AR
antiinmunoglobulinas
anti-Fe (factores reumatoides)
anti Fab
Anti F(ab')2
antieuerpos frente a antfgenos eelulares
anti-histonas
anti DNA de cadena unica
anticuerpos contra filamentos intermedios
anticuerpos contra el antfgeno nuclear AR
antieuerpos
Union a sf mismo del factor reumatoide IgG
galactosa
--q
sitio combinante
\
hipervariable ~
antieoll~geno
Fig. 5.21 Autoanticuerpos en la artritis reumatoide.
epitopo Fc
hueco para la
galactosa - - - -
Fig 5.22 EI factor reumatoide IgG puede unirse a sl mismo COil mas
avidez debido a Ull hueco para la galactosa en la regioll Fc.
facto res reumatoides de forma espontanea, mientras que las

celu/as de donantes sanos s610 10 haran si se estimulan con
un mit6geno de celulas B tal como el Pokeweed 0 el virus de
Epstein-Barr. Se ignora si las olulas que secretan inmunoglo
bulinas en la AR SOil de la lillea celular B C05+
AUTOANTICUERPOS EINMUNOCOMPLEJOS EN LA AR
Factores reurnatoides
EI concepto de que la AR es una enfermedad autoinmune
se apoya en la variedad de autoanticuerpos encontrados en
los sueros de los pacientes (Fig. 5.21). Los mas importantes
son los factores reumatoides (FR), descubiertos hace ahora
50 anos, que son anticuerpos que reacciollan con las propias
inmunoglobulinas del paciellte. EI sitio antigenico mas habi
tualmente reconocido por 105 FR se extiende entre los domi
nios C H 2 y C H 3 del fragmellto Fc, si biell algunos reaccionan
con los fragmelltos Fab 0 COil inmulloglobulinas digeridas por
pepsina (aglutinadores de pepsinaJ.
5.10
'Inmunoglobulinas alteradas'. EI FR que se une a la regi6n Fc

10 hace con mas avidez si se puede combinar simultanea
mente con mas de ulla estructura Fc, como puede ocurrir si la
inmunoglobulina diana esta unlda al antigeno, 0 si es agrega
da 0 esta ligada a cualquier fase s6lida. Los FR pueden ser de
c1ase IgM, IgA, IgG 0 IgE, si bien los factores reumatoides IgM
son los que se detectan con mas frecuencia en la AR. Los FR
no son especfficos de la enfermedad: se dan en otras enfer
medades del tejido conjuntivo tales como el LES y el sfndro
me de Sjogren, y en algunas infecciones tales como rubeola,
lepra y paludismo.
Puesto que las celulas de individuos sallos secretan FR IgM
tras la estimulaci6n COil activadores policlonales, se ha suge
rido que estos no SOil Ilecesariamente pat6genos, pudiendo
tener un papel protector que ayudaria al aclaramiento de
inmullocomplejos mediallte la uni6n, con mayor avidez, a la

IgG ullida al alltfgello, ayudando asf a aclarar el propio anti
geno. Podrfa supollerse que los altos niveles de FR en la AR
son una respuesta a la necesidad de aclarar 105 altos niveles
de complejos antfgeno-anticuerpo. Sin embargo, cuando tales
complejos son aislados y analizados por medio de tecnicas
sensibles como el inmunoblotting, frecuentemente s610 pue
den encontrarse IgG y otras inmunoglobulinas y componentes
del complemento. Esto sugiere que las propias inmunoglobu
linas son el antfgeno, desempeiiando los FR IgG un papel
especial, siendo simultaneamente antfgeno y amicuerpo.
Glicosilaci6n anormal. Un descubrimiento reciente e intere

sante es que la IgG de pacientes con AR esta gl icosi lada de
forma anormal, con un hueco para la galactosa en la regi6n
Fc (Fig. 5.22). En individuos normales, aproximadamente el
14% de los grupos azucares del Fc de la IgG carecen de
galactosa terminal, comparado con hasta un 60% en el caso
de pacientes con AR (Fig. 5.23). Este defecto de la glicosila
ci6n podl'fa conducir a un cambio en la conformaci6n de la
l'egi6n Fc que hace mas autoantigenicas a las moleculas,
siendo mas probable su union, con mayor avidez, a los FR.
Resulta interesante que la IgG anormalmente glicosilada se
encuentra tambien en pacientes con tuberculosis.
Anticuerpos contra antigenos celulares
En la AR se encuentran autoanticuerpos especfficos y no
especfficos de tejido (vease Fig. 5.21). Su mecanismo de pro
ducci6n es desconocido, si bien 105 anticuerpos dirigidos
contra 105 antfgenos citoesqueleticos (Fig. 5.24) pueden ser
producidos por activadores pol iclonales, ya que autoanticuer
pos similares aparecen en infecciones con virus de los que
se sabe que son activadores policlonales, p.e. el virus de
Epstein-Bal'r en la mononucleosis infecciosa. Las reacciones
uULadas con los factores reumatoides pueden ser un segundo
I~------~I~~OS~~~~~ anormal de la IgG en la AR

%de 90
oligosacaridos
libres de 80
galactosa
70
60
50
40
30
20
10
10
20
30
40
50
60
70
80 90
edad (anos)
rango normal
Fig 5.24 Anticuerpo contra vimentina de un paciente con AR,

detectado mediante inmunofluorescencia indirecta en celulas
HEP-2, produciendo un patr6n de tinci6n filamentosa
citoplasmatica verde. EI nucleo se ha contratenido en naranja.
Cortesia del Dr Martin Stocks, Instituto Kennedy.
pacientes con AR
Fig 5.23 Porcentaje de azucares de la IgG que carecen de

galactosa terminal, mostrando la glicosilaci6n anormal de la IgG en
pacientes con AR. Modificado de Pareth et al. (1987).
mecanismo. Varios investigadores han encontrado que los fac

tores reumatoides aislados por cromatografia de afinidad no
s610 reaccionan con la IgG, sino con DNA-histonas. Es posible
que los FR de reacci6n cruzada justifiquen los anti cuerpos anti
nucleares encontrados en alrededor del 40% de los sueros de
AR. Se ha sugerido un tercer mecanismo para explicar la gene
raci6n de anticuerpos frente a tejidos estructurales tales como
el colageno. Estos se dirigen principalmente contra el colageno
de tipo II, reaccionando de forma preferente con el colageno
desnaturalizado. Se piensa que surgen como resultado del
dana tisular en lugar de ser ellos los causantes.
Inmunocomplejos
Poca duda queda sobre la importancia patogenica de los
inmunocomplejos en la AR. Tanto en la articulaci6n como en
la sangre, constan principalmente de IgG, IgM y componentes
del complemento, 10 que sugiere que la propia IgG puede ser
el antigeno, bien como factores reumatoides IgG que se aso
cian a si mismos, bien como IgG alterada por una glicosila
ci6n defectuosa. Por otra parte, la IgG puede estar unida a un
autoantigeno 0, incluso, a un antigeno extrlnseco. Los com
plejos de factores reumatoides fijan el complemento de
manera eficiente y reducen su nivel en elliquido sinovial.
En pacientes que s610 tienen enfermedad articular,
los inmunocomplejos se encuentran principalmente en las arti
culaciones. En aquellos con enfermedad extrarticular, tambien
pueden detectarse complejos en la sangre. Estos inmunocom
plejos circulantes producen vasculitis y otras manifestaciones de
AR sistemica. En los casos graves, pueden reducir los niveles de
complemento en sangre, pudiendo desarrollar el paciente rasgos
c1inicos y serol6gicos que imitan el lupus eritematoso sistemico,
aunque a diferencia de dicha enfermedad, en la AR es rara la
glomerulonefritis por inmunocomplejos.
DIAGNOSTICO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
Factores reumatoides
EI diagn6stico de AR se basa en los hallazgos c1inicos de una
poliartritis simetrica y erosiones radiol6gicas. La prueba
inmunol6gica de mayor valor es la de los factores reumatoi
des. Sue len detectarse, normalmente, mediante la agluti
naci6n de eritrocitos de carnero 0 de partlculas de latex
recubiertas con IgG humana 0 de conejo (vease capitulo 30).
Mas recientemente se han desarrollado tecnicas ELISA, pero
no estan 10 suficientemente estandarizadas para su empleo
rutinario en el laboratorio. Aunque no estan restringidos a la
artritis reumatoide, los factores reumatoides, en particular si
los tflulos son altos, anaden peso al diagn6stico de AR y se
asocian con una enfermedad mas destructiva y un peor pro
n6stico.
Otras pruebas inmunologicas

EI resto de pruebas mas empleadas no son especificas para la
AR, si bien son de ayuda en la distinci6n de una artritis
mediada por mecanisme inmunol6gico de una de tipo dege
nerativo 0 metab61 ico, tales como osteoartritis 0 gota.
La velocidad de sedimentaci6n globular (VSG) es la dis
tancia a la que caen los eritrocitos en un tubo de sangre anti
coagulada en una hora. La prueba es tosca, perc se realiza
con frecuencia debido a su simplicidad. Entre los factores que
producen un aumento de la VSG se encuentran la presencia
de reactantes de fase aguda, la anemia y los altos niveles de
inmunoglobulinas plasmaticas. Como quiera que todos estos
factores pueden estar presentes en la AR, la VSG es, muchas
veces, alta.
Tambien pueden medirse pOI' separado las inmunoglobu
linas y los reactantes de fase aguda tal como la protein a C
reactiva. Aunque de limitado valor diagn6stico, estas pruebas
5.11
5 Artritis reumatoide y otras enfermedades artieu/ares
Clasificacion de la artritis cronica juvenil.
AR juvenil
similar a la AR del adulto, n6dulos

seropositivos y erosivos a menudo
presentes
pauciarticular
< de 5 articulaciones afectadas/asociada

con iridociclitis/anticuerpos antinucleares
presentes
poliarticular
> de 5 articulaciones
implicadas/negatividad de factores
reumatoides
ACJ sistemica
enfermedad sistemica grave con fiebre y

erupci6n cutanea
Fig. 5.25 Clasificaci6n de la artritis cr6nica juvenil.
pueden ser de utilidad en la valoraci6n de la actividad de la

enfermedad y se emplean con frecuencia en la monitoriza
ci6n de la respuesta al tratamiento. EI examen del liquido arti
cular para mediI' los niveles del complemento se emplea
tambien a veces. Algunos centros realizan biopsias de la
sinovial con fines diagn6sticos, pero al igual que las otras
pruebas, no distinguiran una AR de otros tipos de sinovitis
inmunitarias.
Algunas pruebas pueden ser de uti Iidad para la exclusi6n
de AR, al senalar un diagn6stico alternativo. Por ejemplo,
los anticuerpos anti-DNA indicarian LE5, mientras que los
anti-Ro (55-A) 0 anti La (55-B) sugerirfan sfndrome de Sjogren.
POl' el contra rio, la ausencia de d ichos anticuerpos favorece
ria el diagn6stico de AR.
5e han examinado extensamente las pruebas de determi
naci6n de inmunocomplejos a fin de determinar su utilidad
en el diagn6stico de AR y otras enfermedades autoinmunes.
Por 10 general son tecnicamente dificiles, sujetas a muchos
artefactos y no son reproducibles. Distintos ensayos pueden
dar resultados completamente diferentes en el mismo suero,
probablemente porque cada uno tiende a detectar inmuno
complejos con propiedades biol6gicas particulares. La mayo
ria de los ensayos dan resultados mas altos en pacientes con
enfermedad extraarticular, 10 que refleja la presencia de
inmunocomplejos circulantes. Esta informaci6n serol6gica
adicional no compensa las considerables desventajas de estas
pruebas que, en la actualidad, se emplean rara vez.
5.12
taglandina tales como indometacina e ibuprofeno;

segunda linea (farmacos antirreumaticos), POl' ejemplo sales
de oro (Myocrisin), d-penicilamina, sulfasalazina e hidro
c1oroquina;
tercera linea (estero ides y farmacos citot6xicos), pOl' ejem
plo prednisolona, azatioprina, ciclofosfamida y metotrexato.
Los pacientes con AR que desarrollan 51DA muestran una
remisi6n completa de su artritis. Esto indica la importancia de
la celula CD4+ en la patogenesis de la AR y puede proporcio
nar un objetivo mas especffico para la terapeutica inmunosu
presora en el futuro.
ARTRITIS CRONICA JUVENIL

En el pasado habia una considerable confusi6n res pee to a la
nomenclatura y c1asificaci6n de la artritis en los ninos. Lo que
se conoce en la actualidad como artritis cr6nica juvenil (ACJ)
se Ilamaba, a menudo, enfermedad de Still 0 artritis reumatoi
de juvenil, no reconociendose los sindromes tan distintos que
abarcaba. La c1asificaci6n mas aceptada es la de Ansell, que
divide en cuatro tipos la ACJ (Fig. 5.25).
AR JUVENIL
La artritis reumatoide juvenil parece ser identica a la artritis
reumatoide del adulto y su aparici6n tiene lugar casi siempre
despues de la menarquia. Esta asociada con DR4, la mayoria
de pacientes son FR-positivos y tienden a desarrollar una
artritis erosiva destructiva cuyos efectos a largo plazo tienden
a ser mas graves que en la enfermedad adulta. EI tratamiento
es como el de los adultos, salvo que los esteroides presentan
la complicaci6n adicional de inhibir el crecimiento en los
ninos.
ACJ PAUCIARTICULAR Y POLIARTICULAR

Estas formas de ACJ se producen en un grupo de edad mucho
mas joven (2-5 anos) y estan asociadas con DR5 y DRB.
La artritis es menos destructiva y tiende a producir fusi6n de
las articulaciones mas que su destrucci6n. Las ACj pauci- y
poliarticular son consideradas como distintas zonas del
mismo espectro de enfermedad. Los factores reumatoides son
negativos, pero algunos pacientes con ACj pauciarticular tie
nen anticuerpos antinucleares, que estan asociados con irido
ciclitis, grave complicaci6n que puede conducir a la ceguera.
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
ACJ SISTEMICA
Aunque no hay cura para la AR y existen pocos datos de que

cualquiera de los farmacos actualmente disponibles afecte el
resultado final en 10 que se refiel'e a destrucci6n articular e
incapacidad, hay varios medicamentos que producen un ali
via considerable de los sintomas y una mejoria en la capaci
dad funcional a corto plazo. Tradicionalmente, los farmacos
se dividen en farmacos de primera, segunda y tercera linea,
reflejando el orden en que deberan emplearse normalmente:
primera linea (antiinflamatorios no esteroideos-AINE), POl'
ejemplo aspirina y otros inhibidores de la sintetasa de pros
Esta forma de ACj es la mas pr6xima a la enfermedad original

descrita POl' Still. EI pica de edad de comienzo se encuentra
alrededor de los cinco anos, pero en la actualidad se recono
ce tambien una forma adulta de la enfermedad de Still.
La enfermedad se caracteriza pOl' fiebre, exantema (Fig. 5.26),
artritis y afectaci6n del sistema mononuclear fagocftico, con
aumento del tamano de higado y bazo. EI diagn6stico se hace
poria clinica al no haber marcadores serol6gicos 0 de HLA
conocidos. La ACj sistemica es potencialmente mortal pOl'
septicemia 0 insuficiencia hepatica, pOl' 10 que se trata de
Artritis cr6nica juveni/ 5
Fig. 5.26 Erupcion maculopapular eritematosa en la espalda de un

paciente con artritis cronica juvenil sistemica.
forma agresiva con una combinacion de estero ides y farma

cos citotoxicos como el c1orambucil.
Fig 5.27 Espondilitis anquilosante en un varon joven que intenta

inclinarse hacia delante para tocarse los pies. La minima flexion
conseguida se debe, en casi su totalidad, al movimiento de las
caderas, estando la columna virtualmente rigida.
ESPONDILOARTROPATIAS SERONEGATIVAS
fusion costovertebral
Este grupo de trastornos se Ilaman asf porque el suero es
negativo para los facto res reumatoides y la artritis suele afec
tar a la columna. Pueden dividirse en cuatro grupos:
espondilitis anquilosante
artritis react iva
artritis asociada con enfermedad inflamatoria del intestino
artritis psoriasica
A diferencia de otras formas de artritis, las espondiloartropa
tfas son mas comunes en los hombres; su presentacion suce
de, con frecuencia, a finales de la segunda decada de la vida
o principios de la tercera, con una inexplicable tendencia a
mejorar tras los 40 anos de edad. La artritis, aunque no nece
sariamente la enfermedad subyacente, esta fuertemente aso
ciada con HLA-B27. Los pacientes con espondiloartropatfas
tambien pueden desarrollar uveftis.
fusion
interespinosa
ESPONDILITtS ANQUILOSANTE
La espondilitis anquilosante (EA) es la forma mas pura de
espondiloartritis, siendo el 95% de los pacientes HLA-B27
positivos. Afecta a la columna de forma caracterfstica
(Fig. 5.27), donde produce anquilosis (fusion) de las articula
ciones apofisarias y sacroilfacas, que dan un aspecto radiolo
gico descrito como 'cana de bambu' (Fig. 5.28). Tambien
puede afectar a los miembros, en particular a las grandes arti-
sindesmofito
Fig. 5.28 Radiografia de la columna lumbar en la EA, que muestra
la extensa anquilosis que produce el tfpico patron 'en can a de
bambu'. Tambien hay osificacion delligamento interespinoso dorsal
y fusion en las articulaciones costovertebrales. Cortesia del
Profesor P. Dieppe.
5.13
5 Artritis reumataide y atras enfermedades articulares
Fig 5.29 EI sind rome de Reiter se earaeteriza por (a) uretritis y balanitis del pene,
(b) engrosamiento del tendon de Aquiles izquierdo, (e) uleeras bucales, y (d) inflamacion del iris (iritis).
514
culaciones, como las rodillas. Los casos graves no tratados pue

den terminar con una columna inm6vil, totalmente fundida.
EI reciente hallazgo de reactividad cruzada entre antfge
nos de Klebsiella y HLA-B27 arroja alguna luz sobre la desco
nocida etiologia de la EA. Estas bacterias se encuentran en
mayor numero en las heces de pacientes con EA activa que
en controles e individuos con enfermedad quiescente. Los
anticuerpos IgG e IgA son, tambien, mucho mas altos que en
los controles, como 10 es el nivel de IgA total. La reacci6n
cruzada entre los antfgenos de Klebsiella y HLA-B27 se
demuestra por el hecho de que los anticuerpos contra el
microorganismo tii'ien las celulas B27 positivas y viceversa;
este es un buen ejemplo de mimetismo molecular (vease el
capftulo 2).
Los intentos por controlar con antibioticos el nivel intesti
nal de Klebsiella han fracasado, pero la instauracion de una
dieta baja en hidratos de carbono si que resulta en una consi
derable caida de los anticuer'pos anti-Klebsiella (y de la IgA
total), disminuci6n de las proteinas de fase aguda y de la
VSG, yen una mejoria c1fnica.
EI tratamiento se realiza con AINE y fisioterapia intensa,
diser'iada fundamentalmente para prevenir la fusion de las
articulaciones afectadas. La terapeutica de segunda linea con
oro 0 salazopirina suele tener exito en pacientes con enfer
medad activa.
ARTRITIS REACTIVA
Esta forma de artritis se llama asi porque aparece debido a
una reacci6n inmunol6gica frente a un organismo infeccioso.
AI rededor del 60% de los pacientes son B27 positivos. Las
infecciones se manifiestan tanto en el intestino, como una
enteritis, como en el aparato urinario, en forma de uretritis 0
prostatitis. Los microorganismos asociados, por 10 general,
con la artritis r'eactiva son Salmonella, Shigella y Yersinia en
el intestino, y Chlamydia como la causa de uretritis inespecf
fica. La artritis es similar a la de la espondilitis anquilosante,
aunque tienda a ser men os persistente y a afectar mas a las
articulaciones de las extremidades que a las de la columna.
La trfada compuesta por uretritis, artritis y uveftis se denomina
sfndrome de Reiter (Fig. 5.29). Los pacientes con artritis reac
tiva pueden tambien desarrollar ulceras genitales.
Aunque se conoce la etiologia en muchos casos, la pato
genesis de la artritis reactiva es oscura. La asociaci6n con
HLA-B27, antigeno de c1ase I, sugiere que las celulas citot6xi
cas, con restricci6n de c1ase I, pueden estar implicadas. No se
conoce por que el SIOA produce remision de la AR y no tiene
efecto sobre la artr'itis reactiva 0 puede, incluso, empeorarla.
EI SIOA reduce el numer'O de celulas (04+ pero no de
(08+, sugiriendo de nuevo que las celulas citotoxicas son de
importancia fundamental. Otras observaciones que aportan
indicios sobre posibles mecanismos patogenicos incluyen
Espondiloartropatfas negativas 5
indicaciones sobre la reactividad cruzada entre el antigeno

B27 y Chlamydia y Yersinia, y las demostraciones de antige
nos de clamidias dentro de las articulaciones afectadas.
EI tratamiento de la artritis reactiva se realiza con antibi6
ticos para la infecci6n primaria y AINE para la artritis.
En algunos casos, la artritis reactiva puede ser persistente y
activa mucho despues de la desaparici6n de la infeccion pri
maria. En tales casos, puede tener exito la segunda linea de
farmacos antirreumaticos.
gluten}, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa pueden

asociarse, todas, con una artropatia similar a la de la artritis
reactiva. Se piensa que la artritis puede ser secundaria a la
infeccion bacteriana del intestino, cuya permeabilidad esta
incrementada por la inflamaci6n cronica. EI tratamiento de la
enfermedad intestinal, por ejemplo mediante la retirada del
gluten en la enfermedad celiaca 0 mediante reseccion quirur
gica del colon en la colitis ulcerosa, produce mejoria de la
artritis.
ARTRITIS Y ENFERMEDAD INFLAMATORIA DEL INTESTINO
ARTRITIS PSORIASICA
La enfermedad inflamatoria del intestino (Ell) comprende un

grupo de trastornos en los que la inflamacion cronica de la
submucosa del duodeno, ileon y colon conduce a sindromes
diarreicos, de perdida ploteica (en forma de moco) y de
malabsorcion. La enfermedad celiaca (enteropatia sensible al
La psoriasis es una enfermedad cutanea, de etiologia desco

nocida, caracterizada por una hiperactividad de los querati
nocitos que conduce a un aumento de la queratinizacion de
la piel, produciendo un aspecto escamoso.
La artritis asociada puede tener una presentacion similar a la
artritis reactiva (afectando a la columna 0 grandes articulacio
nes}, a la artritis reumatoide, 0 puede manifestarse como artri
tis mutilante, modelo raro de enfermedad articular unico de
la psoriasis (Fig. 5.30). Se piensa que algunos casos de la Ila
mada AR seronegativa son artritis psoriasicas. EI diagn6stico
correcto puede omitirse, bien porque la psoriasis sea tan leve
que no se advierta, bien porque la artritis preceda a la enfer
medad cutanea. No se sabe por que la psoriasis conduce a
artropatia, perc el tratamiento de la piel mejora la artritis.
Fig. 5.30 La artritis mutilante se presenta tipicamente como

subluxacion de las articulaciones MCF y acortamiento anterior de
los dedos debido a la erosion y reabsorcion osea. Todos los dedos
estan afectados en este caso. Cortesia del Profesor P. Dieppe.
5.15
Current Opinion in Rheumatology series. London: Current Science.
Currey HLF, ed. Mason and Currey's clinical rheumatology (4 E). Edinburgh: Pitman Medical/Churchill-Livingstone, 1986.
Currey HLF. Essentials of rheumatology (2E). Edinburgh: Pitman Medical/Churchill-Livingstone, 1988.
Dieppe PA, Doherty M, MacFarlane DC, Maddison PJ. Rheumatological medicine. Edinburgh: Churchill-Livingstone, 1985.
Kelley WN, Harriss ED, Ruddy S, Sledge CB, eds. Textbook of rheumatology (3E). Philadelphia: WB Saunders Company, 1985.
5.16
Lachman Pj, Peters OK, Walport M, eds. Clinical aspects of immunology (5E). Oxford: Blackwell Scientific Publications, in press.
_ _ _ ENFERMEDADES REUMATOLOGICAS _
EI paciente chlsico con LES
6
LES Y otras enfermeda
des del tejido conectivo
----fiebre
ulceras
en la boca ------'"
' & . ! T r - - - - - - - erupci6n
pleuresia -t--+--+-
pericarditis
~articulaciones
sindrome
nefr6tico
dolorosas
amenorrea
INTRODUCCION
Se trata de enfermedades autoinmunes no organoespecfficas
que forman un espectro, a menudo con superposiciones entre
distintas enfermedades. Los mecanismos patol6gicos comu
nes podrfan ser del tipo III de hipersensibilidad, con dep6sito
de inmunocomplejos que conduce a vasculitis y otros proce
sos inflamatorios.
LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
Raynaud
anemia
:'":::'-1~---
artritis
proteinas y -
eritrocitos en orina
neuropatia
+-
:::+---- livedo
CARACTERISTICAS CLiNICAS
EI paciente arquetipico con LES es una mujer joven (20-40
anos), con dolores articu lares (con artritis poco evidente), fie
bre, y una erupci6n facial que afecta en particular a la zona
'del rubor'. Se encuentran protein as y eritrocitos en la orina, y
hay anemia, aumento de la VSG, leucopenia y niveles eleva
dos de globulinas (Fig. 6.1). Tambien puede existir ulceraci6n
en la boca. Hay una gran variedad de sintomas y signos
(Figs 6.2-6.7), pero el perfil descrito diagnosticara el LES con
un 90% de especificidad.
Fig. 6.1 EI paciente suele perder pelo con rapidez durante la

enfermedad activa, presentando a veces una alopecia franca.
Las cefaleas son frecuentes y pueden ser migranosas.
Cerleza diagnoslica
Las pruebas para demostrar los autoanticuerpos caracteristi
cos aumentaran la certeza diagn6stica aun mas. Sin embargo,
mientras que el lupus c1asico se sospecha y diagnostica con
bastante facilidad, hay pacientes con enfermedad tipo LES
que pueden no ser iguales que el paciente c1asico, tanto en la
presentaci6n c1fnica como en el pron6stico. La informaci6n
relativamente reciente disponible, especialmente sobre auto
anticuerpos, ayuda a descubrir a estos pacientes.
Los pacientes con LES pueden c1asificarse empleando los
criterios establecidos por la Asociaci6n Americana de
Reumatismo (Fig. 6.8), que no necesariamente estan en rela
ci6n con la gravedad de la enfermedad.
Demogralfa
EI lupus es una enfermedad de mujeres Jovenes (preponde
rancia femenina en un 90%) de modo que, si bien es rara en
el total de la poblaci6n (prevalencia de 0.5-1.5/1000), es una
causa relativamente comun de enfermedad cr6nica y muerte
Fig. 6.2 Erupci6n malar caracterfstica. Se pens6 que la

fotosensibilidad era debida al efecto de los UVA en los dimeros de
timina con un presumible defecto en la reparaci6n del DNA, pero la
liberaci6n de citoquinas (tal como IL-1) puede que sea el
mecanismo desencadenante mas probable. La inflamaci6n de las
zonas expuestas al sol puede tener un comienzo rapido, seguido
de vesiculaci6n y posterior atrofia.
6.1
6 LES Y otras enfermedades del tejido conectivo
Fig 6.3 Las lesiones vasculfticas pueden afectar tanto a pequefios

como a grandes vasos alrededor de las ufias de la mana 0 del pie y
a los de las pulpas; las pequefias lesiones vasculares pueden ser
dolorosas, perc no peligrosas par si mismas. La vasculitis de vasos
mayores puede producir necrosis tisular, gangrena de los dedos 0,
incluso, de las extremidades. La vasculitis es la patologia
subyacente a fen6menos tales como neuropatia y arteritis
mesenterica.
Fig. 6.6 Los dolores articulares (artralgias) son frecuentes,

pudiendo ser el dolor mas grave y difuso que en la artritis
reumatoide (AR). En comparaci6n con la AR, la tumefacci6n no es
grande. La tendinitis es una afectaci6n caracterfstica, pudiendo
conducir las contracturas de los tendones a aspectos
superficial mente similares a las deformidades de la enfermedad
reumatoide.
1
Fig. 6.4 Cuando hace frio puede observarse la livedo reticularis en
personas sanas, pero cuando aparece a la temperatura ambiente
de una habitaci6n se trata de un signa de estasis patol6gico de la
red arteriovenosa y puede estar asociada con tromboembolismo y
sind rome del anticoagulante del lupus.
Fig. 6.7 EI examen microsc6pico de la orina fresca no centrifugada

es esencial para la detecci6n y monitarizaci6n de la nefritis, donde
los cilindros celulares de eritrocitos indican un sedimento urinario
activo. La afectaci6n renal era, antiguamente, la manifestaci6n fatal
mas comun de la enfermedad. La biopsia de pacientes sin
evidencia clinica de enfermedad renal ha revelado lesiones en
hasta un 70% de los casos.
en mujeres j6venes. Esto se produce especialmente en la raza

negra: el lupus es mas frecuente que la artritis reumatoide en
negras caribefias y norteamericanas. EI orden de frecuencia
mas probable es negros>asiaticos>blancos (Fig. 6.9), aunque
los estudios sobre la poblaci6n no son 10 suficientemente
fidedignos como para estar segul'Os sobre la frecuencia en las
razas de color en todo el mundo.
RESPUESTAS INIVIUNOLOGICAS
62
Fig. 6.5 EI dolor pleuritico, con 0 sin efusi6n pleural esteril, y la

pericarditis son caracteristicas clasicas que pueden ser recurrentes.
Puede aparecer atelectasia lineal pUlmonar. Los pulmones 'que se
encogen' del lupus pueden hacerse evidentes tras varios meses,
resultando constricci6n taracica y pruebas funcionales pulmonares
anormales. Esto se puede estabilizar en afios posteriores.
EI LES es la enfermedad mas florida de todas las autoinmunes

no organoespecfficas. La evidencia clfnica de respuestas
inmunitarias anormalmente vigorosas esta en la esplenomega
lia y las linfadenopatias que se encuentran en los estadios ini
ciales de la enfermedad. POI' el contrario, pacientes con
nefritis en estadio terminal muestran el fen6meno de inmuno
supresi6n inducida poria insuficiencia renal, con mejoria de
los aspectos no renales de la enfermedad.
Lupus eritematoso sistemico 6
Auloanlicuerpos
Criterios revisados para la clasificacion del LES
Anticuerpos antinucleares (ANA). Se trata del principal aulo

anlicuerpo en el LES (Fig. 6.10) y puede demoslrarse de varias
formas. La prueba f1uorescenle de ANA empleando un sustra
to murino ha side superada mediante lineas celulares tales
como HEP2 (Fig. 6.11, arriba). Alrededor del 95% de los
pacientes can LES tienen ANA.
mucocutaneos
eritema malar, eritema discoide
fotosensibilidad
ulceras orales
artritis
anticuerpo antinuclear
serositis
pleuritis/pericarditis
trastorno renal
proteinuria persistente/cilindros celulares
trastorno neurologico
accesos/psicosis
trastorno hematologico
anemia hemolitica/leucopenia/
linfopenia/trombocitopenia
trastorno inmunologico
preparaci6n de celula LE positiva/anti-DNA
anti-Sm/pruebas serol6gicas de la sifilis falsamente
posilivas
Fig 6.8 Criterios revisados de la c1asificaci6n del LES (1982).
La existencia, bien de forma simultEmea 0 sucesiva, de cuatro
mas de eslos criterios, constituye el diagn6stico de LES.
Hay signos de laboralorio de respueslas innlunol6gicas

celular y humoral anormales, con anticuerpos y produccion
policlonal de innlunoglobulinas. Sin embargo, la presencia de
anticuel'pos autorreactivos es bastante compatible con una
vida normal, como se observa en sujetos con buena salud
que tienen autoanticuerpos organoespedficos y no organoes
pecificos circulantes.
Prevalencia mundial del LES
alta (en la poblaci6n/

principales subpoblaciones)
0
0
Anticuerpos contra antfgenos nucleares extrafbles (ENA).

Estos anlicuerpos se designan, a veces, por las iniciales de los
pacientes en quienes se detectaron por primera vez (por
ejemplo, Sm en el caso de Smith), 0 por la descripcion del
antigeno (por ejemplo, RNP para la ribonucleoprotefna). Las
frecuencias de los anticuerpos varian con las poblaciones de
pacientes estudiados y con las tecnicas empleadas. Asi, el Sm
se encuentra en el 5% de blancos con LES y en el 25% de
negros y chinos. Un anticuerpo contra un unico ENA no
tiene, en ningun caso, el mismo grado de especificidad para
la enfermedad que los anticuel'pos contra el DNA. En el caso
del sind rome de superposicion conocido como enfermedad
mixta del tejido conjuntivo (EMTC), los anticuerpos contra
RNP se consideran necesarios para el diagnostico; sin embar
go, esta especificidad esta restringida a pacientes en los que
no hay anticuerpos contra el DNA. Por el contrario, en
pacientes con LES, los anti-RNP se encuentran frecuentemen
te asociados con los anti-DNA.
Otros autoanticuerpos tienen especificidades para enfer
medades asociadas del tejido conjuntivo, por ejemplo,
anti Ro/La para la enfermedad de Sjogren, anti-Jo-1 para la
afectacion respiratoria en la polimiositis, y anticuerpo antifos
folipidos en el caso del sfndrome de trombocitopenia/trombo
sis/livedo reticularis.
Anticuerpos contra el DNA. EI anticuerpo mas caracteristico
en el LES es el dirigido contra el DNA. En su forma mas espe
dfica esta dirigido contra el DNA de doble cadena (dsDNA);
los anticuerpos para el DNA de cadena unica (ssDNA) se
encuenlran en titulos variables en una amplia variedad de
Fig. 6.9 Prevalencia mundial del

LES
baja
incierta
6.3
Autoanticuerpos en el LES
Nucleo 0 componentes del nucleo celular
l
I
nucleo completo
DNA (tipo ds, ss, z)
RNA (ds, ss)
nucleotidos y polinucleotidos
histonas (1-4)
Componentes del citoplasma
La(SS-B)
Ro(SS-A)
Celulas especificas
neuronas
linfocitos
eritrocitos
plaquetas
Otros
globulinas (FR)
componentes de la coagulacion y fosfolfpidos
tiroglobulina, microsomas
Fig. 6.10 Los anticuerpos anticardiolipina son los que se

encuentran mas a menudo entre aquellos que reaccionan con los
fosfolfpidos.
enfermedades infecciosas, inflamatorias y autoinmunes.

EI papel central del DNA como inmun6geno parece menos
cierto debido a que aunque se han identificado complejos
anti-DNA/DNA en los lugares de dana tisular en el LES
(Fig. 6.12), los intentos de identificar el antfgeno en los inmu
nocomplejos circulantes han fracasado.
Ademas, los experimentos disenados para reproducir el
LES en animales inmunizados con DNA (incluso en cepas
propensas al lupus) han sido infructuosos. La avidez yespeci
ficidad de los anticuerpos anti-DNA pueden ser factores
importantes para su patogenicidad, pero tam bien puede serlo
su reactividad cruzada. Esto ultimo puede explicar la relaci6n
entre trombocitopenia, enfermedad renal y anticoagulante del
lupus, ya que las moleculas de fosfolfpidos son comunes a los
tres.
Los anticuerpos anti-DNA de doble cadena se correlacio
nan de forma mas clara con la enfermedad renal, cerebral y
cutanea del LES, midiendose mediante ensayos de fijaci6n del
complemento, inmunoprecipitaci6n y ELISA. La manera mas
especffica de identificar la forma nativa del anticuerpo contra
la doble cadena es mediante el empleo de Crithidia lucilliae
como sustrato en una prueba de fluorescencia.
Prueba de la 'banda' del lupus. La afectaci6n habitual de la
6.4
piel se refleja en el aspecto histol6gico, que muestra inmu

noglobulinas y componentes del complemento depositados
de forma lineal a 10 largo de la uni6n dermoepidermica
(Fig. 6.13). Esto constituye la prueba de la 'banda' del lupus y
es razonablemente especifica para el lupus con tal de que la
biopsia se tome de piel no afectada c1inicamente (el dep6sito
de inmunoglobulinas se encuentra en otros trastornos de la
Fig. 6.11 Autoanticuerpos antinucleares en el LES demostrados
mediante el empleo de celulas HEP2.

Arriba: anticuerpos antinucleares. x500.
En el centro: anticuerpos anticentromero. x800.
Debajo: anticuerpos anticentriolo. x500.
piel que no son del tipo del lupus). Curiosamente, puede

haber correlaci6n entre esto y la nefritis, 10 que proporciona
ria mas pruebas sobre la naturaleza ubicua del dep6sito de
inmunocomplejos.
Anlicuerpos de reaclividad cruzada

Un anticuerpo que puede reaccionar con un antigeno propio
no tiene pOI' que estar generado necesariamente pOI' ese anti
geno. De hecho, es muy dificil inducir experimentalmente
anticuerpos contra el DNA de doble cadena. La reactividad
cruzada entre, por ejemplo, los carbohidratos de la superficie
bacteriana y las estructuras centrales de protefnas nucleares
es una explicaci6n mas probable para la generaci6n de anti
cuerpos antinucleares. La teoria de la red idiotipica tambien
puede explicar tales reacciones cruzadas.
Fig. 6.12 Inmunocomplejos en el tejido renal. Izquierda: el microscopio de luz muestra el engrosamiento de la
membrana basal. Tincion de H&E. Derecha: el microscopic electronico muestra inmunocomplejos que
aparecen como depositos subendoteliales densos a los electrones.
Fig. 6.13 Prueba de la 'banda' en el lupus. Izquierda: Seccion cutanea tefiida con H&E que muestra un ligero engrosamiento
de la union dermoepidermica. Derecha: la inmunofluorescencia revela la presencia de IgM y C3b en dicha union.
Funcion inmunilaria celular

Celulas T supresoras. 5e ha sugerido que la supresion normal
de la autorreaccion, POI' medio de las celulas Ts, esta deterio
rada en el LE5. Las celulas Ts estan disminuidas en el LE5
activo, al igual que las celulas "citotoxicas naturales" (NK), la
reaccion linfocitica mixta autologa, la produce ion de IL-2 y la
respuesta celular al interferon. 5e encuentran anticuerpos
antilinfocitarios, 10 que puede desempefiar un papel funcio
nal tanto en la supresion como en la estimulacion de reaccio
nes normales, y producir reacciones cruzadas con tejido
neuronal. En el LE5 activo se encuentran tambien niveles cir
culantes elevados de un interferon de tipo inusual, acido
labil, asi como una activacion policlonal B espontanea
aumentada. Esto podria ser indicio de un bloqueo de la
supresion 0 de una infeccion virica, que podria ser resultante
ocausal.
INMUNOGENETICA
Asociaciones HLA
Los trastornos autoinmunes estan asociados, en general, con
el haplotipo HLA-Al, -B8, -DR3. En el LE5 no se observan la
asociacion con HLA-B27 de las espondiloartropatias ni con

DR4 de la sinovitis de la artritis I'eumatoide. Hay otras asocia
ciones, POI' ejemplo las de los anticuel'pos anti-Ro y DR3 y el
antigeno supertipico DRw52, y tambien entre el sind rome
conocido como LE cutaneo subagudo y B8 y DR3.
Complemento
EI con sumo del complemento es un rasgo destacado del LE5
activo, pero tambien existe una relacion con deficiencias
hereditarias de componentes del complemento, POI' ejemplo,

alrededor del 6% de pacientes con LE5 son heterocigoticos
para la deficiencia de C2, comparado con el 1% de la pobla
cion normal. Estas deficiencias tienden a ser de los compo
nentes iniciales, que reaccionan con los inmunocomplejos.
Los receptores el'itrocitarios para C3b (CR 1) estan reducidos
en el LE5, 5e penso inicialmente que esto era una deficiencia
genetica, pero un mejor estudio de casos activos e inactivos
ha revelado que es secundaria. Probablemente haya otros
subgrupos c1inicos con asociaciones geneticas que se descri
biran en el futuro,
6.5
Lupus murino
Cepa
Manifestaciones
predominantes
Influencia
del sexo
Genes
Inmunologia
Supervivencia
(50%)
NZB
anemia hemolitica
(glomerulonefritis)
(sarcoma reticular)
escasa
poligenico
hiperglobulinemia
IgM antieritrocitaria,
inmunocomplejos+
8 meses
glomerulonefritis
sindrome de Sjogren,
(anemia hemolitica)
los estr6genos
10 aceleran,
los andr6genos
10 retardan.
poligenico
anticuerpos anti-DNA (ds&ss),

- RNA, - gp70, - Sm
inmunocomplejos++
8 meses (H)
glomerulonefritis
linfoproliferaci6n
periartritis
vasculitis
sindrome de Sjogren.
alguna
protecci6n
androgenica.
acelerador
principal Ipr
anticuerpos anti-DNA (ds&ss),

- Sm, - timocitos, - globulina (FR)
crioglobulinas
disregulaci6n celular T
hiperglobulinemia
12-14 meses
glomerulonefritis
proliferativa grave.
las machos
peor
anticuerpos anti-DNA, - eritrocitos

- globulina, - timocitos
6 meses
(M+H)
;
I
I
NZBIW
F1
MRL
Ipr/lpr
I
I
BxSB,
Fig. 6.14 Caracterfsticas de los tipos mas estudiados de lupus murino. Dtros ineluyen el SWAN (Suizo antinuclear)
y Palmerston North. Geneticamente, todos son cepas endogamicas. FRs=factores reumatoides.
MODELOS ANIMALES
EI rat6n negro de Nueva Zelanda (NZB) desarrolla anemia
hemolitica autoinmune. Cuando se cruza con la cepa blanca
(NZW), los hibridos F1 desarrollan una enfermedad autoin
mune con muchos rasgos del LES humano de tipo 'anti-DNA'.
La existencia de esta analogia murina ha permitido manipula
ciones inmunol6gicas que no son posibles en el ser humano.
La inmunosupresi6n aumenta la supervivencia. EI ambien
te hormonal de los ratones puede alterarse mediante la castra
ci6n 0 el tratamiento con andr6genos a fin de demostrar la
importancia de los estr6genos en la expresi6n de la enferme
dad. La importancia potencial de la red idiotipica esta demos
trada mediante el empleo de anticuerpos monoclonales
anti-idiotfpicos dirigidos contra los anticuerpos anti-DNA
para alterar la historia natural de la enfermedad en los ratones
NZBtw. Las caracteristicas de los tipos de LES murino mas
estudiados se proporcionan en la Fig. 6.14. Una enfermedad
del tipo del lupus, con anticuerpos anti-DNA, se ha observa
do en perros (beagles), aunque se han publicado pocos traba
jos empleando este modelo.
PATOGENESIS
Inmunocomplejos
EI LES se considera, a menudo, como una enfermedad por

inmunocomplejos, aunque los niveles de tales complejos cir
culantes en pacientes con LES varian ampliamente y no se
correlacionan bien ni con la actividad de la enfermedad ni
con los rasgos clinicos.
6.6
Antfgeno. Los inmunocomplejos circulantes (CIC), especial

mente si fijan el complemento, pueden contener antfgenos de
relevancia patogenetica. Despues de un traumatismo, infec
ci6n 0 tratam iento con corticosteroides, puede encontrarse
DNA libre en la circulaci6n; en cambio, no se han visto

recompensados los esfuerzos para encontrar DNA (u otros
antfgenos) en complejos extrafdos de pacientes con anticuer
pos anti-DNA.
Nefritis
Se han encontrado inmunocomplejos en la membrana basal
de los ri nones de los pacientes (vease Fig. 6.12). Esta situa
ci6n es de diffcil reproducci6n en animales de experimenta
ci6n no autoinmunes, donde los dep6sitos tienden a situarse
en el mesangio. Estos hallazgos apoyan la idea de que el
DNA (u otros antfgenos) se deposita primero, fijan anticuer
pos de la circulaci6n y, subsecuentemente, dan lugar a las
lesiones inflamatorias inducidas pOI' el complemento.
Saturaci6n del sistema mononuclear-fagocftico. Una explica
ci6n posible para la vasculitis es que el sistema mononuclear
fagodtico (SMF) se ha saturado y es incapaz de aclarar los
complejos solubles que, se cree, son los mas patogenicos
(Fig. 6.15). La funci6n del SMF puede evaluarse mediante su
capacidad para aelarar complejos artificiales tales como eri
trocitos radiomarcados danados POI' calor, 0 revestidos de
anticuerpo. Otros materiales mas t6xicos, tales como el car
bono, 5610 pueden emplearse en animales de experimenta
ci6n. Empleando tales tecnicas puede demostrarse que el
aelaramiento de complejos esta deteriorado en el LES, y que
se puede restaurar, hasta cierto punto, mediante el intercam
bio de plasma. (vease capitulo 29).
Hay criticas a este trabajo: los inmunocomplejos son de
tamanos muy variables y no puede decirse que los gl6bulos
rajos sean una muestra representativa de complejos patol6gi
cos. Asimismo, el intercambio plasm<itico hace poco, pOI' si
mismo, para la mejoria del LES. Probablemente el mecanismo
potencial de aelaramiento mas importante para los complejos
Intolerancia a los inmunocomplejos en el LES
inmunocomplejos
grandes
niveles inadecuados
de C1q
niveles adecuados
de C1q
d'p6';10
deC3b
Fig. 6.15 En individuos normales,

C1q activa la via c1asica
produciendo la uni6n del C3b, que
solubiliza los inmunocomplejos,
facilitando el aclaramiento por el
SMF. En el LES, un nivel bajo de
C1q significa que los grandes
inmunocomplejos no son
eliminados y se adhieren a las
superficies endoteliales
produciendo inflamaci6n.
~~
complejos
pequerios
complejos
grandes
0\\';(')
11
~1
o
O~o
aclaramiento por el SMF
dep6sito endotelial
circulantes sea el receptor del complemento (CR 1) de los pro

pios eritrocitos. No se conoce si la reduccion de CR 1 obser
vada en el LES activo influye en la perpetuacion de la
enfermedad.
Sistema de la coagulaci6n
Se observan trombosis recurrentes, a veces durante muchos
ailos, en el subgrupo de pacientes de LES con anticoagulante
del lupus (LAC). Este anticuerpo esta dirigido contra los fosfo
Ifpidos de los factores VIII y IX de la coagulaci6n. Aunque el
LAC se detecte por su efecto retrasando el tiempo de coagula
cion, en la c1fnica se asocia en realidad con una tendencia a
la trombosis, par 10 que se describirfa mejor su efecto como
procoagulante. Es probable que esto ocurra a traves de su
interacci6n con superficies endoteliales. Existe reactividad
cruzada entre este anticuerpo y el fosfolfpido de la cardiolipi
na (Fig. 6.16), produciendo falsos positivos en las pruebas
sericas de detecci6n de sffilis. Tambien se encuentra trombo
citopenia autoinmune en algunos pacientes con anticuerpos
anticardiolipina debido a la reactividad cruzada con los fosfo-
Ifpidos en las membranas plaquetarias. EI LAC tambien se

encuentra asociado con abortos espontaneos de repeticion en
un pequeno numero de casos.
ETIOLOGIA
A continuaci6n se indican algunos de los mecanismos 0 com
binaciones de mecanismos par los que puede aparecer el
lupus humane:
trastornos inmunorreguladores de base genetica (por ejem
plo, fracaso de la retroal imentaci6n negativa supresora de
la producci6n de anticuerpos);
alteracion de la capacidad de reparacion de wpturas del DNA.
influencias estrogenicas en el reconocimiento de 10 propio
y, tal vez, en la regulacion de anticuerpos
facto res precipitantes, tales como farmacos y estres.
Los pacientes pueden permanecer durante meses 0 arios con
un buen estado de salud aunque con anticuerpos antinuclea
res, leucopenia, linfopenia, anticoagulante del lupus yeleva-
6.7
Superposici6n de la especificidad de los autoanticuerpos

hallados en el LES
Terapeutica del LES
farmacos antiinflamatorios no esteroideos
- para el alivio sintomatico

antipaludicos
anti-DNA
(cloroquina, hidroxicloroquina, mepacrina)

- para el alivio de erupciones, artralgia, serositis, fiebre y
malestar.
corticosteroides
(prednisona, prednisolona, metilprednisolona, etc.)

- para brote grave y tratamiento de mantenimiento
farmacos inmunosupresores
(azatioprina, ciclofosfamida, clorambucil, etc.)

- junto con los esteroides
tratamiento coadyuvante
(esplenectomia, intercambio de plasma, inmunoterapia,

trasplante de medula osea, manipulacion hormonal, etc.)
- reservado para indicaciones concretas 0 protocolos
experimentales
Fig. 6.16 Grado de reaccion cruzada entre anticuerpos en suero de

LES que se unen a dsDNA, cardiolipina y anticoagulante del lUpus
(LAC), y que son falsamente positivos en la prueba del VORL
(Venereal Disease Reference Laboratory). Cortesia del Dr. David
Isenberg.
ci6n de proteinas de fase aguda. De repente, la enfermedad

se hace clinicamente activa.
Papel de la infeeei6n
Existe la impresion de que la infecci6n virica 0 bacteriana
puede preceder a la activaci6n de la enfermedad, pem se
cree que los sintomas de la infecci6n virica (fiebre, malestar,
escalofrios, artralgia) son producidos por el 1FNy, de forma
que este mediador podria sel" el autentico responsable de la
desestabilizaci6n mas que una infeccion vfrica reciente 0
reactivada.
La inmunizaci6n con la vacuna de la gripe no produce la
activaci6n de la enfermedad y sf niveles sericos normales de
anticuerpos, si bien en algunos pacientes hay un deficit de
linfocitos circulantes capaces de producir, in vitro, una res
puesta de anticuerpos.
Aunque no se trate de un hallazgo regular, se han encon
trado particulas electrodensas, identificadas como virus de
tipo C, en rinones de LES. Hay titulos elevados de varios anti
cuerpos antiviricos, 10 que probablemente refleje una activa
cion policlonal. Se ha intentado implicar a los retrovirus en
las reacciones autoinmunitarias, pero no hay evidencia pato
genica de su presencia en pacientes con LES.
Lupus indueida par farmaeas
6.8
Hay un claro nexo con influencias extrfnsecas en el caso del

lupus inducido por hidralacina y por procainamida. Un
paciente DR4 positivo, acetilador lento e hipertenso, que esta
recibiendo un tratamiento con hidralacina, tiene una posibili
dad muy alta de desarrollar lupus inducido por el farmaco.
Este sindrome, que rara vez afecta a rinon y cerebro, cesara
Fig. 6.17 EI objetivo de la terapeutica del LES es la reduccion del

deposito de inmunocomplejos. La esplenectomia es de efectos
imprevisibles en la trombocitopenia inmune del LES, siendo una
buena medida temporalla administracion de gammaglobulina Lv.
por completo cuando el farmaco agresar sea retirado, pero

los ANA pueden permanecer positivos durante anos. Se pien
sa que el sistema de anticuerpos relacionado con el LES indu
cido par procainamida es el anti-histona H2a/b ; en el LES
inducido por hidralacina puede ser relevante el hallazgo de la
inhibicion de la union de C4 par el farmaco. No se sabe si
. este es el caso para el resto de lupus inducidos por farmacos;
se ha incriminado a un gran numero de farmacos, incluyendo
antibi6ticos, anticonvulsivantes, antihipertensivos y penicila
mina, como causantes de casos aislados.
TRATAMIENTO
Las modalidades terapeuticas para el LES se muestran en la
Fig. 6.17.
Reacciones fa rmaco/6gicas. Ademas del LES inducido por far
macos, hay una frecuencia aumentada de reacciones a peni
cilinas y sulfonamidas. Parece que esto se concentra en
pacientes que desarrollan, con posterioridad, sind rome de
Sjogren. La contracepci6n con estr6genos deberfa evitarse en
pacientes con historia de trombosis y en aquellas con anti
coagulante del lupus.
1VI0NITORIZACION
EI cuidado de pacientes con lupus es un
observaci6n clinica y de evaluaci6n de
organos afectados. Ciertas variables del
las respuestas en la fase aguda no son
valorables:
proceso continuo de
la disfunci6n de los
proceso tales como
especfficas, pero sf
Esc/erodermia 6
Fig. 6.18 Esclerodermia. Izquierda:
la piel de las manos esta

adelgazada y adherida. Derecha:
fenomeno de Raynaud. Se trata de
un grado anormal de vasoespasmo
que conlleva una respuesta bifasica
o trifasica de coloracion
(blanco/cianotico/hiperemia
reactiva), habitual mente en
respuesta a estimulos ffsicos y
tambien al estres emocional.
esofago
superior
dilatado
estenosis
fibrotica
Fig. 6.19 La gangrena debida a vasculopatia obliterante es una de
las manifestaciones vasculares mas comunes de la esclerodermia.
i VSG, J..
del numero de globulos blancos, J.. del numero de

linfocitos, presencia (pero no nivel) de Cle. Todos indican
la posibilidad de bmte, pero no se correlacionan bien con
la necesidad de tratamiento .
J.. Hb, J.. del recuento plaquetario, sedimento ul"inario acti
vo, proteinuria creciente y creatinina que se eleva son para
metros de disfuncion de los organos diana que requiel'en
acciOn.
PRONOSTICO
La mortalidad en el lupus se ha reducido sobremanera tras las
ultimas dos decadas, hasta el punto de que el 95% de los
pacientes con lupus de cualquier tipo pueden esperar sobre
vivir 10 anos desde el diagnostico. La mejorfa en la supel"vi
vencia puede atribuirse a una mezcla de tratamiento mas
radical con esteroides e inmunosupresion, combinado con
la mejora de las medidas de soporte, p. e. los antibioticos.
No obstante, un diagnostico mas sensible de los casas mas
leves junto con una menor mortalidad intrfnseca, han contri
bu ido tambien a la mejora global en el panorama.
La causa mas comun de muerte es la infeccion, que tien
de a ocurrir en pacientes que tienen enfermedad grave y que
estan siendo tratados con alguna forma de inmunosupresion.
Los factores c1fnicos que se correlacionan con una alta tasa
Fig. 6.20 La atrofia de la musculatura lisa y estriada con esofagitis

de reflujo es, a menudo, el resultado de la fibrosis y de la
insuficiencia del esffnter inferior. En este caso hay dilatacion y
paresia del esofago superior con estrechez fibrotica de la porcion
inferior. Cortesia del Dr. Ian McNeil.
de mortalidad son el desarrollo de insuficiencia renal, anemia

grave, 0 hipertension pulmonar.
ESCLERODERMIA
Esclerodermia es un termino empleado para describir el signo
ffsico de engrosamiento de la piel y su fijacion a los tejidos
subcutaneos (Fig. 6.18); denota tambien la enfermedad 0 sfn
drome, (esclerosis sistemica progresiva), asociado con atrofia
de la musculatura lisa y fibrosis de organos intel"nos tales
como el tracto intestinal, pulmones y corazon. La afectacion
renal con hipertension acelerada es la complicacion que, con
mas probabilidad, sera mortal. AI igual que con todas las
enfermedades del tejido conjuntivo, las mujeres son mas sus
ceptibles que los hombres, comenzando la mayorfa de los
casas en la cuarta decada de la vida. Los subtipos de la enfer
medad pueden c1asificarse como sigue:
esclerodermia difusa y esclerosis sistemica;
esclerodactilia, sfndrome CREST y variantes relacionadas;
sfndromes de superposicion que se presentan como esclero
dermia;
formas limitadas tales como morfea (Iocalizada y difusa) y
esclerodermia lineal;
enfermedades del tipo de la esclerodel"mia, como por ejem
plo, GVHD cr6nica y fascitis eosinofflica;
6.9
6 LES y otras enfermedades del tejido conectivo
de procolageno por los fibroblastos y posterior entrecruza

miento para formar capas densas. EI colageno dermico engro
sado es de los tipos maduros fibrosos I y III, con un poco de
tropocolageno menos maduro en las capas mas profundas.
Tras este estadio disminuye el infiltrado inflamatorio (en su
mayoria linfocitos T activados).
En la enfermedad injerto contra huesped (GVHD) hay un
infiltrado cutaneo de igual tipo, con iguales aspectos c1fnicos
y fijacion de la epidermis, que esta atrofica. Las glandulas
sudoriparas, foliculos pilosos y pliegues cutaneos se difumi
nan. Hay pocas evidencias sobre el deposito de inmunocom
plejos aunque puedan encontrarse en la circulacion.
Ademas de las manifestaciones vasculares evidentes de la
enfermedad, hay cambios microscopicos dentro y alrededor
de pequenas arteriolas y capilares, ademas de infiltrados
inflamatorios que conducen a obliteracion vascular 0 dilata
cion. Estos cambios se encuentran en la piel e, internamente,
en intestino y rinon.
RESPUESTAS INMUNOLOGICAS
Fig. 6.21 Esclerosis sistemica progresiva: las fibras de colageno
dermico estan engrosadas y son eosinofflicas. Cortesia del Dr. P.
H. McKee.
variantes de esclerodermia inducidas quimicamente, debi

das a cloruro de vinilo, bleomicina, tricloroetileno y penta
zocina;
imitaciones de la esclerodermia tales como porfiria cutanea
tarda, sind rome carcinoide, amiloidosis, progeria, sind rome
de Werner y lipoatrofia.
CARACTERISTICAS CLINICAS
Las principales caracterfsticas clfnicas de la esclerodermia
afectan a diversos sistemas como sigue:
piel: esclerosis, atrofia, despigmentacion, hoyuelos en el
pulpejo de los dedos (sensibles y dolorosos);
sistema vascular: fenomeno de Raynaud (que afecta a mas
del 90% de pacientes) y enfermedad de Raynaud, lesiones
del borde ungueal, vasculopatia obliterante, ulceracion,
gangrena (Fig. 6.19);
aparato digestivo: hipomotilidad esofagica (Fig. 6.20), reflu
jo esofagico y estenosis (disfagial, estasis intestinal y dilata
cion (timpanismo, eructos, flatulencia), malabsorcion y
diarrea;
sistema musculoesqueletico: artralgia, tendinitis, con roces
y contracturas;
aparato cardiorrespiratorio: fibrosis intersticial basal bilate
ral, hipertension pulmonar (fibrosis cardiaca);
sistema nervioso: neuropatias compresivas;
sistema renal: hipertension, proteinuria, azotemia;
mucosas: sind rome seco.
CARACTERISTICAS ANATOMOPATOLOGICAS
6.10
Hay un aumento caractel'fstico del deposito de colageno en la

piel (Fig. 6.21), tejidos subcutaneos y organos internos, junto
con edema asociado. Tambien hay aumento de la produccion
Auloanlicuerpos
Anticuerpos antinucleares (ANA). Se encuentran, aproximada
mente, en el 90% de los pacientes, siendo el patron nucleolar
el mas caracterfstico de esclerodermia. Hay un amplio rango
de otros antigenos reactivos cuyos titulos no sirven de gufa
para el pronOstico.
Antfgeno nuclear soluble. EI anticuerpo contra el antfgeno
nuclear soluble ScI-70 es especifico de la esclerodermia, pero
se encuentra solamente en cerca de un 25% de pacientes con
enfermedad difusa. EI anticuerpo anticentromero (Fig. 6.11)
esta asociado con esclerodactilia en la variante denominada
sfndrome CREST.
Precipitinas. Con menos fl'ecuencia aparecen las precipitinas
Scl-4 y ScI-6. En el sind rome de superposicion conocido
como enfermedad mixta del tejido conjuntivo (EMTC) apare
ce el anti-RNP. Muchos de los antfgenos que reaccionan con
sueros de pacientes con enfermedades del tejido conjuntivo
se localizan sobre 0 se asocian con complejos de ribonucleo
protefnas nucleares menores y se denominan colectivamente
SnRNP. Los anticuerpos dirigidos contra estos complejos
estan demostrando su importancia para la mejor comprension
del reconocimiento y ensamblaje del RNA. Los anticuel'pos
contra los antigenos extraibles conocidos como Ro/SS-A y
La/SS-B no se encuentran habitualmente en la esclerodermia
difusa c1asica, si bien se ven en el sfndrome de Sjogren. No se
encuentran anti-Sm y anti Jo-1 en la esclerodermia.
La baja incidencia de anticuerpo anti-DNA, con ausencia
de deposito de inmunocomplejos, aun en presencia de nefro
patfa, realza la heterogeneidad de los procesos patologicos en
las enfermedades del tejido conjuntivo, especialmente en
comparacion con el LES.
Inmunidad mediada por celulas

Linfocitos. EI numero de linfocitos B circulantes es normal,
perc las celulas T pueden estar disminuidas, posiblemente
como resultado del secuestro tisular. No hay evidencia solida
1
j
Esclerodermia 6
de deterioro en la hipersensibilidad de tipo retard ado, pero

puede haber algunas anormalidades en la funci6n cooperado
ra/supresora, principalmente en el sentido de un aumento de
la funcion cooperadora.
Peptido toxieo. Hay datos fiables que indican una reactividad
celular anormal a varios autoantigenos, incluyendo colage
nos, (especial mente de tipos I y III), que predominan en la
pie!. Se ha identificado un peptido toxico para las celulas
endoteliales, tal vez un producto linfocitario, en el suero de
esclerodermicos.
Los cultivos de celulas mononucleares normales estimula
das con mitogenos pueden producir un factor soluble que
estimula los fibroblastos cutaneos para aumentar la produc
cion de colageno. Las anormalidades en este factor pueden
ser causa de la produccion aumentada de colageno.
ANALOG OS DE LA ESCLERODERMIA
Modelos animales
Raton. No hay ningun modele animal cercano a la enferme
dad humana. Sin embargo, un mutante del raton B10.D2
(58N)/Sn muestra algunas caracterfsticas y se conoce como
raton de piel tensa 0 TSK. La mutacion homocigotica es mor
tal; el heterocigoto desarrolla engrosamiento y adherencia de
la pie I que imitan a la esclerodermia. Hay dos veces mas
colageno en la piel que en el raton no mutante, considerado
sobre una base absoluta 0 en terminos de la proporcion cola
geno-DNA. No se observa afectacion de organos internos.
Los cambios muestran que la mutacion genetica puede causar
un aumento en la produccion de tejido conjuntivo y de cola
geno, presumiblemente como resultado de la actividad fibro
blastica.
Polio. Tambien hay una enfermedad hereditaria de las aves
que afecta a una cepa de pollos White Leghorn. Las caracte
rfsticas c1fnicas son edema y perdida de apendices, artritis,
afectacion vascular de piel y extremidades y, eventual mente,
enfermedad interna considerable de es6fago y corazon.
Se observa un extenso engrosamiento del colageno junto con
infiltracion de celulas mononucleares.
Las ampl ias variaciones en los regfmenes de tratamiento

previos al trasplante hacen diffcil la interpretacion de hallaz
gos patol6gicos. Por ejemplo, los farmacos citotoxicos y la
radioterapia producen dano en la capa basal de la piel y un
cierto grado de fibrosis que podrfa ser el efecto de la supervi
vencia relativa de fibroblastos que produjeran mas colageno.
La dermatitis liquenoide que se observa como una parte de la
GVHD aguda, apareciendo poco tiempo tras el trasplante,
puede persistir e imitar la piel escler6tica de la esclerodermia.
INMUNOGENETICA
Hay ciertas inconsistencias en las frecuencias publicadas de
asociacion con MHC en pacientes con esclerodermia, debi
das probablemente a la diferente c1asificaci6n de los pacien
tes en las series comunicadas asf como a diferencias raciales.
Asociaciones HLA
En pacientes blancos con esclerodermia difusa, HLA-1, -B5 y
-DR3 estan, probablemente, incrementados, mientras que
HLA-DR6 esta asociado con la enfermedad localizada, en la
raza negra. Se ha comunicado una asociaci6n con el gen
supertfpico DRw52, que esta en desequilibrio de ligamiento
con DR3, DRS y DR6, perc como quiera que esto esta asocia
do con el sfndrome seco, estos subgrupos necesitaran ser ree
xaminados a fin de definir sus asociaciones clfnicas de forma
mas clara.
Genes del eomplemento. No hay acuerdo sobre las asocia
ciones con los genes del complemento, si bien hay una
probable relaci6n con el gen C4AQo en la enfermedad difu
sa. Hay, por tanto, evidencias sobre una asociaci6n entre
esclerodermia y varios antfgenos del locus 0 ygenes del
complemento, 10 que realza la importancia de las respuestas
inmunitarias en el desarrollo de la enfermedad.
Subgrupos clfnieos. No esta claro si estas asociaciones HLA
10 son con subgrupos definidos de forma incompleta, 0 si hay
una asociaci6n inespecffica entre genes de la respuesta inmu-
Rata. A la vista de sus rasgos del tipo de la esclerodermia y

los observados en la enfermedad de injerto contra huesped en
el hombre, hay una mayor similitud con la enfermedad
humana en el caso de enfermedad homologa en ratas. Existe
la posibilidad de desarrollar un modele animal autentico de
esclerodermia.
Enfermedad injerto contra huesped (GVHD)

En una proporci6n variable de receptores se desarrolla una
GVHD cronica retardada pasados tres meses de un trasplante
alogenico de medula osea HLA-identico. Hay similitudes
impresionantes entre este sfndrome y la esclerodermia; la
GVHD tiene tambien rasgos del sfndrome de Sjogren, LES y
cirrosis biliar primaria, si bien hay claras diferencias desde los
puntas de vista c1fnico y anatomopatologico. Por ejemplo, la
GVHD cr6nica tiene poca afectacion esofagica y practica
mente ninguna afectacion renal.
Fig. 6.22 EI examen microsc6pico de los capilares muestra con

claridad la vasculopatfa en la esclerodermia.
6.11
nitaria y una propension a la esclerodermia, que es precipita

da por factores no inmunologicos (ambientales). Una indica
cion de que puede tratarse de 10 primero esta en
la asociacion entre la variante CREST y DRS, mientras que un
ejemplo de 10 ultimo esta en la asociacion entre DRS y la
enfermedad por c1oruro de vinilo, claro ejemplo de precipi
tante ambiental. Los individuos expuestos al c1oruro de vinilo
fueron investigados, hallandose que HLA-DRS estaba elevado
en el grupo considerado de forma total, con la enfermedad
mas leve asociada con C4BQo y la grave con C4AQo.
D1AGNOSTICO DE ESCLERODERMIA
Se trata de un diagnostico c1inico apoyado por hallazgos tales
como motilidad intestinal alterada, no siendo habitualmente
necesarias las biopsias renal 0 cutanea. La microscopia de los
capilares del borde ungueal (Fig. 6.22) es tambien un metodo
c1inico util y simple de confirmacion de la sospecha de anor
malidades vasculares.
Fig. 6.23 Sind rome de Sjogren primario. La erupci6n purpurica es

caracteristica e imita a la que se produce en la macroglobulinemia
de Waldenstrom; dado el hallazgo frecunte de hiperglobulinemia,
pod ria estar mediada de forma similar.
PRONOSTICO
Depende, de forma critica, del subgrupo:
esclerodactilia (solo dedos)
afectacion de mana y brazo
difusa, incluyendo tronco
EI peor pronostico vital se encuentra en la enfermedad difusa
con afectacion renal y pulmonar, mientras que la enfermedad
relativamente benigna se encuentra en pacientes con escle
rodactilia aislada y anticuerpo anticentromero positivo.
Un paciente con fenomeno de Raynaud y titulos altos de anti
cuerpo antinuclear positivo tiene mas del 50% de posibilida
des de desarrollar una enfermedad del tejido conjuntivo enel
futuro, siendo la esclerodermia mas probable cuanto mas
grave sea el Raynaud.
TRATAMIENTO
Los ensayos terapeuticos controlados han sido pocos e incon
c1usos porque hay una considerable variacion en la gravedad,
el tiempo de evolucion es largo y puede darse la regresion
espontanea. Los tratamientos disponibles y empleados habi
tualmente incluyen:
corticosteroides (prednisolona a dosis bajas)
colchicina
d-penicilamina (el riesgo de toxicidad exige una monitori
zacion cuidadosa).
inmunosupresion.
SINDROIVIE DE SJOGREN
DEFINICIONES
6.12
La descripcion original del oftalmologo sueco Heinrich

Sjogren era la de pacientes con artritis que padecian seque
dad ocular (xeroftalmia) y/o bucal (xerostomia). Se demostro
posteriormente que la artritis era habitual mente de tipo reu
matoide. EI termino sind rome seco se emplea para indicar los
Fig. 6.24 Nefrocalcinosis en el sind rome de Sjogren.
componentes de la sequedad de mucosas. EI concepto de sin

drome de Sjogren se ha extendido y se reconocen los siguien
tes grupos:
Sind rome de Sjogren primario (1 SjS): sindrome seco
Sind rome de Sjogren secundario (20SjS): sindrome seco +
LES, esclerodermia, polimiositis 0 cirrosis biliar primaria;
Sind rome de Sjogren con artritis reumatoide
SINDROME DE SJOGREN PRIMARIO

Caracterfsticas locales
Las causas mas comunes de sequedad de boca u ojos son los
cambios fisiologicos que se dan con el envejecimiento, la
menopausia y los trastornos emocionales. Se necesitan crite
rios estrictos para identificar pacientes con destruccion de las
glandulas salivares 0 lagrimales mediada por via inmunologi
ca.
GJanduJas exocrinas. Si bien el enfasis esta en los componen

tes bucal y ocular, hay un trastorno general de las glandulas
exocrinas que condujo al termino 'exocrinopatia autoinmu
ne'. Pueden aparecer sequedad cutanea y vaginal. Puede
haber un moco respiratorio, seco y espeso, q'ue se presenta
Sfndrome de Sjogren 6
Respuestas inmunitarias e inmunogenetica

en el sfdrome de Sjogren
Asociaci6n
sinovitis
Sfndrome
de Sjogren
primario
Sindrome
de Sjogren
secundario
ARisindrome
de Sjogren
poco
importante
poco
importante
erosiones
articulares
no
no
sf
vasculitis
sf
sf
poco frecuente
nodulos
no
ocasional
frecuente
deformidad
rara
a veces
linfadenopatia
frecuente
frecuente
importanle
usual
. frecuente
(poco
importante)
como bronquitis, y el pancreas 0 la mucosa gastrica tambien
estan afectados a menudo. De igual manera, la sequedad
nasal produce falta de aire y hemorragia.
Rasgos sistemicos
Estos pacientes no suelen desarrollar enfermedad sistemica,
aunque puedan sentirse francamente fatigados y tengan dolo
res y achaques generalizados. Algunos pueden desarrollar
rasgos sistemicos similares al LES, por ejemplo el fen6meno
de Raynaud (vease esclerodermia) 0 vasculitis (Fig. 6.23).
La acidosis tubular renal (ATR) se produce en una peque

na proporci6n de pacientes. Es identica a la que se encuentra
en la forma familiar no autoinmune, pudiendo ser una nefro
calcinosis el hallazgo inicial (Fig. 6.24). Quizas todos los
pacientes con ATR autoinmune representen parte del comple
jo del Sjogren. La enfermedad es papilar mas que cortical y la
biopsia puede no encontrar la lesi6n.
EI hallazgo neurol6gico mas comun es el sfndrome del
tunel carpiano, habiendo una afectaci6n menos frecuente de
los nervios craneales. Una pequena minoria de pacientes
tienen afectaci6n difusa, a menudo sutil, del SNC.
hiperglobulinemia
usual
frecuente
inusual
Iinfopenia
a veces
varia
rara
FR
usual
a veces
usual
ANA
usual
usual
frecuente
(titulo bajo)
anti-RO (SS-A)
frecuente
frecuente
rara
RESPUESTAS INMUNOlOGlCAS
anti-La (SS-B)
comun
comun
rara
DR3
usual
usual
infrecuente
DR4
B8/DQw1/2/C4A
rara
frecuente
rara
frecuente
usual
rara
Los pacientes con sindrome de Sjogren se situan en algun

lugar de una linea que va desde la linfoproliferaci6n benigna
a la maligna. La hiperglobulinemia es la evidencia de una
hiperactividad anormal de los linfocitos B. Es frecuente la lin
fadenopatia y puede desarrollarse neumonitis linfocitica, a
veces con seudolinfoma masivo.
Fig. 6.25 La linfopenia en el sfndrome de Sjogren secundario es un

hallazgo frecuente, perc s610 en la enfermedad aetiva. EI anti-Ro
suele estar asociado con anti-La en el sind rome de Sjogren
primario, perc puede darse por si solo en el LES, en euyo easo los
paeientes suelen ser DR2/3 y DQ1 positivos.
Inmunidad humoral
Autoanticuerpos. Los autoanticuerpos anti-Ro y anti-La se
describieron en primer lugar en pacientes con sind rome de
Sjogren, denominandose respectivamente anti-SjD y anti-SjT.
Los mismos anticuerpos fueron descritos por otros autores,
posteriormente y de forma independiente, como anti SS-A y
anti-SS-B, encontrando un tercer anticuerpo en pacientes con
AR sin Sjogren, que denominaron anti-SS-C. Mas tarde se via
que este ultimo tenia afinidad por el antigeno nuclear del
virus de Epstein-Barr y se denomin6 anti-RANA. Esta relaci6n
con el virus de Epstein-Barr ha sido tema de debate (vease
mas abajo). Los anticuerpos antinucleares se encuentran en
todos los tipos de SjS y no indican ninguna gravedad particu
lar de la enfermedad.
Los factores reumatoides son casi constantes en el SjS pri
mario y no se correlacionan con erosiones del cartilago como
en los pacientes con AR. EI consumo del complemento no es
un rasgo c3l'acteristico del SjS ni hay asociaci6n obvia alguna
con trastornos hereditarios del complemento.
Inmunidad mediada por celulas

Hay una deficiencia relativa de celulas Ts en la circulaci6n
en la mayoria de los casas examinados, que concuerda con el
aspecto histol6gico (vease mas abajo).
Fig. 6.26 Histologfa de la glandula salivar en el sindrome de
Sjogren. Arriba: la glandula normal no tiene infiltrado linfoeitario.
Debajo: en el sfndrome de Sjogren hay un infiltrado mononuclear
dense alrededor de los eonductos salivales.
Inmunogenetica. Los genes supertipicos DRw52 y -53 estan

asociados con los pacientes de todos los tipos de Sjogren, el
primero, en particular con SjS/RA. DR3 se asocia con anti
6.13
RolLa en cualquier contexto clfnico. EI haplotipo HLA-BS,

DR3, DW52 identifica, al menos, al 40% de pacientes con
sind rome de Sjogren pero sin AR, mientras que DR4 se
encuentra casi exclusivamente en aquellos pacientes con
artritis eros iva.
EI rango de respuestas en los diversos tipos de sindroille
de Sjogren se muestra en la Fig. 6.25.
PATOLOGIA
Glandulas salivales
La patologia esencial del SjS se encuentra en las glandulas
exocrinas, y especialmente en las glandulas salivales. La his
tologia de las glandulas par6ticla y submaxilar se refleja en las
pequefias glandulas labiales y alrededor de la mucosa de los
labios, cuya biopsia es sencilla de realizar. La histologia en el
SjS es bastante especifica (Fig. 6.26); las celulas mononuelea
res forman infiltrados locales alrededor de los conductos sali
vares. Si las celulas plasmi3ticas se presentan aisladas tienen
menos significacion que si 10 hacen acompafiadas de focos
de linfocitos. Las celulas CD4+ predominan, aunque tambien
se encuentran celulas T CDS+ Estos hallazgos, junto con la
expresi6n de antigenos de clase II y DNA del EBV, indican
alguna forma de dallo tisular autorreactivo mediado por linfo
citos, tal vez desencadenado por L1na infeccion virica.
Espectro del sindrome de Sjogren

benigno
Asociacion con malignidad
La frecuencia de linfomas de celulas B esta aumentada signifi
cativamente en todos los pacientes con sind rome de Sjogren,
al igual que en pacientes con AR. No esta claro si este
aumento depende precisamente de los pacientes con sindro
me de Sjogren. EI seudolinfoma es tambien un proceso poten
cialmente maligno 0 premaligno (Fig. 6.27). EI seudolinfoma,
la vasculitis 0 la afectaci6n neurol6gica requieren tratamiento
corticosteroid eo, pudiendose mejorar la respuesta despues
con farmacos citotoxicos.
Reacciones a farmacos
Hay una tendencia, en estos pacientes, a reaccionar cle forma
adversa a los antibioticos, particularmente penicilina y sulfo
namidas, y tambien a la medicacion antirreumatica tal como
las sales de oro y, posiblemente, penicilaillina. Hay una aso
ciacion entre este tipo de toxicidad a farmacos y DR2.
VARIANTES
Sfndrome CREST
Las iniciales significan calcinosis, Raynaud, esofagitis, eselero
dactilia y telangiectasias. Por definicion, no se observa enfer
medad difusa y la piel escleroderillatosa esta limitada a los
dedos, a menudo con fenomeno de Raynaud. La obliteracion
vascular y la afectacion esofagica pueden ser graves, de mane
ra que no se trata de una enfermedad benigna, si bien no se
detecta
afectaci6n
renal.
Alrededor del 60% de los pacien
tes tienen el anticuerpo anticen
tromero, pero no el anti-sel70.
maligno
====================:>
CI
Sjogren clasico
c:::===:>
seudolinfoma
c:====:>
macroglobulinemia
sarcoma de celula
reticular
clinica
xerostomia
xeroftalmfa
artritis
reumatoide
Iinfadenopatfa
hepatoesplenomegalia
purpura
infiltrado pulmonar
curso mortal
patologia
benigno--?infiltrados
linfoides limitados a la glandula
extraglandular
infiltrados linfoides
de tipo tumoral
extraglandular
infiltrados Iinfoides
malignos
Fig. 6.27 Espectro del sindrome de Sjogren (segun Talal).
Fascitis eosinofilica (sfndrome de

Schulman)
Se caracteriza por el estableci
miento rapido de edema y engro
samiento de la piel, que suele
aparecer tras el esfuerzo y ocurre
Con mas frecuencia en varones
ancianos. Tiene un cuadro anato
mopatol6gico caracteristico en la
piel si la biopsia se toma con la
suficiente profundidad como
para incluir la subdermis. EI trata
miento con corticosteroides pare
ce ser muy eficaz. Sin embargo,
algunos pacientes pueden evolu
cionar hacia una verdadera
eselerodermia.
6.14
Dubois EL. Systemic tupus erythematosus (3E). Los Angeles: University of S. California Press, 1987.
Pucetti A, et at. An immunoglobulin light chain from a lupus prone mouse induces autoantibodies in normal mice. J Exp Med 1990; 171: 1919
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ENFERMEDADES CON
BASE EN LOS ORGANOS
7
Enfermedades endocrinas
ENFERMEDAD AUTDINMUNE ORGANOESPEGIFIGA Y NO

ORGANOESPEGIFIGA
Las enfermedades autoinmunes en el ser humano pueden
dividirse, en base a su respuesta inmunitaria, en organoespe
cfficas y no organoespecfficas.
En la enfermedad autoinmune no organoespecffica,
los autoanticuel'pos circulantes (inmunidad humoral) y los lin
focitos sensibilizados (inmunidad mediada par celulas) estan
dirigidos contra determinantes antigenicos pl'esentes en varios
tejidos del cuerpo. Por el contra rio, la enfermedad auto
inmune organoespecffica se caracteriza por la presencia de
inmunidad humoral y mediada por celulas dirigida funda
mentalmente contra componentes celulares unicos del orga
no afectado.
Las enfel'medades de base inmunologica de los organos
endocrinos son, casi siempre, debidas a autoinmunidad orga
noespecffica (Fig. 7.1). Las enfermedades autoinmunes no
organoespecfficas son procesos que comprenden, de forma
primaria, los Ilamados trastornos reumatologicos (artritis reu
matoide, lupus eritematoso sistemico, dermatomiositis, escle
rodermia). Los organos diana afectados con mas frecuencia
son las articu laciones, piel, ririon y musculos.
Las enfermedades autoinmunes organoespecfficas y no

organoespecfficas representan los extremes opuestos de un
amplio espectro de distintas reacciones inmunol6gicas que
se superponen en gran medida. Los pacientes afectados por
una enfermedad organoespecffica, tal como la tiroiditis de
Hashimoto, pueden padecer tam bien otro proceso arganoes
pecffico tal como la anemia perniciosa, y viceversa, aunque
es bastante inusual encontrar enfermedades organoespecfficas
y no organoespecfficas en el mismo individuo.
ESPEGTRO DE LA ENFERMEDAD ORGANOESPEGIFIGA

EI concepto de autoinmunidad organoespecffica fue introdu
cido, en primer lugar, hace mas de 30 arios, cuando Roitt,
Doniach y Campbell, empleando una simple prueba en agar,
demostraron anticuerpos antitiroglobulina en el suero de
pacientes afectados por tiroiditis de Hashimoto (Fig. 7.2).
EI concepto de autoinmunidad se extendio rapidamente
pal'a incluir enfermedades del estomago y glandulas suprarre
nales tras el descubrimiento de anticuerpos contra las celulas
parietales gastricas y contra la corteza suprarrenal, respectiva
mente. Posteriormente, se detectaron autoanticuerpos contra
las celulas de los islotes pancreaticos en el suero de pacientes
afectos de diabetes mellitus insulinodependiente (DMID), y
autoanticuerpos contra las celulas endocrinas de la adenohi
p6fisis en el suero de algunos pacientes con enfermedad
pol iendocri na.
Precipitacion, en agar, de anticuerpos

en la tiroiditis de Hashimoto
Espectro de enfermedades endocrinologicas autoinmunes

clasicas
Enfermedades tiroideas
tiroiditis de Hashimoto
mixedema prima rio
tirotoxicosis (enfermedad de Graves)
precipitaci6n
Trastornos gastricos
gastritis fundica (tipo A), con

antritis autoinmune (tipo B)
sin anemia perniciosa
Otros trastornos endocrinologicos
diabetes mellitus insulinodependiente (DMID)

adrenalitis autoinmune (enfermedad de Addison)
hipogonadismo autoinmune y adrenalitis
hipofisitis autoinmune
hipoparatiroidismo autoinmune
vitiligo
'-------_._------------------
Fig. 7.1 La mayoria de las enfermedades endocrinol6gicas
autoinmunes clasicas son organoespecificas.
'""0 p,obl,m,
en agar
ru~
'--., difusi6n
"-=~.
Fig. 7.2 Anticuerpos frente a la tirogtobulina en el suero de un

paciente con tiroiditis de Hashimoto, demostrados por precipitaci6n
en agar. Los anticuerpos sericos en la capa inferior de agar y la
tiroglobulina desde la cubierta superior, difunden hacia el medio del
tubo. Si los anticuerpos contra la tiroglobulina estan presentes en el
suero estudiado, aparecera una zona de precipitaci6n opaca.
7.1
7 Enfermedades endocrinas
Contribucion de los autoanticuerpos al diagn6stico

La deteccion de marcadores serologicos de enfermedad
autoinmune permite el reconocimiento preclfnico de las
endocrinopatias autoinmunes dado que los autoanticuerpos
pueden estar presentes varios anos antes de que se desarrolle
la enfermedad clfnica. La frecuencia de dichos marcadores
serologicos en la poblacion general es bastante baja, pero
aumenta con la edad. Se sabe que cuanto mayor es la glandu
la, mayores son los titulos de anticuerpos y mayor la probabi
lidad de que se desarrolle la enfermedad en individuos
susceptibles.
Se ha propuesto que la deteccion puede ser de utilidad en
los sigu ientes grupos susceptibles:
pacientes con autoinmunidad reconocida frente a un orga
no endocrino y familiares en primer grado.
pacientes con enfermedades no endocrinol6gicas que pue
den estar asociadas con autoinmunidad endocrina (alergias,
inmunodeficiencias) y familiares en primer grado.
mujeres de mediana edad con sintomas de enfermedad,
tales como fatiga y depresi6n.
pacientes con trastornos de etiologfa desconocida. Esto
puede conducir al descubrimiento de autoanticuerpos pre
viamente no descritos.
SINDROMES POLIGLANDULARES
Desde comienzo de siglo ha estado claro que durante el tras
curso de la vida del individuo puede afectarse mas de una
glandula; este proceso esta caracterizado POl' una destruccion
gradual de las celulas epiteliales diana y esta asociado con
varios grados de infiltracion linfocitaria. Claude y Gaugerot
(1908) denominaron 'atrofia endocrina poliglandular' a este
sfndrome. EI concepto de poliendocrinopatias se ampli6 pos
teriormente para incluir pacientes afectados POl', al menos,
una enfermedad endocrinol6gica y que tienen tambien reacti
vidad serol6gica positiva contra otras celulas diana endocri
nas. Se sabe ahora que esto es un fen6meno mucho mas
comun que la expresi6n clfnica completa.
Las enfermedades por insuficiencia pluriglandular estan liga

das entre si por fenomenos autoinmunes, por una inmunoge
netica similar y por la aparici6n de multiples enfermedades
en el mismo individuo. Las poliendocrinopatfas clasicas se
centran alrededor de las dos enfermedades mas graves: hipo
paratimidismo idiopatico y adrenalitis autoinmune (enferme
dad de Addison)
Endocrinopatfa con candidiasis (EC) y sindrome de Schmidt

La endocrinopatia con candidiasis, que aparece en su mayo
ria en ninos de ambos sexos, gira alrededor del hipoparatiroi
dismo. Se denomina asf porque esta asociada con candidiasis
mucocutanea en el 50% de los casas pediatricos (Fig. 7.3).
EI sfndrome de Schmidt es un trastorno mas comun que
comprende la asociaci6n entre adrenalitis y tiroiditis. En los
ultimos arios, Carpenter et al. encontraron diabetes mellitus
coexistente en lOde 15 pacientes, extendiendose el concepto
para incluir esta ultima enfermedad. La combinaci6n adrena
litis-tiroiditis-diabetes es mas comLln y muestra una propor
ci6n mujer:varon de 3:1. Muchos casas comienzan con
tirotoxicosis y enfermedad de Addison que aparecen de forma
simultanea; el 40% de los pacientes con esta ultima enferme
dad tiene, al menos, otra enfermedad manifiesta. La frecuen
cia de vitfligo en pacientes con enfermedad poliendocrina
oscila entre el lOy el 20%, siendo mucho mayor que en la
poblaci6n normal.
Sindromes tirogastricos
No es infrecuente observar autoinmunidad tiroidea y gastrica
en el mismo individuo. La anemia perniciosa es, al menos,
cinco veces mas frecuente en pacientes con trastornos tiroi
deos y un 10% de personas con anemia perniciosa tiene una
historia de enfermedades tiroideas. La superposici6n serol6gi
ca es incluso mas comun; pueden detectarse anticuerpos con
tra celulas parietales en el 50% de los pacientes con
enfermedades tiroideas. Estos hallazgos sugirieron la existen
cia de formas restringidas de asociaciones poliendocrinas que
se han denominado sfndromes tirogastricos (Fig. 7.4).
Fig 7.3 La endocrinopalia con

candidiasis es una enfermedad rara
con fuertes conexiones familiares.
Esta concentrada, de forma
selectiva, en la poblaci6n de
Finlandia.
Endocrinopatia con candidiasis (extendida)
vitfligo
(ocasional)
hipoparatiroidismo &
candidiasis mucocutanea
diabetes
(ocasional)
L-~~_--J
I
hipogonadismo
(frecuente)
tiroiditis
autoinmune
(inusual)
gastritis autoinmune (in usual)
7.2
1
I
Mecanismos de lesi6n organica 7
MECANISMOS DE LESION ORGANICA

La autoinmunidad organoespecffica se caracteriza por feno
menDs mediados par mecanismos humorales y celulares, que
en algunos casas pueden anticiparse en muchos anos a la
manifestacion clinica. La autoinmunidad humoral puede
afectar a los organos diana par media de:
mecanismos citotoxicos;
mecanismos estimulantes;
mecanismos bloqueantes.
Sfndromes tirogastricos (extendidos)
diabetes
II
enfermedad tiroidea autoinmune, anemia perniciosa y
gastritis atr6fica
vitfligo
H
I
hipofisitis
I adrenalitis I
Fig. 7.4 Sindromes tirogastricos. Es comun apreciar autoinmunidad

tiroidea y gastrica en el mismo paciente, a menudo con anemia
perniciosa.
MECANISMOS CITOTOXICOS
Autoanticuerpos citoplasmaticos y autoanticuerpos reactivos de
superficie celular.
Los autoanticuerpos citoplasmaticos son herramientas de
incalculable valor para fines diagnosticos y pronosticos.
Su posible papel patogenico reside en su capacidad para
unirse a los correspondientes autoantigenos que se expresan
en la superficie celular. Este es el requisito previo para la acti
vacion de la cascada del complemento y la union a celulas K.
Una deteccion precisa de los autoanticuerpos reactivos de
superficie celular requiere el empleo de celulas intactas yel
grado de dificultad practica depende de la naturaleza de cada
Organo.
Los datos hasta ahara obtenidos indican, can c1aridad, la
existencia de una heterogeneidad dentro de los sistemas anti
geno-autoanticuerpo entre una glandula endocrina y otra y
tambien entre pacientes afectados por procesos aparentemen
te similares (Fig. 7.5).
Se sa be que los autoanticuerpos tiroideos reconocen,
simultaneamente y casi en el 100% de los casas, los microso
mas citoplasm3iicos y los autoantigenos de las microvellosi
dades de la supel'ficie celular, 10 que indica una identidad
entre los dos autoantigenos tiroideos. Igualmente, los autoan
ticuerpos contra las celulas parietales del estomago recono
cen determinantes antigenicos de la superficie y el citoplasma
en la mayo ria de los casas, aunque el 20% de los pacientes
can anemia perniciosa muestren solo reactividad contra la
superficie celular. A la inversa, en los islotes pancreaticos, los
anticuerpos habituales de las celulas de los islotes no se unen
ala superficie celular en la mayoria de los casas, yalrededor
del 30% de los sueros de diabeticos que son negativos para
esta especificidad en cortes de tej idos muestran reactividad
de superficie en celu las pancre3iicas vivas. EI ejemplo extre
mo de reactividad limitada a la membrana esta mostrado por
los autoanticuerpos contra los melanocitos, que reconocen
determinantes citoplasmaticos en sueros de pacientes can
vitiligo en solo un minima numero de casas.
Autoanticuerpos circulantes contra autoantfgenos organoespecfficos

Tejido
Enfermedad
tiroides
enfermedad
tiroidea
autoinmune
100%
suprarrenal
adrenalitis/
enfermedad de Addison
anemia perniciosa
Ygastritis cronica del fundus
diabetes mellitus
insulinodependiente
vitfligo
10%
90%
20%
80%
50%
30%
20%
0,1%
9 casos
-100%
1%
est6mago
celulas de los
islotes pancreaticos
melanocitos de la piel
Ac. citoplasmatico +
Ac. de superficie -
Ac. citoplasmatico Ac. de superficie +
Ac. citoplasmatico +
Ac. de superficie +
Fig 7.5 Autoanticuerpos circulantes contra autoantfgenos organoespecfficos de superficie y citoplasmaticos asociados con lesiones
destructivas. Aparece heterogeneidad entre 6rganos endocrinos y entre pacientes afectos por procesos clinicos similares.
7.3
Caracteristicas diferenciales de autoantigenos organoespecificos

Especificidad del anticuerpo
Autoantigenos
Caracterizacion
bioquimica
Peso
molecular
peroxidasa tiroidea (TPO)
105-107 kDa
descarboxilasa del acido

glutamico (GAD)
64 kDa (y otras
especificidades no
identificadas)
anticuerpos anti-melanocfticos
75 k Da
anticuerpos contra las

celulas parietales gastricas
Na+K+ATPasa
92 kDa
anticuerpos anti-tiroideos
anticuerpos contra
las celulas de los islotes
Caracterizaci6n de autoantfgenos. Es de destacar que todos

los autoantfgenos organo- (y no organo-) especfficos hasta
ahora aislados en diferentes tejidos diana comparten ciertas
propiedades bioqufmicas, como la actividad enzimc\tica, pero
difieren c1aramente en otras, tal como sus pesos moleculares
(Fig. 7.6).
AUTOANTICUERPOS ESTIMUlANTES
Tiro ides. Esta establecido, en la actualidad, que las inmuno
globulinas estimulantes del tiroides (TSI) estan presentes en el
90% de los casos de enfermedad de Graves no tratada. Estos
anticuerpos, que se piensa son responsables de la enfermedad
clinica, estan dirigidos contra el receptor de la hormona esti
mulante del tiroides (R-TSH) e imitan la accion de la hormona
estimulante del tiroides (TSH), promoviendo la produccionde
T3 y T4 (Fig. 7.7).
Hay evidencia de que el R-TSH tiene mas de un epitopo,
10 que queda reflejado en la gran variedad de ensayos desa
rrollados para medir los anticuerpos para el R-TSH. Algunas
de estas pruebas miden la capacidad del anticuerpo para
unirse al receptor, mientras que otras miden la estimulacion
de las actividades metab61icas del tiroides. Se considera
ahora que los ensayos de union y estimulacion son comple
mentarios. La prueba de la inmunoglobulina inhibidora de la
union de tirotropina (TBII) mide la inhibicion de la union de
TSH radiomarcada con celulas tiroideas intactas, membranas
y receptores de TSH solubilizados. La prueba de la inmuno
globulina estimulante del tiroides (TSI) mide la acumulacion
de AMP cfclico en la linea celular tiroidea de la rata FRTLS.
Otro tipo de anticuerpo, posiblemente dirigido contra el
R-TSH, estimula el crecimiento tiroideo. Se demostr6 inicial
mente mediante el empleo de un bioensayo citoqufmico muy
sensible y citofotometrfa, viendose que los anti cuerpos esta
ban asociados, en particular, con la enfermedad de Graves
bociogena. Los mismos resultados se obtuvieron a traves de la
medicion de la incorporaci6n de timidina tritiada en los folf
culos reconstituidos de la rata, 0 en la Ifnea celular tiroidea
de la rata FRTLS.
7.4
Est6mago. Los anticuerpos estimulantes han entrado reciente

mente en el campo de la autoinmunidad gastrica. Los resulta-
Fig. 7.6 Caracteristicas de los

autoantfgenos en la enfermedad
organoespecifica destructiva.
La especificidad organica del
autoantfgeno se confirma mediante
experimentos de absorcion.
Cuando los sueros que contienen
anticuerpos contra las celulas
.parietales gastricas y tiroideos son
absorbidos con extractos de
tiroides, la reactividad tiroidea se
pierde, perc los anticuerpos
gastricos no se afectan.
dos preliminares rnuestran que, entre individuos con ulcera

duodenal que son hipersecretores, el 40% poseen inmunoglo
bulinas que pueden estimular la produccion de AMP cfclico
en suspensiones enriquecidas en celulas parietales preparadas
a partir del estomago de cobayas jovenes. Estas inmunoglobu
linas podrfan actuar tanto sobre los receptores de histamina
de las celulas parietales del estomago, como sobre las celulas
principales para estimular la secrecion de pepsinogeno.
En ambos casos, la estimulacion conducirfa a una acidez
aumentada de las secreciones gastricas.
Se necesitan mas trabajos para confirmar estos datos y los
que dernuestran la existencia de anticuerpos contra el recep
tor hormonal adrenocorticotr6pico (R-ACTH) en el suero de
pacientes con displasia corticosuprarrenal.
AUTOANTICUERPOS BlOQUEANTES
La fijaci6n de autoanticuerpos al receptor de TSH, 0 cerca del
mismo, no produce necesaliamente la estimulaci6n funcional
del receptor; puede conducir, bajo ciertas circunstancias, al
bloqueo del receptor (Fig. 7.8)
Tiro ides. Hay evidencia de que el cuadro c1inico en el mixe

dema prima rio se encuentra influido por los anticuerpos blo
queantes de los R-TSH, que pueden detener la via de la
sfntesis de hormonas tiroideas tanto por la inhibici6n de la
producci6n de AMPc, como evitando un nuevo crecimiento
de los foliculos tiroideos a pesar de la excreci6n pituitaria
aumentada de TSH. Ambos tipos de anticuerpos bloqueantes
Autoanticuerpos estimulantes de los receptores en la
enfermedad endocrina
Enfermedad
Antigeno
Efecto
enferrnedad de Graves
enfermedad de Graves &
bocio no t6xico &
tiroiditis de Hashimoto
ulcera duodenal
sindrome de Cushing
R-TSH
IT3, T4
}?
??
R-histamina
R-ACTH
crecimiento tiroideo
1 acido gastrico
1 esteroides
Fig. 7.7 Autoanticuerpos estimulantes de los receptores en la

enfermedad endocrina.
Mecanismos de lesi6n organica 7
Anticuerpos bloqueantes de receptores en la enfermedad endocrina

Enfermedad
Antfgeno
Efecto
tiroiditis autoinmune
R-TSH (AMPc)
i,R-TSH? (crecimiento)
bloquea fa funci6n tiroidea

bloquea la morfogenesis del tiroides
gastritis atr6fica del fundus

con anemia perniciosa
R-gastrina (en
celulas parietales)
inhibe la secreci6n gastrica
diabetes resistente a
la insulina y
acantosis nigricans (tipo B)
R-insulina
1'dosis de insulina requerida
R-ACTH
J, producci6n de esteroides
deficiencia gonadal
R-gonadotropinas
(en celulas ovaricas)
infertilidad
pueden tambien estar' implicados en el hipotiroidismo neona

tal transitorio. Se piensa que los anticuerpos funcionales blo
queantes transmitidos a traves de la placenta producen
hipotiroidismo temporal; estos anti cuerpos bloqueantes pue
den afectar al normal desarrollo del tiroides fetal. Se postula
que pueden ser responsables de casi la mitad de casos de cre
tinismo atire6tico.
Est6mago. Tambien se han encontrado anticuerpos bloquean

tes en la gastritis del fundus. Esta enfermedad, caracterizada
por hipoclorhidria 0 aclorhidria, esta asociada con anemia
perniciosa en casos extremos. Los anticuerpos contra las celu
las parietales gastricas pueden detectarse en la mayorfa de los
pacientes. Se ha demostrado que inhiben la secreci6n acida
gastrica por medio de un mecanismo que implica la inhibi
ci6n de la actividad de la anhidrasa carb6nica en las celulas
gastricas vivas.
Pancreas. Igual que los anticuerpos R- TSH, se han detectado
anticuerpos contra el receptor insulinico mediante pruebas de
estimulaci6n y de uni6n. Los anticuerpos contra el receptor
insulfnico fueron detectados, en primer lugar, en pacientes
con grave resistencia insulfnica y acantosis nigricans asocia
da; el suero de estos pacientes era capaz de inhibir la uni6n
de 125insulina a una Ifnea celular linfoblastoide. Mas aun, en
diabeticos j6venes no tratados, se han descrito anticuerpos
contra los receptores insulfnicos con un ensayo de fijaci6n
empleando adipocitos de rata como substrato. Los dos anti-
cuerpos parecen estar dirigidos contra el mismo receptor,

pero tienen distintas caracteristicas inmunol6gicas y produ
cen dos cuadros c1fnicos distintos. En un caso, la uni6n del
receptor insulinico conduce a su bloqueo con la consiguiente
resistencia insulfnica, mientras que en el otro la resultante es
el requerimiento de insulina. Los anticuerpos contra el recep
tor de insulina asociados con la resistencia insulfnica son IgG,
y los que se observan en diabeticos j6venes no tratados mues
tran ser IgM.
INMUNIDAD MEDIADA POR CELLILAS (IMC)
EI papel y significado de la IMC en las enfermedades endocri

nol6gicas autoinmunes esta mucho menos claro que el de la
inmunidad humoral. Esto se debe, sobre todo, a las dificulta
des tecnicas implicadas en el estudio de funciones celulares
complejas tanto en 10 que se refiere a las funciones de celulas
individuales como a su papel dentro de las complicadas redes
que constituyen el sistema inmunitario.
Funci6n de las celulas T
La prueba de la inhibici6n de la migraci6n leucocitaria (LMT)
es la prueba mas extend ida y tal vez mas controvertida que,
en manos experimentadas, ha dado resultados positivos con
antigenos especificos 0 extractos de 6rganos en la mayorfa de
las enfermedades endocrinol6gicas (Fig. 7.9). Sin embargo, en
casos individuales, la IMC se correlaciona de forma pobre
con la presencia de anticuerpos circulantes contra estos 6rga
.. Ieucocltana
.
. h'b'"'
. (LMT) en a en ermed ad en docnna aut olnmune.
rue ba 5 d em
I IClon d e Ia mlgraclon
Antfgeno
Positividad
de la enfer
medad
microsomas
tiroideos
factor
extractos
intrfnseco y
suprarrenales
homogeneizados
gastricos
extractos
pancreaticos
/insulina
extractos de
paratiroides
enfermedad
de Graves/
tiroiditis de
Hashimoto
anemia
perniciosa
diabetes
mellitus
insulino
dependiente
hipopara
tiroidismo
idiopatico
enfermedad
de Addison
Fig. 7.8 Los anticuerpos

bloqueantes del R-ACTH en la
enfermedad de Addison y los
anticuerpos bloqueantes de
gonadotropinas en la deficiencia
gonadal son hallazgos recientes y
necesitan aun confirmaci6n.
Fig. 7.9 La LMT es positiva en el

30-50% de pacientes diabeticos de
diagn6stico reciente, tendiendo a
hacerse negativa tras el tratamiento
insulinico. En la enfermedad de
Graves, la LMT es positiva
independientemente de la
derivaci6n de los sintomas.
Los anticuerpos circulantes varian
inversamente con la funci6n
tiroidea, el tratamiento y la
intensidad de la enfermedad.
7.5
Hipotiroidismo y tirotoxicosis: contraste de sus caracteristicas clfnicas
(En hipo
tiroidismo):
(En tiro
toxicosis):
Sintomas
Signos
fatiga, frio,
estrenimiento,
aumento de peso,
aJErrtres rn..ro.JiaJBs,
irregularidad
menstrual,
incapacidad para
concentrarse,
depresi6n
piel seca,
cara y manos
hinchadas,
anemia,
voz ronca,
reflejos lentos,
bradicardia,
hipertrofia
cardfaca
palpitaciones,
fatiga, sudoraci6n,
perdida de peso,
excitabilidad
bocio,
nistagmo,
temblores, pieI
caliente y humeda,
consunci6n
muscular,
disnea,
taquicardia,
exoftalmos
(variante atr6fica)
y mixedema
pretibial
Pruebas
1 T4 total en suero
1 T4libre
1 T3 libre en suero
//
(?
<
Q", " [-ro.",::>
(<:
1/
'(
i T3yT4
1 TSH
autoanticuerpos
tiroideos
TSI
. . .\,
\:::. :
",
"y. , j !,h(l~.'''''''''~''~~-'--.
(~f:)~/~,~.~t(---, ....~t,,/.
J
'
J'.
'.. 0.......
'''" , ,".', r.
infiltrado
de celulas
mononucleares
~~": :",~ 1J.l?f .
7.6
suslituci6n
de tiroxina
iTSH
nos. Para establecer estas ideas con mayor firmeza se requie

re la confirmaci6n mediante pruebas mas fiables de libera
cion de linfoquinas a partir' de celulas T estimuladas pOl'
antfgeno. La purificaci6n del antrgeno es el mayor problema
en la LMT ya que una fracci6n mitocondrial puede contami
nar la's preparaciones micros6micas.
Recientemente se ha empleado una prueba con un factor
inhibidor de la migraci6n (MIF) para examinar la actividad
supresor'a; los r'esultados sugieren que la producci6n de MIF
~) < .""':,-" '.: \~~1)'

~ .',J.. " ~ v ..:I-v~:-,
Tratamiento
Fig. 7.10 EI espectro clinico de las

enfermedades tiroideas va desde el
hipotiroidismo, en un extremo, a la
lirotoxicosis, en el 011'0.
Fig. 7.11 Tiroiditis autoinmune. Hay una infiltraci6n glandular,

intensa y difusa, por celulas Iinfoides mononucleares, que invaden
y destruyen los foliculos tiroideos. Cortesia de S.D. Deodhar y R.M.
Nakamura.
farmacos
antitiroideos,
"'I 0 cirugia en
caso de recaida
por las celulas T autorreactivas en la diabetes mellitus insuli

nodependiente y en la enfermedad de Graves es deb ida a una
deficiencia de celulas T supresoras antfgeno-especfficas.
ENFERMEDADES CON BASE EN LOS ORGAN OS

TIROIDES
Espectro clfnico de la enfermedad tiroidea autoinmune
Desde 1956, cuando se reprodujeron los cambios en el tiroi
des y la infiltraci6n linfocftica en modelos de experimen
tacion animal y se hallaron anticuerpos circulantes
precipitantes de tiroglobulina en pacientes con tiroiditis
de Hashimoto, se ha realizado un inmenso progreso en la
comprensi6n de la enfermedad tiroidea autoinmune. Esta
enfermedad ha continuado siendo un modelo uti I de autoin
munidad. Se sabe ahora que muchas variantes c1inicas de
tiroiditis comparten un cuadro morfol6gico comun y tienen
que considerarse bajo este denominador comun.
La enfermedad tiroidea autoinmune forma un espectro,
con el mixedema primario en un extremo, pasando a traves
de las diferentes variantes de la tiroiditis de Hashimoto, hasta
la enfermedad de Graves en el otro extremo. EI cuadro clfni
co se resume en la Figura 7.10. La experiencia clfnica muestra
que las enfermedades tiroideas autoinmunes rara vez se pre
sentan en forma pura, y que pueden progresar de una forma a
otra en el mismo paciente. La lesion tfpica de la tiroiditis, que
se observa en distintos grados en todas las formas, se ilustra
en la Figura 7.11.
Mixedema prima rio (variante atr6fica de la tiroiditis). Se trata

de la forma mas comun de hipotiroidismo espontaneo en
adultos. Representa el ultimo estadio de un proceso inflama
Enfermedades can base en los 6rganos 7
Fig. 7.12 EI aspecto cllnico tipico de la enfermedad de Graves

incluye exoftalmos y retracci6n del parpado, como se observa en
este caso.
to rio cr6nico, similar a la timiditis linfocftica cr6nica, que
ocurre en cerca del 25% de pacientes tratados por bocio y en
una pequena proporci6n de aquellos con tirotoxicosis trata
dos con farmacos antitiroideos. Las mujeres se afectan, al
menos, cinco veces mas que los hombres, y mas de un 70%
de los casas se diagnostican despues de la edad de 50 anos.
5u aparici6n en el adulto produce un enlentecimiento genera
lizado del metabolismo, con dep6sito de glucosaminoglica
nos en los espacios intracelulares (fundamentalmente piel y
musculo). EI papel de la T5H es importante en los estadios
iniciales de la descompensaci6n, ya que los casas con un
nivel marcadamente elevado de T5H serica suelen ser los que
responden con mas rapidez al tratamiento con tiroxina.
Tiroiditis de Hashimoto. Es una causa comun de hipotiroidis
mo asociado a bocio, pero el paciente puede no ser cons
ciente de la enfermedad hasta que el bocio se hace muy
grande. Es el resultado de la infiltraci6n linfocftica del tiroi
des. 5e han descrito al men os tres formas: la variante de tiroi
ditis juvenil, la variante oxffila y la poco comun variante
fibrosa, que ocurre fundamentalmente en mujeres mayores.
Todas las variantes muestran niveles altos de autoanticuerpos
tiroideos en la mayorfa de los casos.
En la tiroiditis de Hashimoto pueden observarse diferentes
estadios clfnicos. EI inicial se caracteriza por la presencia de
bocio, con niveles normales de T5H y funci6n tiroidea. Este
estadio puede progresar al hipotiroidismo c1fnicamente com
pensado con bocio, funci6n tiroidea normal, pero niveles ele
vados de T5H. Posteriormente, el bocio puede encontrarse
asociado con hipotiroidismo descompensado 0 dfnico, en el
que los niveles de T5H estan elevados, la T4 esta baja y la T3
es normal 0 baja.
EI 5% de las mujel'es con bocio y T5H elevada desarrollan
hipotiroidismo. Los pacientes con tiroiditis pueden, de forma
ocasional, desarrollar hipertiroidismo transitario debido a la
liberaci6n epis6dica de hormona tiroidea desde las celulas
danadas. Esta entidad dfnica se ha observado en parejas de
gemelos identicos y en miembros de la misma familia. La sus
tituci6n de la T4 conduce a la desaparici6n del bocio en
el 30% de los pacientes despues de 5-10 anos; solamente el
10-20% no muestra reducci6n alguna en el tamano despues
de anos de tratamiento con T4.
Fig. 7.13 Tinci6n inmunofluorescente de antigeno tiroideo. Arriba:

tiroglobulina. Secci6n criostatica de tiroides humane fijado en
metanol a 56 Q C durante 10 minutos e incubado con suero de un
paciente con enfermedad de Hashimoto. La reacci6n se detecta
anadiendo Ig de conejo antihumana marcada con isotiocianato de
fluorescefna (FITC). Es evidente el aspecto f10cular dentro de los
follculos tiroideos. x250. En medio: antfgeno TPO. Seccion
criostatica no fijada de tiroides humane ten ida con suero de un
paciente con la enfermedad de Hashimoto. La fluorescencia se
detecta como se ha descrito mas arriba y se Iimita al citoplasma de
las celulas epiteliales tiroideas que revisten los foliculos. x250.
Debajo: TPO. Monocapa de celulas tiroideas incubadas durante
dos dfas con suero de un paciente con la enfermedad de
Hashimoto y tenida con 19 de conejo antihumana marcada con
isotiocianato de rodamina (TRITC).
En{ermedad de Craves. Es la causa mas comun de tirotoxico
sis. La proporci6n mujer:hombre es de 5:1. La enfermedad
puede ocurrir a cualquier edad, pero el pica de incidencia
esta al rededor de los 20-40 anos. La enfermedad de Graves
puede ocurrir con 0 sin exoftalmos (Fig. 7.12) 0 bocio.
EI curso de la enfermedad se caracteriza par remisiones y
exacerbaciones. Tras la preparaci6n del paciente con fal'ma
cos antitiroideos, puede lIevarse a cabo el tratamiento con
yodo radiactivo 0 con cirugfa.
Espectro de anlicuerpos tiroideos

La piedra angular del diagn6stico inmunol6gico de la tiroidi
tis humana es la demostraci6n de autoanticuerpos frente a un
7.7
antfgeno tiroideo especffico. Estos autoanticuerpos pueden

estar dirigidos contra estructuras citoplasmilticas del tiroides,
componentes de la superficie celular y receptores tirocfticos.
Los autoanticuerpos citoplasmaticos estan dirigidos contra
los autoantfgenos tiroglobulina y peroxidasa tiroidea (TPO)
(Fig. 7.13). EI anticuerpo antitiroglobulina se encuentra en el
50-70% de los pacientes con diversas formas de tiroiditis cro
nica y en un tercio de los pacientes con hipertiroidismo.
Aproximadamente el 70% de los pacientes con tiroiditis
autoinmune poseen anticuerpos que reconocen la TPO. EI
porcentaje aumenta hasta en 95% en pacientes con tiroiditis
de Hashimoto.
Los anticuerpos frente a TPO y tiroglobulina varian, en el
suero, de forma independiente entre sf, de forma que es esen
cial titular ambos en cada paciente con bocio y en todos los
casas de sospecha de deficiencia tiroidea. Los anticuerpos
frente a la TPO tienden a aparecer de forma temprana, mien
tras que los dirigidos contra la tiroglobulina 10 hacen mas tar
diamente, cuando la destruccion celular puede liberar altas
cantidades de tiroglobulina. Se sabe que los anticuerpos con
tra la TPO se correlacionan mejor con la enfermedad tiroidea
c1fnica. Sin embargo, unos pocos casas de mixedema avanza
do solo reaccionan con tiroglobulina, habiendo perdido los
anticuerpos anti-TPO con la destruccion progresiva de la
glandula tiroides. Los autoanticuerpos tiroideos aumentan
con la edad en la poblacion normal (5% en ninos vs. 40% en
ancianos).
De forma ocasional, se encuentra tambien un tercer anti
cuerpo citoplasmiltico. La reaccion se atribuye a un "segundo
antigeno coloidal" (Fig. 7.14), pero no puede ser absorbido
con tiroglobulina; el antigeno parece ser una forma no yodada
de proteina coloidal.
La tiroglobulina nativa, aunque secretada, no se expresa

en la superficie de las celulas foliculares del tiroides, en con
traste con la asialo-agalactotiroglobulina (Fig. 7.15), precurso
ra de la tiroglobulina; esto puede indicar que la molecula
precursora es el posible inmunogeno relevante para la induc
cion de suero autol'reactivo frente a la tiroglobulina. Los anti
cuerpos microsomales y tiroglobulinicos aparecen hasta en el
80% de los casas de tirotoxicosis, pero son de menor impor
tancia diagnostica dado que la enfermedad es producida por
la inmunoglobulina estimuladora del tiroides (TSI), que reac
ciona con los receptores para la TSH.
ESTOIVlAGO
De acuerdo con la clasificacion de Strickland y McKay
(1973), existen dos formas de gastritis (Fig. 7.16):
tipo A - gastritis cronica del fundus
tipo B - gastritis cronica del antm
EI tipo A se considera el precursor de la anemia perniciosa
(AP), en la que la atrofia de la mucosa es mas marcada. Como
se menciono anteriormente, en este tipo de gastritis cronica
puede haber hipoclorhidria, niveles altos de gastrina serica y
anticuerpos contra las celu las parietales (PCA) (Fig. 7.17),
pero no hay anticuerpos anti-celulas principales 0 anti-celulas
mucosas pese a la destruccion especifica de las celulas
correspondientes. Ademas, los anticuerpos contra el factor
intrinseco (IFAb) se pueden detectar en el suero y jugo gastri
co de pacientes con AP. Los IFAb sericos son de tipo IgG y no
afectan a la absorcion de B12 , mientras que los IFAb secreta
dos directamente dentro del jugo gastrico son IgA y parecen
contribuir a la AP mediante la inactivacion de los restos de IF
producidos por la mucosa atrofica. En cambio los PCA no
afectan a la absorcion de B12 , pero afectan la secrecion acida
gastrica.
Mas recientemente, se han demostrado anticuerpos frente
a celulas productoras de gastrina en una proporcion de
pacientes con gastritis antral de tipo B. Esta variante de gastri
tis suele estar asociada con ulceras gastricas 0 aparece tras
una gastrectomia parcial. Se piensa que el alcohol y la nicoti
na son factores precipitantes.
PANCREAS: DIABETES MELLITUS
Caracteristicas clinicas
Fig. 7.14 Tincion inmunofluorescente del segundo antigeno
coloideo. Seccion criostatica de tiroides humane tenida como en la

parte inferior de 7.13. Se observa un patron homogEmeo de
fluorescencia en los foliculos tiroideos.
7.8
Este sfndrome se caracteriza por alteraciones en el metabolis

mo e hiperglucemia, debidos a insuficiencia de secrecion
insulinica, a disminucion en la funcion biologica, 0 a ambos.
Fig. 7.15 Asialo-agalacto
tiroglobulina en celulas tiroideas en
cullivo. Izquierda: monocapa de
celulas tiroideas humanas lras dos
dfas de cultivo (contraste de fase).
Derecha: despues de incubar con
asialo-agalactotiroglobulina, se
anade Ig antitiroglobulina de conejo
y despues Ig de cabra anticonejo
FITC. Cortes fa del Profesor R.
Pujol-Borell.
_.
Comparaci6n entre los tipos A Y B de gastritis cr6nica
Tipo B
TipoA
proporcion segun sexo M:V
3:1
2:1
edad
-50 anos
-50 anos
I atrofia del fundus
80%
atrofia del antra
I niveles de gastrina
, asociacion con enfermedad
27.5%
13,3%
92.5%
60%
12,5%
60% mujer
20% varon
20%
100%
n.d.
Ac bloqueantes de los R de
gastrina
comun
raro
IFAb
30%
20%
Ab contra la celula
productora de gastrina
raro
10%
poliendocrina
PCA
S-PCA
I
I
Fig. 7.16 En la gastritis de tipo A asociada con anemia perniciosa,

la prevalencia de anticuerpos contra las celulas parietales (PCA)
aumenta hasta el 90% de los casos y la de los anticuerpos contra el
factor intrinseco (IFAb) hasta e156% en adultos y e1100% en ninos.
EI PCA reactivo de superficie (S-PCA) se correlaciona con el PCA
en el 80% de los casos. Modificado de Doniach, D et al. (1982).
La diabetes se ha elasifieado de aeuerdo a la dependeneia
(tipo I; DMID) 0 no dependeneia (tipo II; DMNID) de la insu
lina por parte de los paeientes tratados con exito.
Tipo I: suele oeurrir en sujetos j6venes. 5e earaeteriza por
poliuria, polidipsia, perdida de peso, apetito normal 0
aumentado, fatiga y trastornos visuales. La defieieneia de
insulina conduce a un aeumulo exeesivo de glueosa yaeidos
grasos, con la eonsiguiente hiperosmolalidad e hipereetonu
ria.
Fig. 7.17 Tincion inmunofluorescente de celulas parietales

humanas del estOmago. Arriba: anticuerpo contra el citoplasma de
las celulas parietales (PCA). Seccion criostatica del estomago
humano incubada con suero de AP e Ig-FITC de conejo anti
humana. La reaccion se localiza en las celulas parietales.
En medio: PCA reactivo de superficie. Contraste de fase de una
suspension viable de celulas gastricas humanas. Abajo: el mismo
preparado se tine, despues, con suero de AP para la
inmunofluorescencia indirecta. La tincion de la superficie esta
restringida a las celulas parietales.
Tipo II: comprende un grupo de formas menores que se dan

predominantemente en adultos, de los cuales un 85% son
obesos. EI 15% restante tiene un retardo 0 una ausencia de la
fase inicial de liberaei6n de insulina en respuesta a la gluco
sa. La enfermedad suele presentarse de forma insidiosa, con
signos iniciales de infecciones cutaneas cr6nicas, prurito
generalizado y vaginitis. 5uele existir una historia familiar de
diabetes leve.
En la actualidad es universalmente aceptado que el tipo I,

y no el tipo " de diabetes, es el resultado de un mecanismo
autoinmune dirigido de forma selectiva contra las celulas ~
pancreatieas. La hip6tesis de una base inmunitaria para el
tipo I de diabetes se sugiri6 a mediados de los anos 60 con la
elegante deseripei6n de la insulitis, proceso caraeterizado por
infiltraci6n linfocitica alrededor de las celulas de los islotes
(Fig. 7.18) que se encontr6 en, aproximadamente, el 68% de
los pancreas obtenidos de pacientes con diabetes juvenil que
murieron poco tiempo despues del establecimiento c1inico de
la enfermedad. En la siguiente decada, la detecei6n de anti
cuerpos cireulantes que reaeeionaban con el citoplasma de
todas las eelulas de los islotes (ICA) en la mayorfa de los
pacientes con diagn6stico de novo de diabetes de tipo I, pero
no de tipo II, confirm6, con posterioridad, la idea de que s610
el tipo I es de origen inmunol6gico.
EI primer informe sobre los ICA se sigui6 de la descripci6n
de otras especies distintas de anticuerpos contra las celulas de
Caraclerislicas inmunol6gicas
Ahora esta claro que la DMID, pese al establecimiento agudo
de los sfntomas c1fnieos, es el resultado de un proceso largo y
latente de dana progresivo a las eelulas ~ del pancreas.
Clfnicamente, este periodo de lateneia se caracteriza por la
perdida de la primera fase de la respuesta insulfnica a la glu
cos a intravenosa y por la presencia de anticuerpos contra las
celulas de los islotes (ICAl, que pueden detectarse meses 0
incluso aPios antes del comienzo clfnieo.
7.9
infiltrado
de celulas
mononucleares
--':;:\~~-;;f
Fig. 7.18 Insulitis. Hay infiltraci6n

de celulas mononucleares en un
islote pancreatico con poca
afectaci6n relativa de las celulas
del pancreas exocrino. Tinci6n de
H&E .
.: / " c"( .
) .. /r(<.-
celulas
del pancreas
exocrino
Fig. 7.19 Tinci6n
inmunofluorescente de celulas de
los islotes. Izquierda: reactividad
del citoplasma. Secci6n criostatica
de pancreas humane (grupo
sangufneo 0) ten ida con suero de
diabetico. La reacci6n del
anticuerpo esta limitada a las
celulas de los islotes. Derecha:
reactividad de la superficie celular.
Celulas p pancreaticas fetales
viables (grupo sangufneo 0) tenidas
con suero de diabetico, mostrando
el anticuerpo reactivo contra la
superficie de la celula. Cortesfa del
Profesor R Pujol-Borell.
los islotes en los sueros de pacientes diabeticos; se trata de
anticuerpos fijadores del complemento dirigidos contra el
citoplasma de las celulas de los islotes (CFICA), anticuerpos
reactivos frente a la superficie de las celulas de los islotes
(ICSA) y anticuerpos citotoxicos contra las celulas de los islo
tes.
Tambien hay datos muy seguros que indican que los
genes de la region HLA-D del brazo corto del cromosoma 6
confieren susceptibilidad a la DMID (vease capitulo 2). Se
sa be que, al menos, el 90-95% de los pacientes caucasianos
con DMID tienen los genes HLA-DR3, DR4 0 ambos, en
comparacion con el 50-60% de la poblacion general. Mas
recientemente se ha sabido que la susceptibilidad a la DMID
tiene, incluso, mas relacion con el locus DQ que con el DR.
7.10
Importancia de los autoanticuerpos en la DMIO. EI ICA es un

anticuerpo organoespecffico que esta presente en el 70-80%
de los pacientes en el momenta del diagnostico, si bien tien
de a desaparecer posteriormente. En la poblacion general se
detecta el ICA en un 0,4% de individuos. No se cree ya que
tenga un papel en la patogenia, pero se considera una herra
mienta muy valiosa con fines diagnosticos y pronosticos, toda
vez que pocos individuos que carecen de esta especificidad
desarrollan DMID. En, aproximadamente, el 50% de los
casas es capaz de fijar el complemento. Esta propiedad pare
ce reflejar titulos altos de anticuerpo y puede seleccionar a
los individuos con mayor riesgo. Representa una respuesta
autoinmune policlonal exclusivamente de IgG, en contraste
con la mayor heterogeneidad en la c1ase de anticuerpos de
las enfermedades autoinmunes tiroideas y gastricas. EI anti
cuerpo reacciona con las estructuras citoplasmaticas de las
celulas de glucagon, somatostatina e insulina, sugiriendo que
las celulas endocrinas de los islotes comparten un autoantige
no comun (Fig. 7.19, izquierda).
EI ICA es tam bien un marcador util para definir la hetero

geneidad entre los pacientes diabeticos: el 10% de los
pacientes con DMNID que tienen ICA persistente y una baja
respuesta del peptido C a la infusion de arginina tienden a
progresar a una DMID franca. Igualmente, los individuos pre
dispuestos geneticamente y los sujetos con formas mas leves
de diabetes que tienen ICA son mas propensos a convertirse
en diabeticos.
Los anticuerpos reactivos frente a la superficie de las celu
las de los islotes (ICSA) parecerian tener una significacion
patogenica mayor que los ICA, dado que pueden representar
el ataque inicial contra la membrana plasmatica de las ceiu
las ~ viables (Fig. 7.19, derecha). Tienen capacidad fijadora
del complemento y muestran actividad ADCC Sin embargo,
los ICA conservan su utilidad para la deteccion rutinaria
puesto que hay una inesperada alta incidencia de ICSA
(20-25% contra una prediccion del 6-10%) en familiares de
primer grado y debido a la alta variabilidad en la determina
cion del ICSA en los diferentes grupos. La medida del ICSA
todavia requiere mejores procedimientos de estandarizacion.
Anticuerpos anti-insulina (fAA). EI sind rome autoinmune de la
insulina fue descrito en Japan por primera vez en su forma
completa, en pacientes con hipoglucemia espontanea y tiro
toxicosis. Las crisis de hipoglucemia pueden persistir durante
meses, perc tienden a remitir espontaneamente. En base a
esta obselvacion se anticipo que podrian hallarse anticuerpos
anti-insulina en pacientes diagnosticados de DMID de novo
previamente al tratamiento insulinico. Se han demostrado
recientemente IAA IgG en el 16-32% de los pacientes diabeti
cos diagnosticados por primera vez y en una proporcian de
individuos con Iiesgo de DMID (gemelos 0 familiares en pri
mer grado de sujetos con DMID).
infiltrado
de ce'lulas
~.';:;).:,::\:
,~'1...~,:
'"
::<"
.:/< I~
mononucleares
.. ....
,~.''''
alteraciones
estructu rales
':;'~
'/1.;;'.'.;) ,.;.:.~.~
"'''>;'."
1 \
\
Fig. 7.20 Adrenalitis. La infiltraci6n

focal de celulas mononucleares es
visible dentro de la glandula
suprarrenal produciendo la ruptura
de la arquitectura normal.
Cortesia de S. D. Deodhar
y R. M. Nakamura.
/1 ';
,;~. ~. :.'.
Pese a las diferencias en los ensayos, se considera en la

actualidad que los IAA son un marcador humoral importante
en la DMID. 5in embargo, la actual situaci6n de la tecnica
indica que un titulo alto de ICA y/o CFICA con 0 sin la detec
ci6n de IAA tiene que considerarse el mejor marcador predic
tivo de agresi6n autoinmune.
SUPRARRENAL
Tras el advenimiento del tratamiento antibi6tico, la mayarfa
de los casos de enfermedad de Addison (53-60%) son produ
cidos, en la actualidad, por destrucci6n autoinmune de la
corteza suprarrenal. Este proceso causa una praducci6n
suprarrenal deficiente de glucocorticoides y mineralocorticoi
des que conduce a insuficiencia suprarrenal. 5e trata de una
forma inusual de autoinmunidad y ocurre principal mente en
mujeres.
Caracterfsticas clfnicas y de laboratorio

Uno de los rasgos mas precoces es la hiperpigmentaci6n, que
aparece inicialmente en los lechos ungueales, areolas, plie
gues palmares y area paravaginal, y que se extiende despues
al resto de la piel y membranas mucosas. Otros sintomas
incluyen debilidad, fatiga, amnesia, perdida de peso, hipoten
si6n, sintomas gastraintestinales e hipoglucemia; todos estan
producidos por la insuficiencia carticosuprarrenal. La defi
ciencia de mineralocorticoides tiene como consecuencia la
perdida renal de sodio y la retenci6n de potasio, induciendo
hiponatremia, hipercaliemia y acidosis.
Fig. 7.21 Tinci6n inmunofluorescente de la corteza adrenal.
EI citoplasma de las celulas granulares y fasciculares reacciona con
el suero de un paciente con enfermedad de Addison.
Tinci6n inmunofluorescente de celulas esteroideas por

sueros que contienen St-Ab
Organo
Celulas reactivas
Observaciones
corteza
suprarrenal
las tres capas

(menos frecuente
Todos los St-Ab

pueden absorberse
con homogeneizados
suprarrenales
1-2)
testiculo humane
celulas de Leydig
ovario humane
celulas
intersticiales e
hiliares
folfculo de de
Graaf
cuerpo luteo
celulas tecales }
celulas
paralutefnicas
Caracterfsticas inmunol6gicas
EI proceso autoinmune se ha documentado mediante el cua
dra morfol6gico de la adrenalitis (Fig. 7.20) Y par la presencia
de autoanticuerpos (Fig. 7.21) que pueden reaccionar con las
tres capas de celulas corticosuprarrenales (0, 10 que es menos
frecuente, con las celulas glomerulares, fasciculares y reticu
lares por separado). EI significado clinico de los distintos
patrones es desconocido, pero podria indicar la presencia de
heterogeneidad dentro de esta enfermedad. Los autoanticuer
pos son IgG y suelen estar presentes a titulos bajos (menos de
1/60). En el 50% de los casos, los anticuerpos suprarrenales
pueden fijar el complemento; esta caracteristica se considera
un marcador predictivo del desarrollo de la enfermedad.
Los autoanticuerpos se encuentran fundamental mente en
pacientes con enfermedad de Addison aislada (38-79%).
Aparecen en menor grado en pacientes con enfermedad
poliendocrina (7%), donde la insuficiencia adrenal no apare-
placenta humana
origen comun y funci6n

equivalente
antigeno comun
celulas luteinicas
(3 patrones)
3 antigenos separados
trofoblasto.
especificidad dudosa.
Fig. 7.22 Tinci6n inmunofluorescente de celulas productoras de

esteroides por sueros que contienen anticuerpos contra las celulas
esteroideas (St-Ab). Cortesfa de D. Doniach, G. F. Bottazzo
y H. Drexhage.
ce necesariamente, y se encuentran de forma muy ocasional

en pacientes con tirotoxicosis, anemia perniciosa 0 diabetes
(1-3%). La prevalencia en la poblaci6n general es muy baja
(0.7%). 5e ha demostrado que el 90% de los casos positivos
tambien tienen un anticuerpo dirigido contra antigenos
suprarrenales especificos de superiicie.
7.11
Fig. 7.23 Inmunofluorescencia en las

celulas hipofisarias productoras de
prolactina (PRL). Izquierda: secci6n
criostatica de hip6fisis humana
teFiida con suero de un paciente con
enfermedad poliendocrina
(fluoresceina). Derecha: la misma
preparaci6n teFiida con un anticuerpo
monoclonal anti-PRL (rodamina).
Fig. 7.24 Anticuerpos anti-membrana

de celulas paratiroideas. Izquierda:
cultivo de dos dias de celulas
paratiroideas humanas obtenidas de
un adenoma paratiroideo teFiido por
inmunofluorescencia indirecta con
suero de un paciente con
hipoparaliroidismo, que muestra una
linci6n moteada de la superficie.
Derecha: la tinci6n en la superficie
celular no se observa tras la
incubaci6n con fragmentos F(ab')2
de IgG del mismo paciente.
GONADAS Y PLACENTA
Los antieuerpos contra las celulas produetoras de estero ides
(5t-Ab) son un grupo de sistemas de anticuel'pos de reacci6n
cruzada con celulas productoras de esteroides del ova rio, tes
tfculo y placenta, que hasta el presente s610 han sido detecta
dos en el suero y que reaeeionan tambien con la corteza
suprarrenal humana. EI 50% de los sueros de pacientes con
enfermedad de Addison que tienen otras enfermedades
poliendocrinas y el 22% de los casos de Addison aislado tie
nen antieuerpos 5t-Ab. Estas especificidades pueden absor
berse con homogeneizados suprarrenales. Los anticuerpos
contra las celulas esteroideas tienen val'ios patrones en el
cuerpo luteo y otras estructuras ovaricas, y casi todos tinen
las celulas de Leydig en los testiculos (Fig. 7.22). Continua
siendo motivo de controversia si los pacientes con 5t-Ab tie
nen, 0 no, una tendencia aumentada a insuficiencia ova rica y
menopausia precoz 0 a infertilidad.
HIPOFISIS
Caraclerlslicas cllnicas
7.12
EI primer caso de hipofisitis linfocitica fue descrito en 1962 por

Goudie y Pinkerton en una mujer con tiroiditis de Hashimoto.
Comparadas con las de otros organos endocrinos, las enferme
dades autoinmunes de la pituitaria son muy raras, y la existen
cia de hipofisitis hace pensar en un posible meeanismo
autoinmune subyacente de destruccion de celulas endocrinas.
Esto ha sido un hallazgo relativamente reciente, habiendo
transcurrido casi diez anos hasta que se comunicaron los auto
anticuerpos contra las cl:'lulas endocrinas de la hip6fisis.
Un estudio de 16 casos de hipofisitis documentada mostro
una prevalencia en mujeres (solo un caso masculino) con una
mayor incidencia durante el embarazo y el puerperio. Los
afectados, de edades comprend idas entre 22 y 74 anos, se
presentaron con sfntomas de hipopituitarismo y necesitaron

tratamiento hormonal sustitutivo. Ademas tenian diversos
trastornos autoinmunes y/o anticuerpos organoespecificos cir
cu lantes.
Caraclerislicas inmunologicas
En la actualidad, no existe un procedimiento estandarizado
para la deteccion de anticuerpos contra las celulas hipofisa
rias. 5igue discutiendose la eleccion del substrato. La escasez
de espedmenes quirurgicos humanos ha Ilevado a varios gru
pos a emplear hip6fisis de roedor, que se sabe produce reac
ciones heter6filas. Hoy dia, p3l"ece que la hipofisis de
primates puede ser un substrato mas adecuado para la detec
cion de autoanticuerpos hipofisarios. No esta claro por que
los anticuerpos contra las celulas hipofisarias productoras de
prolactina son el tipo mas comun de autoanticuerpo hipofisa
rio que se detecta (Fig. 7.23). Estas especificidades se obser
varon primero en el 10% de los paeientes afeetados por
enfermedad poliendocrina. No se han encontrado en el pan
hipopituitarismo grave, pero pueden aparecer en pacientes
con varios defectos hipofisarios parciales. Los anticuerpos
contra la hormona del crecimiento se han identificado s610
en tres pacientes con defectos de dicha hormona tras una
extensa investigacion en un grupo seleccionado de 220
ninos. Las celulas productoras de hormona corticosupran'enal
(ACTH) presentan una dificultad especial porque tienen
receptores Fe, de forma que, virtualmente, todas las inmuno
globulinas interaccionan con ellos. Para demostrar la existen
cia de estos anticuerpos es necesario digerir con pepsina las
inmunoglobulinas del paciente para obtener fragmentos
F(ab')2'
No se ha encontrado aun un suero humano que reaccione
con todas las celulas hipofisarias, 10 que implica que la glan
dula no posee un antigeno "comun" comparable con los de
tiroides, suprarrenal y pancreas.
HLA y enfermedad autoinmune 7
Fig. 7.25 Tincion inmunofluorescente de melanocitos (flechas).

Seccion criostatica de piel humana teiiida con un suero positivo
para los anticuerpos contra los melanocitos.
Fig. 7.27 Expresion inadecuada de DR en los islotes de un

paciente que murio de una diabetes diagnosticada de novo.
Seccion criostatica del pancreas diabetico teiiida por

inmunofluorescencia con un anticuerpo monoclonal anti-DR (region
no polimorlica). EI citoplasma de las celulas endocrinas (celulas p)
esta tefiido. La seccion fue contratenida con anti-insulina para
confirmar la especificidad de la reaccion. Cortesia del Dr. B. Dean.
expresar, de novo, antigenos de superficie que no estan pre

sentes en los tejidos paratiroideos normales 0 hiperplasicos
(Fig. 7.24). La reaccion desaparece despues de incubar las
celulas pal'atiroideas adenomatosas con fragmentos F(ab')2
derivados de las inmunoglobulinas del paciente, 10 que indi
ca que este fenomeno no es el resultado de una reacci6n anti
geno-anticuerpo.
PIEL
Fig. 7.26 Expresion de DR inadecuada en los tirocitos de un
paciente con enfermedad de Graves. Arriba: seccion criostatica de

tiroides humano teiiida por inmunofluorescencia con anticuerpos
monoclonales anti-DR (region no polimorlica). Las celulas DR
positivas se ven en la lamina propia, tinendose tambien el
citoplasma de las celulas foliculares epiteliales. Conesia del
Dr. B. Dean. Abajo: tincion mediante inmunofluorescencia con
anticuerpos monoclonales anti-DR (region no polimorlica) de una
capa de celulas tiroideas humanas de dos dias. La superlicie de los
tirocitos esta teiiida.
PARATIROIDES
Caracterfstic3S inmunoiogic3S
Solo un grupo ha comunicado la existencia de anticuerpos
citoplasmaticos circulantes contra las celulas principales de la
paratiroides. Estos se encontraron en el suero de un subgrupo
de pacientes con hipoparatiroidismo prima rio. Por el contra
rio, se obtuviemn resultados positivos mediante la inhibicion
de la migracion leucocitaria en 7 de 10 casas de hipoparati
roidismo. Recientemente, se demostraron autoanticuerpos
que se fijaban ala superficie de celulas en cultivos de celulas
dispersas de paratiroides humanas derivados de glandulas
adenomatosas en 8 de 23 pacientes con hipoparatiroidismo
idiopatico. Estos resultados son, sin embargo, controvertidos
debido a que las celulas paratiroideas de adenomas parecen
Los autoanticuerpos que reaccionan con el citoplasma de los

melanocitos son un hallazgo raro: 5610 se han comunicado
nueve casas hasta la actualidad, ocurriendo en pacientes con
vitiligo asociado con enfermedad poliendocrina. EI vitiligo es
un trastorno producido par un defecto en los melanocitos que
produce un fallo en la formacion de melanina. La lesi6n
puede ser localizada 0 generalizada. Debido a la obtenci6n
de resultados negativos persistentes por los metodos c"'isicos
de marcado inmunofluorescente se tiene que emplear una
prueba de fijacion del complemento para potenciar la capac i
dad de deteccion de estos anti cuerpos. Sin embargo, cuando
se emplea una tecnica de inmunoprecipitacion, practicamen
te todos los sueros de pacientes con vitil igo reaccionan con el
antigeno de superficie de los melanocitos (Fig. 7.25), 10 que
indica la existencia de heterogenicidad antigenica en el siste
ma antigeno-anticuerpo.
HLA Y ENFERMEDAD AUTOINMUNE

Los estudios familiares y de poblacion han indicado varias
asociaciones geneticas dentro de las endocrinopatias autoin
munes. La mas fuerte y mas clara es con el complejo HLA.
EI sistema HLA esta localizado en el brazo corto del cromoso
ma 6 y contiene genes que controlan la capacidad del indivi
duo para producir una respuesta inmunologica cuando se Ie
expone a diversos antigenos extrafios (vease capitulo 2).
7,13
EXPRESION INADECUADA DEL HLA EN LA AUTOINMUNIDAD

Los tirocitos de los pacientes con tiroiditis de Hashimoto, de
la mayo ria de los pacientes con enfermedad de Graves y de
una parte de los individuos con bocio no t6xico exhiben, de
novo, la expresi6n de moleculas HLA-DR. La intensidad de la
inmunotinci6n sigue el patr6n DR > DP > DQ; se observ6
correlaci6n entre expresi6n de HLA-DR y titulos altos de anti
cuerpos microsomales (Fig. 7.26), asi como entre DQ y titulos
altos de anticuerpos anti-tiroglobulina. Igualmente, se detect6
una expresi6n "de novo" de la c1ase II en los islotes pancrea
ticos obtenidos de pacientes que fallecieron de diabetes.
La inmunotinci6n se restringi6 a los islotes que contenfan
insulina y el doble marcaje con. inmunofluorescencia mostr6
que la expresi6n de la c1ase II estaba limitada a las celulas ~
(Fig. 7.27). Los islotes que habian perdido sus celulas ~ no
mostraban esta reacci6n, no observandose la expl'esi6n ina
decuada en los islotes derivados de muestras con fibrosis
quistica 0 con pancreatitis cr6nica. La tinci6n de la molecula
de c1ase , demostr6 estar aumentada en las glandulas afecta
das.
Papel de los produclos de los genes de clases I y II en la

palogenesis
Se ha postulado que la transici6n de una reacci6n inflamato
ria inespecifica, en la que las linfoquinas se liberan local
mente, hacia una respuesta autoinmune, ocurriria como
consecuencia de la expresi6n inadecuada de moleculas de
c1ase II en las celulas endocrinas. La causa de la inflamaci6n
inicial se desconoce, perc es posible que virus latentes 0 las
citoquinas pOI' ellos inducidas (lIFN?) tengan que vel' con este
inicio.
EI fallo en la amortiguaci6n de la expresi6n del HLA-DR
debido, POI' ejemplo, a deficit del supresOl' especifico del anti
geno 0 a un fallo del sistema idiotipo/antiidiotipo, desencade
naria finalmente un ataque autoinmune e influiria en su
direcci6n y gravedad. La base de esta hipotesis la constituye
la conviccion de que las celulas T autorreactivas tambien
estan presentes en individuos normales. Los acontecimientos
inmunologicos organoespecificos mas relevantes sedan la
presentacion de autoantigenos endocrinos a las celulas T coo
peradoras y la respuesta consiguiente, que estarfa dirigida
contra el mismo 6rgano que inici6 la reaccion.
Doniach D, Bollazzo GF, eds. Endocrine and other organ orientated autoimmune disorders. In Clinical immunology and allergy. Volume I.
London: Bailiere-Tindall, 1987.
Ludgate M, Vassart G. The molecular genetics of three thyroid autoantigens: thyroglobulin, thyroid peroxidase and the thyrotropin receptors.
Autoimmunity. 1990; 7: 201-211.
Rose NR, Mackay I, eds. The autoimmune disease. London: Academic Press, 1985.
7.14
Volpe R. ed. Autoimmunity and endocrine disease. New York, Basle: Marcel Dekker, 1985.
ENFERMEDADES CON
BASEENLOSORGANOS
.'
- -
- ----.J
mecanismos no inmunol6gicos entre los que se incluyen toxi

nas, isquemia, infecci6n y farmacos, pero las reacciones aler
gicas a una amplia variedad de farmacos pueden producir
lesiones similares, denominadas NTIA alergica.
SUSCEPTIBILIDAD RENAL A LA LESION MEDIADA POR

IVIECANISMOS INIVIUNITARIOS
Enfermedades renales
CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES RENALES

En la Fig. 8.1, se resumen algunas de las enfermedades mas
importantes que afectan al rinon. EI terminG glomerulonefritis
(GN) se aplica solo a la inflamacion desencadenada inmuno
logicamente que se restringe en gran medida al penacho glo
merular. En ocasiones los grandes vasos renales se afectan
por un proceso vasculftico, dejando el glomerulo relativa
mente indemne. Se considera que estas vasculitis sistemicas
tienen tambien una base inmunologica, puesto que estan cau
sad as por el atrapamiento 0 dep6sito de inmunocomplejos en
las paredes vasculares.
En la nefritis tubulointersticial aguda (NTIA, los tubulos lIevan
el peso de la lesion. Las lesiones pueden estar producidas por
En muchos procesos, el rinon es lesionado como espectador

inocente. Tiene un rico aporte sangufneo (25% del gasto car
dfaco) y un lecho capilar fenestrado unico (de hemiarteriolas)
que forma el penacho glomerular (Fig. 8.2). La susceptibilidad
renal a sustancias circulantes, potencialmente toxicas, esta
aumentada por la alta presi6n capilar glomerular, la ultrafil
tracion y la alta densidad de glucoprotefnas cargadas negati
vamente en la barrera de filtraci6n glomerular.
Ciertas macromoleculas, por ejemplo el DNA, pueden
fijarse con preferencia en el penacho glomeru lar. Molecu las
cargadas positivamente son atrapadas, particularmente por
debajo de las celulas epiteliales de la barrera de filtraci6n glo
meru lar y, si son antigenicas, pueden conducir a la formacion
de inmunocomplejos in situ en el penacho glomerular. Los
complejos preformados pueden depositarse en el mesangio y
en la zona subendotelial por motivos, en gran parte, hemodi
namicos. Las celulas glomerulares contienen receptores Fc y
de complemento que pueden tambien estimular el deposito
de reactantes inmunitarios.
Clasificacion de las enfermedades renales
'-~
vasculitis
hipertensi6n
aterosclerosis
Lesiones
vasculares
diabetes mellitus
Lesiones
glomerulares
glomerulonefritis
hipertensi6n
coagulaci6n
intravascular
\
\
embolo
trombosis
metab6lica:
diabetes mellitus
deposito de cadenas
ligeras
amiloidosis
disecci6n
isquemia
coagulaci6n intravascular
Obstrucci6n
intrarrenal
extrarrenal
\ tubulointersticiales
toxinas
deposito de cadenas
Iigeras
infecci6n
reflujo de orina
nefritis tubulo
intersticial alergica
8.1
Fig. 8.1 Los trastornos con una base inmunol6gica se muestran en neg rita.
8 Enfermedades renales
Estructura glomerular
membrana
basal dela
capsula de
Bowman
~~
capa parielal
de la capsula
de Bowman
(celulas epileliales)
capa visceral de
la capsula de Bowman
+--1r1---+---'.;r---- (celulas epiteliales con
procesos podocilicos
conlracliles)
diafragma de poro
hendido enlre
los procesos
podocilicos
MBG
espacio urinario
celula mesangial
malriz de la celula
mesangial (similar
ala MBG)
ciloplasma
feneslrado
de la celula
endolelial
Fig. 8.2 EI glomerulo es una red vascular que invagina el canal ciego de celulas epileliales que forma la nefrona. Las asas capilares se
pueden considerar como hemiarteriolas, pueslo que las celulas mesangiales del cuello de las asas capilares son conlracliles y comparten
propiedades con las celulas musculares Iisas. La barrera de ultrafillraci6n consla de una capa feneslrada de ciloplasma de celulas
endoleliales, la membrana basal glomerular (MBG) y los poras hendidos de la celula epitelial. La barrera de fil1raci6n es allamenle
permeable a suslancias de bajo peso molecular y esla cubierta por una sialoproleina glomerular cargada negalivamenle que impide el
paso de moleculas ani6nicas.
GlOMERUlONEFRITIS
MODElOS ANI MALES
EI desarrollo de experimentos animales ha asentado una base
firme para la inmunopatologfa de la GN humana. Algunos de
estos modelos pertinentes se tratan a continuacion.
Enfermedad del suero de dosis unica (aguda)

Se administra a un animal, la mayor parte de las veces un
conejo, una unica dosis intravenosa grande de protefna extra
na, habitualmente seroalbClmina bovina (BSA). En la Fig. 8.3 se
muestra la eliminacion de la BSA marcada de la circulacion.
Los estudios han demostrado que la vasculitis es dependiente
del complemenlo y los PMN, pero la GN es en gran parte
dependiente de monocitos y macrofagos. Los esteroides redu
cen la inflamaci6n glomerular pero no evitan la localizaci6n
glomerular de los inmunocomplejos. ESle modelo es analogo a
la GN postinfecciosa aguda autolimitada de los seres humanos.
Enfermedad del suero cronica

8.2
En este modelo, se administra una inyecci6n intravenosa dia

ria de antfgeno durante varios meses, tras 10 cual, los conejos
inyectados se encuadran en uno de cuatro grupos (Fig. 8.4).

EI modelo cronico por BSA ha proporcionado pruebas de que
un cierlo grado de deficiencia inmunital'ia (baja afinidad 0
tftulos bajos de anticuerposl, con eliminaci6n insuficiente
mente rapida del antfgeno circulante, pllede predisponer a
una GN. Esto indica lambien que los inmunocomplejos gran
des (Ie) se localizan en las areas mesangial y subendotelial,
mientras que los complejos mas pequenos pueden no ser
localizables a nivel tisular. Parece probable que los depositos
subepiteliales se fmmen in situ en lugar de depositarse una
vez formados desde la circulacion.
Nefrilis de Heyman
Las celli las epiteliales glomerulares y tubulares de la rata
comparten un antfgeno conocido como Fxl A, antfgeno del
borde en cepillo 0 GP330. La inmunizaci6n intravenosa con
este antfgeno 0 sus anticuerpos da lugar a cambios membra
nosos tfpicos con depositos subepiteliales de Ig, complemento
y antfgeno lubular. EI anticuerpo reacciona con el antfgeno,
que se acumula y es eliminado desde las celulas epiteliales
glomerulares, apareciendo como depositos subepiteliales
independientes (Fig. 8.5).
Glomerulonefritis 8
Enfermedad del suero por dosis unica (aguda)

titulos en suero
equilibrio
catabolismo
eliminaci6n inmunitaria
antigeno
inmunocomplejos
anticuerpo libre
10
15
tiempo (dias)
Fig. 8.3 Superior: tras la inyecci6n

de antigeno (BSA) existe un
periodo en el que este se equilibra
en los liquidos extracelulares; a
continuaci6n es lentamente
catabolizado, y despues, tras la
sfntesis de anticuerpos que se
inicia al 5Q dia, declina
rapidamente. Los inmunocomplejos
estan presentes entre los dias 5
a 13, coincidiendo con la incidencia
de vasculitis y glomerulonefritis.
Inferior: patologia renal. a) en los
estadios iniciales el antigeno se
puede depositar en los espacios
subepiteliales y, en algunos casos,
puede activar a los bas6filos para
que liberen PAF. b) el anticuerpo
se une al antigeno; neutr6filos y
monocitos son atrafdos hacia estos
lugares y causan la lesi6n
patol6gica. c) en la fase tardfa, se
produce dep6sito de complemento,
el cual puede contribuir a la
disoluci6n del complejo.
disoluci6n
monocito
celulas
epiteliales
complemento
endotelio
anticuerpo
Aunque en el hombre no se ha demostrado de forma con

c1uyente la existencia de ningun antfgeno equivalente, este
modelo demuestra que un anticuerpo puede reaccionar con
antfgenos del lado opuesto de la MBG y es muy probable que
los componentes terminales del complemento (complejo de
ataque a la membrana, MAC) sean en gran medida responsa
bles de la lesion glomerular observada en la GN membranosa
humana.
especie que proporciona el suero nefrotoxico, en cuyo caso las

fases heterologa y autologa pueden oeurrir simultaneamente.
Los abseesos estafilocoeieos subeutaneos 0 los lipopolisa
earidos bacteria nos exaeerbaran la lesion glomerular, al pare
eer mediante estimulacion de las protefnas de fase aguda y
poniendo en mareha otras vias de mediadores inflamatorios
inespecifieos. Los modelos de Steblay y de la SNT son el
equivalente del sind rome de Goodpasture en el hombre (GN
mediada pOI' anti cuerpos anti-MBG).
Nefrilis de Masugi (nefrilis serica nefroloxica)

Pueden surgir' anticuerpos contra la MBG mediante la inmu
nizacion repetida de carneros con glomerulos. EI carnero
desarrolla con el tiempo una GN progresiva y muere por
insuficiencia renal (modelo de Steblay). Se ha utilizado suero
procedente de dichos carneros para producir una GN aguda
en ratas, cobayas y conejos (modelo de Masugi/nefritis serica
nefrotoxica, 5 I'J T) (Fig. 8.6). La lesion glomerular se produce
con rapidez despues de la inyeccion de anticuerpo anti-MBG
heterologo (fase heterologa) y se agrava con la presencia de
anticuerpo autologo frente a las inmunoglobulinas extranas
(fase autologa). EI modelo puede 'abreviarse' mediante prein
munizacion con gammaglobulina procedente de la misma
Antrgenos eati6nicos. En el modelo cronieo POI' BSA, puede

lograrse una diferencia notable en el deposito de inmuno
complejos alterando el punto isoeleetrieo del antfgeno BSA
utilizado (Fig 8.7). Los anticuerpos cationieos que se presen
tan de forma natural pueden comportarse de forma similar,
fijandose subepitelialmente y reaceionando con el antfgeno
especifieo despues. Como en la nefritis de Heyman, la protei
nuria del modelo cationico de BSA, con sus depositos en el
lado opuesto de la MBG, es dependiente de los MAC.
En conejos con defieiencia congenita de C6, la BSA cationiea
produce depositos subepiteliales, pero la proteinuria es mini
ma.
8.3
Enfermedad del suero cronica
concentracion de
antfgeno plasmatico
excesodeAg
II
Fig. 8.4 Los animales del grupo I

se vuelven tolerantes al antfgeno,
no elaboran anticuerpos y no
desarrollan lesiones. Los olros
grupos (II, III Y IV) elaboran
anticuerpos de afinidades diversas
y el desarrollo de las lesiones tanto
renales como extrarrenales esta
influenciado par la concentraci6n
relativa de antfgeno y anticuerpo,
esto es, por el tamafio del
inmunocomplejo (IC) formado.
equivalencia
III
IV
exceso de Ab
tiempo
Respuesta
de anticuerpos
Tamano de los circulantes

inmunocomplejos
ninguna: tolerante
II
afinidad baja
0.5-0.7 x 10'
Ag 3Ab 2 6 Ag 4Ab 3
GN membranosa 0 GN prolife
rativa endocapilar severa con
dep6sito de IC en asas
capilares perifericas
III
afinidad
intermedia
1 x 10'
complejos grandes
insolubles
GN proliferativa mesangial leve
Grupo
IV
8.4
alta afinidad
5 x 10'
Glomerulonefritis
ninguna
dep6sito mesangial de IC con

algun dep6sito yuxtamesangial
subendotelial
ninguna (a menos que las
dosis de antfgeno administradas
sean muy grandes)
Fig. 8.5 a) el anticuerpo serico atraviesa la membrana basal glomerular y se une al FxlA. b) el antfgeno es eliminado de las celulas
epiteliales formando dep6sitos de complejos subepiteliales. c) la activaci6n del complemento y la formaci6n del complejo de ataque a la
membrana (MAC) C5b-9 es en gran medida responsable de la patologfa, puesto que los ani males tratados con veneno de cobra 0 con
deficiencia de C6 no desarrollan proteinuria. La depleci6n de polimorfos no protege al glomerulo de la lesi6n.
G/omeru/onefritis 8
Nefritis de Masugi (suero nefrotoxico)
endotelio
I
\ celula
epitelial
glomerular
heterologos
Ig anti
heterologa
complemento
Fig. 8.6 Animales invectados con anticuerpos heterologos frente a antigenos de la membrana basal. a) en la fase inicial estos anticuerpos
se unen a la MBG. b) a continuacion se forman complejos con anticuerpo autologo (anti-heterologo) frente a la Ig extrana. c) se une
complemento a los complejos V los polimorfonucleares se acumulan mediante mecanismos dependientes e independientes del
complemento, V producen lesion inmunopatologica. La proteinuria aumenta V se desarrolla rilpidamente una insuficiencia renal con GN en
semilunas
Efecto de la carga en el deposito de complejos
Inyecci6n de inmunocomp/ejos preformados. Casi todos estos

experimentos han fraeasado a 1a hora deprodueir bien lesio
nes glomerulares signifieativas, bien depositos subepiteliales.
Es posible que los eomplejos elaborados in vitro se disoeien
despues de la inveeeion. Cuando los eomplejos exogenos se
depositan, la loealizaeion suele ser mesangial, ineluso aun
que se utilieen eomplejos elaborados a partir del antigeno del
borde en eepi 110 V su antieuerpo.
GN con complejos grandes insolubles
Los complejos grandes se forman con antigenos pol ivalentes
en equivalencia 0 en exceso de anticuerpos. 5i se invecta
ferritina 0 BSA en las arterias renales de animales previamen
te inmunizados, puede producirse una GN grave con deposi
tos mesangiales V subendoteliales. Aunque anteriormente se
pensaba que los complejos grandes se podrian eliminar prin
cipalmente pOI' el sistema mononuclear fagocitico (5MF),
parece probable que puedan ser atrapados POI' el glomerulo,
especialmente si el 5MF es deficiente 0 esta saturado.
La carga neta del IC tambien puede ser importante, deposi
tandose los IC cationicos a nivel subendotelial, mientras que
los IC anionicos solo se pueden localizar a nivel del mesan
gio.
Conclusiones de los esludios animales
Fig. 8.7 EI antigeno BSA cationico (pi <: 9,5) puede atravesar
filcilmente la MBG, produciendo depositos subepiteliales, mientras
que el BSA anionico (pi = 4,5) tiende a localizarse en el mesangio.
La GN tiene una indudable base inmunologica. Probable
mente, los complejos subepiteliales se depositan in situ,
donde el antigeno (0 anticuerpo) se puede localizar con pre
ferencia, va sea debido a la carga (cationica) 0 a uniones no
inmunologicas. Una vez ahi, antieuerpo, antigeno V comple
mento pueden atravesar la MBG.
8.5
G/omeru/onefritis 8
quetas tienen un amplio abanico de actividades biol6gicas,

incluyendo la liberaci6n de mit6genos como el factm de cre
cimiento derivado de plaquetas, proteina cati6nica, enzimas
y sustancias vasoactivas. La depleci6n plaquetat"ia y los agen
tes antiplaquetarios pueden mejorar algunos tipos de GN,
tanto en estudios animales (Masugi y enfermedad del suero
aguda) como en la GN humana (mesangiocapilar).
EI factor activador de plaquetas (PAF), liberado por diver
sas celulas, juega un importante papel en la respuesta infla
matoria. En cuanto a la inflamacion glomerular, el PAF puede
causar agregaci6n plaquetaria con liberaci6n de proteinas
cati6nicas (neutralizaci6n de polianiones glomerulal'es) y
otros mediadores derivados de plaquetas. Ello atrae a los pol i
morfos y monocitos que liberan a continuaci6n enzimas y
5uper6xidos. La contracci6n celular mesangial inducida por
el PAF incrementa la permeabilidad capilar glomerular y alte
ra el flujo sangufneo glomerular. Tales cambios podrian
aumentar el dep6sito de inmunocomplejos y producir lesi6n
glomerulat" por via de los polimorfonucleares y macr6fagos.
Caagu/aci6n. EI sistema de la coagulaci6n puede activarse

por exposici6n del colageno y de la membrana basal, los cua
les activan el factm XII (factor Hageman), que a su vez activa
el sistema de las quininas. La activaci6n de las plaquetas,
PMN y macr6fagos libera diversas enzimas, incluyendo las
protrombinasas, que tambien inician la coagulaci6n.
En estudios animales, el tratamiento con heparina 0 la
desfibrinaci6n reducen la formaci6n de semilunas en el
modelo de nefritis serica nefrot6xica, aunque anticoagulantes
y desfibrinaci6n ejercen un efecto protector minimo sobre los
modelos de glomerulonefritis por IC En estudios humanos, la
fibrina se encuentra presente en las semi lunas glomerulares,
y, en algunos casos (LES, purpura de Schbnlein-Henoch y
GNCM) se puede demostrat" la presencia de otras proteinas de
la coagulaci6n en el penacho glomerular. EI uso aislado de
un tratamiento dirigido a la interrupci6n de las vias de coagu
laci6n y plaquetas ha resultado decepcionante, pero puede
desempellar un papel cuando se anade al tratamiento inmu
nosupresor estandar.
Factares inespecfficos: respuesta de fase aguda. Muchos de
los mediadores de la inflamaci6n actuan como reactantes de
fase aguda. Una infecci6n intercurrente puede 'cebar' estas
vias inflamatorias de forma que, si se activa un desencade
nante especifico, la lesi6n tisular resultante es especialmente
grave. La importancia de este efecto inespecifico se puede
observar en la enfermedad anti-MBG, en la que las infeccio
nes intercurrentes precipitan un empeoramiento de la funci6n
renal y una hemorragia pulmonar en pacientes con enferme
dad de Goodpasture.
HLA Y GN
La formaci6n de ICC es una parte normal de la respuesta
inmunol6gica. La localizaci6n glomerular de complejos, ya
sea procedentes de la circulacion 0 reunidos in situ, se puede
considerar indeseable y, probablemente, anmmal, si se pro
duce fuera del mesangio. Las observaciones derivadas del
modelo de enfermedad serica cr6nica en conejos, sugieren
que es mas probable que una respuesta de anticuerpos debil

se asocie a la GN. Los estudios con varias cepas de ratones
han mostrado que las cepas que producen un anticuerpo de
afinidad mas baja y las que tienen unos sistemas mononucle
ares fagociticos menos eficientes son las que desarrollan una
GN espontanea. En el hombre, se ha afirmado que los
pacientes con GN membranosa tienden a producir un anti
cuerpo de afinidad baja, sugierendo asi que una cierta incom
petencia del sistema inmunitario puede ser la base de la GN.
La calidad de la respuesta inmunitaria pudiera bien estar con
trolada por genes relacionados con los genes HLA del cromo
soma 6. Muchos estudios han relacionado los tipos HLA con
fmmas particulares de GN, y estudios posteriores han sugeri
do que se pueden asociar ciertos tipos concretos de HLA con
un pron6stico especialmente peor.
INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS YGN

Parece cierto que las GN no son totalmente un acontecimien
to humoral. Las celulas T modulan la respuesta humoral yes
probable que afecten indirectamente la produccion de GN.
EI rat6n desnudo (deficiente en celulas T) desarrolla una GN
mucho menos severa en el modelo de enfermedad del suero
cronica. Se ha demostrado una hiperactividad de las celulas B
in vitro en diversos tipos de GN (nefropatia por IgA, LES, pur
pura de Schbnlein-Henochl, 10 que puede deberse a un dete
rioro de la regulaci6n de las celulas T supresoras. Se ha
encontrado un deterioro en la generaci6n de la celula T5 tras
la estimulaci6n con ConA en pacientes con GN membranosa.
Util izando anticuerpos monoclonales, se ha demostrado
la presencia de celulas T en el rinon, especialmente en
pacientes con lesiones proliferativas y en aquellos con vascu
litis multisistemica. Ocasionalmente se observan celulas T en
estrecha relaci6n con los macr6fagos, cuya actividad son
capaces de modular.
Se ha sugerido, aunque nunca se ha confirmado adecua
damente, que las celulas T podrfan producir un potente factor
de permeabilidad u otra linfoquina, que seria responsable de
la proteinuria en el sindrome nefrotico asociado a lesion de
cambio minimo (vease mas adelante).
GN HUMANA
Las interrelaciones entre los factores desencadenantes de la
GN, los mediadores de la inflamacion y la lesion tisular, son
muy compl icadas. Es preciso recordar que el rinon y sus glo
merulos tienen un repertorio de respuestas limitado, frente a
una gran diversidad de agresiones. La misma agresi6n en dis
tintos individuos puede producir lesiones diferentes e, inver
samente, las mismas lesiones en distintos individuos pueden
ser el resultado final de diferentes agresiones.
La valoracion de la GN se ha de realizar a tres niveles sepa
rados para despues enjuiciar globalmente al paciente. Es ne
cesario que se definan con cuidado la causa, histologia y
sindrome c1inico. Merece la pena darse cuenta de que la histo
Jogia es realmente la reacci6n a la causa y no se deberia tomar
necesariamente como una entidad patologica especffica en si
misma. Algunos aspectos histol6gicos representan probable
mente entidades patol6gicas especfficas, pero otros muchos no.
8.7
Sistemas antigeno-anticuerpo en las glomerulonefritis

humanas
Grupo
Ejemplos
Lesion
Virus
hepatitis B
EBV, CMV
GN membranosa
Bacterias
estreptococos
GN proliferativa
endoeapilar difusa
estafiloeocos
GN proliferativa
endocapilar difusa
Plasmodium
falciparum
GN proliferativa
Plasmodium
malariae
GN membranosa
mesangiocapilar
Vermes
Schistosoma
(mansoni y
japonicum)
variableGN mesangioeapilar
Farmacos
oro
membranosa
penicilamina
membranosa
OPT
GN proliferativa
difusa
pertussis
GN proliferativa
difusa
linfomas
cambio minimo
tumores solidos
(bronquio, colon)
GN membranosa
tiroglobulina
GN membranosa
DNA (LES)
variable
Protozoos
Vacunas
Tumores
Antigenos
endogenos
Fig. 8.9 Muchos casos de GN (>90%) se asocian a evidencia de deposito

de inmunocomplejos en el glomeruto. Una minorfa (aproximadamente un
5%) se debe a un anticuerpo anti-MBG. En algunos casas, no se puede
demostrar ningun reactante inmunologieo (lesion de cambio minimo, y
algunos ejemplos de GN focal segmentaria y semilunar). Aunque aun
siguen agrupados eonvencionalmente con las GN, la patogenesis de tales
casos no se conoce.
Causa
8.8
ci6n a 10 largo de la MBG que muestre un deposito de inmu

noglobulina es tipico de la enfermedad mediada POl' anticuer
pos anti-MBG. Una tinci6n granular, discontinua 0 'grumosa
y desigual' para la inmunoglobulina implica una enfermedad
POI' inmunocomplejos y la microscopia electronica define la
precisa localizacion de 105 complejos. Incluso aunque se
hayan demostrado inmunocomplejos en el penacho glomeru
lar, a menudo no es posible definir el antigeno, a pesar de la
ueciente lista de antigenos que se sabe que se asocian a GN
humana (Fig. 8.9).
La GN se puede subdividir en casos que forman parte de
una enfermedad mas generalizada, como por ejemplo una
vasculitis multisistemica, casos en 105 cuales se puede identi
ficar una causa clara (por ejemplo, inducida por farmacos 0
postinfecciosaJ, y casos en 105 que la causa sigue siendo des
conocida (GN prima ria 0 idiopatica).
Casi nunca se puede identificar una causa. Los anticuerpos

frente a la MBG se pueden encontrar en la circulacion de
pacientes con enfermedad anti-MBG mediante un radioinmu
noensayo sensible. Los inmunocomplejos plasmaticos circu
lantes se correlacionan mal con la presencia 0 ausencia de
GN y la actividad de la enfermedad subyacente. En el mate
rial de biopsia, las tecnicas de inmunofluorescencia 0 de la
inmunoperoxidasa demuestran la presencia de inmunoglobu
lina y complemento en el glomerulo. Un patron lineal de tin
Histologia
Las caracteristicas histol6gicas de 105 principales tipos de GN
se resumen en la Fig. 8.10.
En la GN de cambio minimo, el glomerulo es normal al
microscopio de luz, perc la microscopia electronica muestra
una fusion de 105 procesos de los podocitos (Fig. 8.11).
La glomerulonefritis membranosa se caracteriza por engro
samiento de la membrana basal sin aumento de celulas
glomerulares (Figs. 8.12 y 8.13), y se visualizan depositos
electrodensos en los espacios subendotel iales (Fig. 8.14).
Las diversas formas de glomerulonefritis proliferativa mues
tran una hipercelularidad glomerular causada poria prolifera
cion celular de celulas endoteliales, epiteliales y mesangiales
con invasion del penacho glomerular por monocitos. En la glo
merulonefritis proliferativa de tipo I (mesangiocapilar), el area
mesangial se expande y extiende alrededor del asa capilar
entre las celulas endotel iales de la membrana basal. Se deposi
ta a continuacion una segunda capa de membrana basal, for
mando un doble contomo. En la glomerulonefritis membranosa
proliferativa de tipo II, la membrana basal esta sustituida par
cialmente por depositos lineales electrodensos (Fig. 8.15).
En la glomerulosclerosis focal segmentaria 105 glomerulos
muestra areas de hialinosis y esclerosis. La glomerulonefritis
necrotizante focal se caracteriza por areas de necrosis y dis
rupcion de la membrana basal. Esta puede ser precursora de
una GN semilunar completamente desarrollada.
Una semiluna se forma cuando la fibrina penetra en el
espacio de Bowman y estimula la proliferaci6n de celulas
fuera del asa capilar (Fig. 8.16). Hoy dia se piensa que estas
celulas son en gran medida monocitos invasores, aunque his
tologicamente parecen estar formadas por una proliferacion
del area parietal de la capsula de Bowman. En un 20-30% de
105 casos, la inmunofluorescencia muestra el deposito lineal
clasico de inmunoglobulinas a 10 largo de la membrana
basal, tipico de la enfermedad mediada por anticuerpos anti
MBG (Fig. 8.17). En un 30-50% de los casos se observan
depositos granulares y en el 20-50% restante de casos no se
puede detectar ningun deposito en la inmunofluorescencia.
Sfndromes clinicos
No existe una relacion simple entre el aspecto histologico y
las caracteristicas clinicas. Generalmente, la proteinuria se
asocia a una pel'dida de polianiones glomerulal'es y a fusion
I
I
G/omeru/onefritis 8
Fig. 8,10 Comparacion del aspecto

histol6gico de diferentes tipos de
glomerulonefritis
Aspecto histol6gico de las glomerulonefritis
GN membranoproliferativa
glomerulosclerosis
focal segmentaria
GN membranosa
GN focal necrotizante
y semilunar
normal/ cambio minimo
.'~
eritrocitos
membrana
basal
perdida de
procesos
podociticos
Fig 8.11 EM de una lesion de cambio minima que muestra fusion

de los procesos podociticos, La parte superior muestra un asa
capilar que contiene eritrocitos, La membrana basal es normal.
Hay dos grandes celulas epiteliales adheridas a la membrana basal
con perdida de sus procesos podociticos, Esto se asocia a una
perdida de polianiones glomerulares y da lugar a un acusado
aumento de la permeabilidad de la membrana para moleculas
cargadas negativamente,
espiculas que
se proyectan
desde la MB
Fig, 8.12 Engrosamiento de la membrana basal en la

glomerulonefritis membranosa, Se visualizan espfculas que se
proyectan desde la membrana basal hacia la zona subepiteliaL
Estas se forman en la medida en que se establece una nueva
membrana basal alrededor de los inmunocomplejos,
La microscopia electronica (vease Fig, 8,14) muestra estos
inmunocomplejos, Tincion de plata,
8,9
Fig. 8.13 Dep6sitos granulares perifericos de reactantes

inmunol6gicos en las asas capilares en la glomerulonefritis
membranosa. La membrana basal esta contorneada por un
dep6sito granular 'grumoso y desigual' y discontinuo de
inmunoglobulinas y complemento. Pueden demostrarse mediante la
utilizaci6n de un anticuerpo conjugado con fluorescefna contra
inmunoglobulinas y complemento humanos. Este patr6n es trpico
de la glomerulonefritis por inmunocomplejos.
MB
Q;?t-:;tz~!J~
eritrocito
engrosada
dep6sitos
electrodensos
Fig. 8.14. Glomerulonefritis membranosa. S610 se observa un

eritrocito dentro del asa capilar. La membrana basal aparece
engrosada y se identifican clara mente los dep6sitos electrodensos
a 10 largo de la superficie subepitelial de la membrana basal.
Algunos dep6sitos se han incorporado a la membrana basal al
depositarse mas alrededor de los complejos.
podocito
luz
capllar
~~lf1'""""=,,,"'---- dep6sitos
densos
eritrocito
necrosis
focal
eritrocitos
semi luna
Fig. 8. 15 Glomerulonefritis
mesangiocapilar de tipo II.
La membrana basal ha sido
sustituida por un engrosamiento
dense acintado. Esta variaci6n de
glomerulonefritis mesangiocapilar
se denomina, a menudo,
enfermedad por deposito denso.
Cortesfa de los Profesores A W
Asscher, 0 B Moffat y Dr. E
Saunders.
Fig 8.16 Glomerulonefritis

semilunar. Se muestran dos
glomerulos. EI glomerulo de la
derecha esta rodeado por una gran
semiluna. EI glomerulo de la
izquierda muestra un area de
necrosis focal que afecta al tercio
superior del penacho glomerular.
Los eritrocitos, que se tinen de
amarillo en esta preparaci6n, se
localizan dentro de los tubulos.
J
1
j
I
810
Glomerulonefritis 8
de 105 procesos podocfticos. La hematuria tiene tendencia a

presentarse en pacientes can lesiones proliferativas. Una vez
que el dana glomerular avanza hasta el punta de deteriorar la
tasa de filtracion glomerular, es frecuente la hipertension. Las
principales correlaciones clinicopatologicas se resumen en la
Fig. 8.18. EI tratamiento se basa tanto en la histologfa como
en el cuadra clfnico, el cual incluye el contexto en el cual se
ha desarrollado la GN (par ejemplo, postinfeccion a parte de
una vasculitis multisistemica).
Tralamienlo
Fig. 8. 17 Fluorescencia lineal de la membrana basal en la

enfermedad mediada par anticuerpos anti-MBG. Esta es una vista
muy ampliada de la membrana basal glomerular tefiida con
inmunoglobulina anti-humana marcada con fluoresceina.
La totalidad de la membrana basal esta tenida uniformemente,
produciendo una fluorescencia lineal. Este patron es tipico de la
fijacion de autoanticuerpo a la membrana basal glomerular.
Tratamiento de sosten. Es necesario en la mayorfa de los

pacientes. La infeccion se trata con antibioticos, y la hiperten
sion debe controlarse, de modo obsesivo, can antihipertensi
vos. La hipotension persistente y la oliguria en pacientes con
sfndrome nefrotico se pueden mejorar can infusiones de albu
mina. EI control de la hiperlipidemia puede ser Litil en la
nefritis cronica que no responde a la inmunosupresiOn. Los
pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (GFR
baja) necesitan de una dieta baja en protefnas (O.5g/kg/dfa), la
cual reduce la hiperperfusion glomerular y puede pmteger los
glomerulos supervivientes.
Inmunosupresi6n. La necesidad de este tratamiento y los far
macos utilizados dependen de la enfermedad histologica y
del curso clfnico (Fig. 8.19). La ciclosporina A inducira remi-
Correlaciones clinicopatol6gicas en la ON humana
=-=-
GN membranosa
(30%)
\iSFS
(20
GN de cambio
minimo
50%)1
<.
r"
...
I insuficiencia
. ._
L~_~~~~_ <
;i~.!'
proteinuria
asintomatica
<_
srndrome
nefrftico
nefrotico
mixto
L-._.._~ __ ,._~
"j Sfndrome/~
'-':::=-:::-:===':::::'-'1
nefrotico ",
l,l
I:'C.:-----:=====::,;:-L-1e-s-,}:-',-s
GN
[ mesangiocapilar
1".
GN proliferativa
'- I.-.l-h-e-m,\-'-:-:~-.n-.a'-'I-r i'"~"f~"~" >
-:proliferativas'
'
focales :.--=====; Imacr~:.~~I~:
~---{;!
renal
aguda
"OC;.~JG~:~""
..
1"---':;;'
!(_---.:::=======~
Fig. 8.18 Aunque existe una gran superposicion entre los srndromes clfnicos producidos pOI' las diversas variantes histologicas de la GN,
pueden definrrse algunas tendencias generales, como las que aqui se muestran. La GN proliferativa tiene un cuadro c1rnico y un pronostico
muy variables. Dentro de la extensa categoria de una glomerulonefritis proliferativa todavra existen probablemente entidades patologicas
pOI' definir. GSFS = Glomerulosclerosis focal segmentaria
8.11
8 Enfermedades rena/es
~
;
siones en la GN de cambio mfnimo, posiblemente par inhibi

cion de la produccion de linfoquinas, pero no es util en otros
tipos, e incluso puede ser nociva, siendo nefrotoxica a dosis
altas. Tambien puede causar angioedema en el LES debido a
la restriccion de la funcion inhibidora de la (1 esterasa.
Recambio plasmatico (vease capftulo 29). Elimina los media

dores solubles de la inflamacion asf como los anticuerpos e
inmunocomplejos circulantes. Los efectos clfnicos se produ
cen a los pocos dfas, mas rapido que con los farmacos, que
necesitan de 7 a 10 dfas para mostrar un efecto importante.
EI recambio plasmatico se combina con esteroides y citotoxi
cos para prevenir el efecto rebote despues de un cicio de
tratamiento (Fig. 8.20). Para las enfermedades par inmuno
complejos y vasculfticas, suelen ser suficientes entre 5 y 10
tratamientos. En la GN mediada par anticuerpos anti-MBG
puede ser necesario realizar una fase de recambio plasmatico
mas larga para eliminar el anticuerpo de la circulacion.
No se dispone de ensayos control ados adecuados para
definir el lugar preciso que debe ocupar el recambio plasma
tico. La GN mediada por anticuerpos anti-MBG tiene un pro
nostico tan malo cuando se trata solo con farmacos que la
mayorfa de los expertos consideran el recambio plasmatico
como el tratamiento de eleccion. Otra indicacion puede ser
la insuficiencia renal aguda inminente, a pesar del tratamien
to con esteroides y ciclofosfamida.
GN MEDIADA POR ANTICUERPOS ANTI-MBG

La GN mediada por anticuerpos anti-MBG es una enferme
dad grave y a menudo fulminante causada par el deposito de
un anticuerpo frente a antfgenos de la membrana basal en los
glomerulos y, a veces, aunque no siempre, en los pulmones
(sfndrome de Goodpasture).
No se sabe por que aparece el autoanticuerpo. Su produc
cion parece estar desencadenada por una infeccion vfrica 0
par la exposicion a emanaciones de hidrocarburo en indivi
duos susceptibles (HLA-DR2).
Patogenesis
Los anticuerpos IgG (lgG1 0 IgG4) de un alotipo restringido
(Gm2) se fijan a los antfgenos expresados sobre diversas
membranas basales. EI antfgeno involucrado es una glicopro
teina no colagena que se encuentra en la cara interna de la
MBG, la membrana basal del tabique alveolar, el plexo coroi
deo y algunas membranas basales tubulares. La fijacion uni
camente a la MBG se observa en un 50-60% de los casos.
La afectacion pulmonar parece claramente relacionada con el
habito de fumar.
Presentaci6n clinica
La enfermedad es rara, con un pica de incidencia en prima
vera e inicio del verano. Las mujeres se afectan ligeramente
mas que los hombres, con una edad media de 45-50 arios en
el momenta de la presentacion. Se ha observado una distribu
cion bimodal de la edad con un pica en el adulto joven y
otro pica en la decada de los 60 arios.
Tratamiento de la GN basado en los tipos histologicos

Lesion
GN de cambio minimo
Tratamiento
cicio de tratamiento con dosis alias de prednisolona

oral que se reducen progresivamente
cicio de 6-8 semanas con ciclofosfamida (x1)
para recidivas mulliples
Fig. 8.19 La GN focal necrotizante

puede producir una insuficiencia
renal en dias. La inmunosupresion
y el recambio plasmastico se
deberfan emplear solo si la biopsia
renal no muestra cicatrices
extensas. IRA = Insuficiencia renal

aguda; GFR =tasa de fillracion
glomerular.
ciclosporina A (Ginhibe la produccion de linfoquinas?)

GN membranosa
(sind rome nefrotico
grave, deterioro
de la GFR)
cicio limitado de prednisolona a dosis alias,
a dias altemos
GN mesangiocapilar
anticoagulantes y agentes antiplaquetarios
GN proliferativa
solo tratamiento de sosten a menos que:
necrotica - Gensayo con esteroides?
IRA inminente - inmunosupresion
plasmaferesis
glomerulosclerosis
focal segmentaria
esteroides
eliminacion de la causa (p. ej., oro, d-penicilamina, tumor)
combinacion de esteroides y citotoxicos
GN focal necrotizante
GN semilunar
8.12
inmunosupresion recambio plasmatico
1
~
Glomerulonefritis 8
Fig. 8.20 Los esteroides y la
inmunosupresi6n forman el pilar del

tratamiento de la glomerulonefritis
agresiva en la eual se esta
deteriorando la funei6n renal.
EI fraeaso en la respuesta a
esteroides y agentes eitot6xieos
suele ser una indieaei6n para la
introdueei6n del reeambio
plasmatieo. A veees, se utiliza la
metilprednisolona intravenosa para
intentar eontrolar una inflamaei6n
muy aetiva mientras se da tiempo a
que los farmaeos eitot6xieos orales
aetuen.
Protocolo inmunosupresor para la GN severa

Farmaco
Oosis
metil
prednisolona Lv.
kg/dia x 3
10-15 mgl
prednisolona
oral
1 mg/kg/dfa
y disminuir
progresivamente
eielofosfamida
oral
3 mg/kg/dia
reeambio
de plasma
diario
4 litros/dia
(x 5-10)
azatioprina
oral
2-3 mg/kg/dfa
111
111111111
si no responde
en 7-10 dfas
semanas
indueei6n
La presentaci6n renal inicial puede ser una enfermedad

nefrftica 0 nefr6tica. A continuaci6n se produce una insufi
ciencia renal de desarrollo rapido, que hace que cerca de la
mitad de los pacientes necesiten dialisis en el momento de la
presentaci6n 0 cerca de el. La hipertension suele estar ausen
te en el estadio inicial.
La hemorragia pulmonar suele estar presente en casi la
mitad de los casos, particularmente en varones jovenes.
Puede variaI' desde la oculta a la masiva, que es rapidamente
mortal. En la mayorfa de los pacientes, es destacable la
ausencia de sfntomas sistemicos como dolores articulares,
exantemas, fiebre y otros rasgos c1fnicos tfpicos de las vascu
litis multisistemicas.
Invesligacion
Todos los pacientes tienen anticuerpos anti-MBG detectables
en la sangre. La biopsia renal revela una GN focal proliferati
va 0 focal necrotizante, habitual mente con formacion extensa
de semilunas. POl' inmunofluorescencia, es casi invariable la
existencia de un deposito lineal de IgG (vease Fig. 8.17), sien
do adem as demostrable la presencia de C3 en cerca de la
mitad de los casos. En ocasiones se encuentran otras inmuno
globulinas (IgA 19%, IgM 8%).
EI hallazgo de una anemia que no guarda proporcion con
la duracion y gravedad del deterioro renal, es sugestivo de
hemorragia pulmonar. La prueba mas sensible es un aumento
en la capacidad de difusion del monoxido de carbona (K eo )
causado pOI' el atrapamiento del monoxido de carbono inha
lado poria hemorragia pulmonar intersticial reciente. La
radiograffa de t6rax puede mostrar cambios diversos, desde
un infiltrado intersticial minimo hasta un 'bloqueo' completo.
mantenimiento
Tratamiento
Una vez realizado el diagnostico, se inicia inmediatamente el
tratamiento (Fig. 8.21). Pueden ser precisos segundos ciclos
de recambio plasmatico en los pocos pacientes en qu ienes
los tftulos de anticuerpos muestren un incremento de rebote.
En la mayorfa de los pacientes, el anticuerpo se ha aclarado
en ocho semanas. Las infecciones intercurrentes, que pueden
exacerbar tanto la hemorragia pulmonar como la nefritis,
deberfan tratarse de inmediato. Esta pl'Ohibido fumar.
No debe permitirse que se desarrolle una sobrecarga de Ifqui
dos ya que puede tambien precipitar una hemorragia pulmo
nar aguda. Pueden ser necesarias ventilaci6n y dial isis de
sosten, particularmente si el tratamiento se inicia tarde 0 es
inadecuado.
Pronostico
La funcion renal suele conservarse en pacientes con una crea
tinina serica POI' debajo de 600 mmol/litro en el momento de
la presentacion y que aun no son dependientes de la dialisis.
Los pacientes oligoanuricos que son dependientes de la diali
sis, no suelen recuperar una funcion renal eficaz.
La hemorragia pulmonar es una causa importante de
muerte (5-10%), la cual puede prevenirse con un tratamiento
inmediato con recambio plasmatico. A los pacientes que no
se presentan con hemorragia pulmonar pero si con una insufi
ciencia renal avanzada dependiente de dialisis no se les
deberia tratar, probablemente, de un modo agresivo, aunque
sf se deberfa mantener la dialisis hasta que desaparezcan los
niveles de anticuerpo y sea posible el trasplante.
8.13
Tratamiento del sfndrome de Goodpasture
prednisolona
ciclofosfamida
dialisis
tL ~7t
anticuerpo 16
anti-MBG
(% ligado por 14
radioinmunoensayo)
t,[,,[,
plasmaferesis
700 creatinina
Fig. 8.21 La plasmaferesis

combinada con tratamiento con
prednisolona y ciclofosfamida es
responsable de la rapida
eliminaci6n del anticuerpo anti
MBG de la circulaci6n. La funci6n
renal, segun indica el nivel de
creatinina plasmatica, mejora tras
un periodo de dial isis con este
tratamiento. Modificado de
Lockwood, C.M. y col (1975).
(fl mol/I)
600
12
500
10
400
8
300
6
200
4
creatinina
100
........ anti-MBG
intervalo normal
de anti-MBG
0
2
15
tiempo (semanas)
Vasculitis multisistemicas asociadas comunmente con GN
Trasplante renal
La practica actual es diferir el trasplante durante al menos
12 meses desde el ultimo aumento detectable en el tftulo de
anticuerpos anti-MBG en sangre. Si se nace esto, la recurren
cia en el nuevo injerto es muy rala. No hay pruebas para apo
yar una nefrectomfa bilateral antes del trasplante.
Enfermedad
Tratamiento
lupus eritematoso
esteroides citot6xicos
sistemico (LES)
recambio plasmatico si es
necesario
poliarteritis
esteroides + ciclofosfamida
necesario
sfndrome de Churg-Strauss
esteroides: afectaci6n renal

habitual mente leve
ocasionalmente puede requerir
ciclofosfamida
granulomatosis de Wegener
ciclofosfamida + esteroides
necesario
purpura
de Sch6nlein-Henoch
tratamiento expectante y de
sosten habitual mente suficiente
rara vez necesita un tratamiento
agresivo
VASCULITIS IVIULTISISTEIVIICAS
Estas enfermedades forman un grupo importante, ya que la
afectaci6n renal no s610 es frecuente sino que es muy suscep
tible al tratamiento (Fig. 8.22).
8.14
La afectaci6n renal se correlaciona con la presencia de un

descenso de C3 y C4 en plasma, 10 cual sugiere una activa
ci6n de la vfa c1asica. Algunos investigadores han sugerido
que los dep6sitos glomerulares mesangiafes y subendoteliales
encontrados en el lupus renal se asocian a tftulos altos de
anticuerpos precipitantes 0 una alta afinidad de anticuerpos
por el DNA. La GN membranosa con dep6sito de inmuno
complejos de localizaci6n subepitelial se considera como
una lesi6n renal relativamente inactiva en el lupus, y se aso
cia con tftulos bajos de anticuerpos de baja afinidad. EI DNA
libre es capaz de fijarse a fa MBG del rat6n y puede seguida
mente reaccionar con el anticuerpo. La GN en el LE podrfa
desarrollarse de esta manera (vease capftulo 6).
endocarditis bacteriana
quimioterapia antibacteriana
subaguda (EBS)
expectante: rara vez necesita

inmunosupresi6n
crioglobulinemia
recambio plasmatico
+ ciclofosfamida
Fig 8.22 Vasculitis multisistemicas asociadas comunmente con
glomerulonefritis y su tratamiento pertinente.
"
Nefritis tubu/ointersticia/ a/ergica aguda 8
Poliarteritis
A diferencia del LES, esta enfermedad tiende a afectar a varo
nes ligeramente mayores. La variedad microscopica produce
una GN focal necrotizante, que puede progresar a una GN
semilunar completamente desarrollada. EI pronostico es peor
que en el LES y el tratamiento suele ser mas agresivo. Las
recaidas tardias, incluso varios arios despues de los ataques
agudos, no son raras.
Un aumento en el recuento de PMN y una protein a C
reactiva alta sugieren enfermedad activa. Una variante del
anticuerpo anti-citoplasma de neutrofilos descrito para la gra
nulomatosis de Wegener es de utilidad tanto para el diagnos
tico como para evaluar la actividad de la enfermedad.
La variedad macroscopica de poliarteritis, conocida como
poliarteritis nodosa (PAN) afecta a vasos sanguineos mas
grandes y se asocia a hipertension grave (vease capitulo 11).
Produce aneurisma y trombosis en los vasos afectados.
Las lesiones renales suelen ser infartos y lesiones isquemicas.
Granulomatosis de Wegener
EI diagnostico puede ser dificil a pesar de la triada c1asica de
granulomas en la linea media y tracto respiratorio, GN y sig
nos de vasculitis diseminada (vease capitulo 12). Las biopsias
no son capaces a menudo de demostrar una reacci6n granu
lomatosa, revelando unicamente una inflamaci6n inespecffica
y necrosis. Recientemente, sin embargo, se ha descrito un
anticuerpo frente a antigenos citoplasmaticos en PMN fijados
con etanol, que parece ser especffico de la granulomatosis de
Wegener. Las lesiones renales de la granulomatosis de
Wegener son simi lares a las observadas en la poliarteritis
microsc6pica.
Endocarditis bacteriana
Se debe ria asumir que los pacientes que presentan fiebre,
soplos cardiacos y glomerulonefritis tienen una endocarditis
bacteriana mientras no se demuestre 10 contra rio (vease capi
tulo 11). En la endocarditis aguda existe una sobrecarga con
siderable de antigeno proporcionada pOl' una sobrecarga
relativamente fuerte de microorganismos virulentos. Se puede
considerar que los pacientes estan en exceso de antigeno.
La GN resultante suele ser una GN proliferativa difusa con
dep6sito subepitelial de inmunocomplejos.
En la endocarditis bacteriana subaguda, el numero de
microorganismos presentes es mucho mas bajo y suele ser
evidente una respuesta de anticuerpos potente. Tales pacien
tes estan en exceso de anticuerpo. Los inmunocomplejos
resultantes producen, al parecer, una GN proliferativa leve y
mas focal.
La presencia de factor I'eumatoide a tHulos elevados y un
descenso en el C3 y C4 se correlacionan con la presencia de
GN en la endocarditis. Con un tratamiento antibi6tico eficaz,
la GN suele resolverse completamente. Algunos pacientes
desarrollan una insuficiencia renal aguda con GN semilunar,
y pueden necesitar inmunosupresi6n ademas del tratamiento
antibi6tico.
Se ha informado de ciertos casos de endocarditis asocia
dos con GN en los que se produce una activacion del com
plemento debido a la presencia de un factor activador del
mismo, presumiblemente producido pOI' el microorganismo
agresor. Una minoria de casos de GN y endocarditis destacan

por la ausencia completa de depositos glomerulares de inmu
noglobulinas. En estos casos, la patogenesis de la GN es des
conocida. Es posible que exista una fijacion directa y no
inmunologica de productos bacterianos en el glomerulo.
Afectacion renal en la hepatitis B

Tres lesiones renales importantes tienen lugar como conse
cuencia de la infecci6n POI' hepatitis B, dependiendo el resulta
do de la proporci6n relativa de anticuerpo frente al antfgeno:
los portadores cr6nicos de hepatitis B suelen tener una GN
membranoproliferativa cr6nica. Si predomina el antigeno e
(200 kDa de peso molecular), los complejos pueden atrave
sal' la MBG y producir una lesi6n membranosa. EI antigeno
de superficie (2000 kDa de peso molecular) forma comple
jos restringidos a las areas mesangial y subendotelial, y pro
duce un aspecto membranoproliferativo.
los pacientes con hepatitis B pueden presentarse con una
enfermedad indistinguible de la poliarteritis nodosa idiopa
tica. AI parecer, esta vasculitis de vasos grandes se produce
cuando el paciente esta en un estado de exceso de antigeno
(de superficie).
otros pacientes pueden presentarse con el sfndrome c1inico
de la crioglobulinemia, pero se piensa que tienen un exceso
de anticuerpo, debido a la producci6n de grandes cantida
des de anticuerpo frente al antigeno de superficie. A menos
que se realicen analisis especificos de hepatitis B, tales
pacientes pueden diagnosticarse erroneamente de crioglo
bulinemia mixta esencial. Ocasionalmente, la hepatitis B
aguda se puede asocial' a una enfermedad tipo enfermedad
del suel'O.
Hasta hace poco tiempo, no ha existido un tratamiento eficaz
para las lesiones glomerulares asociadas a la hepatitis B.
En efecto, la inmunosupresi6n potencia la replicaci6n viral y
puede empeorar la enfermedad hepatica. Sin embargo, el
advenimiento del interfer6n proporciona la posibilidad de
que algunas de estas enfermedades se puedan curar si el virus
puede ser erradicado.
NEFRITIS TUBUlOINTERSTICIAl AlERGICA AGUDA

Se produce una reacci6n de hipersensibilidad centrada en
los tubulos. La causa habitual es farmacol6gica (Fig. 8.23).
Es segura que este proceso esta infradiagnosticado, y tambien
que este pl'Obablemente aumentando debido al uso creciente
de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
Patogenesis
Ciertos farmacos 0 sus metabolitos pueden unirse a la superfi
cie de las celulas 0 membranas basales tubulares, 0 presentar
se sobre elias. Cuando se exponen de este modo, los
farmacos actuan como un hapteno y desencadenan una res
puesta inmunol6gica. En algunos casos, la reacci6n se asocia
a anticuerpos frente a la membrana basal tubular, pero en
otros muchos se piensa que la reacci6n esta pl'eferentemente
mediada pOI' las celulas T.
8.15
Nefritis tubulointersticial alergica aguda

inducida por farmacos
antiinflamtorios
no esteroideos
(AINEs)
fenoprofeno
fenclofenaco
ibuprofeno
naproxeno
fenilbutazona
antibi6ticos
penicilinas (meticilina)
cefalosporinas
sulfonamidas
rifampicina
polimixinas
diureticos
furosemida
tiacidas
miscelaneos
alopurinol
fenindiona
azatioprina
PAS
bismuto, oro
anticonvulsivantes
fenobarbitona
fenitofna
Fig. 8.23 La mayorfa de estos farmacos se emplean en pacientes

con una amplia variedad de enfermedades renales. En estas
circunstancias, el diagn6stico de una nefritis tubulointersticial
alergica sobreaiiadida es particularmente diffcil aunque, sin
embargo, muy importante.
Fig. 8.24 Nefritis tubulointersticial alergica aguda. Existe un dense

infiltrado de celulas mononucleares en los tubulos y alrededor de
ellos. Aparecen eosin6filos, que son tipicos de esta afecci6n.
par agresiones toxicas 0 isquemicas tiene un aspecto similar,

ya que puede asociarse a un infi\trado bastante intenso de
celulas mononucleares. La retirada del farmaco es esencial.
Los esteroides pueden acelerar la recuperaci6n.
Histologia
Alrededor de los tubulos se observa un infiltrado difuso de
celulas mononucleares compuesto por proporciones variables
de celulas T y B (Fig. 8.24). La lesion tubular puede ser bas
tante intensa, con ruptura de la membrana basal tubular y
necrosis de las celulas tubulares. En algunos casos puede
haber numerosos eosinofilos entre las celulas inflamatorias.
Pueden observarse lesiones glomerulares men ares, particular
mente en casos asociados con los antiinflamatorios no este
roideos, que producen una proteinuria bastante intensa y
fusion de los procesos pododticos. No suele haber dep6sitos
de inmunoglobulinas.
Caracteristicas clinicas
La nefritis tubulointersticial alergica aguda puede presentarse
de forma silente, a veces con una proteinuria intensa (particu
larmente en casos asociados a AINE). En algunos pacientes,
existen signos que sugieren una reacci6n alergica, con fiebre,
eccema y dolores articulares.
Investigacion
8.16
Puede existir eosinofilia. Se puede producir una insuficiencia
renal aguda 0 una reagudizacion de una insuficiencia renal
cr6nica. EI sedimento urinario contiene numerosos cilindros
de celulas epiteliales tubulares y eritrocitos. En algunos casos,
existen numerosos eosin6filos y pueden ponerse de manifies
to con tinciones espedficas. La proteinuria puede ser intensa,
produciendo un sfndrome nefr6tico. Habitualmente, la biop

sia renal es diagnostica, aunque una necrosis tubular aguda
NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL
ASOCIADA A INMUNOCOMPLEJOS
EI deposito granular de inmunoglobulinas y complemento a
10 largo de la membrana basal tubular se puede observar en
pacientes con LES. En algunos, los cambios tubulointersticia
les pueden ser mas intensos que las alteraciones glomerula
res. No se sabe si los dep6sitos representan un precipitado de
inmunocomplejos de la circulacion capilar 0 si se forman
in situ.
NEFRITIS TUBULOINTERSTICIAL
ASOCIADA A ANTICUERPOS ANTI-MB TUBULAR
En ocasiones se encuentra una tincion lineal de la membrana
basal tubular para IgG y complemento. Algunos casos se
producen con una GN aguda mediada por anticuerpos anti
MBG. Otros casos parecen estar inducidos por farmacos
(meticilina y fenitofna).
ENFERMEDAD POR DEPOSITO DENSO (GNCM TIPO II)

Los dep6sitos electrodensos presentes en la GNCM de tipo II
que sustituyen a la MBG pueden observarse tambien en la
membrana basal tubular. Se ha infarmado de la presencia de
componentes de la via alternativa de la cascada del comple
mento y de la de IgM a 10 largo de la membrana basal tubular,
asf como en la membrana basal de la capsula de Bowman.
Amiloidosis 8
AMILOIDOSIS
La amiloidosis es el dep6sito tisular, generalmente disemi
nado, de un material proteinaceo derivado de la polimeriza
ci6n de proteinas 0 polipeptidos parcialmente degradados.
La estructura basica del amiloide es la de capa de pliegues G,
10 que justifica sus propiedades de tinci6n unicas.
Glasificacion
Las proteinas y polipeptidos que pueden producir amiloide
han sido identificados a partir de secuencias comunes de
aminoacidos. Parece probable que haya muchas c1ases dife
rentes de amiloide. Hoy dia, los sistemas de c1asificaci6n se
basan en las diferentes proteinas 0 polipeptidos precursores
(Fig. 8.25). Tiene lugar una producci6n excesiva 0 acumula
ci6n de estas moleculas precursoras que, a continuaci6n,
sufren una degradaci6n proteica parcial en un intento de ser
eliminadas. La polimerizaci6n de los fragmentos resultantes
produce las fibrillas de amiloide.
Garaclerfslicas clinicas
EI amiloide se presenta c1asicamente en forma de hepato
esplenomegalia y proteinuria. A pesar de la intensa hepato
megalia, suelen existir pocos signos de disfunci6n del
parenquima hepatico. La proteinuria es acusada (sind rome
nefr6tico) y se asocia a una disminuci6n progresiva de la fun
ci6n renal, produciendo una insuficiencia renal cr6nica de
estadio final. EI dep6sito intestinal puede ser extenso y pertur
bador, conduciendo a malabsorci6n, hemorragia y diarrea.
Tambien puede haber dep6sitos cutaneos causantes de macu
las, placas y purpura. La afectaci6n de nervios perifericos es
particularmente comun en las formas familiares. Las manifes
taciones cardiacas del amiloide son tan importantes como las
consecuencias renales (vease capitulo 11).
La biopsia tisular es necesaria para confirmar el diagn6stico

de amiloidosis. Hay riesgo de hemorragia, de forma que son
preferibles las biopsias menos invasivas a las biopsias renal y
--l_T_ip_o_d_e_a_m_il_o_id_e
cadenas ligeras (AL)
amiloide primario
protefna A (AA)
amiloide secundario
calcitonina
B2 -microglobulina
~cealbOmica.
EI pron6stico depende de la presencia de una enfermedad
subyacente grave. Los pacientes con amiloide debido a mie
10m a multiple pueden sobrevivir s610 entre 6 y 12 meses.
Es posible un pron6stico mucho mejor en una amiloidosis
secunda ria si la enfermedad subyacente esta bien controlada.
EI tratamiento no es satisfactorio. Deberfa tratarse cualquier

causa subyacente identificable. Los esteroides se pueden
emplear para controlar los procesos inflamatorios cr6nicos,
pero su empleo en modelos animales aumenta el dep6sito de
amiloide. Se puede producir una regresi6n si se erradica la
causa subyacente, aunque son raros los casos bien documen
tados de regresi6n. La colchicina puede impedir el dep6sito
de amiloide si se instaura precozmente en la fiebre mediterra
nea familiar. Su uso en otras formas de amiloidosis no suele
ser util. Los agentes alquilantes (c1orambucil 0 ciclofosfamida)
se han utilizado en el tratamiento del amiloide AL asociado a
celulas B (mieloma multiple), asi como del amiloide asociado
a enfermedad inflamatoria cr6nica (enfermedad de Still en
ninos). Se ha informado de algunos exitos, pero existen reser
vas respecto al uso de estos farmacos potentes y t6xicos.
Una vez desarrollado el sind rome nefr6tico de la insufi
ciencia renal, se deberia ofrecer a los pacientes con amiloido
sis un tratamiento de sosten renal completo. La dial isis y el
trasplante no estan contraindicados. La supervivencia a largo
plazo esta limitada por una creciente incidencia de sepsis
graves y por las consecuencias de la afectaci6n cardraca.
~I
C_la_s_i_fi_c_ac_i_o_n,d_e_l_amiloide
lp__ro_t_e_in_a_p_re_c._u_r_s_o_ra
i
Tralamienlo
Pronoslico
Diagnoslico
hepatica siempre que sea posible. La hemorragia se produce

parque la infiltraci6n arteriolar con amiloide impide la cons
tricci6n. Tambien puede haber diatesis hemorragica, puesto
que las fibrillas de amiloide pueden ligar factor X. Los cortes
tisulares gruesos (6mm) tenidos con mjo Congo son el mejor
material para demostrar el amiloide. Cuando se tinen de este
modo, las fibrillas de amiloide exhiben una birrefringencia
verde manzana a la luz polarizada (Fig. 8.26). Este fen6meno
es abolido par el tratamiento de los cortes tisulares con per
manganato potasico si el amiloide es AA, pero no si es AL.
1.
amiloide asociado a carcinoma

medular de tiroides
"
.'
-.. _.~ ;.... ~
amiloide de la insuficiencia
renal er6niea (dialisis)
I;
. :.. ..
. .. .
~ .'. ~""~ ..
'.-
,.
.__
a_m_ilo_i_d_e_s_e_n_il
., .
.......J
Fig. 8.25 EI amiloide AL deriva de la regi6n variable de las eadenas

Iigeras, generalmente lambda. EI amiloide AA deriva de una
protefna de fase aguda (protefna A), produeida por el hfgado en
repuesta a la infeeei6n 0 inflamaei6n.
-,
~4o
",
....... :
',:.
": : "-.f',".,
.
-;
Fig. 8.26 Biopsia renal en la amiloidosis. Los dep6sitos amiloideos
puestos de manifiesto por la tinei6n con rojo Congo (izquierda)
muestran la tfpiea birrefringeneia de las fibrillas de amiloide a la luz

polarizada (dereeha).
8.17
LECTURAS ADlCIONAlES
Cameron JS, Healy MjR, Adu D. The medical Research Council trial of short term high dose alternate day prednisolone in idiopathic membra
nous nephropathy with nephrotic syndrome in adults. Quart J Med 1990; 74(274): 133-156.
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8.18
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ENFERMEDADES CON
BASE EN LOS ORGANOS
9
Enfermedades neurol6
.
glcas
INTRODUCCION
Similitudes entre los sistemas nervioso e inmunitario.
Los sistemas nervioso e inmunitario tienen que vel' con el
reconocimiento, poseen memoria y se comunican mediante
sustancias solubles. De hecho, los linfocitos poseen recepto
res para neu rotransm isores como aceti leol ina, dopam ina,
encefalinas y endorfinas, y hay muchos ejemplos de reactivi
dad antigenica cruzada entre los dos sistemas, tipificada pOI"
Thy 1, que esta presente en las celulas T y en las membranas
de los sinaptosomas cerebrales.
Trafico linfocitario. EI endotelio contrala tambien el nivel de

trafico de linfocitos a traves del cerebm, nivel que tambien es
bajo en comparacion con otras tejidos. Esto puede estar rela
cionado con su especializaci6n estructural 0 con un bajo
nivel de moleculas de adhesion endotelial que emitan senales
a los linfocitos en transito. EI nivel de moleculas de adhesion
aumenta poria accion de citoquinas tales como interferon
(IFN) y factor de necrosis tumoral (TNF). Los linfocitos activa
dos se adhieren con mas efectividad al endotelio cerebral que
los linfocitos en reposo, 10 que sugiel'e que algunos aconteci
mientos inmunologicos pudieran alterar la tasa de migracion
linfocitaria dentra del cerebro. Esto puede ocurrir en la esc le
rasis multiple (Fig. 9.1).
Las vias de migracion de los linfocitos a traves del cel'ebro
estan en discusion, puesto que no hay drenaje linfMico desde
el palenquima. Sin embargo, antigenos del cerebro pueden
alcanzar los ganglios linfc'iticos cervicales y sensibilizar a lin
focitos en la periferia.
Presentacion del antigeno en el SNC

EI nivel de expresion del MHC en las celulas del cerebro nor
mal es muy bajo, si bien las neuronas, oligodendrocitos,
endotel io y astrocitos expresan niveles de bajos a moderados
de clase I, pero no de c1ase II. La microglia, que pertenece a
la estirpe mononuclear fagocitica, puede expresar niveles
bajos de clase II, asi como de c1ase I en estado de reposo.
INTERACCION ENTRE EL SNC Y EL SISTEMA INMUNITARIO

Normalmente el cerebro esta protegido del sistema inmunita
rio, 10 que puede atribuirse a:
niveles bajos de trafico de linfocitos a traves del cerebroj
falta de drenaje linfc'itico convencional desde el cerebra;
bajo nivel de expresion del MHC en neuranas y glia;
ausencia de celulas dendriticas 0 de otras celulas capaces
de activar las celulas T en reposo;
la barrera hematoencefalica, que restringe 105 movimientos
de moleculas con importancia inmunologica dentro del
parenquima cerebral.
Celulas T marcadas con anti-CD2 en el LCR

porcentaje
positivo de
celulas
mononucieares
50
0
50
Sin embargo, cuando se desarrollan reacciones inmunitarias

en el SNC, se producen profundos cambios entre los que se
encuentran la extensa infiltraci6n de linfocitos, en particular
alrededor de las venulas, la induccion de moleculas del
MHC, y la disl'upcion localizada de la balTera hematoencefa
lica
0
50
paciente 3
0
50
paciente 4
Movimiento de celulas y anticuerpos al interior del SNC

En el cerebro, el endotelio difiere del de otras tejidos en que
tiene uniones continuas hermetic as y moleculas transportado
ras especializadas. EI endotelio y los pies de los astrocitos
asociados forman una barrera que restringe el paso de mole
culas grandes al interior del cerebro. En consecuencia, 105
niveles de inmunoglobulinas en el cerebro son menores del
1% del nivel plasmc'itico, 10 que se cumple tambien para la
mayoria de 10 componentes del complemento; incluso en la
encefalitis grave, 105 niveles de inmunoglobulinas no exceden
del 5% del nivel serico.
0
0
7
dias
Fig. 9.1 Para demostrar la migraci6n celular, se inyect6 anti-C02 a

4 individuos can EM examinillldose, en el LCR, el numero de
celulas T marcadas. Entre 1 y 8 dias despues, una proporci6n
signilicativa de las celulas T del LCR estaban marcadas, 10 que
demuestra la migraci6n de celulas de la circulaci6n al LCA.
EI anticuerpo libre no cruz6 la barrera hematoencelalica.
Modilicado de Haller y Weiner (1987).
9.1
9 Enfermedades neuro/6gicas
La activaci6n por citoquinas (lFN, por ejemplo) de las celulas

del SNC, induce aumentos selectivos en la expresi6n del
MHC dependiendo del tipo celular (Fig. 9.2).
No esta claro que celulas, dentro del cerebro, pueden pre
sentar antigeno a las celulas T entrantes, pareciendo probable
que la sensibilizaci6n inicial al antfgeno originado en el cere
bro ocurra en la periferia, posiblemente en 105 ganglios linfa
ticos cervicales. Varios tipos celulares son potencial mente
capaces de presentar antigeno una vez que 105 linfocitos sensi
bilizados han entrado en el cerebro, siendo la celula microglial
el candidato mas probable. Mientras que 105 astrocitos y el
endotelio cerebral pueden presentar antfgeno a las celulas
CD4 + in vitro, es dudoso que expresen la suficiente cantidad
de moleculas de c1ase II para interaccionar, in vivo, con las
celulas T entrantes en reacciones inmunol6gicas de bajo grado,
como la esclerosis multiple. Las interacciones de c1ase II estan
probablemente restringidas a las celulas microgliales residen
tes, excepto en las reacciones inmunitarias graves. De otro
lado, cualquier celula puede, te6ricamente, presentar antfgeno
a las celulas T restringidas a la c1ase I. Otras celulas infiltrantes
que entran en el cerebro, tales como macr6fagos y celulas B,
pueden presentar antigeno a las celulas T activadas.
nentes localmente, en 105 lugares de respuesta inmunitaria,

existiendo datos que indican que pueden darse niveles bajos
de dana mediado por el complemento en 105 oligodendroci
tos sin producir, en realidad, la muerte celular.
Fase efectora de la respuesta inmunitaria
Sumario
Anticuerpo y complemento. EI tipo de reacci6n inmunitaria

que se desarrolla en el SNC depende del estimulo inicial. Las
bandas de anticuerpo oligoclonal que se observan en el LCR
de la esclerosis multiple indican producci6n local de anti
cuerpo, si bien estos clones pueden detectarse tam bien, a
veces, en el suero. La especificidad de este anticuerpo produ
cido local mente es inconsistente y no ha arrojado luz sobre la
etiologia de la enfermedad. A la inversa, en la encefalitis viri
ca puede producirse un anticuerpo especifico contra el virus
en el parenquima cerebral. En enfermedades tales comola
panencefalitis esclerosante subaguda (PEES), que se cree cau
sada por un virus del sarampi6n defectuoso, hay un titulo alto
de anticuerpo antisarampi6n tanto en sLiero como en LCR.
EI papel del complemento en la producci6n de las lesio
nes es discutible a la vista de los bajos niveles de componen
tes del complemento hallados normal mente en el LCR. Sin
embargo, los macr6fagos pueden sintetizar algunos compo-
En la inducci6n de las respuestas inmunitarias cerebrales, el

antfgeno cerebral entra en el tejido linfaiico periferico y sensi
biliza las celulas T. EI traiico celular a traves del cerebro
aumenta por la activaci6n de los linfocitos 0 del endotelio
cerebral, y si una celula T sensibilizada entra en el SNC y
encuentra un antigeno en una celula microglial, sera estimu
lada para liberar citoquinas, que aumentan la migraci6n celu
lar. Las celulas T entrantes, celulas B y macr6fagos median,
entonces, los estadios efectores de la respuesta inmunitaria,
mientras que la ruptura local de la barrera hematoencefalica
conduce a un aumento de los niveles de moleculas inmuno
16gicamente importantes que contribuyen posteriormente a
estas reacciones.
Inmunidad mediada par celulas. Las respuestas inmunitarias

mediadas par celulas se pueden subdividir, de manera generi
ca, segCIIl se produzcan por celulas T citot6xicas, mediante la
liberaci6n de citoquinas a partir de las celulas T cooperado
ras, 0 por citotoxicidad mediada por macr6fagos 0 por celulas
mieloides.
La microglia, que pertenece a la estirpe mononuclear
fagocitica, y el TNF-a son importantes productores de IL-l en
el SNC, si bien los astrocitos estimulados por una infecci6n
virica tambien generan IL-l. La IL-l puede intensificar la pro
liferaci6n linfocitica, la activaci6n macrofagica y, en el hom
bre, se muestra capaz de alterar la expresi6n de las moleculas
de adhesi6n de las celulas endoteliales. EI propio endotelio
puede generar algunos facto res estimulantes de colonias y
tambien IL-l e IL-2, aunque se cree que las celulas T CD4 +
infiltrantes son la mayor Fuente de citoquinas durante las
reacciones inmunitarias en el cerebro.
ESCLEROSIS MULTIPLE
CARACTERISTICAS CLiNICAS
Induccion de mohkulas MHC en celulas del SNC

--~--
Tipo celular
neurona
oligodendrocito
microglia
astrocito
endotelio cerebral
9.2
Celulas normales
Celula activada
por citoquina
MHC
clase I
MHC
clase II
MHC
clase I
MHC
clase II
(+)
+
+
++
++
++
(+)
+
+
+
(+)
++
+
++
Fig. 9.2 Inducci6n in vitro de moleculas del MHC en celulas del

SNC.
Ii
I
.J
La esclerosis multiple es el trastorno neurol6gico invalidante

mas comun en 105 adultos j6venes en poblaciones predomi
nantemente caucasianas. Se caracteriza por una tendencia a
la formaci6n de pequenas zonas de desmielinizaci6n multifo
cal (placas) a 10 largo del SNC, a intervalos irregulares, duran
te varias decadas. Las caracteristicas clinicas son una
expresi6n fiel de esta patologia e incluyen debilidad 0 parali
sis, perturbaciones sensoriales, trastornos de la marcha, tem
blor, demencia, alteraciones vesicales e intestinales, dolor y
fatiga.
La desmielinizaci6n grave impide la conducci6n de
impulsos nerviosos a traves de los axones mielinizados; la
lesi6n parcial de la mielina tiene como consecuencia una
conducci6n retard ada, incapacidad para transmitir series rapi
das de impulsos, descarga espontanea provocada, a menudo,
por desplazamiento mecanico, y la sustituci6n de la conduc
ci6n continua por la saltatoria.
Esclerosis multiple 9
..
,.
'
...
..
...
-.'
~.
'
,"
'.. '.
,"
..
"
" J,.
'
'.,1..,
".
Fig, 9,3 Esclerosis multiple. Arriba: placa inicial que muestra un
manguito perivascular y alguna perdida de mielina, En el centro,
placa con tincion para la protefna basica de mielina que muestra la
perdida de mielina y un borde hipercelular. Abajo: macrofagos con
mielina intracelular en el borde de la placa.
Cortesia del Dr. N. Woodroofe y del Dr. G. M. Hayes,
Fig. 9.4 Anatomia patologica de la placa de EM. Arriba: manguito

perivascular con un borde oscuro de celulas CD8+ en la zona de
acumulo celular. En el centro, el area perivascular tefiida con rojo
oleoso-O que muestra un Iipido neutro intracelular que es un
producto de degradacion de la mielina en los macrofagos.
Debajo: expresion aumentada del MHC de clase II en la microglia
en un cerebro de EM aun no afectado.
Cortesia del Dr. N. Woodroofe y del Dr. G. M. Hayes.
En una minorfa de pacientes se desarrollan varias lesiones

nuevas anualmente, evolucionando cad a una de elias durante
semanas, y siendo sintomaticas tan s610 una minorfa. Los sfn
tomas se producen con rapidez cuando se afectan ciertas par
tes del SNC, como los nervios 6pticos, tronco cerebral y
porci6n cervical de la medula espinal. En otras zonas, inclu
yendo la sustancia blanca periventricular, las lesiones son
raramente detectables.
En el estadio mas precoz del desarrollo de la placa, linfoci

tos T y macr6fagos se unen a la pared de los vasos sangufneos
cerebrales y migran a traves de la barrera endotelial cerebral.
Especialmente, el infiltrado que aparece en la superficie ablu
minal contiene muchas celulas con marcadores de activa
ci6n, como el receptor de IL-2. Con el desarrollo de la placa,
los linfocitos CD8+ se concentran en el borde de la lesi6n
(Fig. 9.4, arriba), mientras que las celulas CD4 + se encuen
tran en la zona central. Tambien pueden detectarse linfoci
tos B y anticuerpos. En consecuencia, hay una acumulaci6n
de celulas inflamatorias dentro del parenquima cerebral.
En algun momento, los macr6fagos se unen a la lamina de
Rasgos palol6gicos de la placa

Las placas suelen estal' limitadas al SNC (Fig. 9.3), aunque de
forma infrecuente puedan aparecer en los nervios perifericos.
9.3
9 Enfermedades neurof6gicas
Riesgo relativo de esclerosis multiple asociado con

"genes de su sc e Ptibilidad" conocidos
Variacion geogratica de la EM
----_._-_.
prevalencia 120
por
100000 100
Locus en el gen
Riesgo relativo
HLA de clase II
80
DPw4
DOwl
DR2, 4, 06
60 -
-.
40 20
0
10
- -
6
6
6
5.4'
10.5
3.4
14
7
11.0
3.0
14
3.5
Receptor de celula T
20
30
40
50
60
70
alIa T
beta T
Inmunoglobulina
latitud en grados
,
Fig. 9.5 La prevalencia de EM es muy dependiente de la
localizaci6n geogralica. Es mucho mas comun en climas
templados, como demuestra su relaci6n con la latitud, Los estudios
sobre migraci6n muestran que la localizaci6n geogratica ejerce un
electo dentro de los primeros 15 anos de vida.
mielina y desprenden sistematicamente las vainas de segmen
tos cortos de axones mielinizados (Fig. 9.4, central). Estos
macrofagos cargados de grasa se describen como celulas
espumosas 0 brillantes. En fa placa aguda, los oligodendroci
tos tambien son danados y muestran caracteristicas ultraes
tructurales compatibles con choque osmotico, si bien puede
apreciarse tambien una remielinizacion significativa. En la
lesion cronica, cuando la infiltracion linfocftica perivenular y
los macrofagos cargados de mielina ya no estan presentes, la
placa esta formada por axones desnudos, algunos de los cua
les degeneran mas tarde, habiendo ademas produccion excesi
va de astrocitos y deplecion de oligodendrocitos. Tambien hay
un aumento de expresion del MHC de c1ase II en la microglia,
(Fig. 9.4, abajo), incluso en el parenquima no afectado.
INMUNOGENETICA
9.4
Cromosoma
Gm3:"(3
Regulaci6n de la
inflamaci6n
Pi (M3)
I
14
3.0
II hermano
gemelo identico
' no encontrado en todas las series de pacientes
idiotopos de region T definida
20.0
500
Fig. 9.6 Riesgo relativo de EM asociado con algunos de los "genes

de susceptibilidad" conocidos.
poblaciones no europeas de pacientes con EM, por ejemplo
DR4 en italianos y arabes jordanos. En familias afectadas de
forma multiple, la enfermedad no siempre segrega en asocia
cion con un haplotipo HLA. La tipificacion genetica confirma
la asociacion con polimorfismos de DR y cadenas DQ~ pero,
a diferencia de la diabetes, no hay una secuencia especffica
peculiar para la forma de DR2 0 de DQ1 encontrada en
pacientes con EM. Estas observaciones indican que, en el
mejor de los casos, la asociacion del HLA de c1ase II puede
explicar solo una parte de la susceptibilidad genetica implica
da por los metodos geneticos c1asicos.
La esclerosis multiple (EM) afecta de forma prima ria a

los blancos; negros, orientales, yen cierto grado, indios e his
panos son relativamente resistentes. Sin embargo, estas ten
dencias raciales se modifican por la localizacion geografica
(Fig. 9.5), de modo que el riesgo para los blancos que han
crecido en Australia es menos de la mitad que el que tienen
aquellos del norte de Europa. De forma similar, la enferme
dad esta presente en la poblacion negra de Norteamel"ica y
del Reino Unido.
Alrededor del 15% de pacientes con EM tienen un fami
liar afectado, habitualmente un hermano, pudiendo haber
una concordancia de hasta un 70% entre gemelos identicos.
EI anal isis genealogico no sugiere un patron mendeliano de
herencia genetica simple, siendo probable que varios genes
interactuen para conferir susceptibilidad a la enfermedad.
Receptor de fa cefl/fa T. EI analisis de la longitud de fragmen

tos de restriccion del receptor de la celula T muestra que
determinados reordenamientos en los genes de la region
a y ~ variable de la celula T, Ilevan consigo un riesgo aumen
tado comparable aproximadamente al conferido por la pre
sencia del gen H LA de c1ase II. Estos genes no ligados entre si
pueden tener efectos complementarios que den razon de un
componente fundamental de la susceptibilidad a la enferme
dad en el caso de que se dieran juntos en un mismo indi
viduo. En la Fig. 9.6 se muestra el riesgo relativo de EM
asociada con varios factores de susceptibilidad.
Locus HLA-D. Se ha demostrado, especiafmente en el norte

de Europa, una asociacion entre el desarrollo de EM y la pre
sencia de HLA-DR2 0 del alelo estrechamente ligado DQw1.
Se observan distintas asociaciones especfficas en muchas
Virus
La heredabilidad se ha estimado por debajo del 60% en la
EM, mientras que los factores geneticos que aumentan la sus
ceptibilidad estan presentes en una proporcion significativa
ETI0LOGIA
Esclerosis multiple 9
Distribuci6n de casos de EM entre los nativos de las Faroes
45
poblacion
(x 1000)
40
35
30
25
20
nQ de casos
15
10
5
0
U"l
N
OJ
U"l
C")
OJ
<:t
U"l
U"l
OJ
OJ
U"l
OJ
<D
OJ
U"l
<D
OJ
r-
OJ
U"l
r-
OJ
ano
Fig. 9.7 Distribucion de casos de EM en las Faroes, definida par el ano del comienzo cHnico. Las tropas britanicas desembarcaron alii el
13 de abril de 1940, tras la caida de Dinamarca, y permanecieron durante 5 anos. Esto pod ria parecer una fuente de comienzo de la
epidemia, asociada con la Ilegada de las tropas. Modificado de Kurtzke y Hyllested (1979).
Modelos animales de EM
Encefalomielitis autoinmune experimental (EAE)

Infecciones viricas del SNC
respuesta inmunitaria a neoantfgenos viricos
Infecciones viricas del SNC
con la consiguiente autoinmunidad
Fig. 9.8 La EAE es el modele mas relevante para la investigacion

de la EM. Las infecciones viricas pueden conducir ados tipos de
lesion del SNC: a) una respuesta inmunitaria a neoantfgenos
viricos produciendo inflamacion del SNC como p. ej., encefalitis
virica de Theiler y visna en ovejas; b) una infeccion con la
consiguiente autoinmunidad mediada (y transferible) pOl' celulas T,
como p. ej., virus de la hepatitis inmunitaria y virus del sarampion
en ratas.
de la poblaci6n no afectada. Esto sugiere que los desencade

nantes ambientales tambien estan implicados. Las tasas de
prevalencia estan influidas poria geografia antes de los
15 anos de edad, pero los intentos de identifical' un factor
ambiental presuntamente infeccioso subyacente a estos patro
nes epidemiol6gicos han sido infructuosos. A pesar de esto,
parece razonable que un factor virico sea responsable; estu
dios epidemiol6gicos muestran que el 40% de los nuevos
acontecimientos clinicos estan asociados con una presunta

infecci6n vfrica y un 10% de todas las infecciones que ocu
rren en pacientes con EM estan seguidas de una nueva recai
da. La EM parece seguir a infecciones viricas comunes, pera
no implica una infecci6n persistente con un virus concreto.
Durante la adolescencia hay una "ventana de vulnerabilidad"
durante la cual hay mayor probabilidad de que aparezca, de
forma que el riesgo relativo de contraer la EM aumenta con la
edad en que ocurre la infecci6n con sarampi6n, parotiditis,
rubeola y EBV, con un maximo entre 12 y 15 anos, Esto podria
explicar la asociaci6n con dimas templados y grupos socioe
con6micos mas altos en los que las infecciones viricas tienden
a posponerse a edades mas tardias. La interesante epidemia de
EM ocurrida durante los anos 40 en las Faraes pod ria haber
estado asociada con un virus transmitido poria guamici6n alii
estaciollada durante la II Guerra MUlldial (Fig. 9.7).
Modelos ani males

EI acceso restringido al tejido afectado cuando las lesiones
estan desarrollandose ha significado que la investigaci6n de
los mecanismos de la lesi6n mielillica haya dependido de los
modelos allimales. Los investigadores han estudiado tres tipos
de modelos, como se muestra ell la Fig. 9.8.
Encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), La inmuni

zaci6n de pequenos animales COil cerebra 0 medula homoge
neizados, extractos encefalitogenicos 0 proteina basica de
mielina en aclyuvante produce una encefalitis que se ha ase
mejado a la EM. Las celulas T de estos animales inmullizados
9.5
Tratamiento de la EM
inmunosupresi6n inespecifica
TLI, farmaeos, intereambio de plasma, anti-CD4
agentes antivirales
inlerierones, metisoprinol
agentes antiinflamatorios
ACTH, esteroides, quelanles del Ca++
inmunomodulaci6n inespecffica
levamisol, hormonas limieas, induetores de IFN,
a-fetoprotefna, inducci6n de lolerancia (eopolfmero 1,
inielina oral)
inmunomodulaci6n especffica
anlicuerpos monoclonales, inmunopotenciaci6n
farmacos
que afectan a la espasticidad, debilidad y temblor
Fig. 9.11 Diversos tratamientos ensayados en la EM.

TLI=irradiaei6n linfoide total
Fig. 9.9 Las imagenes de resonancia magnetica (RMN) son un
indicador muy sensible de la presencia de EM, mostrando lesiones
lipicas en mas del 90% de casos definidos. Esle caso muestra
lesiones multiples bilalerales. Cortesfa del Dr. W. Kucharezyek.
LCR
1'1'1'1'
LCR libre
de Ig8
Ig8
1'1'1'1'
Fig. 9.10 Electroforesis del LCR en la EM. Bandas oligoclonales

(f1eehas) en el LCR, que esttm ausentes cuando se elimina la Ig8
mediante inmunoadsorci6n. AI volver a examinar la Ig8 eluida se
ve que contiene las bandas oligoelonales.
9.6
pueden transferir, adoptivamente, los efectos clfnicos y pato

16gicos de la enfermedad, 10 que sugiere que la EAE, y la EM
por analogfa, esta mediada POI' celulas T sensibilizadas a la
protefna basica de mielina. Sin embargo, esta conclusi6n no
es satisfactoria a nivel clfnico debido a que la EAE es una
enfermedad monofasica mientras que el curso de la EM es
multifasico. La investigaci6n posterior ha mostrado que es
posible producir una variante de EAE con recafdas mediante
la alteraci6n del protocolo de inmunizaci6n con protefna
basica de mielina y empleando animales j6venes.
Otro problema con esla conclusi6n es la observaci6n de

que, la inmunizaci6n con componenles menores de la mem
brana mielfnica 0, incluso, antfgenos del endotelio cerebral,
puede lam bien conducir a una EAE. Para complicar aun mas
el lema, la EAE no puede ser inducida pOI' celulas T cuando
se priva al animal de complemenlo y macr6fagos. Eslo mues
tra que la desmielinizaci6n experimental requiere tanto facto
res celulares como humorales.
INVESTIGACION DE LA EM
La prueba mas selectiva para la EM es la resonancia magneti
ca, que demuestra lesiones ampliamente extendidas en mas
de un 90% de los pacientes (Fig. 9.9), incluyendo una alta
proporci6n de aquellos con desmielinizaci6n clfnicamente
aislada. Sin embargo, los signos anormales no son especfficos
de EM y pueden observarse tambien en otras enfermedades
inflamalorias 0 en la vejez.
En el LCR se ve una respuesta inflamatoria, con aumento
en el recuento celular y protefnas totales, y evidencia de sfn
tesis intratecal de inmunoglobulina, 10 que se puede detectar
de forma cuantitativa 0 mediante la demostraci6n electrofore
tica de bandas 01 igoclonales (Fig. 9.10). No se ha identificado
ningun otro marcador de actividad biol6gica pese a las inten
sas investigaciones sobre el fenotipo y funci6n de los linfoci
tos de sangre periferica. Hay una deficiencia de actividad T
supresora no especffica en sangre periferica y la poblaci6n de
celulas T CD8 supresoras muestra un aumento de receptores
~-adrenergicos, como en los animales simpatectomizados.
Otras celulas sangufneas tambien estan activadas: en los
monocitos y granulocitos se demuestra una secreci6n aumen
tada de prostaglandinas y leucotrienos, liberaci6n de radica
les libres de oxfgeno y actividad enzimatica lisos6mica,
teniendo las plaquetas una adherencia mayor.
Trastornos neuro/6gicos postinfecciosos 9
La inmunosupresi6n se ha empleado de forma mas exten

sa, pero los resultados son decepcionantes. Es posible estabi
lizar la enfermedad progresiva cr6nica y reducir la tasa de
recafdas mediante la inmunosupresi6n, pero en la mayoria de
ensayos, se han necesitado dosis t6xicas para conseguir efec
tos ligeros. Sin embargo, la ciclofosfamida a intervalos breves
pOI' via intravenosa puede conseguir una estabilizaci6n bas
tante prolongada manteniendo los efectos adversos en un
nivel bajo. La inmunosupresi6n especffica puede convertirse
en un tratamiento eficaz una vez que se determinen los anti
genos (0 el antigeno) que inician la EM.
TRASTORNOS NEUROLOGIGOS POSTINFEGGIOSOS

ENGEFALOMIELlTIS PARAINFEGGIOSA
Garacteristicas clinicas y patol6gicas
Fig. 9.12 Los exudados perivenosos (arriba) estan asociados con

desmielinizaci6n (abajo). Se piensa que la desmielinizaci6n es
producida poria acci6n de los monocitos que emergen del vaso.
Cortesfa del Dr. N. Woodroofe y del Dr. H. Okazaki.
La detecci6n de pmteina basica de mielina en orina se ha

propuesto como una medida de la actividad de la enferme
dad, pero esto requiere una prueba muy sensible y no ha
logrado aLm un uso extendido.
TRATAMIENTO
En la Fig. 9.11 se esbozan los enfoques terapeuticos. Los
pacientes que permanecen mfnimamente incapacitados
durante varias decadas no son tratados. Aquellos que experi
mentan nuevos sintomas 0 exacerbaciones de problemas ya
existentes suelen mejorar con corticosteroides, administrados
pOI' 10 general POI' via intravenosa, como p.ej. dosis elevadas de
metilprednisolona a intervalos regulares, pudiendo este regimen
ayudar a los que tienen enfermedad progresiva cr6nica. Sin
embargo, el reto principal sigue siendo influir sobre la evolu
ci6n a largo plaza de la enfermedad, especial mente en pacien
tes con un handicap minimo pero cuyo deterioro se inicia.
Se han hecho varios intentos para estimular la respuesta
inmunitaria en la creencia de que esto pod ria corregir el
supuesto defecto en la funci6n supresora 0 purgar el virus
latente del sistema nervioso, pero s610 se logra un efecto neu
tro, 0 se incrementa la actividad de la enfermedad como ocu
rre con el IFN-y. Par el contrario, hay datos preliminares de
que el IFN-~, que tiene muchas propiedades que antagonizan
las del IFN-y, puede estabilizar la enfermedad en pacientes
con EM progresiva cr6nica.
La encefalomielitis aguda diseminada aparece de lOa 14 dias

tras la vacunaci6n de la viruela 0 unos pocos dias 0 semanas
tras una infecci6n exantematica 0 inespecffica del tracto res
piratorio superior. Anatomopatol6gicamente, las lesiones
caracteristicas son exudados perivenosos (Fig. 9.12 superior)
que suelen estar concentrados mas en la sustancia blanca que
en la gris. Consisten en un dep6sito de fibrina y una infiltra
ci6n de linfocitos mononucleares (celulas T CD5/8 positivas)
y macr6fagos alrededar de celulas endoteliales engrosadas.
Tambien se produce desmielinizaci6n (Fig. 9.12 inferior). Hay
una forma mas grave en la que los cambios hemorragicos y
los leucocitos polimarfonucleares son mas prominentes.
Patogenesis
Pocos pacientes afectados de esta enfermedad han sido estu
diados, aunque es histol6gicamente similar a la EAE y transfe
rible mediante las celulas T.
Es probable una reacci6n de hipersensibilidad retardada

(tipo IV), habiendose comunicado linfocitos sensibilizados a
la proteina basica de mielina en unos pocos pacientes con
encefalitis perivenosa 0 tras la inmunizaci6n antirrabica. En la
forma hemorragica puede ocurrir una reacci6n de tipo III
(Arthus), pero no se han encontrado inmunocomplejos que
contengan proteina basica de mielina en el pequeno numero
de casos estudiado y esta forma de la enfermedad s610 es
transferible con celulas.
En el hombre, la enfermedad es, al igual que en la EAE,
monofasica, pensandose que las celulas T supresoras estan
implicadas en la protecci6n contra episodios posteriares.
Etiologia
No se sabe c6mo la infecci6n virica inicia la reacci6n inmu
nol6gica danina, pero una posibilidad es que el antigeno
virico altere los antigenos de la membrana celular del hues
ped de forma que ya no sean reconocidos como propios y se
conviertan en el objeto de una reacci6n autoinmune.
Habitualmente, el virus no es detectable en el cel'ebm cuan
do la reacci6n inmunol6gica se hace aparente. En algunas
infecciones naturales en animales, como la infecci6n pOI'
coronavirus en ratas, se producen desmielinizaci6n e inflama
ci6n; las celulas de los ganglios linfMicos pueden transferir la
enfermedad, con su parecido histol6gico a la EAE, a recepto
res normales. Una alternativa es que la infecci6n virica del
9.7
sistema inmunitario altere la regulacion inmunologica y per

mita que se produzca la autorreactividad.
Los principales microarganismos asociados con la encefa
lomielitis parainfecciosa se muestran en la Fig. 9.13.
motora aguda, que puede afectar la funcion bulbar, alcanza

su maximo en cuatro semanas y, en alrededar del 75% de los
casos, se resuelve dentro de los siguientes pocos meses.
Aproximadamente el 5% de los casos sucumben en el estadio
agudo, habitual mente por las consecuencias de una neuropa
tfa auton6mica asociada.
TRATAMIENTO
EI tratamiento de la encefalomielitis parainfecciosa aguda
diseminada con corticoides es contmvertido, con algunos
estudios que muestran beneficio y otros que no. Un cicio
corto parece razonable si no hay evidencia de que la infec
cion continue, especialmente si el edema cerebral es promi
nente.
SINDROME DE GUILLAIN-BARRE (SGB)

En 1916, Guillain y Barre dieron su nombre a una neuropatfa
predominantemente motora y rapidamente progresiva que se
asociaba a una alta cantidad de protefnas en el LCR, pero sin
pleocitosis. EI 75% de los pacientes con 5GB refieren una his
toria de infeccion gastrointestinal 0 respiratoria precedente,
confirmando los estudios serologicos una infeccion reciente
par diversos agentes, de los cuales herpes virus (CMV y EBV)
y Campylobacter jejuni son los mas comunes. La neuropatfa
~~;C'OO,g,"l,mo
La etiologfa es desconocida, pero se sugiere que una

infeccion dispara un ataque mediado por el sistema inmunita
rio sobre la mielina del nervio periferico. Los nervios periferi
cos muestran infiltrados linfocfticos perivasculares y la
microscopfa electronica revel a macrofagos que separan las
laminas de mielina. La hipotesis etiologica mas plausible
hasta ahora postula que los agentes i nfecciosos tienen epito
pos similares a los componentes de la mielina. EI intercambio
de plasma (vease cap. 29) ha demostrado, mediante ensayos
controlados, que mejora la debilidad y acorta el tiempo de
recuperacion. Los esteroides no han mostrado ser beneficiosos.
SINDROME DE REYE
EI sfndrome de Reye se describio por primera vez en 1963, y
sigue a una enfermedad prodromica tal como gripe, varicela
u otro acontecimiento febril. Dos a cinco dfas despues hay
Encefalitis parainfecciosa
Incidencia
vacuna
(vacunaci6n
antivari6lica)
219/10 6
Cronologfa
3 dfas-2 semanas
t 25-50%
Comentario
respuesta local a la
vacunaci6n y tam bien se ve l'

ganglios axilares
puede ocurrir con el uso de
vacuna recombinante como
vector de genes viricos
sarampi6n
1/1000
14%
enlentecimiento
del EEG desde el
dia anterior a la
erupci6n
II
!
varicela-z6ster
(varicela)
11,25%
(asociada con
.lIMC)
1/6000
t 20%
9.8
la vacuna con virus vivos

atenuados tiene 1.000 veces
menos probabilidad de
producir encefalitis
con frecuencia, de predominio
cerebeloso; diagn6stico rapido
mediante una prueba de
precipitaci6n del Ag virico
tratar con globulina inmune,
factor de transferencia, IFN,
arabinosido de citosina,
aciclovir
1420/10 6
I
rubeola
no relacionada con disfunci6n

inmunitaria 0 con la gravedad
de la infecci6n sarampionosa
2-4 dfas desde el

comienzo de la
erupcion
adulto>nifio
diagnostico mediante IgM
serica especifica de rubeola
en paperas, mononucleosis infecciosa y gripe, la respuesta inmunitaria del huesped es

probablemente importante en la produccion de la enfermedad del SNC
Fig. 9.13 Pueden ocurrir cambios

similares tras parotiditis,
mononucleosis infecciosa e
influenza. En elias, la respuesta
inmunitaria del huesped tiene
tambien un probable papeJ causal
en la enfermedad del SNC.
Encefa/omie/itis subaguda y cr6nica 9
Fig. 9.14 Cuerpo de inclusion vfrico en la PEES. Izquierda: el anillo de cromatina del nucleo rodea el cuerpo de inclusion vfrico (flecha).
Derecha: la inclusion es tenida par anticuerpa anti-sarampion, canfirmanda Elste como el agente etiologica.
Cortesfa del Profesar L. W. Duchen y del Dr. F. Scaravelli.
una encefalopatfa con una elevacion mas iva de los niveles de

enzimas hepaticas, pero si n ictericia. Hay edema cerebral y
cambios grasos en las vfsceras, especialmente en hfgado,
corazon y rinon. Pueden sobrevenir hipoglucemia y coma.
Sorprendentemente, en contraste con la EAE, la inflamacion
en el SNC es muy pequena. La microscopfa electronica revela
anormalidades mitocondriales en higado y cerebro. Las enzi
mas mitocondriales estan reducidas. Se piensa que la respon
sable es una toxina que posiblemente interactue con los
salicilatos.
EI tratamiento se basa en la reduccion del edema cerebral
y el mantenimiento de la glucemia. Esto se Ileva a cabo con
manitol intravenoso y glucosa.
ENCEFALOMIELITIS SUBAGUDA Y CRONICA

PANENCEFALITIS ESCLEROSANTE SUBAGUDA (PEES)
Caracteristicas clfnicas y patol6gicas

Se trata de una manifestacion rara y tardia de la infeccion
sarampionosa. EI sindrome suele comenzar con movimientos
involuntarios y progresa, a 10 largo de un perfodo de meses,
con deterioro de la funcion intelectual, demencia y, eventual
mente, muerte. Tambien se producen, mas raramente, sindro
mes similares tras la rubeola, parotiditis y encefalitis rusa de
primavera-verano. Se trata, en todos los casos, de virus RNA
de cadena unica que tienen cubiertas derivadas, en parte, de
membranas celulares del huesped.
Las caracteristicas macroscopicas son gl iosis y atrofia de
la sustancia blanca; microscopicamente hay inflamacion con
linfocitos, macrofagos y celulas plasmiiticas que aparecen en
el parenquima y en los manguitos perivasculares. Las celulas
plasmiiticas producen IgG, que esta presente en forma de
bandas oligoclonales en el LCR y esta, en su mayor fa, dirigida
contra los antfgenos del virus del sarampiOn. En el nucleo de
neuronas y oligodendrocitos, hay cuerpos de inclusion tubu
lares (Fig. 9.14, izquierda) que semejan a los del virus del
sarampion, siendo demostrable el antigeno del sarampion en
el cerebro mediante inmunocitoquimica (Fig. 9.14, derecha).
Ha sido diffcil cultivar virus a partir del cerebro con PEES
salvo, en ocasiones, mediante cocultivo, 10 que probable
mente refleja el hecho de que se trata de un virus incompleto.
Patogenesis
La mayoria de ninos con PEES tuvieron el sarampion clasico,
y un 50% de ellos se infectaron con menDs de 2 anos de
edad. En consecuencia, es posible que el virus del sarampion
sobreviva en el SNC en un estado no litico. Es digno de tener
en cuenta que varios estudios han fracasado en lograr la
confirmacion de la idea de que los ninos con PEES son inmu
nodeficientes. Sin embargo, recientes investigaciones han
encontrado que algunos pacientes carecen de respuesta
inmunologica a la proteina M del sarampion aunque respon
dan a otras proteinas del virus que produce la enfermedad.
Las celulas cultivadas de cerebros con PEES no fabrican pro
terna M, que es la responsable del ensamblaje vfrico. Es pro
bable que est a deficiencia resulte en un fracaso del
ensamblaje y, por tanto, no haya liberacion litica del virus, no
pudiendo funcionar los mecanismos inmunitarios extracelula
res. En su lugar, hay una transferencia directa y lenta de virus
de una a otra celula por medio de fusion celular, con poste
rior muerte celular.
Tratamiento
La isoprinosina, agente antivfrico, enlentece probablemente
la progresion de las alteraciones neurologicas. La inmuniza
cion contra el virus del sarampion deberia disminuir la inci
dencia de PEES ya que la enfermedad es mucho mas rara en
pacientes inmunizados.
ENCEFALITIS CRONICA POR AGENTES NO CONVENCIONALES

Caracterfsticas clfnicas y anatomopatol6gicas
La enfermedad de Creutzfeldt-Jacob es un proceso raro, pro
gresivo, degenerativo y mortal que afecta al SNC. Es transmi
sible, pero tiene un periodo de incubacion muy largo que
varia entre 18 meses y muchos anos. Se conocen otras enfer
medades simi lares, por ejemplo, el kuru en Nueva Guinea,
scrapie en las ovejas, encefalopatia espongiforme bovina
(EEB) en ganado vacuno y encefalopatia transmisible por el
vison. Se piensa que todas estan causadas por virus lentos, en
la actualidad Ilamados priones.
9.9
1
I,
Fig. 9.15 Enfermedad de

Creutzfeldt-Jacob. fzquierda:
encefalopatfa espongiforme en un
paciente que fue tratado con un
preparado de hormona del
crecimiento humana 20 anos antes.
Derecha: tfpicas placas amiloides
en el cerebelo del mismo paciente,
que son identicas a las que se
observan en el kuru. Este es uno
de los pocos casos en que se
demostr6 con claridad la
transmisi6n de hombre a hombre.
Cortesia del Profesor L. W. Duchen
y del Dr. F. Scaravelli.
Fig. 9.16 Miastenia grave.

Izquierda: ptosis previa a la
inyecci6n de anticolinesterasa
(edrofonio). Derecha: tras una
unica dosis de prueba diagn6stica
hay una mejoria transitoria de la
potencia muscular. Cortesia
del Dr. D. Perkin.
Desde el punto de vista anatomopatol6gico, hay zonas

multifocales en la sustancia gris, donde las neuronas se han
perdido, con gliosis y cam bios parenquimatosos espongi6si
cos (Fig. 9.15). Tambien puede haber placas mierosc6picas
de material del tipo del amiloide, pero no hay inflamaci6n.
Palogenesis
9.10
Los agentes transmisibles responsables son resistentes al

calor, formalina, agentes alquilantes, radiaci6n ultravioleta y
a la mayoria de disolventes lipidicos, nucleasas y proteasas.
Sin embargo, se inactivan mediante el autoclavado prolonga
do, agentes oxidantes, pH extremos y bifenol. La estructura
probable es un pequeno acido nucleico con un polipeptido.
En 1984, Merz et al. informaron de unas estrllcturas concretas
que consisten en 2-4 filamentos espirales cad a uno de los
cuales tiene un diametro de 4-6 nm.
La tl'ansmisi6n del kuru ocurria, probablemente, pOI' el
canibalismo, y la enfermedad se esta extinglliendo en la
actualidad. La enfermedad de Creutzfeldt-]acob ha sido trans
ferida, ocasionalmente y de forma yatrogenica, pOI' trasplante
de cornea, implantacion de electrodos intracraneales 0
extractos de la pituitaria. Tambien hay un 15% de herencia
familiar de forma autos6mica dominante. EI scrapie se com
porta como una enfermedad heredada de forma recesiva.
Respuesla inmunilaria
Hasta hace poco, no se habia demostrado respuesta inmuno
logica alguna hacia estos agentes. Sin embargo, Bendheim y
colaboradores inyectaron, en conejos, la porcion rica en
membrana de cerebro con scrapie, resultando un anticuerpo
contra la protefna del pI' ion del scrapie. No hay tratamiento
conocido para estos procesos.
TRASTORNOS NEUROLOGICOS AUTOINMUNES

MIASTENIA GRAVE (MG)
Caraclerislicas clinicas
La miastenia grave es un trastorno de la transmision neuro
muscular que se caracteriza pOI' una fatigabilidad anormal del
musculo esqueletico que abarca desde la diplopia transitoria
o la caida de los parpados (Fig. 9.16) hasta la paralisis bulbar
o de los musculos respiratonos con amenaza vital. Ocurre
desde la infancia hasta las edades mas avanzadas.
La prevalencia es 5-9 pOI' 100.000 Y la incidencia 2-4 pOI'
millon. Todas las razas pueden estar afectadas. En la MG apa
recen otras enfermedades autoinmunitarias con mayor fre
cuencia. La miastenia neonatal esta presente en cerca del
12% de ninos nacidos de madres con MG y se debe a la
Trastornos neuro/6gicos autoinmunes 9
Union neuromuscular en la miastenia grave
receptor de acetilcolina
terminaci6n
nerviosa
vesiculas que
contienen ACh
000
000
000 0
o 00
r=
o
regi6n inmunogenica
principal
sitio de uni6n entre
AChR y aBuTx
libra muscular
Fig. 9.17 En la MG, los anticuerpos se unen a la subunidad a del
receptor de acetilcolina (AChR). Izquierda: la toxina de la cobra
tailandesa es un ligando especifico de la subunidad a del receptor
de acetilcolina.
transferencia por via placentaria de autoanticuerpos ma

ternos.
Inmunopalologia
La anormalidad prima ria en la MG es una disminuci6n en el
numero de receptores funcionales de acetilcolina (AChR) en
la membrana postsinaptica muscular (Fig. 9.17). Esto se ha
demostrado mediante el empleo de a-bungarotoxina (BuTx),
toxina de serpiente que es un ligando espedfico de la subuni
dad a del receptor de acetilcolina. Como resultado de la per
dida de receptores, el potencial de la placa terminal del
musculo (generado por la liberacion de acetilcolina desde el

nervio terminal) se reduce en amplitud y suele ser insuficiente
para disparar un potencial de acci6n muscular y la contrac
cion. La electromiograffa c1inica muestra una disminuci6n
anormal en el potencial de acci6n muscular y un "jitter"
incrementado en la relacion de descargas de los pares de
fibras musculares inervados por la misma unidad motora.
La investigaci6n ha demostrado que la perdida de recep
tores se debe a los anticuerpos IgG anti-AChR:
En el suero del 85-90% de los pacientes con MG gene
ralizada se puede detectar IgG anti-AChR empleando
1251_BuTx en radioinmunoensayo. La incidencia de estos
anticuerpos en la MG restringida a los ojos es de alrededor
de un 60% (Fig. 9.18);
La IgG de la MG inyectada al rat6n transfiere los cambios
fisiol6gicos de la enfermedad;
Los animales inmunizados con AChR xenogenico 0 aloge
nico desarrollan anticLierpos IgG anti-AChR, adem as de
cambios clinicos y electrofisiol6gicos de MG;
La inmunocitoqufmica ha demostrado IgG en la membrana
postsinaptica del musculo afecto de MG (Fig. 9.19);
9.11
9 Enfermedades neurol6Qicas
Anticuerpo contra el receptor de acetilcolina
anti- 100 cuerpo

antiAChR
(nmol!
litro)
~
0
0
0
10 -
"
0
8
0
"
"
0
e
0
0
e
0
""
"
0
1.0
0
0
"
Q
0.1
<0.1
controles
'c
'0
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'E
'<J)
'iii
~
Cii
"S
u
0
Q)
>
C\l
'0
f'l
<J)
'0
0
Fig. 9.18 Niveles de anticuerpo contra el receptor de acetilcolina en
Fig. 9.19 Microfotogratras electronicas que muestran el
la miastenia grave con distintos grados de severidad de la

enfermedad. Los datos son cortesfa del Dr. A. Vincent.
autoanticuerpo IgG (arriba, x1300) y el C9 del complemento

(abajo, x9000) localizados en la placa motora terminal en la MG.
Cortesia del Dr. A. G. Engel.
" La plasmaferesis reduce transitoriamente los anticuerpos y

otros factores sericos, 10 que suele acompanarse de mejoria
clinica;
Muchos pacientes respond en tambien al tratamiento con
farmacos inmunosupresares.
" A) comienzo juvenil, sin timoma;

B) comienzo tardio, sin timoma;
C) timoma.
5e reconocen, al menos, tres mecanismos de perdida del

AChR (Fig. 9.20).
Anticuerpos anti-AChR
En la MG, los anticuerpos son de clase IgG. Puede haber
representacion de todas las subclases, pero habitualmente
predominan IgG1 e IgG3. Muchos de estos anticuerpos se
unen a la subunidad ex del AChR en la region inmunogenica
principal, pero estan implicadas, con certeza, otras subunida
des (par ejemplo y). La heterogeneidad de la especificidad
fina de estos anticuerpos puede demostrarse mediante estu
dios de competicion empleando anticuerpos monoclonales
que se unen a distintas regiones de la molecula del AChR.
Los idiotipos anti-AChR tambien parecen ser diversos; no
se ha demostrado que se compartan idiotipos de farma sus
tancia!'
Inmunogenetica
9.12
Q)
>
C\l
0,
Asociaci6n HLA. La asociacion de la MG con determinados

genes de la respuesta inmunitaria esta influida poria raza.
En caucasianos, las asociaciones MHC (HLA), consideradas
junto con la patologia timica y la edad de comienzo, han per
mitido identificar tres subgrupos principales de pacientes:
En el grupo A, hay una fuerte asociacion con el haplotipo

HLA A 1, B8 y DR3, mientras que en el grupo B hay una aso
ciacion, mas debil, con B7 y DR2; no se observa asociacion
significativa alguna en el grupo C. En pacientes chinos y japo
neses son frecuentes los casos de comienzo juvenil con mias
tenia restringida a los ojos, y en estos, se observa una
asociacion con el haplotipo Bw46, DR9.
Marcadores de cadena pesada de la IgC. Las asociaciones
con los genes de la respuesta inmunitaria no estan limitadas
al MH(, 0 a otros genes en loci vecinos (par ejemplo, de la
c1ase III) en el cromosoma 6. En japoneses se ha observado
una fuerte asociacion con marcadores de cadenas pesadas
de inmunoglobulina (Gm), pero estas asociaciones son debi
les en caucasianos; sin embargo, la tipificacion pOI' RFLP
empleando una sonda para la region de conexion CIl- muestra
una fuerte asociacion en pacientes caucasianos con MG de
comienzo tardio.
La asociacion HLA puede no reflejar el limitado numero
de moleculas de c1ase II (pOI' ejemplo, DR3) capaces de pre
sentar peptidos del AChR, ya que los estudios de c10naje de
celulas T empleando polipeptidos humanos recombinantes de
la subunidad ex indican que tambien estan implicados otros
isotipos de la c1ase II.
Trastornos neurol6Qicos autoinmunes 9
Mecanismos de perdida de los AChR
entrecruzamiento
lisis pOI' el
complemento
bloqueo
Fig. 9.20 EI entrecruzamiento de

los AChR adyacentes POl' el
anticuerpo divalente, conduce a
internalizaci6n acelerada y
degradaci6n, con la consiguiente
perdida sinaptica de AChR. 5e han
identificado C3 y C9 en la
membrana postsinaptica del
musculo con MG, ademas de una
capa de productos degradados en
la hendidura sinaptica. En la MG
grave, hay una reducci6n en el
notable plegado postsinaptico de la
membrana muscular normal, 10 que
produce un aspecto simplificado.
Algunos sueros de MG parecen
bloquear la actividad agonista en la
placa terminal.
Fig. 9.21 Timo de un paciente con miastenia grave donde se

observan foliculos linfoides con zonas circundantes de celulas T.
Cortesfa del Dr. M. Schluep.
Fig. 9.22 Miastenia grave. TC del mediastino que muestra un

timoma. Cortesia del Dr. D. Perkin.
limo
mente las celulas mioides (de tipo muscular). Estas se encuen

tran principal mente en las bandas epiteliales medulares y,
tambien, en las regiones septales. Las celulas mioides parecen
expresar HLA de c1ase II. Las celulas mioides estan presentes
con igual frecuencia en pacientes con MG y controles, dismi
nuyendo la frecuencia con la edad.
Crupo A (comienzo juveniJ). En el grupo A, la medula con tie

ne folfculos linfoides con zonas de celulas T que rodean los
centros germinales (Fig. 9.21) y, en casos bien desarrollados,
fenestraci6n de la capa laminar que normalmente separa la
corteza de la medula. Los centros germinales contienen
inmunocomplejos, linfoblastos, celulas dendrfticas foliculares
y celulas T C04+, estando rodeados pOI' una capa de celulas
B IgO+ Este aspecto sugiere la producci6n local de anticuer
pos. Como confirmaci6n, los cultivos de celulas tfmicas de
pacientes con MG (pero no los de los controles) sintetizan
espontaneamente anticuerpos anti-AChR. Otros lugares de
sfntesis incluyen las celulas de sangre periferica, medula 6sea
y ganglios linfMicos. La tasa de sfntesis de anti-AChR por las
celulas tfmicas se correlaciona fuertemente con los tftulos de
anticuerpos sericos, y las especificidades finas (definidas
mediante estudios de competici6n) estan relacionadas de
forma estrecha con las del suero del paciente. En el timo hay
tambien un aumento de celulas T reactivas frente al AChR.
Estos hallazgos implican la presencia de antfgeno en el timo,
10 que se ha demostrado directamente empleando anticuer
pos monoclonales anti-AChR humanos, que tinen intensa-
Crupo B (comienzo tardfo). En los casas del grupo B, el timo

suele mostl'ar una apariencia atr6fica. La sfntesis de anticuer
pos anti-AChR en cultivo ocurre 5610 en una pequena propor
ci6n de casos, siendo pequenas las cantidades producidas.
Crupo C (timoma). Estos tumores surgen, probablemente, de
una celula madre epitelial cortical poco frecuente que
es positiva para los marcadores celulares cortical y medular
(Fig, 9.22). Algunas veces hay hiperplasia medular en el timo
no tumoral circundante. Algunos anticuerpos monoclonales
anti-AChR especfficos colorean el tejido del timoma, indican
do la posible presencia de determinantes antigenicos que
pueden presentar reacci6n cruzada con el AChR.
En la Fig. 9.23 se muestra un resumen de la heterogeneidad
c1fnica de la MG.
9,13
9 Enfermedades neur%gicas
r---
~~~~:(~~iJ T;~O~/0a
~rPlasia' timoma
timo
edad de comienzo < 40 anos
incidencia pOI'
sexos
MV
titulos anti-AChR altos
~!~::anos)
SU(2.6/2.6 kb)
I::~::I~zada
Comienzo tardio
~20%)
----t-
Ab negativos
(1_5~_
Ii
areas de celulas T?
. cualquiera
cualquiera
atrofia
>40 anos
V=M
V>M
intermedios
generalizada
bajos
ausentes
generalizadalocular generalizadalocular
J.:/
_ _ _ _-'----
V>F
B7, DR2
++
J.-
Reactividad de las celulas T

Las celulas T de sangre periferica de pacientes con MG proli
feran en presencia del AChR, y pueden obtenerse "in vitro"
Ifneas y clones de celulas T frente a este antigeno. La respues
ta se muestra, principalmente, frente a la subunidad a. Las
celulas T de los individuos control tambien pueden respon
der, si bien la proporcion de respondedoras parece menor
cuando el antigeno empleado es la subunidad (J recombinan
te del AChR humano. Con este ultimo enfoque, varias regio
nes distintas de la subunidad (J han mostrado contener
epitopos para las celulas T, para los cuales los isotipos restric
tivos de clase II incluyen al parecer HLA-DP y DQ, adem as
de DR. Los epitopos para la celula T especfficos pal'a la MG
tienen aun que ser definidos.
Tratamiento
La mayoria de los casas de comienzo juvenil mejoran 0 se
hacen asintomaticos 1-2 ailos tras la timectomia. En los casas
con timoma, la timectomia se Ileva a cabo para prevenir la
invasion local, perc no se suele conseguir mejoria de la debi
lidad miastenica. En los casas de comienzo tardio, hay una
insuficiente evidencia para propugnar la timectomia. En los
que no responden a la timectomia, 0 en los que la operacion
no es posible, el regimen mas eficaz parece ser el tratamiento
con prednisolona (administrada habitualmente a dias alter
nos), que se combina con azatioprina (2,5 mg/kg de peso) en
los casas graves. La respuesta al tratamiento es lenta, necesi
tando, de forma tipica, muchos meses para una respuesta
completa. La plasmaferesis puede inducir una remision a
corto plazo, y en los casas graves es una ayuda util al trata
miento con farmacos inmunosupresores (vease capitulo 29).
La medicacion anticolinesterasica proporciona tratamiento
sintomatico.
SINDROME MIASTENICO DE EATON-LAMBERT
Caracterfsticas clinicas
9,14
Fig. 9.23 Resumen de la

heterogeneidad clinica de los
pacientes con miastenia grave.
Subgrupos clinicos en la miastenia grave
EI sind rome miastenico de Eaton-Lambert (SMELl es mucho

mas raro que la miastenia grave. EI SMEL se caracteriza pOI'
debilidad de la musculatura proximal, disminucion de los
reflejos tendinosos, y cambios autonomicos que incluyen
sequedad de boca, estrei'iimiento y, en varones, impotencia
sexual. Esta asociado con el carcinoma pulmonar de celulas
l--
pequenas (CPCP) en el 60% de los casas y, en esta forma,

constituye POI' tanto un trastorno paraneoplasico (vease mas
abajo); en el resto de los casos, no puede detectarse cancer
alguno incluso tras prolongado seguimiento. EI SMEL suele
desarl'Oliarse despues de los 30 anos de edad, perc se han
descrito casos, de forma ocasional, en ninos y adolescentes.
Inmunopatologfa
La anormalidad fisiologica primaria en el SMEL es la reduc
cion en el numero de vesiculas (quanta) de acetilcolina libe
radas poria terminacion nerviosa en respuesta a un impulso
nervioso, si bien el tamano de cada vesicula es normal.
La liberacion de transmisor depende de la apertura de los
canales de calcio regulados pOI' el voltaje (VGCC); la entrada
de Ca 2+ conduce a la exocitosis de las vesiculas, La electro
miograffa clinica muestra una gran reduccion de laamplitud
del componente de repose del potencial de accion muscular,
que aumenta tras la maxima contraccion voluntaria del mus
culo (debido ala facilitacion presinaptica).
La deteriorada liberacion de transmisor en el SMEL parece
debida a un numero disminuido de VGCC producido pOI'
anticuerpos IgG anti-VGCC (Fig. 9.24). La evidencia para esta
afirmacion incluye:
la microscopia electronica de fractura pOI' congelacion
muestra una disminucion de las zonas activas y de las parti
culas de las zonas activas (que representan los VGCC) en
las terminales nerviosas de los pacientes con SMEL;
la inyeccion de IgG del SMEL transfiere los cambios fisiolo
gicos y morfologicos de la enfermedad al raton;
la IgG del SMEL bloquea el flujo de 45Ca 2 + dentro de la
linea celular humana de CPCP (vease mas abajo);
los anticuerpos IgG anti-VGCC pueden detectarse en una
parte de los casos de SMEL;
se ha demostrado IgG en la region de zonas activas de la
terminacion nerviosa en ratones inyectados con SMEL;
la plasmaferesis puede inducir una mejoria a corto plazo
del sfndrome neurologico; la inmunosupresion farmacologi
ca puede resultar en una mejoria mantenida en los casos de
SMEL sin cancer.
EI entrecruzamiento de partfculas adyacentes pOI' anticuerpo
divalente parece dar Jugal' a una amortiguacion de partfculas
de zona act iva (VGCC). No hay evidencia morfologica que
apoye la existencia de lisis mediada por el complemento, y
Trastornos neurol6gicos autoinmunes 9
Fig. 9.24 Los anticuerpos dirigidos

contra los canales de calcio
regulados por el voltaje (VGCC)
conducen a una liberaci6n reducida
del neurotransmisor, a diferencia
de 10 que ocurre con los
anticuerpos dirigidos contra la parte
distal de fa union neuromuscular
(como en la MG), que son mas
frecuentes.
Union neuromuscular en el SMEL
particulas
de zona
activa (VGCC)
terminaci6n
nerviosa
vesiculas
que conlienen
ACh
libra muscular
los ratones deficientes en C5 son tan sllsceptibles a la inyec

ci6n de IgG del 5MEL como aquellos que tienen el comple
mento normal.
Anticuerpos anti-VCCC. Estos anticuerpos IgG se pueden

detectar a tftulos altos en una parte ele los pacientes emplean
do VGCC marcado con 1251-omega-conotoxina. Los tftulos
son mas altos en los que no tienen CPCP que en aquellos en
los que esta presente el tumor.
Inmunogenetica. La frecuencia del haplotipo HLA-B8-DR3
esta aumentada tanto en el 5MEL-CPCP como en aquellos en
que no se detecta ningun cancer. Como en la MG, tambien
hay una asociaci6n significativa con los genes de cadena
pesada de la IgG, como se muestra por la tipificaci6n del poli
morfismo de la longitud de los fragmentos de restricci6n (RFLPl
empleando como sonda una regi6n de conexi6n CIl (5u).
Papel del cancer de celulas pequenas

EI 5MEL parece asociarse de forma especffica con el CPCP; la
asociaci6n con otros tumores puede ser un suceso fortuito.
5e piensa que el CPCP es de origen neuroectodermico y, por
tanto, podria compartir determinantes antigenicos con el
5NC. Se ha demostraclo que el CPCP expresa VGCC: p. ej., la
clespolarizaci6n de una linea celular clel CPCP (por medio de
una concentraci6n extern a alta de K+) aumenta la entrada de

Ca 2 + radiomarcado. Este aflujo estimulado de 45Ca 2+ puede
ser bloqueado por la IgG del 5MEL, pero no por IgG control,
10 que sugiere que en los casos de CPCP, el 5MEL puede ser
desencadenado por los cleterminantes VGCC que hay en el
tumor, 10 que se ve apoyaclo por la siguiente observaci6n c1i
nica: la resecci6n del tumor prima rio, 0 su tratamiento
mediante quimioterapia 0 radioterapia se sigue, de forma tfpi
ca, durante los siguientes 6-12 meses, de mejorfa c1fnica 0
remisi6n del trastorno neurol6gico. Ademas, la inhibici6n del
flujo de Ca 2+ por el suero del paciente se correlaciona con la
severidad del defecto electromiografico.
Tratamiento
5uele ser util el tratamiento sintomatico con 3,4-diaminopiri
dina, preparado que aumenta la liberaci6n evocada de neuro
transmisor a partir de las terminaciones nerviosas. En los
casos en que no hay sospecha de cancer (ej., no fumaclores
con una historia de mas de cuatro afios), el tratamiento con
prednisolona y azatioprina, como en la miastenia grave, suele
tener como consecuencia la mejorfa clfnica, pudiendo ocurrir
la remisi6n en algunos casos. Cuando se asocian 5MEL y
CPCP, el tratamiento del tumor primario se seguira, a menu
do, de mejorfa neurol6gica. Probablemente, la prednisolona
es tambien beneficiosa en este grupo de pacientes.
9.15
Mossman S, Vincent A, Newsom-Davis
i: 116-11[3.
J.
Myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibody: A distinct disease entity. Lancet. 1986;
Newsom-Davis). Myasthenia gravis. Med tnt. 1987; 48: 1988-1991.
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9.16
Willcox N, Vincent A. Myasthenia gravis as an example of organ-specific autoimmune disease. In: Bird G, Calvet )E.B lymphocytes in human
disease. Oxford: Oxford University Press, 1988: 469-506.
ENFERMEDADES CON
BASE EN LOS ORGANOS
en la lamina propia adyacente a la membrana basal del epite

rio (Fig. 10.1). La lamina propia contiene tanto celulas T
como B, y la mayoria de la celulas T son de fenotipo coope
rador (CD4+).
10
Inmunoglobulina secretada. La celulas plasmaticas de la lami

na propia secretan predominantemente IgA, con 5610 una
pequena proporci6n 20%) que sintetiza IgG 0 IgM. La IgA
es sintetizada como un dimero con dos moleculas de IgA uni
das por la cadena J. EI dimero se combina, entonces, con el
componente secretorio, que actua como receptor en la super
ficie serosa de la celula epitelial, para formar IgA secretoria.
Se piensa que este complejo atraviesa la celula epitelial para
ser secretado dentro de la luz intestinal. Estos mecanismos
tambien se aplican a la IgM secretoria.
Enfermedades gastro
intestinales y hepaticas
Placas de Peyer. Se trata de zonas especializadas de tejido

linfoide en el tubo digestivo, que aparecen en el ileon. En los
animales de experimentaci6n, las placas de Peyer son el prin
cipal lugar de entrada de antigeno dentro del sistema inmuni
tario mucoso. La incorporaci6n del antigeno es realizada por
las celulas M, que son celulas procesadoras de antigeno den
tro del epitelio que cubre la cupula de la placa de Peyer.
Los procesos de las celulas M estan adosados estrechamente
a las celulas TH subyacentes, de manera que dentro de la
placa de Peyer hay sensibilizaci6n T y B.
Ademas hay una subpoblaci6n de celulas T conocida
como celulas "switch", que controlan la difelenciaci6n isoti
pica de las celulas B. Esto asegura que las celulas B que aban
donan la placa de Peyer estan ya previamente comprometidas
a diferenciarse en celulas plasmaticas productoras de IgA
cuando regresen a la lamina propia intestinal despues de Ile
gar a la circulaci6n sistemica. De esta forma, la lamina propia
se puebla con celulas T y B sellsibilizadas a 105 antigellos
intestillales. EI mecanismo implicado ell la localizaci61l selec
tiva depellde de la illteracci61l elltre moleculas complemellta
rias ell ellillfocito y ell la celula elldoteliallocal.
ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES
EI sistema inmunitaria mucoso
EI tubo digestivo esta expuesto a una gran sobrecarga anti
genica en forma de antigenos bacterianos y de la dieta.
La mucosa intestinal juega un papel principal en la preven
ci6n de la activaci6n de mecanismos inmunol6gicos daninos
mediante la exclusi6n 0 procesamiento de los antfgenos que
son absorbidos. En el feto humano, los linfocitos aparecen en
la mucosa intestinal en desarrollo sobre las 12 semanas,
aumentando segun se avanza al termino. Sin embargo, tras el
nacimiento, hay un notable aumento de celulas en la lamina
propia e intraepiteliales en respuesta ala alimentaci6n.
Los linfocitos intraepiteliales son todos celulas T, y la
mayorfa (alrededor del 90%) tienen fenotipo citot6xico-supre
sor. Recientemente se ha visto que el 10-15% de estas celulas
Ilevan el receptor celular Tyo (TCR) en contraste con el
TCRcx~ habitual. Los linfocitos intraepitaliales no son portado
res de inmunoglobulina de superficie. Se les observa, frecuen
temente, en estrecha asociaci6n con los macr6fagos que hay
Fig. 10.1 EI epitelio cOlltielle

celulas Ts y Tc, a melludo ell
estrecha aproximacioll a los
macrofagos de la lamilla propia.
Estas celulas exhibell ell su
superticie gralldes calltidades de
moleculas HLA de c1ase II.
Las celulas T (en su mayoria TH)
y B tambiell estall preselltes en la
lamilla propia, como 10 estall las
celulas plasmaticas secretoras de
IgA. La IgA secretoria (slgA)
adquiere su compollellte secretorio
segun pasa a traves del epitelio.
Sistema inmunitario de la mucosa intestinal
~c=e
slgA
luz intestinal
o0
......:'. ...
IgA
,.
celula plasmatica
@)
macrofago
lamina
propia
10.1
10 Enfermedades gastrointestinales y hepaticas
Clasificaci6n de la gastritis
Tipo
inflamacion del antra
+++
anticuerpo contra los

canaliculos de
la celula parietal
+++
distribucion
anticuerpo contra
el factor intrinseco
masa de celulas G
gastrina serica
Incidencia de anticuerpos contra los canalfculos
de celulas parietales
normal 0-1
normal
Fig. 10.2 Clasificacion de la gastritis, mostrando los rasgos

diferenciadores entre la lesion de la anemia perniciosa (tipo A) y la
gastritis asociada con procesos no inmunologicos (tipo B)
GASTRITIS
La gastritis puede clasificarse como inmunitaria (tipo A,
anemia perniciosa) 0 no inmullitaria (tipo 8) (Fig. 10.2).
Histologicamente, ambos tipos muestran una gastritis cronica
atrofica, pero en los pacientes con el tipo A el antro esta rela
tivamente conservado mientras que eltipo 8 se trata, predo
minantemente, de una gastritis alltral y esta asociado con la
presellcia de Helicobacter pylori. La atrofia gastrica que se
observa en el cuerpo del estomago de pacientes con anemia
perniciosa conduce a aclorhidria e incapacidad para secretar
factor intrinseco, 10 que resulta en una malabsorcion de vita
mina 8'2. Pmbablemente, la lesioll mucosa esta mediada pOI'
via inmunologica, ya que los pacielltes con esta enfe,'medad
muestran respuestas de anticuerpos y de proliferacion linfoci
tica contra antigenos de la mucosa, predominantemente los
Cilnaliculos secretores de las celulas parietales y el factor
intrinseco. En unos pocos pacientes tambien se producen
anticuerpos contra lils celulas epiteliales gastricas y contra las
celulas productorils de gastrina. La anemia perniciosa (AP) es
un trastorno familiar que se asocia, can frecuencia, a otras
enfermedades autoinmunes. Sin embargo, estii tan solo debil
mente asociada con los antigenos HLA (predominantemente
HLA-A3 y -87, aUllque hay una asociacion mas fuerte con
HLA-DR2 y DR4)
Anticuerpo contra los canalfculos de las celulas parietales
10.2
Fig. 10.3 Anticuerpo contra los canaliculos de las celulas

parietales. Este anticuerpo, presente en el suero de pacientes con
anemia perniciosa, se ha demostrado con inmunofluorescencia
empleando una seccion de estomago de mono. x160.
EI anticuerpo se detecta mejor mediante inmunofluorescencia

(Fig. 10.3); I'eilcciona con un antigello implicado en la secre
cion acida (H+, K+ ATPasa) en la microvellosidad de los
Enfermedad
anemia perniciosa (AP)
familia res de pacientes
con anemia perniciosa
deficiencia de hierro
enfermedad tiroidea autoinmune
diabetes mellitus juvenil
individuos normales < 60 arios
% positividad
95
30
30
30
30
30
16
Fig. 10.4 Los tilulos de anticuerpos suelen ser mayores en los

pacientes con AP.
callaliculos secretores de la celula pilrietal. Esta presente en el

suero del 95% de pacientes con AP y, normalmente, es de
tipo IgG. EI anticuerpo se sintetiza, al menDs en parte, dentro
de la lamina propia del estomago y puede hallarse en los
jugos gastricos. Tambien esta presente en el suero de otms
grupos de pilcientes, como se muestril en la Figura 10.4. No
se conoce hasta que punto el anticuerpo circulante tiene
efecto sobre lil funcion de la celula parietal humana. Sin
embargo, se ha demostrado que la IgG inhibe la secrecion
acida en un prepMado in vivo de mucosa gastrica de raila,
y que la inyeccion repetida de anticuel'po en ratas produce
una caida en la secrecion acida, pero nunca cambios histolo
gicos.
Anticuerpos contra el factor intrfnseco

EI factor intrinseco (IF) es una glicoprotefna sintetizada, en la
mayoria de las especies, POI' las celulas parietales del estomago,
Es esencial para la absorcion de vitamina 812 en el fleon, ya
que los receptores ileales se unil'an sola mente al complejo IF
812 Y no ilia 812 aislada, La incapacidad de proporcionar factor
intrfllseco es la causa de lil malabsorcion de 812 en los pacien
tes con anemia perniciosa. Conforme van siendo destruidas las
celulas parietales, la secrecion de IF disminuye y la actividad
biologica del material secretado es inhibida por los anticuerpos.
I
j
-1
Enfermedades gastrointestina/es 10
Malabsorcion de 812 en la anemia perniciosa.

anticuerpo bloqueante
normal
anticuerpo Iigante
~~,-,/\
celula
plasmatica
\1
0, \
\0
' "
I
'
~./
,)
--.
~~/
\,
\.
.......
-'
~/
..,l,U
/
;
r
-------..
,\..
ileo
r~
\\
\0"\,'
receptor
ileal --'tt"
. ~12
'V' IF:-
\
"
I"" /
~--\~
--".\
no absorcion de 812
absorcion de 812
no absorcion de 812
Fig. 10.5 Los dos determinantes antigenicos en la molecula del factor intrfnseco (IF) proporcionan lugares de union para los anticuerpos
bloqueantes (tipo I) y ligantes (tipo II), hallandose ambos tipos en el juga gastrico de pacientes con AP. EI anticuerpo bloqueante impide la
formaci6n del complejo B12-IF y el anticuerpo ligante evita que el complejo se lije a los receptores ileales.
Efecto de los anticuerpos IF sobre til absorcion de 812

Anticuerpos presentes en
suero
juga gastrico
+
+
Absorcion de 812
-l
.u
H-l-
Fig. 10.6 Electo del anticuerpo contra eilF sobre la absorcion de

B12 en pacientes con anemia perniciosa.
Debido a la producci6n local, ambos antieuerpos se dan, mas

cOlllunmente, en el juga gastrico que en el suero de los
pacientes con anemia perniciosa. En el suero son norlllallllen
te de tipo IgC, peru pueden ser IgC olgA en el juga gastrico.
Que su presencia en el jugo gastrico cOlllprometiera aLIll mi5s
la absorci6n de 612 combinandose con las pequenas cantida
des de IF que pudieran secretarse, es algo que se ha confirma
do midiendo la absorcion de 612 en pacientes con AP a los
que, previamente, se habra aportado una fuente adicional de
IF y correlacionancJo despues los resultados con la situaei6n
del antieuerpo. Los pacientes con antieuerpos IF en suero y
juga gastrieo absorben Illuy poca 612 en comparacion con
aquellos que solo tienen anti cuerpos sericos (Fig. 10.6).
Efectos de los corticosteroides sobre la anemia perniciosa

Estos pacientes pueclen tener dos tipos diferentes cle anticuer
pos contra el IF:
Anticuerpo bloqueante, dirigiclo hacia el sitio de union de
la vitamina 612 dentro de la molecula del factor intrrnseco.
Se encuentra en alrededor del 70% de los pacientes con
anemia perniciosa y en unos pocos pacientes con enferllle
dad tiroidea;
Anticuerpo ligante, dirigido contra otro determinante lejano
del lugar de uni6n a la 612, Se da en el 35-40% de los
pacientes con anemia perniciosa, halli5ndose s610 en pre
sencia del anticuerpo bloqueante (Fig. 10,5).
Aunque la absorcion de vitaillina 612 puede aumentar tras el

tratailliento con corticosteroides, no se conocen bien los
mecanismos implicados. Algunos estudios han mostrado que
la terapeutica esteroidea permite la regeneraci6n de las celu
las parietales, con algun aumento en la secrecion de IF.
Sin embargo, hay una correlaci6n pobre entre los cambios
observacJos en la absorci6n de 612 y los de la produccion de
IF, 0 en el tftulo de anticuerpos IF, Es posible que 105 esteroi
des afecten la absorcion de 612 POI' medios no inillunologi
cos, por ejemplo, variaciones en el receptor ileal 0 en el
recaillbio celular. La Fig. 10.7 Illuestra datos basad os en un
10.3
un
Efectos de los corticosteroides en la AP
prednisona 40
(mg) 3 0 1L _ _---,
20
'
10
o
IF unidades/
hora
500
i--"'T"""---rI...L-~---,-------,
10
15
25
20
pH
jugo gastrieo
10
400
200
PH~
IF~\
O...l.......:.:....-....,....---.-----,--,--...,------+O
"lode
dosis oral
10
15
20
25
infiltrado
inflamatorio
denso
('\l{,I2-/J;,A--
vellosidad
normal
20
absoreion de 812 ["Co]
o
tftulo
:""":".,
10
eriptas
elongadas
15
20
25
300
antieuerpo frente a IF
200
Fig. 10.8 Enfermedad eeliaea. Izquierda: aspeeto hislol6gieo de

una biopsia yeyunal de un paeiente con enfermedad eeliaea que
muestra aplanamiento de las vellosidades, elongamiento de las
eriptas y un infiltrado denso de eelulas inflamatorias. Dereeha:
biopsia tomada del mismo paeiente despues de tres meses con
una dieta exenta en gluten, que muestra unas vellosidades mas
normales.
100
O...L--.---,.----.-----,------,r------,
10
15
20
25
tiempo (seman as)
Fig. 10.7 Efeetos de los eortieosteroides en un paciente con

anemia pernieiosa
paciente en el que los estero ides aumentaron la absorci6n de

B12 con un incremento concomitante en la secreci6n de IF y
una caida en el titulo de anticuerpos IF.
ENFERMEDAD CELIACA
10.4
La enfermedad celiaca se debe a un reacci6n adversa al glu

ten de la dieta que tiene como resultado la lesi6n de la muco
sa del intestino delgado y la consiguiente malabsorci6n. Las
tres hip6tesis propuestas para la patogenesis de la enferme
dad, que no son mutuamente excluyentes, son:
una deficiencia enzimatica que da lugar a la acumulaci6n
de peptidos t6xicos;
una respuesta inmunol6gica a un componente del gluten;
el gluten actua como una lectina t6xica.
La lesi6n mucosa se caracteriza par el aplanamiento de las

vellosidades, elongaci6n de las criptas y un infiltrado de linfo
citos, celulas plasmaticas y eosin6filos (Fig. 10.8 izquierda).
Estos cambios afectan principalmente al intestino delgado
proximal y, en su mayor parte, revierten una vez que el
paciente es tratado con una dieta exenta de gluten (Fig. 10.8
derecha).
Se han descrito respuestas inmunitarias humorales y celulares
a fracciones del gluten en pacientes con enfermedad celiaca,
perc no son especfficas de esta afecci6n y pueden, por tanto,
representar respuestas inmunitarias secundarias a una absor
ci6n aumentada de antfgenos a traves de la mucosa alterada.
La permeabilidad intestinal esta incrementada, al menos para
las moleculas pequenas, como demuestra la absorci6n de
["Crl-EDTA (Fig. 10.9). Sin embargo, a menudo estos pacien
tes tienen tftulos altos de anticuerpos circulantes frente a frac
ciones del gluten, que posteriormente descienden tras un
tratamiento con dieta libre de gluten (Fig. 10.10).
Reacciones celulares. La hipersensibilidad celular al gluten se

ha demostrado gracias al empleo de la inhibici6n de la migra
ci6n leucocitaria. Ultimamente, se ha identificado una
secuencia de aminoacidos de la a-gliadina (fracci6n proteica
derivada del gluten) que guarda una considerable homologfa
con una protefna (Elb) del adenovirus 12. Se han identificado
Enfermedades gastrointestinales 10
Captaci6n de [51Cr]-EDTA en la enfermedad celiaca

captaci6n 0.6 (Ilg/mg)
Asociaciones HLA en la enfermedad celiaca

100% -
,---,
0.5
OA
0.3
......."
50% -
0.2
0.1
0%
DRw3
controles
enfermedad
celiaca en
remisi6n
enfermedad
celiaca en
recidiva
celiacos
DQ2
68
normales
Fig. 10.11 Marcadores inmunol6gicos de enfermedad celiaca,

mostrando las asociaciones HLA.
Fig. 10.9 La alteraci6n de la permeabilidad intestinal en la

enfermedad celiaca viene indicada por el aumento de la captaci6n
de [51Cr]-EDTA. En este experimento, la anomalfa mas acusada se
observ6 en pacientes con recidivas, pero persistfa en los pacientes
en remisi6n, sugiriendo que el defecto podrfa ser un factor primario
en la enfermedad celiaca, EI aumento de permeabilidad puede
permitir el paso de fragmentos t6xicos del gluten a la lamina propia,
Modificado de Bjarnason y Peters.
Anticuerpo frente a la u-gliadina en la enfermedad celiaca

(niveles de 6,0
anticuerpo 5.5
frente a
u-gliadina) 5,0
4,5
Fig. 10.12 Anticuerpo frente a la reticulina (modelo RI), EI suero

procedente de un paciente con enfermedad celiaca no tratada se
ha colocado sobre una secci6n de hfgado y se ha tenido con un
anticuerpo anti-inmunoglobulina humana conjugado con
fluorescefna. x250.
4,0
3.5
3.0
2.5
2.0
1.5
1,0
0.5
0
controles enfermedad
san os
celiaca no
tratada
enfermedad
celiaca con dieta
exenta de gluten
Fig. 10.10 Los niveles de anticuerpo frente a la ex-gliadina son

significativamente mas altos en los pacientes con celiaquia no
tratada que en aquellos con una dieta exenta de gluten, los cuales
muestran niveles comparables a los controles san os. Para cada
grupo se muestra la media desviaci6n estandar. Modificado de
O'Farrelly y col.
respuestas inmunitarias celulares a la gliadina y a las secuen

cias del peptido virico en los pacientes con enfermedad celia
ca, pero no en los controles. La hipotesis derivada de esto
sugiere que una respuesta inmllnitaria al adenovirus 12 en un
individuo geneticamente susceptible podrfa romper la tole
rancia oral a peptidos del gluten y, de este modo, iniciar la
inflamacion mucosa.
Se desconoce si ambos mecanismos, humorales y celula
res, son importantes a la hora de inducir la lesion tisular. Sin
embargo, en situaciones experimentales, como reacciones
injerto contra huesped, la activaci6n de la celula T puede
causar atrofia vellosa.
Marcadores inmunol6gicos de enfermedad celiaca

La enfermedad celiaca esta fuertemente asociada con HLA
DRw3 y DQ2, y seclIndariamente con HLA-B8 (Fig. 10.11) en
noreuropeos. Existe una incidencia familiar, pero se han
comunicado casos de discordancia entre gemelos identicos.
10,5
10 Enfermedades gastrointestina/es y hepaticas
Las concentraciones de inmunoglobulina serica pueden

ser normales, pero con frecuencia se observa un nivel bajo de
IgM y aumentado de IgA en pacientes no tratados; estos
regresan a la normalidad tras el tratamiento con dieta libre de
gluten. La deficiencia aislada de IgA se da en cerca del 2% de
los pacientes con enfermedad celiaca. Esta no se corrige con
el tratamiento pero, por otra parte, no hay diferencias entre
estos pacientes y los que no padecen una deficiencia de IgA.
Los anticuerpos IgG e IgA sericos contra la reticulina pue
den ser Lltiles en el diagn6stico (Fig. 10.12). Se ha informado
de IgG en un 90% de niPios no tratados y en un 36% de adul
tos, mientras que el anticuerpo IgA se ha encontrado en apro
ximadamente el 80% de celiacos y 5610 en un 13% de
controles. Cerca del 20% de los pacientes con enfermedad de
Crohn y otros trastornos gastrointestinales pueden tener tam
bien este anticuerpo. EI titulo cae despues del tratamiento con
dieta exenta en gluten, tanto en ninos como en adultos. EI sig
nificado del anticuerpo frente a la reticulina es dudoso, pero
puede existir una reactividad cruzada antigenica entre el glu
ten y la reticulina.
Respuesta inmunitaria secunda ria a la provocacion can gluten

Una vez ha comenzado el tratamiento dietetico, la mucosa
vuelve casi a la normalidad en pocos meses. Si se so mete
despues a los pacientes a una provocaci6n con gluten, se pro
duce lesi6n mucosa. A las pocas horas de dicha provocaci6n,
se producen alteraciones en la imagen obtenida con el
microscopio electronico (principalmente lesion del borde en
cepillo microvelloso). Ademas, decae la actividad de las enzi
mas del borde en cepillo y hay un aumento del numero de
linfocitos intraepiteliales presentes en relacion con el numero
de celulas epiteliales. Se pueden observar cam bios intensos
con el microscopio de luz durante los dias siguientes, en la
mayoria de los pacientes. La Fig. 10.13 resume las diversas
respuestas inmunitarias que se han referido despues de dicha
provocaci6n. Hay una caida rapida, aunque transitoria, en el
Respuesta inmunitaria a la provocaci6n con gluten

Ab frente a
reticulina
CH 50
(% pool)
provocaci6n
con gluten
100
50
o
titulo
de Ab ..--.
CH 50
titulo de Ab
fracci6n III
.&
~~~I
24
48
(horas)
1
2
(semanas) tiempo
CH so (actividad del complemento expresada como un 50%

de hemolisis), y un aumento gradual en los tftulos de anti
cuerpos frente a la reticulina y la fracci6n III (un producto de
la digesti6n peptico-triptica) del gluten.
Enlermedad celiaca y dermatitis herpetilorme

Mas del 95% de los pacientes con dermatitis herpetiforme tie
nen una mucosa yeyunal anormal. La lesi6n es en placas y
responde a la dieta libre de gluten. Estos pacientes tienen una
elevada frecuencia de haplotipos HLA-DRw3 y HLA-B8;
el 5% restante no muestra estas asociaciones HLA. Los fen6
mellOS inmunol6gicos hallados en pacientes con enfel'medad
cel iaca tambien se dan en la dermatitis herpetiforme asociada
con lesion mucosa celiaca. Por eso, se han descrito anticuer
pos frente al gluten y la reticulina, complejos circulantes e
hipersensibilidad celular a las fracciones del gluten en dichos
pacientes. En el capitulo 14 se describen las lesiones cutaneas
y dep6sitos de IgA y C3 en la piel.
OTRAS ENTEROPATIAS DEL INTESTINO DELGADO POR

SENSIBILIDAD A ALiMENTOS
En los ninos, se han encontrado otros alimentos, como la
leche de vaca y la soja, que causan alteraciones en la mucosa
del intestino delgado simi lares a las de la enfermedad celiaca.
Estos cambios, a menudo, son transitorios y mejoran con
mayor rapidez que la enfermedad celiaca cuando se elimina
el alimento. EI mecanismo de lesi6n es desconocido,
COLITIS ULCEROSA Y ENFERMEDAD DE CROHN

La colitis ulcerosa es una enfermedad del colon, que comien
za en el recto y se extiende en sentido proximal, con una
extension variable, Afecta con frecuencia a la totalidad del
colon pero nunca provoca una afectacion significativa del
intestino delgado. La enfermedad de Crohn puede afectar a
cualquier parte del tubo digestivo, aunque la distribuci6n mas
comun es una ileocolitis. En ocasiones, la enfermedad de
Crohn puede quedar confinada al colon y, cuando se afecta
en toda su longitud, puede ser dificil distinguir entl-e ambas
enfermedades.
Desde el punta de vista histol6gico, la colitis ulcerosa
afecta principalmente a la mucosa del colon, que se infiltra
con neutrofilos, celulas plasmMicas y eosin6filos. Cuando la
inflamacion se hace mas severa hay ulceracion del epitelio de
superficie, perdida de celulas caliciformes y formaci6n de
abscesos en las criptas (Fig. 10.14 izqu ierda). Por el contrario,
la enfermedad de Crohn causa una inflamacion transmural en
la que participan linfocitos, celulas plasmaticas yeosinofilos
(Fig. 10.14 derecha); la arquitectura glandular y las celulas
caliciformes habitualmente estan bien conservadas. EI signa
caracteristico de la enfermedad de Cmhn es la formaci6n de
granu loma, que se observa en cerca del 70!c, de los pacien
tes.
Inmunopatologfa
10.6
Fig. 10.13 Paciente en remisi6n con una dieta libre de gluten que
fue sometido a una provocaci6n con gluten, produciEmdose una
caida rapida, aunque transitoria, en la CH 50 , seguida de un aumento
mas gradual en el titulo de anticuerpos contra el gluten y reticulina.
La etiologia de ambas enfermedades es desconocida. No se

ha encontrado una clara evidencia de un agente infeccioso,
aunque, en los ultimos tiempos, se ha aislado Mycobacterium
paratuberculosis en algunos pacientes con enfermedad de
Enfermedades gastrointestinales 10
Fig. 10.14 Enfermedad inflamatoria

del intestino. Izquierda: aspeclo
histol6gico de la colitis ulcerosa,
que muestra un denso infiltrado de
celulas inflamatorias, formaci6n de
abscesos en las criptas y perdida
de celulas caliciformes. Derecha:
enfermedad de Grohn, que muestra
un infiltrado linfocitario intenso,
ulceraci6n focal y formaci6n de
granulomas.
absceso en cripla
capilar dilatado
ulceraci6n focal
perdida de celulas
caJiciformes
granuloma
infiltrado
inflamatorio
agudo denso
infiltraci6n densa
glandulas y celulas caliciformes

bien conservadas.
Crohn. Hay una incidencia familiar de cerca de un 10% pero
ninguna asociaci6n HLA fuerte, excepto en pacientes que
padecen ademas espondilitis anquilosante (los cuales tienen
una alta incidencia de HLA-B27).
Se han descrito muchos fenomenos humorales e inmuno
logicos yes probable que mecanismos efectores inmunologi
cos sean responsables de la produccion de enfermedad
cr6nica. Las concentraciones sericas de inmunoglobulinas
son normales, al igual que los recuentos de linfocitos, aunque
algunos invesligadores han comunicado recuentos reducidos
de celulas T en la enfermedad de Crohn. Sin embargo, el
numero de celulas T y la relacion entre celulas cooperadoras
y supresoras se mantienen dentro del rango normal en ambas
enfermedades. Con respecto a la funcion, puede haber una
reduccion de la actividad celular durante la fase activa de la
enfermedad, 10 que vuelve a la normalidad una vez que la
enfermedad entra en remisi6n.
Inmunocomplejos y metabolismo del complemento. Se han
demostrado inmunocomplejos en el suero de pacientes con
colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn utilizando una amplia
val"iedad de tecnicas. Son pequenos (menos de 19S) y contie
nen IgG. Sin embargo, hasta que se pueda identificar un
antigeno especifico, no sera posible determinar si son verda
deros complejos antfgeno-anticuerpo 0 si representan agrega
dos de IgG. Se han hallado con mayor frecuencia en los
pacientes con enfermedad activa yen aquellos con artropatia
aguda, uveftis 0 eritema nodoso asociados. En pacientes con
enfermedad de Cr-ohn, los complejos circulantes se asocian a
enfermedad del colon encontrandose con menor frecuencia
en pacientes con enfel'medad ileal. Las concentraciones seri
cas de C3, Factor B, inhibidor de C1 e inactivador de C3b
tienden a ser mas elevados en la enfermedad activa,

y regresan a la normalidad cuando los pacientes entran
en remision. Las concentraciones de C1 q, C4 y
Factor H son normales. No obstante, puede demostrarse un
aumento del catabolismo del complemento pMaC1 q y C3
mediante el empleo de estudios de recambio metabolico.
La correlaci6n positiva entre la duraci6n de la historia y el
titulo de inmunoconglutininas (anticuerpos contra el C3 acti
vado) constituye una prueba mas de la continua activacion
del complemento.
Reacciones inmunol6gic<1s frente a bacterias. Los pacientes
con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa tienen unos tftu
los de anticuerpos frente a antfgenos bacterianos (E. coli y
Bacteroides) mas elevados que los sujetos normales, Estos
anticuerpos, que se forman en parte a nivel local dentro de la
mucosa inflamada, reaccionan de forma cruzada con un lipo
polisacarido contenido en las celulas caliciformes del colon.
Los autoanticuerpos anti-colon hallados en estas enfermeda
des (15-20%) surgen, probablemente, como resultado de una
respuesta inmunitaria a la flora bacteriana. Mediante tecnicas
de transformaci6n linfocitaria y de inhibici6n de la migraci6n
de leucocitos, se ha demostrado una hipersensibilidad media
da por celulas frente a antigenos de E. coli, aunque no todos
los investigadores han sido capaces de confirmarlo.
Citotoxicidad linfocitaria. Los linfocitos de sangre periferica,
procedentes de pacientes con col itis uIcerosa y enfermedad
de Crohn, son capaces de destruir las celulas epiteliales del
colon in vitro. Esto nO se observa en sujetos sanos y 5610 rara
mente en pacientes con otras enfermedades intestinales.
La reaccion es independiente del complemento y esta media-
10.7
da por una celula que tiene un receptor Fc perc sin marcado

res de celulas T 0 B. Es especffica para las celulas epiteliales
col6nicas y solamente se pierde cuando se reseca el colon. La
citotoxicidad puede inhibirse mediante la incubaci6n previa
de los linfocitos del paciente con extractos lipopolisacaridos
de E. coli 0 suero procedente de otros pacientes con enferme
dad inflamatoria del intestino. La situaci6n se complica ade
mas por el hallazgo de que los linfocitos normales se hacen
citot6xicos para el epitelio col6nico cuando se incuban can
extractos de E. coli a can suero de pacientes can enfermedad
Citotoxicidad linfocitaria frente a celulas epiteliales

del colon en la Ell
lintocito de Ell
~,
U\
""--,//
LPS + E. coli
o suero Ell
linfocito
normal
;D~;
linfocito
normal
,D".
LPS + E. coli,
~~;:?
'\(
:suero +
"----( E~I
,.., I
/~'\~
"'-~
celula T citot6xica
~
i
L_.
bloqueo de la lisis
de celula epitelial
lisis de celula
epitelial
Fig. 10.15 Los Iintocitos de pacientes con entermedad intlamatoria

del intestino (Ell) pueden destruir celulas epiteliales del colon. Esto
se bloquea con la adici6n de lipopolisacaridos (LPS) de E. coli 0
suero de pacientes con Ell. Los lintocitos normales tambien se
vuelven citot6xicos para las celulas epiteliales cuando se incuban
con E. coli 0 suero de Ell.
inflamatoria del intestino (Fig. 10.15). Recientemente, tam

bien se ha demostrado que 105 linfocitos aislados a partir de
la mucosa del colon de pacientes con colitis ulcerosa 0 enfer
medad de (rohn son citot6xicos pal'a las celulas epiteliales
del colon. Los mecanismos inmunol6gicos concretos implica
dos en la reacci6n citot6xica y el significado de estes hallaz
gos in vitro para la patogenesis de la inflamaci6n mucosa se
desconocen.
Respuestas inmunitarias mucosas

EI epitelio normal del colon no expresa moleculas HLA-DR
pero estos antfgenos estan intensamente expresados cuando
se produce inflamaci6n (Fig. 10.16). Esto no es especffico
para la enfermedad inflamatoria del intestino ya que tambien
ocurre en la colitis infecciosa, enfermedad injerto contra
huesped y en la mucosa col6nica adyacente a carcinomas.
Existen algunas pruebas de que las celulas epiteliales del
colon que expresan estas moleculas pueden ser capaces de
presentar antfgenos a las celulas T. Por tanto, es posible que
este sea un mecanismo involucrado en la patogenesis de la
inflamaci6n cr6nica.
No existen datos convincentes de una alteraci6n en el
control inmunorregulador dentro del sistema inmunitario
mucoso. Los estudios, que utilizan celulas aisladas de mucosa
col6nica para medir la actividad T supresora 0 T cooperadora
en la sfntesis de inmunoglobulinas, han dado lugar a unos
resultados muy variables. Los linfocitos de la mucosa de
pacientes con colitis ulcemsa 0 enfermedad de (rohn pare
cen liberar interleuquina-2 (IL-2) con menor rapidez que las
celulas mucosas de individuos sanos, y su capacidad para
expresar receptores de superficie para la IL-2 puede estar dis
minuida. Queda por aclarar si estos cambios menores
in vitro en las moleculas inmunorreguladoras, son tambien
significativos in vivo.
En los ultimos tiempos, la atenci6n se ha centrado sobre
105 macr6fagos de la mucosa, una poblaci6n altamente hete
rogenea con respecto al fenotipo. En la enfermedad inflama
toria del intestino hay un aumento de celulas dendl'fticas 0
'veladas', presentadoras de antfgenos, y tambien hay un
Fig. 10.16 La presentaci6n de
antfgenos a las celulas TH en una
mucosa inflamada se puede
producir a traves de las celulas
epiteliales 0 de las celulas del
sistema mononuclear tagocftico
(SMF). La estimulaci6n continuada
de TH puede conducir a una
estimulaci6n continua de la celula B.
La modulaci6n de esto por celulas
supresoras puede estar deteriorada.
Expresi6n HLA-DR en la Ell
Ag luminal
[>\/
6.\l \/
antic~erpo
celula
plasmatica
10.8
Enfermedades hepaticas 10
I~------------
Estructura y determinantes antigenicos de la hepatitis B
-----------_.-----,
Fig. 10.17 Estructura y

detE;rminantes antigE'micos del virus
de la hepatitis B. Se muestran los
indicadores serologicos de
infectividad.
indicador de infectividad
; indicador de
postinfecci6n
DNA polimerasa
DNA de doble helice
antfgeno e (HBeAg)
nucleocapside virica
(HBcAg)
revestimiento
virico(HBsAg)
anti-HBsAg
28nm
. ._ ..
42nm
aumento selectivo de los macrofagos que tienen receptores

Fey (3G8+) y de las celulas epitelioides (RFD9+). Este patron
es exclusivo de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.
Se desconoce el significado funcional de estas observaciones.
1---- Respue~ta
en la hep~.:.:t.:..:it.:..:is:..-B=--
nivel en sangre
HEPATITIS B
Virus de la hepatitis B(HBV)
EI virion de la hepatitis B se visualiza en el microscospio elec

tronico como la 'partfcula de Dane', la cual tiene un diametro
de 42nm. Consta de un nucleo central, de 28nm de diametro,
que contiene DNA polimerasa suscrita el antfgeno e (HBeAg)
'_-1
replicaci6n
sintesis de
virica
proteina virica
ENFERMEDADES HEPATICAS
EI hfgado normal contiene unos pocos linfocitos y celulas
plasmaticas que estan distribuidos priricipalmente en el siste
ma porta dentro de los sinusoides hepaticos. Tambien hay
celulas de estirpe macrofagica, lIamadas celulas de Kupffer,
que son fagocfticas y tapizan las paredes de los sinusoides.
En muchas formas de enfermedad hepatica hay un
aumento intenso de celulas inflamatorias, especialmente lin
focitos y celulas productoras de inmunoglobulinas. En la
cirrosis biliar primaria hay infiltracion histiocftica con forma
cion de granulomas. Casi todas las formas de enfermedad
hepatica muestran un aumento de las concentraciones sericas
de inmunoglobulinas que puede derivar de la sfntesis de novo
dentro del hfgado, 0 del aclaramiento defectuoso de los antf
genos por las celulas de Kupffer. Sin embargo, al igual que en
las enfermedades gastrointestinales, aun queda por esclarecer
en que medida contribuyen los acontecimientos inmunologi
cos a la patogenesis de la enfermedad.
in;~~ita-;:ia frente a la infeccion agu~
aclaramiento
o supresi6n
AST
II
infecci6n
HBsAb
12
24
semanas
HBcAb
._-_.._--------_._------------------'
Fig. 10.18 Por razones desconocidas, el HBsAg es producido en

exceso de HBcAg y HBeAg y puede persistir varios meses.
Habitualmente, el HBcAg y HBeAg son aclarados en el periodo
prodromico, antes de que exista un aumento significativo de la
aspartato transaminasa (AST). EI anticuerpo frente a HBcAg suele
identificarse pronto una vez que la hepatitis clinica se ha
reconocido, pero la respuesta de anticuerpos contra el antfgeno de
superficie esta retrasada varios meses, apareciendo despues de
haberse eliminado dicho antigeno.
10.9
y el antigeno del core (H BeAg) (Fig. 10.17). EI revestimiento

de superficie contiene el antigeno de superficie (HBsAg),
que fue descrito par vez primera como antigeno 'Australia'.
La presencia de partlculas de Dane en el suero, observadas
con microscopio electronico, probablemente sea el mejor
indicador de infectividad. Otros marcadores de la infectividad
que pueden medirse con facilidad son el HBeAg, la DNA
polimerasa yel DNA del HBV. Los sueros que contienen solo
HBsAg tienen una infectividad baja. La presencia de anticuer
pos contra HBsAg y HBcAg en el suero indica una infeccion
previa y, general mente, inmunidad frente al HBV.
La hepatitis B suele transmitirse por via parenteral a traves
de la sangre 0 sus productos, por intervenciones medicas 0
por agujas contaminadas utilizadas par drogadictos que se
inyectan por via intravenosa 0 por profesionales del tatuaje.
Tambien puede producirse la transmision sexual, tanto en las
relaciones homosexuales como heterosexuales. Se ha demos
trado la transmisi6n oral, y se ha encontrado HBsAg en la
saliva, semen y orina, pero su infectividad no se ha determi
nado. Una vez que el virus se ha fijado a la celula hepatica,
el DNA virico pasa al interior del nucleo de la celula huesped
y determina la producci6n de componentes del core y super
ficie. La transcripci6n por la DNA polimerasa producira mas
DNA vfrico y, por tanto, mas viriones infecciosos. Durante
esta fase de replicaci6n vfrica, pueden encontrase antigenos
de superficie y del care, asi como antigenos e, en la sangre
(Fig.10.18).
Sindromes secundarios a hepatitis Baguda.

Durante la fase prodr6mica los pacientes padecen con fre
cuencia artralgias y fiebre, y puede producirse una vasculitis.
Se han identificado inmunocomplejos circulantes durante
este periodo, aunque hay pocas evidencias de que este impli
cado el HBsAg. La mayaria de los pacientes con un ataque
agudo de hepatitis B se recuperan por completo. Las partfcu
las de Dane son eliminadas de la circulacion con gran rapi
dez y mucho antes de que desaparezca el HBsAg, 10 que
sugiere una respuesta inmunitaria especifica contra el virus
entero. Probablemente, tanto los mecanismos inmunitarios
celulares como humorales son responsables del aclaramiento
del virus.
Menos dell 0% de los pacientes con hepatitis B aguda
progresan hacia una enfermedad hepatica cronica. La mayor
parte de estos desarrollaran una hepatitis cronica activa perc
unos pocos 10 haran hacia una hepatitis cronica persistente.
Algunos portadores de HBsAg con histologfa hepatica normal
o con hepatitis cr6nica persistente pueden desarrollar una
poliarteritis 0 una glomeru lonefritis (Fig. 10.19). Pueden apa
recer inmunocomplejos que contienen HBsAg en el suero de
pacientes con ambos sindromes.
Mecanismos inmuno/6gicos. Se han propuestos diversos

mecanismos inmunol6gicos para la patogenesis de la enfer
medad hepatica cronica secundaria a HBV. Se ha demostrado
la presencia de concentraciones sericas inadecuadamente
bajas de interferones tipo 1 (interferones a y ~) asi como de
una reducida capacidad para sintetizarlos, en pacientes con
hepatitis cr6nica activa HBsAg positiva. Esto podria conducir
a una r'educida expresi6n de las moleculas HLA de c1ase I en
10.10 la superficie del hepatocito. Puesto que la expresi6n de mole-
Sindromes secundarios a hepatitis B aguda
/'~~
/
90%
/
(
Mminante
1(-- _. /. ---
~
-s-u-ba-g-u-d-a-'-1
'\
recuperaci6n
compieta
.\
<,
hepaWis r-;-h-e-p-a'""'tit""is-cr-;6-n"-ic-a
cr~nica
~_-.p.;.r:~st~n~_.
,
"
'''''''poITarteritiSo----'
glomerulonefritis
cirrosis
"
jportador con
histologia
normal
.-----
_.~'. cancerJ':imario
recuperacion
.cel.ulashep'~r!cas
Fig. 10.19 Sindromes secundarios a hepatitis B aguda.
Mecanismos inmunologicos que conducen a enfermedad

hepatica cronica
J,IFN a/~
-t
J, clase I -t J, actividad efectora de Tc
J, anticuerpo frente a HBsAg
i anticuerpos anti-idiotfpicos
i celula supresora especffica de HBsAg
Fig 10.20 Mecanismos causantes de enfermedad hepatica cr6nica.
culas de clase I sobre la superficie de una celula infectada por

virus es esencial para el reconocimiento y la actividad litica de
una celula T citot6xica, el fracaso a la hora de poner en mar
cha una expresion de c1ase I (ausente en los hepatocitos nar
males) podria Ilevar a una infecci6n persistente. De hecho, se
ha demostrado una reduccion de la expresi6n de HLA de c1ase
I en los hepatocitos en casos de hepatitis B cronica (Fig. 10.20),
aunque no aguda, y el tratamiento con IFNa no solo ha
aumentado la expresion sino que se ha asociado a un aclara
miento de las celulas infectadas. Las celulas T citot6xicas pare
cen reconocer los componentes de la nucleocapside del virus
(HBc, HBe) sobre la superficie del hepatocito, perc es probable
que el grado de lisis celular este modulado par los anti cuerpos
Posible patogenesis de la enfermedad hepatica

inducida por HBV
Caracteristicas inmunol6gicas de la hepatitis cr6nica activa
aclaramiento normal
aumento de:
receptor de pAlb
( HBV
pAlb
HLA-BB; OR3
hepatocito
receptor
de pAlb
IgG
receptor de la celula T
enfermedad organoespedfica
HBAg
sintomas por inmunocomplejos
, TIFN
anti-pAlb
HLA I
.'
(HBV'
COB
lisis celular
y resolucion
I '.~
f--.---------------1
I
hepatitis cronica
L-.---.----------------1
bajo respondedor genetico
I
supresi6n T por
HBV
Ab antiidiotipicos
hepatocito
\
pAlb
'--'-- '
respuesta Ab escasa
. antigenemia
Fig. 10.22 Las caraclerislicas inmunologicas de la hepatitis cronica

activa incluyen la presencia de anticuerpos contra el musculo liso,
que aqui aparecen depositados en las paredes arteriales. x250 .
HBAg
enfermedad
hepatica cronica
HBV
Fig. 10.21 La entrada en la celula puede conseguirse a traves de

un receptor compartido por el virion y el hepatocito. EI receptor del
HBV liga la albumina serica polimerica (pAlb) que puede entonces
unirse al receptor del hepatocito. EI anli-pAlb podria bloquear esta
via de infeccion. Si se produce infeccion, el MHC de c1ase I
inducido por IFN puede permitir el reconocimiento de la celula
infectada por las celulas T citotoxicas. Sin embargo, si no hay
reconocimiento por las celulas citotoxicas, se produce una
antigenemia cronica con disminucion de las funciones
inmunologicas.
serlcos frente a estos antfgenos, ya que la citotoxicidad

in vitro puede bloquearse mediante anticuerpos.
Fracaso en el aclaramiento del virus. EI fracaso a la hora de

montar una respuesta de anticuerpos efectiva frente al HBsAg
puede ser tambien un factor en el aclaramiento defectuoso de
este antfgeno. Se han descrito un defecto selectivo de la celu
la B en la sfntesis de anti-HBs, la presencia de anticuerpos
anti-idiotfpicos y la existencia de una celula T supresora espe
cffica del HBsAg. Un mecanismo bastante diferente que favo
rece la persistencia de la infeccion es la existencia de un
receptor compartido por la membrana del hepatocito y el
virion de la HB (codificado por la region pre-S del genoma).
Este receptor reacciona con la albumina serica polimerica y
es posible que el HBV unido a la albumina polimerica sea, a
parenquima
hepatico
celulas
Inflamatorias
celulas hepaticas atrapadas
entre las celulas inflamatorias
Fig. 10.23 Aspecto histologico de la hepatitis cronica activa que

muestra la invasion del parenquima hepatico por celulas
inflamatorias.
10.11
Patogenesis de la hepatitis cronica activa

anticuer~o
---_-:=:::-. :~
antfgenos hepaticos
de membrana
celulas inflamalorias
(Iinfocitos/celulas
plasmaticas)
vena portal __~__~~~/

Fig. 10.24 Mecanismos patogenicos de la hepatitis cr6nica activa.
Los hepalocilos pueden ser destruidos por celulas T citot6xicas
especificas para la AGR, 0 celulas K dirigidas por anticuerpos.
Los antfgenos hepaticos de membrana estimulan a las celulas TH y
pueden estar involucrados en la reducci6n de actividad Ts.
continuaci6n, capaz de unirse al receptor del hepatocilo y

consiga entrar en la celula (Fig. 10.21). Los anticuerpos con
tra la albumina polimerica podrian modular esta via de acce
so. Estos anticuerpos estan presentes en asociaci6n con la
hepatitis B aguda y, al parecer, desempeiian un papel en el
aclaramiento del virus. Sin embargo, estan ausentes en
pacientes con hepatitis B cr6nica y, de este modo, la infec
ci6n continuada puede progresar sin mejorfa.
HEPATITIS CRONICA ACTIVA

Hay varias causas de hepatitis cr6nica attiva:
hepatitis autoinmune
hepatitis cr6nica asociada a HBsAg
Uirmacos
deficiencia de a1-antitripsina
enfermedad de Wilson.
Esta secci6n trata de la hepatitis autoinmune que se da princi
pal mente en mujeres j6venes y se suele asociar con fiebre,
artralgias y exantemas cutaneos. Existe una fuerte asociaci6n
con otros trastornos autoinmunes y con el haplotipo HLA-B8,
DR3. La mayorfa de los pacientes posee titulos de anticuerpos
circulantes frente al musculo lisa (principal mente anticuerpos
para la actina) as! como otros autoanticuerpos organoespecifi
cos y no organoespecificos (Fig. 10.22). La determinaci6n de
proteinas sericas muestra un considerable aumento de gam
maglobulinas. Desde el punta de vista histol6gico, hay una
intensainfiltraci6n del sistema porta con linfocitos y celulas
plasmaticas. Se puede observar los linfocitos penetrando en el
parenquima hepatico con destrucci6n del hepatocito (necro
sis parcelar) (Fig. 10.23). La inflamaci6n y necrosis subsi
guiente conduce a fibrosis y cirrosis.
Mecanismos patogenicos. La inmunopatogenesis de la hepati

10.12 tis cr6nica autoinmune es compleja, pero se han descrito
- parenquima hepatico
Fig. 10.25 Aspecto histol6gico de la cirrosis biliar primaria, can
imagen de destrucci6n de conduclos biliares y formaci6n de

granulomas.
anticuerpos, citotoxicidad de celulas K y respuestas de celu
las T frente a los antigenos de membrana hepaticos. Ademas,
puede haber un trastorno subyacente en el control inmuno
rregulador. Tambien se han hallado pruebas sobre la ausencia
de actividad T supresora, 10 cual puede explicar la elevada
actividad inmunol6gica observada en estos pacientes.
Lipoprotefna de membrana hepatoespedfica. Inicialmente, se

describieron anti cuerpos y una actividad T supresora especifi
ca frente a una preparaci6n de membrana celular hepatica
conocida como Iipoproteina de membrana hepatoespecifica
(LSP) Hoy dia se sabe que contiene muchos antigenos, uno de
los cuales es un receptor para la asialoglicoprotefna (AGR).
La sensibilizaci6n de la celula T a este antfgeno es caracterfs
tica de todos los pacientes con hepatitis cr6nica activa, y se
asocia con un defecto especifico de las celulas T supresoras
para la LSP. Par consiguiente, se ha propuesto que si se inicia
una repuesta T cooperadora para la AGR u otro antfgeno
hepatico de membrana en individuos susceptibles, esta se
perpetuarfa gracias a la falta de supresi6n especifica de antl
geno. La actividad inmunol6gica podrfa ser amplificada por
un defecto generalizado en la actividad supresma, como se
demuestra por la debilitaci6n de la supresi6n inducida par
Con-A, y a ella contribuirfan otros mecanismos de lesi6n
inmunol6gica , p. e. la destrucci6n de celulas hepaticas a las
que estan unidos anticuerpos contra componentes de la
membrana por las celulas K (Fig. 10.24).
Componente genetico. Hay pruebas a favor de una predispo
sici6n familiar a la hepatitis cr6nica activa. Por ejemplo, una
proparci6n de parientes de primer grado muestran una hiper
sensibilidad de celulas T frente a la LSP (aunque no frente a la
AGR) asf como el defecto de supresi6n celular especffica de
antigeno. Los c6nyuges tambien muestran, con frecuencia,
una reactividad de celulas T frente a la LSP, pero rara vez
muestran un deterioro de la actividad supresora. Por tanto, el
I
~
~~~~s inmunolO~ de la cirrosis biliar primari~

Aumento de
IgM (7s)
Clq, metabolismo de C3
inmunocomplejos
.-
D_e_s_c_e_n~
respuestas celulares
inespecfficas
I
respuesta a pruebas cutaneasl
funcian linfocitaria
Incidencia de anticuerpos mitocondriales en la enfermedad

hepatica cronica
% de
anticuerpo
positivo
100
I
50
~
(J}~rn
(J)
rn
'w 'c<.>
c.D E g .Q)
"w.~ .~
0 = rn
'0
"8.
'0
Ol
D.
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rn rn
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>
:+=c~
['e ~
OJ
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<.>
'0
'0
<.>
U;
:.0
~
(J)
Q)
eC
(J)
c
rn
(J)
(.J
.0
Fig. 10.26 Las caracterfsticas inmunol6gicas de la cirrosis biHar

primaria ineluyen la presencia de anticuerpos antimitocondriales en
el suero, como se demuestra aqui por inmunofluorescencia. x250
Fig. 10.27 Incidencia de anticuerpos antimitocondriales en la

enfermedad hepatica cranica.
componente genetico puede ser un defecto de la actividad

supresara de LSP (que hoy dia se sa be que esUi mediado por
una celula CD4+, reflejando por tanto un fallo en una subpo
blaci6n inductora de supresi6n). EI desencadenante ambiental
puede causar una respuesta de TH para los antigenos hepati
cos de membrana, la cual puede progresar hacia una respues
ta inflamatoria cr6nica en los individuos que poseen el
defecto supresar determinado geneticamente.
rata. EI antigeno (M2, que hoy dfa se sabe que es un compo

nente del complejo piruvato-deshidrogenasa) contra el cual se
dirige el anticuerpo, se localiza en la membrana interna de la
mitocondria. Estos anticuerpos (anti-M2) son especificos para
la cirrosis biliar primaria. Los anticuerpos antimitocondriales,
que a menudo se presentan en titulos bajos en otras enferme
dades (Fig. 10.27), segun se detecta por inmunofluorescencia,
se dirigen contra antigenos mitocondriales diferentes del M2,
con el cual no reaccionan. Por consiguiente, la prueba diag
n6stica mas especifica es un anal isis ELISA empleando antfge
no M2 purificado, pero aun no esta disponible de forma
generalizada, aunque se haya clonado el gen adecuado.
CIRROSIS BILlAR PRIMARIA

La cirrosis biliar pl'imaria es una enfermedad que afecta prin
cipalmente a mujeres de edad media; los varones constituyen
menos del 5% de todos los pacientes afectados. La afecci6n
puede ser asintomatica durante muchos anos, y se diagnos
tica cada vez mas gracias al hallazgo de un aumento de
fosfatasa alcalina en un anal isis bioquimico rutinario.
Generalmente se manifiesta por prurito y otros signos de
colestasis, pero la ictericia suele ser un signo tardio. Desde el
punta de vista histol6gico, hay una destrucci6n lentamente
progresiva de los conductos biliares POl' linfocitos e histioci
tos, que con frecuencia forman granulomas (Fig. 10.25).
La enfermedad progresa lentamente hacia una franca cirrosis,
aunque la funci6n parenquimatosa suele conservarse hasta
etapas tardias de la enfermedad.
Anlicuerpos anlimilocondria les

EI diagn6stico inmunol6gico depende de la presencia del
anticuerpo antimitocondrial en el suero (Fig. 10.26) Y un
aumento de la concentraci6n serica de IgM. EI anticuerpo
antimitocondrial puede ser IgA 0 IgM, Y el titulo puede
aumentar segun avanza la enfermedad.
EI anticuerpo mitocondrial se puede encontrar en el suero
de mas del 95% de los pacientes con cirrosis biliar primaria, y
se suele detectar par inmunofluorescencia empleando rin6n de
Otros autoanticuerpos. Los pacientes con cirrosis biliar prima

ria tienen tambien una gran variedad de autoanticuerpos cir
culantes, incluyendo los dirigidos contra antfgenos nucleares,
citoesqueleticos, de canaliculos biliares y hepaticos de mem
brana. Ademas, pueden existir anticuerpos frente a otros
antigenos mitocondriales, pero no son especificos de la enfer
medad. Sin embargo, se ha demostrado que el perfil exacto
de los anticuerpos antimitocondriales presentes en un pacien
te con cirrosis biliar prima ria, incluyendo el anti-M2, tiene
significado pron6stico con respecto a la progresi6n de la
enfermedad hasta cirrosis y a la mortalidad.
Se han descrito inmunocomplejos circulantes y, a partir
de ellos, algunos investigadores, aunque no todos, han aisla
do antigenos mitocondriales y citoplasmaticos. Los estudios
metab61icos han demostrado un aumento de la sintesis y
catabol ismo de C1 q y C3, sugiriendo una activaci6n del com
plemento por los complejos antigeno-anticuerpo.
No se ha determinado ningun papel patogenico directo
para los anticuerpos antimitocondriales, pero el suero
anti-M2 positivo puede reaccionar de forma cruzada con epi
topos de microorganismos, por ejemplo E. coli. Esto puede
reflejar simplemente la conocida similitud entre las membra- 10.13
1I
nas mitocondrial y bacteriana, pero pod ria tambien tener un

significado patogenico.
celulas T. Las celulas plasmMicas IgM son particularmente

frecuentes en el infiltrado inflamatorio que rodea los conduc
tos biliares lesion ados.
linfocitos
Los pacientes can cirrosis biliar primaria tienen una funcion
celular T deprimida, como demuestra el deterioro de las prue
bas cutaneas de hipersensibilidad retardada y la reduccion de
la respuesta proliferativa de los linfocitos frente a la PPD
y mitogenos inespedficos. Las pruebas inespedficas sabre
la funcion celular T supresora han demostrado un cierto dete
rioro en pacientes y sus familiares, pero la funcian de las
celulas T cooperadoras es normal. EI aumento en la concen
tracian serica de IgM puede deberse a un defecto espedfico
en la supresion de la srntesis de IgM.
Dentro del hrgado, los linfocitos del sistema portal son
principalmente celulas 1. Las celulas CD8+ se asocian princi
palmente can las placas de hepatocitos, areas de necrosis
parcelar y conductos biliares lesionados, mientras que las
celulas CD4+se encuentran principalmente en el centro de
las vias portales. Hay celulas B y celulas plasmMicas (que
contienen IgA, IgG e IgMl, pero en menor cantidad que las
Epilelio del conduclo biliar y HLA

EI epitel io normal del conducto bi Iiar no expresa antigenos de
c1ase II, pero se observa una fuerte expresion sabre las celulas
epitel iales de los conductos lesionados y de conductos nor
males c1entro del mismo trayecto portal que los lesionados.
Par tanto, las celulas epiteliales biliares pueden actual' como
celulas presentadoras de antigeno y el aumento de la ex pre
sian de clase I puede hacer a las celulas mas vulnerables a las
celulas T citotoxicas. Sin embargo, estos cambios en la expre
sion del HLA son, casi can total seguridad, fenomenos secun
darios, ya que las moleculas de clase II no se expresan sabre
el epitelio del conducto biliar en los trayectos portales no
inflamados y, sin embargo, se observan en otras formas de
enfermedad biliar (par ejemplo, colangitis esclerosante prima
ria, obstrucci6n extrahepMica) asi como en hepatitis autoin
mune y virica.
Brandtzaeg P, Halstensen TS, Kett K, Krajci P, Kvale 0, Rognum TO, Scott H, DSollid LM. Immunobiology and immunopathology of human gut
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ENFERMEDADES CON
BASE EN LOS ORGANOS
11
Enfermedades
cardiovasculares
Carditis. En este cuadro se suelen afectar todas las capas y

estructuras del corazon en grado variable. Desde el punta de
vista macrosc6pico, el pericardio esta engrosado y cubierto por
un exudado fibrinoso y puede haber algo de Ifquido pericardi
co. Fibrosis y adherencias se desarrollan con la curaci6n, y el
espacio pericardico queda total 0 parcialmente obi iterado. EI
coraz6n puede estar dilatado como consecuencia de la miocar
ditis. Microscopicamente, se pueden observar gl'anulomas reu
maticos caracterfsticos 0 cuerpos de Aschoff (Fig. 11.2), junto a
un infiltrado celular difuso. La miofibrillas estan danadas e
incluso pueden perderse por completo. En la endocarditis se
desarrollan verrugas de material granular 0 acid6filo en las val
vulas y en las cuerdas; cuando la afecci6n progresa, el tejido de
granulaci6n sustituye a las verrugas, con vascularizaci6n y fibro
sis que afectan a las cuspides de las valvas (Fig. 11.3), anillo y
cuerdas. Tambien puede producirse una arteritis, pero la trom
bosis de grandes vasos coronarios es muy rara en este proceso.
INTRODUCCION
Tradicionalmente, se ha crefdo que los mecanismos inmuno
16gicos estaban menos implicados en las enfermedades
cardfacas y vasculares que ell las de otros sistemas del orga
nismo, pero probablemente esto no sea cierto. La fiebre reu
matica, y posiblemente el sfndrome postcardiotomfa, son
trastornos por hipersensibilidad con reacciones de tipo II prin
cipalmente. Sin duda, los mecanismos de tipo III son impor
tantes en la endocarditis bacteriana y en las vasculitis, y
tambiell pueden serlo en la aterosclerosis. La fibrosis endo
miocardica esta ligada a eosin6filos activados y el dana pro
ducido por sus mediadores probablemente sea un mecanismo
etiol6gico. EI conocimiento de los antfgenos de trasplante, del
rechazo inmune y de su supresi6n, han contribuido al exito
del trasplante cardfaco.
Fig. 11.2 Seccion histologica del miocardio que muestra un

granuloma reumatico caracteristico (cuerpo de Aschoff) que
contiene celulas gigantes multinucleadas. Tincion H&E.
ENFERMEDAD CARDIACA REUMATICA

Rasgos clfnicos y patologicos
Los sfntomas y signos de la fiebre reum.itica aguda (FR) estan
incluidos en los criterios de Jones modificados (Fig. 11.1).
La carditis puede afectar a las valvulas, ocasionando general
mente una insuficiencia mitral; tambien se puede percibir una
insuficiencia a6rtica y un soplo mesodiast61ico (Carey
Coombs). La miocarditis puede ser subclfnica 0 puede Ilevar
a la dilataci6n cardfaca y la insuficiencia cardfaca congestiva.
Se puede producir una pericarditis con un roce caracterfstico
y cambios ECG y, en ocasiones, derrame.
Criterios de Jones modificados

Criterios mayores
carditis
poliartritis
corea
nodulos subcutaneos
eritema marginado
Criterios menores
fiebre
artralgia
i VSG 0 PCR positiva
intervalo PR prolongado
historia de FR 0 ECR
Fig. 11.1 Dos criterios mayores 0 un criterio mayor y dos menores

indican un diagnostico de FR si estan apoyados por pruebas de
una infeccion estreptococica precedente.
Fig. 11.3 Enfermedad valvular mitral reumatica cronica. Mirando

desde la auricula izquierda hacia la valvula mitral, los bordes
aparecen abarquillados, engrosados y contracturados.
11.1
11 Enfermedades cardiovasculares
Etiologia
La asociacion entre el estreptococo y la fiebre reumcHica
aguda esta bien establecida. Habitualmente, la fiebre reumati
ca aguda se produce a las dos 0 tres semanas de una faringitis
estreptococica; sin embargo, no todas las infecciones estrep
tococicas de la garganta conducen a una fiebre reumatica, ni

todos los casos de fiebre reumatica tienen una historia de
Reactividad cruzada entre
antfgenos estreptococicos y tejidos humanos
I[
Antigeno estreptococico
Antfgeno de tejido humano
protefna M
sarcolema y musculo Iiso de

vasos, probablemente contra
determinantes de la cadena
pesada de la miosina
carbohidratos del grupo A
glicoproteina de la valvula
cardiaca
membranas del grupo A
nucleo caudado del talamo y

region subtalamica del cerebra
glicoprotefna de la pared
celular del grupo A
(solo cepas nefritogenicas)
membrana basal glomerular
hialuronidasa
sinovial
amigdalitis. En la fiebre reumatica aguda, siempre se detectan
anticuerpos antiestreptococicos, y se acepta que la infeccion
estreptococica es, en cierto modo, responsable de su desarro
llo.
Los tftulos de antiestreptolisina 0 (ASLO) suelen ser mas altos
en pacientes con fiebre reumatica que con faringitis estrepto
cocica no complicada, y hay algunos anticuerpos antiestrep

tococicos que presentan reaccion cruzada con extractos de
corazon humano (Fig. 11.4). Es posible que estos anticuerpos
ocasionen una carditis mediante una reaccion de hipersensi
bilidad de tipo II. Esta teoria esta apoyada POI' los siguientes
hallazgos:
los tilulos de anticuerpos anti-corazon son mayores en la
fiebre reumatica que en las infecciones estreptococicas sim
ples, y descienden paulatinamente en un periodo de 2-3
anos;
los titulos de anti cuerpos anti-corazon estan presentes antes
de una recurrencia de la carditis en pacientes estudiados
longitudinalmente (Fig. 11.5); en otras palabras, estos anti
cuerpos no desaparecen entre los ataques de carditis reu
matica;
se ha demostrado la presencia de inmunoglobulina y com
plemento fijados a corazones reumaticos en los sitios de
lesion hist%gica.
La transferencia pasiva de anticuerpos anti-corazon a ani
males no tiene ningun efecto sobre el corazon, aunque es
posible que se necesite una lesion previa pOI' toxinas estrepto
cocicas 0 que el titulo de anticuerpos alcanzado fuera insufi
ciente para causal' la lesion. La rareza de la fiebre reumatica
en ninos POl' debajo de cuatro arios sugiere que pueden ser
necesarias infecciones estreptococicas repetidas antes de que
se desarmlle este proceso.
Fig. 11.4 Algunos anticuerpos antiestreptococicos reaccionan de

forma cruzada con tejidos humanos, incluyendo el corazon.
Anticuerpos anticorazon en la fiebre reumatica

poliartritis
carditis
titulo de
anticuerpos
anti-coraz6n
poliartrilis
carditis
1600
1400
1200
1000
4+
800
3+
600
2+
400
1+
200
O-+----.-.........--,.--........--,..--r--..--,--..-....,..-,.........,..-/
2
10
12
14
16
18
_ _ anticuerpo anti-coraz6n _ _ antiestreptolisina
11.2
20
22
24
tiempo (meses)
titulo de
ASLO
Fig. 11.5 Este paciente sufrfa

ataques recurrentes de fiebre
reumatica. Los anticuerpos
anti-corazon persistian entre los
ataques y fueron lentos en declinar.
Modificado de Zabriskie J. B.,
Hsu K. C. Y Segal B.C. (1970).
Enfermedad cardfaca reumatica 11
Exposici6n de nuevos antfgenos cardfacos. Una explicacion

alternativa es que la lesion estreptococica del cora zan ocasio
ne la exposicion de nuevos antigenos y, por consiguiente, la
formacion de anticuerpos. Los pacientes con enfermedad val
vular tienen titulos mas elevados de anticuerpos que se unen
a la mitad N-acetil-glucosamina del carbohidrato estreptoco
cico del grupo A que 105 que no presentan afectacion valvular
carcliaca, y estos anticuerpos persisten durante anos. A menu
do, la sustitucion quirurgica de las valvulas afectadas tiene
como resultado la caida de los niveles de anticuerpos anticar
bohidratos del grupo A a la normalidad, sugiriendo que la
liberacion lenta y sostenida de glucoproteinas que reaccionan
de forma cruzada con las valvulas perpetua la lesion valvular
mucho tiempo despues de haber ceclido la fase reum<'\tica
aguda.
Predisposici6n gentHica
La fiebre reumatica muestra tendencia a presentarse en fami
lias, y se ha observado una asociaci6n con 105 pelirrojos. No
se ha encontrado ninguna asociacion con el complejo princi
pal de histocompatibilidad, pero hay un aloantigeno de la
celula B (883) que esta presente en poblaciones, etnicamente
distintas y geneticamente diversas, de individuos que han
padecido fiebre reumatica. Un anticuerpo monoclonal frente
a este antigeno reacciono con el 100% de 105 pacientes con
fiebre reumatica, procedentes de dos ciudades distintas, pero
solo con 4 de 40 casas control (Fig. 11.6). Este antigeno no se
detecto en las celulas B de pacientes con glomerulonefritis
post-estreptococica. Una teoria alternativa sugiere que la sus
ceptibilidad a la fiebre reumatica esta relacionada con 105
genes del status secretor de 105 grupos sangufneos.
Tratamiento
Inmunocomplejos. Se han observado niveles altos y persisten

tes de inmunocomplejos circulantes en el suero de pacientes
con la poliartritis de la fiebre reumatica. Anticuerpos frente a
estos complejos, obtenidos en conejos, reaccionan con pro
ductos extracelulares procedentes de 105 estreptococos del
grupo A; este modelo de reactividad es diferente al observado
con el suero de conejos elaborado contra inmunocomplejos
procedentes de pacientes con glomerulonefritis postestrepto
cocica. Es posible que la artritis de la FR este ocasionada por
una reaccion de tipo III (enfermedad del suero).
Respuesta celular. En la fiebre reum<'\tica tambien se dan ano
malias de la respuesta celular: durante unos 5 anos, persiste
una acusada hipersensibilidad a las membranas celulares de
estreptococos del grupo A. Los pacientes con lesion cardiaca
mas grave muestran una mayor respuesta a los antigenos
estreptoc6cicos, y una correlaci6n inversa con el nivel de
proteina C reactiva (PCR). Sin embargo, la respuesta celular a
un antigeno estreptococico extracelular esta reducida en 105
pacientes con fiebre reumatica en comparacion con los suje
tos normales.
No se conoce el papel de las anomalias de la inmunidad
celular en la enfermedad cardfaca reum<'\tica. Se ha informa
do de lesion citot6xica de las fibras cardiacas por celulas
mononucleares de pacientes con fiebre reum<'\tica, pero se
desconoce su significado. Los focos de infiltracion linfocitaria
contienen linfocitos, que principalmente son celulas T CD4+;
no se sabe si estas secretan linfoquinas u otros factores que
tengan como resultado la sintesis de colageno y la lesion de
las valvulas cardiacas. Hay pruebas de una persistente activi
dad mediada por celulas, in vitro, frente a las glucoproteinas
de las valvulas cardiacas extraibles por urea 8 molar, pero no
frente a extractos acidos del musculo cardiaco.
Cualquier estreptococo residual debe ser eliminacl(J'con anti
bioticos, habitualmente penicilina. EI reposo en cama es
esencial cuando hay carditis. La aspirina alivia 105 sintomas
en casos leves; en casos mas graves se necesitan corticoste
roides orales, aunque pueden aparecer recafdas al suspender
el tratamiento. Se debe ofrecer cobertura antibiotica a las per
sonas que sufrieron esta afeccion antes de cualquier interven
cion, por ejemplo odontologica, que predisponga a una
bacteriemia.
Se ha logrado prevenir la fiebre reumatica gracias a la

reduccion de la incidencia de infecciones estreptococicas de
garganta a traves de medidas socioeconomicas y el uso exten
dido de antibioticos dentro de la comunidad; sin embargo, se
ha observado recientemente un resurgimiento de la enferme
dad en Estados Unidos. Es de esperar que se pueda elaborar
una vacuna que pueda conferir inmunidad estreptoc6cica sin
reactividad cardiaca cruzada.
Frecuencia del aloantigeno 883 en la fiebre reumatica
% 100
positivos
2!..
50
normal otras
FR (NY)
enfermedades
FR (NM)
Corea de Sydenham (baile de San Vito)

Esta manifestacion neurologica de la fiebre reum<'\tica cronica
consiste en movimientos involuntarios, debilidad muscular y
alteracion emocional. En los cinco casas analizados, se
demostr6 la existencia de un anticuerpo antiestreptococico
que reaccionaba de forma cruzada con el nucleo caudado.
Fig. 11.6 Se estudiaron pacientes con fiebre reumatica en Nueva

York (NY) y Nuevo Mejico (NM), por separado. La calegorfa 'olras
enfermedades' comprende la esclerosis multiple, LES y artritis
reumatoide. EI numero, en la parte superior de cada barra,
representa el numero de sujelos invesligados de cad a grupo.
11.3
ENDOCARDITIS BACTERIANA
Caraclerislicas clinicas y palol6gicas
Vegetaciones. La infeccion del endocardio suele afectar a las
valvulas cardiacas, y con menor frecuencia al endocardia ven
tricular y auricular 0 a las cuerdas tendinosas y musculos papi
lares. La lesion caracteristica es la vegetacion que, inicialmente,
se compone de plaquetas y fibrina; esto va seguido de adhe
rencia y multiplicacion de microorganismos que conduce al
crecimiento de la vegetacion (Fig. 11.7). Es friable y puede
embolizar 0 invadir localmente dando lugar a fmmacion de
abscesos, anomalias de la conduccion, perforacion de una cus
pide valvular 0 una comunicacion intracardiaca anomala.
EI tratamiento eficaz tiene como resultado la retraccion de las
vegetaciones y la endotel izacion y organizacion, de modo que
persisten pequenos nodulos calcificados, fibroticos yesteriles.
Presentaci6n c1fnica. Los pacientes se presentan con fiebre,
malestar y sfntomas inespecificos de enfermedad cronica.
A la exploracion, 105 soplos cardiacos son casi constantes, yes
caracteristica la deteccion de sop 105 cambiantes. La aparicion
de insuficiencia cal'diaca congestiva es signo de un importante
problema hemodinamico debido a lesion valvular, y puede
precisar una intervencion quirurgica inmediata. Las manifesta
ciones extracardiacas mas comunes son las siguientes:
hemorragias en astilla (Fig. 11.8 izquierda)

lesiones de Janeway (Fig. 11.8 centro)
gangrena de la punta de 105 dedos (Fig. 11.8 derecha)
nodulos de Osler (fugaces, dolorosos y eritematosos; local i
zados en las puntas de 105 dedos de las manos y 105 pies)
manchas de Roth (hemorragias retinianas pequenas con
centros blancos)
esplenomegalia
EI paciente estara anemlco y la afectacion renal puede oca

sionar proteinuria y hematuria. Otros sintomas y signos pue
den estar causados por la embolizacion en cualquier parte
del organismo. La deteccion de 105 microorganismos causales
en cultivos de sangre es de importancia capital, aunque no se
encuentran en un 10-20% de 105 casos.
La duracion de la enfermedad parece determinar la extension
de la respuesta inmunitaria. Aparte de 105 anticuerpos especi
ficos frente a 105 microorganismos infectantes, la antigenemia
cronica estimula una hipergammaglobulinemia generalizada,
de modo que se pueden detectar d iversos autoanticuerpos
varias semanas despues de la infeccion (Fig. 11.9).
EI deposito de inmunocomplejos puede ser la causa de las
manifestaciones perifericas, como por ejemplo las manchas
de Roth y 105 nodulos de Osler, pero todavia se duda de si se
trata de lesiones vasculiticas 0 microabscesos y microembo
105. Sin duda, 105 inmunocomplejos causan la nefritis: la
inmunofluorescencia ha demostrado el deposito de inmuno
globulina y complemento, en forma de depositos irregulares y
granulares, en la membrana basal del rinon. Habitualmente la
lesion no es grave y es reversible (vease capitulo 8). Los depo
sitos de inmunoglobulina y complemento se encuentran en
las paredes de 105 capilares, no solo renales, sino tambien de
la piel: esto se ha demostrado tanto en la piel normal como
en el poco frecuente exantema vasculitico que puede apare
cer en la endocarditis.
Eliologia
Fig. 11.7 Endocarditis bacteriana. Vista macrosc6pica de una
valvula mitral protesica cubierta de vegetaciones.
11 .4
Los estreptococos todavia son responsables de la mayoria de

casos de endocarditis bacteriana; 105 microorganismo cau
sales que les siguen, por orden de frecuencia, son 105 estafilo105
Fig. 11.8 Manifestaciones dermatol6gicas de la endocarditis bacteriana. Izquierda: hemorragias en astilla en las unas
de los dedos. Centro: lesiones de Janeway. Derecha: exantema vasculftico en las manos (no mostrado) y gang rena de
las puntas de los dedos debida a la Iluvia de em bolos procedentes de las vegetaciones cardfacas.
Endocarditis bacteriana 11
cocos. La lesion endotelial es el primer acontecimiento nece

sa rio para una endocarditis bacteriana: esta causada por una
anomalia hemodinamica debida a flujo regurgitante, gradien
tes de presion u orificios estrechos, y par consiguiente suele
presentarse cuando hay una cardiopatia. Una vez producida
la lesion endotelial, el deposito de plaquetas y fibrina va segui
do por la adherencia y multiplicacion de microorganismos.
No se sabe por que el corazon desarrolla una endocarditis
en un momento concreto, cuando esta expuesto con frecuen
cia a bacteriemias transitorias. Se ha sugerido que los anti
cuerpos aglutinantes circulantes ocasionan la aglutinacion de
grandes cantidades de bacterias, produciendo un inoculo 10
suficientemente grande como para mantener la infeccion de
una vegetacion. Sin embargo, queda por esclarecer si estos
Respuesta inmunitaria en la endocarditis bacteriana

hipergammaglobulinemia
factor reumatoide
anticuerpos anti-musculo lisa
anticuerpos anticardiacos
crioglobulinas
inmunocomplejos
hipocomplementinemia
anticuerpos se forman antes de la endocarditis infecciosa 0 se

producen como resultado de la misma. Una teoria alternativa
es que el propio microorganismo produce una sustancia que
estimula la adherencia a la vegetaci6n, por ejemplo
Streptococcus sanguis produce un polisacarido de este tipo
(dextrano).
Para la mayor parte de los microorganismos, una an om a
Ifa subyacente del corazon es un prerrequisito para la produc
ci6n de la enfermedad; esta suele existir en forma de
enfermedad cardiaca reumatica 0 congenita. Las valvulas pro
lapsadas 0 protesicas son tambien dianas favarables para la
sepsis. En cerca de un 15% de los casos, sin embargo, la val
vula es normal antes del ataque de endocarditis. La endocar
ditis del lade izquierdo es mucho mas frecuente que la del
lade derecho, y la valvula mitral es la que se afecta con mas
frecuencia, seguida por la a6rtica y finalmente par las valvu
las del lado derecho. La endocarditis afecta al lado derecho

en alrededor de un 5% de los casos, aunque esta cifra esta
creciendo debido a la escalada en el abuso de dmgas intrave
nosas. Algunos microorganismos, como Staph. aureus, son
tan virulentos que Ilegan a atacar una valvula normal; a
menudo, estos mismos microorganismos son la causa de endo
carditis del lado derecho y producen una enfermedad aguda en
lugar de la habitual enfermedad subaguda (Fig. 11.10).
Tralamienlo
anticuerpos antibacterianos
Fig. 11.9 Un tratamiento eficaz tiene como resultado la reducci6n y,
eventualmente, la desaparici6n de estas anom alias inmunol6gicas.
EI tratamiento consiste en una terapia antimicrobiana eficaz y

adecuada con erradicacion de cualquier Fuente persistente
del microolganismo. Puede ser necesaria la cirugia cuando
exista una alteraci6n hemodinamica grave como resultado de
la lesi6n valvular, 0 en caso de sepsis no controlada.
Valvulas afectadas en la endocarditis.bacteriana
---------- - - - - - - - Endocarditis del lade derecho
Endocarditis del lado izquierdo
5% de los casos
(afecla a la VT en un 95%)
95% de los casos
valvula
habitualmente normal
enfermedad cardiaca
congenita
valvula
habitual mente anomalia
preexistente, p.ej.:
valvula reumatica
enlermedad cardiaca
congenita
prolapse de la
valvula mitral
AD
VP
VA
VT
microorganismos
estafilococos
gramnegativos
Fig. 11.10 La endocarditis del lade

izquierdo debida a estafilococos se
suele asociar a pr6tesis valvular 0 a
drogadicci6n.
microorganismos
Strep. viridans (50%)
(Pseudomonas)
VI
hongos
asociada con:
abuso de drogas
alcoholismo
inmunosupresi6n
eslrep. lecales (11%)

estafilococos (20%)
asociada con:
enlermedad dental
(15% de los casos)
AD = auricula derecha
AI = auricula izquierda
VD = ventriculo derecho
VI = ventriculo izquierdo
VP = valvula
VT = valvula
VA = valvula
VM = valvula
pulmonar
tricuspide
a6rtica
mitral
11.5
SINDROME POSTCARDIOTOMIA
Presentacion cHnica
EI sfndrome postcardiotomfa, el sfndrome postinfarto de mio
cardio (de Dressler) y el sfndrome postraumatismo pericardi
co son similares y se caracterizan pOI' una enfermedad que
acontece tras un perfodo de latencia entre la agresion y el ini
cio de los sfntomas, EI perfodo de latencia puede ser tan corto
como diez dias 0 tan largo como cuatro semanas, Se cal'acte
riza pOI' fiebre, y sfntomas y signos de pericard itis (Fig, 11.11).
Los hallazgos histologicos consisten en cambios inflamatorios
inespecfficos y deposito de fibrina,
Respuesta inmunitaria
Etiologia
Una hipotesis atractiva sugiere que la lesi6n cardfaca con
afectaci6n del pericat'dio provoca la exposici6n del nuevo
antfgeno contra el que se producen los autoanticuerpos,
Sin embargo, estos anticuerpos tam bien pueden detectarse
cuando no hay sfndrome y operaciones quinJrgicas I'epetidas
del corazon no producen un sfndrome pospericardiotomfa
repetido y mas grave, EI papel de los anticuerpos en el sfndro
me es dudoso; no se pueden inducir reacciones citotoxicas
con estos anticuerpos y su presencia no demuestra que sean
los responsables primarios de la enfermedad,
Los inmunocomplejos, hallados en asociaci6n con anticuer
pos anti-corazon y el sfndrome poscardiotomfa, pueden estar
involucrados en la patogenesis poria precipitacion de inniu
nocomplejos circulantes sobre el pericardio, Es notable la
similitud del sfndrome con la pericarditis vfrica, Se han obser
vado tftulos virales altos y variaciones estacionales que sugie
ren una etiologfa viral, Esto ha conducido a la hip6tesis
altemativa de que el sfndrome podrfa deberse a una reactiva
Presentaci6n del sfndrome poscardiotomia
Enfermedad
cirugfa cardfaca
sfndrome
postcardiotomia
infarto de
miocardio
sfndrome poslinfarto
de miocardio
(de Dressler)
traumatismo
pericardico
sind rome
posttraumatismo
pericardico
Signos
Inicialmente, se utilizan antiinflamatorios no esteroideos para

aliviar los sfntomas pero, si no tienen exito, pueden necesitar
se esteroides, La respuesta a los esteroides suele ser especta
cular, pero cuando se suspende el tratamiento hay un riesgo
de recafda.
La miocardiopatfa es, pOI' definicion, una enfermedad del

musculo cardfaco de etiologfa desconocida. Hay tres tipos:
congestiva
hipertr6fica
restrictiva
IVIIOCARDIOPATIA CONGESTIVA
La miocardiopatfa congestiva se caracteriza por una dilata
ci6n de los ventrfculos que enmascara cualquier hipertrofia
compensadora que pudiera ocurrir (Fig. 11.13). EI diagnostico
se realiza por exclusion de otras causas de hipenrofia de
ca.maras cat'diacas con insuficiencia de la funci6n de bomba
sist6lica, pOI' ejemplo enfel'medad corona ria, diabetes melli
tus, hipertensi6n, enfermedad especffica del musculo cardfa
co y miocarditis,
Presentacion clinica
Tfpicamente, los pacientes se manifiestan con sfntomas de
insuficiencia cardfaca izquierda 0 derecha, 0 ambas; los sin
tomas pueden precipitarse de forma abrupta por una arritmia,
generalmente fibrilaci6n auricular, pero habitualmente son
insidiosos al comienzo. Pueden producirse episodios emb6li
cos, sistemicos 0 venosos, como resultado de un trombo
mural sobre una superficie cardiaca hipocinetica, 0 por arrit
mias. Desde el punta de vista clinico, hay rasgos de insufi
ciencia cardiaca izquierda 0 derecha, 0 ambas, signos que
son comunes a otras much as causas de cardiomegalia e insu-
fiebre
pericarditis
pleuresia
artralgia
infiltraci6n
pulmonar
1'VSG
l' WCC
Fig 11.11 Los signos de pericarditis incluyen derrames pericardicos
11,6
Tratamiento
MIOCARDIOPATIA
Los anticuerpos anti-corazon que acompanan a este sfndrome

(Fig, 11.12) desaparecen con la recuperacion 0 con trata
miento estero ideo y vuelven a aparecer con las recafdas.
Tambien se encuentran inmunocomplejos circulantes que, al
parecer, se correlacionan con el desarrollo del sfndrome.
Agresi6n
ci6n de virus latentes en el corazon traumatizado. Sin embar

go, la literatura a este respecto sobre el sfndrome poscardioto
mfa es contradictoria. Tambien se ha sugerido que el sfndro
me pudiera representar una reacci6n de hipersensibilidad
frente a la presencia de sangre en el espacio pericardico.
y/o pleurales, infiltraci6n pulmonar y artralgia con un aumento de la

velocidad de sedimentaci6n globular (VSG) y del recuento de
celulas blancas (WCC).
Fig. 11.12 Miocardio humano normal tenido con suero procedente

de un paciente con sindrome de Dressler, que muestra una
inmunofluorescencia positiva debido a anticuerpos anti-coraz6n
empleando una simple tecnica de inmunofluorescencia indirecta en
sandwich,
Miocardiopatra 11
ficiencia cardfaca. EI corazon esta dilatado y un signo tem

prano es la existencia de un ritmo de galope; mas tarde puede
desarrollarse una regurgitacion tricuspide 0 mitral secundMia
a dilataci6n ventricular.
Autopsia
En la autopsia, el corazon se muestra blando, fofo y palido, y
suele haber dilatacion de todas las camaras; el caraz6n pesa
mas de 10 normal, pero la dilataci6n tiende a enmascarar la
hipertrofia presente. A menudo, el endocardio esta engrosado
y se encuentran trombos murales en mas del 60% de los
casos. La microscopfa electr6nica y de luz muestran anoma
lias que no son especificas de la miocardiopatia congestiva
pero que, si se presentan, apoyan el diagn6stico. AI microsco
pia de luz, puede haber hipertrofia y atenuacion de las miofi
brillas junto con cambios nucleares asociados con la
hipertrofia (Fig. 11.14). En algunas areas, las miofibrillas pue
den estar reemplazaclas par tejido fibroso, estanclo aumenta
clo el tejiclo fibroso intersticial. EI microscopio electronico
revela cambios clegenerativos en las celulas miocarclicas
(F ig. 11.15), clesestructu raci6n cle las miofibri lias, fibrosis
intersticial y diversos graclos cle hipertrofia.
Fig. 11.13 Miocardiopatia congestiva. Observese la gran dilataci6n
de ambos ventriculos. Cortesia del Profesor R. H. Anderson y el
Profesor A. E. Becker.
Se han iclentificaclo anticuerpos anti-corazon fr'ente a cliferen
tes estructuras, por ejemplo antisarcolema y antimito
conclriales, pero se cree que son secundarios a la lesion mioFig. 11.14 Secci6n histol6gica de
una biopsia endomiocardica
procedente de un paciente con
miocardiopatfa congest iva que
muestra degeneraci6n rriiofibrilar y
nucleos hipertr6ficos. Cortes fa del
Profesor R H Anderson y el
Profesor A E Becker.
Fig. 11.15 ME de biopsia

endomiocardica procedente de un
paciente con miocardiopatia.
Izquierda: en este caso se
encontraron particulas de tipo viral,
de aproximadamente 100nm de
diametro, con una cubierta externa
y nucleo electrodenso, que
parecfan virus del grupo del
herpes. Derecha: hay edema
intracelular, una pequena
degeneraci6n miofibrilar, aumento
del numero de mitocondrias y
pleomoriismo mitocondrial.
11.7
cardica. Ha side dificil demostrar anticuerpos patogenicos

anti-coraz6n especificos de 6rgano y especificos de enferme
dad.
Los informes respecto a anomalias de la inmunidad celu
lar son contradictorios. En algunos estudios, aunque no en
otros, se ha documentado una depresi6n de la inmunidad
mediada POl' celulas. Sin embargo, un hallazgo razonable
mente constante es el de un subgrupo de pacientes con mio
cardiopatia congestiva que muestran una sensibilizaci6n al
antigeno cardiaco con la prueba de inhibici6n de la migra
ci6n de lellcocitos. La importancia de esto se podra esclare
cer cuando los antigenos cardiacos puedan ser purificados y
presentados de un modo mas apropiado.
En algunos pacientes con miocardiopatia congestiva se ha
informado de un deterioro de la actividad supresora del linfo
cito T: no obstante, otros estudios no 10 han podido confirmar
o sugieren que una reducci6n de la actividad puede darse en
la insuficiencia cardiaca independientemente de su causa.
La investigaci6n esta limitada por el hecho de que los pacien
tes con miocardiopatia congestiva se sue len vel' en estadios
tardios de la enfermedad; pod ria haber una anomalia transito
ria s610 detectable en estadios precoces.
Etiologia
Lo mas probable es que la miocardiopatia congestiva sea una
via final comun de lesi6n miocardica deb ida a diferentes cau
sas. Los cambios histol6gicos no son especificos y se obser
van en otros procesos de causa conocida, pOI' ejemplo
enfermedad cardiaca hipertensiva, agentes t6xicos y enferllle
dad corona ria puede ser simplemente cuesti6n de tiempo el
que se Ilegue a asignar una causa concreta a todos los casos
de miocardiopatia congestiva.
11.8
Miocarditis preexistente. Se ha prestado mucha atenci6n a la

posibil idad de que la miocardiopatia congestiva sea producto
de una miocarditis. A pesar de la gran cantidad de trabajos en
este campo, ha sido dificil aportar pruebas satisfactorias de
que la miocarditis evolucione a una miocardiopatia congesti
va. Sin embargo, se estan acuillulando pruebas a partir del
seguimiento a largo plazo con biopsias en pacientes con mio
carditis para demostrar que algunos pacientes progresan
hacia un cuadro de insuficiencia cardiaca indistinguible de la
miocardiopatia congestiva. La busqueda de particulas viricas
dentro del miocardio en la miocardiopatia congestiva (vease
Fig. 11.15) ha sido en general infructuosa, perc se ha demos
trado la presencia de genoma viral en biopsias miocardicas
en algunos pacientes con miocarditis y en algunos con mio
cardiopatia congest iva (Fig. 11.16). EI hecho de que muchos
pacientes con miocarditis no puedan detectarse c1inicamente,
y que pacientes con miocardiopatia congestiva se presenten,
al parecer, en un estadio avanzado de su enfermedad, combi
nado con las dificultades diagn6sticas de ambos procesos,
incluso cuando se dispone de biopsia endomiocardica, ha
hecho dificil la investigaci6n de una conexi6n entre miocar
ditis y, alillenos, algunos casos de miocardiopatia congestiva.
Se ha considerado la posibilidad de que la miocardiopatia
congestiva pueda ser un trastorno autoinmune, pero los
pacientes con miocardiopatia no tienen otros rasgos de las
enfermedades autoinmunes y las anomalias inmunol6gicas
Detecci6n de genoma virico en las cardiopatias
fndice de
hibridaci6n
1.5
1.0
""'"
.-
0 ........- - - - - - - - - - -
alras
miocardilisl
miacardiopatia
Fig. 11.16 Delecci6n de RNA especifico de virus Coxsackie B en
mueslras bi6psicas de endomiocardio. Los pacienles de los grupos
A y B presenlan una miocardilis hislol6gicamenle prabada 0 una
miocardiopatia dilalada, y son clfnicamenle similares aunque eslan
separados por la presencia (grupo A) 0 ausencia (grupo B) de RNA
viral. EI grupo C esla compueslo pOI' pacienles con olra
enfermedad cardfaca especffica sin eliologia viral.
Modificada de Archard L. C., Bowles N. E., Olsen E. G. J .
Y Richardson P. J. (1987).
demostradas pueden ser resultado del dana infligido al cora
z6n. Alcohol y embarazo tambien se asocian con la miocar
diopatfa congestiva.
Tratamiento
No hay tratamiento especifico para la miocardiopatia conges
tiva; los inmunosupresores no tienen lugar. EI tratamiento se

encamina al alivio de la insuficiencia cardiaca y la preven
ci6n de las arritmias y consecuencias tromboemb6licas.
EI trasplante cardiaco es una opci6n eficaz cuando la insufi
ciencia de la bomba no se controla con tratamiento medico.
MIOCARDIOPATIA HIPERTROFICA
Aunque se han detectado anticuerpos anti-coraz6n en
algunos casos de miocardiopatia hipertr6fica, se piensa que
son inespecificos y que la enfermedad no tiene base inmuno
16gica.
1VI10CARDIOPATIA RESTRICTIVA
Rasgos clinicos
La restricci6n puede deberse a infiltraci6n miocardica, a
fibrosis endocardica, 0 a ambas. EI resultado es un deterioro
del Ilenado diast61ico y de la distensibilidad ventricular con
vaciado sist61ico normal. AI progresar la enfermedad, se pro
duce incompetencia de las valvulas auriculoventriclilares y,
debido a la superposici6n de trombos, puede producirse la
obliteraci6n de una cavidad ventricular. Los sintomas y signos
son los de una insuficiencia cardiaca importante de la camara
afectada. Las causas principales son la amiloidosis (Fig. 11.17)
Y la fibrosis endomiocardica (FEM); esta ultima es la que tiene
un particular interes desde el punto de vista inmunol6gico.
1I
II
Aterosclerosis 11
parasitos, que la provocan; sin embargo, en el resto no hay

ninguna causa aparente (sfndrome hipereosinofflicolt aunque
pueden apreciarse signos de una enfermedad parasitaria 0
alergica precedente. En climas tropicales la FEM no se asocia
a dicha sobrecarga eosinofflica, aunque infecciones parasita
rias repetidas sin duda dan lugar a una hipereosinofilia cr6ni
ca. Sin embargo, los cambios patologicos son muy similares y
se piensa que la variedad de clima templado probablemente
I'efleje una forma mas virulenta, rapidamente progresiva, en
comparacion con la variedad tropical. En el 85% de los casos
de FEM aparece el sfndrome hipereosinofflico en algun esta
dio, 10 que sugiere que los eosinofilos pueden ser responsa
bles de la lesion endomiocardica.
Fig. 11.17 Amiloidosis cardiaca. Se visualizan depositos de

amiloide subendocardicos mediante tincion con rojo Congo.
Cortes fa del Profesor R. H. Anderson y el Profesor A. E. Becker.
Fig. 11.18 Fibrosis endomiocardica (FEM) eosinofilica. Esta

secci6n de endomiocardio, tomada de un paciente con enfermedad
en estadio temprano, fue tenida con anticuerpo EG2, que se une a
las formas de ECP secretadas y ala neuro.toxina eosin6fila EON.
La presencia del anticuerpo unido al fosfato alcalino se demostr6
mediante colorante rojo resistente como substrato. Cortesia del
Profesor C. Spry.
Fibrosis endomiocardica
Inicialmente, hay una miocarditis con lesiones necr6ticas
agudas que contienen principalmente eosin6filos. Esta progre
sa en unos meses hacia un estadio tromb6tico y, finalmente,
en un perfodo de meses 0 aiios, hacia un estadio fibr6tico en
el que hay un gran engrosamiento del endocardio de uno 0
ambos ventrfculos, y que puede comprometer a los musculos
papilares y cuerdas tendinosas. Pueden observarse estrfas
fibrosas que penetran en el miocardio. Desde el punta de
vista microsc6pico, se visualiza tejido colageno por debajo
de trombos 0 de la fibrina, despues una capa de tejido de gra
nulaci6n que contiene canales vasculares y un numero varia
ble de celulas inflamatorias. Se pueden ver eosin6filos y los
microtrombos no son infrecuentes.
Caracterfsticas patof6gicas. La FEM puede presentarse con 0
sin eosinofilia. En climas tempi ados se suele asociar con una
eosinofilia intensa; en cerca del 50% de los casos hay un pro
ceso asociado, por ejemplo poliarteritis nodosa, tumor 0
Estfmufos para fa producci6n de eosin6fifos. EI estfmulo ini

cial para la produccion de eosinofilos se desconoce. En algu
nos casos, se han encontrado niveles elevados de IgE, 10 que
sugiere que la hipereosinofilia podrfa deberse a una respuesta
exagerada a una agresion previa, indetectable. En la FEM de
clima tempi ado, los eosin6filos son anormales en el sentido
de mostrar degranulacion. 5e ha demostrado que una de las
protefnas contenidas dentro de los granulos, la proteina catio
nica eosinofflica (ECP), destruye las celulas cardfacas aisladas
de rata. 5e han utilizado anticuerpos monoclonales para
detectar la presencia de protefnas granulares en el endocardio
de corazones humanos (Fig. 11.18). 5e ha comprobado la
existencia de ECP en el endocardio y areas de miocarditis
aguda de estos pacientes. La liberacion de ECP da lugar a
inflamaci6n, lesion y muerte celular y fibrosis posterior. Los
eosinofilos liberan tambien facto res que afectan al sistema de
la coagulaci6n (Fig. 11.9lt 10 cual puede explicar la elevada
incidencia de complicaciones tromboembolicas, trombos
intraventriculares y microtrombos.
Tratamiento
Dado que la enfermedad tiene un curso peri6dico de recafdas
y remision, el tratamiento se instaura cuando hay sfntomas y
signos de enfermedad activa. Las compl icaciones de la enfer
medad, como insuficiencia cardfaca y tromboembolismo, se
tratan convencionalmente con la inclusi6n del dipiridamol
para inhibir el factor activador de plaquetas (PAF) que es pro
ducido por los eosinofilos. Los esteroides y los farmacos cito
t6xicos ayudan a la recuperacion de una recafda, pero aun no
es seguro si realmente previenen el desarrollo de lesiones
endocardicas precoces. Aun hay que esperar la Ilegada de
farmacos que eviten la 1iberacion de protefnas basicas eosino
filas.
Se ha logrado, de forma transitoria, la reduccion del
numero de eosinofilos mediante el empleo del recambio plas
matico y la leucoferesis. EI tratamiento quirurgico consiste en
la sustitucion valvular cuando este indicado desde el punto
de vista hemodinamico, y la eliminaci6n de la capa fibrosa
en los ventrfculos.
ATEROSCLEROSIS
Caracteristicas patol6gicas
La aterosclerosis es una enfel'medad degenerativa generaliza
da que afecta a las arterias de tamano grande y medio. La
placa ateroscler6tica tiene un aspecto blanco hasta que se
11.9
Fig. 11.19 Los mediadores de los

eosinofilos, derivados de la
membrana del granulo, afectan al
sistema de coagulacion y pueden
estar implicados en las
complicaciones tromboembolicas.
Eosinofilos en la enfermedad cardiaca inflamatoria
liberacion del mediador

derivado de la membrana
leucotrieno C
factor aclivador de
plaquetas (PAF)
derivado del granulo
proteina cationica
eosin6fila (ECP)
proteina basica principal
del eosin6filo (MBP)
factor de crecimiento
fibroblastico (FGF)
complica por trombosis, calcificaci6n y ulceraci6n. La placa

contiene un exceso de celulas musculares lisas (que tambien
son morfol6gicamente anormales), de tejido conectivo y lipi
dos, principal mente ccilesterol (Fig. 11.20), que constituye
hasta un 50% del peso seco de la placa. En las placas tam
bien se encuentran macr6fagos y Iinfocitos.
Caraclerfslicas clfnicas
Las principales presentaciones clinicas estan causadas por:
oclusi6n 0 casi oclusion de una arteria que da lugar a
isquemia 0 infarto del tejido irrigado;
debilidad de la pared arterial que permite la dilataci6n,
rotura 0 diseccion aneurismaticas.
necrosis del
musculo cardiaco
lesi6n vascular
trombosis
edema
fibrosis
trar incluso en las paredes vasculares normales y activar el

complemento, que lesionaria las paredes vasculares a traves
de la liberaci6n de esterasas y atraeria a los polimorfos (reac
ci6n de hipersensibilidad de tipo III). La pared vascular puede
ser una diana directa cuando se comprueba que posee antfge
nos extra nos, bien porque haya side lesionada por agentes
qUfmicos, farmacos u otras anomalias ambientales del torren
te sanguineo, bien debido a anticuerpos que presentan reac
ci6n cruzada (reacci6n de hipersensibilidad de tipo II).
Despues de un trasplante, los anticuerpos y linfocitos T sensi
bilizados pueden lesionar el endotelio y permitir el desarrollo
de aterosclerosis.
Tralamienlo
Los sintomas y signos dependeran, sin duda, del sitio afectado.
Hay poca documentaci6n respecto a la respuesta inmunitaria
en la aterosclerosis del ser humano; esto puede deberse a las
dificultades halladas para estudiar las placas in vitro y relacio
narlas con las situaciones in vivo. Sin embargo, se han encon
trado componentes del complemento y hay una aceleraci6n
de la aterosclerosis en los receptores de trasplantes de cora
zon y rinon. Experimentos en animales han deparado pruebas
sobre el desarrollo de placas ateromatosas en respuesta a la
lesion inmunol6gica de los vasos a traves del mecanisme de
tipo III de la enfermedad del suero, yen el entorno del recha
zo de injertos. En la hipercolesterolemia, la aterosclerosis se
acelera.
Eliologfa
Se cree que la lesi6n endotelial es el desencadenante esencial
para el desarrollo de aterosclerosis. Una vez que se ha lesio
nado el endotelio, se va a producir la adhesion y agregaci6n
de las plaquetas, la proliferaci6n del musculo lisa y un
aumento de colageno y elastina, siendo posible la acumula
ci6n de lipidos en la pared vascular gracias a un aumento de
la permeabilidad en el sitio de la lesion.
Una de las causas de la lesi6n puede ser inmunologica.
11.10 Se ha sugerido que los complejos circulantes podrian pene
EI tratamiento no esta encaminado a la lesi6n mediada inmu

nol6gicamente excepto en el caso del trasplante, donde es
necesaria una inmunosupresi6n para evitar el rechazo (vean
se capitulos 3 y 27). En los otros casos, el tratamiento esta
dirigido a la prevenci6n 0 el alivio de los factores que colo
can a las arterias en situaci6n de riesgo, por ejemplo hiper
tensi6n, tabaco e hiperlipidemia, a intentar evitar la adhesi6n
y agregaci6n de las plaquetas y, finalmente, a aliviar los sinto
mas causados por la aterosclerosis a traves de medios quirul'
gicos 0 medicos.
ENFERIVIEDADES INMUNOLOGICAS
ENFERMEDADES DEL TEJIDO CONJUNTIVO
EI coraz6n puede estar comprometido en muchas enfermedades
del tejido conjuntivo; a menudo esto s610 se aprecia post-mor
tem, cuando la afectaci6n de otro 6rgano ha resultado mortal,
Arlrilis reumaloide
La afectaci6n cardiaca en la artritis reumatoide (AR; vease
capitulo 5) es rara pero grave, y se asocia a enfermedad
nodular seropositiva. La pericarditis es la manifestaci6n mas
comun, con ambas capas pericardicas engrosadas, pudiendo
conducir a una constricci6n. Pueden producirse anomalias de
la conducci6n a causa de n6dulos reumatoides, inflamaci6n
1
I
Enfermedades inmuno/6gicas 11
Fig. 11.20 Ateroma en una arteria

coronaria. La placa esta compuesta
por Ifpidos y tejido conjuntivo,
dejando una pequena luz
excentrica. La lamina elastica
interna esta interrumpida a
intervalos.
luz
--++'r,"+~"":"';<--
colageno -+-1+-;;---,-,
lamina
elastica
intema
-~-w<....
directa 0 vasculitis que afecte a los vasos sangufneos especia

lizados del sistema de conducci6n.
Lupus erilemaloso sislemico (LES)

En el lupus eritematoso sistemico (vease capitulo 6), la infla
macion pericardica se suele asociar a pleuritis, es aguda,
breve, menos grave y sin secuelas importantes. Se ha demos
trado la presencia de IgG, IgM Y C3 en el tejido pericardico y,
a diferencia de la AR, el nivel de glucemia en el liquido peri
cardico no es bajo. Se puede producir un bloqueo cardiaco
congenito en los hijos de mad res con LES, posiblemente cau
sado por el paso de anticuerpos anti-Ro (55-A) a traves de la
placenta.
La enfermedad cal'diaca isquemica esta acelerada en el
LES y muestra una incidellcia dos veces mayor que la que
presenta en la AR. EI tratamiento corticosteroide puede ser
responsable, en parte, de esto, pero puede haber factores adi
cionales, del tipo de la trombosis, como complicacioll de los
anticuerpos antifosfolipidos en el LES, y la vasculitis por
inmunocomplejos.
Esclerodermia y polimiosilis
La afectacion cardiaca en la esclerodermia y la polimiositis es
habitual mente insidiosa, pero comporta un mal proll6stico.
Ell la esclerodermia, el miocardio puede afectarse de forma
primaria 0 secundaria a hipertension pulmonar y sistemica.
La illsuficiencia cardiaca es la seguncla causa mas comun de
muerte. Un aumento de la isoenzima cardiaca (MB) 0 la crea
tinfosfocinasa (CPK) mayor de un 3% es Ull buen indicador
de afectacion cardiaca en la polimiositis y sugiere la necesi
dad de una tratamiellto agresivo, incluyendo farmacos citot6
xicos.
La insuficiencia a6rtica es la lesion valvular mas frecuellte en
las ellfermedades del tejido COlljuntivo, complicalldo cual
quier enfermedad asociada COil aortitis (por ejemplo espondili
tis anquilosante, silldrome de Reiter y arteritis de celulas
gigantes) y las asociadas a valvulitis (como AR, enfermedad de
Still y LES). En individuos HLA-B27 positivos, hay un bloqueo
cardiaco en cerca de la mitad de los pacientes con aortitis.
colesterol
VASCULITIS SISTEMICAS
Caraclerfslicas clfnicas y palol6gicas
La vasculitis es la inflamacion de los vasos sanguineos. EI pro
ceso c1inico resultante esta determinado por el tamano de los
vasos inflamados, la gravedad de la inflamacion y el organo u
organos irrigados (Fig. 11.21). Aunque en la mayoria de los
casos no se encuentra ninguna causa, se ha implicado a algu
nos agentes infecciosos, proteinas extraiias y farmacos en la
etiologia de este proceso (Fig. 11.22).
Clasificaci6n de las vasculitis sistemicas

Arteritis sistemicas necrotizantes
Grupo de la PAN
poliarteritis nodosa, arteritis de la
AR, LES, enfermedad de
Kawasaki (sindrome del ganglio
linfatico mucocutaneo)
Granulomatosas
granulomatosis de Wegener,
sindrome de Churg-Strauss
(hipereosinofilia, vasculitis y
asma de inicio tardio, rinitis)
Vasculitis de pequeiios vasos

purpura de Schonlein-Henoch,
crioglobulinemia mixta esencial,
vasculitis de pequeiios vasos de
la AR, LES, EMTC, vasculitis
urticariana
Arteritis de celulas gigantes (afecta a grandes vasos)
arteritis temporal
enfermedad de Takayasu
Fig. 11.21 La arteritis sistemica y la arteritis de celulas gigantes son
las que, con mayor probabilidad, afectan al coraz6n; la vasculitis de
pequenos vasos suele causar enfermedad cutanea. Otras vasculitis
se tratan en el capitulo correspondiente al 6rgano en el que tienen
mayor importancia. EMTC=enfermedad mixla del lejido conjuntivo.
11 .11
Agentes implicados en la vasculitis

Infecciones
vfrica
hepatitis B
EBV
Proteinas extraiias
bacteriana
endocarditis bacteriana
estreptococos
Mycobacterium
tuberculosis
rickettsias
dengue
enfermedad
del suero
suero antitetimico
globulina antilinfocftica
Farmacos
sulfonamidas
Autoantigenos
LES (antfgenos nucleares)

AR, granulomatosis de Wegener
fosfatasa alcalina de los neutr6filos ?
Crioglobulinas
crioglobulinemia mixta esencial
Fig. 11.22 Aunque se ha implicado a ciertos agentes en la etiologfa

de la vasculitis, no se ha encontrado ninguna causa en la mayorfa
de los casos.
Fig. 11.23 Enfermedad de Takayasu. Esta secci6n de arteria

muestra un infiltrado inflamatorio dense que consta principalmente
de celulas CD4+ Cortesia del Dr. D. Scott.
subitamente por arteritis coronaria y esto se da principalmente

en quienes han recibido esteroides, que por consiguiente estan
contraindicados. Los estudios del DNA sugi~ren que un agente
retrovirico puede ser la causa de la enfermedad de Kawasaki.
Tratamiento
Hoy dia se emplea la ciclofosfamida para tratar muchas de las
vasculitis sistemicas; si se administra de forma intermitente
junto con prednisolona disminuyen los efectos colaterales.
ENFERIVIEOAD DE CHAGAS
Una reaccion de hipersensibilidad de tipo III, con deposito de
inmunocomplejos en las paredes de los vasos sangufneos
puede ser la responsable. EI antigeno 0 antfgenos involucra
dos no se eliminan por completo (autoantigeno, infeccion,
exposicion repetida) y de este modo se produce una lesion
cronica. EI lugar de deposito probablemente este determinado
por diversos factores, incluyendo una lesion previa de la
pared vascular, la cual puede estar ocasionada por factores
mecanicos 0 flujo turbulento, 0 pueden estar implicados
factores inmunologicos (reaccion de tipo I 0 tipo IV).
Generalmente los inmunocomplejos son solubilizados por el
complemento y eliminados por el sistema mononuclear fago
dtico, a veces despues de ser transportados por hematfes que
contienen un receptor CR1. Defectos en diversas partes de
este sistema, por ejemplo un descenso de CR1 0 falta de C2
en el LES, podrian favorecer el deposito de inmunocomplejos.
Vasculitis que afectan al corazon

La arteritis coronaria es pel igrosa en cuanto que puede con
ducir a infarto de miocardio y muerte sC,bita. Las arteritis sis
temicas necrotizantes pueden afectar directamente a estas
arterias y la aortitis de celulas gigantes de grandes vasos
puede extenderse en sentido proximal para afectar a los vasos
coronarios. En este proceso, las celulas T dominan el infiltra
do inflamatorio, con predominio de celulas T CD4+ en la
arteritis temporal, enfermedad de Takayasu (Fig. 11.23) Y gra
nulomatosis de Wegener. La enfermedad de Kawasaki es una
enfermedad febril aguda que se presenta en ninos, con desa
11.12 rrollo de arteritis en la fase de recuperacion. Un 2% fallecen
La enfermedad de Chagas esta causada por infeccion con el

protozoo Trypanosoma cruzi y es un importante problema
sanitario en America Central y Sudamerica. EI agente infec
cioso se transmite al hombre a traves de la chinche reduvida
que excreta el T. cruz; en sus heces, y el parasito consigue
penetrar a traves de la conjuntiva 0 de excoriaciones de la
piel . La inoculacion, multiplicacion y diseminacion, a menu
do pasan desapercibidas. EI parasito favorece la multiplica
cion de miocitos pero ademas afecta al musculo esqueletico,
musculo lisa y celulas gliales.
Se reconocen tres fases en la enfermedad de Chagas: una
fase aguda, una fase latente y una fase cronica.
FASE AGUDA
Esta fase la exhiben pocos huespedes infectados: en muchos
es subclinica. Cuando se manifiesta, son tipicos la fiebre,
sudoracion y dolores museu lares, y puede haber hepatoes
plenomegalia e hipertrofia de ganglios linfaticos. Pueden
producirse miocarditis, que pueden ser fulminantes, y menin
goencefalitis. Los pacientes que fallecen en la fase aguda de
miocarditis tienen parasitos de T. cruz; dentro de las miofibri
lias; estos se pueden multiplicar y lIevar a la rotura de la miofi
brilla. Hay un infiltrado celular difuso que tiende a ser mas
pronunciado en areas de rotura celular, y que conduce a la
destruccion de las miofibrillas, sistema de conduce ion y celu
las autonomicas. La afectacion del endocardia puede condu
cir a la formacion de trombos, mientras que la afectacion del
pericardio puede dar lugar a derrame.
Enfermedad de Chagas 11
Existen anticuerpos frente a los determinantes antigenicos
Iigados a la membrana del parasito y frente a otros antigenos
intracelulares. Se encuentran tanto en los pacientes sintomati
cos como asintomaticos, aunque no hay una diferencia sig
nificativa entre los dos grupos; la importancia de estos
anticuerpos es dudosa. Hay una depresion de la inmunidad
mediada pOl' celulas en los pacientes asintomaticos con enfer
medad de Chagas aguda, que se demuestra por la falta de
inhibicion de la migracion leucocitaria en respuesta al antfge
no microsomal de T. cruzi; los pacientes con sintomatologfa
no presentan esta inmunosupresion. No se sabe en que
momento comienza esta inmunosupresion, cuanto tiempo
dura y su contribucion a la patogenesis.
La presencia de parasitos T. cruzi en las miofibrillas pare
ce estimular una intensa respuesta inflamatoria que Ileva a la
lesion de las celulas del huesped. Las miofibrillas y neuronas
no infectadas porT. cruzi pueden tener antigenos parasitarios
en su superficie, y la lesion consiguiente puede estar causada
pOl' mecanismos celulares 0 humorales, 0 ambos.
Fig. 11.24 Enfermedad de Chagas. Enema de bario que muestra el

tfpico aspecto del megacolon. Cortesia del Dr. A. Habr-Gama.
FASE LATENTE
Parece que existe una fase latente en la que el paciente esta

asintomatico. DUI'a entre lOy 30 arios, y abarca desde el
momento de la infeccion inicial hasta la presentacion de la
enfermedad de Chagas cronica. Se asume que hay una cone
xion entre los dos acontecimientos, aunque no hay pruebas
de ello.
Existe un autoanticuerpo frente al endocardio, endotelio de

los vasos e intersticio del musculo estriado (anticuerpo EVI)
que reacciona de forma cruzada con constituyentes antigeni
cos de T. cruzi y que se encuentra en el suero del 95% de los
pacientes con enfermedad de Chagas cronica. Este autoanti
cuerpo puede perpetual' la lesion cardiaca mucho tiempo
despues de haber desaparecido el agente infeccioso. Sin
embargo, no se dirige especificamente contra las miofibrillas
y puede simplemente reflejar la lesion tisular. Los anticuerpos
IgG (y a veces tambien IgA) se unen a las neuronas pero,
como otros anticuerpos hallados en este proceso, no guardan
ninguna relacion con el grado de lesion.
Hay celulas T citotoxicas sensibilizadas frente a T. cruzi
que pueden lesionar las celulas musculares cardfacas: la
hipersensibilidad retardada puede tener un papel en la pro
duccion de la destruccion celular de la enfermedad de
Chagas cronica.
FASE CRONICA
Las anomalfas cardiacas de la enfermedad de Chagas cronica
abarcan desde el paciente asintomatico con anomalias
ECG hasta la insuficiencia cardfaca congestiva grave.
Habitualmente, hay una cardiomegalia que afecta a las cuatro
camaras cardiacas con sintomas y signos de insuficiencia
congestiva, aunque pueden prec/ominar las anomalias del
lado derecho. La regurgitacion tricuspide y mitral son hallaz
gos comunes, y en el 50% de los corazones afectos hay un
seudoaneurisma apical. Los pacientes pueden presentar sfnco
pe 0 muerte subita debido a arritmia ventricular 0 anomalfas
de la conduccion. Aunque son frecuentes las manifestaciones
cardiacas en la fase cronica, las anomalfas de la actividad y la
coordinacion motora pueden predominar conduciendo a
dilatacion de esofago, estomago, colon (Fig. 11.24) 0 bron
quios.
Desde el punto de vista microscopico, el corazon muestra
hipertrofia, y degeneracion y necrosis miofibrilar focal. Hay
una extensa fibrosis con menos infiltrado celular que en la
fase aguda, y rara vez se visualizan parasitos. EI sistema de
conduccion esta danado con frecuencia, por infiltracion 0
fibrosis, y hay una reduccion en el numero de celulas autono
micas cardfacas.
En la enfermedad de Chagas cronica se producen anoma
Ifas inmunologicas que pueden explicar por que una enfer
medad que aparecio muchos anos antes puede condicionar la
patogenesis de una enfermedad cardiaca en etapas posterio
res de la vida.
Tralamienlo
No existe tratamiento especifico para la enfermedad de
Chagas. Las medidas preventivas que suponen una mejora de
las viviendas y el control del vector son importantes.
FIBROSIS RETROPERITONEAL
Caraclerislicas clinicas y palol6gicas
Los sintomas debidos a esta afeccion son, a menudo, inespe
cificos. A la exploracion, el 60% de los pacientes son hiper
tensos y pueden tener signos de obstruccion de las vias
renales, tubo gastrointestinal 0 vena cava. La VSG suele estar
elevada. Puede palparse una masa retroperitoneal grande.
Esta se debe a fibrosis de los tejidos retroperitoneales, que
macroscopicamente puede presentarse como una lamina uni
forme 0 una masa nodular inegular. Desde el punto de vista
microscopico, el tejido parece ser relativamente avascular y
fibroso, 0 puede ser mas vascular con focos de celulas infla
matorias.
11.13
Etiologia
Se cree que farmacos, procesos maligllos, radioterapia y
ellfermedades del colagello dall cuellta de cerca de la cuar:ta
parte de los casas; ell el resto, la causa se descolloce.
cUlldallte e illducir' ulla r'espuesta illmullitaria. Se ha demos

trado la existellcia de allticuerpos IgG frellte a Ifpidos illsolu
bles.
Tratamiento
Cualldo hay ulla aterosclerosis illtellsa acompanada por ulla
ruptura de la pared de la aorta 0 de ulla arteria, los Ifpidos
illsolubles puedell gotear a traves de la pared ell el tejido cir-
EI tratamiellto esta dirigido al alivio de la obstruccioll, que

puede estar presellte 0 ser illmillellte. Se hall utilizado esteroi
des, prillcipalmellte de forma postoperatoria, para illtelltar
prevellir la posterior fibrosis.
COllstantinides P, Pratesi F, Cavellero C, Oi Perrit T. Immunity and atherosclerosis. In: Proceedings of the Sero17o Symposia. London: Academic
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11.14
William Jr RC. Molecular mimicry and rheumatic fever. Clinics in rheumatic diseases 11 (3). London: Bailliere Tindall, 1985: 573-590.
ENFERMEDADES CON
BASE EN LOS ORGANOS
-"
-----
12
Enfermedades
respi ratorias
INTRODUCCION
EI tracto respiratorio, al igual que el gastrointestinal (con el
cual comparte un origen embriol6gico comun), esta expuesto
a una amplia variedad de agresiones ex6genas. En reposo,
mas de 8500 litros de aire atraviesan diariamente las vias
aereas para alcanzar la gran area de superficie alveolar de
intercambio de gases. EI aire inhalado transporta particulas
inorganicas consistentes en humo, polvos y vapores, y mate
riales organicos como mohos, p61enes y caspa, virus y bacte
rias. Las vias aereas conductoras reciben el impacto de la
mayor parte de estos facto res agresores y en elias se van a
localizar las enfermedades resultantes cuando se saturan 0
sobreestimulan los mecanismos de defensa.
En terminos numericos, de morbilidad y econ6micos, el
asma, la bronquitis cr6nica y el carcinoma bronquial repre
sentan una importante carga sanitaria en el Reino Unido y
otros paises desarrollados. Las particulas y organismos inhala
dos que alcanzan los bronquiolos terminales y los alveolos
pueden iniciar enfermedades parenquimatosas; de estas, los
trastornos pulmonares ocupacionales (vease capitulo 18) y,
en general, Ias enfermedades i nfece iosas (especial mente
tuberculosis) son de gran importancia. EI pulm6n tambien
esta, sin embargo, expuesto a agresiones end6genas, ya que
toxinas circulantes, antigenos e inmunocomplejos tienen
muchas oportunidades para alcanzar el lecho vascular
pulmonar, el cual recibe la totalidad del gasto cardiaco.
Las enfermedades pulmonares intersticiales e inducidas pOI'
farmacos, la afectaci6n pulmonar en trastornos multisistemi
cos y la lesi6n pulmonar aguda pueden iniciarse pOI' esta via.
-- -
--
respiratorio del adulto (SDRA), aunque parece que operan

reacciones similares en el dana de las vias aereas presente en
las bronquiectasias, en la lesi6n pulmonar de la neumonia y
en la lesi6n de los vasos sanguineos de la vasculitis.
Neutr6filos, eosin6filos y macr6fagos son ricos en una
amplia gama de proteinasas. Aunque estas son importantes
para la inactivaci6n y degradaci6n de los microorganismos y
particulas ingeridas en el interior de los fagolisosomas, son
potentes agentes de lesi6n tisular cuando se liberan al micro
ambiente externo. Para prevenir esto, existe una gran varie
dad de inhibidores de las proteinasas en las secreciones
bronquiales yalveolares.
Habitualmente, los inhibidores de las proteinasas se
encuentran disponibles en exceso, evitando as! la lesi6n pro
teolitica. No obstante, una deficiencia genetica, la inactiva
ci6n 0 exclusi6n local de inhibidores de las proteinasas y el
exceso local de proteinasas, son capaces de afectar de forma
adversa el equilibrio proteinasa-antiproteinasa en favor de la
destrucci6n tisular (Fig. 12.1).
Papel de los intermediarios reactivos del oxfgeno (ROJ)

Super6xido (02), per6xido de hidr6geno (H202) y radical
hidroxilo (-OH) son ROI generados pOI' los sistemas NADPH
oxidasa ligados a la membrana de neutr6filos, eosin6filos y
macr6fagos. AI igual que las proteinasas del fagocito, los ROI
tienen importantes funciones microbicidas, y pueden produ
cir dana tisular en el microambiente externo de las celu/as.
Este puede ser directo, pOI' ejemplo, mediante la peroxidaci6n
lipidica de las membranas celulares, 0 indirecto mediante la
inactivaci6n oxidativa de los inhibidores de las proteinasas,
como la <xl-Pi, que tiene un residuo de metionina en el sitio
EI equilibro proteinasas-antiproteinasas
I.. ....
!I
l.
I antiproteinasas
proteinasas
--
aumenta la lesi6n
-~~------====;:j
#f-___ previene la lesion
LESION PULMONAR
Papel de las proteinasas
EI reconocimiento del papel de las proteinasas procedentes
del fagocito y de los intermediarios reactivos del oxfgeno
(ROI) en la patogenia de la lesi6n pulmonar sigui6 a las
siguientes observaciones:
el enfisema panacinar se asociaba a una deficiencia geneti
ca de <X1-antitripsina (inhibidor de la <X1-proteinasa, <xl-Pi);
la instilaci6n intratraqueal de elastasas provocaba el desa
rrollo de enfisema en animales.
Los mecanismos de lesi6n tisular se han explorado a fondo
sobre todo en el caso del enfisema y el sind rome del distres
...
deficiencia debida a:
inactivaci6n local
exclusion local
deficiencia genetica
-----_._._-~
Fig. 12.1 En situaciones normales, existe un equilibria entre las

proteinasas y sus inhibidores. Los factores que incrementan las
primeras 0 disminuyen los ultimos conducen a lesi6n pulmonar.
12.1
12 Enfermedades respiratorias
1
Factores en el desarrollo del enfisema centrolobular
~o
======[>
humo del
tabaco
lisi!
oxidasa
~-.-,---,-:
~PtidOS
,'a",,. P"~"" ~ d, ,'~u,.
)......("
a1-Pi
inhibidores de
bajo PM
antioxidantes
activo de la enzima. Los fagocitos estan bien protegidos con

tra la lesi6n autooxidativa gracias a un amplia gama de anti
oxidantes intracelulares. Los antioxidantes tambien se
encuentran facilmente en el ambiente extracelular y existe un
complejo equilibrio oxidante-antioxidante. Los factores que
favorecen una actividad oxidante no inhibida pueden promo
verla lesion tisular.
Fig. 12.2 EI tabaco da lugar a un

aumento en el numero de
macr6fagos en los bronquiolos
terminales. Estos gene ran
quimiotaxinas para los neutr6filos
(factor quimiotactico de neutr6filos
(NCF); leucotrieno B4 (LTB4)); a
continuaci6n, ambos tipos de
celulas liberan elastasa y ROI.
La elastasa rompe la elastina
intersticial, aunque es inhibida pOI'
la a1-Pi y una serie de inhibidores
de la serina elastasa de bajo peso
molecular. Estos pueden ser
inactivados pOI' los ROI derivados
de los fagocitos que, a su vez, son
inhibidos pOI' antioxidantes locales.
La elastina intersticial danada se
debera reparar con la sfntesis de
nueva elastina, aunque el humo del
tabaco puede inhibir la lisi! oxidasa
necesaria para el entrecruzamiento
de la molecula de elastina.
bientes aislados cuando los fagocitos estan adheridos a super

ficies de tal forma que puedan surgir deficiencias muy local i
zadas de inhibidor (Fig 12.3).
EI enfisema tarda muchos anos en desarrollarse y, pOI'
tanto, la lesion tisular repetida asociada a mecanismos de
reparaci6n defectuosos es, probablemente, esencial en la
etiologia. En este contexto, puede ser crucial el efecto del
tabaco sobre la actividad de la lisil oxidasa.
ENFISEMA
Hay una fuerte asociaci6n entre el consumo de tabaco y el
desarrollo de enfisema. La relaci6n entre las acciones provo
cadoras del tabaco y las respuestas de defensa del huesped es
compleja y s610 una minoria de fumadores desarrolla un enfi
sema grave. EI tabaco se asocia a un aumento sustancial en el
numero de macr6fagos pulmonares programados para fomen
tar la liberaci6n de ROI al ser estimulados, a un aumento en
el nllmero de neutr6filos broncoalveolares y radicales libres
derivados del humo del tabaco, y a una menor actividad de la
lisil oxidasa (esencial para el entrecruzamiento de la elastina
y, pOI' tanto, para su reparaci6n). AI parecer, todos estos fac
tores son esenciales para el desarrollo del enfisema centrolo
bular I'elacionado con el tabaco (Fig. 12.2).
Cambios iniciales
12.2
En los fumadores, el cambio inicial consiste en un acumulo

de macr6fagos en los bronquiolos terminales y respiratorios.
Los neutl'6filos son atraidos y activados POI' un factor quimio
tactico especifico de neutr6filos y macr6fagos y pOI' derivados
del acido araquid6nico (LT8 4 , 5-HETE). La subsiguiente libe
raci6n de proteinasas y de ROI a partir de neutrofilos y
macr6fagos es responsable, cuando existe una cantidad insu
ficiente de inhibidores, de la lesion de la elastina y la matriz
del tejido conjuntivo. Aunque el nivel de inhibidores de las
proteinasas y de antioxidantes en las secreciones broncoalveo
lares pueda parecer adecuado, pueden producirse microam-
SINDROME DEL DISTRES RESPIRATORIO DEL ADULTO (SDRA)

EI SDRA es un sind rome complejo que da origen a un edema
pulmonar no cardiogenico con una tasa de mortalidad del
50-70%. En aquellos que se recuperan, puede quedar una
fibrosis pulmonar importante. Las caracteristicas patologicas y
la amplia gama de factores desencadenantes se muestran en
la Fig. 12.4.
Participaci6n de los neutrtifilos

EI neutr6filo es el nucleo de la patogenesis del SDRA; quedan
secuestrados en los capilares pulmonares y pasan al interior
de los alveolos, lesionando a su paso la pared vascular y el
epitelio alveolar. AI parecer, los mecanismos de lesi6n tisular
son una combinaci6n de procesos proteoliticos y oxidativos,
teniendo una importante contl'ibuci6n la elastasa del neutr6fi
10. Los iniciadores de la activaci6n del neutr6filo no estan
bien definidos. Endotoxinas y la activaci6n del complemento
son probablemente los mas importantes, pero macr6fago,
mastocito y factores plaquetarios contribuyen casi con total
seguridad. Las proteinasas del neutr6filo inician un cicio
inflamatorio positivo con posterior fragmentacion de los com
ponentes del complemento generando, POI' ejemplo, la poten
te anafilotoxina, C5a. Ademas, la activaci6n proteolitica del
sistema de las quininas genera bradiquinina, que exacerba la
extravasaci6n microvascular.
Lesion pulmonar 12
Caracteristicas anatomopatologicas y factores

desencadenantes del SORA
Oeficiencias localizadas de inhibidor en el enfisema

Microambiente aislado
especies de oxigeno reactivo
proteinasas
Factores
desencadenantes
macr6fago
alveolar
Intersticio
proteoglicanos
colageno, elastina
Alveolo
celula
endotelial
Caracteristicas
anatomopatologicas
septicemia
edema
traumatismo
hemorragia
cirugia
infiltraci6n celular
infecci6n
membrana hialina
aspiraci6n
trombosis
farmacos
fibrosis
Fig. 12.4 Caracterfsticas anatomopatol6gicas y facto res

desencadenantes del sind rome de distres respiratorio del adulto.
Capilar
Fig 12.3 Cuando los fagocitos estan muy adheridos a las

superficies epiteliales 0 a las fibras intersticiales, se pueden formal'
'bolsas' aisladas entre la superficie y la membrana celular rugosa.
Los inhibidores de la proteinasa y los antioxidantes presentes en
cantidades adecuadas en los Iiquidos alveolar/intersticial, pueden
quedar excluidos de estos microambientes, en los cuales la celula
puede secretaI' proteinasas y oxidantes creando, de este modo, un
desequilibrio local que favorezca la proteolisis.
Factor de necrosis tumoral

De forma preliminar, hay pruebas de que el factor de necrosis
tumoral (TNF) esta elevado en el lavado broncoalveolar (BAL)
de pacientes con SORA. Se sabe que el TNF regula las mole
culas de adhesi6n al endotelio capilar (ELAM e ICAM-1). Si
este mediador es uno de los principales factores causales en
el SORA, el tratamiento con anticuerpos monoclonales dirigi
dos contra el TNF puede ser util en caso de enfermedad
agud?
INFEGGIONES DE VIAS RESPIRATOR lAS

La infecci6n del aparato respiratorio puede considerarse en
relaci6n al lugar afectado en el proceso infeccioso. La infec
ci6n de las vias aereas de conducci6n (rinosinusitis, bronqui
tis) es mucho mas frecuente que la infecci6n de los espacios
alveolares (neumonia). Las defensas de ambos sitios son dife
rentes e influyen sobre los diversos mecanismos patogenicos
implicados.
Mecanismos de delensa de la via aerea

EI eje para la protecci6n del bronquio contra las particulas
(incluyendo microorganismos) es el moco de la via aerea yel
aclaramiento mucociliar, aunque esta suplementado pOl'
mecanismos inmunol6gicos humorales y celulares inespecifi
cos. EI sistema mucociliar es inespecifico, atrapando y elimi
nando las particulas inhaladas. La velocidad de transporte del
moco es variable, 4-10mm/min en la traquea y mas lenta en
los bronquios mas perifericos donde la capa de moco es mas
delgada.
EI moco forma dos capas alrededor de los cilios: una infe
rior, periciliar, de liquido no viscoso (fase de sol), y una supe-
rior de moco viscoelastico (fase de gel) que se desplaza sobre

la capa de sol gracias a la batida de las puntas de los cilios.
Las secreciones de la via aerea contienen lisozima, lactoferri
na e inmunoglobulinas, especialmente IgA, que juegan un
importante papel en la protecci6n de la mucosa.
Mecanismos de delensa alveolar

Las defensas alveolares se centran alrededor de los mecanis
mos celulares. EI macr6fago alveolar es la celula de defensa
residente y eliminara pequenas cantidades de microorganis
mos mediante fagocitosis. Estas celulas pueden tener capaci
dad microbic ida 0, simplemente, pueden ejercer un efecto
bacteriostatico en tanto se reclutan defensas adicionales. Los
macr6fagos son eliminados del espacio alveolar pOl' migraci6n
hacia la parte superior de la via aerea sobre la escalera meca
nica mucociliar, 0 salen a traves de los linfaticos. La funci6n
del macr6fago alveolar esta apoyada pOl' un sistema de defen
sa humoral activo, en el cual la IgG es la inmunoglobulina
predominante. En caso de una sobrecarga bacteriana abruma
dora, 0 de infecci6n con microorganismos que el macr6fago
no puede matar con facilidad, el macr6fago alveolar residente
desempena un papel importante en el reclutamiento celular y
la inflamaci6n, induciendo la afluencia de neutr6filos y la exu
daci6n de plasma en el espacio alveolar (Fig. 12.5).
RINOSINUSITIS INFEGGIOSA
La rinosinusitis cr6nica 0 recurrente es un problema frecuente
en la practica ORL, y una proporci6n de pacientes sufren
operaciones repetidas sin beneficio significativo. Este grupo
puede incluir a individuos con procesos predisponentes sub
yacentes, algunos de los cuales se pueden corregir.
Se c1asifican en tres grupos principales: alergia, anomalfas del
transporte mucociliar e inmunodeficiencia.
Alergia
Es la causa predisponente mas comun, estando presente en
cerca del 60% de una serie reciente de pacientes.
La c1asica mucosa nasal alergica esta tumefacta y enchar
cada (vease capitulo 17), proporcionando un lugar adecuado
para el crecimiento bacteriano y reduciendo u obliterando
los orificios pOl' los que drenan los senos. Ademas, ultima-
12.3
Papel del macr6fago alveolar en los sistemas de defensa
bacterias
Fig 12.5 La estimulaci6n del

macr6fago alveolar por las
bacterias tiene como resultado la
generaci6n de facto res
quimiotc'lcticos para neutrofilos.
La produccion de C5a, ya sea
mediante activacion bacteriana de
la via alternativa 0 por
fragmentacion del C5 por la
proteinasa del macr6fago, se
aiiade al estrmulo quimiotactico.
Los neutrofilos se marginan en los
capilares pulmonares, se fijan a las
celulas endoteliales y se introducen
en los alveolos. La activaci6n del
sistema de las quininas da lugar a
un aumento de la permeabilidad
capilar.
perrreabilidad
j
C5a
NCF
LTB,
5-HETE
alveolo
==[)
capilar
mente se ha demostrado que la funcion ciliar esta reducida

durante una reaccion alergica.
Cuando existe una estimulacion alergica eronica, los sin
tomas del tipo de estornudos y rinorrea anterior no son inten
sos; en cambio, los pacientes notan obstruccion nasal
y catan'o postnasal. Las pruebas de puncion cutanea 0 la pro
vocacion nasal generalmente daran el diagnostico; el trata
miento de la enfermedad alergica evita con frecuencia la
recurrencia de la sinusitis.
altas. La mitad de los individuos con deficiencia de IgA se

encuentran afectados de forma similar. EI res to tienen una IgM
seeretora que parece ser protectora. Las personas deficientes en
IgG2 constituyen un 5% de los pacientes con infecciones ero
nicas de las vias respiratorias bajas. Par el contrario, una serie
reciente de pacientes con rinosinusitis eronica presento niveles
significativamente reducidos de IgG3 e IgG2 en comparacion
con los controles normales, pero ningun paciente mostro una
carencia completa de cualquiera de estas dos subclases.
Anomalias del transporte mucociliar
Cirugfa en fa rinosinusitis cr6nica. EI enfoque quirurgico para

estos pacientes suele implicar actual mente una exploracion
del complejo osteo-meatal de la region etmoidal, puesto que
se considera que la infeccion de los senos restantes recurre
debido a un tratamiento inadecuado de la enfermedad en esta
localizacion.
Los defectos ciliares primarios son hereditarios y raros, estando

asociados en un 50% de los pacientes con transposicion late
ral de las visceras (sindrome de Kartagener). Tambien pueden
existir anomalias geneticas del moco (sfndrome de Young)
que, al igual que la disquinesia ciliar, se presentan junto a
bronquiectasia e infertilidad en la mayoria de los pacientes.
Hoy dia se sabe que las anomalfas secundarias del movi
miento ciliar son el resultado de una infeccion con ciertos
microorganismos como Pseudomonas y Haemophifus
influenzae, estando causadas pOI' toxinas bacterianas. Los leu
cotrienos disminuyen la frecuencia de pulsacion ciliar in
vitro, y durante la reaccion alergica tienen lugar cambios
similares in vivo. EI tratamiento es el de la causa subyacente.
Inmunodeficiencia
12.4
Con frecuencia, una hipogammaglobulinemia (lgG < 3g1litro)
acompana a las infecciones recurrentes de vias respiratorias
BRONQUITIS CRDNICA
Definicion clinica
La bronquitis cronica se define como una seereCion mucosa
excesiva en el arbol bmnquial. Como definicion de trabajo, la
maymia de los clinicos aceptan una lOS pmductiva que se
presenta casi todos los dias durante al menos tres meses al
ano y al menos durante dos anos sucesivos. Hay una fuerte
asociacion entre la bronquitis cronica y la exposicion a con
taminantes atmosfericos, siendo el humo del tabaco el mas
imporlante en el Reino Unido. Solo una minoria de fumado
Infecciones de vias respiratorias 12
Hipersecreci6n de moco en la bronquitis cr6nica
~ "
H1PERSEeREeION
'-----='=--J
OE Moeo
,.------,.J
secreciones purulentas
(exacerbacion infecciosa
Factores que contribuyen a la bronquiectasia
neumonia
tuberculosis
aspergilosis broncopulmonar alergica
fibrosis quislica
disquinesia ciliar
inmunodeficiencia
Fig 12.7 Factores que conlribuyen a la bronquiectasia.
res desarrollan una bronquitis significativa; por otra parte,

muy pocas bronquitis cr6nicas se producen en no fumadores
de toda la vida. La bronquitis cr6nica se asocia con frecuen
cia a enfisema concomitante, si bien se cree que esto es debi
do al factor etiol6gico comun del tabaca.
Cambios patol6gicos
En las vias aereas de los fumadores se pueden observar cam
bios patol6gicos sustanciales:
las celulas del epitelio columnar estan desorganizadas, con

alteraciones menores 0 intensas en los cilios, que muestran
una pulsaci6n as inc rona, 0 no pulsan;
las celulas mucosas pueden estar descamadas 0 reemplaza
das por un epitelio metaplasica escamoso;
las celulas caliciformes estan aumentadas en numero;
las glandulas submucosas estan hiperplasicas, ocupando
cerca de la cuarta parte de la pared bronquial y, ocasional
mente, casi la mitad;
en ausencia de infecci6n aguda, se puede encontrar un
infiltrado inflamatorio cr6nico en el espesor de la pared
bronquial.
Este ultimo difiere de la inflamaci6n asociada al asma en que
la mayoria de las celulas son linfocitos y celulas plasmaticas.
Muestras de lobectomia y neumectomra de pacientes con
Fig. 12.6 La hipersecreci6n de

moca enlentece el aclaramiento
mucociliar, 10 cual predispone a la
colonizaci6n bacteriana del epitelio
de la via aerea. Ademas, produclos
bacterianos inhibidores de los cilios
contribuyen a enlentecer el
aclaramiento mucociliar.
La multiplicaci6n bacteriana
estimula una respuesta inflamatoria
aguda con afluencia de neutr6filos,
que se manifiesta cllnicamente
como esputo purulento
('exacerbaci6n infecciosa'), perc
inhibe la multiplicaci6n bacteriana.
La simple colonizaci6n bacteriana
puede ser suficiente para provocar
el estado inflamalorio cr6nico.
Sin embargo, una vez establecida,
la inflamaci6n cr6nica puede
estimular la hipersecreci6n de moco.
bronquitis cr6nica clinica muestran mayores cambios infla

matorios sobre las superficies mucosas de los bronquios de
menos de 2mm de diametro y alrededor de las gli3ndulas y
canductos glandulares en los bronquios de mas de 4mm de
diametro, que las de pacientes sin bronquitis perc con una
historia de fumador similar y con obstrucci6n al flujo aereo.
Parece por tanto que existe una asociaci6n entre la hiperse
creci6n de moco y la inflamaci6n de la via aerea (Fig. 12.6).
EI maca bronquial consta aproximadamente de un 95% de
agua y un 5% de mucinas; estas ultimas estan compuestas de
proteoglicanos, lipidos y glicaproteinas. Las celulas responsa
bles de su producci6n son las celulas serosas y niucosas de
las glandulas submucosas, y las celulas caliciformes y epite
liales ciliadas. La secreci6n de moca esta muy influida por los
agonistas ~-adrenoceptores, la actividad nerviosa vagal, la
liberaci6n local de neuropeptidos, como la sustancia P y el
peptido intestinal vasoactivo (VIP), productos bacterianos y
proteasas de neutr6filos.
Hipersecreci6n. La hipersecreci6n de moco y el deterioro del

aclaramiento mucociliar permite que las bacterias, principal
mente H. influenzae y Strep. pneumaniae, colonicen los bron
quios. H. influenzae, en particular, produce factores que
estimulan aun mas la secreci6n de moco, inducen ciliostasis
y lesionan la mucosa, incluso en el estadio de simple coloni
zaci6n de la mucosa.
BRONQUIECTASIA
Una bronquiectasia es un ensanchamiento anormal de una 0
mas ramas del arbor bronquial. Habitualmente no hay un
acontecimiento precipitante evidente, aunque pueden estar
incriminadas neumonfas 0 tuberculosis previas (Fig. 12.7).
Las vias aereas lesionadas 0 enfermas presentan un aclara
miento bacteriano defectuoso y estan predispuestas a la colo
nizaci6n por microorganismos. Esto desencadena una
respuesta inflamatoria en un intento de eliminar los miCl"oor
ganismos.
12.5
Pseudomonas y fibrosis qufstica
Causas de neumonfa
epitelio
bronquial
Streptococcus pneumoniae
Haemophilus influenzae
Mycoplasma pneumoniae
Legionella spp.
Staphylococcus aureus
Klebsiella
Pseudomonas
==
==
Fig. 12.9 Causas de neumonia.
==
==
==
=
==
=
==
! antibi6ticos
microcolonia
mucoide de Ps.
aeruginosa
Fig. 12.8 La adhesion del alginato producido por la Ps. aeruginosa

mucoide a la mucosa bronquial permite la lenta muItiplicaci6n de
microorganismos sin el estorbo de la fagocitosis. Los fagocitos se
activan y Iiberan proteinasas y oxidantes a nivel local, los cuales
incrementan la lesion del epitelio bronquial pero dejan
relativamente ilesas a las bacterias.
Agentes infecciosos
Los principales microorganismos encontrados en la bron
quiectasia son Haemophilus influenzae, Staphylococcus
aureus y Pseudomonas aeruginosa. Pseudomonas produce
diversos factores que pueden causar lesi6n local. La metaloe
lastasa no es inhibida por la a1-Pi ni otros inhibidores de la
serina elastasa. La piocianina inhibe la funci6n ciliar y rompe
el epitelio, y la I-hidroxifenacina conduce a una rapida inhi
bici6n ciliar. La endotoxina de microorganismos gramnegati
vos tambien puede ejercer efectos inflamatorios, y contribuye
a la activaci6n del macr6fago y del neutr6filo y al aumento
policlonal de inmunoglobulinas que, a su vez, favorece la
formaci6n de inmunocomplejos.
12.6
Fibrosis qufstica y Pseudomonas

EI efecto deletereo de la colonizaci6n por Pseudomonas de la
bronquiectasia esta particularmente bien ejemplificado en la
fibrosis qulstica. Una vez que se ha establecido la coloniza
ci6n, el microorganismo ya no se elimina y se inicia un dete
rioro c1fnico significativo. La colonizaci6n de las vfas aereas
se asocia con una transformaci6n mucoide. Estos microorga

nismos mucoides establecen microcolonias en el epitelio
bronquial mediante la producci6n de un polfmero tipo algi
nato que comprende bloques homogeneos 0 mixtos de acido
manur6nico y glucur6nico. Este alginato inhibe la penetra
ci6n del antibi6tico en los microorganismos y no es suscepti
ble de fagocitosis por los macr6fagos y neutr6filos que, no
obstante, permanecen activos. Las toxinas y enzimas de
Pseudomonas continuan teniendo acceso a la pared bron
quial, que se deteriora pmgresivamente (Fig. 12.8).
NEUMONIA
La neumonfa es una causa comun de morbilidad, ingreso
hospitalario y muerte en todo el mundo. EI macr6fago alveo
lar proporciona la primera Ifnea de defensa contra la coloni
zaci6n bacteriana de los alveolos, aunque es necesario un
reclutamiento de neutr6filos para la eliminaci6n de muchas
especies. La respuesta del macr6fago variara segun el micro
organismo que encuentre. Las principales causas de neumo
nfa se muestran en la Fig. 12.9. Otros microorganismos
gramnegativos raras veces causan neumonfa, aunque se
encuentran con frecuencia en el huesped inmunocomprome
tido.
Papel de los macr6fagos alveolares

EI papel central del macr6fago alveolar en la coordinaci6n de
las defensas contra la neumonfa bacteriana se ilustra en la
Fig. 12.10. La afluencia de neutr6fi los y la generaci6n de pro
ductos t6xicos por los neutr6filos y macr6fagos proporciona
los mecanismos para la lesi6n pulmonar parenquimatosa, al
igual que sucede en la bronquiectasia. Sin embargo, en
las neumonias lobares neumoc6cicas hay con frecuencia,
aunque no siempre, ausencia de lesi6n tisular. Esto es debido
a la exudaci6n masiva de plasma que tiene lugar, proporcio
nando un exceso de inhibidores de las proteinasas y de anti
oxidantes.
/nfecciones de vias respiratorias 12
Papel del macr6fago alveolar en la neumonia bacteriana
----::::::::::::::==
<t.
0000
'=t,
bacteri:
~
0
presentacion de Ag
OOIL-1
macrofago
residente
complemento
~ c==>
_n_ <i=
!}\0.
proliferacion
@)
0 <i=,0~2
~
Fig. 12.10 Bajo estimulacion

bacteriana, el macrofago alveolar
residente libera sustancias
quimiotacticas de neutrofilos (NCF,
LT84, 5-HETE). La presentacion de
antigeno y la IL-1 estimulan la
proliferacion de celulas T. La
sfntesis local de anticuerpo, junto
con complemento, proporciona la
opsonizacion de las bacterias para
su fagocitosis por los neutrofilos y
macrofagos que han side activados
por el interferon-y (IFNy).
cooperaclon
anticuerpo
exudacion
de plasma
(antioxidantes,
inhibidores de
proteinasa)
ASMA BRONQUIAl
Causas de fibrosis pulmonar intersticial
etiologia conocida
Causa
alveolitis alergica extrinseca
esporas de hongos
protefnas de aves
neumoconiosis
asbesto
silice
talco
algodon?
farmacos
nitrofurantoina
bleomicina
busulfan
amiodarona
radioterapia
beriliosis
radiacion ionizante
berilio
etiologia desconocida
sarcoidosis pulmonar
histiocitosis X
alveolitis fibrosante
criptogenica
Fig. 12.11 Causas de fibrosis pulmonar intersticial.
EI asma se trata en detalle en el capitulo 17. Sin embargo,

aqui conviene insistir en la importancia de la inflamaci6n de
la via aerea en la patogenesis de esta enfermedad. Los meca
nismos de la respuesta inflamatoria contrastan con los que
operan en la bronquitis cr6nica. La via aerea del asmatico se
caracteriza por un exudado luminal, descamaci6n parcial del
epitelio, proporciones aumentadas de celulas caliciformes,
edema submucoso, hipertrofia del musculo lisa y un infiltrado
de celulas inflamatorias, EI eosin6filo es el tipo celular mas
destacado, aunque tambien estan presentes mastocitos,
macr6fagos, linfocitos y neutr6filos. La obstrucci6n al flujo
aereo es debida, en gran parte, al exudado presente en la luz
de la via aerea y al edema submucoso, y la contracci6n del
mllsculo lisa se suma como agresi6n final.
PROCESOS FIBROSANTES INTERSTICIALES
Diagnoslico
Los procesos fibrosantes intersticiales son cuadros en los que
se produce un engrosamiento fibr6tico de las paredes alveola
res con escasa afectaci6n de las vias aereas conductoras. Sus
causas son numerosas (Fig. 12.11), y la frecuencia relativa de
cada enfermedad varia segun la exposici6n ocupacional, la
localizaci6n geografica y el area de interes existente en la
medicina interna. En muchos casos el agente causal se identi
fica con facilidad y se debera eliminar. En otras casos, un
12.7
Asociaciones patologicas en
la alveolitis fibrosante criptogenica
Usos del lavado broncoalveolar
artritis reumatoide
LES
herramienta
de investigacion
investigacion de: celulas,

protefnas y Iipidos
herramienta
diagnostica
cultivo microbiologico en:

pacientes inmunosuprimidos
posible TB.
accesorio para
el diagnostico
estudio de las celulas del BAL en:

enfermedad pulmonar intersticial.
esclerosis sistemica
enfermedad mixta del tej/do conjuntivo
sfndrome de Sjogren
._.
polimiositis
hepatitis cronica act iva
--=c~o~lit:.:;is:....:::.u:_=Ic.::e~ro:..:s:.:a:._
_____J
Fig. 12.12 Asociaciones patologicas en la alveolitis fibrosante
criptogenicalfibrosis pulmonar idiopatica (FPI).
Fig. 12.13 Usos del lavado broncoalveolar.
Fig. 12.14 Preparados de centrifugacion celular de celulas de lavado broncoalveolar. Izquierda: sujeto normal (no fumador). La mayor parte
de las celulas son macr6fagos alveolares con un pequeno numero de linfocitos. Centro: paciente con sarcoidosis. Existe un aumento
sustancial en la proporcion de Iinfocitos. Se trata de celulas T activadas. La mayor parte de los macr6fagos alveolares tienen un aspecto
'espumoso'. Derecha: paciente con alveolitis fibrosante. Hay proporciones aumentadas de neutr6filos y eosinofilos. A menudo estas celulas
estan sustancialmente degranuladas.
12.8
examen cuidadoso del entorno del paciente descubrira el

agente causal. Dos importantes trastornos intersticiales, sar
coidosis y alveolitis fibrosante criptogenica (AFC), son de
etiologia desconocida, aunque un 20-30% de los casos de
AFC se asocian con enfermedades del tejido conjuntivo 0
autoinmunes (Fig. 12.12).
vos del espacio broncoalveolar del segmento pulmonar lava

do. Las aplicaciones del SAL se muestran en la Fig. 12.13.
En las enfermedades pulmonares intersticiales se observan
patrones anormales de las celulas del SAL; hay un aumento
en la proporci6n de linfocitos en la sarcoidosis y AAE, Y de
neutr6filos y eosin6filos en la AFC (Fig. 12.14).
Biopsia pulmonar. La biopsia pulmonar es una prueba impor

tante en la mayoria de los pacientes con trastornos intersticia
les. En aquellos en los que ningun agente etiol6gico resulta
evidente, puede permitir establecer un diagn6stico: incluso
en aquellos con un agente etiol6gico aparente, puede facilitar
un diagnostico diferencial. Para algunas enfermedades, la
biopsia pulmonar transbronquial puede proporcionar material
diagn6stico (por ejemplo, granulomas en pacientes con sar
coide 0 AAE), perc para otras se necesita una biopsia pulmo
nar abierta para obtener tejido suficiente para el patologo (por
ejemplo, AFC). Los recuentos diferenciales de las celulas
obtenidas por lavado broncoalveolar son una ayuda diagn6s
tica util en algunos casos.
Mecanismos de la fibrosis pulmonar
Lavado broncoalveolar EI lavado broncoalveolar (BAL) se

realiza introduciendo la punta de un broncoscopio de fibra
6ptica en un bronquio segmentario 0 subsegmentario. A con
tinuaci6n se instilan alicuotas de suero salina fisiol6gico tibio
y se aspiran a traves del canal de biopsia. EI liquido de SAL
recuperado contiene lipidos, proteinas y celulas representati-
Presentaci6n. La fibrosis pulmonar aparece en una amplia varie

dad de procesos respiratorios. Cuando se asocia a un proceso
relativamente localizado, p.ej. una infecci6n (tuberculosis, neu
monia pi6gena), se ha considerado, quizas de un modo inge
nuo, como un mecanisme de reparacion similar a la formaci6n
de cicatrices despues de una lesi6n cutanea. Cuando forma
parte de un trastorno pulmonar generalizado, p.ej. una alveolitis
fibrosante, tambien es resultado de una lesi6n tisular y por 10
tanto puede considerarse como un mecanismo de reparaci6n
aberrante. Sin embargo, en estas circunstancias el proceso fibr6
tico suele ser progresivo y hay una inflamaci6n tisular persisten
te y una lesi6n tisular concomitantes. La fibrosis pulmonar
generalizada se asocia pues a diversos factores (Fig. 12.15).
Proceso de fibrosis. EI proceso de fibrosis afecta al intersticio
pulmonar, la matriz intercelular y diversos tipos celulares, perc
principalmente a fibroblastos y macr6fagos. Neutr6filos, eosi
n6filos y linfocitos pueden ser componentes vitales del proce
so inflamatorio asociado.
Procesos fibrosantes intersticiales 12
Fibronectina y macr6fagos. Los macrofagos alveolares, cuan

do son activados de forma adecuada, liberan fibronectina y
factor de crecimiento derivado del macrofago alveolar
(AMDCF). La fibronectina es quimiotactica para los fibroblas
tos y tambien, en asociacion con el AMDCF, hace que los

fibroblastos prol iferen y produzcan colageno (Fig. 12.16).
La fibronectina y el factor de crecimiento derivado de las pla
quetas proporcionan senales de disposicion para conducir a
los fibroblastos ala fase C1 del cicio celular, y el AMDCF la
senal de progresion. Pruebas recientes sugieren que el
AMDCF reacciona con el receptor del factol' de crecimiento
de la insulina (ICF-1), y probablemente es el propio ICF-1.
modo, en cada paciente concreto, el equilibrio entre las sena
les estimuladoras e inhibidoras del fibroblasto puede determi
nar si acontecera 0 no una fibrosis pulmonar.
Tratamiento
EI tratamiento actual es a base de los agentes inmunosupreso
res prednisolona, azatioprina y ciclofosfamida, 10 que subraya
la importancia de reducir la respuesta inflamatoria continua
da que produce la activacion de los macrofagos y fibroblas
tos. En la alveolitis fibrosante existe una sensibilizacion de
los linfocitos a los productos de desecho del colageno y la
aclivacion del macrofago parece depender de la estimula
cion tanto por la celula T como por los inmunocomplejos

(Fig. 12.17). EI tratamiento esta dirigido, por tanto, a las inte
racciones macrofago-I infocito.
Fibroblastos y linfoquinas. Los fibroblastos tambien son objeto

de una estimulaci6n positiva por parte de la citoquinas de los
macrofagos IL-1 y TNFa. y las linfoquinas linfocfticas TNF~ e
IFNy. Se dan efectos sinergicos entre las diversas citoquinas.
Gtros productos del macrofago, PCE 2 , LTB 4 e IFNa. pueden
proporcionar senales inhibidoras al fibroblasto. De este
Factores asociados a fibrosis pulmonar
,-----
ALVEOLlTIS ALERGICA EXTRINSECA

Clasificacion
"j
estimulaci:~-::igen~~~;::;::=---I
exogena
end6gena (autoinmune)
La alveolitis alergica extrinseca (neumonitis par hipersensibili

dad) es una respuesta inflamataria granulomatosa de las paredes
de los alveolos y bronquiolos terminales a antigenos de polvos
organicos inhalados. Hay una gama amplia de causas de AAE
(vease capitulo 18), siendo las farmas mas comunes el pulm6n
de granjero y el pulmon del criador de pajaros (Fig. 12.18).
Clinicamente, se reconocen tres formas de alveolitis alergica (Fig.
12.19), aunque cada una de elias puede confluir con la otra.
incapacidad para 'desconeclar' la inflamaci6n
Patologia
incapacidad para inhibir la estimulaci6n de

fibroblastos
Anatomopatol6gicamente puede haber infiltrados difusos de

linfocitos, celulas plasmaticas y macrofagos junto con granu
lomas pobremente formados. En el estadio fibrotico, los infil
trados inflamatorios pueden ser menDs pronunciados.
Inicialmente se penso que la AAE era una enfermedad por
Fig. 12.15 Factores asociados a fibrosis pulmonar.
Fig. 12.16 Bajo la adecuada

estimulacion, los macrofagos
alveolares activados secretan
fibronectina y factor de crecimiento
derivado del macrofago alveolar
(AMDGF). La fibronectina induce la
quimiotaxis de fibroblastos y su
adhesion y, junto con el AMDGF,
promueve la proliferacion de
fibroblaslos.
Papel de la fibronectina y los macr6fagos en la fibrosis pulmonar
..----- - _ .
quimiotaxis
f;~-~'
~
estfmulo
~~nocu""!,
macr6fago
alveolar activado
~
-
\'1
'
,factO~e~~~~~c~~:enlOl~
I~r6fago alveolar.
iSint~sis del <.==--=:J~=

= = = {.;=
.
colageno'
l____---1
i;
I
!Y
proliferacion
12.9
Implicaci6n del macr6fago en la alveolitis fibrosante

inmuno
~~
~f@
V'VSJ
@)
~:~f
",
00
~g8
:>
000
000
f,brLnect,na
~~~OO
desconocldos
==
c---=----..,
macr6fago
alveolar
~
~ NCF
AMDGF
=
~
=
11
cOlage~o ~
fragment00
del
Fig. 12.17 EI antigeno, 0

antigenos, responsables del dana
en la AFC son desconocidos.
Pueden formar inmunocomplejos
con anticuerpos locales. Los
complejos y los productos de la
celula T (IFNy) pueden entonces
activar otros macr6fagos, los
cuales liberan facto res
quimiotacticos para neutr6filos y
eosin6filos. Todo esto es
potenciado por las enzimas del
fagocito, que generan CSa. Los
fragmentos del colageno pueden
ser inmunogenicos y estimular mas
celulas T que, a su vez, activan a
mas macr6fagos. De este modo se
puede establecer un drculo vicioso
inflamatorio positive inciuso aunque
ya no esten presentes los
antigenos iniciales, desconocidos.
neutr6filo
~I
enzimas ]
~ crecimiento/proliferaci6n
de fibroblastos
FIBROSIS
inmunocomplejos, con anticuerpos precipitantes sericos

como caracteristica constante. Este concepto fue apoyado pOI'
la respuesta tipo Arthus observada cuando se realizaban prue
bas cutaneas a los pacientes con el antigeno pertinente, y POI'
el inicio de sintomas respiratorios 4-6 horas despues de una
provocaci6n inhalatoria. Sin embargo, hay individuos asinto
maticos pese a la correspondiente exposici6n ambiental que
tienen anticuerpos precipitantes yen los que la vasculitis
constituye un hallazgo poco frecuente. Esto pone en entredi
cho la importancia de los inmunocomplejos pulmonares,
especialmente porque ademas existen pruebas de activaci6n
de celulas T, By macr6fagos.
de criadores de palomas sintomaticos pueden mostrar una

aumento de proliferaci6n intenso en respuesta a la fitohema
glutinina y al suero de paloma, en comparaci6n con los cria
do res asintomaticos. Ademas, las celulas T del BAL de
individuos asintomaticos pueden suprimir la respuesta prolife
rativa de las celulas sanguineas perifericas aut610gas al suero
de paloma, a diferencia de las celulas del BAL de pacientes
sintomaticos. Parece, POI' tanto, que la enfermedad sintomati
ca se asocia a una perdida de la actividad supresora en los
pulmones, pero el mecanismo implicado aun no esta claro.
Enfermedad aguda. En la fase aguda de la enfermedad hay un

aumento (a veces sustancial) de la proporci6n de celulas T en
el BAL con un incremento relativo de celulas CD8+ que dan
lugar a una relaci6n CD4:CD8 reducida. Sin embargo, el cua
dro es confuso dado que los individuos asintomaticos con
exposici6n antigenica similar pueden presentar iguales cam
bios en los linfocitos del Ifquido del BAL.
En el Reino Unido, las micosis broncopulmonares alergicas

estan representadas sobre todo poria aspergilosis broncopul
monar alergica (ABPA). La ABPA se asocia casi siempre con
asma, pero POI' 10 general se desarrolla algunos anos despues
del asma. Los infiltrados pulmonares fugaces y el aumento de
la eosinofilia sanguinea pueden asociarse 0 no a deterioro del
asma del paciente. La ABPA favorece el desalTollo de una
bronquiectasia proximal y pueden producirse cambios radio
16gicos permanentes en etapas relativamente tempranas de la
enfermedad. Una vez que se diagnostica una ABPA, se admi
nistra un tratamiento esteroideo oral continuado, a dosis bajas
Funci6n de los linfocitos del 8AL. La evaluaci6n funcional de

los linfocitos del BAL puede diferenciar entre individuos sin
12.10 tomaticos y asintomaticos. POI' ejemplo, los linfocitos del BAL
ASPERGILOSIS BRONCOPULMONAR ALERGICA
Procesos fibrosantes intersticiales 12
Fig. 12.18 Alveolitis
ah~rgica
extrinseca aguda en un criador de

pajaros, que se caracteriza por un
infiltrado pulmonar difuso. Cortesia
del Dr. A. J. Newman Taylor.
infiltrado
pulmonar
Formas clinicas de alveolitis
ah~rgica
Caracteristicas
Aguda
Subaguda
Cronica
exposici6n
alantigeno
tos
disnea
fiebre
fatiga
perdida de peso
cronologfa
fibrosis
progresi6n
corta, intensa
nivel bajo
?
+
+
4-6 h
+
+
+
+
cronica
+
+
+
+
cronica
+
+
Fig. 12.19 Formas clinicas de la alveolitis alergica. La forma

cronica no se puede diferenciar de otras causas de fibrosis
pulmonar difusa y puede seguir progresando aunque haya cesado
la exposici6n al antfgeno.
Fig. 12.20 Coccidiomicosis. Hay un infiltrado moteado en ambos

campos pulmonares (diseminacion miliar) y Iinfadenopatia hiliar
derecha. Cortesia del Dr I D Starke.
o moderadas, para intentar controlar los mecanismos inflama

torios responsables de la lesi6n tisular y la bronquiectasia.
con menos frecuencia, con eritema nodoso. La radiografia de

t6rax muestra infiltrados moteados con linfadenopatia hiliar
en un 20% de los casos. Puede haber formaci6n de granulo
mas con fibrosis y calcificaci6n. La coccidiomicosis miliar es
el resultado de la diseminaci6n hemat6gena (Fig. 12.20).
La histoplasmosis surge como resultado de la inhalaci6n
de esporas. Hay una afluencia de PMN, seguida por monoci
tos. Los microorganismos se desarrollan dentro de estas celu
las, estimulando una neumonitis seguida par fungemia. Con
el desarrollo de inmunidad mediada par celulas, se produce
una intensa respuesta inflamatoria en el lugar inicial de infec
ci6n en el pulm6n y en los ganglios linfaticos regionales
(Fig. 12.21).
Anticuerpos
Las IgG e IgE especificas de Aspergillus pueden estar intensa
mente elevadas, y es frecuente la presencia de anticuerpos
precipitantes. Tambien se pueden encontrar inmunocomple
jos circulantes. Los linfocitos de la mayorfa de los pacientes
con ABPA estan sensibilizados y proliferan en respuesta a los
antigenos del Aspergillus. Sin embargo, ninguna de estas res
puestas proliferativas ni los niveles de anticuerpos precipitan
tes se correlacionan con la actividad de la enfermedad. Los
mecanismos de la lesi6n tisular no se conocen bien, perc pro
bablemente esten mediados por eosin6filos y neutr6filos.
PROCESOS PUlMONARES GRANULOMATOSOS

Otras enfermedades micoticas pulmonares
En EEUU, Histoplasma capsula tum, Coccidioides Imlt,s y
Blastomyces dermatitidis son los hongos responsables de
muchas de las infecciones pulmonares.
La forma de manifestaci6n mas comun de la coccidiomi
cosis primaria es tos y fiebre, a veces con dolor toracico y,
Presentacion
La formaci6n de granuloma se puede dar asociada a una gran
variedad de trastornos pulmonares (Fig. 12.22). Una respuesta
inflamatoria de este tipo se puede producir por varios meca
nismos diferentes, incluyendo la exposici6n a antigenos orga-
12.11
Clasificacion y causas de los

trastornos pulmonares granulomatosos
Fig. 12.21 Bronconeumonia por H. capsula tum. Se aprecian
lesiones nodulares pequenas diseminadas. Este es el aspecto mas

comun de la histoplasmosis aguda en el momenta de su
presentaci6n. Cortesia del Dr. I. D. Starke.
nicos escasamente degradables (tuberculosis, AAE), comple
jos antigeno-anticuerpo voluminosos formados en exceso de
anticuerpos, partfculas inorganicas (talco), 0 como conse
cuencia de un defecto en la funci6n de la celula fagocftica
(enfermedad granulomatosa cr6nica de la infancia (EGCI)).
Para todos estos mecanismos se necesita de una cierta
persistencia del agente iniciador, aunque el tipo de granulo
ma varia segun la naturaleza del agente. Asi, una particula
inerte incita la formaci6n de un granuloma formado casi en
su totalidad por macr6fagos a su alrededor, mientras que la
mayoria de los agentes desencadenan un proceso caracteriza
do por una amplificaci6n inmunitaria activa mediada por
celulas y una activaci6n especffica de macr6fagos. La tuber
culosis y la sarcoidosis proporcionan buenos ejemplos de los
procesos inmunol6gicos implicados.
Mecanismos de formacion del granuloma

La activaci6n del macr6fago y la celula T parecen constituir
el punto central para la formaci6n del granuloma. En la sar
coidosis, los macr6fagos Iiberan IL-1 de forma espontanea, y
al ser estimulados liberan grandes cantidades de TNF y ROJ.
Las celulas T muestran una proliferaci6n activa y una secre
ci6n espontanea de diversas citoquinas como IL-2, IFNy, fac
tor quimiotactico de monocitos y factor inhibidor de la
migraci6n de macr6fagos. Una secuencia probable de los
acontecimientos se muestra en la Fig. 12.23.
Vitamina 03. Datos recientes han recalcado tambien el papel

de la 1,25-dihidroxivitamina 03 (1,25-(OH)2 03 0 calcitriol).
Los macr6fagos probablemente bajo la influencia del IFNy
adquieren una actividad 25-hidroxivitamina 03, al-hidroxila
sa. Esto explica la hipercalcemia e hipercalciuria observadas
en la satcoidosis y, con menor frecuencia, en la tuberculosis
(iun fen6meno que se encontraba con mucha frecuencia en
el pasado, cuando se administraba vitamina
como parte
del tratamiento!). Los efectos mas importantes del calcitriol
12.12 son locales e inmunorreguladores (Fig. 12.24).
infecciosos
micobacterias, hongos
desconocidos
sarcoidosis, histiocitosis X
extrfnsecos
alveolitis alergica
qufmicos
berilio, talco
neoplasias
carcinoma, linfoma
vasculitis
sind rome de Wegener, de Churg-Strauss
geneticos
enfermedad granulomatosa cr6nica
Fig 12.22 Clasificaci6n y causas de los trastornos pulmonares

granulomatosos.
Fibrosis pulmonar
La frecuencia de resoluci6n de la tuberculosis pulmonar acti
va en la era prequimioterapica da fe de la capacidad de la
respuesta inflamatoria granulomatosa para contener y destruir
al M. tuberculosis, presumiblemente a traves de los mecanis
mos antes descritos. Sin embargo, esta resoluci6n se realiza
ba, con frecuencia, a expensas de una destrucci6n tisular
extensa. Muchas veces se encontraba fibrosis pulmonar en el
sitio de actividad de la enfermedad tuberculosa (principal
mente apical), pero hoy dia es mucho menos frecuente con el
uso de una quimioterapia temprana y eficaz en la enferme
dad. Se encuentra en un 10-20% de los casos de sarcoidosis
pulmonar, variando la inciclencia exacta segun la naturaleza
del centro que informa (centro de referencia primario 0
secundMio) y el origen racial de los pacientes; los oriundos
de las Antillas y los negros norteamericanos tienen la forma
mas grave de enfermedad, seguidos por los celtas. EI desarro
llo de fibrosis parece depender de una activacion especffica
del macr6fago.
Tuberculosis
La intensidad de la respuesta granulomatosa en la T8 puede
no relacionarse con el numero de microorganismos presentes
sino con el grado de hipersensibilidad a los antfgenos de
M. tuberculosis. Asf, en la linfadenopatfa 0 el derrame pleural
tuberculoso, los microorganismos pueden no ser frecuentes e
incluso la linfadenopatia puede empeorar una vez iniciado el
tratamiento, sugiriendo que la muerte de los microorganismos
y la liberaci6n de antfgenos intensifica la respuesta de hiper
sensibilidad. La tuberculosis extrapulmonar, principalmente
la linfadenitis T8, se encuentra en mas de un 40% de los
casos en la poblaci6n asiatica inmigrante del Reino Unido.
No esta claro si esto refleja diferencias sutiles en la antigenici
dad de las cepas de M tuberculosis 0 en la inmunidad del
huesped, 0 en ambas.
Procesos pu/monares granulomatosos 12
Fig 12.23 Tras la eslimulacion de

los macr6fagos pulmonares hay
una activaci6n y proliferacion de las
celulas T conducida por IL-1 e IL-2.
Los monocitos son atrafdos desde
la circulaci6n pulmonar por el factor
quimiotactico de monocitos (IL-B).
Bajo activacion por el IFNy, y bajo
la influencia del calcitriol, los
monocilos se diferencian a
celulas epitelioides y, junto con las
celulas T, forman granulomas.
Formacion del granuloma en los trastornos pUlmonares
ALVEOLO
...--
/.--,
",
,:S
..
....
,/,
,.,;":=~===oo::::=",,,"---, - '
IL-1
__ ---..", ._
macr6fago alveolar '
residente
IL-2
/
activaci6n y
proliferaci6n
f-::==
"
-:
celulas epitelioides
factor quimiotactico de
monocitos (IL-B)
CAPILAR
r
\
'-,
.C) ~(
...
.-
;'-\
\o.J"~
calcitriol
'-::~.
:...
~,
-'
afluencia de
monocitos
---'
,.
~'..-"-- [ - J
'
formaci6n del
granuloma
-:-r--=-=?---.:=-~.:.../
---
membrana
alveolocapilar
__
~PARENaUIMA
Efectos del calcitriol en la formacion del granuloma

macr6fago
residente
..
diferenciacion
del monocito
'
,.
formacion del
granuloma
fusion de
macrofagos
calcitriol (1,25
IL-1 <F'==~
(OH)2D3)
..
,.
macrofago
activado
monocito
~
T,
aumento de
destruccion de
micobacterias
TNF
IL-1
ROI
protefnas del
shock termico
PGE 2
Fig. 12.24. EL calcitriol se produce

en virtud de la activacion especffica
del macr6fago en la sarcoidosis y
tuberculosis. Promueve la
diferenciaci6n del monocito y la
fusion de los macrofagos, al mismo
tiempo que potencia diversas
funciones del macrofago,
incluyendo la muerte de las
micobacterias. Tambien tiene un
efeclo inhibidor sobre la Iiberacion
de citoquinas por la celula T.
MCF = factor quimiotactico de
monocitos.
-'
MCF
,/
--' I...
-)
,
T.
1213
Clasificaci6n de la sarcoidosis
Tipo I
Tipo II
Tipo III
linfadenopatia hiliar
linfadenopatia hiliar
infiltrado intersticial
infiltrado intersticial
fibrosis
Sarcoidosis
La sarcoidosis es un trastorno generalizado aunque su mayor
impacto sue Ie ser a nivel pulmonar. La sarcoidosis pulmonar se
clasifica convencionalmente segun los cambios radiol6gicos
en los tipos I, II y III (Fig. 12.25). Estos tienen importancia en
cuanto a la predicci6n estadistica de la resoluci6n espontanea
de la enfermedad, con alrededor de un 90% de casos resueltos
a los dos anos en la enfermedad de tipo II aunque s610 un 60%
de los infiltrados pulmonares se resuelven en el mismo periodo
de tiempo; sin embargo, no reflejan los procesos inmunol6gi
cos. POl' ejemplo, el BAL revela la presencia de una alveolitis
linfocitica (principalmente de celulas C04+) incluso en
pacientes sin signos radiol6gicos de infiltraci6n pulmonar.
Oebido a que el factor 0 los factores iniciadares de la sar
coidosis son desconocidos, no existe tratamiento especifico
disponible. EI tratamiento inespecifico con corticosteroides es
adecuado para aliviar los sintomas y es obligatorio cuando
esta presente una hipercalcemia y enfermedad del SNC, pero
no existen datos que sugieran que dicho tratamiento tenga
ningun efecto sobre la fibrosis pulmonar establecida.
Fig. 12.25 EI tipo I se caracteriza

pOl' hipertrofia de los ganglios
hiliares, habitualmente bilateral.
EI tipo II muestra hipertrofia de los
ganglios hiliares con lesiones
pulmonares perifericas. EI tipo III se
caracteriza POl' lesiones
pulmonares parenquimatosas s610.
Cortesia del Profesor M. Turner
Warwick.
sino tambien pOl' via inhalatoria. Hay formaci6n local de anti

cuerpos, palticularmente en relaci6n con el tejido linfoide
asociado a los bronquios, y se dispone de grandes cantidades
de macr6fagos alveolares e intersticiales para la activaci6n de
los inmunocomplejos. Los inmunocomplejos de la via aerea
pal'ecen ser importantes para la aClivaci6n de macr6fagos en
la aspergilosis broncopulmonar alergica y, posiblemente tam
bien, en la alveolitis alergica extrfnseca (vease capitulo 18).
VASCULITIS PULMONAR
La amplia c1asificaci6n de muchos trastornos pulmonares en

base a una de sus caracteristicas clinicopatol6gicas promi
nentes oscurece, en ocasiones, la existencia de una superpo
sici6n inmunopatol6gica entre grupos de enfermedades. Los
inmunocomplejos tienen papeles importantes en la iniciaci6n
o en la promoci6n de las vasculitis pulmonares, la eosinofilia
pulmonar, las enfermedades granulomatosas y los trastornos
del tejido conjuntivo. En consecuencia, una sola entidad
patol6gica puede mostrar caracteristicas de varias categorias
convencionales. Par ejemplo, el sind rome de Churg-Strauss
es una vasculitis que se asocia a formaci6n de granulomas y
eosinofilia.
Las vasculitis pulmonares son heterogeneas; el aspecto radio

16gico puede ser en forma de infiltrados (fugaces 0 persisten
tes), n6dulos 0 lesiones cavitarias. Oesde el punto de vista
anatomopatol6gico, se observan necrosis, granulomas y
hemorragia. Generalmente aparecen como p3l'te de una
enfermedad multisistemica, aunque, en algunos casos, la gra
nulomatosis de Wegener y el sind rome de Chul'g-Strauss pue
den estar confinados, en apariencia, a los pulmones.
La afectaci6n pulmonar no es infrecuente en el caso de la
poliarteritis nodosa, pero el mayor impacto de la enfermedad
es extrapulmonar. Puede presentarse afectaci6n pulmonar en
las vasculitis par hipersensibilidad (incluyendo la pLlrpura de
Schonlein-Henoch), pero no es comun. La enfermedad de
Beh~et es una vasculitis leucocitoclastica, como las vasculitis
pOl' hipersensibilidad y, en ocasiones, afecta a los vasos pul
monares, incluso a las arterias, conduciendo a la farmaci6n
de aneurismas.
La arteritis de celulas gigantes puede afectar a los vasos
pulmonares y, aunque con frecuencia no se la reconoce clfni
camente, se ha referido la afectaci6n de la arteria pulmonar
hasta en un 50% de los pacientes con arteritis de Takayasu,
dando lugar a estenosis y oclusi6n vascular e hipertensi6n
pulmonar. Las principales vasculitis pulmonares son, sin
embargo, la granulomatosis de Wegener y el sind rome de
Churg-Strauss (granu lomatosis alergica).
Mecanismos de lesion
TRASTORNOS MEDIADOS POR INMUNOCOMPLEJOS Y

PROCESOS RELACIONADOS
EI pulm6n es, quizas, especialmente susceptible a respuestas

inflamatorias mediadas pOl' inmunocomplejos, ya que los
12.14 antigenos tienen acceso no s610 a traves del lecho vascular
Los hallazgos pulmonares tfpicos consisten en infiltrados

nodulares, que pueden ser fugaces, y lesiones cavitarias
(Fig. 12.26). Oesde el punto de vista patol6gico, hay una vas
.~
Trastornos mediados por inmunocomplejos y procesos relacionados 12
prednisolona y ciclofosfamida puede inducir una I'emision

completa en mas del 90% de los pacientes, 10 que contrasta
enol'memente con un tiempo medio de supervivencia de
cinco meses en los pacientes sin tratar.
Sfndrome de Churg-Strauss
5e caracteriza par asma, eosinofilia periferica y vasculitis sis
temica, y radiologicamente por infiltrados pulmonares. 5uele
responder a los corticosteroides solos, pero la presencia de
signos de vasculitis es esencial para diferenciarla de otras
causas de eosinofilia pulmonar. La importancia de las lesio
nes necroticas junto con el respeto de los rinones y la vasculi
tis de pequenos vasos 10 distingue de la poliarteritis nodosa
tipica.
Hemorragia alveolar inmunilaria
Fig 12.26 Granulomatosis de Wegener. Existe una gran lesion en el

vertice izquierdo, con cavitacion necrotica extensa. Cortesfa del
Profesor M. Turner Warwick.
Clasificacion de la eosinofilia pulmonar

causa identificable
micosis broncopulmonares alergicas
Aspergillus fumigatus
Candida albicans
Curvularia lunata
Dreschlera hawaiiensis
infecciones por helmintos

Ascaris lumbricoides
microfilarias
Schistosoma spp.
Toxocara canis
farmacos
nitrofurantoina
penicilinas
aminosalicilato de sodio
tetraciclina
sulfonamidas
(incluyendo sulfasalazina)
causa desconocida
eosinofilia pulmonar criptogenica
granulomatosis alergicas (sind rome de Churg-Strauss)
Fig. 12.27 De las micosis broncopulmonares, la producida por
Aspergillus es la mas importante.
La hemorragia alveolar inmunitaria suele deberse a enferme

dad por anticuerpos anti membrana basal (sind rome de
Goodpasture), vasculitis (Wegener, poliarteritis nodosa) 0
enfermedad del tejido conjuntivo, especial mente LE5, aunque
puede darse en la glomerulonefritis idiopatica rapidamente
progresiva y tras ciertos farmacos (d-penicilamina) 0 sustan
cias quimicas.

La afectacion pulmonar en las enfermedades del tejido con
juntivo (vease capitulo 6) no es infrecuente y puede tomar
diversas formas. Estudios de inmunofluorescencia de biopsias
pulmonares demuestran la existencia de depositos de IgG e
IgM en la alveolitis fibrosante y se pueden detectar inmuno
complejos en el liquido del BAL, por 10 que se supone que la
activacion macrofagica por inmunocomplejos puede desem
penar un papel impartante,
Alveolilis fibrosanle y arlrilis reumaloide

La alveolitis fibrosante se encuentra asociada con artritis reu
matoide (vease capitulo 5), LE5, esclerosis sistemica, sindro
me de Sjogren y polimiositis. EI patron de autoanticuerpos no
organoespecfficos no es diferente al que se da en la misma
enfermedad sin afectacion pulmonar. La alveolitis fibrosante
asociada a artritis reumatoide puede preceder 0 seguir al
desarrollo de la artritis pero, por 10 general, ambos procesos
estan relativamente proximos desde el punto de vista cronolo
gico, Anatomopatologicamente existe la misma variabilidad
que con la alveolitis fibrosante criptogenica, oscilando entre un
infiltrado inflamatorio linfocftico intenso y la fibrosis con des
truccion de la arquitectura alveolar y panalizacion alveolar.
EOSINOFILIA PULMONAR
culitis granulomatosa necrotizante con un infiltrado de neu
trofilos, linfocitos (principalmente celulas T), celulas plasmati
cas, macrofagos y celulas gigantes.
EI diagnostico depende de la biopsia pulmonar, aunque la
reciente valaracion de los anticuerpos anticitoplasma de neu
trofilos en sangre periferica sugiere que se trata de un hallaz
go relativamente especffico (vease capitulo 30). EI diagnostico
es importante puesto que el tratamiento inmunosupresor con
EI terminG 'eosinofilia pulmonar' se emplea para describir un

grupo de enfermedades cal'acterizadas por infiltracion del
parenquima con eosinofilos, que habitualmente se manifies
tan como inflltrados fugaces en la radiogl'affa de torax y que,
de forma caracteristica, se asocian a un aumento de recuento
de eosinofilos en sangre. La clasificacion se basa en la etiolo
gia, la cual determina el tratamiento, pero en muchos casos la
causa es desconocida (Fig. 12,27).
12.15
PATOGENESIS
La respuesta inmunopatologica depende de la via par la cual
el agente etiologico alcanza 105 pulmones. Asi, las esporas de
hongos inhaladas dan lugar a una respuesta bronco-centrica y
105 farmacos y helmintos que penetran a traves de la circula
cion pulmonar dan lugar a una respuesta angiocentrica. EI
grado de eosinofilia en sangre varia segun la causa y el total
de IgE en suero. En general, la IgE y el recuento de eosinofilos
estan proparcionalmente elevados en las infecciones helmin
ticas, la IgE esta desproporcionalmente elevada en las micosis
broncopulmonares alergicas y el recuento de eosinofilos des
proporcionalmente elevado en la eosinofilia pulmonar cripto
genica.
Eosinofilia tropical
Desde el punto de vista mundial, la eosinofilia tropical es el
tipo mas importante de eosinofilia pulmonar. Esta inducida
par helmintos y se presenta como un sfndrome de malestar,
perdida de peso, fiebre, tos y disnea. La microfilaria dentro del
parenquima pulmonar estimula la produccion de IgE especifi
ca. A continuacion, los antfgenos microfilariales, al reaccionar
con la IgE, liberan factares quimiotacticos para eosinofilos,
derivados de 105 mastocitos. Ademas, algunos productos he 1
minticos son especificamente quimiotacticos para los eosino-
filos. Los mecanismos de hipersensibilidad a farmacos que

inducen eosinofilia sanguinea y tisular son menDs claros, pero
la activacion del complemento mediada par inmunocomple
jos, produciendo C3a y CSa, y la subsiguiente degranulacion
de 105 mastocitos pueden, ser impartantes.
Neumonfa eosinolflica
En la neumonfa eosinofilica el grado de eosinofilia puede ser
intenso y su inicio se acompana a menudo de sintomas siste
micos inespecificos como anorexia, malestar y fiebre. Mas de
la mitad de los pacientes tienen, 0 desarrollan, asma. Los
cambios radiologicos pueden ser los de un edema pulmonar
o de un infiltrado no segmentario confluente, especialmente
en zonas altas, donde puede prestarse a confusion con una
TB. EI BAL ha mostrado:
la presencia de eosinofilos en zonas de pulmon no afecta
das desde el punto de vista radiologico;
un numero aumentado de nelltrofilos y linfocitos ademas de
los eosinofilos.
Los mecanismos patogenicos no estan claros, pero clinica
mente hay una buena respuesta a dosis relativamente bajas
de esteroides. La inmunosllpresion de mantenimiento es
necesalia hasta que se produce la remision espontanea.
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ENFERMEDADES CON
BASE EN LOS ORGANOS
la cornea normal es un area inmunologicamente privilegia
da, pero el privilegio se pierde cuando la c6rnea esta vascu
larizada;
diversos antigenos aislados del ojo normal son capaces de
inducir enfermedad;
se produce una desviacion inmunologica asociada a la
camara anterior, cuyo significado es incierto;
allnque los componentes intraoculares estan protegidos del
torrente sangllfneo por las barreras sangre-humor vitreo y
sangre-humor acuoso, el sistema coroideo esta expuesto en
virtud de sus capilares ampliamente fenestrados;
los cOlTlponentes de la retina son de origen neural y, en
consecuencia, los procesos neurotroficos tienen a menudo
manifestaciones retinianas.
13
Enfermedades
oftalmol6gicas
PROTECCION DEL OJO

INTRODUCCION
En la protecci6n del ojo estan involucrados factores ffsicos,

innatos e inlTlunol6gicos.
La exposici6n af exterior del ojo y fa transparencia de la c6r

nea, cristalino y humor vftreo hacen del OJO un modelo unico
para observar la historia natural de los procesos morbosos.
Muchas enfermedades oculares estan muy mal descritas en 10
que a la inmunopatologfa se refiere, particularmente en los
estadios iniciales de la enfermedad. Esto se debe a que s610
un numero limitado de zonas oculares pueden biopsiarse sin
problemas graves potenciales.
Diversas caracterfsticas hacen al ojo inmunol6gicamente
especial:
no hay drenaje linfatico aparte del de la conjuntiva;
FACTO RES FISICOS

La gran importancia de los factores ffsicos protectores no se
aprecia con frecuencia a menos que haya un defecto en el
sistema. La estructllra 6sea de la orbita, los parpados, lagri
mas, epilelio corneal y las hermeticas jllniliras endoteliales de
la vasclilatura retiniana intraocular y del epitelio pigmentario
retiniano contribllyen a la exclusi6n de los agentes nocivos
(Fig. 13.1).
Factores ffsicos en la protecci6n ocular
___-::::::::::==:::::::;:::==::::::;;:.'::!J'--i--
hueso frontal
parpado
esclerotica -~~~~;:;::::::::"_.,L.
venulas y
arteriolas
retinianas
-JI;lilil~
Fig. 13.1 EI solido reborde

periorbitario y las paredes
orbitarias, mas delicadas, de la
estructura osea, permiten que se
produzcan antes las fracturas por
estallido que una ruplura del ojo.
EI epitelio corneal, parpados y
lagrimas son barreras al
traumatismo directo, mientras que
las hermeticas uniones del epilelio
vascular y pigmenlario impiden la
entrada de facto res circulatorios.
conjuntiva y
lagrimas
epitelio
1+++--- corneal
coroides --ff:;::;::::::~~--~,.:s;~
epitelio
~~~====~~~))
...
pigmentario
retiniano
almohadilla
-----\--1---- grasa
orbitaria
---F;++-+-f---- hueso
zigomatico
13.1
13 Enfermedades ofta/mo/6gicas
-----_.
CARACTERISTICAS INMUNOLOGICAS: SEGMENTO ANTERIOR
Alteraciones de los componentes lacrimales en la enfermedad
Conjuntiva y lagrimas
Pueden producirse profundas alteraciones en el calibre y
permeabilidad de los vasos sangufneos conjuntivales en res
puesta a una agresion, dando lugar a la exudacion de inmu
noglobulinas y factores celulares inmunologicos desde el
torrente sangufneo a las lagrimas. Las celulas dendrfticas pre
sentadoras de antfgeno (celulas de Langel-hans) residen nor
mal mente en la conjuntiva (Fig. 13.2) y son capaces de
presentar antigeno a los linfocitos conjuntivales. Estos no resi
den en el epitelio corneal central normal, sino que se infiltran
en el durante la inflamacion de la cornea.
La estructura y los componentes de las lagrimas son com
plejos y pueden alterarse como parte de una reaccion inmu
nologica local en condiciones patologicas (Fig. 13.3). Los
constituyentes de la lagrima pueden alterarse permanente
mente por pmcesos morbosos (Fig. 13.4). Probablemente, las
inmunoglobulinas constituyen un aspecto importante del sis
tema de defensa: la IgA se encuentra en las mas altas concen
traciones, pero tambien pueden detectarse IgG, IgE y en
ocasiones IgM.
Componente
lacrimal (origen)
Patologfa
Resultado
acuoso
(glElndulas lagrimal
y accesoria)
infiltraci6n de
la glandula lagrimal
cicatrizaci6n conjuntival
lvolumen
moco
(celulas caliciformes)
sindrome de
Stevens-Johnson
penfigoide
agresi6n quimica
lVitamina A
ldifusibilidad
Ifpido
(glandulas
de Meibomio)
meibomitis
blefaritis
I evaporaci6n
del acuoso
Fig. 13.4 Un defecto de cualquiera de los componentes de la

lagrima tiene como resultado una pelicula lagrimal de mala
calidad y, por 10 tanto, una defensa comprometida.
gio inmunologico se pierde cuando la cornea esta vasculari

zada.
La IgG esta presente en el estroma y la IgM en la cornea
periferica. EI componente C1 del complemento se localiza
solo en el estroma corneal periferico, mientras que los otros
componentes se encuentran por todas partes. Es probable que
estos difundan desde los vasos sangufneos del limbo y, en
consecuencia, varfen en los estados de sal ud y enfermedad,
reflejando los niveles de inmunoglobulinas hallados en san
gre periferica.
Las celulas presentadoras de antfgeno y las celulas efecto
ras infiltran la cornea durante la queratitis, debido quizas a
una sutul'a que protruye a panir de un trasplante corneal 0 a
una queratitis por herpes simple, y contribuyen a la perdida
de la situacion inmunitaria privilegiada de la cornea.
CARACTERISTICAS INMUNOLOGICAS: CORNEA

La cornea es avascular pem contiene inmunoglobulinas y
componentes del complemento. Se piensa que la avasculari
dad, la falta de celulas presentadoras de antlgeno (A PC) y
de celulas efectoras en la cornea normal explican la excelen
te supervivencia de los trasplantes corneales. Este privile
,.
Desviaci6n inmunitaria asociada a la camara anterior (ACAID)

Un modelo inusual y unico de respuesta inmunitaria se pro
duce cuando el antfgeno se introduce primariamente en la
camara anterior:
se detectan anticuerpos frente a antigeno intraocular;
se encuentran celu las TC y TS especfficas de antfgeno en el
bazo;
la hipersensibilidad I'etardada esta suprimida.
Fig. 13.2 Las celulas de Langerhans conjuntivales muestran el

tfpico aspecto de las celulas dendrfticas presentadoras de
antfgeno, con largos procesos citoplasmicos que se extienden
desde el centro a la periferia.
Inmunoglobulinas lacrimales en estados de salud yenfermedad

Enfermedad ocular
13.2
IgA (mg/ml)
normal
16
alergica
normal
primaveral
normal
IgG (mg/ml)
IgE (ng/ml)
IgM (mg/ml)
ausente
ligero I
ligero I
ausente
CPG
normal
infecci6n bacteriana
Iigero I
normal
I/normal
rechazo de injerto
I/normal
normal
I/normal
Fig. 13.3 La elevaci6n de los

niveles de inmunoglobulinas de las
lagrimas durante la enfermedad se
debe en parte a producci6n local y
tambien a trasudaci6n. Esto se
produce en procesos como la
queratitis por herpes simple y la
conjuntivitis por c1amidias, pero el
papel de las inmunoglobulinas
lacrimales en el control local de la
infecci6n es incierto. Primaveral =
queratoconjuntivitis primaveral;
CPG = conjuntivitis papilar gigante.
Man/testae/ones de la entermedad ocular 13
Fig. 13.5 Conjuntivitis aguda.

Izquierda: la conjuntivitis bacteriana
es tfpicamente roja con secreci6n
purulenta.
Derecha: se visualizan foliculos
conjuntivales debidos a infecci6n
por Chlamydia frachomafis.
EI lento drenaje del antfgeno a traves de la reticula trabecular

directamente al sistema venoso es probable que contribuya al
fenomeno de la i\CAID. La importancia clfnica de la ACAID
es c1udosa; puede justificar, en parte, la relativa rareza de
enfermedades como la uveitis inducida por el cristalino tras
extraccion de una catarata extracapsular y la uveitis simpMica
tras cirugia intraocular.
MANIFESTACIONES DE LA ENFERMEDAD OCULAR

Conjuntivitis
Puede ser agucla 0 cronica, teniendo cada tipo diferentes
manifestaciones clinicas. La primera se caracteriza por ojo
rojo con secrecion purulenta 0 acuosa; si esta causada por
c1amidias 0 virus tienden a aparecer foliculos conjuntivales
(Fig. 13.5). Las caracterfsticas de la conjuntivitis cronica vari
an segun las diferentes causas.
Inflamacion corneal
Diversas agresiones dan lugar a inflamacion corneal, y la
exploracion puede revelar rasgos de una queratitis activa,
antigua, 0 de ambas (Fig. 13.6). En la enfermedad activa hay
inyeccion Ifmbica y tambien pueden aparecer infiltrados
blancos (de leucocitos) en el estroma corneal. Se pueden
observar tarnbien neovascularizacion, edema de la cornea y
precipitados queratiticos (agregados de leucocitos sobre el
endotelio). La enfermedad inactiva se caracteriza por cicatri
zacion, adelgazamiento e imagen de vasos dilatados 0 fantas
mas en la cornea. Tambien se puede producir una
queratopatfa en banda y deposito de lipidos en el interior del
estroma.
Episcleritis
Es una inflamacion autolimitada, frecuentemente recurrente
de la episclerotica (Fig. 13.7), que esta repleta de leucocitos.
Se da principal mente en adultos jovenes: un 70% de los
casos son idiopaticos y el 30% restante se asocia a procesos
generalizados como trastornos del tejido conjuntivo 0 infec
cion por herpes zoster.
Escleritis
Fig. 13.6 Enfermedad corneal. Son evidentes la vascularizaci6n y

cicatrizaci6n del estroma por episodios antiguos de queratitis.
Son muy visibles en el lado nasal del ojo pequenos vasos
sanguineos, indicando la presencia de enfermedad activa.
Es una inflamacion destructiva y grave de la esclerotica.

Se puede asociar a un aumento del flujo sangufneo 0 a un
descenso del misrno causado por una vasculitis oclusiva que
puede dar lugar a un infarto escleral. Existen diversas forrnas
de presentacion (Fig. 13.8). La escleritis del segmento anterior
puede ser difusa, nodular 0 necrotizante (con 0 sin inflama
cion); en el ultirno caso, el proceso se conoce como esclero
malacia perforante. La escleritis del segmento posterior
presenta una variedad de sfntomas inflamatorios que pueden
incluir 0 no dolor, proptosis y desprendimiento de retina.
La escleritis se puede asociar a trastornos del tejido
conectivo y a algunos procesos infecciosos (Fig. 13.9). En el
area inflamada, 0 alrededor de ella, se pueden precipitar
inmunocomplejos, dando lugar a activacion del complemen
to e infiltracion por PMN, que conducen a ulterior inflama
cion y posible autoinmunizacion. En aquellos casos en los
que es posible una investigacion histopatologica, se evidencia
una lesion granulomatosa de la esclerotica, y los vasos san
guineos circundantes muestran un revestimiento per'ivascular
con Iinfocitos y necrosis de la media.
Fig. 13.7 Episcleritis. Este proceso se caracteriza por inyecci6n rojo

brillante, localizada e indolora de los vasos sanguineos
episclerales.
Se necesita un tratamiento urgente para prevenir las con

secuencias destructivas, consistentes en queratitis, uveitis,
glaucorna y cataratas.
13.3
Fig. 13.8 Tipos de escleritis.

a) escleritis anterior necrotizante
con inflamacion. EI ojo esta
dolorido, rojo y sensible. EI area
blanca representa un infarto
escleral.
b) escleritis anterior necrotizante
sin inflamacion (escleromalacia
pertorante). EI ojo no esM
inyectado y no es doloroso.
La coroides (azul) esta abombada
hacia delante superponiendose a la
delgada escler6tica.
c) escleritis anterior difusa sin
vasculitis oclusiva. EI ojo esta
dolorido y sensible.
d) escleritis posterior que se
presenta como una proptosis
dolorosa y aparenta una celulitis
orbitaria. Una TC de la orbita
demostro un engrosamiento
escleral intenso.
Enfermedades asociadas a escleritis

Enferm. autoinmunitarias/
del tejido conjuntivo
artritis reumatoide
PANfWegener/
arteritis de celulas gigantes
policondritis recidivante
LES
Infecciones
Metab61icas
virus (herpes zoster

gola
y simple)
cistinosis
bacterianas (TB, sffilis) portiria
hongos (Aspergillus)
Fig. 13.9 Enfermedades asociadas a escleritis.
PAN = poliarteritis nodosa.
Uveitis
13.4
La uveitis se refiere a la inflamacion del tracto uveal, que esta

compuesto por tres partes: el iris, el cuerpo ciliar y la coroi
des. Tiene tendencia a afectar principalmente a la uvea ante
rior (Fig. 13.10) 0 posterior, pero en ocasiones, ambas pueden
estar comprometidas (panuveitis). La retina se afecta con fre
cuencia en la uveitis posterior (coriorretinitis).
Es util considerar la inflamacion ocular a nivel celular y en
relacion con las alteraciones estructurales permanentes que
pueden ocurrir (Fig. 13.11). Un estimulo tiene como resultado
la acumulacion de celulas inflamatorias en una localizacion
concreta, y la liberacion de inediadores que amplifican la
inflamacion y reclutan otras celulas. La naturaleza del esti
mulo es dudosa en la mayorfa de las uveitis, aunque puede
asociarse a enfermedades viricas, bacterianas, micoticas y
helminticas y con entidades no infecciosas. La uveitis puede
tener el aspecto de una reaccion granulomatosa de hipersen
sibilidad de tipo IV (acumulaciones nodulares de celulas epi
telioides y gigantes rodeadas POl' linfocitos), una reaccion no
granulomatosa que puede ser el resultado de un deposito de
inmunocomplejos (hipel'sensibilidad de tipo III), 0 una mezcla
de ambas.
Fig. 13.10 Uveitis anterior. Se visualizan precipitados queratfticos

sobre el endotelio corneal.
La gravedad de la uveitis varia segun el proceso. Tiende a

ser de inicio agudo y agresivo en la espondilitis anquilosante
y la enfermedad de Beh<;:et, a menudo con forrnacion de
hipopion (pus en la camara anterior), pero suele ser leve en la
enfermedad de Reiter y cronica en la sarcoidosis, artritis reu
matoide juvenil y ciclitis heterocromica.
Vasculitis retiniana
La afectacion predominante de la vasculatura de la retina
tiene lugar en diversas enfermedades:
sarcoidosis
enfermedad de Beh<;:et
lupus eritematoso sistemico
pol iarteritis nodosa
enfermedad de Whipple
enfermedad de (rohn
enfermedades viricas
La inflamacion puede afectar principalmente a arterias (como
en la enfel'l1ledad de Beh<;:et), al sistema venoso (como en la
sarcoidosis), 0 puede ser mixta. Algunos casos de perivasculi
Procesos A/erg/cos 13
Efectos de la inflamacion ocular
b) adherencia iridocristalina
y catarata
retina
coroides
EPR
escler6tica
vasos retinianos
Fig. 13.11 a) glaucoma secundario debido a la acumulaci6n de ieucocitos en la camara anterior, formando un hipopi6n (f1echa) y
obstruyendo el flujo de salida del humor acuoso. b) adherencias iridocristalinas (flecha blanca) que causan un abombamiento del iris y un
glaucoma de angulo cerrado secundario, que requiere iridectomia periferica (flecha azul). EI cristalino esta turbio debido a catarata. c)
ruptura del EPR y crecimiento secundariode una membrana neovascular subretiniana que ha sangrado (flecha). Se observan lesiones
palidas, presumiblemente debidas a una coroiditis antigua POI' histoplasmosis. d) edema macular: la fluorescefna ha rezumado en la
macula (flecha). e) el colageno prerretiniano causa una tracci6n tangencial sobre la retina, que se visualiza en forma de pequeiios vasos
sanguineos tortuosos en la macula de la retina (f1echa). f) f1uoresceina goteando desde los vasos sanguineos de la retina (flecha) con
alteraci6n de las uniones endoteliales.
tis retiniana son secundarios a una inflamaci6n primaria

coroidea.
PROCESOS ALERGICOS
Conjuntivitis de la fiebre del heno
La caracteristica principal de este proceso es una quemosis
conjuntival no inyectada y rapida en un paciente que padece
fiebre del heno. Los alergenos implicados son los p61enes de
gramineas, arboles, hierbas y ambrosia. Parece que el alerge
no se disuelve en la pelicula lacrimal, penetra en la conjunti
va y provoca una reacci6n de hipersensibilidad de tipo I
(vease capitulo 17).
ENFERMEDAD OCULAR PRIMAVERAL

Esta enfermedad es principalmente una inflamaci6n bilateral
de la conjuntiva, que se considera una respuesta a alergenos
externos. Se caracteriza pOl' papilas gigantes en la conjuntiva
tarsal superior 0 una hipertrofia papilar limbica (Fig. 13.12);
Fig 13.12 Queratoconjuntivitis primavera!. Izquierda: la placa tarsal

superior evertida, en un paciente con enfermedad inactiva, muestra
papilas en adoquinado. Derecha: en la enfermedad acliva, las
papilas estan tumefactas e hiperemicas y hay una descarga
mucosa fibrosa.
13.5
otros signos incluyen ptosis, erosiones corneales superficiales

puntiformes y ulceras corneales en placas can maca adheren
teo Los principales problemas asociadas a la enfermedad ocu
lar primaveral son la intensidad de los sfntoillas (picazon,
fotofobia, lagrimeo y descarga fibrosa), el curso cr6nico y la
lesion corneal secundaria, que puede acabar en cicatrizacion
y perdida de la agudeza visual.
Existen diversas pruebas que sugieren que esta enferme
dad es una conjuntivitis alergica. La mayor parte de los casas
recidivan durante los meses de primavera y verano y muchos
pacientes pueden referir exacerbaciones para recuentos altos
de polen; las 3/4 partes tienen otras enferilledades at6picas,
como por ejemplo asma, eccema atopico 0 rinitis alergica.
La conjuntiva de los pacientes con enfermedad ocular prima
veral contiene eosinofilos, basofilos y Illastocitos (Ia conjuntiva
normal solo contiene mastocitos) y los niveles de IgE lacrima
les (y a veces sericos) son elevados. Los sfntomas y signos
mejoran con estabilizadores de mastocitos y esteroides.
1\10 se han dilucidado la naturaleza, intel'accion yexten
sion exactas de los factores de la inmunidad inmediata y
retardada que intervienen en esta enferllledad. Por supuesto,
parece que existe un componente de hipersensibilidad de
tipo I. Sin embargo, en vista del considerable crecimiento
tisular debido a produccion de colageno y neoformacion
vascular, y de la presencia de un infiltrado basofilo, se ha
implicado una respuesta de hipersensibilidad retardada, posi
blemente relacionada con la hipersensibilidad basofila cuta
nea.
ALERGIA A COLIRIOS
Difiere considerablemente de la conjuntivitis de la fiebre del
heno en el aspecto c1fnico y en los mecanismos inmunitarios.
La reaccion tipica se produce aproximadamente a la semana
de utilizar un nuevo colirio, 0 a las pocas horas en el caso de
una persona previamente sensibilizada. Los parpados se enro
jecen, se hinchan, se arrugan y se descaman (Fig. 13.13).
La conjuntiva esta inyectada y existe una quemosis entre leve
y moderada.
ALERGIAS RELACIONADAS CON LENTES DE CONTACTO

Alergias a conservanles
Las alergias a conservantes suelen producir un cuadro c1fnico
menos dramatico que la alergia a colirios, pero una I'espuesta
secundaria puede ser causa de una reaccion rapida y grave.
EI paciente suele experimentar malestal' tras la insercion de la
lente de contacto que se acaba de sumergir en una solucion
de limpieza que contiene el conservante agresor, por ejemplo
tiomersal, perc los sfntomas pueden reillitir a 10 largo del dfa.
Habitualmente, hay una leve reaccion papilar de la placa tar
sal superior y tambien puede haber una queratopatfa de gra
vedad variable; esta, a Illenudo, afecta principal mente a la
cornea superior con vascularizacion corneal asociada
(Fig, 13.14). EI proceso Illorboso remite con la eliminacion
del agente agresor de la solucion de limpieza.
Conjunlivilis papilar giganle (ePG)
Fig. 13.13 Alergia a colirios que muestra tumefacci6n periorbitaria

del parpado.
Fig. 13.14 Hipersensibilidad al tiomersal que muestra
13.6
vascularizaci6n corneal superior.
Este proceso no solo se produce en los portadores de lentes

de contacto sino tambien en pacientes con un ojo artificial
(queratoprotesis), yen aquellos con una sutura de nylon que
pmtruye de la cornea (Fig.13.15). La conjuntivitis papilar de
la ePG es de menor graved ad que la de la enfermedad ocular
primaveral, siendo menos extensa y con papilas men os pro
minentes. Los sintomas son picor leve, malestar y aumento
del moco conjuntival. Las papilas gigantes de la placa tarsal
superior constituyen el signa patognomonico, Aunque puede
estar implicado un traumatismo en la etiologfa de este proce
so, se piensa que principalmente existe una reaccion inmuno
logica a las celulas, protefna, moco y bacterias que se
adhieren tenazmente a las lentes de contacto.
Fig. 13.15. Conjuntivitis papilar gigante. EI parpado superior

evertido mueslra papilas gigantes localizadas en la parte nasal,
causadas por una sutura que protruye.
Enfermedad inmunitaria ocular aislada 13
ENFERMEDAD INMUNITARIA OCULAR AISLADA

La enfermedad ocular puede darse en asociacion con enfer
medades en otros sistemas y puede preceder al inicio de una
enfenlledad sistemica. Sin embargo, los procesos oculares
inmunitarios pueden darse ocasionalmente de forma aislada,
por ejemplo un rechazo de un injerto corneal (vease capitulo
3). Otros ejemplos se trataran a continuacion.
Queratoconjuntivilis IIictenular
Es manifestacion de una reaccion de hipersensibilidad de tipo
retardado a diversas proteinas microbianas (por ejemplo,
Staph. aureus, M. tuberculosis, Candida albicans, Chlamydia).
La lesion se localiza principalmente cerca del limbo.
EI pequeno nodulo blanco-rosaceo representa una infiltracion
subepitelial focal de linfocitos, histiocitos y celulas plasmati
cas. En los casos asociados a mllerte cellilar y ulceracion, se
encuentran leucocitos polimorfonucleares.
del cristalino se desarrolla de forma precoz durante la

embriogenesis, e impide que las protefnas del cristalino se
expongan al sistema inmunitario y que, por consiguiente,
sean reconocidas como antfgenos propios. Aunque normal
mente pueden salir cantidades muy pequenas de estas protei
nas a traves de la capsula del cristalino a 10 largo de la vida,
la lesion de esta estructura da Jugar a la exposicion a grandes
cantidades de antigeno con la consiguiente respuesta inflama
toria. Algunos antigenos retinianos y uveales pueden quedar
expuestos como autoantigenicos tras una lesion perforante.
Algunos de los antfgenos retinianos especificos son los
siguientes:
antigeno soluble (S) que rodea las celulas fotorreceptmas;
antfgeno particulado (P). Es la rodopsina del segmento
externo de los bastones;
antfgeno insoluble (U) en la base coroidea del epitelio pig
mentario retiniano (EPR).
Uveitis simpalica (US)
Anillos corneales inmunitarios

En la cornea pueden aparecer anillos aislados de origen inmu
nologico (Fig. 13.16). Es pmbable que representen un proceso
similar al observado por Wessely en 1911, quien se percato
de que cuando se inyecta antfgeno en la cornea aparece un
anillo blanco de precipitina en la peri feria que posteriormente
se desplaza hacia el centro. Se ha descubierto que este ani[lo
contiene complejos antigeno-anticuerpo. Se considera que la
reaccion antfgeno-anticuerpo activa el complemento, con un
efeclo quimiotactico resultante sobre los neulrofilos.
Autorreactividad ocular inducida

Algunos de los constituyentes protei cos del ojo no estan en
contacto con el sistema inmunitario. La capsula envolvente
Esta enfermedad hace referencia a una uveitis granulomatosa

bilateral que aparece tras un traumatismo penetrante en un
ojo. EI segundo ojo se afecta tras un intervalo de tiempo
variable, general mente 1-2 meses despues de la lesion.
Se piensa que esto no se produce si el ojo lesionado se extir
pa durante los 10 dias siguientes a la lesion. Una vez que la
uveitis se establece en el segundo ojo, no se debera realizar
la enucleacion en un ojo que conserve la vision, ya que
puede ser el que conserve el mayor potencial visual a largo
plazo. Las modern as tecnicas quirurgicas, que consiguen el
cierre rapido de las lesiones oculares penetrantes e impiden
la incarceracion de tejido uveal y retiniano en las heridas,
contribuyen probablemente a la rareza de esta enfe\medad.
La uveitis simpMica probablemente se produce por sensi
bilizacion a un antigeno intraocular que es presentado al sis
tema inmunitario como extrano (posiblemente debido a
alteraciones inducidas por virus). AI parecer, la protefna debe
ser presentada en una forma alta mente inmunogenica.
Tambien puede haber alteraciones de los mecanismos inmu
norreguladores nOI'males, por ejemplo perdida de la genera
cion de factores inmunologicos supresores normales. (iertos
individuos pueden estar geneticamente predispuestos al desa
rrollo de tales mecanismos autorreactivos.
La histopatologfa del ojo humano con US revela un infil
trado coroideo difuso, predominantemente de celulas T
(Fig. 13.17). Las celulas T cooperadoras invaden el ojo duran
Fig. 13.16 Anillo inmunitario en la cornea de un paciente con

queratitis del estroma por herpes simple.
coroides infittrada y
engrosada
retina
Fig. 13.17 Histologia de la uveitis

simpalica. Hay infiltracion difusa de
la coroides por lintocilos. EPR =
epitelio pigmentario retiniano.
EPR
13.7
13 Enfermedades ofta/m%gicas
"I
Enfermedades asociadas a (PCM)
- , - - - - - - - - - - _..-
Enfermedades sistemicas
Enfermedad ocular local
artritis reumatoide
infiltrados estafilococicos
poIiarteritis nodosa
suturas de sed a en ellimbo
granulomatosis de Wegener
queratitis por herpes zoster
LES
escleritis
enfermedad injerto
contra huesped
-----.-_.
1
!I,
conjuntivitis cicatricial
I
__L
_ __ ...---i
Fig. 13.18 Enfermedades asociadas a ulcera corrosiva de la cornea

(PCM).
Fig. 13.19 Ulcera corrosiva de la cornea.
te la fase inicial de una uveitis autoinmune experimental.

En un estadio posterior se ha observado un predominio de
celulas T CD8+ (subpoblaci6n citot6xica/supresora) en el
infiltrado coroidal, junto con un amplia expresi6n de antige
nos de c1ase II del MHC en diversas celulas oculares residen
tes. En la coroides residen grandes cantidades de mastocitos
y, al parecer, se degl'anulan antes de la Ilegada de las celulas
T. Se ha sugerido que esta degranulaci6n puede participal' en
la exposici6n de antigenos oculares ocultos ala celula T.
Aunque no se han identificado los antigenos humanos
especificos implicados en la US, el antigeno S retiniano
puede inducir una uveitis experimental en animales. En algu
nos pacientes, parece ser que en la patogenesis de la US toma
parte una reacci6n de hipersensibilidad retardada a estructu
ras que contienen melanina. Esta reacci6n se manifiesta con
el desarrollo de vitiligo, poliosis, defectos auditivos y menin
gitis. Por tanto, es posible que la US represente una respuesta
mediada por celulas a antigenos de superficie compartidos
por los fotorreceptores, el epitelio pigmental'io retiniano y los
melanocitos coroidales, todos los cuales derivan del neuroec
todermo.
Estudios in vitro que evaluan las respuestas mediadas por
celulas han indicado la importancia del tejido uveal y uvearre
tiniano como factores causales de la uveitis simpatica. Sin
embargo, los estudios sobre las celulas T y B circulantes no han
sido capaces de demostrar anomalias especfficas en la uveitis
simpatica en comparaci6n con la uveitis no granulomatosa.
Ulcera corrosiva de la cornea (PCM)
Uveitis inducida por el cristalino
13.8
Datos clfnicos y experimentales han demostrado que los

mecanismos inmunol6gicos estan involucrados en muchas de
las reacciones dirigidas contra proteinas solubilizadas del cris
talino. Existe un espectro de enfermedades c1fnicas y, al pare
cer, el tipo de reacci6n individual esta determinado por
factores multiples, por ejemplo tipo de traumatismo, cantidad
y periodo de liberaci6n del antigeno, composici6n del cristali
no y factores geneticos e individuales como la edad. La reac
ci6n inmunol6gica en ciertos tipos de uveitis inducida par el
cristalino parece estar mediada por anticuerpos y ser depen
diente del complemento; en otros tipos, se produce una reac
ci6n granulomatosa. Aunque con frecuencia queden restos de
proteina del cristalino cortical en el ojo despues de la extrac
ci6n de una catarata extracapsular, la uveitis inducida por el
cristalino es un acontecimiento raro en esta situaci6n.
Cuando este proceso aparece como un fenomeno ocular aisla

do y en ausencia de factores precipitantes locales aparentes se
conoce como ulcera de Mooren. Tambien puede presentarse
en asociacion con un grupo mixto de enfermedades
(Fig. 13.18). La forma de presentacion mas comun es la de
ulceracion progresiva variable y destruccion de la c6rnea peri
ferica con remisiones (Fig. 13.19). En algunos casos, hay prue
bas que apoyan un proceso autoinmune frente a una cornea
antigenicamente alterada; en otros, los datos sugieren que el
proceso puede ser una enfermedad por inmunocomplejos.
Puede que se trate de un grupo mixto de enfel'medadescon
diferentes mecanismos basicos, que produce un cuadro c1ini
co similar.
Ciclitis heterocromica
Suele tratarse de una uveitis unilateral, frecuentemente asinto
matica, del adulto. Patologicamente, existe atrofia moderada
del iris y cuerpo ciliar, parches de despigmentaci6n en el iris e
infiltracion difusa de linfocitos y celulas plasmaticas. Se piensa

que las celulas plasmaticas del iris forman anticuerpos, los
cuales, a su vez, forman complejos antigeno-anticuerpo. Estos
se pueden asociar a una vasculitis oclusiva del iris, dando
lugar a atrofia. Tambien se han identificado inmunocomplejos
en el humor acuoso de estos pacientes.
ENFERMEDADES SISTEMICAS CON MANIFESTACIONES

OCULARES
Las manifestaciones oculares mas comunes de enfermedad sis
temica son ojo seco, uveitis, escleritis y vasculitis retiniana.
Sarcoidosis
Esta enfermedad multisistemica, infiltrativa y granulomatosa se
asocia con una afectacion ocular importante e induce patolo
gia, no s610 dentro del propio ojo, sino tambien en los tejidos
y nervios circundantes. La afectacion oftalmica se produce en
cerca de un 30% de los casos. Las manifestaciones oculares y
sistemicas son variadas (Fig. 13.20). Hay un defecto en la fun
ci6n de las celulas T, pero se dice que las respuestas de las
celulas B son normales. Con frecuencia existe un pica de IgG
aumentado en la electroforesis.
Enfermedades sistemicas con manifestaciones ocu/ares 13
Manifestaciones oculares de la sarcoidosis

uveitis (anterior/posterior)
dep6sito de calcio en la conjuntiva
queratopatia en banda
flebilis retiniana
intiltracion de la glandula lagrimal
infiltraci6n conjuntival
infiltraci6n cutanea del parpado
infiltracion del nervio 6ptico
infiltraci6n del nervio craneal
paralisis del 79 nervio
Caracteristicas de la uveitis aguda y cronica con ARJ

aguda
-) 1 agudeza visual y
....,
....,
....,
....,
....,
....,
moscas volanles
ojo seeD
n6dulos conjuntivales
n6dulos cutaneos
perdida de visi6n
diplopia
queratitis por exposici6n
ojo
dolor
glaucoma
catarata
edema macular
queratopatia en banda
adherencias del iris
agudeza visual
sexo
cronica
rojo (unilateral)
blanco (bilateral)
+
+
+
+
+
+
normalll
var6n
(HLA-B27)
1
hembra
tHLA-Dw5l
Fig. 13.20 Manifestaciones oculares de la sarcoidosis. La uveitis

suele ser granulomatosa y bilateral. EI deposito conjuntival de
calcio y la queratopatia en banda se deben a hipercalcemia; la
ultima tambien puede ser ocasionada POI' una uveitis crOnica.
Fig. 13.21 A diferencia de la uveitis cronica, la forma aguda se

suele tratar de forma precoz en el curso de la enfermedad, debido
al dolor.
Muchos casos de uveitis granulomatosa aislada son, pro

bablemente, sarcoidosis, aunque puede ser diffcil establecer
el diagnostico, que suele confirmarse poria afectacion multi
sistemica. Ocasionalmente, se encuentran nodulos conjunti
vales que se pueden biopsiar para confirmar el diagnostico;
otros lugares a biopsiar son higado, ganglio linfatico del esca
lena y bronqu io.
debilmente penetrante, en conjuncion can un factor desenca

denante exogeno, pOI' ejemplo una infeccion viral, sea impor
tante en la patogenesis. Se ha observado formacion de
granulomas en el tracto uveal y se han encontrado numerosas
celulas plasmaticas y cuerpos de Russell en el tejido uveal.
La sarcoidosis puede tener una presentacion clinica ocular
similar y debe ser exeluida.
Los pacientes con artritis pauciarticular que son ANA
positivos deberian ser examinados cada tres meses para vigi
lar el posible desarrollo de una uveitis cr6nica.
PROCESOS REUMATOLOGICOS
Artritis reumatoide
Ojo seco. Es el I'esultado de la infiltraci6n de la glandula
lagrimal con linfocitos e histiocitos y de la destrucci6n y cica
trizaci6n glandular resultante. La mayoria de los linfocitos son
celulas T CD4+ y, empleando extractos de glandula par6tida
como antigeno, el test de inhibici6n de la migracion leucoci
taria es positivo en muchos casos. En este proceso se han
detectado anticuerpos frente a antigenos de los conductos
salivares, cuyo significado es incierto; se ha sugerido que pro
tegen ciertos lugares de receptores en la glandula lagrimal.
EI ojo levemente seco puede ser controlado con facilidad
con lagrimas artificiales, perc el tratamiento de la forma grave
es dificil y puede precisar de una oelusion permanente del siste
ma de drenaje lacrimal. Puede existir una queratitis filamentosa
(filamentos de moco adheridos a la superficie corneal seca alte
rada), y la afeccion puede intensificar la gravedad de la corro
sion corneal que puede acompallar a la artritis reumatoide.
Escleritis. La escleritis anterior difusa y la escleromalacia per

forante se asocian, fundamentalmente, con la artritis reuma
toide. La destruccion de la esclerotica puede ser tan severa
que el tejido uveal se abombe a su traves (vease Fig. 13.8).
Artritis reumatoide jUllenil (ARJ)

Uveftis. Las formas pauciarticu lares de ARJ dan cuenta de casi
todos los casas de uveitis, la cual puede ser aguda 0 uonica
(Fig. 13.21). La uveitis cronica tiene un pron6stico variable,
ineluso con tratamiento, y cerca del 25% de los pacientes no
mejoran. Con frecuencia es asintomatica y el paciente la
manifiesta de forma tardia. La patogenesis de la uveitis es
incierta. Es probable que un componente genetico poligenico
Sfndrome de Reiter
La enfermedad ocular del sind rome de Reiter suele seguir un
curso benigno, y tiene una forma de presentacion car.acteristica:
uveitis anterior aguda;
conjuntivitis papilar secreci6n mucopurulenta;
queratitis, con infiltrados puntiformes epiteliales 0 subepite
liales.
Estan implicados, como factores predisponentes importantes,
una constitucion inmunogenetica susceptible (especialmente
HLA-B27) junto con un factor exogeno (Chlamydia,
Salmonella, Mycoplasma 0 Yersinia). Inmunocomplejos pue
den desencadenar la enfermedad e1inica.
Espondililis anquilosante
Esta importante causa de uveitis anterior subraya de nuevo la
asociacion de la constitucion genetica (en este caso HLA
B27) como factor de riesgo en el desarrollo de uveitis. Estos
pacientes desarrollan episodios recurrentes de uveitis anterior
aguda, unilateral 0 bilateral, que se pueden presentar en
ausencia de sintomas en la espalda. Las adherencias iridocris
talinas son comunes, pero son raras otras complicaciones si
se administra un tratamiento esteroideo adecuado durante los
ataques agudos.
ENFERMEDADES DEL TEJIDO CONJlINTIVO

Las complicaciones oculares del LES (vease capitulo 6) suelen
manifestarse como una vasculitis retiniana. Esta se presenta
13.9
Fig. 13.22 Vasculitis retiniana en

un paciente con LES. Izquierda:
retina isquemica (piJ.lida) y
hemorragias. Derecha: maculas
algodonosas. Otras
manifestaciones oculares de la
enfermedad consisten en
retinopatia hipertensiva, retinopatia
proliferativa, sindrome de Sjogren,
queratitis, escleritis y neuropatia
optica.
Fig 13.23 Penfigoide cicatricial.

Izquierda: destruccion y retraccion
de la conjuntiva. Derecha: esto
tiene como resultado una lesion
secundaria de la cornea.
bajo la forma de maculas algodonosas, hemorragias retinia

nas, edema de retina y de la papila optica y retinopatia proli
ferativa (Fig. 13.22). Se piensa que las maculas algodonosas
representan infartos en la capa de fibras nerviosas, en cuyos
capilares se han asentado los depositos de complejos antfge
no-anticuerpo y complemento. Es importante descartar la
hipertension en los pacientes con LES que se presentan con
este cuadro retiniano. No es habitual en este proceso el que
se produzca una uveitis anterior.
Poliarteritis nodosa (PAN) y granulomatosis de Wegener

La poliarteritis nodosa es una enfermedad de las arterias de
tamano medio y pequeno y puede afectar casi a cualquier
tejido ocular. La escleritis tiende a manifestarse en la varie
dad necrotizante, y se puede asociar a ulcera corrosiva de la
cornea.
La complicacion ocular mas comun de la granulomatosis
de Wegener es la afectacion orbitaria. Incluso, la primera
forma de presentacion de esta enfermeclad puede ser ocular,
especialmente proptosis 0 eseleritis.
Arteritis de celulas gigantes

Los pacientes con este tipo de arteritis suelen acudir al oftal
mologo por una perdida de vision aguda e indolora c1ebida
a una neuropatfa optica isquemica, causada por la oelusion
de la arteria ciliar posterior que irriga la papila optica.
C1fnicamente, el disco optico esta tumefacto aunque paliclo, a
diferencia de la tumefaccion hiperemica de la papila optica
asociada al papiledema. En ocasiones la perdida visual se
debe a oelusion de la arteria central de la retina. Una historia
clfnica tfpica de arteritis temporal se caracteriza por 10
siguiente:
:2 de 50 alios
malestar y perdida de peso
cefaleas temporales y sensibilidad sobre la arteria temporal
13.10
superficial
e1audicacion mandibular
polimialgia
. i VSG
Sin embargo, no siempre se encuentra esta historia. En caso
de duda, una biopsia de la arteria temporal superficial es una
investigacion diagnostica fiable. Una biopsia positiva revela
una arteritis granulomatosa con celulas gigantes prominentes
que afecta a las paredes vasculares, fragmentacion de la lami
na elastica interna, engrosamiento de la intima y'un grade
variable de oelusion de la luz.
PROCESOS MUCOCUTANEOS
Penfigo y penfigoide
EI penfigo rara vez afecta a los ojos. La afectacion conjuntival
se suele manifestar de una forma purulenta, perc no tiene
como I'esultado la cicatrizacion pmgresiva asociada al penfi
goide cicatricial.
EI penfigoide cicatricial afecta con frecuencia a los o;os.
La afectacion ocular puede preceder a otras afectaciones
cutaneas 0 de membranas mucosas, 0 acontecer a conti nua
cion de elias. La formacion de vesiculas subepiteliales cura
con cicatrizacion, retraccion y destruccion de la conjuntiva y
lesion secundaria del epitelio corneal (Fig. 13.23). EI meca
nismo inmunopatologico implicado es, al parecer, una hiper
sensibilidad citotoxica dependiente de anticuerpos de tipo II
que se inicia por la adhesion de un antigeno insoluble a la
membrana basal del epitelio. No esta claro hasta que punto la
destruccion tisular esta inducida por fagocitos 0 esta mediada
por celulas dependientes de anticuerpos.
Sindrome de Stevens-Johnson
EI sindrome de Stevens-Johnson (eritema multiforme con afec
tacion mucosa bullosa) se ha asociado con una variedad de
factores desencadenantes, entre los que se incluyen infec
"Enfermedades sistemicas con manifestaciones ocu/ares 13
Enfermedad ocular asociada a trastornos GI
Caracteristicas oculares clfnicas de la enfermedad de Beh<ret

uveitis anterior aguda
vasculitis oclusiva de la retina
coroiditis (ocasionalmente)
inflamacion vilrea
neuropatla 6ptica
..... formacion de hipopion

..... isquemia de retina y
neovascularizacion
..... degeneracion coriorretiniana
..... celulas y particulas f10tantes en vitreo
..... alrofia oplica
Colitis ulcerosa/Crohn
Enfermedad de Whipple
uveitis anterior
episcleritis yescleritis
queratoconjuntivitis seca
queralitis sUbepilelial
neuritis optica
inflamacion bilateral de la retina

hemorragias retinianas
celulas vitreas
oftalmoplejia
Fig. 13.24 Caracterlsticas clfnicas de la enfermedad de Behyet
ocular.
Fig. 13.25 La oftalmoplejfa de la enfermedad de Whipple es

principal mente vertical y se debe a la afectaci6n del SNC.
cion, vacunaCion e ingesta de farmacos. Se ha asumido que

el desencadenante altera una protefna autologa de forma
que sea reconocida como extrana. Se estimula la formacion
de anticuerpos, con el consiguiente deposito de inmunocom
plejos en la microvasculatura de la piel y membranas muco
sas, seguido por microtrombosis y necrosis. Hay mas bien un
infiltraclo de celulas mononucleares que una infiltracion
Caracteristicas clinicas de la inflamaci6n orbitaria idiopatica

Signos cardinales
Signos asociados
dolor
proptosis
parpados tumefactos
congestion vascular
limilaci6n del movimienlo ocular
perdida de vision
papiledema
PMN.
La gravedacl de la enfermedad varfa cle forma considera
ble. EI aspecto clfnico es el de ampollas conjuntivales que
mas tarde se rompen: segun esto, el proceso es similar al pen
figoicle cicatricial, aunque no es progresivo.
Sindrome de Vogl-Koyanagi-Harada
Consiste en una uveomeningitis que afecta a estructuras ocu
lares (incluyendo la coroicles, nervio optico y retina), sistema
nervioso central, coclea y piel. La enfermeclacl tiene un curso
variable y es mas frecuente en Lejano Oriente, donde un 40%
cle los pacientes con la enfermeclacl tienen el genotipo H LA
B22.
EI cuaclro histologico guarda similitucl con el de la uveftis
simpatica, aunque la infiltracion cle celulas plasmciticas obser
vada en el sfnclrome VKH no esta presente en la US.
Enfermedad de
Beh~et
Hay cliversos tipos de enfermedacl cle Behc;:et, la cual es, pro

bablemente, un trastorno porinmunocomplejos que se pre
senta en un inclividuo susceptible expuesto a un factor
exogeno clesencaclenante. EI resultado es una vasculitis oclu
siva. Se ha sugerido tambien que las celulas TH juegan un
papel en el mecanismo subyacente. La membrana basal del
vasa sangufneo parece ser la principal cliana del ataque,
ciancio lugar a un infarto vascular pequeno con infiltracion
perivascular de linfocitos. En la enfermedad de Behc;:et ocular,
que se asocia a HLA-B5, un complejo de IgG, C3 y C5 libera
un factor quimiotactico para leucocitos polimorfonucleares,
ciancio Jugar a la farmacion de hipopion. Se ha detectado una
reduccion en el nivel de componentes del complemento seri
co anterior a la exacerbacion del proceso. Los signos c1fnicos
cle la enfermeclacl ocular se esbozan en la Fig. 13.24.
PROCESOS GASTROINTESTINALES
Colitis ulcerosa, enfermedad cle Crohn y enfermedacl de
Whipple tienen manifestaciones oculares (Fig. 13.25). Se ha
sugerido que la ruptura parcial de una seccion de la mucosa
gastrointestinal permite la entrada cle antfgeno a la circula-
Fig. 13.26 Caracterfsticas clinicas principales de la inflamaci6n

orbitaria idiopatica.
cion sistemica. AI parecer, en un individuo predispuesto

geneticamente, el antigeno es capaz de unirse a la membrana
basal de la uvea y los vasos episclerales. En la colitis ulcerosa
se ha sugerido que el antfgeno uniclo a la membrana puede
ser atacado par anticuerpo y linfocitos citotoxicos, 10 que da
lugar a una activacion cle la via clel complemento ya un infil
traclo agudo cle celulas inflamatorias asociado.
.
PROCESOS ORBITARIOS
Comprenden la enfermeclad ocular tiroidea (vease capitulo 7),
inflamaciones orbitarias icliopciticas (seudotumor cle la orbital
y granulomatosis cle Wegener.
Inflamaciones orbilarias idiopalicas (seudolumor)

Es un grupo de enfermeclacles de etiologfa dudosa en el que
existe una inflamaci6n orbitaria que flllctLla entre la forma
granulomatosa y la vasculitis; las lesiones granulomatosas 0
vasculfticas puras son raras. Habitualmente hay un infiltrado
polimarfo inespecifico cle celulas inflamatorias que compren
de linfocitos, celulas plasmaticas y macrofagos. Puecle haber
una afectacion variable de los cliferentes tejiclos orbitarios.
La inflamacion puede ser localizacla y simular un tumor, 0
puede ser difusa en cuanto a su afectacion orbitaria.
Los sintomas y signos clependeran del tipo de afectacion
orbitaria; los aspectos c1inicos mas importantes se esbozan en
la Fig. 13.26. EI curso de este grupo cle enfermeclades es muy
variable; puede ser cronico 0 puecle resolverse cle forma
espontanea. EI cliagnostico diferencial a consiclerar compren
de la enfermedad ocular tiroidea, la escleritis, la celulitis orbi
taria y los tumores (habitualmente secllndarios).
La interpretacion de la patologfa cle la enfermedacl es cliff
cil, ya que el aspecto patol6gico varia segLIll el lugar biopsia- 13.11
-.
. ... _----
---
--
Fig. 13.27 Manifestaciones

oculares de los estados de
inmunodeficiencia conge nita.
Manifestaciones oculares de los estad os de inmunodeficiencia congenita
-------j
Deficiencia de IgA
enfermedad atopica
primaveral
nodulos conjuntivales
queratocono
abscesos corneales
infecciones nasolacrimales
[-.------------1
Candidiasis mu cocutanea
queratitis:
cornea periferi ca
enfermedad ep itelial
punteada
vascularizacion corneal
edema del est roma y
cicatrizacion
Sfndrome de Chediak-Higashi
oculocutaneo
albinismo
nistagmo
infecciones cutaneas
(incluyendo parpados)
infecciones corneales
Queratitis, ictiosis, sordera

(Sfndrome Kid)
'~taXia telangiectasia
telangiectasia conjuntival
nlstagmo
--_.
blefaritis cronica
placas corneales de hipertrofia
epitelial
--
Fig. 13.28 Manifestaciones del SIDA. Retinopatfa por CMV que

muestra areas de infarto retiniano (palidas) y alteraciones del
epitelio pigmentario de la retina.
Fig. 13.29 Tincion con fluoresceina de una ulcera corneal herpetica

ameboide en un nino con sarampion y malnutricion. Tambien puede
estar causada por corticosteroides topicos.
do y la histologia puede variar en diferentes estadios de la

enfermedad. La biopsia orbitaria es, sin embargo, una investi
gacion importante a considerar. Si el infiltrado inflamatorio es
polimorfo, se puede realizar el diagnostico de seudotumor
con relativa certeza: cuando se identifica un infiltrado linfod
tico pure monomorfo pueden surgir considerables problemas
ala hora de diferenciar un seudotumor ele un linfoma.
La infeccion por sarampi6n es capaz de suprimir la respuesta

inmunologica normal. Frecuentemente esto no es importante,
perc si el paciente esta ya inmunocomprometido a causa, por
ejemplo, de una malnutricion 0 una inmunosupresion induci
da por farmacos, 105 efectos pueden ser serios (Fig. 13.29).
INMUNODEFICIENCIAS
Farmacos, esteroides y agentes citotoxicos son las fmmas mas

comunes de inmusupresion inducida yatrogenicamente.
Aunque no son frecuentes las complicaciones oculares
graves asociadas a la enfermedad injerto contra huesped,
estas se producen y comportan problemas especiales al oftal
malogo.
Las inmunodeficiencias congenitas (vease capitulo 23) pue

den tener manifestaciones oculares (Fig. 13.27), perc 105 esta
elos ele inmunodeficiencia mas comunes que afectan a 105
ojos son adquiridos.
Inmunodeficiencia inducida yatrogenicamente
Inmunodeficiencia inducida por virus

EI SIDA (vease capitulo 24) se asocia con infecciones ocula
res oportunistas como CMV, varicela-zoster, coroielitis cripto
cocica, coriorretinitis por toxoplasmas y coroiditis por
Pneumocytis carinii. En este sfndrome tambien se encuentran
el sarcoma de Kaposi de 105 parpados y conjuntiva y lesiones
neurooftalmicas. Son estas agresiones oportunistas relaciona
elas con la inmunosupresion las que producen las manifesta
13.12 ciones oculares (Fig. 13.28).
Enfermedad injerto contra huesped (GVHD)

Esta enfermedad se produce despues de una transfusion de
leucocitos en un paciente inmunosuprimido. EI grado de elis
paridad antigenica entre elonante y receptor, el numero de
linfocitos trasfundidos, la edad del receptor, la microflora
bacteriana y la infeccion viral son algunos de 105 factores aso
ciados con el desarrollo de una GVHD. EI tipo de reaccion
(aguda, cronica 0 mixta) resultante es variable.
Inmunodeficiencias 13
Fig. 13.30 Enfermedad injerto contra huesped aguda. Exfoliaci6n

de las superlicies epiteliales, incluyendo al ojo. La perdida de las
lagrimas da como resultado un ojo seco y perdida de la claridad
corneal.
Fig. 13.31 Enfermedad injerto contra huesped cr6nica. Perloraci6n

corneal en un ojo seco, sellada temporal mente con goma de
histoacrilato ('Super'). EI paciente requiri6 un trasplante corneal.
En algunas formas agudas hay una necrolisis epidermic a

t6xica que afecta a la piel y membranas mucosas, incluyendo
la conjuntiva, vejiga y epitelio intestinal. Hay una exfoliaci6n
generalizada asociada de todas las superficies epiteliales, can
perdida de conjuntiva y epitelio corneal. EI ojo esta seco, la
c6rnea opaca y los parpados se adhieren al globo ocular
(Fig. 13.30). EI mantenimiento de los fondos de saco del par
pad a y una lubricaci6n copiosa del ojo son importantes
medidas paliativas.
En la GVHD cr6nica, que se presenta tfpicamente hacia
los 30 dfas de un trasplante de medula 6sea, existe una erup
ci6n que se puede acompanar de lesiones bucales. EI pacien
te desarrolla un sfndrome sec 0, que generalmente es leve y
se controla can lagrimas artificiales. En ocasiones, puede
ser mas grave y asociarse a corrosi6n y perforaci6n corneal
(Fig. 13.31).
La depresi6n de la inmunidad mediada par celulas y la

producci6n de inmunoglobulinas puede dar lugar a una reac
tivaci6n de algunos virus, como pOI' ejemplo herpes simple,
varicela y citomegalovirus. Las manifestaciones clinicas de
estas enfermedades estaran alteradas en un entorno inmuno
comprometido.
La inmunosupresi6n indue ida por farmaeos se asocia a
una reactivaci6n de virus lentos (HSV y VZV). La enfermedad
clfnica empeola. En la queratitis herpetica, las ulceras dendl'f
ticas se vuelven ameboideas, y hay un aumento de la inci
dencia de queratitis bacteriana y mic6tica secundarias en
pacientes tratados con corticosteroides t6picos.
1313
I
I
i
I
Friedman MG. Antibodies in human tears during and after infection. Survey Ophthalmo/1990; 35(2): 151-157.
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13,14 Streilein JW. Anterior chamber associated immune deviation: The privilege of immunity in the eye. Surgery Ophthalmo/1990: 35(1): 67-73.
ENFERMEDADES CON
BASE EN LOS ORGANOS
14
Enfermedades de la piel
INTRODUCCION
Existen mas de 700 enfermedades cutaneas, muchas de las
cuales presentan patrones de reacci6n inmunol6gica con
infiltraci6n de la dermis y epidermis por linfocitos, macr6fa
gos, celulas dendriticas, granulocitos y mastocitos. La mayo
ria son poco conocidas, pero en algunos trastornos se han
esclarecido los mecanismos implicados. Este capitulo se cen
tra en aquellas que siguen mecanismos inmunol6gicos bien
conocidos, como hipersensibilidad e inmunodeficiencia, y en
las relacionadas con enfermedades del tejido conjuntivo y
neoplasias.
La hipersensibilidad se puede definir de acuerdo con la
clasificaci6n de Coombs y Gell. Hay muchos ejemplos de
enfermedad cutanea, y las mas importantes se muestran en la
Fig.14.1.
ENFERMEDADES CAUSADAS POR HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I

URTICARIA
La urticaria es una erupci6n transitoria caracterizada por una
tumefacci6n eritematosa 0 edematosa de la dermis 0 del teji
do subcutaneo (Fig. 14.2 izquierda). EI angioedema (urticaria
gigante) es una variante que afecta principal mente al tejido

subcutaneo y, con frecuencia, afecta a cara y labios (Fig. 14.2
derecha). En ambos trastornos, las lesiones se desvanecen de
forma caracteristica en 24 horas, pero en muchos casos apa
recen posteriormente nuevas lesiones.
La urticaria es frecuente, present<'indose en cerca de un
15% de la poblaci6n en algun momento. Se debe a un
aumento de la permeabilidad de los capilares y otros vasos
pequefios y la consiguiente tl'asudaci6n de liquido. EI meca
nismo subyacente involucra diversos mediadores quimicos,
de los cuales la histamina es el que mejor se conoce: produc
tos de degradaci6n de la fibrina, complemento y leucotrienos
tambien estan implicados. La liberaci6n de histamina y otros
mediadores es consecuencia de la degranulacion de los mas
tocitos, que se encuentl'an en la dermis con una densidad de
aproximadamente 7000/mm 3 La degranulaci6n de los masto
citos es el resultado tanto de mecanismos inmunitarios como
no inmunitarios (Fig. 14.3).
Reacciones de hipersensibilidad de la piel
Tipo I anafilactica
urticaria
Tipo II citolfticalcitot6xica
penfigo
penfigoide
Tipo III par inmmunocomplejos vasculitis alergica
vasculitis urticariana
eritema nodose leproso
eritema indurado
eritema multifarme
,
dermatitis herpetifarme ?
Tipo IV retardada
dermatitis alergica de contacto

eccema at6pico ?
reacciones liminares de tipo leproso
Fig. 14.1 Enfermedades cutaneas asociadas a hipersensibilidad.
Fig. 14.2 Izquierda: ronchas
urticarianas en muslo. Derecha:

angioedema de la cara con
tumefacci6n de boca y parpados.
14.1
14 Enfermedades de !a pie!
Causas de la degranulacion de los mastocitos
No inmunol6gicas
farmacos ~
~19E
Iiberadores ~
qufmicos de '---------v"
la hislamina
fOci\
foO\
IgG
agenles~
sensibilizante
ffsicos~
eleclos
colinergicos
a carta plaza
~ ~
00
o~o0 0 ~
14.2
Inmunologicas
anafilotoxinas
(C3a, C5a)
Fig. 14.3 Causas inmunol6gicas y no inmunol6gicas de la

degranulaci6n de los mastocitos.
Fig. 14.4 Vasculitis urticariana can habones y equimosis extensas.

Cortesia del Dr. R. P. Warin.
Urticaria y angioedema mediados por IgE
La urtical'ia puede formar parte de una reaccion anafilacti

ca generalizada tras la inyeccion de un alergeno como la
penicilina; reacciones similares pueden darse tras las picadu
ras de insectos, por ejemplo abejas y avispas, cuando el suje
to se ha sensibilizado al veneno.
La aparicion de urticaria 0 angioedema despues de la ingesta

de alergenos alimentarios es relativamente comun en atopi
cos, especial mente ninos, y suele estar mediada por la IgE.
La tumefaccion de los labios y lengua se desarrolla de forma
inmediata despues de Ilevarse a la boca el alimento, y si este
es ingel'ido pueden aparecer vomitos. La urticaria de contacto
se puede presentar cuando el alergeno contacta con la piel.
La urticaria gelleralizada puede desarrollarse mas tarde poria
absorcioll intestillal del alimento. Los sflltomas suelell apare
eel' ell pocas horas y, COil frecuellcia, la causa es evidente
tallto para el paciellte como para los padres debido a que el
intervalo entre la toma de alimellto y la aparicioll de los sfll
tomas es corto. Entre los alergellos comulles se incluyen la
leche de vaca, huevos de gallilla, pescado y nueces, y ciertos
farmacos como la pellicilina. Este tipo de alergia alimentaria
110 esta restrillgida a los Ilinos; se puede desarrollar por pri
mera vez ell etapas mas tardfas de la vida, por ejemplo
durante el embarazo 0 despues de ulla infecci61l vfrica.
La hipersensibilidad de tipo I puede demostrarse mediante
las pruebas de puncion cutanea, producielldo el antfgeno en
cuestion ulla respuesta de roncha y habon el anal isis por
RAST del suero tambien confirmara el diagn6stico.
La urticaria debida a la ingesta de alimentos (0 farmacos)
tambien puede estar causada por mecanismos no mediados
por la IgE; el deposito de illmunocomplejos, por ejemplo,
activa el complemento conducielldo a la liberacion de anafi
lotoxinas que son potentes degranuladores de mastocitos.
La urticaria tambien puede estar originada por alimentos que
contienen histidina (por ejemplo berdel ahumadol. la cual
puede convertirse en histamina. Otros alimentos (por ejemplo
tomates y fresas) pueden actuar como agentes inespecfficos
liberadores de histamina al afectar directamente a los masto
citos de la piel.
Urticaria mediada por inmunocomplejos (vasculitis urticariana)

Aunque no se debe a una hipersensibilidad de tipo I, esta
forma de urticaria puede confundirse con la producida a tra
ves de mecanismos de IgE. La enfermedad por inmunocom
plejos que afecta a la piel suele causar una vasculitis, pero
una reaccion del tipo de la enfermedad del suem puede pro
ducir urticaria con artralgia y fiebre asociadas. Las causas de
este sfndrome incluyen los farmacos, especial mente penicili
na, y la infeccion, como POI' ejemplo la hepatitis B. Las ron
chas suelen durar mas que las de otras urticarias, y pueden
asociarse a formacion de equimosis y purpura (Fig. 14.4).
OTRAS CAUSAS DE URTICARIA

Angioedema hereditario
Es el resultado de la ausencia, determinada geneticamente
(autosomica dominante), del inhibidor de la C1 esterasa, 0 de
la presencia de una protefna disfuncional. Los ataques de
angioedema se asocian a la activacion de C1, consumo de C4
y C2, y produccion de un polipeptido vasoactivo tipo quini
na. Los pacientes se manifiestall con episodios recurrentes de
angioedema facial (Fig. 14.5), a menudo con edema de glotis
y dolor abdominal debido a la afectaci6n gastrointestinal.
Los ataques graves agudos deberfan tratarse mediante la
infusion de plasma fresco congelado (el cual contiene inhibi
dor de la C1 esterasa) 0 de protefna purificada, de la cual se
ha podido dispoller 5610 en los ultimos tiempos. EI tratamien
to profilactico empleando danazol, un inhibidor de la gona
Otras causas de urticaria 14
de un cubito de hielo en el antebrazo durante 5 minutos: los

habones se forman con el recalentamiento. Se ha informado
de ciertos casas en los que la urticaria por frfo se ha transferi
do a una pie I normal mediante la administracion de suero, 10
que sugiere la posibilidad de un mecanismo mediado por IgE
en algunos sujetos.
La urticaria solar representa una respuesta cutanea a la irra
diacion solar, a menudo dentro de las longitudes de onda
ultravioletas. Los antihistamlnicos H1 pueden reducir los sln
tomas, mientras que la exposicion a la radiacion ultravioleta
artificial puede inducir tolerancia.
Fig. 14.5 Angioedema hereditario con intensa tumefacci6n dellabio

superior. Cortesfa del Dr. R. P. Warin.
dotropina pituitaria que tiene escaso efecto androgenico,

puede inducir el necesario incremento de los niveles de inhi
bidor de la C1 esterasa y los niveles de C4 pueden retornar a
la normalidad. En mujeres en edad reproductiva, tambien ha
mostrado ser eficaz el empleo de forma profilactica del acido
tranexamico, un antifibrinolftico.
Urticarias fisicas
Son un grupo heterogeneo de trastornos en los que habones y
el-itema son la consecuencia de agentes fisicos, los cuales tie
nen, probablemente, un efecto directo sobre los mastocitos.
En el momenta actual, no existen pruebas de que esten
mediadas por IgE 0 por inmunocomplejos.
EI dermografismo, en el que los habones se desarrollan a los
pocos minutos de un traumatismo de rascado, se presenta en
cerca de un 5% de la poblacion normal y puede constituir
una variante fisiologica. En algunos sujetos, habitualmente
adultos jovenes, puede desarrollarse una forma severa de der
mografismo; esta sucede con frecuencia de forma casi repen
tina, a veces despues de una infeccion vfrica.
La urticara par frio da lugar a la aparicion de habones con la
exposicion al frfo. La rara forma autosomica dominante se
presenta poco despues del nacimiento y se asocia a malestar
y artralgias, perc la mayoria de los casas se desarrollan al ini
cio de la vida adulta. Con la exposicion al frio, a menudo en
forma de viento frio 0 agua fria, se desarrolla la urticaria a los
pocos minutos y dura hasta 24 horas. En general, no se
encuentra ninguna causa subyacente, pero algunos pacientes
tienen crioglobulinas, aglutininas Frias 0 criofibrinogenos en
su sangre_ EI diagnostico se confirma mediante la aplicacion
La urticaria colinl2rgica es un proceso caracterfstico en el que

se desarrollan ronchas papulares pequenas y diseminadas con
eritema variable tras estfmulos tales como ejercicio, estres
emocional 0 calor, por ejemplo un bane caliente. Suele afec
tar a adultos jovenes y se presenta como un prurito intense
que dura de 15 a 60 minutos, tras los cuales desaparecenlas
ronchas. Una afectacion extensa puede inducir sincope. La
urticaria colinergica es, al parecer, resultado de la liberaci6n
local de acetilcolina en la piel, con la subsiguiente liberacion
de histamina. EI proceso suele desvanecerse a los pocos aRos.
La urticaria acuagenica esta inducida por el contacto con
agua independientemente de su temperatura. Los antihistamf
nicos H 1 reducen los sfntomas.
La urticaria par presion profunda se caracteriza por la apari
cion de hinchazon despues de 4-6 horas de una presion 505
tenida, por ejemplo derivada de estar sentado en una silla, y
dura entre 6 y 48 horas. Se desarrollan tumefacciones indura
das pruriginosas 0 dolorosas y, si son extensas, se pueden
acompanar de artralgia y malestar. La causa de este proceso
no se conoce, perc a la vista del retardo temporal no puede
deberse solo a una liberaci6n de histamina.
Urticaria idiopiitica cr6nica. Los pacientes se suelen presentar

con urticaria y angioedema, sin causa aparente a pesar de
investigaciones extensas, aunque puede darse despues de una
infeccion viral. EI proceso suele remitir de forma espontanea
antes de 2 aRos.
ENFERMEDADES CAUSADAS POR HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II

(CITOTOXICA/CITOLITICA)
Un numero importante de enfermedades bullosas, que
comprenden el penfigo y el penfigoide, estan causadas por
reacciones de hipersensibilidad de tipo II. Ambas son enfer
medades autoinmunes organoespecificas: potencialmente son
mortales y se caracterizan por una formacion diseminada de
vesiculas. En el caso del penfigo los farmacos y, en una
variante, la infeccion pueden desempeiiar un papel precipi
tante. Tanto el penfigo como el penfigoide se manifiestan de
forma similar.
14.3
14 Enfermedades de la piel
Fig. 14.6 Penfigo vulgar. Izquierda:

el aspecto c1inico esta tipificado por
la extensa formaci6n de vesiculas y
erosiones. Superior derecha: el
examen histol6gico muestra una
vesicula intraepidermica
caracteristica. Inferior derecha: la
inmunofluorescencia revel a IgG de
distribuci6n intercelular.
l
PENFIGO
EI penfigo es una enfermedad rara en Gran Bretana, presen
tandose principalmente en sujetos de edad media. Es mas fre
cuente en algunos paises tropicales, donde se encuentra en
adolescentes y ninos. Antes de la disponibilidad de los corti
costeroides, el penfigo solia ser mortal. Las variantes c1inicas
del penfigo comprenden el penfigo vulgar (Fig. 14.6 izquier
da), caracterizado por vesiculas fragiles que se rompen para
dejar una piel denudada y que se acompana a menudo de
lesiones orales, y el penfigo foliaceo, que a menudo comien
za en la cabeza 0 t6rax con descamaci6n y formaci6n de cos
tras mas bien que bullas manifiestas. Todas las variantes
muestran una bulla intraepidermica en el examen histol6gico
(Fig. 14.6 superior derecha).
Autoanticuerpos
La inmunofluorescencia directa de la piel que rodea las lesio
nes muestra IgG intercelular dentro de la epidermis (Fig. 14.6
inferior derecha); la inmunofluorescencia indirecta revela
autoanticuerpos IgG circulantes en la sangre del paciente,
siendo proporcional el titulo de anticuerpos a la actividad de
la enfermedad. No esta claro c6mo los autoanticuerpos indu
cen exactamente la acantolisis y la formaci6n de vesiculas,
pero se sabe que estan implicadas tanto las enzimas proteoli
ticas como el sistema del complemento. EI penfigo es, por
tanto, una verdadera enfermedad autoinmune, hecho que
queda reflejado por su asociaci6n con miastenia grave y
timoma, y con el lupus eritematoso.
Etiologfa
14.4
La causa del penfigo es desconocida, pero algunos casos

estan relacionados con farmacos. Penicilamina, ampicilina,
rifampicina, captopril y piroxicam pueden inducir este proce
so y probablemente 10 hagan alterando de forma sutil los
mecanismos que controlan el reconocimiento de los antige

nos propios. EI fogo selvagem es una interesante variante de
penfigo foliaceo que afecta a ninos y adultos j6venes en
Brasil: trabajos epidemiol6gicos indican que se debe a un
agente infeccioso que es difundido por un artr6podo vector.
Tratamiento
EI tratamiento del penfigo necesita de dosis altas de corti cos
teroides; pueden ser necesarios 180-360mg/dia de predni
solona para controlar la enfermedad. Los casos que
no responden pueden beneficiarse en ocasiones de un recam
bio plasmatico junto a corticosteroides a dosis altas.
Ocasionalmente, el penfigo es autolimitado, aunque en
menor grado que el penfigoide.
PENFIGOIOE
EI penfigoide es relativamente comun en Gran Bretana, afec
tando principalmente a personas mayores de 60 alios. EI sub
tipo mas frecuente es el penfigoide bulloso (Fig. 14.7
izquierda); otros subtipos incluyen el penfigoide de mucosas
que deja cicatrices, principal mente en la conjuntiva y otras
mucosas, y el penfigoide cicatricial en el que las lesiones
cicatriciales se dan, a menudo, en el cuero cabelludo. EI pen
figoide (herpes) gestacional es una variante rara que se da
durante el embarazo, aparentemente como una reacci6n
'autoinmune' frente a antigenos fetales. En el penfigoide
bulloso las bullas subepidermicas (Fig 14.7 superior derecha)
se forman, a menudo, sobre un fondo eritematoso 0 urticarial.
Suelen aparecer primero en los miembros y a continuaci6n se
diseminan para afectar al tronco; la afectaci6n oral se produ
ce en cerca de un 10% de los casos. Antes de que se dispu
siera de corticosteroides, el penfigoide era mortal en un tercio
de los sujetos.
Enfermedades causadas par hipersensibi/idad de tipa //14
Fig. 14.7 Penfigoide

bulloso.lzquierda: c1rnicamente, el
proceso se presenta con bullas y
erosiones extensas. Superior
derecha: el aspecto histol6gico
trpico muesta una vesicula
subepidermica. Inferior derecha, la
inmunofluorescencia directa revel a
anticuerpos IgG a nivel de la
membrana basal.
Cortesia del Dr. C. Harrington.
Trastornos bullosos
Caracteristica
Penfigo
lesi6n bullosa
intraepidermica
Penfigoide
subepidermica
autoantrgeno
sustancia
intercelular
(de las celulas
espinosas
de la epidermis)
I membrana
basal (a nivel de
la uni6n
dermoepidermica)
afectaci6n de la boca
>90%
<10%
asociaci6n HLA
Al0,813
ninguna
!ftulo de anticuerpo
proporcional
a la enfermedad
sin relaci6n
IgE
normal
aumentada
en un 50%
presentacion, en dos grupos: aquellos con tftulos altos de
autoanticuerpos, y aquellos con tftulos bajos. Algunos de los
que presentan tftulos bajos tienen enfermedad activa, mien
tras que otros continuan teniendo tftulos altos pero estan
libres de enfermedad. La inmunofluorescencia directa de la
piel perilesional muestra anticuerpo IgG, y a veces (3, depo
sitado de forma lineal en la uni6n dermoepidermica. Se pien
sa que en el mecanismo de formacion de la bulla interviene
la interacci6n entre el antfgeno y los autoanticuerpos, el com
plemento y los leucocitos.
Etiolog[a
La causa del penfigoide no esta clara; unos pocos casas han
sido consecuencia de la ingesta de farmacos, por ejemplo
furosemida, 0 la irradiacion ultravioleta 0 con rayos X. En
conjunto, no hay un aumento en la prevalencia de maligni
dad en el penfigoide bulloso, aunque los pacientes que se
presentan con un eritema figuratum pueden tener una neopla
sia subyacente.
Tratamiento
Fig. 14.8 Caracterfsticas de los trastornos bullosos.
Autoanticuerpos
Los pacientes con penfigoide bulloso tienen autoanticuerpos
circulantes, habitual mente IgG, frente a un antfgeno de la
lamina lucida de la membrana basal a nivel de la union der
moepidermica (Fig. 14.7 inferior derecha). Este antfgeno es
sintetizado por los queratinocitos basales de la epidermis.
Difiere de los antfgenos del penfigoide gestacional y del
penfigoide cicatricial, aunque los dos ultimos tambien se
encuentran en la lamina lucida. EI tftulo de autoanticuerpos
circulantes en el penfigoide no se correlaciona con la activi
dad de la enfermedad, a diferencia de 10 que ocurre en el
penfigo. Los pacientes pueden dividirse, en el momento de la
EI penfigoide se trata con corticosteroides sistemicos, aunque
en dosis mucho mas modestas que las utilizadas en el penfi
go: 40mg/dfa de prednisolona suelen ser suficientes. La remi
si6n espontanea es mas frecuente que en el penfigo: en cerca
de la mitad de los pacientes con penfigoide bulloso, los este
roides se pueden interrumpir despues de dos alios sin recu
rrencias. En la Fig. 14.8 se muestra una comparacion entre las
caracterfsticas principales de penfigo y penfigoide.
ENFERIVIEDADES CAUSADAS POR HIPERSENSIBILIDAD DE

TIPO III (ENFERMEDAD POR INMUNOCOMPLEJOSj
Los inmunocomplejos sue len ser eliminados por el sistema
mononuclear fagocftico, pero en ocasiones dan lugar a enferme-
14.5
Fig 14.9 Vasculitis alergica. lzquierda: erupci6n purpurica intensa en la parte inferior de la pierna. Derecha: el examen histol6gico muestra
un vasa trombosado con cam bios fibrinoides e infiltraci6n de polimorfos.
dad. La mayor parte de las enfermedades de este tipo que afec

tan a la piel son el resultado del deposito de complejos en las
paredes de los vasos de la dermis y grasa subcutanea, aunque
algunas (especial mente el eritema nodoso lepraso en la lepra)
estan causadas por la farmacion extravascular de complejos.
Se cree que los inmunocomplejos circulantes se localizan
en un punto concreto del vasa debido a la accion de aminas
vasoactivas, que alteran la permeabilidad vascular; los recep
tores de superficie de las celulas endoteliales probablemente
sean tambien importantes, yen algunas enfermedades el acla
ramiento de complejos por el sistema mononuclear fagocitico
puede ser defectuoso. Los complejos provocan la liberacion
de aminas vasoactivas, ya sea a traves de C3a y C5a que
actuan sobre los basofilos, 0 bien estimulando directamente
los basofilos y plaquetas. Cuando se localizan en la pared
vascular, los complejos inducen la agregacion plaquetaria
(que puede dar lugar a microtrombosl y la activacion del
complemento. Los mediadores qufmicos praducidos atraen a
los polimorfonucleares, linfocitos y macr6fagos. Los polimor
fonucleares pueden ser incapaces de fagocitar los complejos
fijados, y por tanto liberan enzimas lisos6micas y generan
radicales libres derivados del oxfgeno. Estos acontecimientos
tienen como resultado la lesion de la pared vascular, produ
ciendo el cuadro c1fnico de la vasculitis. Esta toma una forma
variable en la piel y depende de una serie de factores:
lugar del vaso afectado
tamano y solubilidad de los inmunocomplejos
c1ase de anticuerpo
producci6n local de inmunocomplejos
deposito a partir de una Fuente distante
cronicidad (de la formaci6n de inmunocomplejos)
Otras 6rganos se afectan con frecuencia en el proceso patol6
gico. Los sfntomas relacionados con rinones, intestino, arti
culaciones 0 la afectaci6n neurologica pueden tener conse
cuencias mas graves que las relacionadas con los cambios
cutaneos.
VASCULITIS ALERGICA (VASCULITIS LEUCOCITOCLASTICAj
14.6
Es un proceso comun, caracterizado clinicamente por el

desarrollo de una erupci6n purpurica en los miembros infe
riores (Fig. 14.9 izquierda), nalgas y antebrazos, que puede
conducir a ulceracion. Otros organos comprometidos inclu

yen las articulaciones y los rinones, que se pueden afectar
hasta el extrema de que el paciente desarrolle una insuficien
cia renal. EI examen histologico muestra una vasculitis inten
sa (Fig. 14.9 derecha); hay tumefaccion endotelial, intensa
infiltracion par polimorfos y linfocitos y desintegracion de los
pol imorfos (Ieucocitoclasis) traduciendose en 'polvo' nuclear.
Los vasos pueden trombosarse, con cambios fibrinoides y
necrosis epidermica.
La purpura de Schbnlein-Henoch es un ejemplo importan
te de este tipo de vasculitis, que afecta tanto a ninos como a
adultos. Suele seguir a una infeccion virica 0 una infeccion
respiratoria por Streptococcus pyogenes. La purpura se acom
pana de proteinuria y hematuria, hemorragia gastrointestinal
yartralgia.
EI curso de la vasculitis alergica es variable: puede durar
2-3 semanas 0 varios anos. Suele seguir a una infeccion, pero
tambien puede estar causada par farmacos como las tiacidas
y fenilbutazona.
VASCULITIS URTICARIANA
Es una variante de vascul itis alergica, en la que los habones
urticarianos son prominentes debido, probablemente, a la
liberaci6n de anafilotoxinas 0 la activaci6n del complemento
por los inmunocomplejos depositados. Los habones difieren
de los de la urticaria 'clasica' en que puede durar varios dfas
y tienden a hacerse purplJricos. Son frecuentes la artralgia y la
hipocomplementemia, y el examen histol6gico de la piel
revela una vasculitis leucocitoclastica. EI proceso puede
seguir a la ingesta de un farmaco 0 a una infecci6n, 0 puede
ser una manifestaci6n de lupus eritematoso sistemico.
ERITEMA NODOSO
EI eritema nodoso es un proceso comun, caracterizado c1fni
camente por n6dulos eritematosos sensibles en las espinillas
(Fig. 14.10 izquierda) y, con menos frecuencia, en los mus/os
y antebrazos. Las lesiones tienden a resolverse despues de
seis semanas. En el examen histol6gico hay signos de vasculi
tis pero, a diferencia de la vasculitis alergica, los vasos afecta
dos pertenecen a la grasa subcutanea y de ahf el diferente
Enfermedades causadas por hipersensibilidad de tipo 11114
Fig. 14.10 Izquierda: eritema
nodoso, que se manifiesta en forma

de n6dulos rojos y sensibles sobre
las espinillas. Derecha: el eritema
nodoso leproso se caracteriza por
areas rojas induradas, que aqui se
localizan en la pierna, con
formaci6n de pustulas.
Fig. 14.11 Poliarteritis nodosa con purpura notable en el muslo.
Fig. 14.12 Eritema multiforme con lesiones en diana en el dorso de
las manos.
cuadro c1inico. Las causas mas comunes son la infeccion

estreptococica, sarcoidosis, tuberculosis, embarazo y farma
cos como las sulfonamidas.
ERITEMA NODOSO lEPROSO

Suele presentarse durante los dos primeros anos de tratamien
to en los pacientes con lepra lepromatosa. EI proceso difiere
del eritema nodoso c1asico en que los nodu los eritematosos
duran solo cerca de una semana, y son tan frecuentes en cara
y manos (Fig. 14.10 derecha) como en piernas. Se asocia a
fiebre, malestar, neuralgia y aliralgia. Eventualmente, puede
apal'ecer amiloide renal como consecuencia de una glomeru
lonefritis.
En el examen histologico hay pocos datos de vasculitis, y
se piensa que las lesiones son debidas a la formacion extra
vascular de complejos. Esto no debe sorprender ya que el
antfgeno (M. leprae) esta ya local izado en la piel. Por tanto, la
situacion es alga diferente a la de otms tipos de enferm~c1ad
dermatologica por inmunocomplejos.
POLIARTERITIS NODOSA
Esta es una enfermedad importante debido a que con frecuen
cia es mortal. Son comunes la afectacion renal y cardiaca,
pero existe una forma benigna, limitada a la piel, que se
conoce como 'poliarteritis nodosa cutanea'. Se afectan las
arterias de pequeno y mediano calibre de la dermis, condu
ciendo a una vasculitis nodular de la piel (Fig. 14.11).
La causa de la enfermedad es desconocida, aunque el
vil'us de la hepatitis B esta implicado en un 25% de los
pacientes. Mientras que el proceso patologico en otros tipos
de vasculitis es autolimitado, en la poliarteritis nodosa tiende
a ser progresivo.
ERITEMA MUlTIFORME
Esta afecci6n es faci I de reconocer debido a las caracteristicas
lesiones en diana en brazos (Fig. 14.12) Y piernas, que se pre
sentan asociadas a estomatitis, iritis y malestar. En el examen
histol6gico hay una vasculitis, y se ha demostrado la presen
cia de IgM en los vasos, pero las pruebas de que el proceso
14.7
Fig. 14.13 Dermatitis herpetiforme

que muestra la distribuci6n
caracterlstica de pequenas
vesiculas en hombros, parte inferior
de la espalda y cod os.
Efecto de una dieta sin gluten sobre la DH
dosis
diaria de
sultapiridina (g)
12
18
24
meses
Fig. 14.14 Dermatitis herpetiforme. Izquierda: la atrofia villosa subtotal es el hallazgo habitual en el examen histol6gico. Derecha: una dieta
sin gluten mejora tanto las manifestaciones dermatol6gicas como las gastrointestihales de la enfermedad, segun se indica aqui poria
disminuci6n de los requerimientos diarios de sulfapiridina en 10 pacientes.
sea debido al dep6sito de inmunocomplejos siguen siendo en

gran medida circunstanciales. Suele seguir a una infecci6n
pOI' herpes simple 0 Mycoplasma pneumoniae 0 a la ingesta
de sulfonamidas.
DERMATITIS HERPETIFORME (DH)
14.8
Las vesiculas intensamente pruriginosas que aparecen en las

caras extensoras de los miembros, hombros, nalgas y cuero
cabelludo, caracterizan el cuadro clfnico de la DH
(Fig. 14.13). Las vesfcu las son subepidermicas: polimorfos y
ocasionales eosin6filos se acumulan en la dermis papilar y la
cavidad de la vesicula. En la mayorfa de los pacientes la DH
se asocia con la atrofia villosa de la enfermedad celiaca, y
tanto la lesi6n intestinal como los cambios cutaneos respon
den a la dieta sin gluten (Fig. 14.14). La dapsona suprime las
lesiones cutaneas, posiblemente al bloquear la liberaci6n de
factores quimiotacticos de neutr6filos. Las pruebas que apo
yan que los inmunocomplejos circulantes son la causa de la
DH SOil las siguientes:
Todos los pacientes tienen un dep6sito de IgA, segun un

patr6n granular, en las papilas dermicas de la piel perilesio
nal (Fig. 14.15), que se une a los haces microfibrilares der
micos. A veces tambien se encuentran C3 y C5.
Se han detectado anticuerpos IgA antigluten en algunos
pacientes, perc estes no se han relacionado con los dep6si
, tos de inmmunoglobulina en la piel.
Se han puesto de manifiesto inmunocomplejos circulantes
en el suero de un 30-40% de los pacientes con DH. Estan
constituidos principalmente POI' IgA, perc en ocasiones
contienen IgG 0 IgM. EI nivel de estos complejos aumenta a
las dos horas aproximadamente de la ingesta de trigo.
Estas observaciones sugieren que el alergeno, gluten, puede
estimular una respuesta de inmunocomplejos en pacientes
con DH. Se sospecha que los inmunocomplejos que contie
nen IgA se alojan en la piel, activan la vfa alternativa del
complemento y generan la cascada de la inflamaci6n que da
lugar a la formaci6n de vesfculas, aunque en el momenta
actual no existe ninguna prueba directa de ello.
Enfermedades causadas por hipersensibilidad de tipo IV 14
Fig. 14.15 Tincion inmunofluorescente de la piel tomada de un

paciente con dermatitis herpetiforme que muestra depositos
granulares de IgA en la region subepidenmica. Tincion con
rodamina.
Fig. 14.16 Dermatitis alergica de contacto. Izquierda: en este caso

la reaccion fue causada por la goma de las ligas de la paciente.
Derecha: el alergeno sospechoso puede ser identificado
aplicandolo en la piel segun la prueba del parche. Como se
observa aquf, una reaccion eccematosa que aparece entre las 48 y
72 horas despues de la aplicacion confirma el diagnostico.
ENFERMEDADES CAUSADAS POR HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO

IV (RETARDADA)
incremento multiple del numero de celulas de Langerhans y

celulas interdigitantes del reticulo en las areas paracortica
les de los ganglios linfaticos regionales.
Las celulas de Langerhans epidermicas pueden actuar como
celulas presentadoras de antigeno in vitro para los linfocitos
T de sujetos sensibilizados.
La dermatitis alergica de contacto (Fig. 14.16) es el principal

ejemplo de hipersensibilidad de tipo IV en la piel, aunque
difiere ligeramente del modelo c1asico de hipersensibilidad
retardada, la reaccion a la tuberculina, debido a que el
antigeno se aplica de forma epicutanea y no intradermica.
EI eccema atopico tambien se considera en esta seccion,
aunque aun se debate el papel de la hipersensibilidad retar
dada en su etiologia. La I"eaccion liminar leprosa es un
ejemplo excelente de hipersensibilidad granulomatosa en la
piel.
DERMATITIS ALERGICA DE CONTACTO

La dermatitis alergica de contacto ha sido objeto de intensa
investigacion por los inmunologos en los ultimos 60 arios.
Las pruebas de que es debida a una inmunidad mediada por
celulas pueden resumirse como sigue:
Es necesaria una continuidad linfatica con el organismo
para la sensibilizacion a traves de la pie!.
La sensibilidad puede transferirse de forma pasiva a un ani
mal no sensibilizado mediante la inyeccion de celulas del
exudado peritoneal de un animal sensibilizado.
La provocacion en un sitio de la piel conectado con la irri
gacion vascular provocara una respuesta en una localiza
cion a distancia solo despues de sensibilizacion"
La sensibilidad se puede transferir mediante injerto intrape
ritoneal de un ganglio linfatico de drenaje procedente de un
animal sensibilizado.
Tras la aplicacion de una sustancia quimica en la piel de un
animal sensibilizado, el numero de celulas veladas (como
las celulas de Langerhans, pero sin granulos de Birbeck)
aumenta enormemente en el linfatico drenante y hay un
Palogenesis
En un sujeto sensibilizado, una sustancia quimica (habitual
mente un hapteno) aplicada por via epicutanea se combina
con proteinas epidermicas para formar un antigeno; este es
captado por las celulas de Langerhans epidermicas que 10
transportan a traves de los conductos linfaticos a los ganglios
linfaticos regionales; aqui presentan el antigeno a los linfoci
tos T, aunque tambien se puede dar una presentaci6n periferi
ca del antfgeno. EI reconocimiento de los determinantes
antigenicos sobre la celu la de Langerhans por las celulas T
especfficas de la hipersensibilidad retardada estimula a la
celula presentadora de antigeno a liberar interleucina-1, que
a su vez estimula al linfocito para que libere citoquinas,
incluyendo la interleucina-2. A continuaci6n se produce la
expansi6n clonal de las celulas T y los linfocitos T especificos
migran hacia la piel a traves de los linfaticos eferentes, y alii
reconocen al antfgeno e inician una cascada de aconteci
mientos que da lugar a inflamacion y dermatitis (Fig. 14.17).
Hislologia
En el lugar de la provocaci6n, las celulas T cooperadoras
((04+) comienzan a penetrar en la piel despues de cuatro
horas y aumentan gradualmente en numero, tanto en la der
mis como en la epidermis, hasta pasadas 48 horas del estimu
10 inicial (Fig. 14.18). Las celulas T supresmas/citot6xicas
((08+) infiltran la piel, pero en menor numero, y la cantidad
de celulas de Langerhans de la dermis tambien se incrementa
14.9
Dermatitis
ah~rgica
respuesta primaria
de contacto
respuesta secunda ria
~~
\/
celulas
de Langerhans
(9
(9
reacciones de
hipersensibilidad
Fig. 14.17 Mecanismo propuesto

para la dermatitis alergica de
contacto. EI antfgeno que penetra
en la pieI es captado por las celulas
de Langerhans que mig ran hacia
los ganglios linfaticos, tomando el
aspecto de celulas veladas; a
continuaci6n estas presentan el
antfgeno a las celulas TH dentro del
area de celulas T del ganglio
linfatico. Las celulas T
sensibilizadas vuelven a la
circulaci6n y penetran en la pie1a
traves de los capilares de la
dermis. Seguidamente, si
encuentran el antfgeno
inmunogenico se activan, liberan
citoquinas, reclutan otras celulas
inflamatorias e inician las
reacciones tfpicas de la
hipersensibilidad retardada.
sensibilizaci6n de la celula T
capa de
queratina
epidermis
Fig. 14.18 Aspecto histol6gico de la lesi6n en la hipersensibilidad par contacto. Hay infiltraci6n de la epidermis (que es empujada hacia
fuera) por celulas mononucleares, y formaci6n de microvesiculas con edema. La dermis tambien esta infiltrada pOI' celulas mononucleares.
Tinci6n H&E, x130.
durante las primeras 24 horas. Los queratinocitos expresan

antigenos de clase II del MHC a las 24 y 48 horas despues de
la aplicaci6n del antigeno, aunque el significado exacto de
este fen6meno no esta aun aclarado.
Reacci6n clinica
La dermatitis alergica de contacto se desarrolla como una
reacci6n idiosincrasica a un alergeno, y se caracteriza c1fni
camente pOl' eritema y vesiculas pequenas que se forman en
el sitio de contacto. Algunas sustancias quimicas, por ejemplo
el 2,4-dinitroclorobenceno, sensibilizaran a casi todo el
mundo, pero en muchos casas no es facil predecir el desarro
14.10 110 de una alergia de contacto en un individuo. S610 una parte
de las personas expuestas ocupacionalmente a un antigeno

desarrollaran hipersensibilidad, y el tiempo que tarda en apa
recer varia segun el antigeno. Por ejemplo, los albaniles
expuestos al cromo del cementa desarrollan hipersensibilidad
en un promedio de 10 anos 0 mas de profesi6n, mientras que
los peluqueros expuestos al niquel desarrollan, a menudo,
hipersensibilidad a los pocos meses de comenzar a trabajar.
Identificaci6n del alergeno

La identificaci6n del alergeno es vital. La historia y la explora
ci6n pueden sugerir ciertas sustancias que han de confirmarse
mediante la prueba del parche epicutaneo. Esta implica la
aplicaci6n oclusiva, en concentraciones importantes, de una
Enfermedades causadas por hipersensibilidad de tipo IV 14
pacientes tratados can PUVA. Los queratinocitos son otra

posible diana para la UV, ya que producen IL-1 .
Esta capacidad para alterar el estado inmunitario de la
piel can UV tiene un potencial terapeutico, aunque la expe
riencia c1inica es limitada. Dosis unicas de PUVA a UVB no
tienen ningun efecto sabre la reaccion alergica a la prueba
del parche de niquel, pero los UVB pueden ayudar a los
pacientes can dermatitis alergica de contacto eronica de las
manos.
ECCEMA ATOPICO
Fig. 14.19 Eccema at6pico extenso. Cortesfa del Dr. D. Sharvil!.
serie de al menos 22 alergenos comunes en pequefios discos

de aluminio (camaras de Finn) en la espalda del sujeto, donde
se aseguran can esparadrapo. Los parches se dejan en su sitio
durante 48 horas, se retiran y a continuacion se efectua la
lectura. 48 horas mas tarde se realiza otra lectura. Su interpre
tacion requiere experiencia, puesto que no todas las reac
ciones son necesariamente reacciones especificas de hiper
sensibilidad retardada.
Efeclo de la radiacion ullraviolela

La radiacion ultravioleta (UV) es capaz de modificar la fun
cion inmunologica de la pie!. En ratones, los UVB (Iongitud
de onda de 290-320nm) pueden inducir una ausencia de res
puesta a los alergenos de contacto y estimular la susceptibili
dad sistemica a los tumores inducidos par UV, siendo ambos
efectos debidos a la generacion de celulas T supresoras espe
cificas.
Las celulas de Langerhans epidermicas son dianas poten
ciales evidentes para los efectos de la UV. EI tratamiento con
UVB, y can psoralenos (un fotosensibilizador) mas UVA
(PUVA) produce una reduccion en el nL,mero de celulas de
Langerhans epidermicas en ratones y en el hombre, segun se
observa can diferentes tipos de marcadores, aunque las celu
las aun pueden identificarse desde el punta de vista ultraes
tructural. In vitro, la irradiacion UVB de las celulas de
Langerhans reduce su capacidad para presentar el antigeno a
los linfocitos. Clinicamente, se ha observado un deterioro de
la hipersensibilidad par contacto al dinitroclorobenceno en
EI eccema at6pico (Fig. 14.19) es un enigma. En el examen

histol6gico, los cambios cutaneos son muy similares a los del
eccema alergico de contacto, can microvesiculacion en la
epidermis y un infiltrado de linfocitos y macrofagos dentro de
la dermis, infiltrando la epidermis. Par tanto, el aspecto es
bastante diferente al observado en la hipersensibilidad media
da por IgE. A pesar de ello, un 80% de pacientes tienen
concentraciones elevadas de IgE (hasta 50.000 ng/ml) con
pruebas cutaneas de punci6n positivas a inhalantes y, en
algunos, a alimentos.
EI papel de la hipersensibilidad retardada en el eccema
atopico es, en el mOmento actual, cuestionable. En pacientes
con alergia a los acaros del polvo domestico (que es el caso
en la mayo ria de los pacientes con eccema at6pico), se ha
demostrado que una prueba del parche aplicada durante
48 horas en la piel raspada producila una reaccion inflamato
ria similar al eccema. Las respuestas linfoproliferativas al
acaro de polvo domestico son positivas en estos pacientes,
confirmando que son capaces de elaborar una reaccion de
hipersensibilidad retardada frente a este alergeno. Sin embar
go, no tad as los pacientes con eccema at6pico son alergicos
al acaro del polvo domestico, incluso algunos no muestran
ningun signa de alergia mediada por IgE a ningun antigeno.
Esto sugiere que, en dichos pacientes, las reacciones de
hipersensibilidad mediadas por IgE 0 retardadas pueden ser
factores acompafiantes mas que factores etiologicos.
Ciertos pacientes (habitualmente ninos) can alergia ali
mentaria mediada par IgE (a la leche de vaca, huevos, pesca
do, nueces) muestran un eccema at6pico exacerbado tras la
ingestion del alimento. Pueden desarrollar angioedema, urti
caria de contacto y urticaria diseminada, y parece probable
que esta ultima desemboque en un proceso eccematoso, aun
que los mecanismos implicados estan por esclarecer. Con fre
cuencia hay una historia de exacerbaci6n estacional del
eccema atopico que se asocia can altos niveles de polen de
gramineas a de ;karos del paiva domestico.
Cuando los pacientes cu ran del eccema at6pico con la
edad, 10 cual suele ocurrir en la pubertad y, a veces, alrede
dor de la menopausia en las mujeres, las concentl"aciones de
IgE total y especifica caen, pero otros sintomas, como asma y
alergia alimentaria, pueden continuar. Esto parece sugerir que
la regulacion de la celula T es importante tanto para la,pro
duccion de IgE como para el eccema. En la Fig. 14.20 se
muestra un resumen de los mecanismos implicados en el
eccema atopico.
14.11
Mecanismos involucrados en el eccema atopico
infecci6n
agentes sensibilizantes
'0
migraci6n celular
vasodilataci6n
(Q)
inervaci6n
IL-1,IL-B
piel
antigenos alimentarios ---:::::--

intestino
---- _............~
Prueba de transformacion linfocitaria en la
reaccion liminar de la lepra
[3H]_ 10
timidina
(recuentos 9
porminuto 8
x 10~)
6
5
4
3
2 -
1
0 -.....
Fig. 14.20 Los antigenos

alimentarios pueden activar los
mastocitos a traves de su IgE de
superficie 0, indirectamente,
mediante la formaci6n de
inmunocomplejos y la activaci6n
del complemento. Los mediadores,
incluida la histamina, son
vasodilatadores, y la sustancia P
(SP) y el peptido intestinal
vasoactivo (VIP) tambien pueden
producir vasodilataci6n cutanea.
EI control nervioso puede estar
mediado POI' los mastocitos, que
son activados poria SP y liberan
eicosanoides. Los facto res
quimiotacticos, compuestos pOl'
leucotrieno 84 y el factor
quimiotactico de neutr6filos (NCF)
determinan la infiltraci6n celular, y
las celulas activadas pueden
producir una migraci6n celular aun
mayor mediante la Iiberaci6n de
IL-B e IL-1, que actuan sobre el
endotelio.
Fig. 14.21 Izquierda: Estas

lesiones de la piel, previamente
hipopigmentadas, se han vuelto
tumefactas e inflamadas. Derecha:
durante la reaccl6n, la respuesta de
transformaci6n linfocitaria frente a
M. leprae se eleva, y a
contlnuacl6n cae cuando la
reacci6n es tratada con e'Xito con
esteroides orales.
Se muestran las respuestas de
transformaci6n linfocitaria
(captaci6n de [3H]-timidina) lrente a
M. leprae para 17 pacientes que
desarrollaron tales reacci6nes:
(a) antes de iniciar el tratamiento
de la lepra (linea basal); (b) durante
la reaccl6n: y (c) al cesar el
tratamiento con esteroides.
linea basal reacci6n post-reacci6n

(a)
REACCION lEPROSA 1I1V11NAR

En la lepra, /a inmunidad protectora depende de factores
mediados pOl' celulas, y la inmunidad humoral no tiene nin
gun papel evidente. EI espectro de la enfermedad depende de
la competencia de la respuesta inmunitaria del huesped al
microorganismo: la lepra tuberculoide se desarrolla en los
individuos con buena capacidad de respuesta, mientras que
la lepromatosa se produce en aquellos con una respuesta
pobl'e 0 ausente. La lepra liminal' se da en aquellos cuya
14.12 inmunidad se situa entre ambos extlemos.
(b)
(c)
Las reacciones liminares son un ejemplo dramatico de

hipersensibilidad retarclada, con un gran incremento de las
respuestas de proliferaci6n linfocitaria a M. leprae
(Fig. 14.21). Se pueclen presentar de forma natural 0 tras trata
miento meclicamentoso. Las lesiones cutaneas afectadas se
vuelven tumefactas e inflamadas despues del desarrollo de
una hipersensibilidad a los antfgenos de M. leprae, los cuales
estan secuestrados a nivel de los nervios perifericos y de la
dermis. EI cuadro histol6gico se hace mas tuberculoide en
apariencia y las respuestas de transformaci6n linfocitaria a
1
I
-~
Enfermedades par inmunadeficiencia 14
Fig. 14.22 Lepra lepromatosa. Izquierda: el aspecto c1inico se caracteriza pOl' una inlensa nodulaci6n en la pie!. Derecha: el examen
histol6gico revela numerosos bacilos acidorresistentes (M. leprae) en los macr6fagos.
terianas 0 mic6ticas cr6nicas de la piel. Tambien hay algunas

inmunodeficiencias extremadamente raras, como el sindrome
de Wiskott-Aldrich y el sind rome de ataxia telangiectasia que,
aunque son a menudo citadas en los libros de texto, casi
nunca se ven en la practica. Los siguientes procesos son
inmunodeficiencias mucho mas frecuentes.
LEPRA LEPROMATOSA (EN LOS TROPICOS)

Es una forma de lepra generalizada en la que el huesped no
puede elaborar una respuesta inmunitaria mediada pOI' celu
las frente al bacilo leproso; sin embargo, no hay otras mani
festaciones de inmunodeficiencia. Probablemente se trate de
un defecto adquirido, cuya naturaleza esta par esclarecer en
el momenta actual. La piel de los pacientes esta cubierta pOI'
n6dulos, que contienen millones de bacilos dentro de macr6
fagos (Fig. 14.22). Los bacilos se encuentran tambien en higa
do, bazo y nervios.
LEISHMANIASIS CUTANEA DIFUSA (EN ETI0PIA Y SliDAMERICA)
Fig. 14.23 Pacienle con leishmaniasis cutanea difusa, que muestra

una nodulaci6n similar a la de la lepra lepromatosa.
Esta enfermedad parece ser analoga a la lepra lepromatosa.

De nuevo, el huesped no puede elaborar una respuesta inmu
nitaria mediada pOI' celulas frente al parasito, en este caso
Leishmania aethiopica 0 L. braziJiensis. EI cuadro histol6gico
de la piel es muy similar al de la lepra lepromatosa, con
macr6fagos que contienen muchas leishmanias. Sin embargo,
a diferencia de la lepra, el proceso parece estar limitaclo a Ii!
piel (Fig. 1421).
M. Jeprae se incrementan enormemente. Una reacci6n similar
se puede produci I' en los nervios perifericos, que pueden Ile

gar a ser destruidos si no se inicia el tratamiento inmediato
con corticosleroides sislemicos.
INMUNODEFICIENCIAS
Muchas inmnodeficiencias tienen manifestaciones dermatol6
gicas. POI' ejemplo, puede esperarse que los pacientes con
una funci6n neutr6fila defectuosa padezcan infecciones bac
CANDIDIASIS MUCOCUTANEA CRONICA

Este proceso se presenta en diversas inmunodeficiencias, POI'
ejemplo los sfndromes de Di George y de Nezelof, y los sin
c1romes IDes (vease capitulo 23). Tambien se puede asocial' a
una disfunci6n endocrina multiple familiar, en la que existen
anticuerpos en suero frente a diversos tejiclos, dando lugar,
pOl' ejemplo, a hipoadrenalismo, hipoparatiroidismo y diabe
tes mellitus.
14.13
Fig. 14.24 Candidiasis mucocutanea cronica que se presenta en forma de placas blancas en la lengua y distrofia ungueal.
Fig. 14.25 Eccema herpetico en un nino, que muestra las tfpicas

ampollas en las mejillas y region perioral.
Fig. 14.26 Formacion extensa de verrugas en el pie de un paciente

con trasplante renal.
La candidiasis cronlca suele afectar a boca, unas

(Fig. 14.24) Y cuero cabelludo; el diagnostico se confirma
mediante examen microscopico que detecta la levadura.
INMUNODEFICIENCIA EN EL ECCEMA ATOPICO

Los pacientes can eccema atopico muestran diversas caracte
rfsticas de inmunodeficiencia. Sus respuestas linfoproliferati
vas fl"ente a antfgenos para los que han sido inmunizados son
anormalmente bajas, y la funcion de la celula NK y la ADCC
son defectuosas.
Eccema herpetico
Fig. 14.27 Paciente con lupus eritematoso discoide cronico que

14.14 muestra las tfpicas placas rojas y escamosas en la cara.
Los pacientes can eccema atopico contraen, can frecuencia,

infecciones diseminadas por herpes simple (Fig. 14.25), con
fiebre intensa y malestar. En un nino, la afeccion puede ser
mortal.
Enfermedades del tejido conjuntivo 14
Hiperinmunoglobulinemia E
(sindrome del absceso eslafiloc6cico)
Esta es una afeccion I'ara, en la que pacientes con eccema
atopico y concentraciones intensamente elevadas de IgE seri
ca desarrollan abscesos estafilococicos en la pie I yen los pul
mones, En la mayorfa de los casas se encuentran anticuerpos
IgE frente a los estafilococos, y algunos muestran tambien sig
nos de un defecto en la funcion de los neutrofilos,
INFECCIONES GENERALIZADAS POR HERPES ZOSTER

EI virus de la varicela-zoster es la causa de la varicela y el
herpes zoster. Los pacientes con linfoma y la consiguiente
inmunodeficiencia pueden desarrollar un herpes-zoster gene
ralizado y cubrirse de vesfculas que contienen el virus.
INMUNODEFICIENCIA Y VIRUS DEL PAPILOMA (VERRUGA)

La epidermodisplasia verruciforme es una afeccion familiar
rara en la que el paciente desarrolla lesiones verrugosas dise
minaclas debido a la infeccion con diversos virus del papilo
ma, especialmente los tipos humanos 5 y 8. Estas pueden
evolucionar hacia un carcinoma de celulas escamosas (CCE).
Los pacientes que han sufrido trasplantes renales y que
estan recibiendo tratamiento inmunosupresor son propensos a
desarrollar infecciones verrugosas extensas (Fig. 14.26), espe
cialmente en el perineo. Estas son diffciles de tratal', y pueden
progresar hacia un CCE.
SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA (SIDA)

Eccema seborreico
Los pacientes con SIDA son propensos a desarrollar un ecce
ma seborreico, que se piensa que es consecuencia de la colo
nizacion de la piel por Pityrosporum; la infeccion cede con
tratamiento antimicotico.
Sarcoma de Kaposi
EI sarcoma de Kaposi es una neoplasia angiomatosa multicen
trica que se observa con frecuencia en varones homosexuales
con SIDA. Esto sugiere que es el resultado de un defecto en la
vigilancia inmunologica (vease capitulo 24).

Las enfermedades del tejido conjuntivo son un grupo impor
tante de trastornos que se incluyen en el capitulo 6. EI lupus
eritematoso y la esclerodermia tienen una forma que esta
limitada a la piel, yes probable que exista un espectro de la
enfermedad en cad a caso.
LUPUS ERITEMATOSO (LE)

LE disco ide cr6nico
Esta forma esta limitada a la piel, apareciendo sobre las areas
expuestas al sol y exacerbandose por la luz solar. Aparecen

placas rojas en la cara (Fig. 14.27) Y cuero cabelludo, y evo
lucionan hacia la cicatrizacion. La inmunofluorescencia de la
piel afectada muestra depositos granulares de IgG (0 IgM) en
la zona de la membl'ana basal de la epidermis. Mientras que
en la mayorfa de los pacientes la enfermedad permanece
limitada ala piel, un 5% progresa hacia un LE sistemico.
LE culaneo subagudo
En esta forma, la afectacion cutanea es mas extensa que en LE
discoide. Existen erupciones anulares 0 papuloescamosas, y
se pueden acompanar por manifestaciones de LE sistemico,
como artralgia, fiebre, anemia, leucopenia, trombocitopenia y
anticuerpos antinucleares circulantes: la afectacion renal es
rara, Con frecuencia se detectan anticuerpos frente a los antf
genos citoplasmaticos Ro y La. EI LE cutaneo subagudo puede
presentarse a mitad de camino en el espectro de la enferme
dad, con el LE discoide y el LE sistemico en los extremos
opuestos.
LE sislemico
Las diversas manifestaciones del LE sistemico incluyen deter
minados signos cutaneos, como erupcion en alas de maripo
sa, placas discoides cronicas, placas del tipo del sabanon en
los dedos y dilatacion capilar en los pliegues ungueales.
A menudo, los pacientes tienen depositos de IgG (0 IgM) en
la piel, tanto en los sitios afectados como en los no afectados.
ESCLERODERMIA
La etiologfa de este espectro de enfermedades sigue siendo
dudosa, pero la similitud de la piel ala observada en la enfel'
medad injerto contra huesped sugiere una patogenesis
comun. En la mayorfa de los casos, la destruccion de celulas
endoteliales es importante y esto ha conducido a la teorfa de
que la isquemia puede ser tambien importante.
Morfea
La morfea se caracteriza por esclerosis localizada de la piel,
que se manifiesta por una placa azulada que se indura y mas
tarde desarrolla una coloracion de marfil. La placa puede
aparecer en cualquier lugar del cuerpo, pero se encuentra
con mas frecuencia en el tronco, muslos y extremidades
superiores. La cicatrizacion es evidente en el examen histolo
gico, y puede encontrarse IgM y C3 en la membrana basal de
los vasos sangufneos de la pie!. No hay anormalidades serolo
gicas.
Morfea generalizada
Las placas de esclerosis cutanea comienzan por el tronco y
gradual mente confluyen con nuevas placas hasta generalizar
se. Tambien puede haber dedos fusiformes, como en la escle
rosis sistemica. En ocasiones se presenta el fenomeno de
Raynaud, y se refieren dolores articulares en un 40% de los
14.15
14 Enfermedades de !a pie!
pacientes. EI examen de la sangre puede revelar un aumento

de la VSG, anticuerpos antinucleares y eosinofilia. La inmu
nofluorescencia de la piel puede demostrar IgM y C3 en la
membrana basal y en los vasos sangufneos de la dermis.
EI aspecto clfnico caracterfstico se muestra en la Fig. 14.28.
Esclerosis sislemica
La esclerosis sistemica difiere de la morfea en que no esta
limitada a la piel. Los cambios cutaneos suelen afectar a los
miembros y cara, y el fen6meno de Raynaud es el signa de
presentaci6n mas habitual. Va seguido por esclerosis de la
piel de los dedos, calcinosis y gangrena, junto con estenosis
esofagica, trastornos de la motilidad del colon, fibrosis pul
monar y disfunci6n renal. Se encuentran, de forma casi cons
tante, anticuerpos antinucleares (anticentr6mero y anti-Sci
70).
Fig. 14.28 Morfea generaliza que muestra placas grandes y
confluentes que afectan a las mamas y tronco.
NEOPLASIAS
CARCINOMA DE CELULAS BASALES
EI carcinoma de celulas basales (CCB) es frecuente en pacientes
de piel blanca, general mente como resultado de la exposici6n
al sol. Se desarrolla un n6dulo brillante, que posteriormente se
ulcera e invade local mente los tejidos circundantes (de ahf el
nombre de ulcus rodens). A pesar de esto, apenas metastatiza,
desconociendose la raz6n.
CARCINOMA DE CELULAS ESCAMOSAS

EI carcinoma de celulas escamosas (CCE) se prodwce en la
piel lesionada por diversos factores como la luz solar, irradia
ci6n, irritaci6n cr6nica 0 contacto con cromo. Los tumores se
descaman y ulceran de forma precoz, pero metastatizan
tarde. Hay dos variantes que se resuelven de forma esponta
nea:
EI epitelioma familiar de involuci6n espontanea (de
Ferguson-Smith) (Fig. 14.29 superior). Hay una tendencia
hereditaria a desarrollar CCE a una edad joven, pero se
resuelven de forma espontanea.
EI queratoacantoma es un CCE con un tap6n central de
queratina que Ie da un aspecto caracterfstico (Fig. 14.29
inferior). Se desarrolla en pocas semanas y, a continuaci6n,
a pesar de su histologfa maligna, se resuelve de forma
espontanea para dejar una cicatriz crateriforme.
.'
MELANOMA MALIGNO
Fig. 14.29 Carcinoma de celulas escamosas. Superior: epitelioma

de involuci6n espontanea en la barbilla de un paciente con
enfermedad familiar. Inferior: queratoacantoma con el tap6n de
14.16 queratina caracterfstico.
Es un tumor cutaneo muy temible, derivado de los melanoci

tos, que metastatiza de forma muy precoz. Cuando el tumor
nodular alcanza el tamano de una lenteja, la esperanza de
supervivencia de 5 anos es ya muy mala: por eso, se puede
sostener que es el tumor mas maligno que aflije al homble.
Hasta la fecha no hay un tratamiento eficaz para la enferme
dad avanzada, aunque una extirpaci6n quirurgica total de las
lesiones precoces es curativa. Los melanomas malignos pri
marios a veces se resuelven, dejando melanomas secundarios
en los ganglios linfaticos 0 cualquier otra parte.
)11
Neap/as/as 14
L1NFOMAS CUTANEOS
SARCOMA DE KAPOSI
Los linfomas de la piel son raros y pueden derivar de las celu

las T 0, con menor frecuencia, de las celulas B. EI tipo mas
conocido es la micosis fungoide, que tiene tres fases:
1. premicotica, que puede durar hasta 30 anos antes de
progresa';
2. infiltrativa, que puede durar varios anos;
3. tumoral, momento en el cual el pronostico es malo.
Hay tres tipos de sarcoma de Kaposi, c1asificados segun el

grupo del paciente:
EI Kaposi c1asico se da en ancianos, a menudo de origen
judio, que tienen angiomas relativamente benignos en las
piernas.
EI Kaposi africano es un tumor multicentrico que afecta a
piel, huesos y visceras internas. Tiene un pron6stico varia
ble .
EI Kaposi relacionado con el SIDA esta confinado a la piel
pero puede diseminarse (vease capitulo 24).
Por desgracia, la quimioterapia, cuya administraci6n se

empleaba en la fase premic6tica en un intento de abortar el
proceso, tiende a favorecer la progresi6n de la enfermedad.
14.17
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Beutner EH, Chorzelski TP, Kumar V, eds. Immunopathology of the skin 13 E). New York: Wiley, 1987.
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14.18 Thiers BH, Dobson RL, eds. Pathogenesis of skin disease. New York: Churchill Livingstone, 1986.
ENFERMEDADES CON
BASE EN LOS ORGANOS
uni6n, unico, a las agresiones microbianas. Su ruptura per/ni
te el acceso, a traves de la membrana periodontal, al alveolo
maxilar y mandibular (Fig. 15.1).
Como en otras partes del sistema mucoso, la mucosa
bucal esta expuesta a 105 sistemas inmunitarios sistemico y
secretor. Hay algunos aspectos de la inmunidad que son, ya
sea de un modo cualitativo 0 cuantitativo, unicos de la cavi
dad bucal, y son estos los que se van a tratar.
15
Enfermedades bucales
El SISTEMA INMUNITARIO SECRETOR

Muchas de las membranas mucosas del organismo estan
constantemente expuestas a microorganismos, y las secrecio
nes que bafian las superficies epiteliales juegan un papel
importante en la defensa local contra la infecci6n. EI sistema
inmunitario secretor es una inmunidad local que protege a las
superficies mucosas mediante el tejido linfoide asociado a la
mucosa (MALT) Y que puede ser estimulada independiente
mente de la inmunidad sistemica.
EI sistema comprende las secreciones que banan las mem
branas mucosas del organismo y sus glandu las asociadas. Los
6rganos implicados incluyen el ojo, oido medio, glandulas
INTRODUCCION
La mayor diferencia entre la boca y el tejido que tapiza el
resto del tracto gastrointestinal es la presencia de dientes.
La uni6n entre los dientes y la mucosa no s610 permite un
mayor acceso de las proteinas sericas a la superficie mucosa,
sino que tambien da lugar a la exposicion del epitelio de
Epitelio de la union
UCE
- cemento
Fig. 15.1 Superior: relaci6n entre

los dientes y los epitelios de la
uni6n y gingival. EI epitelio del
surco gingival es transicional y se
situa entre los otras dos tipos.
EG = epitelio gingival; ES = epitelio
del surco gingival; UCE = uni6n
cemento-esmalte. Inferior
izquierda: secci6n de la encia
tenida con anticuerpos
monoclonales contra la '.
queralina 19, que pone de
manifiesto el epitelio de la uni6n
perc no el gingival. Inferior
derecha: secci6n de la misma
encia tenida con anticuerpos
monoclonales contra la queratina 4
que diferencia el epitelio gingival
del de la union Cortesia del Dr. P.
Morgan.
15.1
f'" \
15 Enfermedades bucales
Fig. 15.2 EI antigeno en el intestino

estimula la liberaci6n de celulas
precursoras de IgA desde las
placas de Peyer, Estas celulas
emigran, a continuaci6n, a todos
los tejidos secretores,
Tratico de celulas en el sistema inmunitario secretor
Ag
,~
[) r
,I"
conducto
tonkico
glandulas
--,salivares
\ 11."--
,~
giandulas
mamarias
.-/.
ganglios
)~ iinlaticos
i'
circulaci6n
mesentericos
sistema
genito
urinario
antigeno
, celulas precursoras
salivares, pulmones, tubo digestivo, aparato genitourinario y

glandulas mamarias. Hay un tejido linfoide especializado
asociado al sistema secretor en el intestino (tejido linfoide
asociado al intestino, 0 GALT) y en los pulmones (tejido lin
foide asociado a los bronquios, 0 BALTl.
ESTIMULACION DEL SISTEMA INMUNITARIO SECRETOR
15,2
Los anticuerpos pueden ser inducidos en las secreciones por

inmunizaci6n local 0 por estimulaci6n del GALT; esta ultima
es el resultado tanto de la ingesta como del deposito de anti
geno en el intestino delgado, Esto conduce a la liberacion, a
partir de las placas de Peyer, de celulas precursoras de IgA,
que migran de forma selectiva a los tejidos mucosos (0 son
retenidas en ellos de forma selectiva), Las celulas son libera
das dentro de los linfaticos regionales y migran secuencial
mente a los ganglios linfaticos mesentericos, conducto
toracico y torrente sanguineo antes de migrar a la lamina pro
pia del intestino y otros tejidos secretores, incluyendo las
glandulas mamarias (Fig, 152), La inmunizaci6n local condu
ce a la proliferaci6n de estas celulas, el reclutamiento de
otras y un aumento de la respuesta secretora IgA local.
Las celulas plasmMicas de la lamina propia (el tejido
conectivo adyacente al epitelio) secretan una IgA dimerica
que contiene una unidad de cadena J. Esta molecula se une al
receptor pol i-Ig, producido por las cel u las epitel ia les y que
se encuentra en sus membl'anas celulal'es (Fig,15,3), EI com
plejo, en su totalidad, es captado por las celulas y secretado
en la luz de la glandula como IgA secretora (slgA) mediante
fraccionamiento del receptor, dejando el componente secre
tor adherido a la IgA secretada. AI parecer, el componente
secretor actua cubriendo los sitios atacados por las enzimas
proteoliticas.
Transporte de la IgA secretora
"-.,_,--'.- 00_<'
celula plasmatica
,,/o~~\
<:-...
/.
lamina
propia
_roo
,~~~/
plgR
0
luz
dimero de
IgA con
cadena J
/~
slgA
celulas
epiteliales
Fig. 15.3 Las celulas plasmaticas de la lamina propia secretan una

IgA dimerica, que se une al receptor poli-Ig (plgR) de la superficie de
las celulas epiteliales, La slgA se interioriza, es transportada a
traves de la celula y se secreta en los conductos, EI precursor de la
celula plasmatica se puede haber originado en el GALT,
EI sistema inmunitario secretor 15
Estructura de la IgA secretora (slgA)

componente secretor
cadena J
Fig. 15.4 Izquierda: estructura de una molecula de IgA secretora que muestra la cadena J y el componente secretor. Derecha:
microfotografia electronica de IgA dimerica humana que muestra las subunidades monomericas unidas pOl' sus extremos.
Cortesia del Dr. R. Dourmashkin.
Principales funciones de la IgA secretora
Posibles causas de lesion mucosa mediada

inmunologicamente
inhibici6n de la adherencia microbiana

exclusion de antrgenos
antrgenos: flora microbiana local
alimentos
neutralizaci6n de virus
acumulacion de antrgenos circulantes
modulacion de la actividad enzimatica
mitogenos de celulas B: microorganismos y alimentos
neutralizaci6n de toxinas
productos de escisi6n del complemento mitogenos
Fig. 15.5 La slgA no cuenta con la opsonizacion 0 la fijaci6n del
complemento para su actividad biol6gica, ya que ni los
componentes del complemento ni los fagocitos se encuentran, en
condiciones normales, en abundancia en las secreciones.
Un ejemplo de la importancia de la exclusion de antrgenos es el
hallazgo de que los ninos deficientes en IgA tienen anticuerpos
sericos contra las proteinas de la leche de vaca, a diferencia de los
ninos normales.
IgA secretora (slgA)
La IgA secretora (Fig. 15.4) difiere de la IgA serica en que las
moleculas son practicamente todas dimericas e independien
tes de la IgA serica monomerica. Los anticuerpos de slgA
forman una especie de pintura, y se encuentran en las secre
ciones que recubren las superficies mucosas, incluyendo las
secreciones gastrica, bronquial y nasal, calostro, leche, lagri
mas y saliva (parcialmente unidos a mucinas de alto peso
molecular).
La concentracion de slgA difiere en las distintas secrecio

nes, perc siempre es mayor que la de IgG. En la saliva entera,
las concentraciones de slgA, IgA e IgM son, aproximadamen
te, de 20, 0.1 Y 0.1 mg/l OOml, respectivamente. En el suero, la
relacion entre IgA 1 e IgA2 es aproximadamente de 75:25,
perc en las secreciones hay menos IgA1 Y mas IgA2 (40:60).
Las funciones principales de la slgA se muestran en la
Fig. 15.5.
factores blastogenicos procedentes de celulas T y B

activadas localmente
IgG autologa alterada (inmunocomplejos)
antrgenos end6genos tisulares que reaccionan de forma
cruzada con componentes microbianos
Fig. 15.6 La mucosa bucal esta banada constantemente en
antigenos y cualquier deficiencia en los sistemas mucosos de
superlicie, pOI' ejemplo tras un traumatismo 0 inflamacion, puede
dar lugar a un aumento en el acceso de antigenos.
sistema secretor 0 a los sistemas inmunitarios secretor y siste
mico a la vez.
Se piensa que el tejido linfoide de la glandula salivaI',
especialmente el que rodea a los conductos de las glandulas
salivares menores, juega un papel en la pmduccion local de
anticuerpo secretor. Las glandulas salivares men ores contribu
yen solo con aproximadamente un 10% del volumen total de
saliva, perc el contenido en slgA es mucho mayor que el que
se encuentra en las glandulas salivares principales, y puede
suponer hasta un 25% del total de IgA salivaI'. Se han obser
vado bacterias en el tejido linfoide asociado a los conductos
y es posible que se produzca un acceso directo de antfgenos
a los agregados linfoides de la cavidad bucal a tl'aves de los
conductos cortos de las glandulas salivares menores.
Mecanismos de lesion de la mucosa bucal

Agregados Iin/oides bucales
La cavidad bucal es rica en agregados linfoides, que son simi
lares a las placas de Peyer del intestino en el sentido de que
no estan encapsulados y no tienen aporte linfatico aferente.
Existen ademas del drenaje linfatico normal. No esta claro
cual es su papel 0 si estan unidos funcionalmente solo al
Diversos mecanismos celulares y humorales, incluyendo la

citotoxicidad celular, inmunocomplejos 0 lesi6n directa por
anticuerpos, pueden estar implicados en distintas enfermeda
des de las mucosas, como la gingivitis y la ulceraci6n bucal,
y pueden ser activados pOl' diversos antfgenos y factores,
algunos de los cuales se listan en la Fig. 15.6. Ademas de
15.3
15 Enfermedades buca/es
, - - - - - - - - - - - - - - - - _.. _,.., - - - ,.. _ - - Origen y flujo del Iiquido del espacio subgingival
diente
epitelio
gingival
I-;!J~~'
I, 0016")
'-'
epitelio de
lamina
propia
()
Fig. 15.7 Caries dental extensa, principalmente cervical, en un
var6n de 32 anos.
Fig. 15.8 Ellfquido del espacio subgingival deriva principalmente

de los fluidos tisulares de los capilares sanguineos. Estos fluyen
pOl' el interior de la lamina propia, a traves del epitelio de la uni6n,
allfquido del espacio subgingival (LCG), A conlinuacion pasa a la
saliva a una velocidad de aproximadamente 0.3 Ili/diente/hora.
antigenos, 105 microorganismos pueden contener adyuvantes

y mitogenos de celulas B inespecificos, y esto se ha demostra
do con los componentes polisacaridos de algunos hongos y
bacterias de la placa.
5e piensa que la patogenesis de algunas enfermedades de
las mucosas esta I'elacionada con el hecho de que antfgenos
tisulares del huesped reaccionan de forma cruzada con com
ponentes microbianos y la estimulacion de la respuesta inmu
nitaria normal tiene como resultado la lesion del huesped.
Si el antfgeno no es eliminado de su localizacion en la muco
sa, 0 si mas antfgeno logra accedeI', las celulas T y B acti
vadas pueden producir la liberacion de diversos factores
blastogenicos y estimulantes de 105 linfocitos pOl' los macrofa
gos y los neutrofilos asociados allf presentes, dando lugal' a
reacciones inflamatorias localizadas que tambien pueden
lesionar al huesped.
dieta. No todas las superficies del diente se afectan par igual:

las areas que escapan a la limpieza, como las fisuras y las
caras interdentales, son mucho mas susceptibles a la caries
(Fig, 15.7). La lesion causada poria caries es irreversible y
POI' tanto el numero de restauraciones y dientes perdidos
debido a la enfermedad proporciona un I'egistro de la expe
riencia total de la caries.
ENFERMEDADES BUCALES ESPECIFICAS

CARIES DENTAL
15.4
La caries dental es una de las enfermedades mas frecuentes

en el hombre; todavfa afecta a un 95% de la poblacion en el
mundo desarrollado, y se esta incrementando en los paises en
desarrollo. La enfermedad dental es, probablemente, la infec
cion bacteriana mas cara de tratar y tambien da lugar a una
considerable perdida de jornadas laborales y de productivi
dad.
La caries dental puede definirse como la destruccion loca
lizada de tejido dental par la accion bactel'iana. La disolucion
de los cristales de hidroxiapatita precede a la perdida de
componentes organicos del esmalte y la dentina; se cree que
esta desmineralizaci6n esta causada pOl' los acidos I'esultantes
de la fel'mentacion bacteriana de los carbohidratos de la
Inmunidad frente a la caries

EI concepto de inmunidad frente a la caries depende de la
demostracion de que la enfermedad es una infeccion.
Aunque en 105 anos 30 se intent6 la vacunacion, el impulso
real para su desarrollo vi no con la demostraci6n, utilizando
animales libres de germenes, de que la caries no podrfa darse
en ausencia de bacterias cualquiera que fuera la dieta, y que
se necesitaban bacterias concretas.
Los dientes estan situados en una posici6n unica entre los
sistemas inmunitarios secretor y sistemico. La mayol'fa de la
superficie dental es accesible a la saliva, aunque los sitios mas
susceptibles a la caries, alrededor del borde gingival y entre los
dientes (en situacion adyacente), estan biJl'iados pOl' un Ifquido
(1('1 ('spilcio suhgingivill que deriv" del -;L1('ro (Fig. 1 s.m.
Los ,1IlIicuerl)OS del Ifquido clel esp<1cio suhgingivdl cleri
van, en gran parte, clel suero, aunque existe una contribucion
local, particulal'mente de IgG, POI' consiguiente, tanto los
anticuerpos sericos como salivares podrian desempenar un
papel en la protecci6n contra la caries, y se han examinado
ambos mecanismos en la inmunidad natural en el hombre y
en 10 que respecta a los efectos protectores de la vacunaci6n
en modelos experimentales animales, Para lograr una protec
cion dell 00% par metodos inmunologicos, probablemente
serfa necesaria una induccion eficaz de anticuerpos en ambos
sistemas,
Enfermedades bucales especfficas 15
Anticuerpos sericos 'rente al Streptococcus mutans

en el hombre
log2
titulo
IgG
8
7
6
5
4
..
.~
2
1
componente antigenico principal de la pared celular de

S. mutans. Los anticuerpos IgG frente al antfgeno 1/11 son prin
cipalmente de la subclase IgGl, mientras que aquellos frente
a celulas completas de S. mutans son principalmente IgGl e
IgG2.
Relacion entre anticuerpos salivares Vcaries

No ha aparecido ningun modelo consistente, ni se han encon
trado niveles elevados de IgA salivar frente a S. mutans en suje
tos con padecimiento bajo de caries. De hecho, los niveles de
IgA salivar pueden aumentar con la intensidad de la afeccion,
y pueden reflejar un padecimiento acumulativo de caries.
Factores geneticos
DMF bajo
DMF alto
activo
Fig. 15.9 DMF = fndice de dientes cariados, perdidos 0

empastados; activo =grupo de elevado DMF con una 0 mas caries.
Los anticuerpos IgM sericos siguieron un modelo similar aunque
menos significativo.
Bacterias causales
Estreptococos, lactobaci los y Actinomyces spp son capaces
de ocasionar caries en modelos animales. En el hombre la
asociacion mas fuerte tiene lugar con Streptococcus mutans,
el cual es acidogenico y puede producir cantidades copiosas
de polisacarido extracelular a partir de la sacarosa, que en su
mayor parte es insoluble en la saliva.
Muchos estudios han demostrado que el numero de
S. mutans en la placa sobre las cal'ies es mucho mayor qu(O el
encontrado en la placa sobre superficies sanas. Sin embargo,
algunas caries se pueden desarrollar aparentemente en ausen
cia de S. mutans, especialmente en las fisuras, y a veces se
pueden encontrar grandes cantidades de bacterias en la placa
que no progresa a caries.
Relacion entre anticuerpo serico Vcaries

Si se exceptCla a los sujetos con caries activas, se ha encontra
do que los individuos con un padecimiento de caries bajo tie
nen niveles elevados de los tftulos sericos de anticuerpo IgG
contra celulas completas de S. mutans y su antfgeno 1/11, cuan
do se comparan con sujetos con un alto padecimiento de
caries (Fig. 15,9). Esta relacion es especifica para S. mutans y
no se ha encontrado con cepas de S, sanguis, S. salivarius,
L. casei, L. acidophilus 0 Actinomyces viscosus. No obstante,
los sujetos con caries activas tienen niveles de anticuerpos tan
altos como los que tienen un bajo padecimiento de caries.
Estos estudios sugieren, en gran medida, que la IgG serica con
tribuye a la proteccion contra la caries en el hombre, y que la
infeccion con S, mutans y el desarrollo de lesiones de caries se
asocia a un aumento del tftu 10 de anticuerpos, como en la
mayorfa de las enfermedades infecciosas. La aplicacion topica
en los dientes de anticuerpo monoclonal contl'a el antfgeno 1/11
puede inhibir la colonizacion por S. mutans.
EI antfgeno proteico 1/11 se ha utilizado para inmunizar a
animales; los estudios de inhibicion indican que este es un
Gracias al uso de antfgeno estreptococico (SA) 1/11, se encon

tro que los linfocitos liberaban cantidades optimas de factOl'
cooperador especifico mediante una dosis de 1-1 Ong de SA
1/11 en sujetos con bajo padecimiento de caries, pero que las
cantidades optimas para sujetos propensos a la caries se
lograban con 1000ng, Esta gran diferencia en la respuesta
sostiene la creencia de que los sujetos caries-resistentes y
cal'ies-susceptibles difieren en su capacidad para elaborar y
mantener respuestas de anticuerpos sericos frente a
S. mutans. Mediante el uso de SA 1/11, los sujetos HLA-DRw6
positivos mostraban, por 10 general, una respuesta optima con
dosis bajas, mientras que los sujetos HLA-DRw6 negativos
mostraban la respuesta maxima con altas dosis de antfgeno,
Estos hallazgos sugieren que la capacidad para responder
a cantidades muy pequenas de antfgenos estreptococicos
puede ser la razon de los altos niveles de anticuerpos frente a
S. mutans en sujetos con pocas caries. Sin embargo, la inmu
norregulacion de tales respuestas es compleja y es un area
que requiere estudios posteriores.
Inmunizacion frente a la caries dental

En 1969, se comunico, por vez primera, la inmunizacion con
exito frente a la caries dental en monos. En los primeros expe
rimentos se inmunizo a los animales con celulas bacterianas
enteras de S. mutans en Adyuvante Incompleto de Freund,
por vfa subcutanea, y se observo un 75-80% de reduccion en
la caries, que se correlacionaba con los anticuerpos sericos
contra S. mutans. Los experimentos de transferencia pasiva en
monos han confirmado que los anticuerpos IgG sericos pue
den ser la c1ase eficaz para reducir la caries. Por contra, expe
rimentos en ratas han mostrado que la induccion de
anticuerpos en saliva puede conducir a una reduccion en el
numero de caries, 10 que sugiere diferencias de especie.
Los antfgenos purificados tambien son eficaces para redu
cir las caries en monos (Fig. 15.10). Una unica inyeccion sub
cutanea de 1mg de antfgeno 1/11 en hidroxido de aluminio
consigue anticuerpos IgG sericos, una hipersensibilidad cuta
nea retardada y una reducci6n de las caries equivalente a la
observada con la inmunizacion con bacterias enteras de
S. mutans. Actualmente se ha visto que existe una protefna de
bajo peso moleculal' (3.8kDa), derivada del antfgeno 1/11, que
es eficaz en la reduccion de la caries dental experimental,
planteando la posibilidad de vacunacion en el hombre,
15.5
Reduccion de la caries en modelos de monos

numera
de caries
15
14
13
12
11
10
Fig. 15.11 Enfermedad periodontal grave (periodontitis del adulto)

en un var6n de 30 aiios. Observense la tumefacci6n gingival y el
desprendimiento sobre una probable perdida de hueso alveolar
extensa.
periodontales, basados principalmente en los hallazgos histo

patol6gicos (Fig. 15.12).
o
i
16
24
32
40
inmunizacion
. . . . controles
48
56
72
80
semanas
anligeno 1111
. . . . c;,lulas enleras
Fig. 15.10 Inmunizacion contra la caries dental en monos rhesus.

La inmunizaci6n se realiz6 por via subcutanea con celulas enteras
de S. mutans 0 con antigeno proteico purificado. Se encontr6 una
reducci6n similar de la caries dental con los dos preparados
antigenicos examinados. Modificado de Challacombe S. J. (1988).
ENFERMEDADES PERIODONTALES
Las enfermedades periodontales se pueden dividir en al
menos cuatro entidades clinicas, cada una de las cuales se
asocia a diferentes microorganismos causales:
gingivitis (puede asociarse a muchas especies bacterianas);
gingivitis ulcerativa necrotizante aguda (GUNA) (espiroque
tas, Bacteroides intermedius);
periodontitis del adulto (PA) (Bacteroides (Porphyromonas)
gingiva/is);
periodontitis juvenil (PJ) (Actinobacillus actinomycetem
comitans).
Gingivitis
La gingivitis es una inflamaci6n reversible de la encfa, y
puede considerarse co no una reacci6n inflamatoria a la pre
sencia de placa. La placa contiene muchas especies bacteria
nas, y la gingivitis representa una respuesta inespecffica a las
toxinas y antigenos bacterianos. 5610 un 10-15% de los suje
tos con gingivitis progresan a una enfermedad periodontal
grave (Fig. 15.11). Esto sugiere claramente el papel de los fac
tores del huesped en el desarrollo de las enfermedades perio
dontales.
Periodontitis del adulto

15.6
La gingivitis siempre precede a una enfermedad periodontal.

AI parecer, existen cuatro estadios en el desarrollo de lesiones
Lesiones iniciales. Se trata inicialmente de una gingivitis y es

reversible. Histol6gicamente se caracteriza por una infiltra
ci6n de leucocitos polimorfonucleares (PMN) en respuesta a
la placa, yes de naturaleza inflamatoria general mente aguda.
EI infiltrado se desarrolla en los primeros 2-4 dias tras la acu
mulaci6n de la placa, y las lesiones se localizan en el surco
gingival. Puesto que se pueden detectar anticuerpos sericos
frente a diversas bacterias de la placa, esta lesi6n inicial
podrfa estar causada por la activaci6n del complemento, ya
sea por los componentes de la placa a traves de la via alterna
tiva, 0 bien por anticuerpos a traves de la via clasica.
Lesion temprana. Esencialmente, aun es reversible y se carac
teriza por la sustituci6n del infiltrado polimorfonuclear por
linfocitos, que pueden constituir un 75% de la infiltraci6n
celular, aunque con pocas celulas plasmaticas. La mayoria de
los linfocitos son celulas T con una pequeiia proporci6n de
celulas B.
Lesion estab/ecida. Dos 0 tres semanas despues de la acumu
laci6n de la placa la lesi6n esta establecida, con un infiltrado
predominantemente de celulas plasmaticas. Se asume que
muchas de las celulas B observadas en la lesi6n temprana
han sido transformadas por los antfgenos de la placa.
La mayor parte de las celulas plasmaticas son del isotipo IgG.
En este estadio el epitelio de la uni6n puede invadir en direc
ci6n apical el tejido conjuntivo con una perdida de colageno
asociada. Se forman bolsas debido al hundimiento del surco
gingival, y se pueden detectar linfocitos sistemicos circulan
tes, sensibilizados a las bacterias de la placa.
Lesion avanzada. Marca la transformaci6n de una lesi6n esta
blecida cr6nica en un estadio destructivo. Pruebas recientes
sugieren que este estadio de la enfermedad es especffico y se
asocia a Bacteroides gingiva/is. Indudablemente, la respuesta
inmunitaria del huesped tambien desempeiia un papel critico.
Enfermedades buca/es especfficas 15
Los cuatro estadios de la enfermedad periodontal

Lesion
Lesion inicial ====:;:::==~> temprana
activaci6n del complemento par:
placa (via alternativa)
e inmunocomplejos
(via c1asica)
quimiotaxis de PMN
Lesion
establecida
siembra de lintocitos
producci6n de lintoquinas
==*===::> Lesion avanzada
lintocitos B
celulas plasmaticas
lintoproliteraci6n
destrucci6n local par:

activaci6n de complemento y
macr6fagos
eMI
etectos directos de la placa
ausencia de reparaci6n del colageno
activaci6n de osteoclastos
perdida
de
colageno
y hueso
Fig. 15.12 Los cuatro estadios del desarrollo de la enfermedad periodontal y sus rasgos inmunopatol6gicos.
Fig. 15.13 Respuestas del huesped
en las enfermedades periodontales.
Respuestas del huesped en las enfermedades periodontales

Estadio de la enfermedad
Lesion
Proteccion
colonizaci6n bacteriana
placa
inhibici6n de la adherencia por Ab
invasi6n bacteriana
eleclos directos de la invasi6n,

loxinas y respuesla inmunilaria
neutralizaci6n de toxinas por Ab, lisis del

complemento
destrucci6n tisular
eleclos lesivos de celulas,

productos celulares y toxinas
neutralizaci6n de toxinas por Ab
curaci6n y fibrosis
retracci6n de la encia
los lintocilos producen faclor activador de

fibroblastos ..... reparaci6n. eliminaci6n
de baclerias por fagocilosis
Anticuerpos sericos IgG frente a Actinobacillus en la

enfermedad periodontal
Las caracterfsticas histopatol6gicas comprenden la formaci6n

de bolsas, ulceraci6n del epitelio de la bolsa, destrucci6n del
ligamento periodontal colagenoso y resorci6n 6sea significati
va. Estas son las caracteristicas que conducen final mente a la
holgura y perdida de los dientes. EI denso infiltrado de celulas
plasmaticas, linfocitos y macr6fagos se extiende ahora en
direcci6n apical y es progresivo.
Las respuestas del huesped frente a las bacterias pueden
desempenar un papel en varios estadios de la patogenesis de
la enfermedad periodontal y se resumen en la Fig. 15.13.
Diversos estudios han hallado un aumento de anticuerpos
frente a B. gingiva/is en pacientes con PA en comparaci6n
con los controles. Desde el punta de vista inmunol6gico, no
se ha asociado al Bacteroides intermedius con la PA, pero se
Ie ha implicado en la GUNA.
unidades de
300
anticuerpo
(ELISA)
250
200
150
100
50
0-L...L-....L...-...J........L...-L..--I----L.---J.----l_~J........J
Fig. 15.14. Anticuerpos frente a Actinobacillus actinomycetem

comitans en diterentes tipos de entermedad periodontal.
. 15.7
15 Enfermedades buca/es
Caracterfsticas de los diferentes tipos de EAR
menores
(UAMi)
mayores
(UAMa)
Relaci6n de sexo (M:V)

Pico de edad de inicio
Numero de ulceras
Tamafio
Duraci6n
Recurrencia
Localizaciones
Curaci6n
por cicatrizaci6n
Fig. 15.15 Caracteristicas de los

tres tipos diferentes de estomatitis
aftosa recurrente (EAR).
herpetiformes
(UH)
1,5:1
10-19
1-5
>10mm
10-30 dias
1-4 meses
mucosa no queratini
zada (Iabios, carrillos,
lados de la lengua)
2:1
0-19
1-10
<10mm
4-14 dias
mensual
labios, carrillos,
paladar, dorso de la
lengua, faringe
2:1
20-29
10100
1-2mm
7-14dias
mensual
como las UAMi y
suelo de la boca y
encias.
no
sf
algunas
Fig. 15.16 Ulceras aftosas.

Izquierda; ulcera aftosa menor.
Observense la forma eliptica y el
eritema periulceroso definido. Esta
afecci6n suele afectar a la mucosa
no queratinizada. Derecha: ulcera
aftosa mayor en la mucosa bucal
del lado izquierdo. Estas ulceras
pueden crecer hasta mas de 2 em
de diametro.
Algunos tipos de ulceracion bucal
f----------,-----------.----------.--Pueden imitar la EAR
No suelen imitar la EAR
_._---_._-+---------~;
Sindrome de Beht;:et
Neutropenia cfclica
Enfermedad celiaca
Deficiencia de hierro
Deficiencia de folato
Colitis ulcerosa
PEmfigo
Penfigoide de membranas mucosas
Eritema multiforme
Liquen plano erosivo
Enfermedad de Crohn
Carcinoma
Leucemia
Fig. 15.17 Algunos tipos de ulceracion bucal. EAR = estomalitis

aftosa recurrente.
Periodontitis juvenil (PJ)
15.8
Esta enfermedad esta fuertemente asociada con la bacteria

Actinobacillus actinomycetem-comitans (Aa), y en todos los
pacientes con PJ se han encontrado anti cuerpos frente a Aa a
niveles significativamente mas altos que en los controles
(Fig. 15.14). Aa produce una potente leucotoxina, y existe una
actividad neutralizante contra la toxina en el suero de estos
pacientes, que ademas presentan una depresi6n de la quimio
taxis, fagocitosis y migraci6n de los neutr6filos. Aproxima
damente un 75% de los pacientes con la PJ localizada c1asica
sufren, al parecer, de una anomalfa quimiot,ktica de neutr6fi
los en la sangre periferica. Estos hallazgos sugieren un papel
para los neutr6filos en la protecci6n normal, e indican que en
la PJ esta funci6n se encuentra deprimida, permitiendo el
sobrecrecimiento de microorganismos, particularmente aque
1105 que, como Aa, producen factores leucotacticos.
ULCERAS AFTOSAS
Caracterizacion
Lil estomatitis aftosa recurrente (EARl, 0 ulcerac.i6n bucal
recurrente (UBR), se caracteriza por ulceras bucales, que se
presentan salas 0 en brotes, que suelen durar 7-21 dias y
curan espontaneamente. Estas ulceras recurren tras un perfo
do de tiempo variable que puede ser de pocos dfas 0 varias
semanas. La EAR puede diferenciarse clfnicamente en tres
tipos: ulceras aftosas menores (UAMi), ulceras aftosas mayo
res (UAMa) y ulceras herpetiformes (UH) (Figs. 15.5 y 15.16).
Ha habido una tendencia de los clfnicos a describir cualquier
ulcera que aparecfa en la boca como aftosa. No obstante, las
ulceras aftosas se han definido cuidadosamente para permitir
diferenciarlas de otros muchos tipos de ulceras que aparecen
en la cavidad bucal.
La prevalencia de la EAR es de cerca de un 10% de la
poblaci6n, con grandes variaciones en los datos publicados
en la literaturil; el 85% de los pacientes desarrolliln estas
ulceras en las tres primeras decadas de la vida.
Aspectos gemHicos
Se ha encontrado una historia familiar de ulceras en aproxi
madamente un 40% de los pacientes; la mayor incidencia
se da en hermanos cuyos dos padres han padecido EAR.
Los gemelos identicos muestran una concordancia del 90%,
10 que supone un componente genetico, que ha sido confir
mado por estudios de HLA, que han mostrado una relaci6n
con A2 y B12 (B44).
Etiologfa
Se ha impl icado a muchos factores en la EAR, aunque es pro
bable que muchos influyan en la naturaleza de la enfermedad
En:6 rr,- e:Jades bucales especfficas
y no la causen. 5e incluyen aqui iactores hereditarios, como

ya se indico mas arriba, predisposicion a la hipersensibilidad,
status socioeconomico, factores psicologicos, factores endo
crinos, agentes microbianos y sustancias quimicas de 105 ali
mentos. No existen pruebas de que la alergia alimentaria sea
un agente causal en la mayoria de 105 casos, pero puede que
la alergia 0 la intolerancia a 105 alimentos pueda iniciar algu
nos casos de ulceracion bucal. No esta claro si estos casos se
pueden diferenciar clinicamente de la mayoria de 105 casos
de EAR.
Las deficiencias hematol6gicas pueden causal' algunos
tipos de ulceraci6n bucal e influir en la susceptibilidad hacia
otros. Desde el punto de vista clinico, se encuentran lesiones
acordes con la EAR asociadas con algunas enfermedades
multisistemicas (Fig. 15.17). Existen pocos indicios para la
etiologia virica de la EAR.
Citotoxicidad de Iinfocitos en la EAR
indice de
citotoxicidad
p. <0.01
0.4
0
0.2
Palogenesis
Una hip6tesis actual mente aceptada de la EAR es que 105
pacientes estan expuestos a un agente infeccioso no identifi
cado que, en pacientes susceptibles, desencadena una res
puesta autoinmune contra la mucosa bucal. POl' tanto, el
agente, 0 bien se localiza en la mucosa oral de estos pacien
tes, 0 bien reacciona de forma cruzada con ella. 5e pueden
demostrar autoanticuerpos, linfocitos citot6xicos y linfocitos
circulantes sensibilizados a la mucosa bucal en los pacientes
con EAR (Fig. 15.18). En la mayoria, se pueden encontrar
anticuerpos antiepiteliales que son citotoxicos para las celulas
epiteliales bucales.
1::
activa
8'
0
remisi6n
Fig. 15.18 Citotoxicidad de los linfocitos en pacientes con

estomatitis aftosa recurrente (EAR) a pariir de celulas epiteliales
bucales en cultivo. Los pacientes con enfermedad activa muestran
una citotoxicidad signlficativamente mayor. Modificado de Thomas
et al. (1989).
Conducla a seguir
Puesto que existen al menos 40 tipos diferentes de ulceras
bucales, reflejando muchas de elias enfermedades sistemicas,
el diagn6stico correcto es fundamental. Se deberia I'ealizar
una historia c1inica completa, con particular enfasis en la
posibilidad de afectaci6n multifocal (sind rome de Beh<;et).
En pacientes con anemia 0 estados de malabsorci6n, la histo
ria 0 la presentaci6n c1inica pueden ser atipicas, pOl' ejemplo
ulceras que se presentan en eta pas tardias de la vida.
Tralamienlo
EI tratamiento esta dirigido a la curaci6n de las ulceras actua
res y a la prevencion de la formacion de otras nuevas.
La duraci6n de las ulceras en la EAR es atribuible, en gran
parte, a la infecci6n secundar-ia y 105 lavados bucales con
c10rhexidina 0 tetraciclina pueden ayudar a la curaci6n, pero
no prevendran la aparici6n de nuevas ulceras. La prevenci6n
se logra sobre todo con estero ides t6picos locales, 0 corti cos
teroides sistemicos en las UAMa severas.
SINDROME DE
BEH~ET
La ulceracion bucal recurrente (UBRj, ulcel'as genitales

(Fig. 15.19) Y uveitis son las principales caracteristicas del sin
drome de Beh<;et (58), aunque tam bien puede haber manifes
taciones cutaneas, vasculares, artriticas, neurologicas y
gastrointestinales. EI 58 es poco frecuente en el Reino Unido
pero es frecuente en Jap6n y el Mediterraneo Oriental.
5e pueden encontrar anomalias hematol6gicas, especialmen
te sideropenia 0 descenso de la ferritina serica. Los pacientes
pueden sufrir diversas manifestaciones y 5610 algunos pueden
Fig. 15.19 Ulceraci6n vaginal en el sind rome de Behc;:et. La ulcera

tiene un borde tipicamente regular y simula una ulcera aftosa
(Vease Fig. 15.16).
presentar la tdada c1asica de U 8R, ulceras genitales e iridoci

c1itis, aunque la afectaci6n de al menos dos de las localiza
ciones principales es suficiente para el diagnostico. EI 58
puede dividirse, segun la clinica y el pronostico, en tres tipos
principales:
mucocutaneo (tipo 1), que afecta a la boca, genitales, piel y
conjuntiva;
artritico (tipo 2), que afecta a una 0 mas de las grandes arti
culaciones, ademas de una 0 mas manifestaciones mucocu
taneas;
neuroocular (tipo 3), que presenta afectaci6n ocular y neu
rol6gica, ademas de cualquiera de los signos mucocutaneos
o artriticos. Un 92% de los sujetos con manifestaciones
neurol6gicas presenta afectaci6n ocular (habitualmente de
camara anterior).
. 15.9
En el Reino Unido, un 80% de los casos de Behc;:et son de

tipo 1, un 10% de tipo 2 y un 10% de tipo 3. Behc;:et propuso
una etiologfa viral, pero los intentos por aislar el virus han
sido sumamente infructuosos; sin embargo, estudios recientes
con hibridaci6n del DNA apoyan la implicaci6n viral. EI exa
men histopatol6gico muestra un infiltrado de celulas mono
nucleares intenso y precoz, lesiones vasculares importantes,
endarteritis obliterante, necrosis fibrinoide y trombosis.
La lesi6n histopatol6gica basica subyacente concuerda, por
tanto, con una vasculitis.
Hallazgos inmunol6gicos
Inmunidad humoral. No existe una asociacion obvia con
enfermedad autoinmune clasica. 5e encuentran anticuerpos
hemaglutinantes frente a homogeneizados de mucosa bucal
fetal en la mayorfa de los pacientes; se ha comunicado la exis
tencia de anticuerpos contra PMN y un aumento de la quimio
taxis de leucocitos. EI C9 serico puede estar aumentado. Los
niveles de C2, C3 y C4 en suero pueden estar deprimidos
antes de un ataque de uveftis, indicando una activaci6n de la
via c1asica del complemento. 5e han detectado inmunocom
plejos en el suero de un 60% de los pacientes, especialmente
aquellos con enfermedad neuroocular y artrftica agudas.
Las anomalfas en los componentes del complemento y las
manifestaciones clfnicas de la uveftis, artritis y eritema nodo
so sugieren que dichos inmunocomplejos pueden desempe
nar un papel en la patogenesis del 5B. EI tamano y naturaleza
de los inmunocomplejos puede diferir en los diferentes tipos
del sfndrome.
HLA en la UBR y el sfndrome de
Beh~et
EI producto H LA-B51 (B5) del gen de c1ase I esta aumentado

en todos los grupos etnicos con 5B hasta ahora estudiados.
Los productos DRw52 y DR7 de c1ase [I tambien tienen pre
valencias elevadas, aunque esto podrfa deberse a un desequi
librio de union con los genes de clase I.
MANIFESTACIONES BUCALES DE LAS ENFERMEDADES

INIVILINOLOGICAS SISTEIVIICAS
ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES
Enfermedad celiaca, colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn
se tratan en el capftulo 10. Cada una de estas gastroenteropa
tfas puede asociarse con ulceracion bucal.
Enfermedad celiaca
-J
Cerca de un 25% de los pacientes con enfermedad celiaca

refieren una historia de ulceraci6n bucal, pero la incidencia
de la enfermedad celiaca en pacientes que presentan estoma
titis aftosa recurrente es s610 del 2-4%. Las ulceras bucales de
la enfermedad celiaca se deben probablemente mas a las
deficiencias nutricionales asociadas (y respond en a tratamien
to de suplementacion), que a la respuesta directa de la muco
sa oral al alergeno. Los signos y sfntomas bucales, como
ulceracion y macroglosia, acompanados por problemas abdo
minales diversos, se pueden asociar con la sensibilidad al glu
ten en ausencia de enfermedad celiaca.
Enfermedad de Crohn
Inmunidad celular. Los linfocitos de pacientes con 5B pueden
mostrar prol iferacion frente a homogeneizados de mucosa
bucal fetal. La inyecci6n intradermica de homogeneizados de
lesiones escrotales no-ulcerosas del 5B induce reacciones
cutaneas de hipersensibilidad retardada.
La enfermedad de Crohn de la boca puede manifestarse en

forma de labios gomosos engrosados y carrillos con fisuras
profundas y encfas hipertr6ficas, 0 en forma de ulceras y
excrecencias epiteliales en el surco bucal en ausencia de
enfermedad gastrointestinal (Fig. 15.20). En ambos tipos, la
o
Fig. 15.20 Enfermedad de Crohn.

a) Queilitis granulomatosa de la
enfermedad de Crohn bucal.
EI labia inferior esta hipertrofiado,
ofreciendo un aspecto 'gomoso'
firme. Tambien es evidente la
queilitis angular. b) EI examen
histol6gico muestra celulas
gigantes multinucleadas en el tejido
conjuntivo por debajo del epitelio y
un infiltrado inflamatorio cr6nico
intenso. Tinci6n con H&E.
c) Hipertrafia gingival.
d) Enfermedad de Crahn bucal en
un var6n de 21 ailos que muestra
una hipertrafia gomosa dura del
carrillo Izquierdo y varias
excrecencias epiteliales, as! como
ulceraci6n lineal.
15.10 -
. ....:....-
.:2U
Manitestaeiones"bueales de las entermedades inmunol6gieas sistemicas 15
biopsia de las areas afectadas mostrara granulomas. Se han

comunicado algunos casos de labios tumefactos sin ningun
signo intrabucal, que algunos investigadores han clasificado
como Crohn bucal, aunque el termino queilitis granulomato
sa serfa mas apropiado. EI papel de la alergia alimentaria 0 a
otras sustancias no ha sido totalmente investigado.
Colitis ulcerosa
La ulceracion bucal se asocia con frecuencia a colitis ulcerosa,
dandose en un 20% de los pacientes, y puede tratarse de uno de
al menos cuatro tipos: aftosa (Fig. 15.21), piostomatitis necroti
ca, piostomatitis vegetante 0 hemorragica. Las ulceras bucales
en los tres ultimos tipos son facilmente distinguibles de los tlPOS
mas comunes de ulceraci6n aftosa y, a diferencia de la enferme
dad de Crohn, no se dan en ausencia de sfntomas intestinales.
Alergia alimentaria y enfermedad bucal

Las alergias a alimentos se pueden manifestar en la cavidad
bucal. Pueden aparecer con diversos signos y sintomas buca
les, inc/uyendo erupci6n perioral, tumefacci61l labial, prurito
oral fisuracion de la lengua 0 ulceracion bucal. La ulceracion
afto~a afecta a aproximadamente el 10% de la poblacion,
pero es poco probable que la alergia 0 intolerancia alimenta
rias sean responsables de mas de una proporcion muy peque
iia de estos cas os, quizas menos de un 1 %. A pesar de todo,
es muy probable que se encuentren sintomas bucales en suje
tos atopicos y, en estos, la alergia a alimentos deberfa consi
derarse como un diagn6stico posible, inc/uso en ausencia de
enfermedad a cualquier otra localizacion.
Fig. 15.21 Ulceraci6n lingual en la colitis ulcerosa, que produce un

aspecto de cuero con leve eritema. La afecci6n suele ser bilateral.
ENFERMEDADES DERMATOLOGICAS
Liquen plano
EI Iiquen plano es una enfermedad mucocutanea caracterfsti
ca que se presenta habitualmente en la boca en forma de pla
cas blancas 0 estrfas simetricas bilaterales en la mucosa, pero
se puede manifestar como un proceso bulloso, erosivo 0 ulce
roso e incluso como ulla descamacion de la encfa
(Fig. '15.22). La forma mas comun es un patron reticular con
una red de estrfas blancas, principalmente en la mucosa
bucal (estrfas de Wickham). A veces, las lesiones aparecen
como placas blancas en la mucosa 0 lengua, pero estas se aso
cian a menudo con estrias blancas que irradian hacia la perife
ria. La gingivitis descamativa es esencialmente una forma
atr6fica de Iiquen plano. Cerca de un 10% de los paCientes
que presentan lesiones bucales tienen manifestaciones cutane
as que aparecen en forma de erupcion papular, afectando
principalmente a las superficies flexoras de los brazos. Es una
afecci6n comLin con un pica de incidencia en la edad media,
y las lesiones de la mucosa pueden persistir varios arios.
Las erupciones Iiquenoides por farmacos, que se parecen
mucho al liquen plano, pueden ser precipitadas por una serie
de farmacos, entre los que se incluyen la metildopa, betablo
queantes, antiinflamatorios no esteroideos y algunos antipalu
dicos. Es diffcil distinguir, desde los puntos de vista c/inico e
histol6gico, entre un liquen plano verdadero y reacciones
I iquenoides.
Hallazgos inmunol6gicos Un intenso infiltrado linfocftico y la

degeneraci6n de la capa de celulas basales sugieren que los
mecanismos inmunol6gicos pueden ser de gran importancia.
Entre los cambios precoces se cuenta el aumento del
numero de celulas de Langerhans en el epitelio. Tambien hay
una expresion de HLA-OR por los queratinocitos, 10 que pm
porciona un posible mecanismo mediante el cual algLin anti
geno epitelial asociado podrfa ser presentado ai, infjltrado
linfocftico. Sin embargo, la expresi6n HLA-OR podrla ser actl
vada por el IFNy producido por los linfocitos infiltrantes y,
por tanto, serfa mas un acontecimiento secundario a la infla
macion que primario.
EI infiltrado linfocftico consiste casi en su totalidad en
celulas T activadas, principalmente del fenotipo C08+ (supre
sor!citotoxico), OR-positivas, en la mucosa oral, en contraste
con las lesiones cutaneas, en las que predominan las celulas
C04.
Fig. 15.22 Liquen plano. Casi

siempre es bilateral y
habitualmente simetrico. Izquierda;
forma reticular en la mucosa bucal
derecha con papulas en la parte
anterior y estrias en la parte distal.
Derecha: forma ulcerosa en la
mucosa bucal izquierda de un
var6n de 57 arios.
. 15.11
~
Fig. 15.23 penfigo. Izquierda: ulceracion poco profunda pero extensa con bordes irregulares. Medio: ulceraci6n intensa del dorso de la
lengua. Observe las marcas de indentacion en la punta, causadas pOl' los dientes al presionar sobre la lengua tumefacta. Derecha:
inmunofluorescencia de un fragmento epitelial que muestra una intensa tincion de la sustancia intercelular, dando un aspecto en 'red de
pescador'.
~
Fig. 15.24 Penfigoide benigno de la membrana mucosa. Izquierda: gingivitis descamativa con eritema intenso fuera de los bordes
gingivales y erosiones pequenas. Medio: lilceras irregulares en el paladar de una mujer de 54 anos. Derecha: inmunofluorescencia que
muestra un deposito de IgG a 10 largo de la membrana basal del epitelio mucoso.
Penfigo
Esta enfermedad bullosa cr6nica de la mucosa escamosa
estratificada y de la piel (vease capitulo 14), potencialmente
mortal, puede afectar tambien a la cavidad bucal (Fig. 15.23),
a menudo sin afectaci6n cutanea.
Penfigoide benigno de la membrana mucosa (PBMM)

Este penfigoide cicatl'icial u ocular da lugar a lesiones bullo
sas que afectan principalmente a las membranas mucosas.
La mayor parte de los casas se detectan en la cuarta decada,
y la enfermedad es mas frecuente en las mujeres. En el Reino
Unido es el trastorno bulloso mas cOlllun de la boca. AI con
trario que en el penfigoide bulloso, los autoanticuerpos seri
cos frente a la membrana basal epitelial son raros. Hay dos
variantes intrabucales: lesiones bullosas que afectan a gran
parte de la mucosa no queratinizada, 0 una gingivitis desca
mativa que afecta a las encfas maxilares y Illandibulares
(F.ig. 15.24) Pueden formarse pequenas bullas en las areas
protegidas alrededor de los dientes. Es posible que anticuer
pos frente a un antfgeno zonal de la membrana basal produz
can una perdida de las fibrillas de anclaje que van de las
celulas epiteliales al tejido conjuntivo.
Eritema multiforme
Esta enfermedad mucocutanea se caracteriza pOI' lesiones
15.12 cutaneas en diana tipicas (vease capitulo 14) que con fre
cuencia afectan a la cavidad bucal, a menudo sin afectaci6n
cutanea (Fig. 15.25).

Sind rome de Sjogren
EI sindrome de Sjogren secundario se caracteriza poria triad a
de ojos secos (queratoconjuntivitis seca), boca seca (xerosto
mia) (Fig. 15.26) Y una enfermedad del tejido conjuntivo
(vease capitulo 6).
La granulomatosis de Wegener (vease capitulo 12) es una
enfermedad poco comlin caracterizada pOI' lesiones necroti
zantes granulomatosas de celulas gigantes y una vasculitis
necrotizante generalizada. Las manifestaciones bucales se
dan en un 50% de los pacientes, y pueden ser el primer signa
de la enfermedad. (Fig. 15.27).
Granuloma maligno de la linea media (granuloma de Stewart)

EI granuloma de la linea media difiere de la granulomatosis
de Wegener en la ausencia de arteritis, lesiones pulmonares y
glomerulonefritis, y puede ser muy bien una forma de linfoma
histiocitico. Puede producirse diseillinaci6n a ganglios linfc\ti
cos, piel, higado, bazo y huesos. La mayorfa de los pacientes
tienen sintomas nasales pero, en ocasiones, la lesion se pre
senta en la boca. La afectacion antral puede ocasionar odon
talgia, y las extracciones pueden dar lugar a una cicatrizaci6n
retrasada de los alveolos dentales. Con frecuencia, el paladar
duro esta invadido, con formaci6n de grandes ulceras perfo
rantes rapidamente progresivas. Si no se tratan, estas lesiones
son fatales.
Manifestaciones bucales de las enfermedades inmunol6gicas sistemicas 15
Clasificaci6n de las infecciones bucales por candida

Tipo
Candidiasis seudomembranosa
aguda (CSA)
Candidiasis atrofica aguda (CAA)
Candidiasis hiperplasica cronica (CHC)
Candidiasis atrofica cronica (CAC)
Sin6nimo
muguet
lengua dolorosa pOI'
antibioticos
leucoplaquia candidal
estomatitis de la
dentadura
Candidiasis eritematosa cronica (CEC)

Fig. 15.25 Eritema multiforme del lupus que muestra ulceracion
irregular y encostramiento de areas hemorragicas. A menudo se
produce en la cavidad bucal sin afectacion cutanea.
Fig. 15.28 Clasificacion de las infecciones bucales pOI' candida.

A menudo, la CAA se produce durante tratamiento antibiotico, de
ahf su seudonimo.
Fig. 15.29 Candidiasis aguda. Izquierda: candidiasis

seudomembranosa aguda (muguet) Hay placas blancas
desprendibles en la mucosa bucal que contienen hifas del hongo,
celulas epiteliales y polimorfos. Derecha: candidiasis atrofica aguda
que muestra eritema y atrofia parcial de las papilas linguales.
INFECCIONES POR CANDIDA

Fig. 15.26 Sindrome de Sjogren. La lengua seca es un problema
frecuente. Observense el aspecto lobulado en 'piel de cocodrilo' y
las encias eritematosas.
Algunas especies de Candida se pueden encontrar en la boca

del 40% de los sujetos normales en cantidades de hasta
aproximadamente 800 unidades formadoras de colonias/ml
de saliva entera. Sin embargo, en pacientes con cualquiera de
las diversas formas de candidiasis hay un gran incremento de
dichas unidades y se pueden encontrar recuentos mayores de
10 4 En la Fig. 15.28 se muestra una clasificaci6n de las
infecciones pOI' candida. La candidiasis seudomembranosa
aguda (muguet) (Fig. 15.29 izquierda) es una infecci6n fre
cuente en gente joven, ancianos 0 personas debilitadas.
Candidiasis atrofica
Aguda. Es una respuesta a la supresi6n de la flora bacteriana
normal y consiste en una estomatitis eritematosa diseminada
con depapilaci6n acompanante de la lengua. (Fig. 15.29
derecha).
Fig. 15.27 Granulomatosis de Wegener. Lesiones granulomatosas

que afectan a la mayor parte del reborde alveolar superior y del
paladar, que tiene el caracteristico aspecto en fresa. A menudo hay
destruccion del hueso alveolar.
Cr6nica. Tambien se conoce como estomatitis de la dentadu

ra y se presenta como un eritema confluente e inflamaci6n,
relativamente asintomaticos, de toda la mucosa palatina que
reviste la dentadura. Es el resultado de la colonizaci6n POI'
candidas de la superficie de la dentadura, habitual mente en
pacientes que Ilevan una pr6tesis de manera continua. Es la
infecci6n candidiasica mas comun en el Reino Unido.
15.13
Fig. 15.30 Candidiasis cronica.

Izquierda: candidiasis hiperplasica
cronica en la region de la comisura
derecha. La aleccion se da, a
menudo, en esta localizacion y
suele ser bilateral. Derecha: ME de
transmision de la Candida albicans
que muestra las hifas que penetran
entre las celulas epiteliales en la
candidiasis hiperplasica
cronica. x 27.000.
Fig. 15.31 Candidiasis eritematosa
crOnica. Izquierda: paciente HIV
positivo que muestra una zona
central de depapilacion en el dorso
de la lengua. Derecha: paciente
positivo al anticuerpo HIV que
muestra eritema palatino central.
Candidiasis hiperpliisica cronica
Leucoplaquia cronica n'odular 0 punteada (Fig. 15.30) que se
suele encontrar en pacientes de edad media 0 ancianos y
conllev3 un riesgo significativo de transformacion maligna.
Candidiasis mucocutiinea cronica (CMCC)
Se ha referido un amplio espectro de anomalias inmunitarias,
que abarcan desde el descenso de IgM e IgG sericas hasta
defectos en la transformacion linfocitaria y en la estimulacion
con mitogenos en los tipos mas graves. Sin embargo, queda
por aclarar si estos defectos inmunologicos son primarios 0
secundarios a la enfermedad. Diversos estudios han demos
trado la restauracion de las funciones inmunitarias una vez
que se ha eliminado la Candida mediante tratamiento antimi
cotico.
Proteccion de la mucosa
Teoricamente, se pod ria esper'ar que tanto la IgA seeretora
como la inmunidad celular desempenen un papel en la pro
teccion de las superficies mucosas contra las infecciones can
didiasicas. Estudios en animales, empleando monos rhesus
tratados con azatioprina, han enfatizado el papel de la inmu

nidad celular en la infecciones candidiasicas bucales eroni
cas.
La infeccion por Candida no es una caracterfstica notoria
de la deficiencia selectiva de IgA, aunque en mas del 50% de
los pacientes con candidiasis mucocutanea eronica parece
que hay una disminucion de los anticuerpos IgA salivares.
Aunque los anticuerpos IgA sericos frente a Candida pueden
detectarse facilmente en el hombre, el serodiagnostico de la
infecci6n es inconsistente.
Inmunodeficiencia de clHulas T
La infecci6n con Candida albicans es un hallazgo casi univer
sal en pacientes con inmunodeficiencia de celulas T, pero no
se observa en pacientes con defectos puros de celulas B. Las
infecciones por Candida se encuentran en casi todos los
pacientes que padecen SIDA. Suele ser seudomembranosa
(muguet) 0 eritematosa, afectando al paladar 0 mucosa bucal
(Fig. 15.31). Se la ha denominado candidiasis eritematosa
cronica.
Jones HJ, Mason OK, eels. Oral manifestations of systemic disease (2E). London: Bailliere Tindall, 1990.
Lehner T. Regulation of immune responses to streptococcal protein antigens in elental caries. Immunol Today 1982; 3: 73-77.
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15.14 Van der Waal I, ed. The burning mouth syndrome. Copenhagen: Munksgaard, 1990.
ENFERMEDADES CON
BASE EN LOS ORGANOS
16
Inmunohematologfa
La inmunohematologfa se ocupa principalmente de la transfu

sion sangufnea y el diagnostico, investigacion y tratamiento
'de las citopenias aloinmunes, autoinmunes y de las inmunita
rias inducidas por farmacos (anemia hemolftica, trombocito
penia y neutropenia). Los mecanismos inmunitarios pueden
afectar tanto a las celulas precursoras de la medula osea
como a las celulas maduI'as circulantes dando lugar, por
ejemplo, a casos de aplasia eritrocitaria pura, agranulocitosis
y anemia aplasica, Estos aspectos de la inmunohematologfa
se discutiran dentro de este capftulo; otros aspectos especia
les, incluyendo el trasplante de medula osea y las neoplasias
del sistema inmunitario, se describiran en otra parte.
La inmunohematologia ha evolucionado a partir de la
serologia de las celulas rojas. EI descubrimiento por
Landsteiner en 1900 del sistema del grupo sanguineo ABO de
Lisis por complemento de los eritrocitos
~'
~
IgM
los eritrocitos inicio el concepto de sistemas antigenicos poli

morficos en las celulas sangufneas. Esto marco el comienzo
de la practica de la transfusion sangufnea moderna. La
siguiente contribucion impartante ala serologia de las celulas
rojas, y a la inmunologia en general, fue la introduccion de la
tecnica de la antiglobulina humana par Coombs, Mourant y
Race en 1945, para la deteccion de anticuerpos 'incompletos'
(no aglutinantes). Ademas de su aplicacion a los pmblemas
de aloinmunizacion asociados con las transfusiones sangufne
as y al embarazo, la tecnica de Coombs abrio el camino a la
investigacion y diagnostico de la anemia hemolitica autoin
mune,
La serologfa de las plaquetas y leucocitos progreso con
mayar lentitud que la de los eritrocitos. EI manejo de estas
celulas es mas diffcil que el de los eritrocitos, y se ha tenido
que desarrollar una metodologia modificada. Mientras que la
inmunologia de los linfocitos esta bien establecida (y se tl'ata
ra en otro capitulo de este libro), los metodos para el estudio
de la inmunohematologia de las plaquetas y neutrofilos estan
lejos de su estandarizacion, A pesar de las limitaciones de la
metodologia, se han definido los sistemas antigenicos de las
plaquetas y neutrofilos, y hoy dia se puede estudiar la impor
tancia clfnica de los anticuerpos anti-plaquetarios y anti-neu
troffl icos.
MECANISMOS OE DESTRUCCION INMlINITARIA

DE LAS CELULAS SANGUINEAS
5e utilizara la hemolisis inmunitaria como modelo para ilus
trar los mecanismos de destruccion inmunitaria de las celulas
sanguineas. La hemolisis inmunitaria depende de:
la clase de Ig del anticuerpo (se hallan implicados anticuer
pos IgM e IgG);
la capacidad del anticuerpo para activar el complemento:
la interaccion con el sistema mononuclear fagocitico (SMF):
el fagocito mas impartante que participa en la hemolisis
inmunitaria es el macrofago, que actCia predominantemente
en el bazo.
EI mecanismo de la hemolisis inmunitaria determina el lugar
de la hemolisis.
HEMOLISIS INTRAVASCULAR
~o~
~
Hb<J=r
~ ~
~
eritrocito
~Hb
Fig. 16.1 La estructura pentamerica de la IgM permite que esta

establezca un enlace flrme con C1 q. En el caso de la IgG, se precisan
dos moleculas para ligar C1q, y estas deben estar en estrecha
proximidad (20-30 nm) sobre la membrana celular. AI activarse
totalmente la via clasica, el complejo de ataque a la membrana
(C5b-9) perfora la membrana eritrocitaria provocando la Iisis osmotica.
La hemolisis intl'avascular se debe ala lisis par complemento,

y es caracterfstica de los anticuerpos IgM (Fig. 16,1); algunos
anticuerpos IgG (sobre todo las subclases IgG3 e IgGl) son
tambien hemolisinas. Los eritrocitos son destruidos tipica
mente mediante lisis intravascular por complemento en
las reacciones a transfusiones ABO incompatibles (vease pagi
na 16.8). La mayar parte de las otras destrucciones aloinmu
nes de eritrocitos se producen par fagocitosis extravascular.
Los autoanticuerpos eritrocitarios pueden causar hemal isis
intravascular', especialmente el autoanticuerpo IgG de la crio
hemoglobinuria paroxistica (CHP) y algunos autoanticuerpos
IgM del sind rome de la criohemaglutinina. La hemolisis intl'a
vascular mediada par complemento puede presentarse tam
bien en la hemolisis inmunitaria del tipo de los complejos
inmunitarios inducida par farmacos (vease pagina 16.18).
16.1
16 Inmunohematologfa
Hemolisis extravascular
eritrocito
macr6fago
microesferocito
aclaramiento ineficaz
Fig. 16.2 Esta producida poria interacci6n de celulas revestidas POI' anticuerpos con el sistema mononuclear-fagocftico (SMF). La perdida
parcial de la membrana ('escisi6n') conduce a esferocitosis. La combinaci6n de IgG y C3b sobre la superficie celular estimula la fagocitosis,
que tiene lugar en el higado y bazo.
La hemolisis extravascular esta causada poria interacci6n
entre los eritrocitos y las celulas del sistema MF, y tiene lugar
dentro de los tejidos (Fig. 16.2). Es car-acteristica de los anti
cuerpos IgG y se produce principalmente en el bazo, donde
la corriente sanguinea, de movimiento relativamente lento,
fomenta un contacto mas intima con los macr6fagos de reves
timiento, los cuales poseen receptares para Fc de la IgG liga
da ala celula.
EI eritrocito sensibi Iizado es fagocitado pOl' completo, 0
bien pierde parte de su membrana (U esc isi6n"), y vuelve a la
circulaci6n en forma de microesferocito (Fig. 16.3). Los esfe
rocitos se deforman con menos facilidad que las celulas dis
coides normales y tienden a quedarse atrapados en el bazo,
acortandose de este modo su vida media.
Ademas de la fagocitosis mediada POl' receptares Fc, hoy dia
se piensa que la citotoxicidad mediada POl' celulas depen
diente de anticuerpos (ADCC) puede contribuir tambien a la
lesi6n celular durante la fase de contacto intimo con los
macr6fagos esplenicos. La contribuci6n de la ADCC mediada
par linfocitos (celula K) a la hemolisis inmunitaria in vivo esta
pordeterminar.
Fig. 16.3 Extensi6n de sangre periferica de un paciente con anemia
16.2
hemolitica en la que se obselVa esferocitosis (flechas) debida a
lesi6n inmunitaria de los eritrocitos. La prueba de la antiglobulina
directa fue positiva con anti-lgG.
Componentes del complemento

Los componentes del complemento pueden fomentar tambien
la destrucci6n de los eritrocitos. La activaci6n del comple
Transfusion sangufnea 16
mento por algunos anticuerpos IgM y la mayorfa de los IgG

de los eritrocitos, no siempre es completa, sino que se detiene
en el paso C3, permitiendo de este modo que el eritrocito
escape a la hemolisis intravascular.
Las celulas con C3b activo sobre su superficie se adhieren
a los fagocitos mononucleares (monocitos, macr6fagos), que
tienen los receptores de membrana correspond ientes (CR 1).
Las celulas sensibilizadas con C3b son secuestradas principal
mente en el hfgado debido al volumen de celulas fagodticas
(Kupffer) y a su gran flujo sangufneo. EI C3b 5610, es un estf
mulo pobre para la fagocitosis; se convierte rapidamente en
C3d mediante una enzima del plasma. Los eritrocitos revesti
dos de C3d no son aclarados de forma eficaz por el sistema
MF y persisten en la circulaci6n. Sin embargo, cuando la IgG
esta presente tambien en la superficie celular, el C3b estimula
la fagocitosis (vease Fig. 16.2), Y bajo estas circunstancias
tanto el hfgado como el bazo son sitios importantes de hemo
lisis extravascular.
La tasa de destrucci6n de las celulas inmunitarias esta

determinada, por tanto, por las caracterfsticas del anticuerpo
y la funci6n MF. La gravedad de la citopenia resultante es un
equilibrio entre la destrucci6n celular y la capacidad com
pensadora de la medula 6sea para aumentar la produccion
celular.
ClASIFICACION DE lOS ANTICUERPOS FRENTE A CElUlAS

SANGUINEAS
Pueden c1asificarse convenientemente como aloanticuerpos,
autoanticuerpos y anticuerpos inducidos por farmacos.
La especificidad del anticuerpo determina la celula diana
involucrada. Procesos similares afectan a eritrocitos, plaque
tas y neutr6filos, y los cuadros c1fnicos correspondientes se
tratan en las secciones sigu ientes.
TRANSFUSION SANGUINEA
Actividad del macr6fago
Diversos factores pueden afectar a la interaccion entre la IgG
unida a la celula y los receptores Fc del macrofago:
IgG de fase Ifquida. La IgG plasmMica es un determinante
importante de la funci6n MF dependiente de Fe. Niveles nor
males de IgG bloquearan, in vitro, la adherencia de los eritro
citos sensibilizados a los receptores Fc (FcR) del monocito.
La hemoconcentraci6n en los sinusoides esplenicos es proba
blemente un factor importante que minimiza este efecto in
vivo. Por esta raz6n, el bazo es cerca de cien veces mas efi
caz en eliminar eritrocitos sensibilizados con IgG que el hfga
do, a pesar de la mayor masa de macr6fagos y el mayor f1ujo
sanguineo de este ultimo.
Los pacientes con concentraciones plasmaticas elevadas
de IgG tienen una velocidad de aclaramiento mas lenta de los
eritrocitos sensibilizados con IgG debido a una mayor com
petici6n por los FeyR del macr6fago. Dosis altas intravenosas
de IgG pueden producir un bloqueo macrofagico agudo al
bloquear los FeyR. Esto reduce el aclaramiento inmunitario de
las celulas recubiertas con anticuerpo, y tiene aplicaci6n tera
peutica en el tratamiento de citopenias inmunitarias, especial
mente la trombocitopenia autoinmune y la purpura
postransfusional.
Subclases de IgG La IgGl e IgG3 tienen una mayor afinidad
para unirse a receptores Fey mononucleares que la IgG2 y la
IgG4.
Es tero ides. Deprimen la actividad macrofagica gracias a sus
efectos sobre la fagocitosis 0 la citotoxicidad extravascular, y
se utilizan en el tratamiento de primera linea de las citopenias
inmunitarias. Una respuesta satisfactoria a los esteroides
viene indicada por un rapido aumento en el recuento de
celulas perifericas, aunque aun puedan detectarse anticuer
pos en las celulas circulantes.
Infecci6n. Puede aumentar la actividad fagodtica del macr6
fago mediante la inducci6n de un aumento de la actividad
FcyR por el IFNy.
Las celulas y protefnas de la sangre lIevan determinantes anti

genicos que son el producto de genes polim6rficos, es decir,
algunos antfgenos estan presentes en unos individuos pero no
en otros. Una transfusi6n sangufnea puede inmunizar al
receptor frente a los antfgenos del donante de los que carece
el paciente (proceso que se conoce como aloinmunizaci6n);
transfusiones repetidas aumentan el riesgo de este suceso. De
igual forma, el paso transplacentario de celulas sangufneas
fetales durante el embarazo puede aloinmunizar a la madre
contra antigenos fetales incompatibles heredados del padre.
SISTEMAS DE GRUPO SANGUINEO

Los antlgenos eritrocitarios se distribuyen en sistemas de
grupo sangufneo; los mas importantes son los sistemas ABO,
Rh, Lewis, Kell y Duffy. Casi todos los genes de grupo sanguf
neo se expresan como antfgenos codominantes de forma que,
a excepci6n de los alelos 'si lentes', ambos genes se expresan
en el heterocigoto.
La importancia para la practica de la transfusion sangufnea
de un antfgeno de grupo sangufneo depende de la frecuencia
de aparicion del correspondiente anticuerpo y su capacidad
para hemolizar los eritrocitos in vivo. En base a estos criterios,
el sistema ABO es el mas importante, seguido por el sistema
Rh, en el que el antfgeno D es un potente inmun6geno.
Sistema ABO
Esta definido por los genes alelicos A, B yOdel cromo
soma 9, que se heredan a pares como mendelianos dominan
tes (Fig. 14.4). Un gen H (con un alelo silente, h) de un locus
separado codifica para la sustancia H, la cual es convertida
mediante enzimas codificadas por los genes A y B en los antf
genos A y B, respectivamente. EI alelo 0 es silente y la sus
tancia H persiste sin cambios como antfgeno H en las
personas del grupo O. En los raros individuos que no heredan
un gen H (hh) no se produce sustancia H ni pueden expresarse
los antfgenos A y B, incluso aunque los genes correspondien
tes estan presentes. Se dice de ellos que tienen el fenotipo
Bombay (Oh).
16.3
11
Sistema de grupo sanguineo ABO

Precursor
Genotipo
.,
Genotipo
Fenotipo
00
ANAO
BB/BO
AB
AB
NB/O
Oh(Bombay)
Antigenos
eritrocitarios
Anticuerpos circulantes
y clase
A+B IgM/lgG
A(H)
B IgM
=:J
B(H)
A IgM
AB(H)
ninguno
A B H IgM
Frecuencia
Antigeno
HH
Hh
hh
]
I
10
20
30
40 50
porcentaje
Fig 16.4 Aunque el antrgeno H es la sustancia precursora para las enzimas codificadas por los genes A y B, es geneticamente
independiente. En la muy rara situaci6n en la que el gen H es sustituido por el alelo h, no se forma ningun antrgeno H ni se pueden
expresar los genes A y B. Estos individuos tienen anticuerpos anti-A, anti-B y anti-H, activos a 37 Q C, y pueden ser transfundidos s610 con
sangre del raro fenotipo 'Bombay'.
Los antfgenos ABO estan ampliamente distribuidos por los

tejidos corporales y son importantes antfgenos de histocom
patibilidad. Tambien se encuentran en forma hidrosoluble en
la mayorfa de los Ifquidos corporales de aquellas personas
que han heredado el gen secretor (Se) (aproximadamente un
80% de la poblacion).
Una caracterfstica del sistema ABO es la aparicion recf
proca de anti-A y anti-B en ausencia de los correspondientes
antfgenos eritrocitarios pero sin ningCIn estfmulo inmunizante
obvio, como una transfusion sangufnea 0 un embarazo. Estos
anticuerpos denominados 'de aparicion natural' son detecta
bles desde aproximadamente los 3 meses de edad. AI pare
cer, la exposicion a traves del tubo gastrointestinal a material
antigenico A y B ambiental, de origen bacteria no 0 viral, pro
porciona el estfmulo inmunizante.
La clase de Ig del anti-A y anti-B, ya sea de aparicion
natural 0 inmunitaria, parece depender del grupo ABO del
individuo. En sujetos de los grupos A y B, los anti-A y anti-B
son principal mente IgM, pero en sujetos del grupo 0 suele
existir un componente IgG importante.
Sistema Rh
16.4
Es un sistema muy complejo. Para simplificar, es conveniente

clasificar a los individuos como Rh positivos (85% de la
poblacion en el Reino Unido) 0 Rh negativos (15%), depen
diendo de la presencia del antfgeno D. En gran parte, esto es
una medida preventiva para evitar transfundir a un receptor
Rh negativo con el antfgeno 0, que es el antfgeno eritrocita
rio mas inmunogenico despues del A y el B.
A un nivel mas amplio, es conveniente considerar el siste
ma Rh como un complejo de genes unico sobre el cromoso
ma 1, el cual da lugar a diversas combinaciones de los
antfgenos C 0 c, Dod, E 0 e. Estos antfgenos estan definidos
por los antisueros correspondientes, a excepcion del 'anti-d'
que no existe porque d es silente. EI complejo de genes reci
be el nombre de los componentes antigenicos (por ejemplo,

CDe, cde) 0 se identifica mediante un sfmbolo taquigrafico
unico (por ejemplo, R1 = CDe; r = cde). Por tanto, una perso
na puede heredar CDe (R1) de un padre y cde (r) del otro, y
tener un genotipo CDe/cde 0 R1/r.
Los antfgenos Rh estan restringidos a los eritrocitos, y los
anticuerpos Rh se deben a aloinmunizacion por transfusion
previa 0 embarazo. Son habitualmente IgG (a veces con un
componente IgM), reaccionan sobre todo a 37 Q C y no fijan el
complemento. Asf, la hemolisis, cuando se produce, es extra
vascular y tiene lugar principalmente en el bazo. EI anti-D es
clfnicamente el mas importante; ha ocasionado reacciones
transfusionales hemolfticas mortales y, hasta el reciente exito
de la profilaxis anti-D, era la causa mas comun de muerte
fetal debida a enfermedad hemolftica del recien nacido
(EHRN) (vease pagina 16.12). EL resto de los anticuerpos Rh,
aunque menos comunes, pueden, sin embargo, causar reac
ciones transfusionales hemolfticas y EHRN.
Otros sistemas de grupo sangufneo

La tipificacion rutinaria del Rh (D) antes de una transfusion
sangufnea y el exito de la profilaxis anti-D para madres Rh(D)
negativas con hijos Rh(D) positivos han reducido enorme
mente la incidencia de aloinmunizacion al antfgeno D.
AI mismo tiempo, el uso creciente de transfusiones sangufne
as ha supuesto que muchos pacientes se esten inmunizando a
otros antfgenos, especialmente Rh (c,E), Kell, Duffy y Kidd.
Estos anticuerpos (principalmente IgG) se han asociado a
reacciones transfusionales hemolfticas y EHRN.
DEMOSTRAGION DE ANTIGUERPOS ERITROGITARIOS

EI eritrocito es un marcador adecuado para antfgenos, y la
aglutinacion 0 lisis eritmcitaria son indicadmes visibles de la
reaccion antfgeno/anticuerpo. En el laboratorio, son necesa
Transfusi6n sangufnea 16
Pruebas de la antiglobulina directa e indirecta

Prueba de la antiglobulina
directa
eritrocitos sensibilizados in vivo
Jlu
anliglobulina humana
~7f
Jbp~
Prueba de la
antiglobulina indirecta ~
eritrocitos
normales
suerodel
paclente
{)
~~
-V
~JiR
~~
~n~
~?
Fig. 16.5 Prueba de la antiglobulina directa e indirecta (Coombs). La antiglobulina humana forma puentes entre las celulas revestidas por
anticuerpos IgG, que se pueden visualizar en forma de aglutinaci6n eritrocitaria. Reacciones similares se producen entre los componentes
del complemento sobre el eritrocito y los reactivos anti-complemento humane correspondientes.
rias diversas manipulaciones para promover la aglutinaci6n

de celulas recubiertas con anticuerpos, dependiendo de la
clase de Ig del anticuerpo.
Los anticuerpos implicados en la hemolisis inmunitaria
son IgM e IgG. Mientras que los anticuerpos IgM pueden
aglutinar eritrocitos suspendidos en suero salino, la longitud
de los brazos del Fab de los anticuerpos IgG suele ser dema
siado corta para formar puentes entre las celulas, las cuales se
mantienen separadas debido a una carga electrostatica nega
tiva superficial. Por ello, se necesitan otras tecnicas para pro
vocar la aglutinacion de celulas sensibilizadas con IgG, tales
como suspensi6n en albumina 0 pretratamiento con enzimas
(por ejemplo, papaina), que probablemente contribuyen a la
aglutinaci6n al permitir el acercamiento de unas celulas a
otras. Ademas, la reducci6n suave de los puentes disulfuro en
la regi6n bisagra de la IgG puede aumentar la longitud de los
brazos del Fab, convirtiendo de este modo algunos anticuer
pos IgG 'incompletos' en aglutininas directas.
La prueba de la antiglobulina (Coombs) se utiliza habi
tualmente para demostrar anticuerpos IgG sobre los eritroci
tos. Las celulas se lavan minuciosamente con suero salina
normal para eliminar la Ig no unida de forma especifica a los
antigenos de superficie celulares y se anade antiglobulina
humana (AGH), la cual forma puentes entre las celulas reves
tidas de anticuerpos para causar una aglutinaci6n visible (Fig.
16.5). Con antisueros monoespecificos, es posible determinar
la c1ase de Ig y la subclase de anticuerpo y detectar la presen
cia de complemento sobre los eritrocitos. Esto proporciona
informaci6n util sobre el mecanismo de hemolisis.
La prueba de la antiglobulina directa se utiliza para

demostrar in vivo la adhesi6n de anticuerpos a los eritrocitos,
por ejemplo, en la anemia hemolitica autoinmune y en la
enfermedad hemolftica aloinmune del recien nacido. En la
prueba de la antiglobulina indirecta, los el'itrocitos se incuban
con suero in vitro en un primer paso y, a continuaci6n, se
hacen reaccionar con el reactivo AGH. Esto tiene grandes
aplicaciones en la serologia de la transfusi6n sanguinea para
la tipificaci6n de antigenos eritrocitarios, la identificaci6n de
anticuerpos y ladeterminaci6n de la compatibilidad cruzada.
Verificacion pretransfusional de la compatibilidad

EI objetivo de este procedimiento es detectar anti cuerpos clf
nicamente significativos en el suero de un paciente, que
podrfan ser activos frente a antigenos eritrocitarios del donan
te. Los siguientes metodos son necesarios para asegurar la
compatibilidad donante/receptor:
Determinaci6n del grupo ABO y RhO.
Screening de anticuerpos. Se esta convirtiendo en un proce
dimiento rutinal'io para identificar anticuerpos irregulares
en el suero del receptor antes de la determinaci6n de la
compatibilidad cruzada.
Determinaci6n de la compatibilidad cruzada. Se selecciona
para la prueba sangre de donante de los mismos grupos
ABO y RhO que el paciente. Esta debera carecer tambien
de los antigenos correspondientes a cualquier anticuerpo
irregular de la sangre del paciente.
16.5
Antigenos especificos de neutrofilos
Antigenos especificos de plaquetas

Sistema
Antigenos
PIA(Zw)
PIA1(Zw a)
PIA2(Zw b)
Fenotipo I Frecuencia
delgen
("!o)
97.6
26.8
0.85
0.15
Asociacion
clinica
Sistema
Antigenos
Fenotipo
("!o)
Frecuencia
delgen
TNA,PPT
NA
NA1
53.9
0.32
PIE
Koa
Kob
14.3
99.4
0.07
0.93
PIE1
99 +
0.98
TNA,PPT
PIE2
0.02
92.7
Bak
Ouzo
Bak a
Bak b
Ouzo
RTpulmonar
NB
92.1
NB'
85
0.61
63
0.39
NNA
N autoinmune
31.0
0.17
NNA
18
0.09
PEN
99 +
Yuk
Yuk a
Yuk b
1.7
0.01
98.3
0.99
Bra
Br b
20
99
TNA,PPT
NC
NC1
96.2
0.80
NNA
NO
N01l
98.5
0.88
N autoinmune
NE
NEJ
22.9
0.12
N autoinmune
62.6
0.39
TNA
TNA,PPT
TNA
TNA,
politrans
fundidos
TNA=trombocitopenia neonatal aloinmune

PPT=purpura postransfusional
9a
HGA-3
a-e
RTfebril
NNA
pa"cientes
politrans
fundidos
NNA=neutropenia neonatal aloinmune

RT=reaccion transfusional
N=neutropenia
Fig. 16.6 EI antfgeno PEN es el mismo que el Yuk b , que se

identifico por primera vez en la poblacion japonesa. EI fenotipo y la
frecuencia del gen se refieren a la poblacion caucasiana, excepto el
Yuk a que fue medido en la poblaci6n japonesa.
Fig. 16.7 Antfgenos fntimamente asociados Wdenticos?) se unen

entre sf mediante Iineas verticales. Las frecuencias del gen se
midieron en la poblacion holandesa.
Se emplea una combinaci6n de pruebas de determinaci6n de

la compatibilidad cruzada para detectar tanto anti cuerpos
IgM (prueba de aglutinaci6n en suero salino) como IgG (prue
ba de la AGH). EI reactivo de la AGH deberfa contener anti
IgG y anti-complemento. Este ultimo detectara el C3 unido a
las celulas, sirviendo como marcador util de una reacci6n
antfgeno-anticuerpo, especialmente cuando el anticuerpo
esta presente en cantidades no detectables 0 ha sido lavado
de la celula durante el proceso.
otras celulas. Existen sistemas antigenicos especfficos de neu

tr6filos y plaquetas bien definidos (Figs. 16.6 y 16.7), Y 105
anticuerpos correspondientes se asocian con problemas c1ini
cos de trascendencia. De los antigenos compartidos, el mas
importante es el sistema HLA (vease capftulo 2). Este se
expresa especialmente bien sobre linfocitos; 5610 105 antige
nos de c1ase I (HLA-A, -B y, en menor grado, -C) se expresan
sobre plaquetas y neutr6filos. Los antfgenos ABO se expresan
tambien sobre plaquetas, pero no sobre neutr6fi 105.
ANTIGENOS DE LEUCOCITOS Y PLAQUETAS

16.6
0.72
RTfebrii
PEN
Br
NNA
N autoinmune
NB2
(Lek)
0.68
pacientes
politrans
fundidos
pacientes
politrans
fundidos, TNA
NNA
N autoinmune
NA2
Ko
Asociacion
clinica
Los antfgenos de leucocitos y plaquetas pueden ser exclusivos

de cad a tipo celular (especfficos de celula) 0 compartidos con
Anticuerpos frente a neutrofilos y plaquetas

A diferencia de los eritrocitos, 105 neutr6filos y plaquetas son
celulas con las que es diffcil trabajar serol6gicamente, y las
numerosas tecnicas utilizadas para demostrar anticuerpos
Consecuencias inmuno/6gicas de /a transfusi6n sangufnea 16
.. ... ~
1'.
.",
Fig. 16.8 Prueba de la antiglobulina fluoreseente de granulocitos

que utiliza el fragmento F(ab')2 de anti-lgG humana mareado con
FITC y celulas fijadas con paraformaldehido. En este easo, tomado
de un recien nacido con neutropenia neonatal aloinmune, hay una
reaccion positiva entre neutrofilos NA 1 positivos y anti-NA 1 .
frente a estas celulas dan testimonio de ella. Los metodos mas

empleados se basan en las tecnicas de aglutinaci6n y de la
antiglobulina. La sensibilidad de esta ultima es perfeccionada
can el usa de reactivos antiglobulina fluorescentes (Fig. 16.8),
radiactivos a marcados con enzimas, y celulas fijadas can para
formaldehido para minimizar la absorci6n de Ig inespecffica.
Como quiera que las plaquetas y los neutr6filos poseen
antfgenos especfficos de celula y HLA, la interpretaci6n de
una reacci6n positiva requiere la diferenciaci6n entre estos
dos anticuerpos. Esto se puede lograr mediante pruebas
simultaneas con linfocitos (pOI' ejemplo, prueba de linfocito
toxicidad) para determinar si existen anticuerpos HLA. 5i es
asf, la prueba puede repetirse con plaquetas/neutr6filos trata
dos can c1oroquina. Este tratamiento elimina los antfgenos
HLA pero deja intactos los antigenos espedficos de celula, de
forma que una reacci6n positiva persistente indicara que hay
anticuerpos espedficos de celula. Metodos mas recientes,
como la inmunoabsorci6n, radioinmunoprecipitaci6n y cap
tura de antfgenos par anticuerpos monoclonales, estan
demostrando ser tambien utiles para la resoluci6n de mezclas
de anti cuerpos especfficos de plaquetas.
CONSECUENCIAS INMUNOLOGICAS DE
LA TRANSFUSION SANGUINEA
Las consecuencias inmunol6gicas potenciales de la transfu
si6n sangufnea se resumen en la Fig. 16.9. 5e agrupan bajo
dos grandes encabezados: aloinmunizaci6n e incompatibili
dad.
Consecuencias inmunologicas de la transfusion sangufnea
ALOINMUNIZACION
Aloinmunizacion
antfgenos eritrocitarios, leucocitarios y plaquetarios

antfgenos de proteinas plasmaticas
Incompatibilidad
Incompatibilidad eritrocitaria
hemolisis intravascular
habitual mente incompatibilidad ABO
hemolisis extravascular
inmediata
retardada
Incompatibilidad de leucocitos y plaquetas
reaccion febril (granulocitos)

reaccion pulmonar (granulocitos)
purpura postransfusional (plaquetas)
escasa supervivencia de plaquetas y granulocitos
transfundidos
reaccion injerto contra huesped (Iinfoeitos)
Incompatibilidad de proteinas plasmaticas
reacciones urticarianas y anafilacticas
Fig. 16.9 Consecuencias inmunologicas de la transfusion

sanguinea.
Todas las transfusiones tienen un riesgo de inmunizaci6n, ya

que normalmente donante y receptor s610 se 'emparejan' res
pecto a los antfgenos A, B y D (Rhl pero no en 10 que se refie
re a otros muchos antfgenos eritrocitarios, leucocitarios y
plaquetarios. Habitualmente esto no representa problemas en
una primera transfusi6n, pero puede afectar a transfusiones
posteriores. Tambien puede tener consecuencias tardfas
importantes para un embarazo posterior (pOI' ejemplo, produ
ciendo una enfermedad hemolitica del recien nacido, trom
bocitopenia 0 neutropenia neonatales autoinmunes), 0 para
un trasplante de tejidos (por ejemplo, rechazo a facilitaci6n
del injerto).
INCOMPATIBILIDAD
La aloinmunizaci6n puede ser responsable de incompatibili
dad celular, proteica a ambas, en una transfusi6n sangufnea
posterior. Los efectos c1fnicos se distribuyen en dos grupos
principales:
acortamiento de la supervivencia celular, con 10 cual se
reduce la eficacia de la transfusi6n;
efectos colaterales nocivos de la reacci6n antfgeno-anti
cuerpo, que a menudo se acompana de activaci6n del com
plemento.
Incompatibilidad eritrocitaria
Hay dos tipos principales de reacci6n transfusional hemolfti
ca (RTH) (Fig. 16.10):
RTH inmediata,
RTH retardada.
16.7
16 !nmunohemato!og(a
Manifestaciones clinicas
de la hemolisis intravascular grave
Reacciones transfusionales hemoliticas (RTH)
supervivencia
del
eritrocito (%)
100
dolores lumbares intensos

escalofrios feb riles
80
tirantez subesternal, disnea

60
hipotension
urticaria
40
hemoglobinuria
exudacion en heridas qUirurgicas
y punciones por aguja'
20
insuficiencia renal
O+-------r-------r------,
o
10
RTH inmediala
RTH relardada
20
ictericia
30
dfas
'signos de alarma en pacientes anestesiados
eritrocitos compatibles
Fig 16.10 Curvas de supervivencia de eritrocitos lransfundidos

compatibles e incompatibles. Una RTH inmediala puede deberse a
hemolisis intravascular rapida (generalmente por incompalibilidad
ABO) 0 hemolisis intravascular lenta debida a anticuerpos IgG no
fijadores de complemento. Una RTH retardada, a los pocos dias de
la transfusion, se debe a una respuesta de anticuerpos secundaria
(anamnesica) en un paciente previamente sensibilizado.
16.8
La RTH inmediata puede estar causada par hemal isis intra

vascular rapida debida a anticuerpos (IgM a IgG) que activan
enteramente el complemento, a par hemal isis extravascular,
mas lenta, deb ida a anticuerpos IgG no fijadores de comple
menta. La RTH mas temible es la hemal isis intravascular par
incompatibilidad ABO, que suele producirse a causa de un
error en la tipificaci6n del paciente, la muestra a ambos.
Las manifestaciones c1inicas (Fig. 16.11) se deben a la
reacci6n inicial antigeno-anticuerpo que desencadena una
serie de interacciones entre las vias del complemento y la
coagulaci6n (Fig. 16.12). La coagulaci6n intravascular dise
minada (ClO) es un signo de mal pron6stico. La mortalidad
deb ida a transfusiones ABO-incompatibles se debe a hemo
rragia incontrolable por ClO, 0 a fallo renal, el cual puede ser
tambien consecuencia de una ClO. En algunos casas, los sig
nos clinicos son menos graves e incluso pueden pasar desa
percibidos, de forma que el primer indicia de reaccion
transfusional hemolitica puede ser una esferocitosis en el fro
tis sanguineo (vease Fig. 16.3) 0 una prueba de antiglobulina
directa positiva tras una transfusi6n.
EI diagn6stico depende de la demostraci6n de hemal isis
en el paciente y de incompatibilidad entre donante y receptor
(Fig. 16.3). Es importante el diagn6stico diferencial de otros
procesos que causan un cuadro c1inico similar, siendo el mas
grave la transfusi6n de sangre infectada. Ante la primera sos-
Fig 16.11 Manifestaciones clinicas de la hemolisis intravascular
grave.
pecha de reacci6n se debera detener la transfusion, ya que la

gravedad depende en parte de la dosis de antfgeno eritrocita
rio. EI tratamiento de urgencia debera tener como objetivo el
mantenimiento de la presi6n sanguinea y de una perfusi6n
renal adecuada. Si el paciente esta sangrando, se deberan
practicar pruebas de laboratorio de ClO. Se debera transfun
dir sangre compatible cuando sea necesario.
La RTH retardada puede darse en pacientes aloinmunizados
par un embarazo 0 transfusi6n previos. EI titulo de anticuer
pos es demasiado bajo para ser detectado en las pruebas pre
vias a la transfusi6n, pero tras la reexposicion al antigeno
incompatible se produce una respuesta inmunitaria secunda
ria (anamnesica): se desarrollan anticuerpos IgG y se destru
yen los eritrocitos transfundidos.
Aproximadamente una semana despues de la transfusi6n,
el paciente desarrolla, de forma caracteristica, anemia, fiebre,
ictericia y, a veces, hemoglobinuria. EI proceso puede simular
una anemia hemolitica autoinmune 0 inducida pOI farmacos,
con una prueba de antiglobulina directa positiva (en este caso
debida al aloanticuerpo sobre las celulas del donante), esfero
citosis y reticulocitosis. Sin embargo, la transfusi6n prece
dente deberia sugerir el diagn6stico correcto. Una vez
confirmado, no suele haber ninguna necesidad de acciones
posteriores en la mayo ria de los casas, ya que el curso es
autolimitado.
Consecuencias inmunol6gicas de la transfusion sangufnea 16
Fig. 16.12 Patogenesis de la

coagulaci6n intravascular
diseminada (CID) y la insuficiencia
renal subsiguiente a hemolisis
intravascular aguda pOI'
incompatibilidad eritrocitaria.
Patogenesis de la coagulacion intravascular diseminada y la insuficiencia renal
antigeno y
anticuerpo eritrocitarios
(p.ej. A y anti-A)
'(7
Hemolisis
.......
.,J
l-clD
L.
~ intravascular __
I
[;;glOe~
JC
le-~ia
HiPotensi~
, I
~\
~
inmu~o-
~IO'
Insuficiencia renal
-I
j71~\-
L:~;,':~ I '
'v
--' Hemorragia
)(1/:/'
!LY
I
----~"'.-----.
Hemoglobinuria
Investigacion de la reaccion transfusional hemolftica

Indicios de hemolisis
examinar el plasma y la orina del paciente en busca de

hemoglobina
el frotis sangufneo puede mostrar esferocitosis
Indicios de incompatibilidad
chequeo de rutina
un error de identificaci6n indica el tipo de incompatibilidad

chequeo serologico
repetir pruebas de grupo ABO y Rh(D) del paciente y

unidades del donante
screening de anticuerpos eritrocitarios
repetir prueba de compatibilidad con suero pre- y
postransfusional
prueba de la antiglobulina directa (muestra
postransfusional)
Indicios de CID
frotis sanguineo (fragmentaci6n de eritrocitos)
recuento de plaquetas
pruebas de coagulaci6n
Indicios de infeccion bacteriana
tinci6n de Gram
cultivo de sangre del donante
Fig. 16.13 Investigaci6n de las reacciones transfusionales

hemoliticas.
Muchas reacciones transfusionales hemolfticas retardadas de

este tipo transcurren con casi total seguridad sin ser detectadas.
Incompatibilidad leucocitaria y plaquetaria

Tanto los anticuerpos HLA como los especificos de celula
pueden causal' problemas transfusionales. Ademas, los linfo
citos transfundidos del donante pueden provocar una
reaccion injerto contra huesped en receptores inmunocom
prometidos.
Reacci6n febril. Es el efecto adverso mas comun de la transfu

sion sangufnea. La causa son los anticuerpos anti-leucocitos del
receptor, y las principales celulas diana son los granulocitos del
donante. La importancia relativa de los anticuerpos especificos
de granulocitos y de los anticuerpos anti-HLA no esta clara.
Las reacciones febriles se dan en pacientes con transfu
siones 0 embarazos previos. Los signos tfpicos son rubor y
taquicardia, seguidos pOl' fiebre (38-40 QC) y, en ocasiones,
escalofrfos, generalmente a los treinta minutos ados horas
despues de iniciar la transfusion. Aunque la reaccion suele
ser benigna y autolimitada, la transfusion debe detenerse para
excluir la posibilidad de una reaccion hemolftica mas grave.
Las reacciones febriles pueden evitarse en pacientes aloinmu
nizados mediante el uso de eritrocitos pobres en leucocitos,
los cuales se suelen preparar mediante filtracion.
16.9
16 /nmunohemat%gfa
Reacci6n pu/monar. Algunos donantes (habitualmente muje

res multfparas) pueden tener tftulos altos de anticuerpos anti
leucocitarios que reaccionan con los granulocitos del
receptor. En los pocos casos comunicados, este tipo de reac
cion se asocia a un anticuerpo especffico de granulocitos fija
dor de complemento que produce leucostasis pulmonar y
neutropenia. Esto se acompana de fiebre, tos, disnea y una
radiograffa de torax caracterfstica.
Purpura postransfusional (PPT)

transfusi6n sanguinea
Purpura postransfusiona/ (PPT). La PPT es un episodio agudo

de trombocitopenia inmunitaria grave que se produce aproxi
madamente a la semana de una transfusion sangufnea. Es un
sfndrome poco comun pero bien definido.
o 510
plaquetas
anti-PI"
auto Ab/inmunocomplejo
dras
Fig. 16.14 Curso de los acontecimientos en una purpura

postransfusional que muestra el inicio de una trombocitopenia
grave aproximadamente una semana despues de la transfusi6n
precipitante, y la respuesta anamnesica de anti-PI A1 La aparici6n
transitoria de un autoanticuerpo plaquetario, 0 inmunocomplejos
(PI"/anti-PI"), 0 ambos, coincide con el nadir del recuento
plaquetario.
Curso hematol6gico en la PPT
prednisolona 6 0
(mg)
0
1J
------'-----
plasmaferesis
transfusi6n
plaquetas
x 10-9/litro 500
.~
il 1
~ Ig8 iv (30 g/d)
JUJ 'vci}
Hb
15 g/dl
400
12
300
200
100
5 0 5'1015202530 3540 45
dfas
plaquetas
Hb
Fig. 16.15 Evoluci6n hematol6gica de una paciente con purpura

postransfusional que muestra el inicio de una trombocitopenia
intensa (plaquetas < 10 x 109/litro) 5 dras despues de una
transfusi6n sangufnea. No hubo ningun aumento en el recuento de
plaquetas despues de administrar prednisolona 0 de plasmaferesis,
16.10 pero sf una remisi6n rapida tras dosis altas de Ig8 intravenosa.
Tfpicamente, el paciente es una mujer y siempre existe

una historia previa de embarazo 0 transfusion sanguinea.
La mayorfa de las pacientes con PPT carecen del antfgeno
plaquetario PIAl, el cual esta presente en cerca de un 98% de
la poblacion, y suele demostrarse anti-PIAl ell su suero.
EI mecanismo de precipitacion parece ser una respuesta
anamnesica a plaquetas PIAl positivas en una transfusion san
guinea reciente, que eleva el nivel de anti-PIAl. La caracterfs
tica especffica de la PPT es la destruccion paradoj ica de las
propias plaquetas del paciente (las cuales son PIAl negativas);
el mecanismo exacto se desconoce (Fig. 16.14). Una explica
cion consiste en que las plaquetas del paciente son destruidas
bien por la absorcion de inmunocomplejos PIAl/anti-PIAl 0
por la absorcion de antfgeno PIA l de las plaquetas transfundi
das, que a continuacion reaccionan con anti-PIAl. De modo
alternativo, la aloinmunizacion puede estimular un autoanti
cuerpo plaquetario, y existen pruebas de ello a partir de
modelos animales de PPT y de estudios recientes de.pacientes
con la misma afeccioll.
Aunque la PPT es un proceso autolimitado, el perfodo de
trombocitopenia grave puede exceder de dos semanas, yestii
indicada la intervencion una vez realizado el diagnostico
definitivo. La transfusion de plaquetas es ineficaz e incluso
puede agravar el proceso. Los esteroides alivian las manifesta
ciones hemorragicas pero no suelen mejorar el recuento pla
quetario. La plasmaferesis es beneficiosa en algunos casos, y
experiencias recientes con altas dosis intravenosas de IgG
demuestran que son capaces de inducir una respuesta pla
quetaria rapida (Fig. 16.15).
Transfusiones de granu/ocitos y p/aquetas. La aloinmuniza

cion con un aumento postransfusional insuficiente posterior
del recuento plaquetario, es a menudo un problema en
pacientes que reciben transfusiones repetidas de plaquetas de
donantes aleatorios. Esto suele deberse a los anti cuerpos HLA
aunque, en ocasiones, los responsables son anticuerpos espe
cfficos de plaquetas. Una vez que se desarrolla refractariedad,
la transfusion de plaquetas de donantes compatibles respecto
a los antfgenos HLA-A y -8 del receptor suele intensificar los
aumentos de plaquetas (Fig. 16.16). Sin embargo, en ocasio
nes, esto no tiene exito debido a la presencia de aloanticuer
pos especfficos de plaquetas dirigidos contra las celulas del
donante, y una prueba de compatibilidad cruzada entre las
plaquetas del donante y el suero del paciente puede ayudar a
seleccionar donantes compatibles para dichos pacientes.
Consecuencias inmun%gicas de /a transfusion sangufnea 16
La presencia de linfocitos contaminantes en el con centra

do de plaquetas parece ser la causa de la aloinmunizaci6n
HLA primaria asociada a la transfusi6n de plaquetas, y el
empleo de transfusiones de eritrocitos y plaquetas pobres en
linfocitos da lugar a una incidencia de aloinmunizaci6n HLA
mucho men or y a una mayor eficacia de las transfusiones de
plaquetas (Fig. 16.17).
Transfusion de plaquetas
transfusiones de plaquetas
Las transfusiones de granulocitos repetidas pueden inmu

nizar al receptor contra antfgenos especfficos de neutr6filos y
HLA. La presencia de aloanticuerpos que reaccionan con
antfgenos de neutr6filos puede causar no s610 una reacci6n
transfusional febril intensa, sino tambien una corta supervi
vencia de los granulocitos transfundidos y su escasa localiza
ci6n en los sitios de infecci6n, reduciendo por tanto el
beneficio de la transfusi6n para el paciente.
% 100
recuperaci6n
(a las 20 h)
80
60
40
Reacciones injerto contra huesped

20
0
0
nnn
I
10
15
20
25
30
dias
Fig. 16.16 Respuesta de un paciente con leucemia aguda durante

la quimioterapia de inducci6n de remisi6n que muestra el desarrollo
de refractariedad a las transfusiones de plaquetas de donantes
elegidos al azar y, seguidamente, mejoria en la respuesta a las
plaquetas de donantes HLA-compatibles. EI % de recuperaci6n
mide el porcentaje de plaquetas transfundidas que circulan a
las 20 horas de la transfusi6n.
Aloinmunizacion HLA par transfusion de plaquetas
pacientes (%)
anticuerpos
HLA
refractario a la
transfusi6n
L .
Despues de las reacciones febri les, las urticarianas son las

reacciones transfusionales que siguen en orden deJrecuencia.
Rara vez son graves 0 amenazan la vida y, aunque a menudo
se atribuyen a incompatibilidad a protefnas plasmMicas, la
causa no tiene explicaci6n en la mayorfa de los casos.
No obstante, en algunos pacientes, se pueden detectar anti
cuerpos con s610 una aloespecificidad limitada a la IgA.
30
20
CITOPENIAS NEONATALES ALOINMUNITARIAS
10
EI embarazo es una situaci6n transfusional especial en la que

los eritrocitos fetales cruzan la placenta y pueden inmunizar a
la madre contra antfgenos heredados del padre. La aloinmu
nizaci6n per se no tiene un efecto nocivo sobre la madre,
pera predispone a posibles complicaciones inmunol6gicas
frente a una transfusi6n sangufnea posterior 0 un trasplante de
tejidos. Sin embargo, los anticuerpos IgG matemos formados
por esta vfa son transportados activamente a traves de la pla
centa a la circulaci6n fetal.
Los efectos c1fnicos dependen de la especificidad del anti
cuerpo. Aunque a menudo se forman anti cuerpos anti-H LA
durante el embarazo, no parecen ser causa de ningun dana
sobre el feto. Por otra parte, cada anticuerpo especffico de
celula causa una enfermedad caracterfstica:
16.11
estandar
D__p_r_iv_a_d_a_d_e_l_e_u_co_c_i_to_s
--J
Fig. 16.17 Comparaci6n de la incidencia de aloinmunizaci6n at HLA

y refractariedad a las transfusiones de plaquetas en dos grupos de
pacientes politransfundidos con leucemia aguda que reciben
productos sangufneos privados de leucocitos (19 pacientes)
o estandar (no privados) (31 pacientes). Modificado de Murphy
at al. (1986).
Incompatibilidad a proteinas plasm,Hicas
En ocasiones, se producen reacciones anafilacticas graves

en pacientes que carecen de IgA y que han creado un anti
IgA especffico de c1ase, que seguidamente reaccionara con la
IgA de la sangre transfundida. Esto se asocia a una activaci6n
del complemento y una anafilaxis grave que amenaza la vida.
50
40
Debido a la supervivencia de linfocitos viables en la sangre

almacenada, las transfusiones a receptores inmunocompm
metidos pueden conducir a un injerto de celulas linfoides del
donante. Esto ha sido causa, en algunos pacientes, de una
enfermedad injerto contra huesped (EICH) mortal. Para evitar
el riesgo de EICH, es preciso irradiar con rayos gamma los
componentes sangufneos celulares cuando el receptor este
recibiendo un tratamiento inmunosupresor 0 sea inmunodefi
ciente por otras causas.
anticllerpos especfficos de eritrocitos, que producen enfer

medad hemolitica;
anticuerpos especfficos de plaquetas, que producen trorn
bocitopenia neonatal aloinmunitaria.
anticuerpos especfficos de granulocitos, que producen neu
tropenia neonatal aloinmunitaria.
Profilaxis anti-D
profilaxis anti-O
madres 5
sensibilizadas por
1000 nacimientos
4
Aunque todas elias se consideran afecciones neonatales, la des

trucci6n celular inrnunitaria comienza in utero durante el
segundo trimestre y puede lesionar al feto antes del nacimiento.
ENFERIVIEDAD HEIVIOllTICA DEL RECIEN NACIDO (EHRN)
O-+--..,-,-,--..,-,-,-r-.--r-r..,.....,---",
1967
1970
1975
1980
ano
Fig. 16.18 Incidencia de nuevos casos de sensibilizacion materna

al Rh en la region sanitaria de Yorkshire despues de 1970, cuando
se introdujo la profilaxis anti-O posparto para madres Rh(O)
negativas en situaci6n de riesgo (L. A. O. Tovey, comunicacion
personal). Los nuevos casos se presentaron por tres razones
fundamentales: (i) no administracion de anti-O a algunas mad res en
situaci6n de riesgo, especialmente despues de un aborto; (ii) no
administracion de suficiente anti-O a la madre para equilibrar el
volumen de sangre fetal; (iii) inmunizacion intraembarazo, que se
podria reducir mediante la administraci6n antenatal de anti-O a las
madres en situacion de riesgo.
La EHRN es una forma de anemia hemolitica que afecta al

feto y al neonato. Aparece cuando los aloanticuerpos mater
nos frente a antigenos eritrocitarios fetales atraviesan la pla
centa y producen hemolisis de los hematfes del feto. Como la
IgG es la unica inmunogloblilina transferida a traves de la
placenta, 5610 los anticuerpos de esta c1ase dirigidos contra
los eritrocitos causan EHRN.
EHRN por Rh
EI anti-D causa la forma mas grave de EHRN. Puede producir
se cuando una madre Rh negativa (dd) tiene un feto Rh(D)
positivo. En el momento del parto, cuando la placenta se
separa, cierta cantidad de eritrocitos fetales entran en la cir
culaci6n materna. EI riesgo de inmunizaci6n Rh(D) depende
de la c10sis materna de eritrocitos fetales y de la capacidad de
la madre para responder al estimulo antigenico; aproximada
r---.-----~----------------------------____j
Mecanismo de la enfermedad hemolitica del recien nacido por Rh

Primer embarazo
Posparto
Segundo embarazo
madre RhO
madre RhO
OUr
U
eritrocitos
RhO+
,!@':
,
"7
anti-O
L~
-./
anti-O
..d
~\
\.
~l{J
feto RhO +
feto RhO +
tratamiento anti-O
madre RhO
madre RhO
,0
U eritrocitosO
RhO+
'v~')
(l
~~
-''-.
t(/;,~
i . I
\
(~/
~---,/
16.12
,.
lisis
cel~l~r
ausencia de respuesta anti-RhO en la madre tras tratamiento anti-O
.
,
feto RhO +
ausencia
delisls
de
eritrocitos
fetales
Fig. 16.19 Superior: La EHRN por

Rh se produce cuando una mUJer
RhO negativa tiene un feto RhO
positivo. EI acontecimiento
inmunizante principal es el parto,
momenta en que un numero
significativo de eritrocitos fetales
penetra en la circulacion materna.
Por tanto, el primer embarazo no
suele afectarse. La madre, una vez
sensibilizada, tendra una respuesta
secundaria al pequeno numero de
eritrocitos fetales que escapan a
traves de la placenta en el curso
del siguiente embarazo RhO
positivo. Las IgG anti-O maternas
cruzan la placenta y destruyen
eritrocitos fetales RhO positivos
mediante fagocitosis extravascular.
Inferior: La sensibilizacion primaria
puede prevenirse con la
administracion de anti-O despues
del parte de cada nino RhO
positivo.
Citopenias neonatales autoinmunes 16
mente un 30% de los sujetos 'no responden' a este respecto.

Ademas, la incompatibilidad ABO entre la madre y el feto
reduce el riesgo de inmunizacion Rh materna por eritrocitos
fetales Rh(D) positivos. EI mecanismo preciso de proteccion
no esta claro, pero al parecer esta relacionado con el aclara
miento rapido de los eritrocitos fetales ABO incompatibles,
de forma que la madre no se inmuniza por el antigeno 0 que
tambien portan los eritrocitos. Por otra parte, la administra
cion de inmunoglobulina anti-D a una persona Rh(D) negati
va al mismo tiempo que una dosis de eritrocitos Rh(D)
positivos, suprimira la inmunizacion primaria. La aplicaci6n
practica de esto podria eliminar potencialmente la EHRN
anti-D, y la administracion profilactica de anti-D es hoy dia
un tratamiento estandar para madres en situacion de riesgo
(Fig. 16.18).
Las consecuencias fetales de la aloinmunizacion materna
anti-D val'ian en cuanto a su gravedad. Como la inmuniza
cion materna tiene lugar al final del primer embarazo, el pri
mer hijo esta protegido, pero los embarazos siguientes estaran
en situacion de riesgo (Fig. 16.19). EI feto puede fallecer in
utero por anemia intensa ('hidrops fetal'). Sin embargo, algu
nos fetos afectados gravemente pueden conservarse mediante
transfusiones intrauterinas en espera de que la interrupci6n
del embarazo sea segura. Despues del parto, se utilizaran
transfusiones de I'ecambio para minimizar la hemolisis poste
rior y reducir el nivel de bilirrubina (producto de la degrada
cion de la hemoglobina) que puede causar lesion toxica del
tallo encefalico (kernicterus). La forma mas leve de enferme
dad se produce cuando la madre tiene muy pocos anticuer
pos, los cuales reaccionan solo de forma debil con los
eritrocitos fetales. En estos casas los eritrocitos del nino
estan recllbiertos de anticuerpos (prueba de la antiglobulina
directa positiva) en el momenta del nacimiento, pero no hay
signos de hemolisis 0 estos son escasos y no se precisa trata
miento.
EHRN debida a olros anlicuerpos
La EHRN-ABO puede darse con el primer embarazo

incompatible debido a que la primigravida del grupo 0 ya ha
elaborado IgG anti-A y anti-B en respuesta a diversos estfmu
los inmunizantes. En esto difiere de la EHRN-Rh, donde la
inmunizacion suele producirse al final del primer embarazo,
respetando asi al primer hijo.
En el momento del nacimiento, se sospecha una EHRN
ABO si una madre del grupo 0 tiene un hijo del grupo A 0 B
con ictericia. La prueba de la antiglobulina directa suele
demostrar IgG en los eritrocitos del cordon, los cuales se pue
den lavar y demostrar que poseen una especificidad anti-A 0
anti-B. Se deberan excluir otros anticuerpos eritrocitarios, asf
como otras causas de ictericia neonatal.
TROMBOCITOPENIA Y NEUTROPENIA
NEONATAlES AlOlNMUNES
Estas afecciones, relativamente comunes, se deben a la inmu
nizacion de la madre contra antigenos fetales especificos de
plaquetas y neutrofilos heredados del padre. La alta frecuen
cia de inmunizacion del primer embarazo sugiere que los
neutrofilos y plaquetas invaden la circulacion materna en un
estadio mucho mas temprano que los eritrocitos.
EI diagn6stico depende de la demostracion del aloanti
cuerpo especifico de celula en el suero materno, que reaccio
na con plaqlletas 0 neutrofilos del nino. En el momento del
diagnostico, no se sue Ie disponer de cantidad suficiente de
celulas del hijo para realizar la prueba, por 10 que las celulas
del padre, que lIevan el antigeno en cuestion, son una alter
nativa mas conveniente. La trombocitopenia neonatal tam
bien puede deberse a la transferencia placentaria de un
autoanticuerpo IgG anti-plaquetario de una madre con trom
bocitopenia autoinmune. Igualmente, los autoanticuerpos IgG
anti-neutr6fi los maternos pueden cruzar la placenta y causar
neutropenia neonatal.
CITOPENIAS AUTOINMUNITARIAS
EI exito de la profilaxis anti-D ha reducido el numero de

casas de EHRN debida a anti-D y, POl' consiguiente, ha
aumentado la proporcion relativa de casas debidos a otros
anticuerpos. Las otras causas mas comunes de EHRN son
anti-c, anti-E y anti-K (Kell), aunque casi todos los anticuerpos
IgG eritrocitarios se han publicado como causa de EHRN.
La anemia hemolftica autoinmune es un modelo adecuado

para el estudio de la enfermedad autoinmune. Una afeccion
similar puede afectar a las plaquetas (trombocitopenia autoin
mune) y los neutr6filos (neutropenia autoinmune). Aunque
estas citopenias suelen presentarse por separado, en ocasio
nes se pueden dar de forma conjunta (sind rome de Evans).
Enfermedad hemolflica del recien nacido por ABO
ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE (AHAI)
Se la trata por separado dado que diversos factores especiales

se combinan para proteger al feto de los efectos de la incom
patibilidad ABO. En ultimo terminG solo los individuos del
grupo 0 elaboran IgG anti-A y anti-B. Por tanto, solo los
ninos A 0 B de madres del grllpo 0 estan expuestos a una
EH RN-ABO. Aunque un 25% son susceptibles, solo se afec
tan aproximadamente un 1%, e incluso en estos el proceso
suele ser leve y, en mllY raras ocasiones, 10 sllficientemente
grave como para necesitar una exanguinotransfusion (aproxi
madamente 1 caso entre 3.000). Dos mecanismos protegen al
feto contra el anti-A y anti-B: uno es la escasa expresion de
los antigenos A y B en el momenta del nacimiento; el otro es
la amplia distribuci6n de las glicoproteinas A y B por los
Iiquidos y tejidos corporales, que desvfa de los eritrocitos
diana gran parte del anticuerpo IgG que cruza la placenta.
La anemia hemolitica se debe a un aumento en la tasa de

destrucci6n eritrocitaria. En la anemia hemolitica autoinmu
ne, esto se debe a un anticuerpo y/o complemento sobre la
superficie celular.
Diagn6slico
EI laboratorio juega un papel clave en el c1iagn6stico y trata
miento de la AHA!. La prueba diagnostica fundamental es el
test de la antiglobulina directa (Coombs) (PAD). Con reactivos
AGH monoespecificos es posible determinar la c1ase/subclase
de Ig y los componentes del complemento de los eritrocitos.
Esto nos va a sugerir el posible mecanismo de destrucci6n
celular y nos ayudara en el diagn6stico. Tambien se pueden
identificar los anticuerpos en un lavado de eritrocitos del
16.13
paciente y en su suero.
Clasificacion
La AHAI se divide, en general, en los tipos 'caliente' y'frfo'.
La etiologfa puede ser primaria (idiopatica) 0 secundaria (aso
ciada a otros procesos con los que puede estar causalmente
relacionada) (Fig. 16.20). EI curso clfnico puede ser agudo 0
cr6nico.
Efectos clinicopatologicos
Las pmpiedades inmunoqufmicas del anticuerpo determinan,
en gran medida, sus efectos c1fnicos.
AHAI de tipo caliente. EI autoanticuerpo es activo a una tem
peratura corporal normal (37 QC) Y suele ser una IgG (subclase
IgG1 ylo IgG3). La hemolisis es tfpicamente extravascular y
tiene lugar en el bazo. Algunos anticuerpos IgG calientes
pueden fijar C3, 10 cual se asocia a menudo a destrucci6n eri
trocitaria tanto hepatica como esplenica (vease Fig. 16.2),
conduciendo a una hemolisis mas severa.
Los efectos del anticuerpo se reflejan en la sangre periferi

ca como esferocitosis (lesi6n inmunitaria) y autoaglutinaci6n
variable debido al revestimiento por anticuerpos del eritrocito
(Fig. 16.21). La medula 6sea puede mostrar, en ocasiones, eri
trofagocitosis de los eritrocitos sensibilizados. EI examen de la
medula 6sea tambien puede revelar un trastorno linfoprolife
rativo asociado que puede estar relacionado etiol6gicamente
con el fallo de ['egulaci6n inmunitaria responsable de la pro
ducci6n de autoanticuerpos eritrocitarios. Los estero ides
constituyen la primera Ifnea de tratamiento para reducir la
fagocitosis de los eritrocitos sensibilizados y deprimir la pro
ducci6n de autoanticuerpos. La esplenectomia es el trata
miento de segunda Ifnea, si los esteroides no son capaces de
controlar la hemolisis; esta puede ir seguida de un ensayo de
inmunosupresi6n con citot6xicos (por ejemplo, azatioprina,
ciclofosfamida) en pacientes refractarios.
AHAI de tipo fdo. Las aglutininas en f['fo IgM, que se presen

tan de forma natural (anti-I), tienen una amplitud termica muy
baja de un maximo de 10-20 QC, Y no ocasionan problemas
clfnicos. Sin embargo, las aglutininas en frfo anormales tienen
una amplitud termica extensa y ocasionan problemas clfnicos
cuando dicho intervalo se aproxima a la temperatura corporal
periferica (30-32 QC), dando lugar a la enfermedad par hema
glutinina frfa (EHAF). Aparece sobre todo en las epocas frfas,
en que la aglutinaci6n de los eritrocitos perifericos puede
causar problemas de viscosidad Uen6meno de Raynaud), y la
activaci6n del complemento puede resultar en una hemolisis
intravascular a las temperaturas corporales centrales, mas ele
vadas.
La EHAF aguda subsiguiente a neumonfa por micoplas
mas es un problema invernal. Tanto el tftulo como la ampli
tud termica del anticuerpo IgM policlonal son elevados;
se trata de una potente hemolisina y puede dar lugar a una
anemia hemolltica grave. EI proceso es autolimitado y, una
vez realizado el diagn6stico, el tratamiento consiste en man
tener la temperatura corporal periferica del paciente par
encima del limite termico del anticuerpo IgM, por ejemplo
con una 'manta espacial' (Fig. 16.22). Si estuviera indica
da una transfusi6n, se debera calentar en primer lugar la
sangre.
La EHAF cr6nica presenta un problema c1fnico diferente.
EI anticuerpo IgM monoclonal posee una menor efectividad a
la hora de activar el complemento, y suele dar lugar a una
anemia hemolftica mas leve. La aglutinaci6n de eritrocitos,
causa de los problemas de viscosidad, suele ser el rasgo prin
cipal; el fen6meno de Raynaud, que afecta a las extremida
des, puede ser 10 bastante grave como para causar necrosis y,
para evitarla, es esencial mantener las extremidades calientes.
Tanto en la EHAF aguda como en la cr6nica fa PAD es
positiva con C3d sabre los eritrocitos. EI examen de un frotis
.----::
Clasificaci6n de la anemia hemolftica autoinmune

Tipo caliente
(lgG complemento)
primaria (idiopatica)
secundaria
otras enfermedades
autoinmunes
p.ej. LES
procesos linfoproliferativos
p.ej. LLC, linfoma
Tipo frfo
EHAF (lgM + complemento)
postinfecciosa aguda
p.ej. micoplasma
cronica
prima ria (idiopatica)
secundaria p.ej. linfoma
I
I
HPF (lgG + complemento)

cronica
idiopatica 0 secundaria
Fig. 16.20 Clasificacion de la anemia hemolitica autoinmune.
EHAF = enfermedad cronica por hemaglutinina en frio.
HPF = hemoglobinuria paroxistica por frio.
16.14
Fig. 16.21 AHAI de tipo caliente. Frotis sangufneo tefiido de un

paciente con AHAI de tipo caliente (causada por autoanticuerpos
IgG) que muestra autoaglutinacion (pequefios grumos de
eritrocitos) debida al revestimiento de anticuerpo IgG, y unos pocos
esferocitos por lesion inmunitaria. La PAD fue positiva con anti-lgG.
Citopenias autoinmunes 16
sangufneo a temperatura ambiente muestra esferocitos ocasio

nales y aglutinaci6n intensa, que puede disolverse mediante
calentamiento de la muestra de sangre. EI suero contiene un
titulo elevado de anticuerpo IgM monoclonal que reacciona
particularmente bien a 4QC, aunque tiene una amplitud termica
variable dependiendo de la gl'avedad de la enfermedad.
EI anticuerpo suele tener especificidad por el antfgeno I, perc a
veces es especffico para el antfgeno i, especialmente en la
EHAF cr6nica asociada a linfoma. EI tratamiento consiste en
mantener caliente al paciente y tratar la causa subyacente (par
ejemplo, linfoma), si existe. Los agentes alquilantes (por ejem
plo c1orambucil) pueden ser utiles, en algunos casos, para
reducir la producci6n de anticuerpo IgM monoclonal.
La hemoglobinuria paroxfstica frfa (HPF) es una forma rara
de AHAI que suele aparecer como un proceso agudo transito
rio en ninos despues de una infecci6n viral. EI anticuerpo IgG
(Oonath-Landsteiner) fija complemento a la baja temperatura
corporal periferica que existe durante el invierno; esto produce
una intensa hemolisis a la alta temperatura corpmal central.
Puede reproducirse el proceso in vitro enfriando la muestra de
sangre del paciente a 4Q C y calentandola a continuaci6n hasta
37 QC, momenta en el cual se producira la hemolisis. 5i fuera
precisa una transfusi6n sangufnea de soporte para pacientes
intensamente anemicos, se deberan utilizar eritrocitos lavados
para evitar la introducci6n de nuevo complemento, y se debe
ra calentar la sangre antes de la transfusi6n ..
TROMBOCITOPENIA AUTOINMUNE
AI igual que la AHAI, este proceso puede c1asificarse como
prima rio (idiopalico) 0 secundario (asociado a otras afeccio
nes) (Fig. 16.23).
Fig. 16.22 Anemia hemolftica aguda por hemaglutinina en frio tras
infecci6n por M. pneumoniae en una mujer de 61 aiios. EI grafico
muestra una caida rapida de la Hb debida a hemolisis, seguida de
reticulocitosis y aumento lento de la Hb tras calentamiento del
paciente con una 'manta espacial', para elevar la temperatura
cutanea a 36 Q C. Los titulos de aglutinina en frio a 30 Q C y 20 Q C
muestran una caida progresiva. Durante la recuperaci6n, la
paciente tuvo una hematemesis por ulcera peptica que requiri6
cirugia gastrica. Esta se pudo realizar recurriendo a una transfusi6n
de sangre calentada.
Trombocitopenia autoinmune
Primaria (idiopatica-PTI)
Secundaria
otras enfermedades autoinmunes
p.ej. LES, sfndrome de Evans
procesos linfoproliferativos
otras enfermedades malignas
desequilibrio del sistema inmunitario
p.ej. SIDA
postinjerto de medula 6sea
Fig. 16.23 Clasificaci6n de la trombocitopenia autoinmune.
Diagn6slico
Los rasgos hematol6gicos caracterfsticos consisten en un
recuento plaquetario bajo 1 00 x 1 09/litro) y la presencia de
megacariocitos en la medula 6sea, que excluye como causa
una producci6n escasa de plaquetas. EI diagn6stico depen
de de la exclusi6n de otras causas de trombocitopenia.
La demostraci6n de autoanticuerpos plaquetarios no es obli
gatoria porque, incluso con la combinaci6n de las tecnicas
mas adecuadas disponibles hoy dfa, los autoanticuerpos pla
quetarios siguen sin detectarse en una pequena proporci6n de
pacientes (10-20%).
Otros tres procesos inmunol6gicos pueden simular una
trombocitopenia autoinmune, y siempre se deberan tener en
cuenta:
purpura postransfusional (sospechar ante una transfusi6n
reciente)
trombocitopenia inmunitaria inducida por farmacos (Ia his
toria farmacol6gica es importante)
seudotrombocitopenia (el paciente tiene un anticuerpo pla
quetario dependiente del EOTA que s610 es activo in vitro).
La seudotrombocitopenia causa aglutinaci6n plaquetaria en
la muestra de sangre con EOTA estandal', dando lugar a un
recuento plaquetario falsamente bajo; el frotis sanguineo, sin
embargo, mostrara grandes grumos de plaquetas. EI recuento
de plaquetas y el frotis sangufneo seran normales en una
muestra de sangre introducida en anticoagu lante de citrato.
16.15
16 /nmunohemat%gfa
Patogenesis
Los autoanticuerpos plaquetarios son de las c1ases IgG e IgM,
y ambas se presentan a menudo en el mismo paciente. La
destrucci6n plaquetaria por autoanticuerpos IgG es similar a
la destrucci6n eritrocitaria mediada por IgG. Sin embargo, el
modo de acci6n de los autoanticuerpos IgM es dudoso, asf
como controvertida la relativa importancia del complemento.
EI autoanticuerpo en la PTI reacciona normalmente con el
complejo glicoproteico lib/Ilia de la membrana plaquetaria, y
puede causar una trombastenia adquirida ademas de producir
trombocitopenia.
Tratamiento
Los pacientes suelen presentarse con signos cutaneos de
trombocitopenia (petequias, purpura (Fig. 16.24) Y sangrado
de mucosas). EI principal problema clfnico es el riesgo de
sangrado espontaneo en el interior de 6rganos vitales, espe
cialmente el cerebro. EI objetivo del tratamiento es restable
cer el recuento plaquetario a niveles seguros, aunque no
necesariamente normales. EI enfoque terapeutico es el mismo
que para la AHA!. Ademas, la IgG intravenosa a dosis altas
(IgG i.v.) ocupa un lugar en el tratamiento de la trombocito
penia autoinmune; produce una respuesta plaquetaria inicial
transitoria, pero los efectos a largo plazo son menos predeci
bles.
La IgG i.v. a dosis altas puede ocupar un lugar especial en
el tratamiento de la trombocitopenia autoinmune durante el
embarazo cuando, hacia su final, se necesita una respuesta
rapida de plaquetas. Tambien puede ayudar a reducir la
transferencia placenta ria de autoanticuerpo plaquetario IgG
materno, par bloqueo de los receptores Fc placentarios, res
guardando de este modo al feto.
EI mecanismo de acci6n exacto de la IgG i.v. a dosis altas
es en gran medida especulativo. La respuesta plaquetaria ini
cial es debida, al menos en parte, al bloqueo de los receptores
Fc del macr6fago. Sin embargo, al parecer, hay tambien un
efecto directo sobre el sistema inmune, con un aumento

absoluto de las celulas T supresaras y un descenso en las
celulas B con disminuci6n en la produccion de Ig. Los efectos
a mas largo plazo continuan esperando una explicaci6n, pero
pueden deberse a la supresi6n antiidiotfpica de la sfntesis de
autoanticuerpos.
NEUTROPENIA AUTOINMUNE
La neutropenia autoinmune es la peor estudiada de las citope
nias autoinmunes. Esto es debido, en parte, a las limitaciones
de la serologfa neutr6fila, especial mente en 10 que respecta a
la diferenciaci6n de autoanticuerpos e inmunocomplejos cir
culantes y, en parte, a que el recuento de neutr6filos periferi
cos es un mal reflejo de la cinetica granulocftica total.
Clasificacion
Como otras citopenias, la neutropenia autoinmune puede ser
prima ria (idiopatica) 0 secundaria (Fig. 16.25). La neutropenia
autoinmune idiopatica esta bien documentada en ninos, pero
es poco frecuente en adultos, en quienes la neutropenia
autoinmune se suele asociar a otros trastornos inmunol6gicos.
Oiagnoslico y palogenesis
Aun queda por resolver la relativa importancia de los autoan
ticuerpos, inmunocomplejos y mecanismos celulares en la
patogenesis de la neutropenia autoinmune y, por tanto, el
diagn6stico se basa en la interpretacion de una combinacion
de pruebas (Fig. 16.26).
Los autoanticuerpos neutrofflicos (generalmente IgG) son
especiales en el sentido de que pueden tener una especifici
dad bien definida para aloantfgenos especfficos de neutr6fi
los. Sin embargo, no siempre es posible dem.ostrar la
especificidad del antfgeno, y dichos autoanticuerpos pueden
tener una especificidad diana mas amplia que los neutrofilos
maduros y, probablemente, estarfan mejor descritos como
autoanticuerpos anti-granulocitos. Estos autoanticuerpos pue
den suprimir los precursores de granulocitos de la medula
Neutropenia autoinmune
Primaria (idiopatica)
Secundaria
Procesos autoinmunes
LES
sindrome de Felty
AHAI trombocitopenia (sindrome de Evans)
Oesequilibrio del sistema inmunitario
hipogammaglobulinemia
SIOA
postinjerto de medula 6sea
Procesos linfoproliferativos
quimio/radioterapia
Fig. 16.24 Purpura trombocitopenica idiopatica que muestra los

caracteristicos puntos petequiales. Cortesia de la Ora. Patricia
16.16 Hewitt.
Fig. 16.25 Clasificaci6n de la neutropenia autoinmune.
Citopenias inmunitarias inducidas por farmacos 16
osea y causal' una neutropenia autoinmune mas severa.

La investigacion de una neutropenia autoinmune sospechada
deberia, pOl' tanto, incluir pruebas con los precursores de la
medula osea como celulas diana, especialmente cuando no
se encuentran anticuerpos frente a neutrofilos maduros.
Cuando no se pueda demostrar un autoanticuerpo, se
deberia investigar el posible papel de los mecanismos media
dos par celulas en la neutropenia, como en el caso del fraca
so de la granulopoyesis asociado a proliferacion de linfocitos
gl'anulares grandes con un fenotipo (pOl' ejemplo, C03+,
C08+, HNK-1 +) que sugiere celulas NK inmaduras.
Tratamiento
La mayorfa de los ninos con neutropenia autoinmune experi
mentan un curso benigno y autolimitado. A veces se emplean
esteroides para tratar a los ninos con neutropenia severa e
infecciones graves, pero esto puede danar mas la funcion
inmunitaria y puede ser prefel'ible emplear IgG iv a dosis
altas, en esta situacion.
En adultos, la neutropenia autoinmune secunda ria es un
signo de la enfermedad asociada, la cual deberia tratarse de
forma adecuada. Se pueden administl'ar esteroides, pero su
efecto es impredecible.
SUPRESION AUTOINMUNITARIA DE CELULAS PROGENITORAS

La supresion inmune de las celulas progenitoras puede ser
responsable de aplasia eritrocitaria pura, agranulocitosis y
anemia aplasica en algunos pacientes. La confirmacion pOl' el
laboratorio es diffcil y se basa en ensayos de cultivos celula
res de medula osea cuidadosamente control ados. La contribu
cion de mecanismos humarales y celulal'es requiere nuevos
estudios.
ETIOLOGIA DE LA PRODUCCION DE AUTOANTICUERPOS

La produccion de autoanticuerpos refleja la perdida de la
capacidad para reconocer los antigenos como propios. Puede
tratarse de una susceptibilidad hereditaria 0 de una disregula

cion adquirida del sistema inmunitario como, POl' ejemplo, en
algunos trastornos linfoproliferativos 0 despues de un tras
plante de medu la osea. Si el defecto basico es la perdida de
regulacion de la celula T sobre las celulas B, estudios mas
finos seran necesarios para explicar la especificidad de la
diana celular de los autoanticuerpos en las diferentes enfer
medades autoinmunes. Podrfa estar inducida POl' factores
desencadenantes extern os como, pOl' ejemplo, virus y farma
cos, que en el caso de la AHA I pueden causal' alteraciones
sutiles en los antigenos eritrocitarios. EI hecho de que, en la
AHA I, el autoanticuerpo tenga a menudo una especificidad
de grupo sanguineo apoya esta teoda. En la AHA I de tipo
caliente, el anticuerpo IgG suele tener una amplia especifici
dad POl' el complejo Rh, y puede inducirse un autoanticuerpo
similar mediante la <X-metildopa (vease pagina 16.19); en la
EHAF, el anticuerpo IgM suele ser un anti-I (en ocasiones
anti-i, especialmente en la EHAF cronica asociada a linfoma);
y el anticuerpo IgG de Oonath-Landsteiner de la HPF tiene
una especificidad de grupo sangufneo P. Tambien se ha defi
nido una especificidad antigenica similar para autoanticuer
pos neutrofilicos en pacientes con neutropenia autoinmune
idiopatica. Los autoanticuerpos plaquetarios no tienen especi
ficidad para aloantigenos, aunque reaccionan generalmente
con el complejo glicoproteico lib/lila de la membrana pla
quetaria, que Ileva los sistemas antigenicos principales espe
cfficos de plaquetas (piA, Bak).
CITOPENIAS INMUNITARIAS INDUCIDAS POR FARMACOS

Los anticuerpos inducidos pOl' farmacos pueden causal' ane
mia hemolitica, trombocitopenia y neutropenia selectivas, 0
una combinacion de estas en el mismo paciente. LOS farma
cos actuan como haptenos y se hacen inmunogenicos des
pues de unirse a un portador macromolecular, generalmente
una proteina. Pueden unirse, de forma debil 0 intensa, a la
superficie celular, siendo la fuerza de la union un factor
determinante, en gran medida, del mecanismo de destruccion
inmunologica de la celula pOl' los anticuerpos inducidos par
los farmacos (vease capitulo 19).
MECANISMO DE DESTRUCCION CELULAR

Investigaci6n de la neutropenia idiopatica
anticuerpo neutr6filo
unido a celulas
serico
inmunocomplejos sericos
precursores mieloides
ensayo de CFU-GM
ensayo de anticuerpos
pruebas auxiliares
lactoferrina serica (masa de PMN)

mieloperoxidasa serica (granulopoyesis)
marcadores de celulas T
Fig. 16.26 Investigaci6n de la neutropenia idiopatica.
Mecanismo por inmunocomplejos

Shulman propuso este mecanismo para explicar la tmmboci
topenia inducida par quinidina. Se basa en la observacion de
la debil afinidad del farmaco poria celula, mientras que el
complejo farmaco/anticuerpo se une con mayor fuerza y acti
va el complemento, el cual destruye la celula. La celula diana
parecia ser un 'espectadar inocente' (Fig. 16.27lt aunque
pruebas mas recientes sugieren que se precisan gl icoproteinas
especificas de membrana como receptores para complejos
farmaco/anticuerpo concretos. En la trombocitopenia pOI'
quini(di)na, pOI' ejemplo, el complejo farmaco/anticuerpo no
reacciona, 0 10 hace en forma debil, con las plaquetas de
Bernard-Soulier, las cuales carecen de la glicoproteina Ib de
la membrana, 0 la tienen en cantidad reducida.
Como alternativa, Ackroyd propuso el mecanismo 'celula
hapteno', que explicaba la arientacion a una diana del farma
co/anticuerpo desde el principio (Fig 16.28). Postulo que los 16.17
Mecanismo celula-hapteno
Mecanismo por inmunocomplejos
0
00
farmaco
farmaco ________
(hapteno)
$j
antigeno
transportador
inmunocomplejos
Activaci6n del
complemento
anticuerpo
Fig 16.27 EI farmaco estimula la producci6n de anticuerpo.

Una posterior exposici6n al farmaco conduce a una interacci6n
farmaco/anticuerpo con formaci6n de inmunocomplejos capaces de
lesionar la celula ("espectador inocente?) mediante activaci6n del
complemento.
Fig. 16.28 Un farmaco que actua como haptene se une a un

transportador molecular voluminoso para estimular la producci6n de
anticuerpo. EI anticuerpo reacciona entonces con el farmaco como
antigeno. EI anticuerpo puede tener tambien especificidad hacia el
'portador' del farmaco, el cual puede ser un componente molecular
de la membrana celular.
anticuerpos asi formados podrian tener especificidad tanto

para el farmaco como para un componente de la membrana
eel ular (transportador). Esto concuerda can Ias recientes
observaciones de que un anticuerpo farmacodependiente pre
dominante puede ir acompanado par un supuesto autoanti
cuerpo, que suele dar reacciones serol6gicas mas debiles.
causar un desequilibrio de las celulas T y disregulaci6n de

la funci6n de las celulas B, que predispone a la producci6n
de autoanticuerpos;
alterar el complejo Rh para explicar la especificidad Rh (por
10 general anti-e, -c) del autoanticuerpo. Esto casa bien can
el hecho de que el eritrocito sea la diana principal del auto
anticuerpo, aunque tambien se han comunicado casos oca
sionales de trombocitopenia.
Absorcion del farmaco

La penicilina es el farmaco prototipo para este mecanismo, y
el efecto clinico mas frecuente es la hemal isis inmunitaria
(Fig. 16.29), aunque tambien pueden producirse trombocito
penia y neutropenia inmunitarias. La penicilina se une fuerte
mente a la membrana celular. Esto no es necesario para la
inmunogenicidad del farmaco, pero determina el mecanismo
de destrucci6n celular. EI anticuerpo IgG preformado frente a
la penicilina reacciona con la penicilina unida a la celula; la
destrucci6n celular es tipicamente extravascular y tiene lugar
en el bazo. En la hemolisis inmunitaria por penicilina se
necesitan grandes dosis para que se deposite suficiente farma
co en los sitios 'antigenicos' de la membrana del eritrocito
como para causar una hemolisis significativa.
Induccion de auloanlicuerpo
Fue descrita par primera vez para la hemal isis autoinmune
debida a la a.-metildopa. Este farmaco induce autoanticuerpos
eritrocitarios simi lares al autoanticuerpo IgG de la AHAI de
tipo cal iente. EI mecanismo exacto de producci6n del autoan
16.18 ticuerpo no esta claro, pero se sugiere que el farmaco puede:
A pesar de que el autoanticuerpo se presenta a menudo en

pacientes que reciben a.-metildopa (15-20%), la hemolisis no
es frecuente 1 %). Estudios recientes del aclaramiento
mononuclear-fagocito en pacientes que reciben a.-metildopa
sugieren que el farmaco puede bloquear por si mismo el siste
ma MF en la mayoria de los pacientes, bloqueando de forma
eficaz al autoanticuerpo.
Accion del anticuerpo inducido por farmacos sobre las ceIL/

las precursoras. Los mecanismos antes mencionados se refie
ren a la destrucci6n inmunol6gica de las celulas maduras
circulantes, pero el anticuerpo inducido par el farmaco puede
afectar tambien a las celulas precursoras de la medula 6sea,
10 cual puede contribuir de forma importante a la citopenia
periferica en algunos casas. Este aspecto de la patogenesis de
las citopenias inmunitarias inducidas par farmacos no se ha
estudiado bien, perc los progresos en los ensayos c10nales de
medula 6sea deberian hacerlo mas accesible.
Citapenias inmunitarias inducidas par farmacas 16
Mecanismo de absorci6n de farmaco
farmaco
.
absorci6n por
la celula
reacci6n del anticuerpo
anticuerpo
Idiosincrasia de las citopenias inducidas por farmacos. Como

anteriormente se mencion6, el anticuerpo puede reconocer
no 5610 el farmaco sino tambien un componente especifico
de la membrana celular. Los anticuerpos de pacientes con
trombocitopenia 0 neutropenia inducidas por farmacos mues
tl"an una restricci6n por el hecho de que reaccionan con pro
porciones variables de celulas normales del donante expuestas
al farmaco. Esto no esta relacionado con el H LA ni con los
antigenos especificos de celula conocidos, y estudios familia
res sugieren que esta implicado otro determinante polim6rfi
co de membrana.
Fracaso en la demostraci6n del anticuerpo. Habrfa que men
cionar que no siempre es posible demostrar el anticuerpo en
casas de sospecha de citopenia inmunitaria inducida por far
macos. La Fig. 16.30 relaciona algunas posibles explicaciones
para esto.
Fig. 16.29 La penicilina estimula la producci6n de anticuerpos.

En una posterior exposici6n, el efecto adverso del farmaco
depende de la dosis administrada, la cual determina la cantidad de
farmaco (antfgeno) absorbida sobre la superficie celular. EI
anticuerpo suele ser una IgG, y la celula es destruida por
fagocitosis extravascular.
Fracaso en la demostraci6n de anticuerpo

inducido por farmacos.
insensibilidad del metodo utilizado

metabolito del farmaco como antfgeno
las celulas de la prueba carecen de receptor especifico
anticuerpo-farmaco actuando en el estadio de celula
precursora
implicaci6n de un mecanisme mediado por celulas
Fig. 16.30 Fracaso en la demostracion de anticuerpo inducido

por farmacos.
16.19
I
LECTURAS ADICIDNALES
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16.20 Edinburgh: Churchill Livingstone, 1985: 309-331.
INDICE
En este indice, fig. hace referencia al numero de
pagina en la que aparece una ilustracion
A
Abeja, alergia al veneno de, 17.15
Absceso estafilococico, sindrome del, 14.15
Acaros del paiva, respuesta alergica a, 14.11,
17.5,17.14,17.16 fig.
Acetilcolina, anticuerpos frente a receptares de
(AChR) en
eliminacion, 29.5 fig.
miastenia grave, 30.5
radioinmunoensayo, 30.5 fig.
Actinobacillus aclinomycetem-comilans (Aa),
anticuerpos en la enfermedad periodontal,
15.7 fig.
Addison, enfermedad de, 7.11
investigacion de laboratorio, 30.5
Adenosin-deaminasa. deficiencia de, 23.6
Adenovirus. oncogenicidad, 2.10 fig.
Adhesion leucocilaria, sindrome de deficiencia de
la, 23.9
Adrenalitis, 7.11 fig.
Adyuvantes, 26.16, 28.1-28.4
efectos sabre anticuerpos provocados. 28.4-28.5
modo de accion, 28.6-28.7
Agammaglobulinemia congenita, 23.1-23.2
Aglutinacion en latex. prueba de, 30.8
Agranulocitosis, inducida par farmacos, 19.6
Alergenos. investigacion de laboratorio, 30.1-30.2
Alergia, 1.5,17.1
alimentaria vease Alimentos, alergia a
de contacto, 14.9-14-11
invesligacion de laboratorio, 30.2
trastornos oculares, 13.5-13.6
veanse tambien a/ergias especificas

Alimentos, alergia a, 14.2, 14.11,17.15-17.16
Y artritis, 5.5
y enfermedad bucal. 15.11
Aloantfgenos, 30.2
Aloinmunizacion, 16.3, 16.7-16.10
citopenias neonatales. 16.11-16.13
Alveolitis
alergicaextrinseca, 12.9-12.10, 12.11 fig .. 18.8,
18.10-18.11
celulasTen, 12.10. 18.8. 18.9 fig .. 18.11
inducida par farmacos, 19.8
fibrosante, 5.3 fig.
BAL,12.8
en enfermedades del tejido conjuntivo, 12.15
macrofagos en, 12.9, 12.10 fig.
fibrosante criptogenica, asociaciones
patologicas, 12.8 fig
Amiloidosis, 8.17
cardiaca, 11.8. 11.9 fig.
renal. 8.17
tratamienlo, 8.17
Ampicilina, y mononucleosis infecciosa, 19.12
Anafilaxis, 17.14-17.15
vease tambien Hipersensibilidad, tipo I
Anafilotoxinas. 1.4
Anciano, nutricion e inmunocompetencia, 25.8
Anemia
hemolftica autoinmune, 16.13-16.14, 19.5-19.6
autoanticuerpos en, 16.17
clasificacion, 16.14 fig.
hemolftica inducida par farmacos, 16.17,
19.4-19.6
perniciosa, 10.2 fig
efectos de los corticosteroides, 10.3, 10.4 fig.

enfermedad tiroidea y, 7.2
estudio familiar, 4.6 fig.
gastritis y, 7.5, 7.8
malabsarcion de vitamina B12, 10.2-10.3
Anergia clonal, 4.1
Angioedema, 14.1 fig
hereditario, 14.2-14.3
mediado por IgE, 14.2
Anhidridos acidos y asma. 18.4 fig.
Antibi6ticos
p-Iactamicos, hipersensibilidad a, 19.10-19.11
veanse lambien antibi61icos especificos y
grupos de antibi61icos
Anticoagulante del lupus (LAC), 6.7
Anticuerpo/anlicuerpos
antimitocondriales, 30.6, 30.7 fig.
antitumorales. 20.7
funciones, 1.1, 1.2 fig.
funciones en infeccion. 22.7 fig.

inducidos por farmacos, 16.17-16.18
como inmunosupresores, 27.6, 27.7
investigacion de laboratorio. 30.2
isotipo, 28.5
en MCP. 25.6 fig.
monoclonales, vease Anticuerpos monoclonales
porcion Fab. 1.1
porcion Fc. 1.1
reaccion cruzada, 6.4
sindromes de deficiencia, 23.1-23.4
vease lambien Auloanticuerpos
Anticuerpo microsomal hepatorrenal, 30.7 fig.
Anticuerpos citoplasmaticos leucocitarios, 30.8-30.9
Anticuerpos epidermicos, 30.5
Anticuerpos monoclonales
aplicacion clinica en procesos malignos
linfoides, 21.17-21.18
como inmunosupresores, 27.7 fig.
en rechazo de injerto, 3.2 fig., 3.3
en terapia tumoral. 20.13, 20.14 fig.
Antigenos
extrinsecos. 30.1 fig.
anticuerpos frente a, 30.2 fig.
intrinsecos. 30.1 fig.
anticuerpos frente a, vease Autoanticuerpos
investigacion de laboratorio, 30.1-30.2
microbianos. deteccion, 30.1 fig.
Antigenos de trasplante asociados allumor, 20.4
Antiglobulina, pruebas de, 16.5 fig.
f1uorescente, 16.7 fig.
Aortitis de celulas gigantes de grandes vasos,
1111 fig, 11.12
Araquid6nico, acido, 17.9
Arteritis
de celulas gigantes, 11.11 fig., 13.10
afectacion pulmonar, 12.14
manifestaciones oculares, 13.10
coronaria, 11 .12
sistemica necrotizante, 11.11 fig .. 11.12
de Takayasu, 12.14
temporal, 11.11 fig.
Arthus, reacci6n de, 1.6, 1.7 fig.

Artralgia en el LES. 6.2 fig.
Artritis
cronica juvenil vease Artritis cronica juvenil
y enfermedad inflamatoria intestinal, 5.15
mutilante, 5.15 fig.
psoriasica, 5.15
reactiva, 5.14
reumatoide, Vease Artritis reumatoide
secundaria a sind rome de Reiter, 2.13
Artritis cronica juvenil, 5.12

clasificaci6n, 5.12 fig.
pauciarticular y poliarticular, 5.12
sistemica, 5.12
exantema. 5.13 fig.
Artritis psoriasica, 5.15
Artritis reumatoide (AR)
afectacion cardiaca, 11.10-11.11
alveolitis fibrosante en, 12.15
autoanticuerpos, 5.10-5.11
caracteristicas clfnicas, 5.1 fig., 5.2-5.3
celulas sanguineas. inmunopatologia, 5.9-5.10
diagnostico, 5.11-5.12
dieta y, 5.5
etiologia, 5.3-5.5
agentes infecciosos. 5.4 fig.
factores geneticos, 5.4 fig.
factores hormonales, 5.4
extraarticular, 5.2-5.3
HLAy,2.12
IgG en, 4.7
inmunocomplejos, 5.11
inmunohistologia, 5.6-5.8
investigaci6n de laboratorio, 30.8
juvenil, 5.12
manifeslaciones oculares. 13.9
lesion articular, 5.8-5.9
maligna, 5.3
modelos animales. 5.5 fig.
patologia, 5.1-5.3, 5.6-5.8
respuesta a mitogenos en, 5.9 fig.
respuesta inmunitaria en, 5.8 fig.
tratamiento farmacologico. 5.12
Aschoff, cuerpos de, 11.1 fig.

Asialo-agalactotiroglobulina, 7.8 fig.
Asialoglicoprotefna (AGR), 10.12

Asma,
caracterislicas clfnicas, 17.12-17.13
definicion, 18.2-18.3
faclores precipilantes. 17.12 fig.
inducido par farmacos, 19.8
infeccion virica y, 17.13-17.14
inflamaci6n, 17.13 fig.
inflamacion de la via aerea en. 12.7
intrinseco/extrinseco, 17.12
ocupacional
causas, 18.3-18.4
diagn6stico, 18.5, 18.8
respuesta inmunologica en. 18.4-18.5
tabaco y, 18.5 fig .. 18.10 fig.
tralamiento, 18.7
plaquetas en, 17.11-17.12
respuesta inflamatoria en pUlmon, 17.11 fig.
tratamiento, 17.16-17.17
Aspirina, efectos en las enfermedades alergicas,
1710
Aspergilosis broncopulmonar alergica,
12.10-12.11
Ataxia telangiectasia, 14.13, 23.8
manifestaciones oculares, 13.12 fig.
Aterosclerosis, 11.9-11-10. 11.11 fig.
Atopia. 17.1. 18.5
facto res etiologicos, 17.4-17.6
Australia. antigeno, 10.9
Autoanticuerpos
anticentromero, 6.4 fig, 6.10
antinuclear. 6.3, 6.4 fig., 6.10
investigacion de laboralorio, 30.6 fig.,
30.7 fig.
artritis reumaloide, 5.10-5.11
bloqueantes, trastornos endocrinos, 7.4-7.5 fig.
citoplasmaticos, 7.3
contra antigenos nucleares exlrafbles, 6.3
de las celulas de los islotes pancrealicos, 30.5
en esclerodermia, 6.10
epidermicos, 30.5
estimulantes. trastornos endocrinos. 7.4
gastricos, 30.4
investigacion de laboratorio. 30.2-30.8
inducidos porfarmacos, 16.17-16.19
en LES, 6.3-6.4
especificidad superpuesta, 68 fig.
mitocondriales, 30.6
de musculo esquelelico, 30.5
de musculo liso, 30.6
producci6n. eliologia, 16.16-16.17
reactivos de superficie celular, 7.3
de reliculina, 30.7-30.8
en sind rome de Sjogren, 6.13
suprarrenales, 30.5
tiroideos, 30.3, 3004 fig.
Autoinmunidad, 1.4, 1.5

como causa de enfermedad. 4.9-4.10
evidencia experimental, 4.7-4.9
Autoinmune(s), enfermedad(es), 4.3 fig.
asociaciones HLA. 2.11, 4.7 fig.
enfermedad endocrina, 7.13-7.14
citopenia, 16.13-16.7
concepto de, 4.2-4.3
diagnostico, 4.10
endocrinas, 7.1-7.2
espectro de, 4.3-4.4
espontaneas, 4.8-4.9
etiologia, 4.4-4.7
factores ambientales, 4.7
lactores geneticos, 4.6
inducidas experimental mente, 4.7-4.9
mediada por anlicuerpos, 4.8. 4.9-4.10
naturaleza multifactorial, 4.6-4.7
neurologicas, 9.10-9.15
no organoespecificas (sistemicas), 4.3 fig.,
4.4 fig.
endocrinas, 7.1
oculares, 13.7-13.8
organoespecificas, 4.3 fig., 4.4 fig., 4.6 fig.
endocrinas.7.1-7.2
mecanismo de lesion organica. 7.3-7.6
papel de la infeccfon, 22.7-22.8
plasmaferesis en, 29.10-29.11
susceptibilidad de cepa, 4.8
terapia con ciclosporina. 27.10 fig.
veanse lambien enfermedades y 6rganos
especlficos
Azatioprina, 27.3-27.4, 27.8
~
I
j
B, celulas
en artritis reumatoide, 5.7, 5.9-5.10
infeccion por HIVISIDA, 24.6-24.7, 24.14 fig.
neoplasias de, reordenacion del gen IgG como
marcador clonal, 21,14 fig.
en LES, 6.5
linfoma.6.14
mucosa intestinal, 10.1
perfiles FACS, 5.9 fig.
produccion de anticuerpos, 1.1
Baculovirus, 26.13
Basofilos, en reaccion alergica, 17.10
BCG,26.1
en tratamiento tumoral, 20.12
Behget, enfermedad de, 15.9-15.10
manifestaciones oculares. 13.11 fig.
Bencllpenicilina, hipersensibilidad a, 19.10-19.11
Berilio, enfermedad, 18.8
Betametasona, 27.4
Bleomicina, hipersensibilidad a, 19.8
Bocio, 7.7, 30.3
Bronquiectasia, 12.5-12.6
Bronquilis cronica. 12.4-12.5
hipersecrecion de moca, 12.5 fig.
Bucal
enfermedades, 15.4-15.13
mucosa, mecanismos de lesion, 15.3-15.4
Burkitt, linfoma de, 20.2 fig.
asociado a EBV, 21.14 fig . 21.15 fig.
gen c-MYC en, 21.9 fig., 21.10 fig., 21.15
C
Calcitriol, papel en la formacion de granulomas,

12.12,12.13 fig.
Cancer vease Tumores y (oca/izac/ones
especificas y tipos de tumor
Candida, endocrinopatia, 7.2 fig.
Candidiasis
bucal, 15.13 fig.
mucoculanea, 7.2. 23.8
crOnica. 14.13. 14.14 rig.
mucosa, en SIDA, 24.4 fig., 24.5 fig.
Carcinoma de piel
de celulas basales, 14.16
de celulas escamosas, 14.16 fig.
Carditis en la enfermedad cardiaca reumatica,
11.1
Caries dental. 15.4-15.5
inmunizacion. 15.5, 15.6 fig.
Cefalosporina, reaccion de hipersensibilidad,
19.11-19.12
cutanea, 19.3
hematologica, 19.4
Celiaca, enfermedad, 10.4-10.6, 14.8,30.7
absorcion de [5 1CrJ-EDTA en, 10.4, 10.5 fig.
aspectos histologlcos, 10.4 fig.
y dermalitis herpelilorme, 10.6
manifestaciones bucales. 15.10
marcadores inmunologicos, 10.5-10.6
prueba de provocacion con gluten, 10.6 fig.
Celulas citotoxicas activadas por linfoquinas
(LAK),20.8
tratamiento con, 20.13
Celulas citotoxicas naturales (NK), 20.7, 20.8 fig.,
20.9
infeccion por HIV/SIDA. 24.7 fig . 24.14 fig.
Celulas de los islotes. anticuerpos conlra (ICA).
7.9-7.10
Celulas dendriticas, 28.6
foliculares, 28.6, 28.7 fig.
interdigitantes, 28.6
Celulas parietales,
anticuerpos contra las (PCA). 7.8, 7.9 fig.
anticuerpos contra los canaliculos, 10.2 fig.
Celulas pequenas. cancer de. en SMEL, 9.14,
915
Celulas presentadoras de antfgeno, 1.2, 28.6,
28.8 fig.
infeccion por HIVISIDA, 24.6, 24.7 fig., 24.14 fig.
marcado de la diana (targeting) para, 28.6 fig.
Celulas productoras de esteroides, anticuerpos

contra. (St-Ac), 7.11 fig.
Celulas salivares, en sindrome de Sjogren, 6.12-6.14
Centrifugadora
celular de flujo continuo, 29.2-29.3
celular de flujo discontinuo, 29.2
separador celular Haemonetic, 29.2 fig.
Cerebro
migracion de celulas T, 9.1 fig
sistema inmunitario y, 9.1
Ciclitis heterocromica, 13.8
Ciclosporina, 27.7
eslruclura, 27.7 fig.
indicaciones de uso. 27.10 rig.
inmunosupresion con. 27.7-27.9
trasplante de cornea, 3.9-3.10
trasplante renal, 3.1-3.7
en el tratamiento de la glomerulonefritis, 8.11
Cine
deficiencia, 25.5, 25.9
exceso. 25.10
Cirrosis biliar primaria, 10.13-10.14
caracteristicas inmunologicas, 10.13 fig.
Citomegalovirus (CMV), vacuna, 28.10
Citoquinas, 1.2, 22.5
en artritis reumatoide, 5.8
induccion mediante adyuvantes, 28.7
Citotoxicidad
modelos, 20.11 fig.
pruebas de, 20.10-20.11
Cifotoxicidad mediada por celulas dependiente de
anticuerpos (ADCC). 1.1
Clorpromacina e ictericia, 19.7 fig.
Cloruro de vinilo, enfermedad por, 6.10
Coagulacion
factor VIII, autoanticuerpos, 30.8
vascular diseminada, en la transfusion
sanguinea. 16.8, 16.9 fig.
Coccidiomicosis. 12.11 fig.
Colera. vacuna del. 26.1,26.2 fig., 26.6
Colirios, alergia a, 13,6 fig,
Colitis ulcerosa, 10.6-10.8, 30.7
aspecto histologico, 10.7 fig.
manifestaciones bucales, 15.11, 15.11 fig.
Colon
enfermedad de Chagas.11,13 fig
Columna vertebral, anquilosis, 5.13 fig.
Complejo principal de histocompatibilidad (MHC)
y enfermedad, 2.1
genes, 2.1, 2.7 fig
Y respuesta inmunitaria, 1.2, 1.3 fig.
vease tambien HLA
Complejos de ataque a la membrana (MAC), 1.4,
1.6
Complejos inmunoestimulantes. 28.2, 28.3 fig.
Complemento. 22.5
activacion en infeccion, 22.5 fig
analisis, 30.13-30.14
C3 convertasa, 30.13
cascada del, 1.4
defectos, 23.10
en MCP, 25.7
funciones, 1.4 fig.
LES.6.5
papef en la inflamacion glomerular, 8.6.
participacion en la enfermedad, 30.13-30.14
proteinas, autoanticuerpos, 30.8
Conjuntiva, caracteristicas inmunol6gicas, 13.2
fig.
Conjuntivitis, 13.3 fig.
alergica, 13.5-13.6
papilar gigante, 13.6 fig.
Coombs. prueba de. 16.5 fig., 16.13
Corazon
en enfermedad de Chagas, 11.12-11.13
enfermedades del, 11.1-11.9
reumatica, 11.1-11.3
11.11
trasplante, 3.7, 27.6 fig.
rechazo, 3.7 fig.
valvulas
endocardilis bacteriana. 11.4-11.5
enfermedad reumatica, 11.1-11.3
enfermedades del tejido conjuntivo, 11.10
vasculitis sistemicas, 11.11
Coriorretinitis. 13.4
C6rnea
caracteristicas inmunologicas, 13.2-13.3
desviacion inmunitaria asociada a camara
anterior (ACAID), 13.2-13.3
trasplante. 3.9
rechazo, 3.9-3.11
enfermedades
anillos inmunitarios, 13.7 fig.
inflamaci6n, 13.3 fig.
ulcera corrosiva de la cornea, 13.8, 13.8 fig.
Corticosteroide. tratamiento de la anemia
perniciosa, 10.3. 10.4 fig.
Corticosleroides, efectos en las enfermedades
alergicas, 17.10
Cotrimoxazol, reacciones de hipersensibilidad en
la piel, 19.2
CREST, sindrome, 6.9., 6.12, 6.14
Creutzfeld-Jacob, enfermedad de, 9.9-9.10
Crioglobulina patogena, criofiltracion, 29.4 fig.
Crohn, enfermedad de. 10.6, 10.8.30.7
manifestaciones orales, 15.10 fig.
Cromatografia, afinidad, 29.4 fig.

Cromoglicato de sodio, efectos en las
enfermedades alergicas, 17.10, 17.12
CH
Chagas, enfermedad de, 11.12-11.13

Chediak-Higashi, sfndrome de, 20.1, 23.9
Churg-Strauss, sind rome de, 12.14, 12.15
D
Dane, particulas de. 10.9-10.10
Defensa alveolar, mecanismos de, 12.3, 12.4 fig.
en neumonia, 12.6, 12.7 fig.
Dermatitis
alergica de contacto, 14.9-14.11
aspecto histol6gico, 14.10 fig.
efecto de la radiacion UV, 14.10-11
prueba del parche, 14.10
de contacto, 30.2, 30.3 fig.
inducida por farmacos, 19.3-19.4
Dermatitis herpetirorme, 14.8

efecto de la dieta libre de gluten, 14.8 fig.
Y enfermedad celiaca, 10.6
Dermografismo, 14.3
Desoxirribonucleotidil transferasa terminal (TdT)
en la MCP, 25.5 fig.

Dexametasona, 27.4
Diabetes mellitus
caracteristicas clinicas, 7.8-7.9
caracteristicas inmunologicas, 7.9-7.10
HLA y. 2.12. 4.6 fig.
insulinodependiente (tipo 1),7.9-7.10
no insulinodependiente, 7.9, 7.10
tratamiento con ciclosporina, 27.10, fig.
Dieta y artritis, 5.5

Difosforillipido A, 28.3 fig.
Difteria. vacuna de, 26.6
1,25-dihidroxivitamina D vease Calcitriol
Dimetildioctadecilamonio (DDA), bromuro de,
28.2 fig.
DNA, anticuerpos,
en esclerodermia, 6.10
en LES, 6.3-6.4
Donath-Landsteiner. anticuerpo de. 16.15. 16.17
Dressler. sindrome de. 11.6
E
Eaton-Lambert, sindrome miastenico de, 9.14
9.15
uni6n neuromuscular en, 9.15 fig.
Eccema
atopico.14.11-14.12
inmunodeficiencia en 14.14-14.15
herpetico, 14.14
seborreico, 14.15
Encefalomielitis
autoinmune experimental, 9.5-9.6
cr6nica, 9.9-9.10
parainfecciosa, 9.7
microorganismos implicados, 9.8 fig.
subaguda. 9.9 fig.
Encefalopatfa espongiforme bovina (EEB), 9.9
II
Encelalopatias espongiformes, 9.9-9.10

Endocarditis bacteriana, 11.4-11.5
afeclaci6n renal, 8.15
manifeslaciones dermatol6gicas, 11.4 fig.
respuesta inmunitaria, 11.4, 11.5 fig.
Enfermedad articular, HLA-B27 y 2.12, 2.13 fig.
Enfermedad boca y pie, vacuna, 26.12, 26.14,
26.15 fig.
EnJermedad cardiaca reumatica, 11.1-11.3
Enfermedad(es) autoinmune(s) vease
Autoinmune(s), enfermedad(es)
Enfermedades cardiovasculares, 11.1-11.14
Enfermedades endocrinas, 7.1-7.14
mecanismos de lesi6n organica, 7.3-7.6
poliglandulares, 7.2
Enfermedad hemolitica del recien nacido, 16.12

16.13
ABO,16.13
Rh,16.12-16.13
Enfermedad inflamaloria del inteslino, 10.6-10.8
Y artrilis, 5.15
Enfermedad por inmunocomplejos
cutanea, 14.5-14.8
plasmaferesis en, 29.11 fig.
Enfermedad del suero
cr6nica, 8.2, 8.4 fig.
de dosis (mica (aguda), 8.2, 8.3 fig.
Enfermedades periodontales, 156-15.8
esladios de desarrollo, 15.6, 15.7 fig.
respuestas del huesped, 15.7 fig.
Enfermedades neurol6gicas, 9.1-9.15
auloinmunes, 9.10-9.15
postinfecciosas, 9.7-9.9
en el SIOA, 24.4-24.6
Enfermedades respiratorias, 12.1-12.16
infecciones, 12.3-12.6
Enfisema, 12.2, 12.3 fig.
Eosinofilia pulmonar, 12.15-12.16
inducida por farmacos, 19.8 fig.
Eosin6filos, 17.10
en la enfermedad cardiaca inflamaloria,
11.10Iig.
en la fibrosis endomiocardica, 11.9
funci6n, 1.3 fig.
en la reacci6n alergica, 17.11
Epidermodisplasia verruciforme, 14.15
Episcleritis, 13.3 lig.
Epitelioma, aulolimitado, 14.16 fig.
Epstein-Barr, virus de (EBV)
infecci6n
inmunizaci6n, 20.11-20.12, 28.9
lumores relacionados, 20.2, 20.11, 21.13 fig.,
21.14fig., 21.15 fig.
linfoma, efeclo de la ciclosporina A, 27.8 lig.
Y sindrome de Sjogren, 6.13
Eritema
mulliforme, 14.7
inducido por farmacos 19.2-19.3
nodoso, 14.6-14.7, 19.2
leproso, 14.7 fig.
Eritrocitos
anticuerpos, demostraci6n de, 16.4-16.6
lisis, 16.1-16.2
Iransfusi6n, incompatibilidad en, 16.7-168
Escleritis, 13.3, 13.4 lig.
en enfermedad sistemica, 13.9, 13.10, 13.11
enfermedades asociadas, 13.3, 13.4 fig.
Esclerodermia, 6.9-6.11, 14.15
afeclaci6n cardiaca, 11.11
caracteristicas clinicas, 6.10
caracterislicas anatomopatol6gicas, 6.10
diagn6slico, 6.12
inmunogenetica, 6.11
modelos animales, 6.11
pron6stico, 6.12
lratamienlo, 6.12
variante CREST, 6.9, 6.11, 6.14
Escleromalacia perforanle, 13.4 fig.
Esclerosis mulliple (EM)
caracleristicas clinicas, 9.2-9.4
caracteristicas palol6gicas, 9.3-9.4
distribuci6n en Faroes, 9.5 fig.
etiologia, 9.4-9.6
inmunogenetica, 9.4 fig.
investigaci6n, 9.6
eleclroforesis de LCR, 9.6 fig.
imagenes de resonancia magnetica, 9.6 fig.
migraci6n linfocitaria a cerebro, 9.1 fig.
modelos animales, 9.5-9.6
niveles de IgG, 30.13 fig.
placas, 9.3
lratamienlo, 9.6 fig., 9.7
variaci6n geogratica, 9.4 fig.
Esclerosis sistemica, 14.16

Escualano, 28.4
Es6fago en fa esclerodermia, 6.9 fig.
Espermatozoides, autoanlicuerpos y aglulinaci6n
de, 4.9 fig.
Espondilitis anquilosanle, 5.13-5.14
HLA-B27 y, 2.12-2.13
Espondiloartropatias seronegalivas, 5.13-5.15
Estado nulricional, faclores que afeclan ai, 25.1
Eslafilococos y endocarditis bacteriana, 11.5
Estannosis, 18.1 fig.
Esleroides
inmunosupresi6n, 27.4-27.6, 27.8
efectos colalerales, 27.6 fig.
en el lratamiento de la anemia perniciosa, 10.3,
10.4
propiedades farmacol6gicas, 27.5 fig.
Est6mago
autoanticuerpos
bloqueantes, 7.5
eslimulantes, 7.4
invesligaci6n de laboralorio, 30.4
traslornos autoinmunes, 7.8

Eslomatilis aftosa recurrenle, 15.8-15.9
ciloloxicidad de los linfceitos en, 15.9 fig.
tipos, 15.8 fig.
Estreptococos
y endocarditis bacteriana, 11.4-11.5
y liebre reumatica, 11.2-11.3
Eslreplornicina, reacci6n de hipersensibilidad,
19.3
Evans, sindrome de, 16.13
F
Factor VIII, autoanlicuerpos, 30.8
Factor de crecimiento, respuestas a,
en prceesos malignos linfoides, 21.18-21.19
Factor de necrosis turnoral (TNF), 20.8, 22.5
en SORA, 12.3
Factor intrinseco, anticuerpos contra, 10.2-10.3
Factores de crecimiento hematopoyelicos, 22.5
Factores liberadores de histamina, (HRF), 17.8
Factores reumatoides, 5.10
IgG, 5.10 fig.
pruebas para, 5.11, 30.8
Fagocilos
defeclos, 23.9,
mecanismos de deslrucci6n, 22.4
papel en la infecci6n, 22.4
Fagocilosis, en la MCP, 25.7
Farmacos
citol6xicos, unidos a anlicuerpos en el
tratamiento lumoral, 20.13, 20.14 fig.
hipersensibilidad, 19.1,30.2
diagn6stico, 19.12 fig., 19.13
facto res predisponentes, 19.12-19.13
fuentes de antigenos, 19.9-19.10
manifestaciones, 19.1-19.8
tratamiento, 19.13
inducci6n de anlicuerpos por, 16.17-16-19

mecanismos de absorci6n, 16.18, 16.19 fig.
respuesta inmunilaria a, 19.8-19.9
Farmacos inmunosupresores, en tralamienlo de
enfermedades auloinmunes, 4.11
Fascitis eosinofilica, 6.14
Fc, receplores (FcR), 1.1
Felty, sindrome de, 5.3
Fibronectina, papel en la fibrosis pulmonar,
12.9 fig.
Fibrosis endomiocardica, 11.9 fig.
Fibrosis pulmonar
factores asociados a, 12.9 fig.
intersticial, causas, 12.7 fig.
mecanismos, 12.8-12.9
en trastornos granulomatosos, 12.12
Fibrosis quistica, Pseudomonas y, 12.6 fig.

Fibrosis retroperitoneal, 11.1 3-11 .14
Fiebre amarilla, vacuna, 26.7
Fiebre del heno,17.4-17.5, 17.14
conjunlivitis, 13.5
Fiebre reumatica
aloanligeno 833 en, 11.3 fig.

anticuerpos anti-coraz6n en, 11.2 fig.
bypass de celulas Ten, 4.5
criterios, 11.1 fig.
etiologia, 11.2-11.3
predisposici6n genetica, 11.3
tralamienlo, 11.3
FK506
estructura, 27.9 fig.
inmunosupresi6n. 27.9-2710
Fluocortolona, 27.4
Fogo selvagem, 14.4
Freund, adyuvantes de, 26.16, 28.1
G
Gangrena en la esclerodermia, 6.9 Fig.
Gases, inhalaci6n, 18.1 fig.
Gastritis
antral, 7.8, 7.9 fig.
del fundus, 7.5, 7.8, 7.9 fig.
Gingivitis, 15.6
Glandula hipofisaria
anticuerpos frente a celulas productoras de
prolactina, 7.12 fig.
enfermedad autoinmune, 7.12
Glandula paratiroides, enfermedad autoinmune,
7.13,7.12 fig.
Glandula suprarrenal
aUloanticuerpos, 7.11
enfermedades autoinmunes, 7.11
invesligaci6n de laboratorio, 30.5
Glandulas salivares, lejido Iinfoide, 15.3
Glaucoma, 13.5 fig.
a-Gliadina en la enfermedad celiaca, 10.4,
10.5 fig.
Glicoproteinas de membrana, modificaci6n
postranslacional 26.13 fig.
Globulina antilinfocitica (ALG), 27.6
Globulina anti-timocitica (ATG), trasplanle de
riiiOn, 3.3
Glomerulo
mediadores de inflamaci6n, 8.6-8.7
Glomerulonefritis (GN), 8.2
causa, 8.8
con complejos insolubles grandes, 8.5
correlaciones clinicopatol6gicas, 8.1.1 lig.
enfermedad por dep6sito den so, 8.1'6
focal necrotizante, 8.8, 8.12 fig.
focal segmentaria, 8.8, 8.12 fig.
hislologia, 8.8, 8.9 fig.
HLA y, 8.7
inmunidad mediada por celulas, 8.7
mediad a por anticuerpos anli-MBG, 8.11 fig.,
8.12-8.14
mediadores de la inflamaci6n, 8.6-8.7
membranosa, 8.8, 8.9 fig., 8.10 fig., 8.12 fig.
mesangiocapilar, 8.8, 8.10 fig., 8.12 fig.
model as animales, 8.2-8.6
por inmunocomplejos, plasmaferesis, 29.10 fig.,
29.11
proliferativa, tratamienlo, 8.12 fig.
en semilunas, 8.8, 8.10 fig., 8.15
sindromes c1inicos, 8.8, 8.11 fig.
sislemas antigeno anlicuerpo, 8.8 fig.
lratamiento, 8.11-8.12, 8.13 fig.
vasculitis multisistemicas y, 8.14-8.15
Glulen, hipersensibilidad ai, 10.4, 10.6 fig.

dermatitis herpetiforme, 14.8
G6nadas, enfermedad autoinmune, 7.11
GOOdpasture, sindrome de, 4.8, 4.9, 8.12-8.13
plasmaferesis, 29.10
tralamiento, 8.13, 8.14
Granulocitos, transfusiones de, 16.10
Granuloma
formaci6n, 12.12, 12.13 fig.
maligno de la linea media (de Stewart), 15.12
pulmonar, 18.8-189
Graves, enfermedad de, 7.4, 7.7 fig., 30.3
Gripe
control, HLA en, 2.11
vacuna, 26.3, 26.7, 28.2, 28.9
adyuvantes, 28.2
inmunopotenciaci6n, 28.7
virus, hemaglutinina, 28.2
Guillain-Barre, sind rome de, 9.8
H
Habito de lumar, vease tabaco
Halotano, hepatitis por, 19.7
Hashimoto, liroiditis de, 4.3, 7.7
cambios histologicos, 4.2 fig.
prueba en agar, 7.1 fig.
Heat, prueba de, 266

Hemaglutinina en frio, enfermedad por, 16.14, 16.15
Hemofilia, plasmaferesis, 29.10
Hemoglobinuria paroxistica Irfa, 16.15
Hemolisis, 16.1-16.3
extravascular, 16.2 fig.
en transfusion, 16.8
intravascular, 16.1 lig.
en transfusion, 16.8
Hemorragia alveolar inmunitaria, 12.15
Hepatitis
autoinmune, 10.12
cronica activa, 10.12-10.13, 30.6
aspecto histol6gico, 10.11 fig.
patogenesis, 10.12 fig
por halotano, 19.7

Hepatitis B, 28.8
afectaci6n renal, 8.15
inmunizaci6n activa/pasiva combinada, 26.8
prevalencia, 28.8, 28.9 fig.
respuesta inmunitaria a la infecci6n aguda, 10.9 fig.
sfndromes posteriores, 10.10
transmisi6n, 10.10
vacuna, 26.7, 26.12, 28.2, 28.8
virus, 10.9 fig., 26.7 fig.
Hepatitis C, 28.8
vacuna, 28.8
Herpes, infecciones por,
vacuna, 28.9-28.10
Herpes simpie, infeccion ulcerativa,
en SIDA, 24.4, 24.5 fig.
Herpes z6ster, infeccion generalizada, 14.15
Hexadecilamina, 28.2
Hidralacina
hipersensibilidad a, 19.6
en LES, 6.8
Hidr6xido de aluminio (alumbre) como adyuvante,
28.1-28.2, 28.6
Hierro
deficiencia, 25.9
exceso, 25.10
Hfgado
trasplante, 3.8-3.9
trastornos, 10.9-10.13
inducidos por farmacos, 19.7
inducidos por la hepatitis S, 10.10 fig.
10.11 fig.
Hipersensibilidad
de contacto, 1.7
a farmaeos, 19.1, 19.8-19.10,30.2
diagn6stico, 19.12 fig., 19.13
enlermedades cutaneas, 14.1 fig.
factores predisponentes, 19.12-19.13
manifestaciones, 19.1-19.8
tratamiento, 19.13
granulomatosa, 1.7
infecciones e, 22.8 fig.
pruebas cutaneas, 1.7 fig.
tipo I (anafil,ktica) 1.5, 17.1, 17.14-17.15
a alimentos, 17.15
enfermedades cutaneas, 14.1-14.3
inducida por farmacos, 19.2, 19.10
infecciones e, 22.8
tipo II (citot6xica/citolitica), 1.5-1.6
en fiebre reumatica, 11.2
inducida, 19.2, 19.7, 19.10
infeeeiones e, 22.8
mecanismos citot6xicos en, 1.6 fig.
tipo III (inmunoeomplejos), 1.6 fig.

a alimentos, 17.15
en aterosclerosis, 11.10
inducida por farmaeos, 19.2, 19.5, 19.10
infeeciones e, 22.8
pruebas cutaneas, 1.7
y vasculitis sistemicas, 11.12
tipo IV (retardada), 1.7, 17.10
a alimentos, 17.15

inducida porfarmacos, 19.2, 19.4, 19.10
infecciones e, 22.8
Hiperviscosidad, sindrome de
aspecto fundosc6pico, 29.9 fig.
plasmaferesis, 29.9
Hipoadrenalismo, invesligacion de laboratorio,
30.5
Hipofisilis Iinfocitica, 7.12
Hipogammaglobulinemia, 23.3-23.4
sfnlomas respiralorios, 12.4
Histamina, 17.9, 17.10
yasma, 17.13
y urticaria, 14.1
Histoplasmosis, 12.11, 12.12 fig.
HIV (virus de la inmunodeficiencia humana)
celulas CD4+, recuento, 24.10
genes, 24.7, 24.8 fig.
Y patogenicidad, 24.7-24.8
infecci6n
caracteristicas clinicas, 24.2-24.4, 24.13 fig.
defectos celulares en, 24.4-24.7, 24.14 fig.
embarazo, 24.9
epidemiologfa, 24.1 fig.
factores geneticos, 24.9
factores precipitantes, 24.9 fig.
historia natural, 24.2 fig., 24.8-24.9
marcadores de laboratorio, 24.9, 24.10 fig.
marcadores pron6sticos de progresi6n,
24.10
respuestas inmunitarias, 24.11
vease tambien SIDA
pruebas de anticuerpos, 24.9, 24.10
pruebas de antigenos, 24.9, 24.10
replicaci6n, 24.7-24.8, 24.9
transmisi6n, 24.2 fig.
vacuna, 28.10
desarrollo, 24.12
HLA, 2.1-2.6
anal isis de microtoxicidad, 2.4 fig.
compatibilidad
trasplante eardiaeo, 3.7-3.8
trasplante de cornea, 3.9-3.10
trasplante hepatico, 3.8-3.9
trasplante renal, 3.1-3.7
y enfermedad, 2.1, 2.8-2.13
consideraciones estadisticas, 2.8-2.10
Y enfermedad autoinmune, 4.6-4.7
endocrina, 7.13-7.14
en enfermedad celiaca, 10.5 fig.
en enfermedad inflamatoria del intestino, 10.7,
10.8 fig.
especificidades, 2.14 lig.
Y glomerulonefritis, 8.7
haplotipos, 2.8 fig.
asociaciones morbosas, 2.12-2.13
en LES, 6.5
tecnicas de lipifieacion del DNA, 2.6-2.7
en trasplanle de medula osea, 3.10
en trasplante renal, 3.1-3.3, 3.4-3.6
HLA-A, 2.3, 2.4

HLA-B,2.3
HLA-B8, 2.11, 212
HLA-B27
alelos, nomenclalura, 2.5 fig.
enfermedades asociadas, 2.12-2.13, 5.13-5.14
HLA-C,23
HLA-D, tipificacion, 2.5 fig.
HLA-DP, 2.4, 2.5 fig.
determinantes, 2.6
tipificacion, 2.6
HLA-DQ, 2.4, 2.5 fig., 2.12 fig.
HLA-DR, 2.4, 2.12
enfermedad autoinmune, 4.7
endocrina, 7.14
tipificaci6n, 2.6
Hodgkin, enfermedad de, 21.1, fig.
radioterapia, 27.2
Hormona estimulante del tiroides, anticuerpos
frente a receptores de, 7.4
HTLV-1 Y leucemia/linfoma de celulas T del
adulto, 21.15-21.16
Humo de tabaco vease Tabaeo
Hydrops fetal is, 16.13
Icosomas, 28.6, 28.8 fig.
Ictericia, inducida por farmacos, 19.7

Infecciones
y autoinmunidad, 22.7-22.8
desenlace de, 22.10-22.11
equilibrio/desequilibrio huesped-parasito, 22.10
22.11
inmunidad
adaplaliva, 22.6-22.7
natural, 22.4-22.5
latentes, 22.11
malnutricion y, 25.1 fig., 25.2 fig.
oportunistas, 22.11
SIDAlHIV, 24.4, 24.13 fig.

trasplante de medula 6sea, 3.12
pacientes con SIDA, 24.4
patologfa, 22.3-22.4
y reacciones de hipersensibilidad, 22.8 fig.
transmisi6n, 22.2
zoonoticas, 22.11
vease tambien Organismos parasitarios y bajo
infecciones especfficas
Infecciones micoticas, pulmon, 12.10-12.11
Infecciones oportunistas, trasplante de medula
6sea, 3.12
Infertiiidad masculina, aglulinaci6n de esperma,
4.9 fig.
Injerto contra huesped, enfermedad (GVHD),
6.10,6.11
colon, 3.12 fig.
irradiacion linfoide total y, 27.3 fig.
piel, 3.11 fig., 3.12 fig.
transfusion sanguinea y, 16.11
en trasplante de medula 6sea, 3.10-3.12
Injertos vease Trasplante
Inmunidad
adaptativa, en infecciones, 22.6-22.7
celular, efecto de la plasmaferesis, 29.8
concomitante, 20.2, 20.3 fig., 22.11
mediada por celulas
defeetos, 23.5-23.6, 24.4-24.7
en infecciones, 22.6
en MCP, 25.3-25.7
provocacion, 28.5
pruebas, 28.5
natural, frente a agentes infecciosos, 22.4-22.5

Inmunizaci6n
activa, 26.4-26-8
activa/pasiva combinada, 26.8
pasiva, 26.3-26.4
pauta, 26.5 fig.
vease lambien Vacunas; enfermedades
especfficas
lnmunocomplejos
en artrilis reumatoide, 5.7 fig, 5.10-5.11
enfermedades. 30.14 fig.
ensayo.5.12
fisiol6gicos, 30.14
e hipersensibilidad de tipo III, 1.6
en LES, 6.5 fig., 6.6
pruebas, 30.14-30.15
Inmunoconglulininas, 30.8
Inmunodeficiencia
humoral, valoracion en ellaboratorio,
30.9-30.11
trastornos nutricionales e, 25.1
Inmunodeficiencia adquirida, sind rome de, vease
SIDA
Inmunodeficiencia eombinada grave, 1.5
Inmunodeficiencia, trastornos por
combinada, 23.5-23.7
timo en, 23.6 fig.
tratamiento, 23.7 fig.
congenita, 23.1-23.8
efecto sobre la ineidencia de tumores, 20.1 fig.
cutaneos, 14.13-14.15
manifestaciones oculares, 13.12-13.13
procesos malignos Iinfoides en, 21.16
sintomas respiratorios, 12.4
vease tambien SIDA
Inmunofluorescencia indirecta, 30.4 fig.

Inmunoglobulina
caracteristicas metabolieas, 29.6 fig.
deposito en rinon, 1.5 fig
efecto de la plasmaferesis sobre, 29.6-29.7
lacrimal, 13.2 fig.
en la leucemogenesis, 21.8-21.13
monoclonal, 30.12
patrones en la enfermedad, 30.12 fig.
pruebas de laboratorio, 30.12
secretoria, tubo intestinal, 10.1
sindromes de deficiencia, 23.1-23.5
Inmunoglobulina A (lgA)
deficiencia, 23.4-23.5
salivar, 15.3
secretoria, 15.2, 15.3 fig.
transporte, 15.2 fig.

Inmunoglobulina E (lgE), 17.1
Y asma ocupacional, 18.5, 18.6, 18.7 fig.
control de produccion, 17.2-17.3
estructura, 17.1-17.2
receptores Fc para, 17.7-17.8
en la respuesta alergica, 17.1
asociacion genetica, 17.5-17.6
niveles sericos, 17.2, 17.3 fig.
sindrome hiper-lgE, 30.15, fig.
en eccema atopico, 14.11
Inmunoglobulina G (lgG)
en artritis reumatoide, 4.5, 5.10-5.11
autoanticuerpos, 30.8
deficiencia, 23.5, 30.12
en enfermedad desmielinizante, 30.12,
30.13 fig.
en la hipogammaglobulinemia transitoria, 23.4
intravenosa, en tratamiento de la
trombocitopenia autoinmune, 16.15
isotipos, 28.5
medicion, 30.12
miastenia grave, 9.11-9.12
papel en la protecci6n contra la caries dental,
15.5
penfigo, 14.4 fig.
penfigoide, 14.5 fig.
en reacciones de hipersensibilidad, 1.5
restiluci6n, en tratamiento de la
agammaglobulinemia congenita, 23.2 fig.
Inmunoglobulina M (lgM), en reacciones de

hipersensibilidad, 1.5
Inmunopatologia, 1.4-1.5
Inmunopotenciacion, 28.1-28.10
vacunas humanas, 28.7-28.10
Inmunosupresion, 27.1
anticuerpos e, 27.6-27.7
esclerosis multiple, 9.7
farmacol6gica, 27.3-27.10
plasmaferesis, 29.8 fig.
incidencia tumoral en la , 20.1 fig., 20.2
inducida por farmacos, manifestaciones
oculares, 13.12, 13.13
en infeccion, 22.10
por irradiacion, 27.1-27.3
irradiaci6n linfoide total, trasplante renal, 3.3 fig.
mediada por anti cuerpos, trasplante renal, 3.3
quimica, trasplante renal, 3.3
trasplante corneal, 3.9-3.10
trasplante renal, 3.3
infecciones verrucosas, 14.14 fig.,
en tratamiento de la glomerulonefritis, 8.11, 8.12
Inmunoterapia
cambios inmunol6gicos durante, 17.17 fig.
humoral adoptiva, 20.13-20.14
trastornos alergicos, 17.16-17.17
tratamiento de tumores, 20.11, 20.15
inmunoterapia pasiva, 20.13-20.14
Inmunovigilancia, 20.1
escape de la, 20.5-20.6
tipos celulares implicados, 20.9
Insulina
anticuerpos, 4.10 fig., 7.10
receptor, anticuerpos, 7.5
Insulitis, 7.9, 7.10 fig.
Interferon
papel en las infecciones, 22.5
en respuestas antitumorales, 20.8
en el tratamiento de tumores, 20.15
Interleucina 2 (IL-2), 20.8
Interleucinas, papel en las infecciones, 22.5
Intestino
delgado, enfermedades de, 10.4-10.6
grueso vease Colon
mucosas
respuestas inmunitarias en la enfermedad

inflamatoria del intestino, 10.6-10.8
sistema inmunitario, 10.1
Irradiaci6n
inmunosupresion, 27.1-27.3
Iinfoide total, 27.2-27.3
en manto, 27.2 fig.
Irradiaci6n Iinfoide lotal, en trasplante renal,

3.3 fig.
J
Janeway, lesiones de, 11.4 fig.
K
Kaposi, sarcoma de, 14.15, 14.17,24.4 fig.
Kartagener, sind rome de, 12.4
Kawasaki, enfermedad de, 11.11 fig., 11.12, 19.3
Kid, sindrome, manifestaciones oculares,
13.12 fig.
Klebsiella y espondilitis anquilosante, 5.14
Kuru, 9.9, 9.10
Kwashiorkor, 25.2 fig.
L
Lactantes, bajo peso al nacimiento, 25.8 fig.
Li3grimas, caracteristicas inmunologicas, 13.2 fig.
Lamina propia intestinal, 10.1 fig.
Langerhans, celulas de, 28.6
Lavado broncoalveolar (BAL)
en enfermedades pulmonares intersticiales,
12.8,12.10
inflamaci6n granulomatosa, 12.8 fig.,18.8,
18.9 fig., 18.11 usos

Leishmaniasis cutanea difusa, 14.13 fig.
Lentes de contacto, alergias relacionadas,
13.6 fig.
Lepra
Iiminar, 14.12
lepromatosa, 14.13, 14.13 fig., 19.2
Leucemias
alteraciones genotipicas, 21.7-21.8
analisis inmunofenotipico, 21.2-21.7
biologia, aplicaciones c1inicas, 21.16-21 19
caracterizaci6n fenotipica, 21.2-21.7
celulas madre, 21.7
clasificaci6n, 21.1 fig., 21.4-21.5
c10nalidad en, 21.10-21.12
complicaciones, 21.5-21.7
cromosoma Philadelphia en, 21.10
genes del factor de transcripcion, 21.9-21 10,
21.11 fig.
diagnostico, 21.7
anticuerpos monoclonales en, 21.17-21.18
sondas moleculares en, 21.18-21.19
factores pronostico, 21.3 fig.
leucemiallinfoma de celulas T del adulto, 21.15
21.16
linfoblastica aguda, 21.1,21.4-21.5, 21.6 fig.
linfocftica cr6nica, (LLC), 21.1
mieloide cr6nica, 21.10-21.11, 21.12 fig.
respuestas al factor de crecimiento, 21.18
trasplante de medula osea en, 20.15-20.16
tratamiento
anticuerpos monoclonales en, 21.17-21.18

sondas moleculares en, 21.18-21.19
Leucocitos
antigen os, 16.16
transfundidos, incompatibilidad, 16.9-16.10
sind rome del leucocito perezoso, 23.9
Leucocitos polimorfonucleares (PMN), 22.4
neutr6filos vease Neutr6filos
en la MCP, 25.7 fig.
Linfocitos
antigenos CD, 21.18 fig., 30.9-30.10
CD4+, 20.7, 22.6 fig.
en artrltis reumatoide, 5.8-5.9
infecci6n por HIV, 24.6 fig., 24.7 fig. 24.10
estudios funcionales, 30.10-30.11
infiltrantes de tumores, 20.10, fig.
en los Iiquidos tisulares, 30.11
en la MCP, 25.4-25.6
pruebas, 30.9-30.11
en procesos malignos, 30.11
radiosensibles, 27.2
lipo B vease B, celulas
lipo T vease T, celulas
lransformaci6n, 30.10 fig.
Linfoide, lejido
asociado a los bronquios, 15.2
asociado al intestino, 15.2
asociado a la mucosa, 15.1
bucal,15.3
Linfomas
alteraciones genotipicas en, 21.7
de Burkitt, 20.2 fig.
asociados al EBV, 21.13 fig., 21.14 fig.,
21.15
gen c-MYC en, 21.9 fig., 21.10 fig., 21.15
caracterizacion fenotipica, 21.2-21.7
de celulas B, 6.14
immunoterapia, 20.13 fig.
inmunofenotipica, 21.4-21.5
clonalidad en, 21.10-21.12
cutaneos, 14.17
folicular, gen BCL-2 en, 21.9 21.11 fig.
inducido por EBV, efecto de la ciclosporina A,
27.8 fig.
leucemlallinfoma de celulas T del adulto, 21.15
21.16
Linfoquinas
en la MCP, 25.6
en respuestas antitumorales, 20.7-20.8
Linfoproliferaci6n, pruebas de, 20.9, 20.10 fig.
Linfotoxinas, 20.8
Lipopolisacaridos como adyuvantes, 28.3, 28.5
Lipoproteina de membrana especifica de higado
(LSP), 10.12
Liposomas como adyuvantes, 26.16 fig., 28.2
28.3
Liquen plano, manlfestaciones bucales, 15.11 fig.
Uquido subgingival, 15.4 fig.
Livedo reticularis, 6.2 fig.
Lupus eritematoso (LE)
cr6nico discoide, 14.14 fig., 14.15
cutaneo, 14.15
sistemico vease Lupus eritematoso sistemico
afectaci6n cardiaca, 11.11
afectacion renal, 8.14
auloanticuerpos, 6.3-6.4
superposicion de la especificidad, 6.8 fig.
caracteristicas clinicas, 6.1-6.2
etiologia, 6.7-6.8
inducido por farmacos, 6.8
inmunogenetica, 6.5
modelos animales, 6.6
monitorizacion, 6.8
murino, 6.6
espontaneo, 4.9 fig.
patogenesis, 6.6-6.7
prevalencia, 6.1-6.2, 6.3 fig.
pron6stico, 6.9
prueba de la 'banda', 6.4, 6.5 fig.
respuestas inmunol6gicas, 6.2-6.4
tratamienlo, 6.8
Lyell, sindrome de, inducido por farmacos,

19.3 fig.
M
Macr6fagos
actividad antitumoral, 20.8 fig., 20.9
alveolares, 12.3, 12.6, 12.7 fig.
funci6n, 1.3 fig.
papel en la fibrosis pulmonar, 12.9 fig, 12.10 fig.
papel en la inflamaci6n glomerular, 8.6
pruebas, 30.15-30.16
Malnutrici6n, 251
caloricoproteica vease Malnutrici6n
caloricoproteica
fetal, efeclos inmunol6gicos, 25.7-25.8
e infecci6n, 25.1 fig., 25.2 fig.
Malnutrici6n caloricoproleica (MCP), 25.2-25.3
inmunidad y, 25.1
inmunodeficiencia en, 25.2
mediada por celulas, 25.3-25.7
6rganos linfoides en, 25.3
respueslas de anticuerpos en, 25.6 fig.
Malnulricion fetal, efectos inmunol6gicos, 25.7
25.8
Mantoux, prueba de, 26.6 fig.
Marasmo, 25.2 fig.
Mastocitos, 17.6 fig.
degranulacion, causas, 14.2 fig.
heterogeneidad, 17.7 fig.
reacci6n alergica, 17.8-17.10
larmacos implicados, 17.10
liberaci6n de mediadores, 17.9-17.10
Medula 6sea, trasplante, 3.10

compatibilidad para, 3.10
GVHO en, 3.11-3.12
fracaso, causas, 3.11 fig.
indicaciones c1inicas, 3.10 lig.
infecciones oportunistas, 3.12
resultados, 3.13
en terapia tumoral, 20.15-20.16
Melanocitos, inmunofluorescencia, 7.13 lig.
Melanoma maligno, 14.16
antigenos celulares de superficie, 20.4 lig.
trasplante de medula 6sea en, 20.16
Membrana basal glomerular, anticuerpos,
en el sind rome de Goodpasture, 4.9, 4.10
Membrana sinovial en artritis reumatoide, 5.1 fig.,
5.2 fig., 5.6 lig., 5.7 lig.
6-Mercaptopurina, 27.3-27.4
u-Metildopa y hemolisis inmune, 16.18
Metilprednisolona, 27.4
Miastenia grave (MG), 9.10-9.14
anticuerpos Irente al receptor de acetilcolina
(AChR), 30.5
eliminaci6n, 29.5 fig.
radioinmunoensayo, 30.5 fig.
investigaciones de laboratorio, 30.5 fig
neonatal, autoanticuerpos y, 4.9
plasmaleresis en, 29.10
Micosis lungoide, 14.17

Mieloma, 21.1, 21.7
Migraci6n, prueba del factor inhibidor (MIF),
enfermedad endocrina auloinmune, 7.6
Migraci6n de leucocitos, prueba de inhibici6n
(LMT), enfermedad endocrina autoinmune,
7.5-7.6,
Mimetismo molecular, 2.13 fig., 5.14
Minerales del organismo, 25.1
Miocardiopatia
congestiva, 11.6-11.8
definici6n, 11.6
hipertr6fica, 11.8
restrictiva, 11.8-11.9
Miocarditis
en enfermedad cardiaca reumatica, 11.1 fig.
enfermedad de Chagas, 11.12-11.13
Y miocardiopatia congestiva, 11.8
Mixedema
Mixedema primario, 7.6-7.7
Moco bronquial, 12.5
Monocitos, papel en la inflamaci6n glomerular, 8.6
Monoclonales, anticuerpos, vease Anticuerpos
monoclonales
Monofosforillipido A, 28.3, 28.5
Mononuclear fagocitico, sistema (SMF),
saturaci6n en el LES, 6.6
Mononucleosis infecciosa
ampicilina y, 19.12
vacunaci6n, 28.9
Mooren, ulcera de, 13.8 fig.
Morfea, 14.15
Mucosa intestinal, 10.1 fig.
Mucosa, tejido linfoide asociado a (MALT), 15.1
Muguel, 15.13 lig.
Muramil dipeptido, 283-28.4
formula adyuvante (MOP-A), 28.4, 28.5, 28.7

Musculo
esqueletico, anticuerpos, 30.5
liso, anticuerpos, 30.6, 30.7 lig.
N
N-aceltilmuramil-L-treonil-D-isoglutamina, 28.3
estructura, 28.4 lig.
Nelritis
de Heyman, 8.2-8.3, 8.4 lig.
de Masugi (nefrotoxica serica), 8.3, 85 fig.
tubulointersticial aguda, 8.1
alergica aguda, 8.15-8.16
asociada a anticuerpos anti-MB tubular, 8.16
asociada a inmunocomplejos, 8.16
Neomicina, reacci6n de hipersensibilidad
cutanea, 19.3
Neoplasias linloides malignas, 21.1
clonalidad, 21.10-21.12
historia natural, 21.13-21.16
de fa inlancia, 21.1
en procesos de inmunodeliciencia, 21.16

veanse tambien enlermedades especificas
Neoplasias malignas del sistema linforreticular,
inmunodeficiencia hereditaria
enfermedades y, 20.1 fig.
Neumonia, 12.6 fig.
eosinofilica, 12.16
Neumonitis
intersticial, inducida por farmacos, 19.8 lig.
Neutrofilos
anticuerpos, 16.6-16.7
antigenos, 16.6 lig.
en SORA, 12.2
funci6n, 1.3 fig.
pruebas, 30.15 fig.
Neutropenia
autoinmune, 16.16-16.17
inducida por larmacos, 16.17, 16.18, 19.6
neonatal aloinmune, 16.13
Nitroazul de tetrazolio, prueba de reducci6n del,
23.9,23.10 fig., 30.15
Nitrofurantoina, hipersensibilidad a, 19.8
Nutrici6n e inmunidad, 25.1-25.11
en el anciano, 25.8
hipernutrici6n, 25.10
o
Obesidad,25.10
Ojos,13.1
inflamaci6n, electos, 13.3, 13.4 fig.
proteccion
caracteristicas inmunol6gicas, 13.2-13.3
factores lisicos, 13.1 lig.
alergicos, 13.5-13.6
enfermedad inmunitaria aislada, 13.7-13.8
manifestaciones de enfermedad sistemica,
13.8-13.12
ojo seco, 13.9
orbita, 13.11-13.12
primaveral, 13.5-13.6
Oligoelementos, 25.1
deficiencia, 25.9
Orbita, inflamaci6n idiopatica 13.11
Organismos parasitarios
mecanismos de supervivencia, 22.8-22.10
multiplicacion y diseminaci6n, 22.2-22.3
receptores celulares de superficie para, 22.2 fig.
relacion huesped-panisito, 22.1 lig.
tipos, 22.1
vias de entrada, 22.1-22.2
vease tambien Infecciones
Organos linfoides en MCP, 25.3 fig.
Osler, n6dulos de, 11.4
Oxigeno reactivo, intermediarios (ROI)
papel en la lesi6n pulmonar, 12.1-12.2

P
Pancreas, anticuerpos frente a celulas de los

islotes, 7.9-7.10, 30.5
Panencefalitis esclerosante subaguda, 9.9 fig.
Parotiditis, vacuna, 26.7
Particulas de escape Diesel (OEP), respuesta
alergica a, 17.4, 17.5 fig.
Penfigo, 14.4, 14.5 fig.
foliaceo, 14.4
manifestaciones bucales, 15.12 fig.
vulgar, 14.4 fig.
Penligoide, 14.4-14.5
benigno de membrana mucosa, 15.12
bulloso, 14.4-14.5
investigacion de laboratorio, 30.5-30.6
manifestaciones oculares, 13.10 lig.
Penicilina
hipersensibilidad, 19.10-19.11
manifestaciones cutaneas, 19.2, 19.4
manifestaciones hematol6gicas, 19.4, 19.6
mecanismo de absorcion, 16.18, 16.19 fig.
Peptidos sinteticos, 26.13-26.14
Pericarditis
artritis reumatoide, 11.10-11.11
enfermedad cardiaca reumatica, 11.1
sindrome poscardiotomia, 11.6 fig.
Periodontitis
del adulto, 15.6-15.7

juvenil, 15.8
Peroxidasa tiroidea, anticuerpos frente a (TPO),
7.8
Peyer, placas de, 10.1
Philadelphia, cromosoma, 21.10, 21.12 lig.
Piel
pruebas
hipersensibilidad, 1.7 fig.
reacci6n a la tuberculina, 1.7 fig.
autoinmunes, 7.13
inmunodeficiencia, (14.13-14-15)
manilestaciones bucales, 15.11-15.12
neoplasias, 14.16
Piel escaldada, (sindrome de Lyell) inducida por
farmacos, 19.3 fig.
Placenta, enfermedad autoinmune, 7.12
Plaquetas,
anticuerpos, 16.6-16.7
antigenos, 16.6 fig.
incompatibilidad, 16.10-16.11
papel en la inflarnaci6n glomerular, 8.6-8.7
en la reacci6n alergica, 17.11-17.12
transfundidas, 16.7 fig.
Plaquetas, factor activador de (PAF), 17.9, 17.11

17.12
papel en la inflamacion glomerular, 8.7
Plasma
intercambio de, 29.1, 29.5-29.6
en el tratamiento de la glomerulonefritis,
8.12,8.13 fig., 8.14 fig.
proteinas
autoanticuerpos frente a, 30.8
caracteristicas metab6licas, 29.6 fig.
incompatibilidad, trasfusi6n sanguinea, 16.11
componentes, efectos de la plasmaferesis,
29.5-29.6
Plasmaferesis, 29.1
aplicaciones clinicas, 29.9-29.11
complicaciones, 298
efecto sobre
catabolismo de inmunoglobulinas, 29.6-29.7
componentes plasmaticos, 29.5-29.6
inmunidad celular, 29.8
mediadores de la inflamacion, 29.8
sintesis de inmunoglobulinas, 29)'
liquidos de sustitucion, 29.5, 29.8
.
selectiva, 29.4-29.5
tecnicas de
centrifugacion, 29.1-29.3
filtracion, 29.3-29.4
membrana de capa fina, 29.4 lig.
Pneumocystis carini;' neumonia, 24.4 fig.

Polen de cedro, respuesta alergica a, 17.4
Polen de gramineas, respuesta alergica a, 17.4
Polen, respuesta alergica a, 17.4, 17.14
Poliarteritis, afectaci6n renal, 8.15
POliarteritis nodosa, 14.7
afectacion renal, 8.15
culanea, 14.7 fig.
Polimerasa, reacci6n en cadena, tipificaci6n del

HLA, 2.7 lig.
Polimiositis, afectacion cardiaca, 11.11
Polimorfismo de la longitud del fragmento de
restricci6n (RFPL),
tipificacion del HLA, 2.6-2.7 fig.
Polio, vacuna, 26.1, 26.3, 26.6

respuesta de anticuerpos, 26.3 fig.
Sabin, 26.9
Poliovirus
localizacion de los determinantes antigenicos,
26.11 fig.
quimericos, 26.11
recombinantes, 26.9, 26.10 fig.
secuencias antigenicas reemplazadas,
26.12 fig.
Polvo, inhalaci6n, 18.1, 18.9-18.11
Procainamida, y LES, 6.8
hipersensibilidad a, 19.6
Procesos fibrosantes intersticiales, 12.7-12.9
causas, 12.7 fig.
Procesos granulomatosos
cr6nicos, 23.9
investigacion de laboralorio, 30.15
pulmonares, 12.11-12.14
veanse tambien tras/omos especf/icos
Proterna cati6nica eosinofflica (ECP), 11.9
Proteinasas, papel en la lesion pulmonar, 12.1
Pseudomonas y fibrosis qurstica, 12.6 fig.
PUlmon
asmatico, respuesta inflamatoria en, 17.12
biopsia, en fibrosis intersticial, 12.8
cancer de celulas pequef'ias de, en SMEL, 9.14,
9.15
en LES, 6.2 fig.
lesi6n, 12.1-12.2
trastornos, 12.1
eosinofilia, 12.15-12.16
fibrosis, 12.8-12.9
granulomatosos, 12.11-12.14
inducidos por farmacos, 19.8 fig.
mediad os por inmunocomplejos, 12.14-12.15
micoticos, 12.10-12.11, 12.15 fig.
ocupacional vease Trastornos pulmonares
ocupacionales
veanse tambil!m trastomos especificos
PUlmon de granjero, 18.11 fig.
PUlmon del criador de pajaros, 18.10-18.11
Pulm6n del criadar de palomas, 12.10, 18.10,
18.11, 30.2, 30.3 fig.

Purina, analogos de,
inmunosupresion, 27.3-27.4
Purino nucleosido fosforilasa, deliciencia, 23.5
Purpura
postransfusional, 16.10 fig.
Q
Queilitis granulomatosa 15.10 fig.

Queratoacantoma, 14.16 fig.
Queraloconjunlivitis
flictenular, 13.7
primaveral, 13.5 fig.
QUimiotaxis, medida de, 30.15
QUil A, 26.17 lig., 28.2
Quillaia saponaria, 28.2 fig.
R
Rabia
inmunizaci6n activalpasiva combinada, 26.8
vacuna, 26.7-26.8
evoluci6n, 26.8 lig.
virus, 26.8 fig.
Radiaci6n ultravioleta, efecto sobre la dermatitis
alergica de contacto, 14.11
Raynaud, fen6meno de, 6.9 fig., 14.15, 14.16
Reacci6n hemolitica transfusional (RHT), 16.8
16.9
Receptares ~-adrenergicos, autoanticuerpos
frente a, 4.10
Reiter, sindrome de, 5.14 fig.
artritis secunda ria a, 2.13
Respuesta inflamatoria
alergica, 1.5-1.6
control, anticuerpos en, 1.1
mediadores
complemento, 1.4
glomerulonefritis, 8.6-8.7
Respuestas inmunilarias, 1.1-1.7

adaptativas, 1.1, 1.4-1.5
HLA y, 2.10 fig.
trastornos de, 1.4-1.5
Reticulina, anticuerpos, 30.7-30.8
en enfermedad celiaca, 10.6
Reye, sindrome de, 9.8-9.9
Ribonucleoproteina, anlicuerpos frenle a, 6.3
Rinitis
alergica, 17.14
inducida por el polen, 17.4
Rinosinusitis infecciosa, 12.3-12.4
Roth, manchas de, 11.4
RiMn
dep6slto de inmunoglobulinas, 1.5 fig.
inducidas por farmacos, 19.7
vasculitis y, 8.1 fig., 8.14-8.15
veanse tambien enfermedades especificas
trasplante
anticuerpos y, 3.4-3.5
compatibilidad donante-receptor, 3.1-3.3
estado inmunol6gico del receptor, 3.4-3.6
estado inmunologico secundario, 3.6-3.7
glomerulonelritis mediada par anticuerpos
anti-MBG,8.14
infecciones verrucosas, 14.14 fig.
inmunosupresi6n en, 3.3
rechazo, 3.4-3.6
segundo y posteriores, 3.6
supervivencia, factores que afectan a, 3.1 fig.
transfusi6n sangurnea en, 3.5 fig.
Rose-Waaler, prueba de, 30.8
Rubeola, vacuna, 26.7
s
San Vito, baile de, 11.3
Sangre
celulas
anticuerpos, 16.3
destrucci6n inmunitaria, 16.1-16.3
veanse tambien tipos especificos de celulas
sanguineas
citopenias
autoinmunes, 16.13-16.17
inmunitarias inducidas par farmacos, 16.17
16.19
neonatales aloinmunes, 16.11-16.13
coagulaci6n, vease Coagulacion
grupos, 16.3-16.4
sistema ABO, 16.3-16.4

sistema Rh, 16.4
inmunologra, 16.1
transfusi6n, 16.3
consecuencias inmunol6gicas, 16. 7-16.11

pruebas de compatibilidad pretransfusional,
16.5-166
sistemas de grupo sanguineo en, 16.3-16.4
trasplante renal, 3.5 fig.
vease tambien Plasmaferesis
componentes, gravedad especifica, 29.1 fig
procesos malignos, 21.1
distribuci6n por edad, 213 fig.
tipos de celulas en, 21.2 fig.
veanse tambien procesos malignos
especificos
trastornos
veanse tambien trastornos especificos
Saponinas, 28.2, 28.5

Sarampi6n
encefalomielitis tras, 9.9
inmunizaci6n activalpasiva combinada, 26.8
vacuna, 26.6-26.7
Sarcoidosis, 12.14, 18.8, 18.11
BAL, 12.8 fig.
Sarcoma de Kaposi, 14.15, 14.17,24.4 fig.
Scrapie, 9.9, 9.10
Schmidt, sindrome de, 7.2
Schonlein-Henoch, purpura de, 14.6
Schulman, sindrome de, 6.14
Seminoma, infillraci6n linfocitaria, 20.3 fig.
Separador celular, 29.2 fig.
SIOA (sindrome de inmunodeficiencia adquirida)
artritis reactiva y, 5.14

manifestaciones oculares, 13.12 fig
traslornos cutaneos, 14.15
anomalias inmunologicas en, 24.14 fig.
desarrollo de vacunas, 24.12
epidemiologia, 24.1 fig.
incidencia de tumares en, 20.2
manifestaciones clinicas, 24.3 fig., 24.13 fig.
patogenesis, 24.4-24.8
SIOA, complejo reiacionado (CRS), 24.3, 24.13 fig
Sindrome de disfunci6n reactiva de las vias
aereas, 18.3
Srndrome del distres respiratorio del adulto
(SORA),12.2-12.3
Srndrome del lupus, inducido par farmacos, 19.6
Sindrome nefr6lico inducido par farmacos, 19.7
Sindrome poscardiotomra, 11.6
anticuerpo anti-carazon, 11.6 fig.
presentaci6n, 11.6 fig.
Sindrome postinlarto de miocardio, 11.6

Sindrome postraumatismo pericardico, 11.6
Srndromes tirogastricos, 7.3 fig
Sinoviocitos, 5.6
Sistema de coagulaci6n
en el LES, 6.7
papel en la inflamaci6n glomerular, 8.7
Sistema inmunitario
adaptativo, funciones, 1.1
innato, 1.1
secretor vease Sistema inmunitario secretor
Sistema nervioso central, respuesta inmunitaria
en, 9.1-9.2
Sjogren, srndrome de
definici6n, 6.12
espectro de, 6.14 fig.
primario, 6.12-6.13
exantema, 6.12 fig.
nefrocalcinosls, 6.12 fig.
patologia, 6.14
respuestas inmunol6gicas, 6.13 fig.
secundario, 6.12
Stevens-Johnson, sindrome de
inducido por farmacos, 19.2, 19.3 fig.
Still, enfermedad de, vease Artritis cr6nica juvenil
Streptococcus mutans
anticuerpos sericos Irente a, 15.5 fig.
Y caries dental, 15.4-15.5
Sulfonamidas, reacciones de hipersensibilidad,
19.2,19.6
Sydenham, corea de, 11.3
T
T, celulas, 1,1
artritis reumatoide, 5.7, 5.9
bypass de celulas cooperadoras, e inducci6n de
autoinmunidad, 4.5 fig.
citot6xicas, 20.6-20.7, 20.8 fig., 20.9, 22.6
defectos, 23.5
efecto de la irradiaci6n, 27.2 fig., 27.3 fig.
Y enfermedad autoinmune, 4.4-4.5, 4.10
funciones, 1.2, 1.3 fig,
infecci6n por HIV/SIOA, 24.7 fig., 24.14 fig.
en la MCP, 25.4
mucosa intestinal, 10.1
receptores, en la leucemogenesis; 21.8-21 13
subseries, 1.2
supresoras
en LES, 6.5,
Y tolerancialautoinmunidad, 4.2, 4.4
Tabaco
y bronquitis cr6nica, 12.5
cambios patologicos en las vias aereas, 12.5
efecto sobre la respuesta alergica, 17.4
Y enfermedad pulmonar ocupacional, 18.4 fig.,
18.5, 18.10 fig.
Y enfisema, 12.2 fig.
Takayasu, enfermedad de, 11.12 fig.
Tejido conjuntivo, enfermedades del, 6.1-6.14
afectaci6n cardiaca, 11.10-11.11
afectaci6n pulmonar, 12.15
manifestaciones bucales, 15.12
mixtas, 6.3, 612
de la piel, 14.15
veanse tambien enfermedades especificas
Tejido Iinfoide asociado a los bronquios (BALT),
15.2
Tejido linfoide asociado al intestino (GALT), 15.2
Tendinitis en LES, 6.2 fig.
Tetanos, inmunizaci6n activalpasiva combinada
26.8
Tifoidea, HLA y susceptibilidad, 2.11
vacuna, 26.1, 26.2 fig., 26.6
Timo
en la MCP, 25.3 fig., 25.5-25.6
Timoma, deficiencia de anticuerpos, 23.4 fig.
Tiroglobulina, anticuerpos, 7.7-7.8
Tiroides
autoanticuerpos, 7.3
bloqueantes, 7.4-7.5
estimulantes, 7.4
investigaci6n de laboratorio, 30.3, 30.4 fig.
enfermedades autoinmunes, 7.6-7.8
espectro clinico, 7.6 fig.

Tiroiditis
autoalergica
experimental,4.7-4.8
de Hashimoto, 4.3, 7.7
prueba de agar, 7.1 fig.
Tirotoxicosis, autoanticuerpos y, 4.9, 4.10 fig.

Tolerancia propia, 4.1-4.2
Tolueno (TDI) y asma, 18.3, 18.4
Tosferina, vacuna, 26.5, 28.10
Toxoides, 26.5
Toxoplasmosis, en SIDA, 24.4, 24.5 fig.
Transformacion blastica, 30.10 fig.
Trasplante, 3.1
cardiaco, 3.7. 27.6 fig.
cornea, 3.9-3.10
hepatico, 3.8-3.9
inmunosupresion en, 3.3, 3.9-3.10, 27.1-27.10
medula osea, 3.10-3.13
en terapia tumoral, 20.16
rechazo, anticuerpos monoclonales en,
3.2 fig., 3.3

renal,3.1-3.7
compatibilidad don ante-receptor, 3.1-3.3
eslado inmunologico del receptor, 3.4-3.6
estado inmunologico secundario, 3.6-3.7
infecciones verrucosas, 14.14 fig., 14.15
inmunosupresion en, 3.3
rechazo, 3.4-3.6
supervivencia, factores que afectan a, 3.1 fig.
Trastornos alergicos
aspectos c1inicos, 17.12-17.17
celulas implicadas en la respuesta alergica,
17.6-17.12
factores ambientales, 17.4-17.5
IgE en, 17.1-17.3
en la infancia, 17.5 fig.
mecanismos geneticos, 17.5-17.6
mediadores
eosinofilos, 17.10-17.11
mastociloS, 17.8-17.10
sintomas respiratorios, 12.3-12.4
virusy, 17.13-17.14
Trastornos granulomatosos
cronicos, 23.9
pulmonares, 12.11-12.14
veanse tambien trastornos especificos
Trastornos linforreticulares, 21.1-21.19
Trastornos neurologicos
autoinmunes, 9.10-9.15
en el SIDA, 24.4, 24.6
poslinfecciosos, 9.7-9.9
Trastornos pulmonares ocupacionales
asma, 18.3-18.4
deposito de particulas, 18.1 fig
deposito de vapor, 18.2
inflamacion granulomatosa, 18.8-18.11
reacciones alergicas, 18.2
Tripanosomas, variaciones antigenicas, 22.10 fig.
Trombocitopenia
autoinmmune, 16.15-16.16
inducida por mecanismos inmunitarios y
tratamiento farmacologico, 19.6
neonatal aloinmune, 16.13
Trombosis, en LES, 6.7
Trypanosoma cruzi, infecci6n por, 11.12-11.13
Tuberculina, prueba de, 1.7 fig.
Tuberculosis, 12.12, 18.8, 18.11
vacuna, 26.6
Tubo digestivo
manifestaciones bucales, 15.10-15.11
sistema inmunitario mucoso, 10.1 fig.

Tumores
antigenos, 203-20.5
carencia de, 205 fig.
celulas madre, 20.3 fig.
antigenicidad, 20.5-20.6
experimentales, importancia clinica, 20.1
inmunovigilancia, 20.1, 20.5-20.6, 20.8-20.9
insuficiencia metastasica, 20.3
prevenci6n
inmunidad y, 20.1-20.2
respuestas de anticuerpos a, 20.9
respuestas inmunologicas contra tumores
establecidos, 20.3-20.5
fracaso de, 20.5-20.6
mecanismos efectores antitumorales,
20.6-20.9
pruebas in vitro, 20.9-20.11
respuestas celulares, 20.9
supresi6n, 20.6 fig.
veanse tambien focafizaciones especflicas y
tipas de tumor
Tumores viricos, HLA y, 2.10 fig.
Tungsteno, inhalaci6n de particulas de carburo
de, 18.1 fig.
U
Ulceras
bucales, 15.8-15.9
en enfermedades sistemicas, 15.10-15.14
genitales, 15.10 fig.
tipos, 15.8 fig.
Uretritis, artritis secundaria a, 2.13
Urticaria, 14.1 fig.
acuagenica, 14.3
causas, 14.1-14.3
colinergica, 14.3
de contacto, 14.2
fisica, 14.3
por frio, 14.3
gigante vease Angioedema
idiopatica cr6nica, 14.3
mediada por complejos, 14.2 fig.
mediada por IgE, 14.2
por presion profunda, 14.3
solar, 14.3
Uveitis, 13.4 fig.

en enfermedades sistemicas, 13.8-13.9, 13.11
inducida por el cristalino, 13.8
simpatica, 13.7-138
v
Vacuna, virus recombinante de la, 26.1 Ofig.,26.11
Vacunas
administracion, 26.1
adyuvantes, 26.16, 28.1-28.4
antiidiotipo, 26.15, 26.16 fig.
bacterianas, 26.3, 26.5-26.6, 26.9, 28.10
efectos colaterales, 26.8
enfermedades sin vacunas, 26.8 fig.
infecciones sistemicas y mucosas, 26.1-26-3
inmunopotenciaci6n, 28.7-28.10
vivas, 26.3 fig.
atenuaci6n dirigida, 26-9
vectores, 26.10-26.11
nueva generaci6n, 26.9-26.17, 28.2-28.4
peptido sintetico, 26.13-26.15
presentacion de anligeno, 26.16-26.18
no replicantes, 26.11-26.13
requerimientos, 26.1 fig.
SIDA,24.12
viricas, 26.3, 26.6-26.8, 26.9, 28.7-28.10
vease tambien en Inmunizaci6n; infecciones
especificas
Vapores, inhalaci6n, 18.1 fig.

Varicela-z6ster, vacuna, 28.10
Vasculitis
alergica (Ieucocitoclastica), 14.6 fig.
en artritis reumatoide, 5.2-5.3
en LES, 6.2 fig., 6.6, 6.7 fig.
inducida por farmacos, 19.2, 19.3 fig.
pulmonar, 12.14
renal, 8.1 fig, 8.14-8.15
retiniana, 13.11
en enfermedad sistemica, 13.10 fig.

sistemica, 11.11-11.12
con afectaci6n cardiaca, 11.12
c1asificaci6n, 11.11 fig.
etiologia, agentes implicados, 11.12 fig.
urticariana, 14.2 fig., 14.6

Vasculitis retiniana, 13.11
en enfermedad sistemica, 13.10 fig.
Velocidad de sedimentacion globular (VSG), 5.11
Veneno
alergia, 17.15
reacciones anafilacticas, 1.5 fig.
Veneno de abeja, alergia a, 17.15
Verrugas, virus del papiloma, 14.14 fig., 14.15
Viruela, vacuna de, encefalomielitis secunda ria,
9.7-9.8
Virus del papiloma, verrugas, 14.14 fig. 14.15
Vitamina B12, malabsorci6n en anemia
perniciosa, 10.2-10.3
Vitamina D, papel en la formaci6n de granulomas,
12.12,12.13 fig
Vitaminas, deficiencia de, 25.10
Vitiligo, 7.13
Voygt-Koyanagi-Harada, sindrome de,
Wegener, granulomatosis de, 11.11 fig., 11.12

afectaci6n pulmonar, 12.14,-12.15 fig.
afectaci6n renal, 8.14 fig, 8.15
Whipple, enfermedad de
Wiskott-Aldrich, sindrome de, 14.13,23.7-23.8
y
Young, sindrome de, 12.4
z
Zidovudina (AZT), 24.11
Zoonosis, 22.11
La aparicion de 10. primera edicion de 10. Inmunologia Esencial, de Ivan

Roitt, con su estilo claro y directo y sus atrayentes ilustraciones, facilito
10. adquisicion de los conceptos basicos de esta nueva y complejo.
ciencia, tan ligada a 10. genetica y a 10. biologfa molecular.
Roitt y su grupo de Middlesex de Londres recogen ahora, en este libro,
redactado y editado con 10. misma elegancia y amenidad que el
anteriormente mencionado, el profundo irnpacto de 10. inmunolog!a en 10.
clfnica actual. Los conceptos generales de inmunidad, hipersensibilidad
y autoinmunidad ocupan solo unas pocas paginas, yo. que como
promete el titulo, el texto esta dedicado a los aspectos diagnosticos y
terapeuticos de las enfermedades. Ademas de 10. revision de 10.
patologfa, que se hace siguiendo los distintos apartados, se incluyen
capftulos monograficos sobre trasplantes, metodos de inmunizacion
activo. y pasiva, inmunosupresion y plasmaferesis, as! como una
evaluacion de las pruebas de laboratorio actual mente en uso.
Con esta traduccion disponemos de una vision moderna de los
aspectos c1fnicos de 10. Inmunologia, expuesta con inigualable y
atractiva sencillez. Parte esencial de su encanto son las numerosas
ilustraciones y esquemas, que hacen de los aspectos mas
complicados, un facil juego.
J. Martinez lopez de letona

Catedratico de Patologfa Medica
de 10. Universidad Autonoma de Madrid

Roitt Brostoff - Inmunología Clínica (Tomo 1)

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macr6fago

6374-2 Uberos r=ernandez

Jonathan Brostoff MA, DM (Oxon) DSc, FRCP, FRCPath

Distribuido en USA y Canada por :

Distribuido en UK, Europa y resto del mundo por:

Gower Medical Publishing

Distribuido en Japan por:

Traducci6n: Dr. L6pez Garcia Silva

uno de los capftulos sucesivos del libro se han identificado

JB, GKS, DKM, IMR

GUIA DEL USUARIO

Claire Ginzler mecanografi6 los innumerables manuscritos y

PROLOGO A LA EDICION EI\J ESPANOL

EI conocimiento del sistema inmunitario, de sus componentes y su funcionamiento, ha progresado

6 LES Y OTROS TRASTORNOS DEL TEJIDO CONECTIVO

SECCION IV ENFERMEDADES CON BASE EN LOS

Clasificaci6n de las enfermedades renales

par mecanismos inmunitarios

Sfndrome de Guillain-Barre (SGB)

10 ENFERMEDADES GASTROINTESTINALES Y HEPATICAS

Cirrosis biliar primaria

Profesor D. L. Easty y Dr. G. Fahy

Caracteristicas inmunol6gicas: c6rnea

Enfermedades del tejido conjuntivo

Enfermedades causadas par hipersensibilidad

Dermatitis alergicas de contacto

Reaccion leprosa limitrofe

INMUNIDAD: INNATA Y ADAPTATIVA

FUNGIONES DEL SISTEIVIA INMUNOLOGICO ADAPTATIVO

Los anticuerpos son moleculas bifuncionales. Una parte, la

Fig. 1.1 Las diferentes formas en

Papel del anticuerpo

FUNCIONES DE LAS CELULAS T

Las celulas T reconocen los antfgenos que se originan en

con moleculas del MHC c1ase II y ser expresado ell la superfi

cie de la APC para su recollocimiellto por las celulas T CD4+.

pueden liberar citoquinas (mediadores solubles de la inmuni

Funciones del sistema inmunol6gico adaptativo 1

Funciones de las celulas T

Funciones de neutr6filos, eosin6fi1os y macr6fagos

destruccion del antigeno

Fig. 1.2 Las diversas funciones de las celulas T, incluyendo la

Fig. 1.3 Neulro/ilos y maer6fagos pueden /agoeitar y destruir

FUNCIONES DE LOS NEUTROFILOS,

En todos estos casos, las celulas pueden reconocer 105

Acciones del complemento

Fig. 1.4 Ademas de la actividad

FUNCIONES DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

EI complemento es uno de los principales mediadores de las

histamina, factor activador de plaquetas y muchos otros

Fig 1.5 Respuesta anafilactica al veneno de abeja. Esta paciente

(cuidadora de abejas) fue picada en la cara por una abeja y la

La base fundamental de la respuesta inmunitaria adaptativa es

Fig 1.6 Deposito renal de inmunoglobulina: comparacion entre

Mecanismos citot6xicos en el tipo II de hipersensibilidad

Desarrollo de la reacci6n de hipersensibilidad de tipo III

Fig. 1.7 EI anticuerpo unido al antfgeno de membrana 10 opsoniza

tejido especfficos, mientras que en la hipersensibilidad de

Las enfermedades producidas por inmunocomplejos son

Fig. 1.8 Los inmunocomplejos (IC) activan el complemento, con

esta determinado por varios factores tales como el tamano del

Curso en el tiempo de la prueba cutanea de hipersensibilidad

Fig. 1.9 Los tres tipos principales de hipersensibilidad, como se