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Glndulas Suprarrenales. Realizada por: Luis Alberto Isea M. Clases Fisiologa Normal.

2013
Introduccin
Las glndulas suprarrenales fueron descritas inicialmente en el ao de 1563 por Bartolomeo Eustaquio (el mismo de la
trompa de Eustaquio), hecho descrito como un gran hallazgo dentro de la poca dorada de la anatoma,
progresivamente los diferentes estudios anatmicos identificaron 2 regiones independientes dentro de la glndula: la
corteza y la medula. Sin embargo, su funcin permaneci siendo un misterio hasta mediados del siglo XIX, cuando
Thomas Addison identifico diferentes caractersticas clnicas (anemia, debilidad general, apetito por la sal, e
hiperpigmentacin de la piel) en pacientes con hipotrofia o ausencia de las suprarrenales, y tan solo 1 ao despus
Brown Sequard las identifico como rganos esenciales para la vida. En 1896 y 1929, se utilizaron extractos
suprarrenales para tratar a pacientes con la ahora denominada Enfermedad de Addison (insuficiencia suprarrenal) y
mantener vivos a gatos adrenalectomizados. Progresando los estudios qumicos, llegamos a una poca entre 1937 y
1952 cuando se identifico la naturaleza esteroidea de las hormonas suprarrenales y se identifico su estructura. Inclusive,
en el ao de 1950, se identificaron los primeros efectos biolgicos de los glucocorticoides, como inmunosupresores,
contribuyendo al tratamiento de pacientes con artritis reumatoide, lo que amerito el premio nobel para Hench y col. En
relacin al control de la actividad glandular, en el ao de 1920 se identifico la presencia de un eje hipofisario de control,
lo que llevo al aislamiento en 1943 de la hormona hipofisaria adrenocorticotropina (ACTH), sin embargo, no fue hasta el
ao de 1981 que se identifico la presencia del factor hipotalmico que regula su secrecin, la hormona liberadora de
corticotropina (CRH).
Anatoma, Histologa y Embriologa
Las glndulas suprarrenales son unas estructuras pequeas (4 cm x 2 cm), con forma piramidal, ubicadas a nivel del polo
superior renal, rodeadas de tejido conjuntivo y de grasa perirrenal. Su peso es variable, y va desde los 4 gr, hasta
inclusive 20 gr, en sujetos sometidos a estrs intenso y prolongado, destacando que existe una relacin directa entre el
tamao de la glndula y su funcin, elementos regulados por factores endocrinos como la ACTH (funcin) y el IGF
(tamao). Las glndulas estn constituidas por 2 regiones anatmicas: una corteza y una medula, las cuales se
comportan como dos tejidos endocrinos distintos, la corteza secretando hormonas esteroideas, y la medula
catecolaminas. Se encuentran irrigadas por 3 Arterias Suprarrenales: Superior (rama de las frnicas inferiores), Media
(rama directa de la aorta abdominal), e inferior (rama de la Arteria Renal), todas las arterias dan origen a capilares que
discurren desde la periferia en la corteza hasta el interior a nivel medular (lo que influye en el transporte de las
sustancias secretadas a nivel cortical sobre las clulas medulares), presentando un drenaje venoso nico a travs de una
vena central (que va a la Vena cava inferior o a la vena renal izquierda, segn sea el caso). Su inervacin proviene de los
segmentos medulares T8-T11, con neuronas preganglionares que sinapsan en el ganglio celiaco para el control del tono
de los vasos sanguneos, o directamente una inervacin preganglionar colinrgica para el control de la secrecin
medular. Embriolgicamente ambas regiones de la glndula son diferentes, la corteza proviene de clulas
mesenquimales del mesodermo, mientras que la medula proviene de clulas del neuroectodermo a nivel de las crestas
neurales. La corteza fetal tiene un tamao importante, y su funcin fundamental es la produccin de andrgenos
(sulfato de dehidroepiandrosterona S-DHEA), el cual sirve como sustrato para la sntesis de estrgenos a nivel
placentario.
En la siguiente figura podemos evidenciar la disposicin anatmica de las glndulas adrenales, destacando su irrigacin.
(Ver Figura 1)

Figura 1. Disposicin anatomica de las glandulas adrenales.

Histolgicamente la corteza suprarrenal se puede dividir en 3 regiones concntricas, con caractersticas funcionales
distintas:
-

Zona glomerular: encargada de secretar mineralocorticoides (aldosterona), para la regulacin del equilibrio
hidroelectrolitico
Zona fascicular: Est constituida por cordones rectos de clulas grandes, con un citoplasma espumoso, en base
a la presencia de goticulas de lpidos (esteres de colesterol). Es la zona productora de glucocorticoides (cortisol),
para la regulacin del metabolismo intermediario
Zona reticular: productora de andrgenos (DHEA, S-DHEA, androstenediona), reguladoras de los caracteres
sexuales.

La medula suprarrenal est constituida por clulas cromafines, las cuales sintetizan catecolaminas (noradrenalina y
adrenalina) a partir del aminocido tirosina, gracias a la accin de la enzima limitante tirosina hidroxilasa. El principal
producto de secrecin hormonal de la medula suprarrenal es la adrenalina (80%), siendo la principal fuente plasmtica
de esta hormona. Se produce gracias a la enzima feniletanolamina N-metiltransferasa, la cual aade un grupo metilo a la
noradrenalina en el citoplasma de la clula, para posteriormente reintroducirse al granulo de secrecin y liberarse en
respuesta a los estmulos necesarios (hipoglicemia, estrs, estimulacin simptica).
Como mencionamos anteriormente, dentro de la medula suprarrenal existe una elevada concentracin de productos
corticales, especialmente cortisol, el cual es necesario para su funcionamiento adecuado, ya que inhibe la diferenciacin
neuronal de las clulas medulares (limitando su diferenciacin, a pesar que provienen de la cresta neural), e induce la
expresin de la feniletanolamina N-metiltransferasa.
En la siguiente grfica podemos identificar las diferentes zonas histolgicas de la corteza suprarrenal.

Figura 1. Composicin histolgica de la corteza suprarrenal.

Sntesis
Como ya hemos descrito las hormonas suprarrenales pertenecen al grupo de hormonas esteroideas, de origen lipdico,
teniendo como precursor al colesterol. De tal manera que su sntesis implica la modificacin enzimtica del ncleo base
de la molcula de colesterol (ciclopentanoperhidrofenantreno), mediante adicin o deleccion de cadenas laterales,
hidroxilaciones o formaciones de dobles enlaces, que lleva a la produccin de glucocorticoides o mineralocorticoides
(constituidos por 21 tomos de carbono, con presencia de un doble enlace entre el carbono 4 y 5 ncleo pregnano) o

andrgenos (formados por 19 tomos de carbono, con presencia de un doble enlace entre el carbono 5 y 6 ncleo
androsteno).
El proceso de sntesis comienza a partir del colesterol, el cual, en su mayor parte, proviene del plasma, mediante la
captacin e internalizacin de las LDL (como principal lipoprotena plasmtica transportadora de colesterol), liberando
los esteres de colesterol en el interior celular, que por accin de la colesterol esterasa, pasa a colesterol libre. Sin
embargo, las clulas tambin pueden sintetizar colesterol de novo, a partir del acetil Co-A, mediante la enzima HMGCoA Reductasa, siendo esta una va menos relevante desde un punto de vista cuantitativo, el cual debe ser modificado
mediante la accin enzimtica. Las enzimas involucradas en la esteroidogenesis pertenecen a la familia del citocromo
P450 (CYP), algunas de estas tienen localizacin citoplasmica, mientras que otras estn asociadas a la membrana interna
de la mitocondria.
El primer paso en la biosntesis de las hormonas es la entrada de colesterol al interior de la mitocondria, lo cual se
encuentra mediado por una protena transportadora denominada sTAR (protena reguladora aguda de la
esteroidogenesis), siendo este el paso limitante de la cascada de sntesis y el paso donde se lleva a cabo la principal
accin de la ACTH (estimulando su expresin). Una vez que entra el colesterol, por accin de la enzima de clivaje de la
cadena lateral del colesterol (colesterol desmolasa o CYP11A1), se convierte en pregnenolona, la cual es extrada
rpidamente de la mitocondria y va a ser modificada secuencialmente por deshidrogenasas e hidroxilasas para dar lugar
a los 3 tipos principales de hormonas de la corteza suprarrenal: cortisol, aldosterona o dehidroepiandrosterona (DHEA).
En la siguiente figura (Ver figura 3) evidenciamos el principal mecanismo de aporte de colesterol a la clula fascicular,
mediante la lipoprotena LPL, aportando esteres de colesterol al citoplasma, los cuales pueden almacenarse en goticulas
de lpidos intracelulares como reserva, y luego movilizarse a colesterol libre, que entrara a la mitocondria para la
esteroidogenesis por la protena sTAR.

Figura 3. Aporte de colesterol a la clula fascicular mediante las lipoproteinas LDL

La cascada de sntesis se ilustra en la siguiente figura (figura 4), y como podemos evidenciar, es una cascada secuencial,
en donde la ruta a seguir depender de la especializacin enzimtica de cada una de las capas de la corteza.

Figura 4. Cascada de esteroidogenesis suprarrenal.

En las clulas de la capa fascicular, a nivel del retculo endoplsmico, se produce la conversin de pregnenolona a 17-OH
pregnenolona, por accin de la enzima 17-alfahidroxilasa/17-20 liasa, y posteriormente la conversin a 17-OH
progesterona, por accin de la 3-beta hidroxiesterodeshidrogenasa, posteriormente esta vuelve a atravesar la
membrana mitocondrial para convertirse en 11-deoxicortisol por accin de la 21-hidroxilasa, y finalmente por
agregacin de un grupo hidroxilo por la 11-beta hidroxilasa se convierte en cortisol.
En la capa glomerular los cambios que se suceden son muy similares, sin embargo, no existe la actividad de la enzima 17alfahidroxilasa/17-20 liasa (en base a lo que habamos descrito de la diferente especializacin funcional de cada zona de
la corteza), por ende la pregnenolona no puede pasar a en 17-OH pregnenolona, sino que se convierte a progesterona,
por la 3HSD, y luego por accin de la 21 hidroxilasa a deoxicorticosterona, este vuelve a entrar en la mitocondria, para
forma corticosterona y finalmente por accin de la aldosterona sintasa, aldosterona. Dependiendo esta ultima enzima,
del efecto estimulador de la angiotensina II y el potasio.
En la zona reticular, existe una actividad enzimtica muy similar a la capa fascicular, con excepcin en que la forma
enzimtica fundamental es la 17,20 liasa, que lleva a la formacin de DHEA a partir de la 17-OH pregnenolona. Este suele
sulfatarse por una sulfotransferasa, de tal manera que se convierte en sulfato de dehidroepiandrosterona (S-DHEA). La
17-OH progesterona tambin puede dar origen al otro andrgeno suprarrenal, androstenediona.
La especializacin enzimtica de la zona glomerular viene dada por la ausencia de 17-OH y 17,20 liasa, asi como la
presencia de aldosterona sintasa. La zona fascicular se caracteriza por tener la presencia de la enzima 17-OH/17,20 liasa
y altos niveles de 3HSD, mientras que la zona reticular, tiene una actividad bsica de 17,20 liasa y bajos niveles de
3HSD, 21 y 11 hidroxilasa, por lo tanto aunque todas las clulas suprarrenales siguen una cascada de esteroidognesis
con un precursor comn, el producto final es diferente, en base a las rutas de transformacin que sigue el sustrato, de
acuerdo a la disponibilidad enzimtica local.
Regulacin de la secrecin

La secrecin de glucocorticoides se encuentra sometida a la regulacin de un eje neuroendocrino, hipotlamo-hipfisissuprarrenal, en donde el hipotlamo produce un factor denominado CRH, que acta sobre las clulas corticotropas de la
hipfisis, para producir ACTH, la cual actuara sobre las clulas de la capa fascicular y reticular.
Las neuronas secretoras de CRH se localizan en el ncleo paraventricular del hipotlamo y proyectan sus axones a la
eminencia media, donde se almacena la CRH hasta ser liberada a la circulacin portal hipofisaria, dichas neuronas
tambin secretan otras hormonas hipotalmicas como la ADH (vasopresina, AVP) y la oxitocina, las cuales tambin
inducen la secrecin de ACTH, potenciando la accin de la CRH. La CRH (41 aminocidos) acta sobre la clula
corticotropa induciendo la produccin de ACTH, sin embargo, este polipptido se produce a partir de una molcula de
mayor tamao denominada propiomelanocortina (POMC), de241 aminocidos, molcula cuya escisin da origen a varios
pptidos, como la ACTH, la beta-LPH, las beta-endorfinas y la alfa-MSH. Sin embargo, dentro de las clulas corticotropas
de la hipfisis, el nico producto biolgicamente activo de la POMC es la ACTH.
La ACTH (39 aminoacidos), es la principal hormona estimulante de la esteroidogenesis en la zona fascicular y reticular. La
unin de la ACTH a su receptor (tipo melanocortina, MCR-2), un receptor acoplado a protena G, activa a la adenil
ciclasa, incrementando los niveles de AMPc y conduciendo a la activacin de la protena quinasa A, lo cual conlleva de
manera aguda a el aumento en la actividad de la protena sTAR, la actividad de la colesterol esterasa (para la
movilizacin de las reservas de esteres de colesterol intracelulares), mayor actividad de la colesterol desmolasa, y por lo
tanto mayor produccin de pregnenolona. A nivel crnico, la estimulacin por ACTH, tambin aumenta la captacin de
colesterol plasmtico (LDL), y la transcripcin y sntesis enzimtica, as como ejerce un efecto trfico sobre el crecimiento
y proliferacin celular. Este efecto es tan importante, que ante la administracin crnica farmacolgica de
glucocorticoides exgenos, y la supresin del eje fisiolgico (por retroalimentacin negativa), la cada de los niveles de
ACTH provoca una hipotrofia adrenal, de tal magnitud, que si se retiran bruscamente los corticoides exgenos, la corteza
es incapaz de retomar rpidamente la produccin endgena, cayendo en un insuficiencia suprarrenal aguda, razn por la
cual deben retirarse paulatinamente los esteroides administrados de manera exgena.
Los efectos de la ACTH se pueden evidenciar en la siguiente figura: (Ver figura 5)

Figura 5. Efectos de la ACTH sobre la corteza suprarrenal

En relacin con el eje hipotlamo-hipofisis-adrenal, se reconocen por lo menos cuatro mecanismos principales de
control de este eje:
-

Ritmo circadiano: En condiciones basales, es decir, en ausencia de estrs, el eje presenta un funcionamiento con
variaciones circadianas caractersticas. La secrecin de cortisol es episdica: se suceden unos 15 a 20 episodios
por da, precedidos en 15-30 minutos por un pico de ACTH. La liberacin de ACTH es mayor entre las 4 y las 8 de
la maana, lo que genera un aumento en la produccin y secrecin de cortisol alcanzando mximas
concentraciones entre las 7-8 AM. Sus niveles ms bajos se evidencian alrededor de las 2-3 AM. Este ritmo se
establece desde los 3 a 8 aos de vida, y una vez establecido persiste incluso en situaciones como el ayuno y la
privacin de sueo por 2 o 3 das. La siguiente grfica evidencia la variacin circadiana de los pulsos de secrecin
de cortisol y ACTH.

Estrs: El ritmo diario de secrecin de ACTH y cortisol puede interrumpirse en cualquier momento por un
episodio estresante, que genera una reaccin de alarma, incrementando la actividad del eje. El estrs puede ser
de origen fsico (hipoglucemia, fiebre, hipotensin, aumento de la osmolalidad) o psicolgico. Estos llevan a un
aumento en la produccin de CRH y ADH, potencindose mutuamente.

Retroalimentacin por cortisol y otros glucocorticoides: Como ocurre con la mayor parte de los ejes endocrinos,
el producto final del sistema, en este caso el cortisol, tiene un potente efecto inhibidor sobre la funcin del eje,
tanto a nivel hipofisiario (inhibiendo la secrecin de ACTH, la transcripcin del gen de la POMC y la expresin de
receptores para CRH) como hipotalmico (inhibe sntesis de CRH). Dichos efectos son mediados por la presencia
de los receptores corticoides (GR y MR). Es de destacar, que ambos receptores son capaces de fijar tanto los
glucocorticoides (cortisol) como los mineralocorticoides (aldosterona), inclusive el MR (receptor de
mineralocorticoides) tiene ms afinidad por el cortisol que el GR (receptor de glucocorticoides), de tal manera,
que con la actividad basal del eje (con bajos niveles de cortisol), el primer receptor que fija dichos niveles
hormonales es el MR, siendo este el responsable del control del eje en condiciones basales, mientras que en
situaciones de estrs, al aumentar los niveles hormonales, y encontrarse saturado el MR, el encargado de la
regulacin del eje es el GR.

Estimulo por citocinas proinflamatorias: Las citocinas de origen inflamatorio, como la interleucina 1, 6 y el factor
de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) aumentan la secrecin de CRH, AVP y ACTH, lo cual como veremos, cumple
un fenmeno de retroalimentacin negativa para mantener el control homeosttico de la respuesta inmune.

En la siguiente figura se esquematiza los componentes del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal, y sus factores
reguladores.

Figura 7. Eje de regulacin hipotlamo-hipfisis-suprarrenal

Secrecin, transporte y metabolismo


Los corticosteroides (al ser hormonas lipdicas), una vez sintetizados, no se almacenan a nivel intracelular, sino que
son liberados inmediatamente a la circulacin. De tal manera, que al no haber prcticamente cantidad de depsito
en la corteza suprarrenal, dos mecanismos estn destinados a almacenar el cortisol liberado de manera de
disponer de una cantidad suficiente de hormona en caso de un incremento del requerimiento. En primer lugar, el
cortisol se encuentra unido en un gran porcentaje (90-95%) a protenas plasmticas circulantes, fraccin que no es
biolgicamente activa (ni sufre degradacin heptica), sin embargo, acta como una reserva que puede ser utilizada
al caer la tasa de secrecin o aumentar los requerimientos, desplazndolo de dichas protenas al pool plasmtico.
Por otro lado, gran parte del cortisol se metaboliza en los tejidos a cortisona (por accin de la 11hidroxiesterodeshidrogenasa, isoforma 2), producto cuya actividad y afinidad por las protenas transportadoras es
menor que la del cortisol (acta como una forma inactiva); la cantidad de cortisona que circula en forma libre es
aproximadamente igual que la de cortisol libre. De acuerdo con las necesidades de los tejidos, la cortisona puede
transformarse en cortisol nuevamente (por accin de la 11-HSD isoforma 1).
La 11-HSD1 es ms abundante en tejidos como hgado, tejido adiposo, pulmn, testculo, hueso y sistema nervioso
central, y su principal funcin es incrementar la disponibilidad de glucocorticoides para el receptor GR, lo que
permite el control pre-receptor de la accin local de los glucocorticoides. En el hgado, regula la gluconeognesis
mediada por cortisol. En el tejido adiposo, regula la diferenciacin de adipocitos inducida por cortisol, y en los
huesos, media los efectos del cortisol sobre el recambio seo. En los tejidos gestacionales, la 11-HSD1 se encuentra
en la decidua, el corion y el epitelio de las vellosidades placentarias, donde regula el efecto del cortisol sobre otras
rutas placentarias como la sntesis y el metabolismo de prostaglandinas.
La isoforma 11-HSD2 se encuentra en tejidos especficos como rin, colon, glndula suprarrenal y placenta. Su
presencia en los tejidos blanco de los mineralocorticoides, especialmente el rin, es necesaria para proteger al
receptor MR de la ocupacin por el cortisol. El cortisol tiene una concentracin plasmtica mucho mayor que la de la
aldosterona, el mineralocorticoide natural, pero los dos compuestos tienen igual afinidad por el MR, de tal manera
que si el cortisol no se inactivara a nivel renal, podra ejercer un efecto mineralocorticoide (no deseado), llevando a
retencin de sodio, agua e inclusive hipertensin arterial, efectos que pueden evidenciarse en ciertas patologas que
cursan con elevados niveles de cortisol plasmtico (Enfermedad de Cushing). La funcin primaria de la 11-HSD2
placentaria es la mantener el balance glucocorticoide y proteger al feto de las altas concentraciones de
glucocorticoides endgenos maternos. La actividad de la 11-HSD2 placentaria aumenta a partir de la mitad del
embarazo pero disminuye en las ltimas semanas de la gestacin conjuntamente con un incremento en la actividad
de la 11-HSD1 en los tejidos placentarios. Este puede ser el mecanismo por el cual las concentraciones de cortisol
aumentan hacia el final del embarazo para regular la maduracin fetal y activar rutas asociadas con el parto.
El cortisol tiene una vida media aproximada de 70-80 minutos, se transporta a nivel plasmtico unido a una alfa-2
globulina especifica, denominada transcortina, o CBG (corticosteroid-binding globulin) y en menor proporcin a la
albumina. Alrededor de 70-80% del cortisol plasmtico se une a esta protena, y hasta un 10% de la aldosterona. El
tratamiento con estrgenos y el embarazo aumentan la sntesis de transcortina en el hgado, y por lo tanto, los
niveles de cortisol total circulante, mientras que los glucocorticoides y las hormonas tiroideas ejercen el efecto
contrario.
Como los mamferos no pueden degradar el ncleo esteroideo, la inactivacin de los corticoesteroides se lleva a
cabo mediante modificaciones de sus grupos activos, fundamentalmente a nivel heptico. Se produce una
conjugacin, aumenta su solubilidad, disminuye su afinidad por la transcortina y puede ser excretado por la orina
ms rpidamente. Desde el punto de vista cuantitativo, al menos 1% de la cortisona y del cortisol se excreta en
forma inalterable o libre. El tetrahidrocortisol y la tetrahidrocortisona representan, con cerca de 42%, la fraccin

ms importante de los metabolitos urinarios, seguidos por el alfa cortol y la beta cortolona, cuyos diferentes
epmeros suponen 30% de estos metabolitos.
Mecanismo de accin
La principal accin hormonal de los glucocorticoides es mediada por un grupo de receptores esteroideos clsicos,
presentes en el citosol y ncleo, mediando respuestas de tipo genmico. Los efectos del cortisol son mediados por
un receptor (GR) de 777 aminocidos, que es miembro de la familia de receptores hormonales nucleares (en vista de
la naturaleza lipofilica de la hormona, y su capacidad de atravesar con libertad las membranas celulares). Dicho
receptor presenta 2 isoformas, GR (activa, capaz de unirse al DNA), y el GR (que antagoniza la funcin del GR).
En ausencia de ligando, el GR es retenido en el citoplasma formando parte de un complejo con dos molculas de
protenas de shock trmico (hsp90) y otras protenas que actan como chaperonas para evitar que el GR, no unido a
su ligando, migre al ncleo. La unin del cortisol a la regin C-terminal del GR induce un cambio conformacional en
la estructura del receptor que permite la disociacin de las protenas chaperonas, la exposicin de regiones crticas y
el movimiento rpido del receptor al ncleo de la clula. Una vez que se forma el complejo hormona-receptor, el GR
se dimeriza, transactiva y migra al ncleo. Dos molculas de GR se unen al ADN en la regin conocida como
elementos de respuesta a los glucocorticoides (GRE); dicha interaccin modifica el ndice de transcripcin, con lo
cual se inducen o inactivan genes especficos. Debemos destacar que la dimerizacin del receptor puede ocurrir en
configuracin cis o trans, la configuracin cis se une directamente a los GRE, mientras que la trans se une primero a
factores de transcripcin (STAT) para posteriormente actuar sobre el ADN. La unin con el GRE puede provocar la
inactivacin de diversos genes, entre los que contamos genes proinflamatorios, como el del factor nuclear kappa B
(NF-kb). Es necesario acotar que el receptor para mineralocorticoides (MR), aunque es especfico para la
aldosterona, tambin tiene capacidad de unir cortisol, inclusive con mayor afinidad que el mismo GR, con las
consecuencias descritas anteriormente. Los efectos genmicos tardan en evidenciarse, desde horas a das en la
mayora de los casos.

Sin embargo, diferentes estudios (Klein, 1963) demostraron efectos fisiolgicos de instauracin rpida, en cuestin
de segundos a minutos (especialmente en clulas nerviosas), despus de la administracin de corticoesteroides
exgenos conjunto con inhibidores de los MR y GR, implicando la posibilidad de mecanismos de transduccin de
seal no genmicos. Esta va no clsica, en investigacin actual, implica la presencia de receptores de membrana,
los cuales pueden pertenecer a la familia de receptores acoplados a protena G (GPCR), o bien, constituir
transcriptos alternos del receptor GR anclado en la membrana plasmtica. Reciente evidencia ha demostrado que
algunos de estos efectos requieren, sin embargo, la presencia de receptores MR y GR en el interior celular,
implicando la posibilidad de una va de comunicacin entre los receptores nucleares y la membrana plasmtica, ms
aun, se ha identificado la expresin de MR y GR en membranas celulares, mediante un proceso de translocacin que
involucra a la protena caveolina-1, aun no entendido del todo. Despus de su activacin, dichos receptores
estimulan mltiples vas de transduccin de seales, como la IP3/DAG/PKC, el AMPc/PKA, las protenas MAPK, entre
otras. Estos efectos no genmicos estn implicados en fenmenos de adaptacin neuronal rpida durante
situaciones de estrs, caracterizando alteraciones conductuales en base al contexto ambiental, en este aspecto se ha
postulado una alteracin de la conductancia inica de la membrana plasmtica, con diferentes efectos regionales,
presentando una disminucin de la liberacin de glutamato en las neuronas hipotalmicas, pero un aumento en su
liberacin a nivel hipocampal. As mismo, se ha demostrado la disminucin del influjo de calcio a las clulas, y la
inhibicin hipotalmica de la liberacin de AVP y CRH (retroalimentacin negativa).
Efectos Fisiolgicos
A diferencia de lo que ocurre con otras hormonas esteroideas, casi todas las clulas del organismo poseen
receptores para glucocorticoides, por lo que estos van a tener acciones sobre la gran mayora de tejidos del
organismo. El cortisol a menudo se clasifica como hormona del estrs, siendo el responsable de mantener la
glicemia y la funcin cardiovascular durante los procesos de estrs y de ayuno. Tambin ejerciendo importantes
efectos dentro de la homeostasis inmunitaria, protegiendo al organismo de los efectos autolesivos de las respuestas
inflamatorias e inmunitarias descontroladas.
Los efectos fisiolgicos sern agrupados en 3 categoras: efectos metablicos, efectos sobre el sistema inmune y
otros efectos.
Efectos metablicos: Como su propio nombre indica, los glucocorticoides actan sobre el metabolismo
hidrocarbonado y son necesarios para la supervivencia en situaciones de emergencia. Durante los estados de ayuno,
cuando se presenta un cociente insulina/glucagn bajo (altos niveles de glucagn), el cortisol ejerce un efecto
permisivo con las catecolaminas, antagonizando a la insulina, facilitando las enzimas de la gluconeogenesis (PEPCK,
glucosa-6-fosfatasa), inhibiendo la captacin de glucosa en los tejidos perifricos (musculo, tejido adiposo),
estimulando la lipolisis y protelisis muscular (a pesar que aumentan la sntesis de protenas a nivel heptico) y lo
que permite la movilizacin de aminocidos, cidos grasos libres y glicerol, que sern utilizados por la
neoglucogenesis, asi como el uso de los AGL como fuente energtica. De tal manera, que el principal fenotipo
metablico que se sucede por accin del cortisol es hiperglicemia.
Sin embargo, la elevacin crnica de los niveles de cortisol, dentro de situaciones de estrs prolongado, puede
superponerse con un cociente insulina/glucagn elevado (supongamos que una persona bien alimentada, sufre de
una enfermedad que condiciona una elevacin crnica patolgica de los niveles de cortisol), en esta instancia la
hormona acta de forma sinrgica con la insulina (en algunos procesos), estimulando la sntesis heptica de
glucgeno, la sntesis de triacilgliceridos, la lipogenesis de novo, la diferenciacin de preadipocitos a adipocitos, la
actividad de la lipoprotena lipasa lo que favorece el depsito de TAG a en el tejido adiposo, e inclusive provoca una
redistribucin de la masa grasa, favoreciendo el depsito de tejido adiposo visceral, central (probablemente por
presentar mayor densidad de receptores a este nivel).

Podemos evidenciar un resumen de estos efectos metablicos dentro de la siguiente figura (Ver figura 9)

Figura 9. Efectos metabolicos del cortisol ante elevaciones agudas y crnicas.

Efectos inmunolgicos: Los glucocorticoides ejercen un efecto importante para regular la magnitud de la respuesta
inflamatoria, actuando como verdaderos agentes antiinflamatorios, siendo esta la base de su principal uso
farmacolgico. Ellos actan como parte de un eje neuroendocrino, con la finalidad de establecer un control
homeosttico de los procesos inflamatorios, siendo inducidos en su secrecin por una gran variedad de citocinas
proinflamatorias (como vimos anteriormente), y contrarrestar aquellos fenmenos inflamatorios que podran
desbocarse y llevar a lesiones orgnicas. Los efectos antiinflamatorios se dan por mltiples acciones:
-

Efectos genmicos: Inhibicin de la sntesis de citocinas profinflamatorias (IL-1,6, TNF-alfa), as como sus
receptores. Inhibicin de la proliferacin linfocitaria.

Aumentan la sntesis de lipocortina: la cual acta como un inhibidor de la actividad de la fosfolipasa A2, enzima
necesaria para la formacin de acido araquidonico, precursor de las prostaglandinas y leucotrienos, los cuales
son importantes mediadores inflamatorios.

Inhibe la liberacin de histamina por los mastocitos y los basfilos

Estabiliza la membrana de los lisosomas de los fagocitos, impidiendo la liberacin de las enzimas proteolticas

Disminuye la formacin de fibrina alrededor del rea inflamada

Disminuye la actividad fagocitica de macrfagos, el procesamiento antignico y la sntesis de citocinas

Aumenta la apoptosis de linfocitos y disminuye la produccin de inmunoglobulinas

Aumenta la salida de neutrfilos desde los compartimientos de reserva de la medula sea, sin embargo, estos
tienen menor capacidad de fagocitosis.

A pesar que afecta significativamente la respuesta inmunitaria celular, no se producen alteraciones dentro de la
inmunidad humoral.
Otros efectos:
-

Aumentan la presin arterial: Mediante efecto permisivo en la accin de las catecolaminas a nivel vascular,
sensibilizando las arteriolas a su accin. Pueden tener un efecto mineralocorticoide favoreciendo la reabsorcin
de sodio y agua (y la excrecin de potasio), aumentando la volemia. Asi como aumentan la sntesis de
angiotensinogeno, y la formacin de angiotensina II (vasoconstrictor).

Acciones opuestas a la vasopresina: A nivel de la nefrona distal, tiene una accin opuesta a la ADH, disminuye la
permeabilidad al agua y aumenta por lo tanto la diuresis y la eliminacin del agua libre. De igual manera,
aumenta la tasa de filtracin glomerular.

A nivel oseo, se produce un aumento de la resorcin osea, en base a mltiples acciones que condicionan este
fenmeno. Los glucocorticoides disminuyen la absorcin de calcio a nivel intestinal, as como favorece la
excrecin renal del mismo, lo que lleva a un aumento en la secrecin de PTH, la cual favorece la accin
osteoclastica y la desmineralizacin sea. Adems de esta accin, el exceso de cortisol produce una inhibicin
de la actividad osteoblastica.

Favorece atrofia muscular por varios mecanismos: Efecto proteoltico; inhibicin en la produccin de IGF a nivel
local (necesario para la diferenciacin de clulas satlites de las fibras musculares); estimulo en la produccin de
miostatina (la cual inhibe dicha diferenciacin de las clulas satlites)

Disminuye la absorcin de calcio a nivel intestinal, as como favorece la excrecin renal del mismo, lo que puede
llevar a un aumento en la secrecin de PTH (favoreciendo a su vez la desmineralizacin sea)

A nivel de la piel, inhibe la diferenciacin de los queratinocitos y la sntesis de colgeno, as como tambin
provoca atrofia cutnea por inhibicin de la sntesis proteica

Aumenta la secrecin acida gstrica, por disminucin en la produccin de prostaglandinas, lo que aumenta el
riesgo de ulcera gstrica. Igualmente, ejerce un efecto trofico sobre la mucosa digestiva. Al caer los niveles de
cortisol, se reduce la motilidad digestiva, se degenera la mucosa y cae la produccin de enzimas y acido
clorhdrico.

En exceso, puede provocar muerte neuronal, fundamentalmente en el hipocampo. As como tambin, puede
provocar alteraciones del humor tipo depresin o euforia.

Estimulan la sntesis de eritropoyetina, aumentando la produccin de hemates

Es necesario para el desarrollo de diversos tejidos fetales (retina, piel, tejido digestivo), en especial la
diferenciacin pulmonar, gracias al estimulo de la produccin de surfactante pulmonar por los neumocitos tipo II

Inhibe la sntesis de TSH, Desyodasa I, GnRH, FSH, LH, as como en exceso, inhibe la sntesis de GH.

La siguiente figura resume los principales efectos fisiolgicos de los glucocorticoides. (Ver figura 10)

Figura 10. Resumen de los efectos fisiolgicos de los glucocorticoides.

Enfermedades por alteracin de los niveles de cortisol


El conjunto de manifestaciones clnicas que produce la hipersecrecin de cortisol se denomina sndrome de Cushing,
y puede originarse por tumores de la corteza suprarrenal (con exceso en la liberacin de cortisol) o bien secundario
a una hipersecrecin de ACTH, o incluso de manera farmacolgica, por exceso en el uso de corticoesteroides. Debido
a las acciones metablicas del cortisol se produce intolerancia a la glucosa o tendencia a la hiperglucemia, estras en
la piel (de color violceo) por inhibicin de la sntesis de colgeno, perdida de la masa muscular, dificultad en la
cicatrizacin de heridas, disminucin de la grasa corporal y acumulacin de la misma en la cara y la parte superior de
la espalda (giba dorsal). Retraso del crecimiento en nios por inhibicin de la secrecin de GH, osteoporosis.

Retencin de sodio, disminucin de potasio e hipertensin arterial. Insomnio, depresin y ulceras ppticas. As como
predisposicin a infecciones recurrentes por la reduccin de los mecanismos inmunitarios.
Por el contrario, la carencia de cortisol (enfermedad de Addison), suele producirse por lesin de las suprarrenales,
bien sea por procesos autoinmunes o infecciosos, llevando a un dficit no solo de glucocorticoides sino tambin de
mineralocorticoides, que puede inclusive ser mortal. Se presenta hipoglicemia, hipotensin, disminucin del faso
cardiaco, perdida de peso, disminucin de los niveles de sodio y aumento de los niveles de potasio, debilidad
general, nauseas y vmitos. Si el dao es a nivel de las suprarrenales, la hipfisis comienza a producir ACTH en
exceso (al no estar frenada por el cortisol circulante), la cual puede presentar una reactividad cruzada y unirse a los
receptores de melanocortina (MC1R) de los melanocitos, induciendo aumento de la sntesis y deposito de la
melanina, produciendo una hiperpigmentacin caracterstica a nivel de los pliegues de la palma de las manos, las
cicatrices y la mucosa de las encas.
Bibliografa
Captulo 42. La glndula suprarrenal. En: Koeppen B, Stanton B Berne and Levy, Fisiologa Humana. 6ta Edicin.
Editorial Elsevier. 2007.
Stewart P, Krone N. The Adrenal Cortex. En: Melmed S. Williams Textbook of Endocrinology. 12th Editin. 2011.
Saunders. Elsevier.
Imgenes tomadas de: www.studentconsult.com Captulo 42. La glndula suprarrenal. En: Koeppen B, Stanton B
Berne and Levy, Fisiologa Humana. 6ta Edicin. Editorial Elsevier. 2007.
Losel R, et al. Nongenomic Steroid Action: Controversies, Questions and Answers. Physiol Rev 83:965-1016, 2003
Groeneweg, F.L., et al. Mineralocorticoid and glucocorticoid receptors at the neuronal membrane, regulators of
nongenomic corticosteroid signalling. Molecular and Cellular Endocrinology (2011), doi:10.1016/j.mce.2011.06.020