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Caderno de Farmcia, v. 2, n. 1, p. 3-20, 1986.

c aderno
f armcia

de

http://www.ufrgs.br/farmacia/cadfar

ISSN 0102-6593

digitalizado do original: Caderno de Farmcia, v. 2, n. 1, p. 3-20, 1986

INTERAO MEDICAMENTOSA: PARTE I


OLIVEIRA, D. S.
Professora Adjunta das UFRJ e UFF

RESUMO: O problema das interaes medicamentosas apresentado de maneira didtica, com exemplos prticos,
discutindo sua significncia clnica.
UNITERMOS: interaes medicamentosas, conceitos bsicos, exemplos prticos, significncia clnica
ABSTRACT: DRUG INTERACTION: PART I. Basic concepts of drug interaction, practical examples and their clinical
significance are discussed.
KEYWORDS: drug interaction, examples, clinical significance
INTRODUO
Muito j foi escrito e estudado sobre
interaes medicamentosas e ainda mais se
escrever e estudar sobre esse assunto sempre
atual. Assim sendo, vamos tentar neste artigo
discutir alguns aspectos do que poder ocorrer
quando associa-se dois ou mais medicamentos.
Em princpio, de suma importncia levar-se em
considerao que, se um medicamento
suficiente, dois so demasiados, no s devido
possibilidade de uma interao, como tambm por
outras boas razes a serem vistas adiante.
As interaes podem afetar a absoro,
distribuio,
ao
sobre
os
receptores,
metabolismo ou excreo, podendo ser benficas
ou perigosas. Podem variar de pessoa para
pessoa e de espcie a espcie. Podem ser de
importncia clnica primordial ou no ter
significao nessa rea.
Sabe-se que h ocasies em que uma
associao medicamentosa pode ser justificada,
no importando que os dois frmacos sejam
administrados na mesma formulao farmacutica,
uma vez que a segunda substncia (interagente)
pode ser um elemento da dieta ou ambiental.
Por exemplo:
1- para facilitar a administrao de um
medicamento, modificando o seu sabor ou
para facilitar a sua solubilidade: os
ciclamatos modificam o sabor; o propilenoglicol, a glicerina, etc. facilitam a
solubilidade.
2- Para obter efeitos diversos: a associao
de diurticos ou os ansiolticos reforam a
ao dos hipotensores;

3- Para atenuar ou impedir efeitos


colaterais: a associao de salurticos com
potssio,
atenuando
a
hipocalemia
produzida por essa classe de diurticos.
4- Para atenuar ou impedir a resistncia
bacteriana: no tratamento da tuberculose
emprega-se com sucesso a associao de
antibiticos com quimioterpicos;
5- Para assegurar a conservao: os
parabenos, clorobutanol, etc.
6) para reforar a eficincia teraputica: os
vasoconstritores aumentam a eficincia dos
anestsicos locais.
NOES SOBRE RECEPTORES
Atualmente no se pode discutir interao
de medicamentos sem uma noo do que seja
receptor. A teoria do receptor torna mais
compreensvel a interao medicamentosa. O
receptor uma estrutura qual se liga um
frmaco para atuar, para produzir um determinado
efeito: relaxamento, contrao, etc. A essa
estrutura onde o frmaco atua d-se o nome de
receptor. Considerando o frmaco uma estrutura
qumica, o efeito provocado o resultado da
interao de molculas com o objeto biolgico. O
receptor geralmente est na membrana ou em
outro ponto da clula para produzir efeito. Na
grande maioria dos casos, a ao farmacolgica
exige notvel especificidade de estrutura qumica
da molcula do frmaco. Isto sugere a existncia
de molculas especificas no objeto biolgico
(receptores especficos) capazes de reagir
caracteristicamente com as molculas do frmaco.
Assim, as foras que comandam as interaes
entre tomos e molculas tambm comandam as

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interaes entre as substncias ativas e seus


receptores. As perturbaes que resultam dessa
ligao induzem alteraes na atividade celular.
As ligaes podem ser fracas e muito freqentes
entre quaisquer tomos que se encontram muito
prximos uns dos outros (foras de Van der
Waals) ou ligaes a grandes distncias (pontes
de hidrognio). Esses dois tipos de ligao
representam a base da maioria das interaes
frmaco-receptor. Pode-se considerar ainda as
ligaes que agem numa velocidade muito grande
(ligaes inicas) ou as ligaes formadas quando
um mesmo par de eltrons compartilhado por
tomos adjacentes sendo responsveis pela
coeso de molculas orgnicas (ligaes
covalentes). Devido sua fora e dificuldade de
reverso ou clivagem, os frmacos com essas
ligaes (covalentes) apresentam um efeito
prolongado, tendendo a uma grande toxicidade.
De acordo com as alteraes induzidas na
atividade celular, podemos dividir os receptores
em:
1- especficos - caracterizados pelos
frmacos com
os
quais
interagem
especificamente, produzindo efeito;
2- inespecficos - o frmaco capaz de se
ligar a uma estrutura, mas no h efeito
farmacolgico,
as
ligaes
no
desencadeiam nenhuma atividade biolgica
seletiva;
3- s vezes, a ao farmacolgica no
requer especificao de estrutura qumica
do frmaco. Nesses casos, a ao
farmacolgica explicada por hipteses que
no envolvem a participao de receptores
especficos. So exemplos tpicos: os
anestsicos gerais, os diurticos osmticos,
os anticidos, etc.
Dependendo da ligao "frmaco +
receptor", podemos ter uma resposta ou no.
Conseqentemente, pode-se introduzir o conceito
de eficcia ou atividade intrnseca, como a
capacidade do frmaco de, ligado ao receptor,
induzir um estimulo farmacolgico. Tambm se
pode chamar de afinidade a capacidade do
frmaco em se fixar aos receptores.
A partir dos conceitos de eficcia
afinidade, surgem os termos agonista
antagonista:

e
e

a) agonista - o frmaco tem afinidade pelo


receptor e eficcia
Os agonistas podem subdivididos em:
Agonista puro quando da ligao do
agonista com o receptor, a atividade de
mxima intensidade (atividade = 1).

Agonista parcial quando da ligao do


agonista com o receptor, a atividade de
intensidade menor (atividade menor do que
1).
b) Antagonista o frmaco tem afinidade pelo
receptor, mas no tem eficcia.
TIPOS DE INTERAES MEDICAMENTOSAS
Genericamente, as interaes podem ser
classificadas em: farmacuticas, farmacocinticas
e farmacodinmicas.
1 INTERAO FARMACUTICA
Existem numerosas incompatibilidades, de
carter fsico-qumico, que originam a inativao
ou a precipitao de frmacos antes de serem
administrados ao paciente. Tais interaes
ocorrem por incompatibilidade entre substncias
ativas ou entre essas e seu veculo de
administrao.
Exemplos:
1.1- os sulfatos de gentamicina, antibitico
usado e abusado, pode sofrer inativao
de cerca de 50 %, 8 a 12 horas aps sua
associao a uma soluo fisiolgica
contendo carbenicilina;
1.2- a inativao da gentamicina duas horas
aps sua combinao com a ampicilina;
1.3- a precipitao da anfotericina e
eritromicina quando associadas ao soro
fisiolgico;
1.4- as penicilinas so inativadas por
modificao do pH em soluo de dextrose
a 5 %, quando adicionadas de bicarbonato
de sdio.
2- INTERAO FARMACOCINTICA
Quando se aplica um medicamento, sempre
se
espera
como
resultado
um
efeito
farmacolgico. Portanto, a obteno do efeito
farmacolgico , na verdade, o objetivo da
aplicao de um medicamento. Evidentemente,
para que isso ocorra h necessidade de
administr-lo numa determinada dose. E lgico
que, como no existem indivduos fisiologicamente
idnticos, a dose representa uma conotao
estatstica. Pode-se melhor defini-la como a
quantidade em peso, volume ou unidade do
frmaco, que com maior freqncia produz o efeito
desejado. Assim tornar-se- bem mais fcil
compreender a viabilidade da resposta a uma
certa dose do medicamento, ao considerar-se a
convenincia de duas relaes quantitativas:

II

Dose Concentrao efetiva Efeito farmacolgico

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RELAO I DA INTERAO entre a dose


aplicada e a concentrao que o frmaco atinge
em seus locais de ao (concentrao efetiva).
Do ponto de vista quantitativo esta relao
determinada pelo menos por quatro fatores:
absoro,
distribuio,
biotransformao
e
eliminao.
Nunca esquecendo, contudo, que a prpria
doena pode afetar esses fatores, induzindo um
novo fator capaz de interferir na resposta
teraputica desejada.
2.1 - Na rea da ABSORO, so vrios os
mecanismos implicados: a velocidade e a
quantidade absorvida, o pH local, o esvaziamento
gstrico, a motilidade intestinal e as enzimas
gastrointestinais.
I - claro que, na velocidade e na quantidade de
frmaco absorvido, os alimentos podem interferir.
Exemplos:
afetando a velocidade, mas no a
quantidade:
o
cido
acetilsaliclico
(Aspirina) e as sulfonamidas;
afetando a quantidade absorvida: as
tetraciclinas.
H
alguns
anos,
os
comprimidos de tetraciclina eram fabricados
com sais de clcio, levando formao de
um sal insolvel de clcio do antibitico, o
que dava como resultado uma absoro
deficiente e nveis sangneos baixos e
inconstantes. Essa interao foi eliminada
ao se mudar a formulao do comprimido.
Nesse particular, deve ser lembrado que,
como os medicamentos anticidos so vendidos
sem receita, os gis de hidrxido de alumnio, sais
de clcio, de magnsio e de ferro formam quelatos
com esse grupo deantibi6ticos, dificultando sua
absoro. 0 mesmo ocorre quando esses
antibiticos so ingeridos com leite.
II - A modificao do pH gstrico repercute na
ionizao e na solubilidade do frmaco e, portanto,
na facilidade de difuso atravs da mucosa. Sabese que um eletrlito cido se difunde melhor em
meio cido e que, portanto, absorvido melhor na
mucosa gstrica; o contrrio sucede com os
eletrlitos bsicos. 0 uso de anticidos no s
altera o pH do meio e o grau de ionizao das
substncias como tambm sua solubilidade,
desagregao, etc. A alcalinizao aumenta a
ionizao dos cidos, diminuindo sua absoro,
favorecendo sua solubilidade e difuso. Alguns
modificam a motilidade gastrointestinal ou formam
quelatos, insolveis e inabsorvveis com certos
frmacos, tornando-se difcil explicar ou prever
determinadas interaes. Os anticidos diminuem
o efeito dos barbitricos, das tetraciclinas (j
discutidas), dos anticoagulantes, do cido
acetilsaliclico, etc.

III e IV - A lentido do esvaziamento gstrico


retarda a ao dos frmacos em nvel intestinal e,
portanto, o tempo de absoro mxima. A atropina
e outros anticolinrgicos retardam o esvaziamento
gstrico, aumentam ou diminuem a absoro de
uma segunda substncia ativa, dependendo do
fato desta ser ou no ser absorvida no estmago
ou intestino. Exemplos: a propantelina diminui o
peristaltismo, aumentando a absoro dos
digitlicos;
a
metoclopramida
estimula
o
esvaziamento gstrico, podendo acelerar a
absoro intestinal de alguns frmacos.
0 aumento do peristaltismo produzido por
laxantes e outros frmacos pode reduzir o tempo
de dissoluo ou absoro de comprimidos
revestidos ou de liberao lenta. De mais a mais,
o abuso, de laxantes conduz perda de potssio,
potencializando a toxicidade dos digitlicos.
V - a absoro gastrointestinal pode ser impedida
por mecanismos diferentes dos de associao
direta. Por exemplo, a flora intestinal capaz de
alterar muitos frmacos, por meio de uma
variedade de alteraes bioqumicas, como
hidroxilao, descarboxilao e hidrlise de
steres. Os antibiticos que atuam na flora
intestinal podem abolir algumas dessas reaes e,
portanto, alterar os nveis finais do frmaco no
plasma; em teoria a alterao microbiana de um
frmaco em alguns casos poderia aumentar, e em
outros diminuir sua absoro. Os antibiticos de
largo espectro, ao destrurem a flora que sintetiza
a vitamina K, potencializam os anticoagulantes
orais.
2.2 - No que diz respeito DISTRIBUICO, os
frmacos so distribudos aos vrios locais do
organismo atravs da corrente sangnea. No
inicio a substncia ativa transportada
rapidamente para os tecidos de alto fluxo
sangneo
(crebro,
fgado
e
rins)
e
posteriormente redistribuda para tecidos de baixo
fluxo sangneo, mas de alta afinidade pelo
frmaco (msculos e gordura). Estas substncias
ativas se ligam particularmente albumina, aos
tecidos, s protenas plasmticas e aos
receptores. Essa ligao constitui fator muito
importante na determinao da intensidade e da
durao do efeito do medicamento, como tambm
um local freqente de interao. A frao do
frmaco ligada protena diminui, seja quando a
sua concentrao plasmtica aumenta, seja
quando ocorre diminuio das protenas sricas,
ou nos casos em que se faz a administrao de
uma segunda substncia ativa que se ligue no
mesmo local.
Devido ao fato de que vrios frmacos
podem unir-se a um mesmo sitio nas protenas
plasmticas (sobretudo na albumina), possvel
que um frmaco desloque outro do sitio em que
estava fixado, aumentando sua frao livre no
sangue; como a forma livre a forma ativa do

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frmaco, h aumento da sua atividade teraputica


(ou txica, se o ndice teraputico pequeno).

que a sulfonamida eliminada, a bilirrubina


plasmtica une-se de novo protena.

A concorrncia entre diferentes frmacos


pelos mesmos stios de ligao nas protenas
plasmticas
tem
conseqncias
importantes,especialmente quando alguns destes
frmacos tm uma unio fracional muito alta para
os nveis plasmticos teraputicos. Considera-se o
frmaco "A", com unio fracional baixa, por
exemplo, 30 %. Se o frmaco "B" desloca 10 % do
frmaco "A de seu sitio de ligao, resultado claro
seria s o aumento da quantidade de frmaco que
est livre na circulao, de 70 para 73 %, uma
mudana que desprezvel. Mas, se o frmaco
"A" est 98 % ligado e se desloca 10 %, o
resultado ser o aumento da quantidade livre de 2
para 12 %,um aumento de seis vezes. Visto que o
frmaco livre tem acesso aos stios de ao (ou de
toxicidade) nos tecidos, tal deslocamento poderia
ter uma significao clnica muito grande.

2.3 - As interaes de frmacos associados com o


metabolismo (rea da BIOTRANSFORMA0)
podem ocorrer por induo ou inibio enzimtica.

Em geral so as substncias ativas cidas


que se ligam s protenas plasmticas e deslocam
outros frmacos. Alguns exemplos so de
considervel importncia clnica:
a) fenilbutazona, oxifenbuzatona, sulfisoxazol,
clofibrato
e
azapropazona
deslocam
os
anticoagulantes orais, produzindo uma diminuio
do tempo de protrombina, em outras palavras,
aumentam a potncia dos anticoagulantes. Os
pacientes que recebem anticoagulantes, em geral,
so vigiados de forma cuidadosa e contnua (ou
assim deveriam ser);
b) fenilbutazona, oxifenbutazona, salicilatos e
sulfonamdicos deslocam os hipoglicemiantes
orais e aumentam sua atividade;
c) nas crianas prematuras o sistema de
conjugao, responsvel pela combinao da
bilirrubina com o cido glicurnico, deficiente,
tornando hidrossolvel o produto resultante desta
conjugao e facilitando sua excreo. Assim,
uma deficincia metablica pode levar a um nvel
elevado e prolongado de bilirrubina. A situao
piora pelo alto grau de formao de bilirrubina
durante os primeiros dias depois do nascimento,
fenmeno atribuvel destruio do excesso de
eritrcitos presentes no feto. Uma grande frao
da bilirrubina do organismo une-se s protenas
plasmticas, evitando a sua penetrao nos
tecidos. Os frmacos sulfonamdicos e a vitamina
K, que tambm so capazes de se unir a protenas
plasmticas, interagem nos mesmos stios que as
molculas de bilirrubina. Quando estes frmacos
so administrados, a competio pelos stios de
ligao leva a um deslocamento considervel de
bilirrubina e essa passa livremente aos tecidos. A
entrada de bilirrubina no crebro produz um
transtorno
muito
grave
conhecido
como
Kernicterus, freqentemente fatal. Na medida em

A - Induo enzimtica
Algumas enzimas intervm com grande
freqncia na metabolizao dos frmacos como o
sistema de oxidases, que utiliza o citocromo P450
e a glicuroniltransferase, que serve para conjugar
o frmaco com o cido glicurnico. Em geral, um
composto pode provocar induo enzimtica se for
lipossolvel no pH fisiolgico, se no for
metabolizado com rapidez e se encontrar
razoavelmente ligado a protenas. Esse composto,
de carter lipoflico, tem a capacidade de estimular
a sntese das enzimas prprias dos microssomas
hepticos. A repercusso clnica bvia:
A.1 - se o metabolismo de um frmaco serve para
inativ-lo, a induo reduzir a atividade
teraputica, sendo preciso aumentar a sua dose
para manter o efeito. Os frmacos que mais
freqentemente produzem induo enzimtica
so:
barbitricos,
glutetimida,
hidantonas,
carbamazepina, meprobamato, clordiazepxido,
clorpromazina, rifampicina, griseofulvina e etanol.
Pode-se exemplificar com o fenobarbital
que, sabidamente, aumenta o metabolismo de
mais de 60 substncias diferentes. Ele estimula a
sntese
da
UDP-glicuroniltransferase,
os
processos
de
oxidao,
etc.
e,
como
conseqncia do aumento do metabolismo,
ocorrer diminuio do nvel plasmtico de
algumas substncias do tipo dos anticoagulantes
orais, corticosterides, estrgenos, digitoxina, os
prprios anticonvulsivantes, etc.
A.2 - se o metablito mais ativo
terapeuticamente que seu precursor, a induo
aumentar o efeito teraputico. A importncia ser
maior se o frmaco induzido for administrado por
via
oral.
Exemplos:
fenacetina
dando
acetaminofeno,
fenilbutazona
dando
oxifenbutazona, alprenolol dando 4-hidrxialprenolol, femproporex dando anfetamina, etc.
A.3 - se o metablito mais txico, a induo
incrementar a toxicidade do frmaco. Exemplo: o
halotano e a isoniazida, na presena de
fenobarbital ou de outros indutores, originam
metablitos hepatotxicos em maior quantidade.
B - Inibio enzimtica
Um frmaco pode inibir o metabolismo e
outro por: ocupar o stio da enzima metabolizante
ou por inativao da enzima.
Sabe-se que um frmaco pode inibir o
metabolismo de outros ou de um hormnio,
neurotransmissor ou outro composto endgeno.

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Os
inibidores
produzem
diminuio
da
metabolizao de um outro frmaco.
A
conseqncia clnica da inibio enzimtica o
aumento da intensidade e/ou durao da ao,
com o conseqente perigo de serem alcanados
nveis txicos. Freqentemente essa inibio o
propsito da administrao do frmaco. Vrios
exemplos podem ser citados, alguns de utilidade
teraputica, outros no:
B.1 - dissulfiram - inibe a desidrogenase aldedica
determinando sintomas desagradveis, que
desencorajam os alcolatras pelo acmulo de
acetaldedo. No s o dissulfiram produz acmulo
de acetaldedo em presena de etanol, mas
tambm o metronidazol, cloranfenicol, cido
etacrnico, etc.
B.2 - alopurinol - um inibidor da xantino-oxidase,
que evita a formao do cido rico, isto , o
alopurinol inibe a oxidao da purina a cido rico
na gota. Entretanto, a azatioprina e a 6mercaptopurina podem ser metabolizadas em
compostos menos txicos pela xantina-oxidase.
Se
o
alopurinol
for
administrado
concomitantemente, uma toxicidade grave pode
aparecer. 0 alopurinol inibe o metabolismo,
aumentando a atividade dessas substncias.
B.3. - benzerazida - um inibidor da dopadescarboxilase perifrica. Dos diversos mtodos
tentados para corrigir a deficincia de dopamina
no crebro do parkinsoniano, a administrao do
precursor imediato da dopamina, a levodopa, a
terapia mais correta, uma vez que a dopamina no
atravessa a barreira hematoenceflica. Acredita-se
que o efeito teraputico da levodopa reflita a
normalizao de dopamina no corpo estriado do
hipotlamo. 0 neurnio dopaminrgico lesado, que
normalmente deve sintetizar dopamina a partir da
fenilalanina ou a partir da tirosina, pode faz-lo
mais facilmente a partir da dopa.
Atualmente, com a finalidade de obter a
mesma eficcia com doses menores e prolongar a
ao antiparkinsoniana da levodopa, administra-se
levodopa associada com um inibidor da dopadescarboxilase.
B.4 - os inibidores da acetilcolinesterase, tendo a
eserina, neostigmina, piridostigmina, etc., como
exemplos, impedem a hidrlise da acetilcolina,
aumentando seus efeitos. Eles aumentam a
efetividade do neurotransmissor colinrgico, na
unio neuromuscular, em casos de miastenia
grave. Outros exemplos so os inibidores
"irreversveis" da acetilcolinesterase, como a
parationa, que produzem efeitos txicos.
B.5 - os inibidores da monoaminoxidase (IMAO) em nvel intestinal eles atuam aumentando a
quantidade das aminas simpatomimticas, tais
como a tiramina dos alimentos (queijos, sardinhas,
etc.). Os IMAO so antidepressivos, mas tornamse especialmente incmodos por duas razes:

porque induzem a acumulao intraneuronal de


norepinefrina e dopamina, que podem ser depois
liberadas em quantidades "explosivas" por um
grande nmero de substncias simpatomimticas
de ao indireta (anfetamina, efedrina, tiramina,
pseudo-efedrina, etc.) e tambm porque inibem,
de
forma
irreversvel,
outras
enzimas
metabolizantes, o que amplia o nmero de
frmacos com os quais podem interagir: opceos,
antidepressivos tricclicos, anestsicos, etc. No
primeiro caso, a reao de carter tipicamente
adrenrgico; no outro pode chegar agitao,
hipotenso, taquicardia, hiperpirexia, convulso e
coma.
B.6 - o cido p-aminosaliclico (PAS), a isoniazida,
o lcool, o cloranfenicol, a bisidrxi-cumarina, o
dissulfiram, o metilfenidato, o fenilbutazona, o
feniramidol e as sulfonamidas reduzem o
metabolismo heptico da difenilidantona e, se um
inibidor for introduzido, a toxicidade do
anticonvulsionante
pode
desenvolver-se
rapidamente. Por outro lado, se o paciente estiver
inicialmente estabilizado com a difenilidantona e
um inibidor, ataques podem aparecer com rapidez
se o inibidor for retirado. A isoniazida inibe a
hidroxilao da difenilidantona e a administrao
simultnea desses frmacos pode causar as
reaes txicas da difenilidantona. Os pacientes
mais susceptveis em mostrar sinais de
sobredoseagem da difenilidantona, quando
recebem ambos os frmacos, so os acetiladores
lentos da isoniazida, exemplificando uma
predisposio
gentica
a
uma
interao
farmacolgica.
B.7 - a bisidrxi-cumarina (dicumarol), o
feniramidol e a fenilbutazona inibem o
metabolismo da tolbutamida. 0 dicumarol, por
exemplo, inibe enzimaticamente a tolbutamida,
aumentando seu efeito hipoglicemiante; a
tolbutamida desloca o dicumarol de sua ligao
protica,
acarretando
aumento
do
efeito
anticoagulante.
B.8 - 0 cloranfenicol, o dicumarol, a fenilbutazona,
a oxifenbutazona e o sulfafenazol inibem o
metabolismo dos hipoglicemiantes orais, a
fenilbutazona e a oxifenbutazona deslocam essas
substncias dos seus stios de ligao.
B.9 - o lcool etlico, o alopurinol, o cloranfenicol, o
dissulfiram, a fenilbutazona, a oxifenbutazona e o
metronidazol
inibem
o
metabolismo
dos
anticoagulantes orais.
B.10 - o cido flico tem que ser hidrolisado a
monoglutamato antes que seja absorvido. A
difenilidantona inibe est hidrlise e, portanto,
diminui a absoro do cido flico. Assim, durante
a terapia a longo prazo da epilepsia com
difenilidantona, algumas vezes se observa
deficincia de cido flico, manifestada por
anemia megaloblstica quando o cido flico

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aplicado para sanar a deficincia, o nvel de


difenilidantona diminui o suficiente para produzir
aumento de freqncia das convulses. Esse
efeito do cido flico pode ser devido a uma
estimulao do metabolismo da difenilidantona;
quando a ingesto de cido flico reduzida e se
aumenta a dose diria do anticonvulsivante, o
nvel de difenilidantona alcana o limiar txico.
Pode-se concluir ento que a inibio de
enzimas que metabolizam substncias produzidas
pelo prprio organismo tambm aproveitada com
fins teraputicos, essa medicao pode envolver
os inibidores da acetilcolinesterase, da xantinaoxidase,
da
monoaminooxidase,
da
dopadescarboxilase e da anidrase carbnica.
2.4 - Sabe-se que, em termos de importncia
quantitativa, as vias principais de eliminao so a
urinria e a biliar. As interaes de drogas podem
alterar a excreo de outras substncias ativas,
devido ao aumento ou a diminuio da filtrao
glomerular, da secreo tubular ou da reabsoro
tubular passiva ou ativa e ainda modificando o pH
do meio.
Os processos fundamentais atravs dos
quais os rins excretam solutos dissolvidos no
sangue so a filtrao glomerular e a secreo
tubular.
I - filtrao glomerular - por esse processo so
eliminadas pequenas molculas no-ligadas s
protenas;
II - secreo tubular - processo ativo no qual as
molculas so transportadas atravs das clulas
tubulares para a urina tubular. Esse sistema de
transporte comum para diversos frmacos de
carter cido, os quais podem competir entre si,
perturbando
o
transporte
e
provocando
acumulao. Assim, dois mecanismos so
propostos: um para cidos fracos e outro para
bases fracas. Alguns medicamentos so
excretados ativamente pelos tbulos renais: cido
acetilsaliclico,
sulfonamidas,
sulfonilurias,
metotrexato, acetazolamida, diurticos tiazdicos,
probenecida,
fenilbutazona,
indometacina,
penicilina, etc.
A interao de frmacos pode originar-se da
competio pelos seus stios de transporte. Um
frmaco pode bloquear a excreo renal de outro,
ao competir pelo mesmo sistema de transporte
tubular; assim, a probenecida bloqueia a secreo
de penicilinas, de algumas cefalosporinas e da
indometacina, prolongando o nvel plasmtico
dessas substncias.
O transporte e a eliminao do metotrexato
(antineoplsico) so inibidos por salicilatos,

probenecida e sulfas, o que pode produzir efeitos


txicos muito srios.
O transporte e a eliminao da furosemida,
sulfimpirazona e do cido p-aminobenzico (PAS)
so inibidos pela probenecida.
O transporte e a eliminao das tiazidas e
da furosemida so inibidos pela fenilbutazona e
pela indometacina.
Como se pode deduzir, as conseqncias
clnicas dessas interaes so importantes:
- prolongamento da ao teraputica e,
potencialmente,da ao txica;
- reduo ou supresso da ao teraputica
quando essa tem lugar no prprio rim.
Exemplos: reduo da ao diurtica das
tiazidas em presena da indometacina;
reduo da ao uricosrica de diversos
compostos em presena de doses baixas de
cido acetilsaliclico;
III - o terceiro processo no , na verdade, de
excreo, mas sim de reabsoro tubular de gua,
de no-eletrlitos e de eletrlitos no-ionizados
(conforme o grau de solubilidade lipdica). A
reabsoro pode ser controlada pela alterao do
pH urinrio, o que significa dizer que um frmaco
que afete o pH urinrio pode comprometer a
excreo de outro, configurando assim um caso
tpico de interao. O pH de importncia clnica
fundamental se o pKa do frmaco "afetado" ou do
metablito ativo estiver na faixa 3,0 a 7,5 para
cidos e 7,5 a 10,0 para bases, e se uma
proporo significativa do frmaco ou seus
metablitos normalmente excretada na urina. Os
frmacos fracamente cidos so rapidamente
excretados se a urina relativamente alcalina; o
inverso verdadeiro para frmacos bsicos, que
necessitam de urina cida.
Exemplos:
a) a meia-vida da anfetamina (base fraca)
duplicada quando o pH aumentado de 5,0
para 8,0;
b) o clearence [depurao (Editor)] renal da
quinidina reduzido para 1/10 do valor
esperado quando um pH abaixo de 6,0
aumentado para 7,5;
c) a alcalinizao da urina (com anticidos)
aumenta a excreo de salicilatos e do
fenobarbital;
d) a acidificao da urina (com cloreto de
amnio ou com cido ascrbico) aumenta a
eliminao de anfetaminas, efedrina,
quinidina e nicotina.

Documento redigitalizado por Elias G. Schunck, Monitor da Disciplina FAR 02011/FFAR/UFRGS, programa ProGRAD.