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AGENTES ANTIPARASITARIOS

CONSIDERACIONES GENERALES

Las enfermedades causadas por parsitos son un enorme


problema en el mundo entero porque afectan a un gran nmero
de individuos.

Se estima que hay mil millones de personas infectadas con


parsitos en todo el mundo.

La mayora de estas personas viven en pases subdesarrollados


en los cuales el elevado costo de la salud es el factor que decide si
el paciente ser o no tratado. La incidencia de algunas
enfermedades parasitarias es del 80 % de la poblacin.

El alto costo del descubrimiento de nuevas drogas y la baja


incidencia de algunas enfermedades parasitarias en pases
desarrollados lleva al bajo inters de las industrias
farmacuticas por ambos: estudio de nuevos compuestos activos
y desarrollo de nuevas terapias para combatir este tipo de
enfermedades.

ANTIPROTOZOARIOS

Enfermedades producidas por protozoarios

Malaria
Amebiasis
Giardasis
Trichomoniasis
Leishmaniasis
Tripanosomiasis

Los Agentes Antiprotozoarios se dividen en:

1) Antimalricos
2) Antiamebas y Antigiardias
3) Antitrichomnicos
4) Antileishmnicos
5) Antitoxoplsmicos
6) Antitripanosmicos

ANTIMALRICOS

Solo 4 especies de Plasmodium de las aproximadamente 100


existentes causan Malaria en humanos:
MALARIA TERCIANA:
Producida por P.vivax Es la forma ms comn . Sntomas leves
aproximadamente 26 das despus de la infeccin. Fiebre cada 3
das.
MALARIA TERCIANA Maligna:
Producida por P. falciparum Es muy severa y menos comn que
la anterior. Los sntomas aparecen a los 12 das de la invasin.
Fiebre a intervalos irregulares en otoo-verano. (Estivo otoal).
MALARIA CUARTANA:
Producida por P.malariae. De severidad intermedia, menos
comn que la anterior. Sntomas cada 18-40 das despus de la
invasin. Fiebre cada 4 das.
MALARIA TERCIANA ovale:
Producida por P.ovale: forma rara de enfermedad similar a la
primera pero producida por otro tipo de Plasmodium.
La Malaria afecta a casi 300 millones de personas en el mundo.

IMPORTANTE: el perodo latente inicial entre la invasin de


esporozotos y los sntomas se debe al tiempo requerido en la
etapa preeritroctica heptica de cada plasmodium.

HOMBRE

Etapa de
multiplicacin

Eritrocito
(trofozotos)

Merozotos

Ruptura celular
(sntomas)
Hgado

Merozotos

Etapa preeritroctica
(asintomtica)

Gametocitos

Eritrocito
Trofozoto

Esporozotos
Anopheles
Mosquito Hembra
Glndulas
Salivales

Picadura
del Mosquito

Estmago

Esporozotos

ANTIMALRICOS

La Malaria o Paludismo es endmica en frica. Mueren


anualmente 1.000.000 de personas (un tercio de ellas nios) por
esta enfermedad.
La trasmite el mosquito Anopheles que lleva el Plasmodio en la
boca y lo inyecta al picar.
Las drogas que se usan para su tratamiento son:
1) QUINOLINAS 4-SUSTITUDAS:
CLOROQUINA
CH3
HN
6

4'

4
3

7
Cl

N(C2 H5)2

N
1

Cloroquina

RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD:
1) El Cl de la posicin 7 es indispensable para que tenga actividad.
2) La sustitucin por CH3 en posicin 7 disminuye la actividad
biolgica.
3) La disustitucin por CH3 en posiciones 3 y 8 produce desaparicin
de la actividad.

AMODIAQUINA
Es un anlogo de la anterior
CH2
HN
6

4'

OH

4
3

7
Cl

N(C2 H5)2

N
1

Amodiaquina

MECANISMO DE ACCIN
La droga que ha sido mas estudiada es la Cloroquina, pero todas las
quinolinas 4-sustitudas actan por el mismo mecanismo.
Se proponen tres mecanismos de accin posibles:
Intercalacin con el DNA del parsito
Interaccin con Ferroprotoporfirina IX necesaria para la
formacin de las formas preeritrocticas
Hiptesis de la Base dbil: al ser bases dbiles reducen la
habilidad del parsito para asociarse a la hemoglobina
reduciendo la disponibilidad de aminocidos.
ABSORCIN:
Se absorbe por va oral, se excreta por orina.
TOXICIDAD:
Puede provocar molestias gastro-intestinales; prurito, cefaleas y
trastornos visuales.
PRECAUCIONES:
Presenta hepatotoxicidad, hay que tener cuidado con los trastornos
Gastrointestinales.
Hacer peridicamente examen oftalmolgico.
6

MEFLOQUINA:
Sintetizada en un intento de bloquear el sitio de metabolizacin de
Quinina con un grupo qumicamente estable como el CF3. Existe en 4
formas de ismeros pticos de actividad similar.
Es activa contra cepas de plasmodium resistentes a CLOROQUINA,
aunque pueda producirse resistencia cruzada.

HO
N
H

CF3

CF3

Mef loquina

MECANISMO DE ACCIN
Es el descripto anteriormente para Cloroquina. Altera la estructura del
Plasmodio. Es un profilctico efectivo contra P.falciparum en poblaciones
no inmunizadas (viajeros provenientes de regiones con Malaria) y nativos
de lugares endmicos.

TOXICIDAD:
La incidencia de efectos secundarios es alta. Estos efectos pueden ser:
neuropsiquitricos, gastrointestinales, dermatolgicos y cardiovasculares.
Los efectos neuropsiquitricos pueden ser serios (tendencias suicidas y
convulsiones) o leves (mareos, vrtigo, ataxia, cefaleas).

QUININA
H
3 H

H 2C
4
HO
5'
6'

N
8 1
H

4'

7'
8'

5
6

3'
2'

Quinina

Es el principal alcaloide encontrado en el extracto de la corteza de la


Cinchona.
Quinidina, es el (+) ismero de Quinina, tiene distinta configuracin en el
carbono 9.
Quinina tiene acciones diversas:
- Locales: anestsico e irritante.
- Antipaldica: es esquizonticida en formas eritrocticas y tiene
escasa accin sobre formas pre-eritrocticas. Es ms txica y menos
efectiva que Cloroquina
- SNC: analgesia y antipiresis
- Corazn: activa el msculo cardaco.
- Msculos esquelticos: sobre tonicidad y contraccin.
- Tracto Gastro-intestinal: perturbaciones gstricas como nuseas,
diarreas, vmitos. Trastorno del msculo que recubre el tracto G.I.
- Pncreas: es estimulador de la secrecin de insulina por lo que
produce hipoglucemias.

ABSORCIN Y EXCRECIN:
Se administra por va oral y se excreta por va urinaria.

TOXICIDAD:
Se puede producir envenenamiento fatal por Quinina.
Perturba la audicin y la visin.
Produce nuseas, vmitos, dolor abdominal, cefalea, confusin, delirio
y sncope .
Produce tambin daos renales.

USOS TERAPUTICOS:
Se utiliza como Antimalrico junto a otros junto con otros
antipaldicos sintticos: Primaquina, Pirimetamina, Sulfonamidas
Tetraciclinas.
En bajas dosis y por perodos cortos, se utiliza en el tratamiento de
calambres nocturnos en las piernas.

2) 8-AMINO QUINOLENAS:
PRIMAQUINA y PAMAQUINA

H3 CO

H3 CO
8

1
N

1
N

CH3

HN

HN

NH 2
CH3

CH3

Primaquina

Pamaquina

CH3

MECANISMO DE ACCIN:
Aunque el mecanismo de accin de las 8-aminoquinolenas es
desconocido,

se

sabe que se Primaquina puede generar especies de

oxgeno reactivas va la auto-oxidacin del grupo amino 8. Se propuso la


formacin de un anin-radical. Como resultado de esto, se forman
oxidantes destructores de clulas como el perxido de hidrgeno,
superxido e hidroxil-radicales.

APLICACIN TERAPUTICA:
Drogas de eleccin para el tratamiento de Malaria y producen una cura
radical de la enfermedad. Se recomienda su asociacin con Cloroquina
para atacar las formas eritrocticas del plasmodio.

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EFECTOS SECUNDARIOS
Sensibilidad en pacientes que tienen dficit de glucosa-6-fosfato
deshidrogenada, produciendo anemia hemoltica.

ABSORCIN Y EXCRECIN
Se absorbe por va oral, se acumula en riones, pulmones, hgado y bazo.
Se elimina por orina.

TOXICIDAD:
En bajas dosis no son txicos. En altas dosis producen: supresin de
Mdula sea llegando hasta la aplasia medular.
Desarrolla resistencia, se debe administrar con cuidado para evitarla.

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3) ANTAGONISTAS DE FOLATOS
Tienen una pobre tolerancia oral y absorcin, tambin producen efectos
txicos en el paciente.
Se dividen en dos tipos dependiendo del mecanismo de accin:

1. Competidores del cido p-amino butrico (PABA)


Interrumpen la formacin de novo del cido Tetrahidroflico
requerido para la sntesis de cidos nucleicos.
SULFONAS:
O
S
O
H2 N

NH2

Dapsona

SULFONAMIDAS:

O
S

NH
H2N

Sulf adiazina
O

NH

OCH 3

NH
H2N

OCH3

Sulfadoxina

OCH3

H2N

Sulf alene

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2. Inhibidores de la DHFR del Plasmodio:

a) CLOROGUANIDA Y PAMOATO DE CICLOGUANILO


CLOROGUANIDA:
Es una bisguanida que acta como esquizonticida (inhibe la DHFR)
Es fcilmente administrada y tiene escasos efectos secundarios.
Desarrolla rpidamente resistencia.

HN

H
N
NH

NH
NH

H2 N

En Hgado

CH3
CH 3

Cl

NH2

N
N

H 3C

CH 3

Cl

Cicloguanilo
(dihidrotiazina)
Desarrolla escasa resistencia

Cloroguanida

b) DIAMINOPIRIMIDINAS
Son 2,4-diaminopirimidinas. Los ms usados son:
TRIMETOPRINA:
NH2
OCH3

N
H2N

OCH3

N
OCH 3

Trimetoprima

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PIRIMETAMINA:

H3 CH2 C

NH 2

N
N

Cl

NH2

Pirimetamina

ABSORCIN Y EXCRECIN
Se absorbe por va oral, se acumula en riones, pulmones, hgado y bazo.
Se elimina por orina.

TOXICIDAD:
En bajas dosis no son txicos. En altas dosis producen: supresin de
Mdula sea llegando hasta la aplasia medular.
Desarrolla resistencia, se debe administrar con cuidado para evitarla.

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4) ARTEMISININAS:
La droga que ms recientemente se ha introducido como
antimalrico es Artemisinina y sus derivados.
Se aislaron de Artemisia annua (qinghao) y los chinos la utilizan
desde el ao 168 a.c.

CH3

H 3C
O

O
H

O
H

F3 C

O
CH 3

CH 3

CF3

H
CH 3

OCH3

Artemisinina

H 3C

CH3

CH3

Artemether

Artef lene
(Sinttico)

MECANISMO DE ACCIN:
Las Artemisininas parecen matar al parsito por un mecanismo de
radicales libres. No por la generacin de especies de oxgeno reactivas,
pero por virtud de la asociacin a un endoperxido de un radical libre
posiblemente involucrando a un carbono radical. Este radical, a su turno,
produce dao oxidativo a la membrana del parsito.

APLICACIN TERAPUTICA:
Las Artemisininas son de naturaleza hidrofbica y se distribuyen en la
membrana del plasmodio.
Tienen actividad gametocida as como son activos contra formas tardas
del parsito y trofozotos. No presenta resistencia y limpian rpidamente
la sangre de parsitos.

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DROGAS UTILIZADAS PARA AMEBIASIS, GIARDIASIS

AMEBIASIS:
Es una enfermedad del intestinal que puede transcurrir con sntomas
leves o puede derivar en una disentera de gravedad mortal.
PARSITO: Entamoeba histolytica
ENFERMEDAD QUE PRODUCE: Amebiasis
TRANSMISIN: oral-fecal.
Se ingieren quistes amebianos que se transforman en trofozotos y se
alojan en el colon.
Trofozotos

pueden transformarse en formas patgenas e

invadir tejidos produciendo:


Disentera Amebiana
Abscesos hepticos

GIARDASIS
Es una enfermedad muy similar a la Amebiasis.
PARSITO: Giardia lamblia
ENFERMEDAD QUE PRODUCE: Giardasis
TRANSMISIN: oral-fecal.
El parsito se puede encontrar en Duodeno y Yeyuno

en forma de

trofozotos o de quistes. La forma qustica puede ser depositado en el


agua (donde vive hasta 2 meses) y esa es la va por la que se infecta el
hombre.

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DROGAS UTILIZADAS PARA AMEBIASIS Y GIARDASIS

a) Luminales: atacan la forma intestinal


Furoato de Diloxanida
Diyodohidroxiquina

b) Sistmicas: efectivas contra amebiasis invasora


Emetina y Deshidroemetina
Cloroquina
Quinacrina

c) Mixtas: activas contra formas intestinales e invasores


Metronidazol (nitroimidazol)
Tetraciclinas (antibitico)
Paromomicina (antibitico)

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FUROATO DE DILOXANIDA

Estructura:

O
O

C O

CH 3

Cl
CH
Cl

Furoato de Diloxanida
(Derivado de Dicloroacetamida)

Efectos Farmacolgicos: Amebicida directo.


Absorcin y excrecin: oral y se excreta por heces y orina.
Toxicidad: Leve
Usos Teraputicos: Amebiasis

8-HIDROXIQUINOLINAS:
Pertenece a este grupo la Diyodohidroxiquina:
I

I
OH

Diyodohidroxiquina

Es un amebicida luminal.
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EMETINA Y DESHIDROEMETINA:
La Emetina es un alcaloide obtenido de la Ipecacuana (raz de planta de
Brasil). Ambas drogas estn siendo reemplazadas por los Nitroimidazoles,
que son ms seguros.
USOS TERAPUTICOS: Se utilizan en el tratamiento de Amebiasis
Intestinal Invasora, Hepatitis Amebiana y Abscesos Amebianos.
H 3CO

H 3CO
H 3CO

H 3CO
H

* 3
C2 H5
2
H
CH 2
H
NH

N5

*
H

3
2
H

OCH3
OCH3

(-) Emetina

NH

C2 H5
CH 2

OCH3
OCH3

Deshidroemetina

MECANISMO DE ACCIN:
Inhibe la sntesis proteica en la fase de traslocacin, tambin afecta la
sntesis de RNA y DNA.
RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD:

La estereoqumica es fundamental. La Emetina tiene cuatro

carbonos quirales * y por lo tanto varios ismeros. Todos son inactivos


salvo la (-) Emetina que es la natural.

La cuaternarizacin del N de la posicin 5 da compuestos ms

activos

La cuaternarizacin de ambos N 5 y 2 da compuestos poco activos.

La Deshidrohemetina es menos txica e igualmente activa.

Se suplantaron por 5-Nitroimidazoles, que son igualmente activos e tienen


mayor seguridad. Si el tratamiento no funciona con 5-nitroimidazoles se
usan Emetina y Deshidroemetina.
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PAROMOMICINA:

Es un Antibitico aminoglicsido que tambin es amebicida in vivo e in


vitro:

NH2
HOCH2

HO
OH

H2 N

OH

HO

OH

O
HO

NH2

H2 N

CH2 NH2

O
CH2 OH

Paromomicina

Es un amebicida intestinal y tambin se usa en infecciones por tenias o


lombrices.

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QUINACRINA:

Derivado de la Acridina que se us durante la II guerra mundial como


antipaldico.
Luego se utiliz en infecciones por tenias, pero ya es obsoleto.
Es la principal indicacin para combatir la Giardasis (G. Lamblia),
infeccin intestinal muy frecuente.

Estructura:
CH3

CH3
N

CH3

H3 CO
N

Cl

Quinacrina

Mecanismo de accin:
Su fcil intercalacin entre el DNA permite efectuar hiptesis sobre su
mecanismo de accin, pero se desconoce su destino metablico.

Toxicidad:
Cefalea, mareos, vmitos, pigmentacin amarilla o negra, psicosis txica
transitoria.
En su uso como antipaldico debe tenerse cuidado de no administrarlo
junto con PRIMAQUINA debido a un sinergismo de toxicidad.
No Administrar a embarazadas!

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DROGAS UTILIZADAS PARA TRICHOMONIASIS


METRONIDAZOL: Pertenece al grupo de los Nitroimidazoles
Estructura:
N
O2 N

CH 3

N
R

Metronidazol:

R:

CH 2 CH2 OH

Tinidazol:

R:

CH 2 CH2 SO 2
CH2
CH3

Usos Teraputicos:
Es antiparasitario: se usa para
-Trichomona vaginalis, parsito que produce Tricomoniasis que se
manifiesta como vaginitis o uretritis.
Tambin para Entamoeba histolytica y Giardia lamblia. Es antimicrobiano
contra Cocos anaerobios y bacilos Gram (-).
Mecanismo de accin:
El grupo nitro es un aceptor de electrones e interacta con las protenas
transportadoras

de

electrones:

Flavoprotenas

en

mamferos

Ferredoxinas en microorganismos.
Altera el mecanismo de utilizacin de NADPH y la estructura helicoidal
del DNA y RNA.
Absorcin y excrecin:
Se administra por va oral y se excreta por orina.
Toxicidad:
Naseas, anorexia, diarrea, mareos, vrtigo, urticaria y prurito.
Debe evitarse el consumo de alcohol durante el tratamiento.
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DROGAS UTILIZADAS PARA LEISHMANIASIS

Esta enfermedad es causada principalmente por Leishmania donovani. Es


una enfermedad que afecta todos los continentes, excepto Australia.
Ciertos mamferos no humanos son reservorios de la enfermedad la cual
es transmitida al hombre por picaduras de moscas hembras del gnero
Flebotamina.

Leishmaniasis :
cutnea
mucocutnea (espundia)
visceral (Kala-azar)

Drogas utilizadas para su tratamiento:

-antimoniales pentavalentes
-pentamidina
-Anfotericina B (antibitico)
-rifampicina (antibitico)
-ketoconazol (antimictico)

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ANTIMONIALES PENTAVALENTES:

CH2 OH
HC
HC

CH2 OH

OH
O

HC

HC

COO

HO

HO
Sb

Sb

HO

CH

CH

CH

CH

Na3

COO -

Estibogluconato de Sodio

Administracin:
Por va oral o IM dado que la droga es hidrosoluble.

Mecanismo de accin:
Se cree que inhiben procesos bioenergticos del organismo patgeno con
catabolismo de glucosa e inhibicin de enzimas glicolticas en el sitio de
accin primario.

Usos teraputicos:
Es la droga de eleccin primaria para el tratamiento de la mayora de las
formas de Leishmaniasis.

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PENTAMIDINA:

O
NH 2

H2N
NH

NH

Pentamidina

Mecanismo de accin:
Es un potente hipoglicemiante, los tripanosomas requieren una alta
concentracin de glucosa para su reproduccin.
A pesar de que no se conoce con certeza su mecanismo de accin, hay
evidencias slidas de que se une selectivamente al DNA del parsito.
Tambin es antifngico y parece que puede actuar por un mecanismo
diferente que como antiparasitario.

Administracin:

Es soluble en agua por formacin de una sal por lo que puede admistrarse
por va IV o como aerosol.

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DROGAS UTILIZADAS PARA TOXOPLASMOSIS


Producida por Toxoplasma Gondii. El ciclo vital de Toxoplasma tiene
como husped definitivo al gato o miembros de su familia, que tras
ingerir alguna de las formas del parsito sufre en las clulas epiteliales de
su intestino un ciclo asexual y luego un ciclo sexual, eliminndose en sus
heces millones de ooquistes. Cuando estos esporulan se vuelven
infecciosos pudindose infectar otros animales por su ingestin. Los
humanos sufren la transmisin del parsito fundamentalmente por va
oral a travs de la ingesta de carnes, verduras, el agua, huevos, leche, u
otros alimentos contaminados por ooquistes o que contienen quistes
tisulares. La transmisin de la toxoplasmosis se puede prevenir evitando
comer carne sin cocerla bien, manipular o ingerir las heces de gato que
tenga contacto con ratones o ratas u otros animales infectados
contaminacin de cuchillos, y otros utensilios al preparar carne infectada,
beber agua contaminada, ingerir la leche no pasteurizada.
La toxoplasmosis puede afectar gravemente al feto, por lo que se
recomienda a las mujeres embarazadas no consumir carne cruda o mal
cocida, lo que incluye embutidos (jamn, salamines), sushi, entre otras, y
lavar adecuadamente las verduras y hortalizas as como tener especial
cuidado e higiene con los animales domsticos.

TRATAMIENTO DE TOXOPLASMOSIS:
Se

utiliza:

Pirimetamina

Sulfonamidas, ambas ya

descriptas

anteriormente.

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DROGAS UTILIZADAS PARA TRIPANOSOMIASIS


TRIPANOSOMIASIS AFRICANA (Enfermedad del sueo).
Transmite: mosca Ts-Ts.
Parsitos: Tripanosoma brucei rhodesiense.
Tripanosoma brucei gambiense.
Tripanosoma brucei rhodesiense: forma progresiva y usualmente fatal de
Tripanosomiasis con compromiso del SNC.
Tripanosoma

brucei

gambiense:

compromiso

tardo

del

SNC

(enfermedad del sueo) y curso ms crnico.

DROGAS UTILIZADAS:

Suramina, Pentamidina y Melarsopol, pero a menudo el tratamiento es


infructuoso.
- SURAMINA SDICA
CH3

H
N

CH3

H
N

O
SO3Na

HN

N
H

N
H

NH

NaO 3S

CH3

SO 3Na
SO3 Na

SO3 Na

Suramina Sdica
Acido aminosulf nico aromtico

Es tripanomicida, se une a las protenas plasmticas del Tripanosoma.


No se usa para Chagas.
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- MELARSOPOL

H2N
N
N

S
NH

As

H2N

CH2 OH

Melarsopol

Usos
Las drogas que contienen arsnico han sido usadas para tratar
enfermedades producidas por parsitos desde hace miles de aos. A fines
del siglo XIX Paul Ehrlich introdujo el uso de los arsenicales trivalentes.
Melarsopol, organoarsenical, fue introducido a finales de 1940 y sigue
siendo an hoy la droga de eleccin para el tratamiento de la
Tripanosomiasis y hasta 1990 el nico recetado para tratar los ltimos
estados de la enfermedad del sueo.
TRIPANOSOMIASIS AMERICANA (Enfermedad de Chagas).
Transmite: vinchuca
Parsito: Tripanosoma cruzi
La enfermedad de Chagas se distribuye por toda Amrica, desde el sur de
los Estados Unidos hasta Argentina, mayormente en reas pobres y
rurales de Centro y Sudamrica. La forma crnica de la enfermedad en
los adultos, produce miocardiopatas, megaesfago, megacolon y muerte.
En el hombre, la enfermedad presenta tres estadios:
-la fase aguda, poco despus de la infeccin
- la fase indeterminada
-la fase crnica que puede desarrollarse incluso pasados diez aos.

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DROGAS UTILIZADAS:
Nifurtimox y Benznidazol. Suprimen parasitemia y curan el estado
agudo, pero surten escaso efecto en la fase crnica de la enfermedad.

MECANISMO DE ACCIN DE ESTAS DROGAS:


Forman radicales libres intracelulares
- NIFURTIMOX:

O
O2 N

C
H

H3C

Nifurtimox

MECANISMO DE ACCIN:
Es un nitrofurano como el Metronidazol. Como se discuti para
Metronidazol, se piensa que el Nifurtimox interviene en reacciones de
oxido-reduccin del metabolismo del parsito.
Tambin se sabe que inhibe la Tripanothiona reductasa, enzima
protectora que se encuentra nicamente en el Tripanosoma.

APLICACIN TERAPUTICA:
Es la droga de eleccin para el tratamiento de la Enfermedad de Chagas
en estado agudo. La droga no es selectiva para los estados crnicos de la
enfermedad.
En el estado agudo: curacin del 80% de los tratados.
En estado crnico: sin efecto en el 90 % de los tratados.

29

-BENZNIDAZOL:

ESTRUCTURA:
O
N
H

N+
O

Benznidazol

USOS TERAPUTICOS:

Es un agente antiparasitario empleado en el tratamiento de la


enfermedad de Chagas.

EFECTOS INDESEABLES:
Los efectos adversos ms frecuentemente asociados la administracin de
Benznidazol son el rash y trastornos Gastrointestinales como nuseas.
A veces, neuropata perifrica despus de tratamiento prolongado.

ADMINISTRACIN:
Se administra por va oral.

EXCRECIN:
Oral-Fecal.

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