INMINUDAD HUMORAL E

INMUNIDAD TUMORAL
Inmunologa

[FECHA]
ELABORADO POR: 1. SIDNEY AVILA CENTENO 2. INDIRA CENTENO 3. JUDEYMI
RUGAMA 4. DANIELA MEDINA 5. ANA CASERES
Tutor: Lic. Josu Castillo

Introduccin
La inmunidad humoral en la clnica Adems de la inmunidad celular, el otro componente
de la respuesta inmune adquirida o especfica es la inmunidad humoral que se caracteriza
por la respuesta de los LB ante la presencia de un Ag.
Los LB salen de la mdula, entran al torrente circulatorio, migran a los rganos linfoides
secundarios en busca del Ag para reaccionar con el cual han sido genticamente
programados. Al establecer contacto con el Ag, se activan, crecen, proliferan y se
transforman en clulas plasmticas productoras de Ac contra el Ag que las activ.
Simultneamente se generan clulas de memoria que aseguran una respuesta oportuna y
rpida en la eventualidad de que el mismo Ag que las activ vuelva a ingresar al
hospedero.

Inmunidad humoral
1.1.

Caractersticas generales de LB

Los LB se originan en la medula sea en donde maduran y adquieren el receptor

para Ag o BCR. Al madurar los LB pierden la molcula CXCR4 que los mantienen
retenidos en la medula, y al perderla salen al torrente circulatorio e ingresan luego
a los rganos linfoides secundarios, ganglios linfticos y bazo, para vigilar si a ellos
ha llegado el Ag reconocido por su BCR especifico.
Todo LB maduro posee en su membrana de molculas de IgM que se fijan por
medio de su porcin Fe. Cada LB tiene un BCR que puede reaccionar nicamente
con un Ag determinado y no con otro. La reaccin de un Ag con un LB implica un
proceso de seleccin de aquellos L que, por programacin gentica, poseen el BCR
especfico para determinado Ag. Este proceso se denomina seleccin clonal.
La IgM de la membrana del LB, que acta como receptor de Ag, difiere
ligeramente de la secretada por las clulas plasmticas, la molcula de IgM est
rodeada por dos cadenas, Iga. Estas molculas se conocen tambin como CD79a y
CD79b.
En su segmento intracitoplasmtico tienen un dominio de activacin basado en
tirosina conocido como ITAM (Immunoreceptor tyrosine-based activation motil),
que cuando el BCR reconoce un Ag, pasa la informacin al citoplasma, (figura 113). Este segmento es el responsable de activar la quinasa de tirosina para iniciar la
sealizacin requerida para su transformacin final en clula plasmtica
productora de Ac.
Los LB expresan en su membrana, adems de la IgM, molculas de IgD cuya
funcin es la de evitar que el LB se haga tolerante a Ag externos. La tolerancia que
el sistema inmune adquiere frente a los Ag propios del hospedero parece deberse a
que los LB del feto carecen de IgD y se hacen tolerantes.
Los L maduros pueden reconocer dos clases de Ag. Los conocidos como timodependientes que les sern presentados por LTh y los timo-independientes, que
son reconocido directamente por el BCR sin ayuda de LT. Otras molculas de
membrana de los LB. Los LB poseen receptores para factores del complemento
(CD19 y CD21); DNA (TLR9); diferentes clases de Ac o inmunoglobulinas;
distintas citoquinas (CD25 para la IL-2); el virus de Epstein-Barr (CD21); as como
para varias molculas de adherencia (ICAM-I e ICAM-2) y molculas del MHC
clase II o presentadoras de Ag.

1.2.

Ingreso de los lb a los rganos linfoides secundarios

Cuando los LB cuando maduran en la medula, pueden salir al torrente circulatorio

e ingresar a los rganos linfoides secundarios, ganglios y bazo. Para lograrlo, salen
armados con las molculas LFA-1 e ICAM-1 que les permiten adherirse al
endotelio vascular de las venas poscapilares, para poder pasar del torrente
circulatorio al parenquima de estos rganos y buscar si hay Ag extraos. Si no los
encuentran, salen al torrente circulatorio y entran a otros ganglios para continuar
la bsqueda. Si pasados dos o tres das no encuentran el Ag especfico para el cual
estn programados, mueren por apoptosis. Si lo encuentran, entran en un proceso
de activacin. Dentro de estos rganos, son atrados por la quimioquina CXCL13,
conocida como quimioatrayente de los LB, producida por las clulas del estroma
de los rganos linfoides secundarios y que los dirige a los folculos linfoides.

1.3.

Activacin de los LB

Los LB hacen parte fundamental de la inmunidad adquirida y proporcionan

proteccin especfica y prolongada contra patgenos. La activacin de un LB se
inicia por la unin a su BCR del Ag correspondiente, unin que juntamente con las
molculas coestimuladoras induce su proliferacin y transformacin en clula
plasmtica productora de anticuerpos contra el agente patgeno en el cual se
expresa el Ag reconocido. Estos procesos se cumplen gracias a las modificaciones
del citoesqueleto y a la activacin de diferentes genes encargados de la produccin
de anticuerpos y de citoquinas. El LB puede reconocer antgenos solubles, pero su
activacin es ms rpida e intensa cuando le son presentados en los ganglios
linfticos y en el bazo por DC, M0, LT y especialmente por clulas dendrticas
foliculares.
Una vez ocurre la unin BCR-Ag se genera una redistribucin de las molculas de
membrana del LB que da lugar a la formacin de una sinapsis inmunolgica con
un ncleo central de complejos BCR-Ag rodeado de una corona de molculas
coestimuladoras y de adherencia. La unin BCR-Ag induce el incremento de la
expresin de CCR7 que facilita una respuesta a un gradiente de la quimioquina
CCL21 que promueve la movilizacin de los LB hacia la zona T de los rganos
linfoides secundarios.
Para facilitar la comprensin de cmo se activa un LB, el receptor para Ag, BCR ,
cuya estructura bsica una vez que se une a un Ag, una molcula anexa, la CD45
que es una fosfatasa, remueve el grupo fosfato de las molculas del citoplasma
Fyn, Lyn y BIk que, en conjunto, se conocen como quinasas Src. Las cadenas
pesadas del BCR que estn dentro del citoplasma poseen ITAM (immiinoreceptor
tyrosine activation motifs) que permiten la iniciacin de seales intracelulares, al ser
fosforilados por la quinasa Lyn. A continuacin se forma el senalasoma, ensamble
de un conjunto de molculas de sealizaciones entre las cuales estn PLCy2 y

BLNK (B cell linker). El senalasoma permite los factores de transcripcin AP-1 y

NF-kB que llevan al ncleo las seales para activar los genes productores de
citoquinas y anticuerpos.
Simultneamente las molculas de membrana CD19 y CD21 se aproximan al
complejo BCR (7). CD19 activa el citoesqueleto del L y CD21 reconoce el subfactor
C3d del sistema del complemento, reconocimiento que incrementa la produccin
de anticuerpos. Adicionalmente las molculas BLNK y PLCv2 actan sobre la
molcula PIP2 (fosfatidil inositol 4,5 fosfato) y se generan la IP3 (inositol trifosfato)
y DAG (diacetilglicerol) e incrementan la entrada de calcio.
Cuando los Ac llegan a los niveles necesarios, se activa la molcula CD22 de la
membrana y enva seales de freno a la produccin de Ac para evitar que la
respuesta inmune humoral se prolongue indefinidamente.

1.4.

Formacin de centros germinales

Con el empleo del microscopio de dos fotones ha sido posible, en tiempo real y sin
hacer corte en los ganglios, seguir el curso de los LB. Se ha observado que tienen
gran movilidad para buscar contacto con diferentes DC. Si logran establecerlo con
una que les presente el Ag especifico, expresan de inmediato una molcula, la SlPl,
que les impide retornar a la circulacin. Despus de que los LB se unen a sus
respectivos Ag, incrementan la expresin de CCR7 y son atrados por un gradiente
de CCL21 hacia la zona externa T de los rganos linfoides secundarios en donde
buscan la ayuda de los LT y dan inicio a la formacin de un centro germinal (GC)
(Germinal Center), con la interaccin de las molculas CD40, que expresan los LB, y
CD40L cuya expresin se incrementa en la membrana del LT.

1.5.

Generacin de clulas plasmticas

Se originan por accin de las citoquinas IL-2 y IL-10 sobre los LB activados. Estas
citoquinas les cambian el fenotipo porque dejan de expresar las molculas CD19,
CD20 y CD22, MHC clase II y el BCR, y adems pierden la capacidad de
reproducirse. Su citoplasma aumenta en tamao por un gran crecimiento de su
retculo endoplsmico, para dar cabida a una gran cantidad de ribosomas
encargados de la produccin masiva de Ac. De esta manera se convierte en una
verdadera fbrica de molculas de Ac.
La clula plasmtica deja de expresar las molculas CXCR5 y CXCR7 e incrementa
la CXCR4. De esta manera, se libera del contacto con las DC y los LTh, y migra del

centro se determina si los Ac estarn nicamente en la sangre, IgM, pasaran pasan

a los tejidos, IgG, o sern excretados en las mucosas, IgA. Su isotipo y afinidad
definen y refinan su funcin biolgica.

1.6.

Los linfocitos b como clulas presentadoras de antgenos

Adems de los M0 y de las DC, los LB actan como presentadores de Ag a los LT.
La IgM de membrana de los LB tiene gran avidez por Ag de diferente naturaleza
incluyendo aquellos proteicos de bajo peso molecular que para ser inmunognicos
requieren estar unidos a una molcula portadora o hapteno. Este tipo de Ag es
captado por el LB, que lo interioriza y procesa tomando el epitope proteico
antignico para presentarlo a los LT-h por medio de molculas HIA-II.
Simultneamente el LB expresa las molculas B7-1 y B7-2 as como el CD40 que al
interactuar con sus ligandos en la membrana del LT, los activa

1.7.

Anticuerpos

Los Ac son molculas glucoprotenas especializadas, llamadas tambin

inmunoglobulinas (Ig), producidas por clulas plasmticas y que tienen la
caracterstica de reaccionar especficamente con un Ag. La composicin de las Ig es
de un 82% a 96% proteica y un 4% a 18% de carbohidratos. La pared proteica est
constituida por un tetrapptido que, a diferencia de las dems protenas, tiene dos
regiones funcionales diferentes.
Una encargada del reconocimiento del Ag, que posee gran variabilidad por cuanto
tiene la capacidad de reconocer un nmero casi ilimitado de molculas diferentes.
La otra, efectora, de composicin constante y con capacidad de fijar el
complemento, de obrar cojiio opsonina, o de facilitar el paso de Ac a travs de
ciertas barreras como la placenta. Los Ac representan entre un 10% y un 20% de las
protenas totales del plasma. Son de varias clases, que se reconocen con los
nombres de IgA, IgG, IgM, IgE e IgD. Su estructura bsica es similar en todas las
clases, con variaciones propias de cada una y con diferencias moleculares en
ciertos sitios, que les confieren la especificidad de reaccionar con determinado Ag
y no con otros.
Esta estructura bsica de dos cadenas livianas unidas a dos pesadas, que a la vez se
unen entre s, forma un monmero que se puede encontrar en el plasma o en las
membranas, y que es la forma de presentacin ms comn de la IgG, la IgD y la
IgE. La IgM suele presentarse predominantemente en una forma pentamrica. La
IgA puede circular en el plasma en forma monomrica, pero en las mucosas es
secretada como un dmero.

1. 8- Clases de inmunoglobulinas
Existen cinco clases de Ig. Varios factores determinan que clase de Ig debe ser
sintetizada en respuesta a la presencia de un Ag, Suele influir el tipo de Ag: los
lipopolisacaridos generan IgM, en tanto que los alrgenos inducen la produccin
de IgE. Tambin influye la clase de citoquinas que participen en la activacin de los
LB: la lL-4 ayuda a producir IgGl e IgE, la IL-5, IgM e IgA. El interferon y, IgG2.
Cada clase de Ig tiene su propia cada pesada: es y para la IgG, a para la IgA, fi para
la IgM, 8 para la IgID y e para la IgE. La estructura especial de estas cadenas
pesadas es responsable de las diferencias biologicas de las Ig. Subclases de
inmunoglobulinas. Cada clase puede tener varias subclases. Se conocen cuatro
diferentes para la IgG: IgGl, IgG2, lgG3 e lgG4 que se diferencian por el nmero y
ubicacin de los puentes disulfuro en el gozne. Cada una de ellas tiene una accin
especfica en relacin con el complemento.
La IgA tiene dos subclases, que se diferencian por la rapidez con que son
catabolizadas. Algunos microorganismos producen proteasas que desintegran
parcialmente la molcula de IgAl, pero que no afectan la de lgA2. Hay igualmente
dos subclases de IgM, la IgMl y la IgM2. No se conocen subclases para las IgD e
IgE. Cadenas livianas. Se conocen dos tipos, la kappa y la lambda, pero hasta el
presente no se ha descubierto diferencia biolgica en su actividad. Isoitipos o clases
de inmunoglobulinas. Son los determinantes antignicos de una Ig que se
encuentran en todos los individuos de una misma especie.

2. Inmunidad Tumoral

Los genes
relacionados
con el cncer
pueden ser
de tres tipo

1. inductor:regulan la proliferacin celular, por lo que generalmente estn

presentes y son funcionales en todas las clulas normales en forma de protooncogenes pasando a denominarse oncogenes cuando modifican su actividad
normal.

2. supresores: entre los que destaca p54, inducen mutaciones conducentes a la

prdida en la capacidad proliferativa celular. A diferencia de los anteriores, los
genes supresores de tumores estn normalmente activos (vigilantes) para evitar
el crecimiento incontrolado de la clula. La prdida de estos genes (o su falta de
expresin) es un evento comn en muchos tumores.

3. reguladores de la apoptosis: Por ultimo los genes reguladores de la apoptosis

son importantes por su capacidad para modular la apoptosis celular, mecanismo
primordial en la eliminacin de clulas que sufren alteraciones incompatibles con
el desarrollo de su actividad normal

Considerando la alta incidencia de mutaciones celulares, cabe pensar que el organismo

debe poseer algn sistema eficaz que le proteja frente al desarrollo y crecimiento de estas
clulas tumorales. Efectivamente estudios realizados por Burnet demostraron que el
sistema inmune juega un importante papel defendiendo al individuo frente al crecimiento
de clulas neoplsicas. Esto se conoce como teora de inmunovigilancia y postula que las
clulas tumorales expresan antgenos, que no estn presentes en las clulas normales, y
que hacen que la clula tumoral sea reconocida por el sistema inmune como extraa y por
consiguiente sea destruida. Esta hiptesis se ha visto confirmada por multiples evidencias
entre las que destacan:
1. La existencia de una estrecha relacin entre la aparicin y desarrollo de cnceres y el
estado funcional del sistema inmune. Por ejemplo, la incidencia de cnceres es mayor en
inmunodeficiencias.

2.
La terapia biolgica veces llamada inmunoterapia, bioterapia o terapia modificadora
de la respuesta biolgica ha demostrado ser eficiente enfermos con cncer.
3.
Finalmente, se ha descrito infiltracin celular, principalmente linfocitos y
macrfagos, en tumores
4.
Se ha encontrado en individuos portadores de cncer la presencia de linfocitos CD8
con capacidad citotxica frente al tumor.

2.1. Mecanismos efectores antitumorales

Los mecanismos responsables de la accin citosttica y citotxica del sistema inmune son
muy heterogneos. Aqu trataremos solo algunos de los aspectos ms esenciales.
Accin antitumoral linfocitos T
Tanto las clulas CD4 como las clulas CD8 tienen capacidad para inducir resistencia
contra el crecimiento tumoral, aunque por mecanismos distintos. Las clulas CD8 ejercen
un efecto antitumoral directo, presumiblemente debido a la capacidad citotxica de
stas, mientras el efecto mediado por CD4 se debe a la produccin de citocinas.
2.1.1. Accin antitumoral de clulas NK
Las clulas NK poseen una importante capacidad de lisis de clulas tumorales in vitro e in
vivo. As, mediante la reconstitucin de animales irradiados con clulas NK, se ha
observado regresin de ciertos tumores. De igual manera, se ha demostrado en humanos,
que suelen ser de mejor pronstico aquellos tumores que se encuentran infiltrados con
clulas NK.
2.1.2. Accin antitumoral de macrfagos
Los macrfagos son constituyentes importantes en el infiltrado celular de los tumores y
pueden afectar al crecimiento tumoral por varias vas. Pueden influir directamente
inhibiendo la proliferacin de clulas tumorales, y promueven tambin la formacin de
estroma y angiognesis. Adems, pueden atacar directamente a las clulas tumorales,
slo o en cooperacin con otros mecanismos efectores..
2..1.3. Accin antitumoral de mediadores solubles de la respuesta inmune

Los factores qumicos de la respuesta inmune cuya accin se ha demostrado ms efectiva

frente al desarrollo y crecimiento de la clula tumoral son el interfern g, la interleucina 2
y el factor necrosante tumoral. Junto a estos, la respuesta inflamatoria antitumoral hace
que se produzcan otros muchos factores solubles que van a inhibir el crecimiento y
desarrollo tumoral.
2.2. ANTGENOS TUMORALES
Al menos alguno de los mecanismos de la oncognesis involucra la alteracin estructural
de genes implicados en diferenciacin y/o proliferacin. Esto dara lugar a la aparicin de
protenas alteradas que funcionaran como verdaderos antgenos. En general los
antgenos tumorales se pueden dividir en:
Al menos alguno de los mecanismos de la oncognesis involucra la alteracin estructural
de genes implicados en diferenciacin y/o proliferacin. Esto dara lugar a la aparicin de
protenas alteradas que funcionaran como verdaderos antgenos. En general los
antgenos tumorales se pueden dividir en:
2.2.1. Antgenos especficos de tumores (TSA)
Son antgenos que solo aparecen en tumores y por tanto son exclusivos para estas clulas.
Presentan como
el que son de cada tumor, ya que generalmente se asocian a
mutaciones. En general, se trata de protenas citoslicas con alteraciones estructurales. La
mayora de estos antgenos solo se han encontrado en modelos murinos de tumores
inducidos por carcingenos, y son escasos los definidos en tumores humanos.
2.2.2. Antgenos asociados a tumores (TAA)
Se trata de componentes celulares sobreexpresados o expresados de forma
aberrante. Dentro de estos antgenos se incluyen:

1. Antgenos de origen viral. Es conocido que un grupo importante de tumores como el

papiloma humano presentan una fuerte asociacin con virus y expresan una serie de
productos virales. En algunos casos se ha podido demostrar la existencia tanto de
anticuerpos como de linfocitos T sensibilizados frente a estos productos. Estos antgenos
son siempre especficos del tipo de virus inductor del tumor, independientemente del tipo
de clula o tejido en donde se desarrolla el tumor.

2.
Antgenos procedentes de reactivacin de genes embrionarios. Son antgenos
producidos normalmente por clulas embrionarias o fetales y que por lo tanto no son
expresados por las clulas de individuos adultos. Sin embargo, estos antgenos pueden ser
expresados por clulas cancerosas en el adulto, quiz por desrepresin del gen regulador
de su sntesis. Entre ellos se encuentran el antgeno carcinoembrionario y la afetoprotena.

3. Protenas oncognicas .Las mutaciones celulares que conducen a la aparicin de un

tumor tienen lugar en tres tipos de genes: proto-oncogenes, genes supresores de
tumores, y genes reparadores de ADN. Estos genes pueden mutar o bien ser expresados
de forma anmala dando lugar a un producto modificado que pueden constituir antgenos
especficos de tumor.

4. Idiotipos. El idiotipo de las inmunoglobulinas de superficie de las neoplasias de clulas

B, as como el idiotipo del TCR en los linfomas T. A ambos se consideran antgenos
especficos de tumor frente a los cuales es posible el desarrollo de una estrategia de
inmunoterapia

2.3. MECANISMOS DE ESCAPE DE LA RESPUESTA INMUNOLGICA

La aparicin de un tumor implica que las clulas neoplsicas son capaces de crecer a pesar
de los mecanismos de control inmunolgico. Por ello se ha postulado que las clulas
tumorales podran utilizar diferentes mecanismos para evitar el reconocimiento y
destruccin del sistema inmune. Entre ellos destacan:
1. Ignorancia de los antgenos tumorales. En ciertas ocasiones, los antgenos tumorales
no son presentados al sistema inmune y en consecuencia ste no responde. Esto puede
ocurrir en tumores cuyos antgenos no llegan a los ganglios linfticos, son endocitados o el
tumor se encuentra en lugares donde no llega el sistema inmune, como es el caso del
cerebro y ojos.

2.
Baja inmunogenicidad. Un descenso de las molculas HLA de la membrana celular
puede hacer que el reconocimiento inmunolgico por linfocitos CD8 de las clulas
tumorales no sea posible, y por tanto no se genere una respuesta inmune eficaz. Por este
motivo el estudio de las molculas HLA en el tumor es importante en el pronstico de los
tumores. Tambin es importante considerar la falta de molculas de adhesin intercelular
en las clulas tumorales.

3.
Supresin de la respuesta inmune inducida por el tumor. Las clulas tumorales
pueden producir diferentes factores solubles capaces de inhibir la respuesta inmune,
entre los que se pueden considerar complejos Ag-Ac preformados y TGF-a Il-10 que
como es sabido ejercen una potente accin inmuno inhibidora y por ltimo tambin se ha
observado en ciertos casos una
4.
Induccin de tolerancia por parte del tumor. Esto puede ocurrir en tumores que
carecen de ciertas molculas de coestimulacin (por ejemplo CD28) o por la induccin de
clulas de tipo supresor
5. Sobreesxpresin de FASL por las clulas tumorales. En este caso se a induce apoptosis
y muerte de las clulas del sistema inmune que acuden al tumor bloqueando as su accin
protectora.