FICHA TCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTCAS DEL PRODUCTO

1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

cido zoledrnico Sandoz 4 mg/100 ml solucin para perfusin

2.

COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un frasco de 100 ml de solucin para perfusin contiene 4 mg de cido zoledrnico, equivalentes a

4,264 mg de cido zoledrnico monohidrato.
1 ml de solucin para perfusin contiene 0,04 mg de cido zoledrnico.
Excipiente(s) con efecto conocido: este medicamento contiene 0,245 mmol (o 5,63 mg) de sodio por
dosis.
Para consultar la lista completa de excipientes ver seccin 6.1.
3.

FORMA FARMACUTICA

Solucin para perfusin.

Solucin transparente e incolora.
4.

DATOS CLNICOS

4.1

Indicaciones teraputicas

Prevencin de eventos relacionados con el esqueleto (fracturas patolgicas, compresin

medular, radiacin o ciruga sea, o hipercalcemia inducida por tumor) en pacientes adultos con
neoplasias avanzadas con afectacin sea.

Tratamiento de pacientes adultos con hipercalcemia inducida por tumor (HIT).

4.2

Posologa y forma de administracin

cido zoledrnico slo debe ser prescrito y administrado a los pacientes por profesionales sanitarios
con experiencia en la administracin de bisfosfonatos intravenosos.
Posologa
Prevencin de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias avanzadas con
afectacin sea.
Adultos y personas de edad avanzada
La dosis recomendada en la prevencin de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con
neoplasias avanzadas con afectacin sea es de 4 mg de cido zoledrnico cada 3 4 semanas.
Deber administrarse a los pacientes diariamente un suplemento oral de calcio de 500 mg y 400 UI de
vitamina D.
La decisin de tratar a pacientes con metstasis seas para la prevencin de eventos relacionados con
el esqueleto debe tener en cuenta que el inicio del efecto del tratamiento aparece a los 2-3 meses.
Tratamiento de la HIT
Adultos y personas de edad avanzada
La dosis recomendada en hipercalcemia (concentracin corregida de calcio srico respecto a la
albmina 12,0 mg/dl 3,0 mmol/l) es una dosis nica de 4 mg de cido zoledrnico.

Insuficiencia renal
HIT:
En los pacientes con HIT que tambin sufran insuficiencia renal grave el tratamiento con cido
zoledrnico deber considerarse solamente tras la evaluacin de los riesgos y los beneficios de este.
En los ensayos clnicos, se excluyeron a los pacientes con creatinina srica >400 mol/l >4,5 mg/dl.
No se requiere un ajuste de la dosis en los pacientes con HIT con una creatinina srica <400 mol/l
<4,5mg/dl (ver seccin 4.4).
Prevencin de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias avanzadas con
afectacin sea:
Cuando se inicia el tratamiento con cido zoledrnico en pacientes con mieloma mltiple o con
lesiones metastsicas seas de tumores slidos, se deber determinar la creatinina srica y el
aclaramiento de creatinina (CLcr). El CLcr se calcula a partir de la creatinina srica utilizando la
frmula de Cockcroft-Gault. No se recomienda cido zoledrnico en los pacientes que presenten
insuficiencia renal grave, definida para esta poblacin como CLcr <30 ml/min, antes del inicio del
tratamiento. En los ensayos clnicos con cido zoledrnico, se excluyeron los pacientes con creatinina
srica >265 mol/l >3,0 mg/dl.
Para pacientes con funcin renal normal (definida como CLcr >60 ml/min), cido zoledrnico 4
mg/100 ml solucin para perfusin puede administrarse directamente sin ninguna preparacin
adicional. En pacientes con metstasis seas que presentaban insuficiencia renal de leve a moderada,
definida para esta poblacin como CLcr 3060 ml/min, antes del inicio de tratamiento se recomiendan
dosis reducidas de cido zoledrnico (ver tambin seccin 4.4):
Aclaramiento de creatinina basal
(ml/min)
> 60
5060
4049
3039

Dosis recomendada de cido

zoledrnico*
4,0 mg de cido zoledrnico
3,5 mg* de cido zoledrnico
3,3 mg* de cido zoledrnico
3,0 mg* de cido zoledrnico

* Las dosis se han calculado asumiendo un AUC objetivo de 0,66 (mgxhr/l) (CLcr = 75 ml/min). Se
espera que en los pacientes con insuficiencia renal las dosis reducidas alcancen la misma AUC que la
observada en los pacientes con aclaramiento de creatinina de 75 ml/min.
Una vez iniciado el tratamiento deber medirse la creatinina srica antes de cada dosis de cido
zoledrnico y el tratamiento deber interrumpirse si se ha deteriorado la funcin renal. En los ensayos
clnicos, el deterioro renal se defini como se indica a continuacin:
para pacientes con creatinina srica basal normal (<1,4 mg/dl <124 mol/l), un aumento de
0,5 mg/dl 44 mol/l;
-

para pacientes con creatinina basal alterada (>1,4 mg/dl, >124 mol/l), un aumento de 1,0
mg/dl 88 mol/l.

En los ensayos clnicos, el tratamiento con cido zoledrnico se reanud nicamente cuando el nivel
de creatinina volvi a situarse dentro de un 10% del valor basal (ver seccin 4.4). El tratamiento con
cido zoledrnico deber reanudarse a la misma dosis administrada antes de la interrupcin del
tratamiento.
Poblacin peditrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de cido zoledrnico en nios de 1 ao a 17 aos. Los
datos actualmente disponibles se incluyen en las secciones 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede hacer
una recomendacin posolgica.
Forma de administracin

Va intravenosa.
cido zoledrnico 4 mg/100 ml solucin para perfusin se debe administrar como una perfusin
intravenosa nica durante, como mnimo, 15 minutos.
En pacientes con funcin renal normal, definida como CLcr >60 ml/min, cido zoledrnico 4 mg/100
ml solucin para perfusin no debe diluirse.
En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, se recomiendan dosis reducidas de cido
zoledrnico (ver la seccin anterior Posologa y la seccin 5.2).
Para preparar dosis reducidas para pacientes con un valor basal de CLcr 60 ml/min, consultar la
Tabla 1 a continuacin. Extraer del frasco el volumen de solucin de cido zoledrnico indicado y
sustituirlo por un volumen igual de solucin inyectable de cloruro de sodio estril 9 mg/ml (0,9%,) o
de solucin inyectable de glucosa al 5%.
Tabla 1: Preparacin de dosis reducidas de cido zoledrnico 4 mg/100 ml solucin para perfusin
Aclaramiento de
creatinina basal
(ml/min)

Extraer la siguiente
cantidad de cido
zoledrnico solucin
para perfusin (ml)

Sustituir con el siguiente

volumen de cloruro de sodio
estril 9 mg/ml (0,9%), o
solucin inyectable de
glucosa al 5% (ml)

Dosis ajustada
(mg de cido
zoledrnico en
100 ml)

50-60
40-49
30-39

12,0
18,0
25,0

12,0
18,0
25,0

3,5
3,3
3,0

cido zoledrnico 4 mg/100 ml solucin para perfusin no se debe mezclar con otras soluciones para
perfusin y se debe administrar como solucin intravenosa nica en una va de perfusin separada.
Los pacientes se deben mantener bien hidratados antes y despus de la administracin de cido
zoledrnico.
4.3

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a otros bisfosfonatos, o a alguno de los excipientes

includos en la seccin 6.1.
Lactancia (ver seccin 4.6).

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

General
Los pacientes deben ser evaluados antes de la administracin de cido zoledrnico para asegurar que
estn adecuadamente hidratados.
Debe evitarse la sobrehidratacin en pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca.
Los parmetros metablicos habituales relacionados con la hipercalcemia, como las concentraciones
sricas de calcio, fosfato y magnesio, deben ser cuidadosamente controlados despus de iniciar el
tratamiento con cido zoledrnico. Puede ser necesario un tratamiento adicional a corto plazo si se
produce hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia. Los pacientes con hipercalcemia no
tratada, presentan generalmente algn grado de alteracin de la funcin renal, por lo tanto, deber
considerarse la monitorizacin cuidadosa de la funcin renal.

Estn disponibles otros medicamentos que contienen cido zoledrnico como principio activo para el
tratamiento de la osteoporosis y la enfermedad sea de Paget. No se debe administrar
concomitantemente a los pacientes tratados con cido zoledrnico otros medicamentos que contengan
cido zoledrnico o cualquier otro bisfosfonato ya que se desconocen los efectos de la combinacin
de estos agentes.
Insuficiencia renal
Deber evaluarse apropiadamente a los pacientes con HIT y evidencia de deterioro de la funcin
renal, teniendo en consideracin si el beneficio potencial del tratamiento con cido zoledrnico supera
el posible riesgo.
La decisin de tratar a pacientes con metstasis seas para la prevencin de eventos relacionados con
el esqueleto deber tener en consideracin que el inicio del efecto del tratamiento es de 2-3 meses.
cido zoledrnico se ha asociado con notificaciones de disfuncin renal. Los factores que pueden
aumentar el riesgo de deterioro de la funcin renal incluyen deshidratacin, insuficiencia renal
preexistente, ciclos mltiples de cido zoledrnico y otros bisfosfonatos y tambin el uso de otros
medicamentos nefrotxicos. A pesar de que el riesgo se reduce con una dosis de 4 mg de cido
zoledrnico administrada durante 15 minutos, puede presentarse todava deterioro de la funcin renal.
Se han notificado casos de deterioro de la funcin renal con progresin a insuficiencia renal y dilisis
despus de la administracin de la dosis inicial o de una dosis nica de 4 mg de cido zoledrnico. En
algunos pacientes con administracin crnica de cido zoledrnico a las dosis recomendadas para
prevencin de eventos relacionados con el esqueleto tambin se presentan aumentos de creatinina
srica, aunque con menor frecuencia.
Antes de cada dosis de cido zoledrnico debern valorarse los niveles de creatinina srica de los
pacientes. Al inicio del tratamiento de pacientes con metstasis seas con insuficiencia renal de leve a
moderada, se recomiendan dosis ms bajas de cido zoledrnico. En pacientes que muestren evidencia
de deterioro renal durante el tratamiento, deber interrumpirse la administracin de cido zoledrnico.
Solamente deber reanudarse el tratamiento con cido zoledrnico cuando la creatinina srica vuelva
a hallarse dentro de un 10% del valor basal. El tratamiento con cido zoledrnico se debe reanudar a
la misma dosis administrada antes de la interrupcin del tratamiento.
En vista del impacto potencial de cido zoledrnico sobre la funcin renal, la ausencia de datos
clnicos de seguridad en pacientes con insuficiencia renal grave (definida en los ensayos clnicos
como creatinina srica 400 mol/l 4,5 mg/dl para pacientes con HIT y 265 mol/l 3,0 mg/dl
para pacientes con cncer y metstasis seas, respectivamente) a nivel basal y los limitados datos de
farmacocintica en pacientes con insuficiencia renal grave a nivel basal (aclaramiento de creatinina
<30 ml/min), no se recomienda el uso de cido zoledrnico en pacientes con insuficiencia renal grave.
Insuficiencia heptica
Dado que slo se dispone de datos clnicos limitados en pacientes con insuficiencia heptica grave, no
pueden darse recomendaciones especficas para esta poblacin de pacientes.
Osteonecrosis de mandbula
Se ha observado osteonecrosis de mandbula (ONM) predominantemente en pacientes con cncer,
tratados con medicamentos que inhiben la resorcin sea, como cido zoledrnico. Muchos de estos
pacientes tambin reciban quimioterapia y corticosteroides. La mayora de los casos descritos se han
asociado con procesos dentales, tales como una extraccin dental. Muchos mostraron signos de
infeccin local incluyendo osteomielitis.
En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitante (p.ej., cncer, quimioterapia,
corticosteroides, una higiene oral pobre), deber considerarse un examen dental con una apropiada
odontologa preventiva, antes de iniciar el tratamiento con bisfosfonatos.

Durante el tratamiento, si es posible, estos pacientes deben evitar procesos dentales invasivos. La
ciruga dental puede agravar la situacin en pacientes que desarrollen osteonecrosis de mandbula
durante el tratamiento con bisfosfonatos. No hay datos disponibles que indiquen si la interrupcin del
tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de mandbula en pacientes que
precisen procesos dentales. La valoracin clnica del mdico, debe orientar sobre cmo proceder con
cada paciente segn la valoracin individual de la relacin beneficio-riesgo.
Dolor musculoesqueltico
En la experiencia post-comercializacin, se han notificado casos de dolor seo, articular y muscular
grave y ocasionalmente incapacitante, en pacientes que toman cido zoledrnico. Sin embargo, estos
informes han sido infrecuentes. El tiempo hasta la aparicin de los sntomas vari desde un da hasta
varios meses tras el inicio del tratamiento. La mayor parte de los pacientes mejor al suspender el
tratamiento. Un subgrupo present recurrencia de los sntomas al administrar otra vez cido
zoledrnico u otro bisfosfonato.
Fracturas atpicas de fmur
Se han notificado casos de fracturas atpicas subtrocantricas y diafisarias del fmur asociadas al
tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes en tratamiento prolongado para la
osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier parte a lo
largo del fmur, desde justo debajo del trocnter menor hasta justo por encima de la cresta
supracondlea. Estas fracturas se producen despus de un traumatismo mnimo o en ausencia de l y
algunos pacientes tienen dolor en el muslo o en la ingle, a menudo asociado con imgenes
caractersticas de fracturas por sobrecarga, semanas a meses antes de que se presente la fractura
femoral completa. Las fracturas son generalmente bilaterales; por lo tanto, el fmur del lado opuesto
debe ser examinado en los pacientes tratados con bisfosfonatos que hayan tenido una fractura de la
difisis femoral. Tambin se ha notificado un bajo ndice de consolidacin de estas fracturas. Debe
considerarse la interrupcin del tratamiento con bisfosfonatos, valorando de forma individualizada el
balance beneficio/riesgo, en aquellos pacientes en los que exista sospecha de fractura atpica de fmur
pendiente de evaluacin.
Durante el tratamiento con bisfosfonatos debe advertirse a los pacientes que notifiquen cualquier
dolor en el muslo, cadera o ingle. En cualquier paciente que presente dichos sntomas se deber
valorar si existe una fractura de fmur incompleta.
Excipientes con efecto conocido
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que se considera
esencialmente exento de sodio.
4.5

Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin

En ensayos clnicos, cido zoledrnico se ha administrado simultneamente con agentes

anticancerosos, diurticos, antibiticos y analgsicos utilizados comnmente sin que ocurrieran
interacciones clnicamente evidentes. In vitro, cido zoledrnico no se une de forma considerable a
protenas plasmticas y no inhibe las enzimas humanas del citocromo P450 (ver seccin 5.2), aunque
no se han realizado estudios clnicos estrictos de interacciones.
Se recomienda precaucin cuando se administran bisfosfonatos con aminoglucsidos, dado que
ambos agentes pueden ejercer un efecto aditivo, dando como resultado una menor concentracin de
calcio srico durante periodos ms largos de los necesarios.
Se recomienda precaucin cuando se utilice cido zoledrnico junto con otros medicamentos
potencialmente nefrotxicos. Tambin debe prestarse atencin a la posibilidad de que se desarrolle
hipomagnesemia durante el tratamiento.
En los pacientes con mieloma mltiple, el riesgo de disfuncin renal puede verse aumentado cuando
se administre cido zoledrnico en combinacin con talidomida.

Se han recibido notificaciones de osteonecrosis de la mandbula en pacientes tratados con cido

zoledrnico concomitantemente con medicamentos antiangiognicos.
4.6

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
No existen datos suficientes sobre la utilizacin de cido zoledrnico en mujeres embarazadas.
Estudios de reproduccin en animales con cido zoledrnico han mostrado toxicidad reproductiva
(ver seccin 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. cido zoledrnico no debe
utilizarse durante el embarazo.
Lactancia
Se desconoce si cido zoledrnico se excreta en la leche materna. cido zoledrnico est
contraindicado en mujeres en periodo de lactancia (ver seccin 4.3).
Fertilidad
Se estudi cido zoledrnico en ratas para evaluar las potenciales reacciones adversas sobre la
fertilidad de la generacin parental y la F1. Esto provoc unos efectos farmacolgicos exagerados que
se consideraron relacionados con la inhibicin del metabolismo clcico seo debida al producto, que
dio lugar a hipocalcemia periparturienta, un efecto de clase de los bisfosfonatos, distocia y
finalizacin temprana del estudio. Por lo tanto, estos resultados impiden determinar un efecto claro de
cido zoledrnico sobre la fertilidad en humanos.
4.7

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas

Las reacciones adversas como mareo y somnolencia pueden tener influencia sobre la capacidad para
conducir o utilizar mquinas, por lo tanto, se debe tener precaucin con el uso de cido zoledrnico en
la conduccin y utilizacin de mquinas.
4.8

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En los tres das posteriores a la administracin de cido zoledrnico, se ha notificado de forma
frecuente una reaccin de fase aguda, con sntomas que incluyen dolor seo, fiebre, fatiga, artralgia,
mialgia y escalofros; estos sntomas habitualmente se resuelven en pocos das (ver descripcin de las
reacciones adversas seleccionadas).
Los siguientes riesgos importantes son los que se han identificado con cido zoledrnico en las
indicaciones autorizadas: alteracin de la funcin renal, osteonecrosis de la mandbula, reaccin de
fase aguda, hipocalcemia, reacciones adversas oculares, fibrilacin auricular, anafilaxis. En la Tabla 2
se muestran las frecuencias para cada uno de estos riesgos identificados.
Tabla de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas, relacionadas en la Tabla 2 se han recopilado de los ensayos
clnicos y de las notificaciones post-comercializacin, principalmente tras el tratamiento crnico con
4 mg de cido zoledrnico:
Tabla 2
Las reacciones adversas estn agrupadas por frecuencias, la ms frecuente primero, utilizando la
siguiente convencin: Muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes
(1/1.000 a <1/100), raras (1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no
puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linftico

Frecuentes:
Anemia
Poco frecuentes:
Trombocitopenia, leucopenia
Raras:
Pancitopenia

Trastornos del sistema inmunolgico

Poco frecuentes:
Reaccin de hipersensibilidad
Raras:
Edema angioneurtico

Trastornos psiquitricos
Poco frecuentes:
Ansiedad, alteraciones de sueo
Raras:
Confusin

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes:
Cefalea
Poco frecuentes:
Mareo, parestesia, alteracin del gusto, hipoestesia, hiperestesia, temblores, somnolencia

Trastornos oculares
Frecuentes:
Conjuntivitis
Poco frecuentes:
Visin borrosa, escleritis e inflamacin orbital
Muy raras:
Uveitis, episcleritis

Trastornos cardiacos
Poco frecuentes:
Hipertensin, hipotensin, fibrilacin auricular, hipotensin que provoca sncope o colapso
circulatorio
Raras:
Bradicardia

Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos

Poco frecuentes:
Disnea, tos, broncoconstriccin

Trastornos gastrointestinales
Frecuentes:
Nuseas, vmitos, anorexia
Poco frecuentes:
Diarrea, estreimiento, dolor abdominal, dispepsia estomatitis, sequedad de boca

Trastornos de la piel y del tejido subcutneo

Poco frecuentes:
Prurito, erupcin (incluyendo erupcin eritematosa y macular), aumento de la sudoracin

Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes:
Dolor seo, mialgia, artralgia, dolor generalizado
Poco frecuentes:
Raros:
Calambres musculares, osteonecrosis de la mandbula*
Fracturas atpicas subtrocantricas y diafisarias del fmur (reaccin adversa del grupo de los
bisfosfonatos)

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes:
Insuficiencia renal
Poco frecuentes:
Insuficiencia renal aguda, hematuria, proteinuria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin

Frecuentes:
Fiebre, sndrome similar a la gripe (incluyendo fatiga, escalofros, malestar y sofocos)
Poco frecuentes:
Astenia, edema perifrico, reacciones en el lugar de la inyeccin (incluyendo dolor, irritacin,
tumefaccin, induracin), dolor torcico, aumento de peso, reaccin anafilctica/shock, urticaria

Exploraciones complementarias
Muy frecuentes:
Hipofosfatemia
Frecuentes:
Aumento de la creatinina y urea sanguneas, hipocalcemia
Poco frecuentes:
Hipomagnesemia, hipopotasemia
Raras:
Hiperpotasemia, hipernatremia

* Basado en ensayos clnicos con adjudicacin de posibles casos de osteonecrosis de la mandbula.

Puesto que estas notificaciones estn sujetas a factores que pueden causar confusin, no es posible
establecer de forma fiable la relacin causal con la exposicin al medicamento.
Descripcin de las reacciones adversas seleccionadas
Alteracin de la funcin renal
cido zoledrnico se ha asociado con notificaciones de alteracin renal. En un anlisis combinado de
los datos de seguridad de los ensayos de registro de cido zoledrnico para la prevencin de eventos
relacionados con el esqueleto en pacientes con enfermedades avanzadas que afectaban al hueso, la
frecuencia del efecto adverso de insuficiencia renal sospechosa de estar relacionada con cido
zoledrnico (reacciones adversas) fue la siguiente: mieloma mltiple (3,2%), cncer de prstata
(3,1%), cncer de mama (4,3%) cncer de pulmn y otros tumores slidos (3,2%). El potencial
deterioro de la funcin renal puede aumentar por factores que incluyen deshidratacin, insuficiencia
renal preexistente, ciclos mltiples de cido zoledrnico u otros bisfosfonatos, as como un uso
concomitante de medicamentos nefrotxicos o un tiempo de perfusin ms corto del actualmente
recomendado. Se han notificado casos de deterioro renal, progresin a insuficiencia renal y dilisis en
pacientes despus de la dosis inicial o de una dosis nica de 4 mg de cido zoledrnico (ver seccin
4.4).
Osteonecrosis de la mandbula

Se han descrito casos de osteonecrosis (especialmente de las mandbulas) predominantemente en

pacientes con cncer tratados con medicamentos que inhiben la resorcin sea, como cido
zoledrnico. Muchos de estos pacientes presentaron signos de infeccin local incluyendo
osteomielitis, y la mayora de los informes hacen referencia a pacientes con cncer tras una extraccin
dentaria u otras cirugas dentales. La osteonecrosis de la mandbula tiene mltiples factores de riesgo
documentados, incluyendo cncer diagnosticado, tratamientos concomitantes (p.ej., quimioterapia,
radioterapia, corticosteroides) y situaciones comrbidas (p.ej., anemia, coagulopatas, infeccin,
afeccin oral preexistente). Aunque no se ha determinado la causalidad, se recomienda evitar la
ciruga dental ya que la recuperacin puede ser larga (ver seccin 4.4).
Fibrilacin auricular
En un ensayo clnico controlado, doble ciego, aleatorizado y de 3 aos de duracin que evalu la
eficacia y la seguridad de 5 mg de cido zoledrnico administrados una vez al ao frente a placebo en
el tratamiento de la osteoporosis postmenopusica (OPM), la incidencia global de fibrilacin auricular
en pacientes que recibieron 5 mg de cido zoledrnico y placebo fue de un 2,5% (96 de 3.862) y de un
1,9% (75 de 3.852), respectivamente. La proporcin de reacciones adversas graves de fibrilacin
auricular fue de 1,3% (51 de 3.862) y de 0,6% (22 de 3.852) en pacientes que recibieron 5 mg de
cido zoledrnico y placebo, respectivamente. La diferencia observada en este ensayo no se ha
observado en otros ensayos con cido zoledrnico, incluyendo los ensayos con cido zoledrnico 4
mg, administrado cada 3-4 semanas en pacientes oncolgicos. Se desconoce el mecanismo causante
del aumento de la incidencia de fibrilacin auricular en este ensayo clnico en particular.
Reaccin de fase aguda
Esta reaccin adversa al medicamento consiste en un grupo de sntomas que incluyen fiebre, mialgia,
cefalea, dolor en las extremidades, nuseas, vmitos, diarrea y artralgia. El tiempo de inicio es 3
das tras la perfusin de cido zoledrnico, y la reaccin tambin se describe con los trminos de
sntomas similares a la gripe o post-administracin.
Fracturas atpicas de fmur
Durante la experiencia postcomercializacin se han notificado las siguientes reacciones adversas
(frecuencia rara): fracturas atpicas subtrocantricas y diafisarias de fmur (reaccin adversa del
grupo de los bisfosfonatos).
4.9

Sobredosis

La experiencia clnica en la sobredosis aguda con cido zoledrnico es limitada. Se ha notificado la

administracin de dosis de hasta 48 mg de cido zoledrnico por error. Los pacientes que han recibido
dosis superiores a las recomendadas (ver seccin 4.2) deben someterse a una monitorizacin estrecha,
dado que se han observado alteracin de la funcin renal (incluyendo insuficiencia renal) y valores
anmalos de los electrolitos sricos (incluyendo calcio, fsforo y magnesio). Si se produce una
hipocalcemia, debe administrarse perfusiones de gluconato clcico, segn criterio clnico.
5.

PROPIEDADES FARMACOLGICAS

5.1

Propiedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: Frmacos para el tratamiento de enfermedades seas, bisfosfonatos;

cdigo ATC: M05BA08.
cido zoledrnico pertenece a la clase de los bisfosfonatos y acta principalmente en el hueso. Es un
inhibidor de la resorcin sea osteoclstica.
La accin sea selectiva de los bisfosfonatos se basa en su gran afinidad por el hueso mineralizado,
pero el mecanismo molecular preciso que da lugar a la inhibicin de la actividad osteoclstica an no
est claro. En estudios de larga duracin en animales, cido zoledrnico inhibe la resorcin sea sin

perjudicar la formacin, mineralizacin ni las propiedades mecnicas del hueso.

Adems de ser un muy potente inhibidor de la resorcin sea, cido zoledrnico tambin posee varias
propiedades antitumorales que pueden contribuir a su eficacia general en el tratamiento de la
metstasis sea. Se han demostrado las siguientes propiedades en ensayos preclnicos:
In vivo: inhibicin de la resorcin sea osteoclstica, lo que altera el microentorno de la mdula
sea hacindolo menos favorable al crecimiento de la clula tumoral, actividad antiangiognica
y actividad analgsica.
In vitro: inhibicin de la proliferacin osteoblstica, actividad citosttica directa y proapopttica sobre las clulas tumorales, efecto citosttico sinrgico con otros medicamentos
anticancergenos, actividad antiadhesiva/invasiva.
Resultados de los ensayos clnicos en la prevencin de eventos relacionados con el esqueleto en
pacientes con neoplasias avanzadas con afectacin sea
El primer estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo compar 4 mg de cido
zoledrnico con placebo para la prevencin de eventos relacionados con el esqueleto (ERE) en
pacientes con cncer de prstata. La administracin de 4 mg de cido zoledrnico disminuy
significativamente la proporcin de pacientes que experimentaron al menos un evento relacionado con
el esqueleto (ERE), retras la mediana de tiempo hasta el primer ERE en ms de 5 meses y redujo la
incidencia anual de eventos por paciente-tasa de morbilidad esqueltica. El anlisis de eventos
mltiples mostr una reduccin del riesgo del 36% en el desarrollo de ERE en el grupo de 4 mg de
cido zoledrnico en comparacin con placebo. Los pacientes que recibieron 4 mg de cido
zoledrnico registraron un menor incremento del dolor que los que recibieron placebo, alcanzando
diferencias significativas en los meses 3, 9, 21 y 24. Un menor nmero de pacientes tratados con 4 mg
de cido zoledrnico sufri fracturas patolgicas. Los efectos del tratamiento fueron menos
pronunciados en pacientes con lesiones blsticas. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla
3.
En un segundo estudio, que inclua tumores slidos diferentes del cncer de mama y de prstata, 4 mg
de cido zoledrnico redujeron significativamente la proporcin de pacientes con un ERE, retras la
mediana de tiempo hasta el primer ERE en ms de 2 meses y redujo la tasa de morbilidad esqueltica.
El anlisis de eventos mltiples mostr una reduccin del riesgo del 30,7% en el desarrollo de ERE en
el grupo de 4 mg de cido zoledrnico en comparacin con placebo. Los resultados de eficacia se
muestran en la Tabla 4.
Tabla 3: Resultados de eficacia (pacientes con cncer de prstata que reciban terapia hormonal)
Algn ERE (+HIT)

N
Proporcin de
pacientes con ERE (%)
Valor p
Mediana de tiempo
hasta ERE (das)
Valor p
Tasa de morbilidad
esqueltica
Valor p
Reduccin del riesgo
de sufrir eventos
mltiples** (%)

cido
zoledrnico
4 mg
214
38

Placebo
208
49

Fracturas*
cido
zoledrnico
4 mg
214
17

0,028
488

321

NA

1,47

0,020
0,20

0,023
NAp

0,005
36

208
25

0,052

0,009
0,77

Placebo

Radioterapia
en hueso
cido
Placebo
zoledrnico
4 mg
214
208
26
33
0,119

NA

NA

640
0,055

0,45

0,42

0,89
0,060

NAp

NAp

NAp

Valor p
0,002
NAp
NAp
*
Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
**
Tiene en cuenta todos los eventos esquelticos, el nmero total as como el tiempo hasta cada
evento durante el ensayo
NA
No Alcanzado
NAp No aplicable
Tabla 4: Resultados de eficacia ( tumores slidos distintos de cncer de mama o prstata)
Algn ERE (+HIT)
cido
zoledrnico
4 mg
257
39

Placebo

Fracturas*
cido
zoledrnico
4 mg
257
16

Placebo

Radioterapia
en hueso
cido
Placebo
zoledrnico
4 mg
257
250
29
34

N
250
250
Proporcin de
48
22
pacientes con ERE
(%)
Valor p
0,039
0,064
0,173
Mediana de tiempo
236
155
NA
NA
424
307
hasta ERE (das)
Valor p
0,009
0,020
0,079
Tasa de morbilidad
1.74
2.71
0.39
0.63
1.24
1.89
esqueltica
Valor p
0.012
0,066
0,099
Reduccin del riesgo
30,7
NAp
NAp
NAp
NAp
de sufrir eventos
mltiples** (%)
Valor p
0,003
NAp
NAp
*
Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
**
Tiene en cuenta todos los eventos esquelticos, el nmero total as como el tiempo hasta cada
evento durante el ensayo
NA
No Alcanzado
NAp No aplicable

En un tercer ensayo de fase III aleatorizado, doble ciego, se compar 4 mg de cido zoledrnico con
pamidronato 90 mg cada 3 4 semanas en pacientes con mieloma mltiple o cncer de mama con al
menos una lesin sea. Los resultados demostraron que 4 mg de cido zoledrnico mostraban una
eficacia comparable a pamidronato 90 mg en la prevencin de ERE. El anlisis de eventos mltiples
revel una reduccin significativa del riesgo del 16% en pacientes tratados con 4 mg de cido
zoledrnico en comparacin con los pacientes que recibieron pamidronato. Los resultados de eficacia
se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5: Resultados de eficacia (pacientes con cncer de mama o mieloma mltiple)
Any SRE (+TIH)

cido
zoledrnico
4 mg
561

Pam 90 mg
555

Fractures*
cido
zoledrnico
4 mg
561

Pam
90 mg
555

Radiation therapy
to bone
cido
Pam
zoledrnico
90 mg
4 mg
561
555

Proporcin de
48
52
37
39
19
24
pacientes con ERE
(%)
Valor p
0,198
0,653
0,037
Mediana de tiempo
376
356
NA
714
NA
NA
hasta ERE (das)
Valor p
0,151
0,672
0,026
Tasa de morbilidad
1.04
1.39
0.53
0.60
0.47
0.71
esqueltica
Valor p
0,084
0,614
0,015
Reduccin del riesgo
16
NAp
NAp
NAp
NAp
de sufrir eventos
mltiples** (%)
Valor p
0,030
NAp
NAp
*
Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
**
Tiene en cuenta todos los eventos esquelticos, el nmero total as como el tiempo hasta cada
evento durante el ensayo
NA
No Alcanzado
NAp No aplicable
Se estudiaron tambin 4 mg de cido zoledrnico en un ensayo controlado con placebo, aleatorizado y
doble ciego en 228 pacientes con metstasis seas documentadas a partir de cncer de mama, para
evaluar el efecto de 4 mg de cido zoledrnico sobre la tasa de eventos relacionados con el esqueleto
(ERE), calculada como el nmero total de eventos ERE (excluyendo hipercalcemia y ajustado para
fractura previa), dividido por el periodo total de riesgo. Los pacientes recibieron 4 mg de cido
zoledrnico o placebo cada cuatro semanas durante un ao. Los pacientes se distribuyeron a partes
iguales entre los grupos tratados con cido zoledrnico y con placebo.
La tasa de ERE (eventos/persona ao) fue 0,628 para cido zoledrnico y 1,096 para placebo. La
proporcin de pacientes con al menos un ERE (excluyendo hipercalcemia) fue de 29,8% en el grupo
tratado con cido zoledrnico frente a 49,6% en el grupo con placebo (p=0,003). La mediana de
tiempo hasta el inicio del primer ERE no se alcanz en el brazo de tratamiento con cido zoledrnico
al final del ensayo y fue significativamente prolongada comparado con placebo (p=0,007). En un
anlisis de evento mltiple 4 mg de cido zoledrnico redujeron el riesgo de EREs en un 41%
(RR=0,59, p=0,019) comparado con placebo.
En el grupo tratado con cido zoledrnico, se observ una mejora estadsticamente significativa en la
puntuacin de medida del dolor (utilizando el Brief Pain Inventory, BPI) a las 4 semanas y en cada
punto de tiempo posterior durante el estudio, en comparacin a placebo (Figura 1). La puntuacin en
la escala de dolor obtenida con cido zoledrnico fue consistentemente inferior a la basal y la
reduccin de dolor se acompa de una tendencia decreciente en las puntuaciones obtenidas en la
escala de uso de analgsicos.

Figura 1: Cambios medios en la puntuacin de BPI respecto al valor basal. Las diferencias
estadsticamente significativas estn marcadas (*p<0,05) para las comparaciones entre
tratamientos (4 mg de cido zoledrnico frente a placebo)

Placebo

Cambio
medio
de
BPI
a
partir
del
valor

cido zoledrnico

Tiempo en estudio (semanas)

Resultados de los ensayos clnicos en el tratamiento de la HIT

Los ensayos clnicos en hipercalcemia inducida por tumor (HIT) demostraron que cido zoledrnico
se caracteriza por disminuir el calcio srico y la excrecin urinaria de calcio. En los estudios de Fase I
de bsqueda de dosis en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor (HIT) de leve a moderada,
las dosis efectivas ensayadas estuvieron en el rango de aproximadamente 1,22,5 mg.
Para valorar los efectos de 4 mg de cido zoledrnico frente a 90 mg de pamidronato, se combinaron
los resultados de dos ensayos multicntricos principales en pacientes con HIT en un anlisis
previamente planificado. Hubo una normalizacin ms rpida de las concentraciones corregidas de
calcio srico en el da 4 para 8 mg de cido zoledrnico, y en el da 7 para 4 mg y 8 mg de cido
zoledrnico. Se observaron las proporciones de respuesta siguientes:
Tabla 6: Proporcin de individuos con respuesta completa por da en estudios combinados de HIT
Da 4
cido zoledrnico 4 mg
45,3% (p=0,104)
(N=86)
cido zoledrnico 8 mg
55,6%
(N=90)
(p=0,021)*
Pamidronato 90 mg (N=99)
33,3%
*valores de p comparados con pamidronato.

Da 7
82,6%
(p=0,005)*
83,3%
(p=0,010)*
63,6%

Da 10
88,4%
(p=0,002)*
86,7%
(p=0,015)*
69,7%

La mediana de tiempo hasta la normocalcemia fue de 4 das. La mediana de tiempo hasta la recada
(reelevacin de los valores de calcio srico corregidos respecto a la albmina 2,9 mmol/l) fue de 30
a 40 das para los pacientes tratados con cido zoledrnico frente a 17 das para los tratados con 90
mg de pamidronato (valores de p: 0,001 para 4 mg y 0,007 para 8 mg de cido zoledrnico). No hubo
diferencias estadsticamente significativas entre las dos dosis de cido zoledrnico.
En los ensayos clnicos a 69 pacientes que recayeron o fueron refractarios al tratamiento inicial (cido
zoledrnico 4 mg, 8 mg o pamidronato 90 mg) se les repiti el tratamiento con 8 mg de cido

zoledrnico. La tasa de respuesta en estos pacientes fue de aproximadamente el 52%. Dado que a
estos pacientes se les repiti el tratamiento solo con la dosis de 8 mg, no se dispone de datos que
permitan la comparacin con la dosis de 4 mg de cido zoledrnico.
En los ensayos clnicos realizados en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor (HIT), el perfil
de seguridad global de los tres grupos de tratamiento (4 mg y 8 mg de cido zoledrnico y 90 mg de
pamidronato) fue similar en cuanto a tipo y gravedad.

Poblacin peditrica
Resultados del ensayo clnico en el tratamiento de osteognesis imperfecta grave en pacientes
peditricos de 1 a 17 aos de edad
Se compararon los efectos de cido zoledrnico intravenoso en el tratamiento de pacientes peditricos
(de 1 a 17 aos) con osteognesis imperfecta grave (tipos I, III y IV) con los efectos de pamidronato
intravenoso, en un ensayo abierto, internacional, multicntrico, aleatorizado con 74 y 76 pacientes en
cada grupo de tratamiento, respectivamente. El periodo de tratamiento del estudio fue de 12 meses
precedidos por un periodo de screening de 4 a 9 semanas durante el cual se tomaron suplementos de
vitamina D y calcio elemental durante al menos 2 semanas. En el programa clnico los pacientes de 1
a <3 aos recibieron 0,025 mg/kg de cido zoledrnico (hasta una dosis nica mxima de 0,35 mg)
cada 3 meses y los pacientes de 3 a 17 aos recibieron 0,05 mg/kg de cido zoledrnico (hasta una
dosis nica mxima de 0,83 mg) cada 3 meses. Se llev a cabo un ensayo de extensin para examinar
la seguridad general y renal a largo plazo de la administracin de cido zoledrnico una vez al ao o
dos veces al ao durante el periodo de tratamiento de la extensin de 12 meses en nios que haban
completado un ao de tratamiento con cido zoledrnico o pamidronato en el estudio principal.
La variable principal del estudio fue el porcentaje de cambio en la densidad mineral sea (DMO) de la
columna lumbar desde el inicio hasta despus de 12 meses de tratamiento. Los efectos del tratamiento
sobre la DMO estimados fueron similares, pero el diseo del ensayo no fue suficientemente robusto
para establecer la no inferioridad de eficacia para cido zoledrnico. En particular, no se observ una
evidencia clara de eficacia sobre la incidencia de fracturas o de dolor. Se notificaron efectos adveros
de fracturas de los huesos largos en las extremidades inferiores en aproximadamente un 24% (fmur)
y 14% (tibia) de los pacientes con osteognesis imperfecta grave tratados con cido zoledrnico frente
a un 12% y 5% de pacientes tratados con pamidronato, independientemente del tipo de enfermedad y
de la causalidad pero la incidencia global de fracturas fue comparable para los pacientes tratados con
cido zoledrnico y con pamidronato: 43% (32/74) frente a 41% (31/76). La interpretacin del riesgo
de fractura se confunde con el hecho que las fracturas son acontecimientos frecuentes en pacientes
con osteognesis imperfecta grave, como parte del proceso de la enfermedad.
El tipo de reacciones adversas observadas en esta poblacin fue similar a las observadas
anteriormente en adultos con procesos malignos avanzados que afectan al hueso (ver seccin 4.8). Las
reacciones adversas, agrupadas por frecuencia, se presentan en la Tabla 7. Se utiliza la siguiente
clasificacin convencional: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes
(1/1.000 a <1/100), raras (1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no
puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 7: Reacciones adversas observadas en pacientes peditricos con osteognesis imperfecta1

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes:
Cefalea
Trastornos cardiacos
Frecuentes:
Taquicardia
Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos
Frecuentes:
Nasofaringitis
Trastornos gastrointestinales
Muy
Vmitos, nuseas
frecuentes:

Frecuentes:
Dolor abdominal
Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes:
Dolor en las extremidades, artralgia, dolor musculoesqueltico

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin

Muy
Pirexia, fatiga
frecuentes:
Frecuentes:
Reaccin de fase aguda, dolor
Exploraciones complementarias
Muy
Hipocalcemia
frecuentes:
Frecuentes:
Hipofosfataemia
1 Las reacciones adversas que aparecieron con frecuencias <5% se evaluaron mdicamente y se
demostr que estos casos eran consistentes con el perfil de seguridad bien establecido de cido
zoledrnico (ver seccin 4.8).
En pacientes peditricos con osteognesis imperfecta grave, cido zoledrnico parece que est
asociado con riesgos ms pronunciados de reaccin de fase aguda, hipocalcemia y taquicardia no
explicada, comparado con pamidronato, pero esta diferencia disminuy tras las perfusiones
posteriores.
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular del medicamento de referencia para cido
zoledrnico de la obligacin de presentar los resultados de los ensayos realizados con dicho
medicamento en los diferentes grupos de la poblacin peditrica en el tratamiento de la hipercalcemia
inducida por tumor y la prevencin de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con
neoplasias avanzadas con afectacin sea (ver seccin 4.2 para consultar la informacin sobre el uso
en poblacin peditrica).
5.2

Propiedades farmacocinticas

Perfusiones nicas y mltiples durante 5 y 15 minutos de 2, 4, 8 y 16 mg de cido zoledrnico en 64

pacientes con metstasis sea dieron como resultado los datos farmacocinticos siguientes,
observndose que son independientes de la dosis.
Despus de iniciar la perfusin de cido zoledrnico, las concentraciones plasmticas de cido
zoledrnico aumentaron rpidamente, alcanzando el pico al final del periodo de perfusin, seguido de
un rpido descenso hasta < 10% del pico despus de 4 horas y <1% del pico despus de 24 horas, con
un periodo subsiguiente prolongado de concentraciones muy bajas que no superan el 0,1% del pico
antes de la segunda perfusin de cido zoledrnico en el da 28.
cido zoledrnico administrado por va intravenosa se elimina por un proceso trifsico: eliminacin
bifsica rpida de la circulacin sistmica, con semividas de t1/2 0,24 y t1/2 1,87 horas, seguida por
una fase de eliminacin prolongada con una semivida de eliminacin terminal de t1/2 146 horas.
Despus de dosis mltiples cada 28 das no hubo acumulacin de cido zoledrnico en plasma. cido
zoledrnico no se metaboliza y se excreta inalterado por va renal. Durante las primeras 24 horas, el
3916% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que la restante se une
principalmente al tejido seo. Del tejido seo se libera muy lentamente volviendo a la circulacin
sistmica y se elimina por va renal. El aclaramiento corporal total es 5,042,5 l/h, independiente de
la dosis, y no est afectado por el sexo, edad, raza ni peso corporal. Incrementando el tiempo de
perfusin de 5 a 15 minutos se produjo un descenso del 30% en la concentracin de cido zoledrnico
al final de la perfusin, sin afectar al rea bajo la curva de la concentracin plasmtica frente al
tiempo.
La variabilidad entre pacientes de los parmetros farmacocinticos para cido zoledrnico fue
elevada, tal como se ha visto con otros bisfosfonatos.

No se dispone de datos farmacocinticos de cido zoledrnico en pacientes con hipercalcemia ni en

pacientes con insuficiencia heptica. cido zoledrnico no inhibe las enzimas humanas del citocromo
P450 in vitro, no sufre biotransformacin, y en estudios con animales, <3% de la dosis administrada
se recuper en heces, lo cual indica que la funcin heptica no desempea una funcin importante en
la farmacocintica de cido zoledrnico. El aclaramiento renal de cido zoledrnico se correlacion
significativamente de forma positiva con el aclaramiento de creatinina, representando el aclaramiento
renal el 7533% del aclaramiento de creatinina, que mostr una media de 8429 ml/min (rango de 22
a 143 ml/min) en los 64 pacientes con cncer estudiados. El anlisis de la poblacin mostr que para
un paciente con un aclaramiento de creatinina de 20 ml/min (insuficiencia renal grave), o 50 ml/min
(insuficiencia moderada), el correspondiente aclaramiento esperado de cido zoledrnico sera de
37% 72% respectivamente, del de un paciente con un aclaramiento de creatinina de 84 ml/min. Slo
se dispone de datos farmacocinticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave
(aclaramiento de creatinina <30 ml/min).
cido zoledrnico carece de afinidad por los componentes celulares de la sangre; su unin a protenas
plasmticas es baja (aproximadamente 56%) e independiente de la concentracin de cido
zoledrnico.
Poblaciones especiales
Pacientes peditricos
Datos farmacocinticos limitados en nios con osteognesis imperfecta grave sugieren que la
farmacocintica de cido zoledrnico en nios de 3 a 17 aos es similar a la de los adultos a niveles
de dosis mg/kg similares. Parece que la edad, el peso, el gnero y el aclaramiento de creatinina no
tienen ningn efecto sobre la exposicin sistmica a cido zoledrnico.
5.3

Datos preclnicos sobre seguridad

Toxicidad aguda
La dosis nica intravenosa mxima no letal fue de 10 mg/kg de peso corporal en ratones y 0,6 mg/kg
en ratas.
Toxicidad crnica y subcrnica
cido zoledrnico fue bien tolerado cuando se administr por va subcutnea a ratas y por va
intravenosa a perros en dosis de hasta 0,02 mg/kg diarios durante 4 semanas. La administracin de
0,001 mg/kg/da por va subcutnea a ratas y 0,005 mg/kg por va intravenosa una vez cada 23 das a
perros durante 52 semanas inclusive tambin fue bien tolerada.
El hallazgo ms frecuente en estudios de dosis repetidas consisti en un aumento de la sustancia
esponjosa primaria en las metfisis de huesos largos de animales en crecimiento a prcticamente todas
las dosis, hecho que refleja la actividad farmacolgica antiresortiva del compuesto.
Los mrgenes de seguridad relativos a los efectos renales fueron estrechos en estudios con animales a
largo plazo con dosis parenterales repetidas pero los niveles sin reacciones adversas (NOAELs)
acumulados en estudios de dosis nica (1,6 mg/kg) y dosis mltiples durante un mes (0,060,6
mg/kg/da) no indicaron efectos renales a dosis equivalentes o superiores a la dosis teraputica mayor
recomendada en humanos. La administracin a ms largo plazo de dosis repetidas prximas a la
mayor dosis teraputica recomendada en humanos de cido zoledrnico produjo efectos toxicolgicos
en otros rganos incluyendo el tracto gastrointestinal, hgado, bazo y pulmones y en los lugares de
inyeccin intravenosa.
Toxicidad en la reproduccin
cido zoledrnico fue teratgeno en ratas en dosis subcutneas 0,2 mg/kg. No se observ
teratogenicidad o fetotoxicidad en los conejos, pero s toxicidad materna. Se observ distocia con la
dosis mnima ensayada en ratas (0,01 mg/kg de peso corporal).

Mutagenicidad y potencial carcinognico

cido zoledrnico no fue mutagnico en los ensayos de mutagenicidad realizados y los ensayos de
carcinognesis no revelaron signo alguno de potencial carcinognico.
6.

DATOS FARMACUTICOS

6.1

Lista de excipientes

Manitol (E421)
Citrato de sodio (E331)
Agua para preparaciones inyectables
6.2

Incompatibilidades

Este medicamento no debe entrar en contacto con otras soluciones que contengan calcio. En ausencia
de estudios de compatibilidad este medicamento no se debe mezclar con ningn otro medicamento.
6.3

Periodo de validez

Frasco sin abrir: 3 aos.

Tras la primera apertura: el producto debe ser utilizado inmediatamente. Desechar cualquier
contenido sin utilizar.
6.4

Precauciones especiales de conservacin

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservacin.

Para las condiciones de conservacin tras la primera apertura del medicamento, ver seccin 6.3.
6.5

Naturaleza y contenido del envase

100 ml de solucin para perfusin en un frasco de plstico (copolmero cicloolefnico) transparente,

incoloro, cerrado con un tapn de goma de bromobutilo recubierto de polmero fluorocarbonado y una
cpsula de aluminio/polipropileno con una tapa flip-off de polipropileno morado.
cido zoledrnico Sandoz 4 mg/100 ml solucin para perfusin se presenta en envases conteniendo 1
frasco como envase unitario o multienvases conteniendo 4 o 10 envases, cada uno conteniendo un
frasco.
Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases.
6.6

Precauciones especiales de eliminacin

En la seccin 4.2 se adjunta informacin adicional sobre la manipulacin de cido zoledrnico

Sandoz, incluyendo instrucciones para la preparacin de dosis reducidas utilizando el frasco listo para
su uso.
Durante la preparacin de la perfusin se deben utilizar tcnicas aspticas. Para un slo uso.
Slo se deben utilizar soluciones transparentes libres de partculas y de coloracin.
Se advierte a los profesionales sanitarios que no eliminen la porcin no utilizada de cido zoledrnico
mediante sistema de desage domstico.
La eliminacin del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto

con l, se realizar de acuerdo con la normativa local.

7.

TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

Sandoz Farmacutica, S.A.

Centro Empresarial Osa Mayor
Avda. Osa Mayor, n 4
28023 (Aravaca) Madrid
Espaa
8.

NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

cido zoledrnico Sandoz 4 mg/100 ml solucin para perfusin:

NReg.:

9.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA

AUTORIZACIN Septiembre 2012

10.

FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO

Mayo de 2012