UNIVERSIDAD NACIONAL DE CRDOBA

FACULTAD DE PSICOLOGA
INSTITUTO DE INVESTIGACIN MDICA MERCEDES Y
MARTN FERREYRA CONICET

Lic. GERMN LEANDRO PERENO

TESIS DOCTORAL

PARTICIPACIN DE LA AMGDALA EXTENDIDA

MEDIAL EN EL PROCESAMIENTO FEROMONAL. SU
POSIBLE IMPLICANCIA EN MECANISMOS
EPILPTICOS
Y COMO A PARTIR DE LA INVESTIGACIN BSICA
SE APORTA A LA COMPRENSIN DE FENMENOS
HUMANOS

ndice

CONTENIDOS

Introduccin y Planteamiento del Problema

Objetivos de la Tesis
Metodologa Empleada
Objetivo I
Objetivo II
Objetivo III
Objetivo IV
Conclusiones e Implicancias
Nuevos Interrogantes y Perspectivas Futuras

Introduccin y Planteamiento del Problema

AMGDALA DEL LBULO TEMPORAL

Cortical
Laterobasal
Sin Clasificacin
Centromediano

AMGDALA EXTENDIDA

Introduccin y Planteamiento del Problema

AMGDALA EXTENDIDA MEDIAL

Introduccin y Planteamiento del Problema

FISIOPATOLOGA DE LA AMeXM
Participa en el procesamiento de seales feromonales con efectos en
los aspectos neuroendocrinos, sociales y reproductivos
Desafiar a la AMeXM frente a modelos de patologa humana,
ello por dos razones principales:
Numerosas poblaciones gabargicas presentes en este sistema
dando la idea de la necesidad de un equilibrio entre excitacin e inhibicin

La escasa atencin por parte de la investigacin bsica

en Epilepsia a la Amgdala Extendida

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Participa la AMeXM en mecanismos epilpticos
y cuales son las consecuencias de stos sobre la misma?

Objetivos Planteados

OBJETIVO GENERAL
Desafiar el circuito neuronal de la AMeXM frente a un modelo
animal de ELT, determinando su posible participacin as como
las consecuencias de la aplicacin del mismo sobre sta
estructura cerebral
OBJETIVOS ESPECFICOS
1. Determinar el fenotipo neuroqumico de los grupos neuronales activados
feromonalmente
2. Estudiar el efecto de frmacos agonistas glutamatrgicos en la activacin y
muerte neuronal de la AMeXM
3. Analizar la existencia de diferencias sexuales en el modelo experimental
estudiado
4. Determinar la ocurrencia de reorganizacin sinptica de la AMeXM

Metodologa Empleada
Inmunoqumica para fos y de doble
Marcacin (OBJETIVO I)

Induccin del EE con

9 mg/kg de AK

Ratas Adultos
Machos y Hembras
(n=6)

Inmunoqumica para fos y fosB,

Tcnica A-Cu-Ag para muerte neuronal
(OBJETIVO II)
Tcnica A-Cu-Ag (OBJETIVO III)
Tcnica de TIMM e Inmunoqumica para
Sinaptofisina y MAP2 (OBJETIVO IV)

Procesamiento de las Imgenes

Anlisis estadstico

OBJETIVO II

Objetivo II

OBJETIVO PROPUESTO
Estudiar el efecto de frmacos agonistas glutamatrgicos en la activacin y
muerte neuronal de la AMeXM

METODOLOGA UTILIZADA: Genes Tempranos

Induccin del Estado Epilptico
Fijacin de los animales a las 2, 4, 6, 12, 24, 48 y 72 horas
Utilizacin de c-fos y fosB como marcadores de la actividad neural

Objetivo II

RESULTADOS OBTENIDOS: Expresin GAT en el MePD

Objetivo II

METODOLOGA UTILIZADA: Neurodegeneracin

Induccin del Estado Epilptico
Fijacin de los animales a las 2, 4, 6, 12, 24, 48 y 72 horas
Valoracin de la Neurodegeneracin (Muerte Neuronal)
con la tcnica A-Cu-Ag y contratincin con Nissl (Rojo Neutro)

Objetivo II

RESULTADOS OBTENIDOS: Neurodegeneracin

Objetivo II

RESULTADOS OBTENIDOS DEL OBJETIVO 2

El Estado Epilptico provocado por una inyeccin ip de AK induce la expresin
de protenas de la familia de GAT como fos y fosB
El mximo de activacin con fos es a las 4 hs, permaneciendo estadsticamente
diferente con los controles hasta las 48 hs. Contrariamente, fosB aumenta con el
paso del tiempo alcanzando su mximo a las 48 hs
Estos resultados confirman que la AMeXM es blanco en la ELT y que en sta la
consecuencia del insulto farmacolgico es la degeneracin de sus clulas,
observndose los primeros signos a las 2 hs y alcanzando un mximo a las 24
hs
Las diferencias anatmicas segn el sexo, la presencia de receptores
hormonales y la mayor incidencia de la ELT en hombres, motivaron a que a se
continuara con el modelo del AK para establecer si, por un lado, la
neurodegeneracin, es diferente segn el sexo del animal, y por el otro, si los
esteroides sexuales cumplen roles protectores frente a tal neurodegeneracin

OBJETIVO III

Objetivo III

OBJETIVO PROPUESTO
Analizar la existencia de diferencias sexuales en el modelo experimental
estudiado

METODOLOGA UTILIZADA
Manipulacin Hormonal

Induccin del Estado Epilptico en Hembras y Machos

Valoracin de la Neurodegeneracin con tcnica A-Cu-Ag

Objetivo III

RESULTADOS OBTENIDOS: Neurodegeneracin en el MePD

Objetivo III

RESULTADOS OBTENIDOS: Diferencias Sexuales

Objetivo III

RESULTADOS OBTENIDOS DEL OBJETIVO 3

Luego de 24 horas
Se destaca
del EE se
el observa
efecto protector
dao moderado
de las hormonas:
en las reas estudiadas
1) Hembras en Proestro muestran menor muerte neuronal que en Diestro
2) La supresin hormonal por gonadectoma aumenta la neurodegeneracin
3) Esta disminuye luego de la reposicin de estradiol
4) La reposicin de Andrgenos previene en parte (Testosterona) la muerte
neuronal o no ejerce efecto alguno (DHT)
Independientemente de la condicin endocrina, en machos el nmero de
neuronas muertas es mayor que en las hembras
A pesar de la neuroproteccin ejercida por hormonas esteroideas y del dao
moderado en la AMeXM, una subpoblacin celular a sobrevivido.
Existen evidencias de un proceso de Reorganizacin Sinptica en modelos
animales y en pacientes epilpticos. El inters se dirigi as a establecer si
estas neuronas que sobreviven son origen de tal proceso de reorganizacin en
la AMeXM

OBJETIVO IV

Objetivo IV

OBJETIVO PROPUESTO
Determinar la ocurrencia de reorganizacin sinptica de la Amgdala
Extendida Medial en el modelo del AK

METODOLOGA UTILIZADA
Induccin del Estado Epilptico en Machos
Sobrevidas desde los 10 Das hasta los 4 Meses
Un grupo tratado con tcnica de Timm para metales pesados
Anlisis densitomtrico para la evaluacin de la intensidad de la marcacin
con Timm
Otro grupo con inmunofluorescencia para Sinaptofisina y MAP2 y posterior
observacin en Microscopio Confocal

Objetivo IV

RESULTADOS OBTENIDOS: Neuronas ricas en Zn

Objetivo IV

RESULTADOS OBTENIDOS: Sinaptofisina y MAP2

Objetivo IV

RESULTADOS OBTENIDOS DEL OBJETIVO 4

La AMeXM posee numerosos terminales sinpticos ricos en Zn
Una drstica reduccin de la marcacin de Zn se observa en animales con
sobrevidas desde los 10 das hasta los 2 meses
Sin embargo, la misma aumenta significativamente hasta alcanzar e
incluso superar los niveles basales
La expresin de sinaptofisina presenta su mximo al mes, mientras que MAP 2
muestra un aumento constante hasta los 4 meses

CONCLUSIONES E IMPLICANCIAS

Conclusiones e Implicancias Finales

FISIOPATOLOGA DE LA AMeXM
Expresin de fos y fosB como
herramienta de mapeo funcional

Modelo animal de ELT

Participacin de la AMeXM
en Mecanismos Epilpticos

Tcnica A-Cu-Ag

La AMeXM es blanco en este modelo

teniendo como consecuencia la degeneracin de sus clulas

Conclusiones e Implicancias Finales

FISIOPATOLOGA DE LA AMeXM

Conclusiones e Implicancias Finales

LAS HORMONAS NO SOLO CUMPLEN FUNCIONES ENDOCRINAS
Ello se demuestra en la vulnerabilidad que muestran animales
gonadectomizados y la significativa prevencin de muerte neuronal en
animales enteros y con reposicin de Estradiol
El Estradiol protege las neuronas de la AMeXM del dao excitotxico
provocado por el AK
Hembras en Proestro
Hembras Ovariectomizadas con Estradiol
Machos Castrados con Estradiol
No se observa con Andrgenos un claro efecto protector frente al AK
La Testosterona previene en parte la muerte neuronal,
probablemente a travs de su aromatizacin a estradiol
La reposicin de DHT no protege a las neuronas de la AMeXM

Conclusiones e Implicancias Finales

DIFERENCIAS SEXUALES EN LA VULNERABILIDAD AL AK

En numerosos estudios utilizando modelos animales de epilepsia se ha puesto
de manifiesto que existen diferencias segn el sexo a la vulnerabilidad de
diferentes epileptgenos
En diversos estudios epidemiolgicos en humanos se afirma que existen
diferencias entre los sexos, siendo los varones mas afectados por la epilepsia
Los resultados aqu obtenidos basados en un modelo animal de Epilepsia del
Lbulo Temporal permiten afirmar que los machos son mas vulnerables a los
efectos convulsivantes del AK, independientemente ello de la condicin
endocrina del animal

Conclusiones e Implicancias Finales

PLASTICIDAD SINPTICA EN LA AMeXM

Los resultados obtenidos utilizando diferentes tcnicas y marcadores de
sinaptognesis son sugerentes de un proceso de reorganizacin sinptica en
la AMeXM
Los cambios plsticos observados en la Amgdala Extendida Medial podran
estar relacionados no solo en lo referente a la reproduccin, sino tambin por
ejemplo en:
La modulacin de procesos mnsicos por la AMeXM
Conductas Agresivas
Sexualidad Humana

LA EPILEPSIA

Qu es la epilepsia?
La epilepsia es un desorden neurolgico comn que provoca la
alteracin de la actividad normal de las neuronas. No se trata de
una enfermedad psiquitrica ni mental, sino que es un problema
fsico.
Se calcula que cerca de 50 millones de personas de todas las edades
padecen epilepsia en nuestro planeta.

Ello convierte a esta enfermedad en el trastorno neurolgico ms comn del

mundo.
En Espaa, 400.000 personas conviven con la epilepsia y cada ao se
diagnostican 20.000 nuevos casos.

La epilepsia se presenta mayoritariamente en dos tramos de edad:

antes de los 12 y despus de los 65 aos.
Al menos el 50% de los casos se manifiestan por primera vez durante la
infancia o la adolescencia.

Qu es una crisis epilptica?

Las crisis epilpticas son las manifestaciones de la epilepsia en un
paciente.
La epilepsia desencadena en la persona sensaciones, emociones y
comportamientos extraos
Algunos sntomas son:

Convulsiones
Espasmos musculares
Prdida momentnea de la conciencia
Otros sntomas.

Su aparicin se debe a una excesiva actividad elctrica de un

determinado grupo de neuronas.

Crisis no es lo mismo que epilepsia; se confunden.

En epilepsia, la crisis es una manifestacin de un

proceso subyacente, alteracin de redes neuronales de
una regin del cerebro, que est presente antes y
despus que la crisis se exprese clnicamente
Este proceso contina en el tiempo, tiene otros efectos,
ms sutiles que las crisis:
disfuncin cognitiva, depresin, psicosis

Epidemiologa
2/3 de las crisis, comienzan en la infancia
Antes del primer ao

La incidencia aumenta despus de los 60 aos

Principios de Neurologa de Adams y Vctor. (8va Ed.)

Etiologa de crisis epilpticas

Sintomtica aguda
Crisis asociadas a enfermedad aguda dentro de los 7 das
del comienzo de la misma
- Anoxia/hipoxia
- Infecciones
- ACV isqumico, hemorrgico
- Trastornos electrolticos
- Hipoglucemia/Hiperglucemia
- Insuficiencia renal, heptica
- Txicos, frmacos
- Alcohol
- Trauma craneoenceflico

Etiologa de crisis epilpticas

Sintomtica remota
Crisis sin un factor precipitante agudo, con historia de
enfermedad del SNC temporalmente remota a la
ocurrencia de la crisis
- Accidente cerebrovascular
- Meningitis/encefalitis
- Malformaciones vasculares
- Malformaciones congnitas del SNC
- Tumores, abscesos, quistes
- Secuelas postraumticas
- Gliosis
- Atrofia difusas/localizadas

Etiologa de crisis epilpticas

Idioptica:
Sin causas identificables agudas o remotas,
probable carga gentica.
Criptognica:
Sin causa identificable, pero con elementos
clnicos, historia evolutiva o antecedentes
que sugieren causa subyacente.

FACTORES DE INDUCCIN DE CRISIS EPILPTICAS

Estados tensionales y fatiga.

Alteracin de conciencia o ciclo sueo Vigilia.
Sndrome de deprivacin.
Estmulos emocionales.
Estimulantes del SNC.
Frmacos.
Hidratacin excesiva.
Equilibrio hidro-electroltico.
Menstruacin.
Fiebre.

CLASIFICACION DE LAS EPILEPSIAS

1.- SEGN SU CAUSA:
1.- Primarias
2.- Secundarias o Sintomticas

2.-SEGN LA FORMA DE PRESENTACION CLINICA:

1.- Generalizadas
2.- Parciales

3.-SEGN SU LUGAR DE ORIGEN EN EL CEREBRO:

1.- Frontales
2.- Temporales
3.- Parietales
4.- Occipitales

CLASIFICACIN DE LAS
CRISIS EPILPTICAS

CLASIFICACION INTERNACIONAL DE CRISIS EPILEPTICAS

CRISIS PARCIALES

2.

3.

CRISIS PARCIALES SIMPLES

Con signos motores.
Con alucinaciones somatosensoriales o sensoriales especiales,
Con signos y sntomas autonmicos.
Con sntomas psquicos.
CRISIS PARCIALES COMPLEJAS
De inicio como parcial simple seguida de alteracin de la conciencia.
Con trastorno de conciencia desde el inicio.
CRISIS PARCIALES CON GENERALIZACIN SECUNDARIA
Crisis parciales simples que se generalizan.
Crisis parciales complejas que se generalizan.
Crisis parciales simples que evolucionan a complejas y se generalizan.

CLASIFICACION INTERNACIONAL DE CRISIS EPILEPTICAS

CRISIS GENERALIZADAS
AUSENCIAS.

1.

2.
3.
4.
5.
6.

Tpicas.
Atpicas.

MIOCLNICAS.
CLNICAS.
TNICAS.
TNICO-CLNICAS.
ATNICAS.

CRISIS NO CLASIFICABLES

Crisis Generalizadas
Tnicas, clnicas o tnico-clnicas (gran mal)
De ausencia (pequeo mal)
Slo con prdida de la conciencia
Complejas: con movimientos clnicos, tnicos o
automticos breves

DROGAS
ANTIEPILEPTICAS

Fenobarbital

1900
Bromuros

1920

Perampanel
Eslicarbacepina
Ganoxalona
Rufinamida
Retigabina
Lacosamida
Pregabalina
Oxcarbazepina
Los Nuevos
Zonisamida
Levetiracetam
Topiramato
Tiagabina
Lamotrigina
Los Clsicos
Gabapentina
Felbamato
Valproato
Carbamazepina
Etosuximida
Primidona
Fenitona

1940

Los
que vienen

1960

1980

2000

Qu hacer frente a una crisis?

PSICOPATOLOGIA DE
LA EPILEPSIA

EPILEPSIA Y PSICOPATOLOGIA

Frecuencia de alteraciones psicopatolgicas en la

epilepsia:

Gudmunson:
Pond:
Zielinsky:
Toone:
Stevens:

52%
29%
58%
48%
25%

EPILEPSIA Y ANIMO

DEPRESION

La mayora de los estudios indican que en epilpticos

hay mayor frecuencia de depresin que en la poblacin
general, y que en la poblacin que padece otras
enfermedades mdicas.

En cuanto a si existe una relacin de mayor frecuencia

entre el tipo de crisis epilptica y depresin las
investigaciones son controversiales.

Relacin inversamente proporcional entre depresin y

frecuencia de las crisis.

DEPRESION

DEPRESION ICTAL

DEPRESION PERI-ICTAL

Preictal.
Postictal.

DEPRESION INTER-ICTAL

Aura.
Crisis parcial.

Reactivas.
Distimias breves.
Distimias prolongadas.

DEPRESION FORMANDO PARTE DE UNA

PSICOSIS

Psicosis con alteracin de la conciencia.

Psicosis con lucidez de la conciencia.

MANIAS

Poco frecuentes

1.

Cambios anmicos ictales

2.

Exaltaciones afectivas en cuadros

psicticos lcidos o confusos.

3.

Psicosis con alteraciones en el EEG y sin

epilepsia.

ANSIEDAD
1.

Como reaccin al diagnstico de epilepsia.

2.

Como reaccin a problemas sociales y familiares.

3.

Ansiedad fbica ante las crisis.

4.

Como aura.

5.

Como fenmeno ictal.

6.

Formando parte de cuadros psicticos.

PSICOSIS EPILEPTICA

PSICOSIS EPILEPTICA
Se dan con una frecuencia aproximada del 7% en epilpticos.

1.

Estados psicticos con alteracin de la conciencia.

A.
Psicosis postictales.
B.
Status de ausencias.
C.
Status de crisis parciales complejas.

2.
A.

Estados psicticos sin alteracin de la conciencia.

Psicosis episdicas.
a.
b.

Psicosis crnicas.

B.
a.
b.

3.

Estados manacos o depresivos.

Psicosis alternantes.
Psicosis paranoides.
Psicosis esquizomorfas.

Estados psicticos no clasificables.

PSICOSIS EPILEPTICA
PSICOSIS EPILPTICAS CON ALTERACON DE CONCIENCIA

La psicosis en una consecuencia concurrente o concomitante a la

crisis epilptica.

Existe un compromiso de conciencia cuanti y/o cualitativo.

Presentan estados deliriosos o crepusculares asociado a

alucinaciones visuales y auditivas.

Su duracin es de horas a das.

Desde el punto de vista psiquitrico el pronstico es favorable, en

tanto se recupera de la psicosis.

Sin embargo del punto de vista mdico el pronstico puede ser

relativamente desfavorable en los casos de status por los riesgos de
muerte o dao neurocognitivo.

PSICOSIS EPILEPTICA
PSICOSIS EPILPTICAS LCIDAS

Diagnstico diferencial con psicosis endgenas.

Pueden tener presentacin esquizomorfas o paranoides.

Existe alternancia entre crisis y psicosis, es decir hay nada o casi

nada sintomatologa de crisis epilptica y normalizacin del EEG.

El pronostico es peor en los casos crnicos por la permanencia de

sntomas psicticos y el dao neurocognitivo.

En los casos agudos suele durar semanas a pocos meses y aliviar

la psicosis pero la vivencia de esta puede significar cambios en la
esfera biogrfica del paciente.

PSICOSIS EPILEPTICA
Intervalo entre inicio de las crisis y comienzo de la psicosis:

Confusas: Post ictales: 15 a 20 aos aprox.

Lucidas episdicas: 15 20 aos aprox.

Crnicas: 15 aos aprox.

EPILEPSIA Y
PERSONALIDAD

PERSONALIDAD EPILEPTOIDE

Viscocidad, adhesividad, pegajosidad:

interpersonal y vinculo afectivo,

Enlentecimiento mental y corporal.

Detallismo y concretismo: Largas explicaciones, datos poco

relevantes y sin distinguir lo central de lo accesorio.

Imaginacin restringida.
sentimientos y emociones.

Predominio

de

En

la

el

contacto

sensorialidad,

Explosividad de las emociones.

Atencin en lo circundante y vnculo estrecho con el entorno.

MUCHAS GRACIAS!