TESIS DE DOCTORADO

HIPERTENSIN Y BAJA MASA SEA: LA CALCIURIA COMO

FACTOR FISIOPATOLGICO Y SU INFLUENCIA EN LA
REGULACIN DEL MECANOSTATO

Doctorando: Mdico Hctor Mario Musacchio

Director: Prof. Adj. Dr. Gustavo Adolfo Pedro Elena

Carrera de Doctorado
Facultad de Ciencias Mdicas
Universidad Nacional de Rosario

Rosario, Argentina
2014

1. RESUMEN
1.1 INTRODUCCIN
La relacin entre cantidad mineral sea y masa magra se altera en las osteopenias
metablicas con una disminucin de la cantidad mineral sea mayor que la disminucin de la
masa magra, alterando el punto de ajuste del mecanostato.
La tensin arterial elevada podra aumentar la calciuria, lo que causara una osteopenia
metablica en la hipertensin arterial. Esta alteracin podra inclusive preceder al desarrollo
de la hipertensin arterial en los hijos de hipertensos.
1.2 OBJETIVOS
Objetivo primario: evaluar si la tensin arterial elevada produce aumento de la calciuria y
una osteopenia metablica en la hipertensin arterial.
Objetivo secundario: buscar una alteracin similar en las mujeres normotensas hijas de
hipertensos.
1.3 MATERIAL y MTODOS
Diseo analtico, observacional y transversal; por conveniencia se utiliz un muestreo no
probabilstico. El estudio se llev a cabo en los consultorios externos del Servicio de Clnica
Mdica del Hospital Iturraspe de la ciudad de Santa Fe, Argentina, entre el 20 de marzo y el
14 de noviembre de 2011.
Se incluyeron 135 mujeres de 20 a 69 aos; las variables registradas fueron edad, estado
menopusico, antecedentes familiares de hipertensin arterial, ingesta diaria de lcteos,
tensin arterial, calciuria relativa a la excrecin de creatinina y medicacin hipotensora.
La determinacin de la masa sea se realiz con un densitmetro seo DPX-NT (GE
Medical Systems, Milwaukee,WI). Se midieron la cantidad mineral sea y la densidad
mineral sea en las regiones cuerpo entero, columna lumbar nteroposterior y cadera.
Se calcul el valor terico de cantidad mineral sea en base a las ecuaciones de la recta de
regresin entre masa magra y cantidad mineral sea del cuerpo entero; se determin luego la
diferencia estandarizada entre el valor observado y el terico.
1.4 RESULTADOS
Se estudiaron 135 mujeres, 65 Hipertensas (48,1%) y 70 No hipertensas (51,9%).Las
hipertensas tenan mayor edad (547 vs 507 aos; p=0,003), un ndice de masa corporal
mayor (284 vs 263; p=0,003) y mayores cifras de tensin arterial que las normotensas
(tensin arterial media 10811 mmHg vs. 907; p=0,007). No hubo asociacin significativa
del estado menopusico con la hipertensin arterial ( ; p= 0,54). La masa sea en todas las
regiones fue similar en las mujeres que consuman diariamente diferente cantidad de
porciones de lcteos (ANOVA de una va; p=NS).
No se encontr asociacin entre la tensin arterial media y la calciuria (r= 0,05; p=0,65).
No se encontraron diferencias de la masa sea entre hipertensas y normotensas (test T para
muestras independientes; p=NS).
Al evaluar la relacin entre cantidad mineral sea observada y terica no se encontraron
diferencias entre las mujeres normotensas y las hipertensas: 0,9241,196 y 0,6041,282
respectivamente (p=0,14).
Entre hijas de hipertensos e hijas de normotensos no se encontraron diferencias en la
calciuria, en la masa sea ni en la diferencia estandarizada entre cantidad mineral sea
observada y terica.

1.5 DISCUSIN
Los trabajos de experimentacin animal que dieron lugar a la hiptesis de una relacin
entre la hipertensin arterial y la osteoporosis tenan un reducido tamao muestral, lo que
sumado a la falta de resultados negativos en la bibliografa constituye evidencia de un sesgo
de publicacin a favor de los resultados positivos, constituyendo sus conclusiones errores
estadsticos de tipo I y/o falacias de p (significacin estadstica sin importancia clnica).
Los estudios epidemiolgicos que apoyaron luego la hiptesis en cuestin tambin
muestran metodologas cuestionables y falta de adecuacin a los criterios de causalidad;
tambin en este caso se trata de errores tipo I.
En el presente estudio se calcul el tamao muestral, la potencia del estudio y la magnitud
del efecto buscado; la medicin de la masa sea se realiz con un equipo de excelente
precisin y exactitud.
La negatividad de todas las relaciones exploradas demuestra que no existe una relacin
entre la tensin arterial elevada, la calciuria y la masa sea.
1.6 CONCLUSIONES
No se encontr asociacin entre la tensin arterial y la calciuria.
No se encontraron diferencias significativas en la calciuria ni en ninguna de las variables
relacionadas con la masa sea entre hipertensas y normotensas. La relacin masa sea- masa
magra tampoco fue diferente en ambos grupos.
No hubo diferencias significativas en la calciuria ni en ninguna de las variables
relacionadas con la masa sea en mujeres normotensas hijas de hipertensos con relacin a las
hijas de normotensos.
Se concluye que el aumento de la tensin arterial no aumenta la calciuria, no disminuye la
masa sea ni altera el punto de ajuste del mecanostato.

2. INTRODUCCIN
2.1 Aspectos generales del tema
2.1.1 Osteoporosis
La osteoporosis es un problema de salud pblica de primera magnitud, ya que el 40% de
las mujeres y el 13% de los hombres de ms de 50 aos tendrn al menos una fractura
osteoportica en el curso de su vida. Esto conlleva, adems de la morbilidad y mortalidad que
ocasionan, un costo econmico significativo por las internaciones, cirugas, rehabilitacin,
cuidados domiciliarios o en instituciones, invalidez e inclusive muerte prematura.
Con el envejecimiento de la poblacin que est ocurriendo en las sociedades occidentales
este problema tender a aumentar en su magnitud al aumentar el porcentaje de adultos
mayores en relacin a los jvenes y en nuestro pas se espera que ocurra el mismo fenmeno
si se mantienen las tendencias demogrficas observadas hasta ahora.
Se ha estimado que actualmente alrededor de 200 millones de personas tienen osteoporosis
en todo el mundo y a pesar de los avances en el diagnstico y tratamiento de las ltimas
dcadas, esta entidad sigue siendo una enfermedad sub diagnosticada y sub tratada. Se
calcula que en Estados Unidos solamente el 20% de los pacientes en riesgo son evaluados o
tratados(1).
Utilizando modelos matemticos basados en datos del 2005, se ha estimado que hacia el
ao 2025 en Estados Unidos la cantidad de fracturas anuales se incrementar en un 50% y los
costos ocasionados por las mismas sern mayores a 25 billones de dlares (2).
En la Argentina la tasa anual promedio de fracturas de cadera es de 298 cada 100.000
mujeres >50 aos, y 118 en varones, con una relacin sexo femenino: sexo masculino de
2,5:1; se calcula que se producen en nuestro pas 90 fracturas de cadera por da (3).
No es menor la importancia de la hipertensin arterial (HTA), conocido factor de riesgo de
enfermedad arterial en general y coronaria en particular. Una encuesta reciente (4) en siete
ciudades argentinas mostr que la prevalencia de la enfermedad fue de un tercio de la
poblacin adulta, con un ligero predominio en hombres y aumentando progresivamente con la
edad hasta llegar a dos tercios del total en los mayores de 65 aos.
La definicin de osteoporosis osteoporosis ha ido cambiando con el tiempo, desde cuando
se la diagnosticaba solamente cuando se presentaban fracturas por fragilidad, hasta las
definiciones actuales de tipo operativo que se centran en la disminucin de la masa sea
medida con densitometra sea.
En 1991 un Consenso defini la osteoporosis con una Enfermedad caracterizada por la
baja masa sea y el deterioro microestructural del tejido seo, que lleva a una mayor
fragilidad sea y al consiguiente aumento del riesgo de fractura(5).
En forma similar, diez aos despus otro Consenso, esta vez de los Institutos Nacionales de
Salud (NIH) de EEUU consider que la osteoporosis es un trastorno esqueltico caracterizado
por una disminucin de la resistencia sea que predispone a un mayor riesgo de fracturas (6).
Si bien desde el punto de vista terico es correcto el nfasis que le asignan ambas
definiciones a la resistencia sea, no existen maneras confiables para su medida y la DMO se
usa como una aproximacin a la misma, ya que es responsable del 70% de dicha resistencia.
En numerosos estudios se ha observado que a medida que disminuye la densidad sea,
aumenta en forma continua y progresiva el riesgo de fractura.
2.1.2 Metabolismo seo
El hueso est compuesto por una matriz extracelular mineralizada y por clulas
especializadas: osteoblastos, osteocitos y osteoclastos.

Alrededor del 90% del componente orgnico de la matriz lo constituye el colgeno del tipo
I, constituyendo el resto una serie de protenas de menor tamao como la osteocalcina, la
osteonectina, fosfoprotenas, sialoprotenas y factores de crecimiento. En tanto que la porcin
inorgnica est formada por cristales de un mineral denominado hidroxiapatita (compuesto
por calcio y fosfato) que le confiere al hueso las propiedades de rigidez, flexibilidad y
resistencia. Esta fase mineral constituye adems la reserva ms importante de calcio y fosfato
de que dispone el organismo.
En cuanto al componente celular, las clulas encargadas de la formacin sea son los
osteoblastos, que derivan de clulas progenitoras mesenquimales de la mdula sea. Son
clulas de aspecto cuboide y abundante retculo endoplsmico indicador de la secrecin de
protenas. Las superficies seas en reposo estn recubiertas por una capa de osteoblastos
inactivos que se denominan clulas de revestimiento. En su superficie expresan receptores
para diversas hormonas: PTH, 1,25-dihidroxivitamina D, las hormonas sexuales y los
glucocorticoides; producen fosfatasa alcalina y una serie de factores de crecimiento y
citoquinas.
Los osteoblastos que en el crecimiento quedan dentro de la matriz sea se diferencian en
osteocitos que forman una red que se pone en contacto con osteoblastos y osteoclastos; los
osteocitos forman el 90% de las clulas en el hueso del adulto, y son responsables del
mantenimiento de la matriz sea entre otras funciones.
Los osteoclastos son los encargados de la resorcin sea; son grandes clulas
multinucleadas que forman parte del sistema monoctico macrofgico y derivan de
progenitores de la mdula sea. Tienen un borde en forma de cepillo que es el que se adhiere
al hueso mediante receptores especializados; la resorcin se lleva a cabo disolviendo la fase
mineral mediante la secrecin de hidrogeniones y la fase orgnica por la accin de diversas
proteasas.
Existen 2 tipos de hueso diferentes: el cortical o compacto y el esponjoso o trabecular, que
muestran sustanciales diferencias entre ambos.
El hueso cortical est mineralizado en un 80-90% y tiene a su cargo funciones mecnicas y
de proteccin. Su estructura consiste en anillos concntricos centrados por los canales de
Havers, que tienen una disposicin longitudinal. Estos canales estn conectados entre s por
los canales de Volkmann y ambos canales estn surcados por vasos sanguneos, linfticos y
nervios; entre las lminas concntricas existen pequeos orificios (lagunas) donde se
encuentran los osteocitos con sus prolongaciones citoplasmticas que ocupan canalculos.
Este conjunto de osteocitos, canalculos, lagunas, lminas concntricas y canal de Havers
reciben el nombre de osteona o sistema de Havers.
El 80% del esqueleto est formado por este tipo de hueso, que predomina en la difisis de
los huesos largos, platillos vertebrales y en los huesos planos fundamentalmente.
El hueso trabecular en cambio est mineralizado solamente en un 20% y participa
fundamentalmente en funciones de tipo metablico. No contiene osteonas y las lminas seas
estn distribuidas formando trabculas dispuestas en forma irregular y con espacios que estn
llenos de mdula sea. Los vasos sanguneos penetran directamente en las trabculas y la gran
superficie as generada permite que este tipo de hueso sea el responsable de la mayor parte de
los fenmenos metablicos, debido a su mucho mayor relacin superficie/volumen.
2.1.3 Remodelado seo
El esqueleto es una estructura dinmica en constante formacin y destruccin, renovndose
al ao el 5% del hueso cortical y el 20% del trabecular. Esto permite el mantenimiento de un
volumen constante, la reparacin de los daos eventuales y la homeostasis del metabolismo
fosfoclcico. Este proceso se denomina remodelado seo.

El balance entre formacin y destruccin es positivo hasta la primera juventud, cuando se

alcanza la mxima msa sea que se mantiene sin mayores variaciones hasta alrededor de los
50 aos. Luego de esa edad comienza a predominar la resorcin y se produce una disminucin
de la masa sea que es ms acentuada en los 10 aos que siguen a la menopausia en las
mujeres, mientras que en los hombres esta disminucin tiene una pendiente menor.
En los adultos y en el hueso trabecular es donde predomina el proceso denominado
remodelado seo, que es llevado a cabo en las llamadas unidades de remodelamiento seo
constituidas por grupo de clulas cuya funcin es reabsorber el tejido seo antiguo y
reemplazarlo por nuevo. Se producen en la misma superficie ciclos sucesivos de resorcin y
formacin en la que un grupo de osteoclastos reabsorben hueso en la superficie trabecular o
cavan un tnel en la cortical sea, que es reemplazado por los osteoblastos. Se genera en
primer trmino tejido osteoide, el que luego se mineraliza completndose la formacin del
nuevo hueso (7).
El conjunto de clulas que acta en este proceso recibe el nombre de unidad de
remodelado. La actividad coordinada de osteoblastos y osteoclastos se denomina
acoplamiento y cuando la resorcin es igual a la formacin de hueso se habla de
remodelacin equilibrada.
Aunque desde hace tiempo se ha estudiado la influencia hormonal en el remodelado seo,
slo en los ltimos aos se han identificado factores producidos localmente en el hueso y
tejidos circundantes que tienen un papel importante en la regulacin del proceso.
Entre ellos se destaca por su importancia el RANKL (ligando del receptor activador del
factor nuclear kappa-B), perteneciente a la superfamilia de ligandos del TNF. Se expresa en
los osteoblastos, clulas estromales y del sistema inmune y trabajos recientes han demostrado
que son los osteocitos quienes producen la mayor cantidad de RANKL en el proceso de
remodelado del hueso trabecular .
Es as que se ha propuesto que el osteocito tiene un papel de importancia en el remodelado,
controlando la formacin de osteoclastos inclusive sin contacto entre clula y clula, sino a
travs de una forma soluble de RANKL (sRANKL). Tanto la disminucin de las fuerzas
aplicadas al hueso como el exceso de las mismas, que resulta en microfracturas de la cortical,
resultan en una induccin de la apoptosis de los osteocitos y un aumento en la produccin de
RANKL; sin embargo no se sabe si de ese aumento son responsables los osteocitos que estn
muriendo, los osteocitos sanos vecinos o ambos (8).
El RANKL se une a un receptor de membrana especfico (RANK) expresado por
osteoclastos, clulas B y clulas T. Esa unin, que es posible por la cercana entre
osteoblastos y osteoclastos, estimula la diferenciacin y activacin de los osteoclastos,
prolongando su vida mediante la inhibicin de la apoptosis.
Adems existe otro receptor soluble secretado por diversas clulas entre las que se
encuentran los osteoblastos, que se conoce como osteoprotegerina (OPG) y funciona
distrayendo (decoy receptor) al RANKL en su unin al RANK e inhibiendose la
diferenciacin y activacin de los osteoblastos. Este sistema OPG/RANK/RANKL
desempea un papel de importancia en la regulacin del remodelado y est a su vez modulado
por hormonas, citoquinas y factores de crecimiento, en general con un efecto opuesto entre
RANKL y OPG. La OPG tendra como efecto neto la disminucin de la resorcin y el
aumento de la masa sea (9).
Recientemente ha emergido un nuevo sistema de importancia en la maduracin
osteoblstica y formacin de hueso, el sistema del Wnt (Wingless-type MMTV integration
site) que promueve la formacin de nuevo hueso. Son glicoprotenas ricas en cistina que
activan receptores de la superficie celular y que a travs de seales controlan la expresin de
genes, as como la proliferacin y migracin celulares.

Son necesarias para la embriognesis, la organognesis, el desarrollo postnatal y la

regeneracin de tejidos adultos incluyendo linfocitos, piel, colon, folculos pilosos y hueso.
Ambos sistemas, RANK/RANKL/OP y Wnt se estn estudiando activamente en busca de
nuevas teraputicas para la osteoporosis ya sea a travs de agonistas o bloqueando los
antagonistas naturales. La primera es excesivamente costosa por cuestiones de ndole tcnica,
por lo que se est explorando la posibilidad de neutralizar esos inhibidores con anticuerpos o
mediante la inactivacin de enzimas intracelualares (10).
Resumiendo, las fases del remodelado son:

Fase quiescente: el hueso se encuentra en reposo

Fase de activacin: se retraen las clulas de la superficie endstica, queda expuesta la
superficie mineralizada y actan los osteoclastos procedentes de los vasos sanguneos
vecinos
Fase de resorcin: los osteoclastos disuelven la matriz liberndose citoquinas y
factores de crecimiento
Fase de formacin: son atrados los osteoblastos y se estimula su proliferacin y
diferenciacin; sintetizan osteoide para rellenar las zonas destruidas
Fase de mineralizacin: 30 das despus del depsito de osteoide comienza la
mineralizacin que termina a los 90 das en el hueso trabecular y a los 120 en el
cortical. Luego comienza otra fase quiescente

En una primera etapa el tejido osteoide se mineraliza rpidamente hasta que se alcanza un
60% de la mineralizacin mxima (mineralizacin primaria); luego este proceso se hace ms
lento, requiriendo muchos aos para llegar a su mximo (mineralizacin secundaria).
A medida que aumenta la mineralizacin, aumenta la rigidez del hueso pero disminuye la
resistencia; paradjicamente ms all de cierto lmite, una mayor mineralizacin se traduce en
un aumento en la fragilidad sea.
Otras propiedades del material seo son responsables de la rigidez y resistencia a las
fracturas del esqueleto, entre las que se cuentan la estructura cristalina de los minerales, la
cantidad y estructura del colgeno de la matriz, el tamao y porosidad del hueso cortical, el
grosor y conectividad de las trabculas del hueso esponjoso (11)(12) (13).
Aunque evidentemente la biologa del hueso es sumamente compleja y no puede reducirse
a la simple expresin de la densidad mineral, en la prctica clnica no se cuenta con mtodos
generalmente aceptados que midan esas otras propiedades, pero se encuentran disponibles las
mediciones de DMO que tienen utilidad para evaluar el riesgo de fractura, y han permitido el
desarrollo de puntos de corte apropiados para tratar de evitar la produccin de fracturas en los
individuos en riesgo (14)(15).
2.1.4 El pico de masa sea
Durante el crecimiento el esqueleto aumenta progresivamente la masa sea, hasta llegar a
un mximo en la juventud, y esa mxima acumulacin se denomina pico de masa sea. Es un
condicionante del riesgo de fractura que tendr el individuo muchos aos ms tarde y ser de
fundamental importancia la influencia gentica, la actividad fsica, la ingesta de calcio, el
nivel de vitamina D y el nivel de las hormonas sexuales.
Se estima que entre el 60 y el 80% de la masa sea est determinada genticamente; se ha
observado una mayor predisposicin a la osteoporosis en mujeres cuyas madres han tenido
fractura de cadera y adems, se han identificado polimorfismos genticos con influencia en la
masa sea.

Entre el resto de los factores, la ingesta de calcio interacta con el ejercicio, cuyos efectos
benficos se produciran solamente cuando el calcio de la dieta supera los 1.000 mg diarios
(16)(17)(18)(19). Tambin seran de importancia hbitos txicos como el tabaquismo a
edades tempranas, la ingesta de alcohol y de cafena, as como otros factores
ambientales(20)(21).
De primordial importancia son las influencias hormonales, habindose encontrado una
relacin directa entre la exposicin a estrgenos y la masa sea el cuerpo entero medida
mediante DXA (22). Asimismo la deficiencia de estrgenos produce una prdida acelerada de
la masa sea en adolescentes y adultas jvenes, como se ha observado luego de ooforectoma
bilateral y en amenorreas inducidas por anorexia nerviosa o ejercicios fsicos muy intensos
(deportistas, bailarinas de ballet, etc.) (23)(24)(25)(26)(27). Se ha postulado un papel de
importancia de la globulina transportadora de hormonas sexuales, denominada en ingls
SHBG (Steriod Hormone Binding Globulin) que es una glicoprotena que se fija a la
testosterona y al estradiol afectando su biodisponibilidad, que depende de la pequea cantidad
libre de estas hormonas. Sin embargo el papel de esta globulina es complejo, ya que por un
lado a mayores niveles de SHBG se ha encontrado mayor rea de hueso cortical y de
circunferencia peristica y endstica; pero por otro lado la DMO del hueso trabecular a nivel
del radio era menor (28).
Tambin ha sido relacionado con el pico mximo de masa sea la menarquia (29), la
procreacin, la lactacin (30) y el uso de anticonceptivos orales. Esto probablemente ocurre
durante la tercera dcada de la vida y puede ir seguida por un periodo de estabilidad relativa
hasta un punto en el cual comienza la prdida sea en la cuarta y temprana quinta dcadas.
Aunque el patrn de prdida de masa no ha sido firmemente establecido, hay evidencia de que
la de hueso trabecular precede a la de hueso cortical y desarrolla una gran aceleracin durante
la menopausia (31).
Se estima que aproximadamente el 35% de hueso cortical y un 50% del trabecular se
pierde durante el ciclo de vida completo en las mujeres; en los hombres la prdida de
hueso est alrededor de las dos terceras partes de esta cantidad (32).
Muchas de las diferencias observadas han surgido por el uso de tcnicas diferentes
para medirla, y accesos a diferentes lugares del esqueleto para medir la cantidad de hueso
cortical y trabecular. Puesto que el hueso trabecular tiene un recambio mayor que el hueso
cortical debido a su mayor superficie en relacin al volumen, su potencial para una respuesta
a mecanismos metablicos y a estmulos mecnicos, es considerablemente mayor y los
estudios en los que solamente ha sido medido el hueso trabecular, generalmente muestra un
mayor ndice de prdida de masa sea que aqullos en los que ambos (trabecular y cortical)
han sido analizados. Por otro lado, incluso dentro del hueso cortical o del trabecular los
ndices de prdida sea pueden variar en distintas localizaciones esquelticas (33).
2.1.5 Evaluacin de la masa sea
La biopsia sea se ha utilizado en la valoracin de las alteraciones del metabolismo seo,
ya sea mediante parmetros morfolgicos (histomorfometra) o determinando el contenido de
minerales de ese tejido. Frost, Meunier y Parfitt (34)(35)(36)(37) fueron los precursores en la
valoracin histomorfomtrica de las lesiones metablicas seas.
La resorcin se evidencia en la biopsia mediante doble marcaje con tetraciclina y
procesada sin descalcificar; las caractersticas del depsito y la distancia entre el marcado de
ambas dosis aporta informacin sobre el avance de la mineralizacin. La histomorfometra
valora:

Hueso mineralizado presente (osteoporosis)

Cantidad relativa de osteoide (osteomalacia)

Cuantifica la actividad de osteoblastos y osteoclastos (hiperparatiroidismo)

En 1987 un comit internacional dirigido por Parfitt estableci la nomenclatura a

utilizar en forma uniforme en este mtodo(35).
Los parmetros histomorfomtricos de remodelacin sea se dividen en:

Estructurales (tamao y cantidad de hueso)

De resorcin (porcentaje de osteoclastos, erosin sea y fibrosis peritrabecular)
Estticos de formacin sea (porcentaje de osteoblastos, grosor y cantidad de osteoide
peritrabecular)
Dinmicos de formacin sea, que indican funcin celular sea in vivo (superficie
trabecular mineralizando y velocidad de agregacin del mineral, y otras derivadas de
las dos anteriores)

Cualquier modificacin de estas funciones altera el metabolismo seo; por ejemplo: si

aumenta el nmero de las unidades de remodelado seo y se acorta su tiempo de actividad, se
trata de una enfermedad metablica sea de alto remodelamiento; por el contrario, si
disminuye la cantidad de unidades de remodelado seo, se alarga su tiempo de actividad y la
superficie trabecular mineralizando es escasa, indica una enfermedad metablica sea de bajo
remodelamiento.
Existen distintos mtodos de medicin de la masa sea que se han utilizado en la prctica
clnica, entre los que se puede mencionar como de mayor importancia:

Tomografa computada cuantitativa (QTc)

Tomografa computada cuantitativa perifrica (pQTc)
Densitometra por ultrasonido
Densitometra por DXA

Si bien todos estos mtodos tienen ventajas e inconvenientes, por diversas razones en la
actualidad la medicin de la masa sea en la prctica clnica se lleva a cabo mediante la
densitometra por DXA.
Los equipos actuales de densitometra sea se componen de una fuente de rayos X, con un
detector que capta los rayos que atraviesan al paciente, absorbindose tanto ms cuanto mayor
es la masa de hueso interpuesta. La denominacin actual aceptada es absorciometra dual de
energa de rayos X y aunque se en el pasado se ha utilizado ampliamente la abreviatura
DEXA, actualmente se prefiere DXA.
El tubo de rayos X emite fotones de dos energas diferentes y la medicin de la atenuacin
que producen los tejidos permite determinar los tipos de tejido atravesado de manera
tricompartimental: masa sea, masa grasa y masa magra (38).
Los resultados de la densitometra se expresan ya sea en valores absolutos de densidad del
rea proyectada (gramos por cm2), o relativos en comparacin con una poblacin de
referencia (scores T y Z ya descriptos). En el caso del score T, en comparacin con el valor
mximo alcanzado que se denomina pico de masa sea, y en el caso del score Z cuando la
comparacin se hace en relacin a una poblacin del mismo sexo, edad y raza (39)(40)(41).
Los densitmetros por DXA pueden utilizarse para determinar el contenido mineral seo
de la columna lumbar, la cadera, el antebrazo y el cuerpo total. En la columna lumbar se usa
comnmente la proyeccin antero posterior, ya que la lateral tiene una serie de
inconvenientes. Se evalan las vrtebras L1 a L4; se usa habitualmente el promedio de las
vrtebras L2-L4 y se considera que permite evaluar al hueso trabecular del esqueleto.

En la cadera se estudian diferentes subregiones de inters que incluyen el cuello femoral, la

regin intertrocantrea y el trocnter mayor; el programa de computacin busca la zona de
menor densidad en la zona y le coloca el nombre de tringulo de Ward.
El hueso cortical en el cuello femoral representa entre un 16% en la porcin proximal y un
71% en la distal (42), mientras que predomina el hueso trabecular en el trocnter y tringulo
de Ward.
El valor del score T a menudo no coincide en las distintas regiones en que se realiza la
densitometra sea, ya que la prdida sea no es uniforme en todo el esqueleto, siendo mayor
en el hueso trabecular que en el cortical durante la postmenopausia; luego se invierte el
proceso, aumentando en forma relativa la prdida en el hueso cortical (43)(44)(45). Tambin
debe tenerse en cuenta el aumento de las calcificaciones articas y los procesos degenerativos
que ocurren con la edad interieren con la medicin de la masa sea en la adquisicin de la
regin columna lumbar nteroposterior, sobreestimando la DMO en una proporcin
considerable.
La influencia de la espondiloartrosis y la contribucin de los elementos vertebrales
posteriores a la CMO-DMO de la columna AP se ha tratado de subsanar con la adquisin
lateral de la columna lumbar. Pero el anlisis se circunscribe a 1 o 2 vrtebras por
superposicin de las costillas o pelvis, y las vrtebras son identificadas errneamente en el
12% de los casos, con subestimaciones del 5,7% y sobrestimaciones del 3,1%, con la
consiguiente reduccin en la exactitud de esta adquisicin.
Es por todo esto que parece razonable considerar la CMO y/o la DMO de la columna AP
solamente en los sujetos menores de 50 aos, y en aquellos mayores de esa edad en quienes se
pueda descartar la espondiloartrosis mediante una radiografa de la columna lumbar evaluada
comparativamente con un banco de imgenes estndar como el Web-based Medical
Information Retrieval System o WebMIRS.
(http://archive.nlm.nih.gov/proj/webmirs) (46)(47)(48) (49)
Tambin se ha descripto una mayor prdida sea a nivel de columna lumbar que en la
cadera en la osteoporosis inducida por corticoides y en otras enfermedades que causan
osteoporosis secundaria (50)(51).
Por las razones expuestas la Sociedad Internacional de Densitometra Clnica recomienda
que se estudien las regiones columna lumbar nteroposterior y cadera en todos los pacientes,
desaconsejando el uso de la columna lumbar lateral. La regin del antebrazo recomienda que
se evale solamente en los casos en que no pueda efectuarse la adquisicin en columna o
cadera por obesidad masiva o presencia de prtesis metlicas, y en el hiperparatiroidismo
donde es particularmente evidente la prdida de masa sea a ese nivel (52).
La densitometra del cuerpo entero en cambio, no se recomienda para el diagnstico de
osteoporosis en adultos ya que la casi totalidad de los estudios clnicos y epidemiolgicos, as
como las categoras diagnsticas de la OMS estn basados en la densitometra de la cadera
y/o de la columna lumbar. Adems, al representar el hueso cortical aproximadamente el 80%
del total del esqueleto, este tipo de adquisicin evala predominantemente dicha clase de
hueso; asimismo se ha demostrado que es ms sensible que las otras regiones a la distorsin
que produce una mayor DMO y CMO cuanto mayor la superficie corporal, por lo que no
resulta apropiado su uso para diagnosticar osteopenia u osteoporosis en adultos (53).
As podra explicarse el hecho de que las estimaciones del riesgo de fractura y el
diagnstico de osteoporosis basados en el cuerpo entero presenten discrepancias con la
evaluacin especfica de columna lumbar y/o cadera (54). No obstante, la densitometra de
cuerpo entero constituye un mtodo de primera lnea en el estudio de la composicin corporal,
ya que muestra una estrecha correlacin con mtodos considerados estndar de oro y mucho
ms engorrosos, como la activacin neutrnica (55). Su exactitud y precisin se consideran

10

adecuadas (56)(57)(58)(59) y constituye actualmente el mtodo de eleccin en la

investigacin clnica para la determinacin de la grasa, masa magra y masa sea (60).
Asimismo, en los ltimos aos se ha utilizado en la evaluacin de enfermedades
metablicas, la prevencin de enfermedades cardiovasculares y en el monitoreo del impacto
de diversos tratamientos en la composicin corporal (61).
En el presente trabajo, su importancia radica en el hecho de que permite valorar la
influencia de la masa magra (compuesta por msculos mayoritariamente) en la masa sea y la
relacin entre ambas.
2.1.6 Diagnstico clnico de osteoporosis
En 1992, se reuni en Roma un Grupo de Estudio de la Organizacin Mundial de la Salud
para la Evaluacin del riesgo de fractura por osteoporosis post menopusica, que consider
cules eran los mtodos disponibles para ese fin y su posible utilizacin en el cribado
(screening) de la osteoporosis (62). Es all que se establecieron cuatro categoras diagnsticas
en las mujeres adultas, tomando el punto de corte de 2,5 desvos estndar (DE) por debajo de
los valores de referencia de jvenes sanos como el ms apropiado, especialmente para las
fracturas de cadera.
Las categoras mencionadas son :

Normal: valor de DMO o CMO que no sea menor a 1 DE del promedio de los jvenes
sanos
Baja masa sea (u osteopenia): valor de DMO o CMO entre 1 y 2,3 DE del promedio
de los jvenes sanos.
Osteoporosis: valor de DMO o CMO ms de 2,5 DE por debajo del promedio de los
jvenes sanos
Osteoporosis severa (o establecida): cuando a la categora anterior se agrega la
presencia de una o ms fracturas por fragilidad.

Debe destacarse que las categoras diagnsticas descriptas se aplican solamente a mujeres
blancas post menopusicas y no deberan aplicarse a hombres o nios, ni a todos los grupos
tnicos.
Los DE por debajo del promedio de la masa sea de los jvenes se denomina score T,
mientras que si se toma como referencia el promedio de las personas de la misma edad y sexo
se denomina score Z.
La Sociedad Internacional de Densitometra Clnica ha adoptado los puntos de corte
descriptos ms arriba y en su documento Official Position establece una serie de precisiones
sobre aspectos que no haban sido contemplados por el grupo de expertos de la OMS. En lo
referente a los hombres de 50 o ms aos considera que un score T de menos de 2,5 DE en la
columna lumbar o el cuello femoral es diagnstico de osteoporosis. En cambio en las mujeres
y hombres menores de 50 aos, as como en los nios, utiliza el score Z y recomienda que no
se utilice en ellos el trmino osteoporosis (al menos no en base a criterios densitomtricos
solamente) sino que recomienda la expresin DMO por debajo del rango esperado para la
edad(63).
La importancia clnica de la osteoporosis est dada por las fracturas que puede causar y
que incluyen las vertebrales, la fractura de Colles del antebrazo distal, la cadera y tambin
muchos otros sitios en los que est reducida la densidad sea.
Las fracturas vertebrales y de cadera se presentan con mayor frecuencia en mujeres en el
final de la 7 y durante la 8 dcadas de la vida; las fracturas del antebrazo en cambio tienen
mayor prevalencia entre los ltimos aos de la 5 y los primeros aos de la 7 dcadas de la

11

vida; el resto de las fracturas en otros sitios (como pelvis y costillas) se presentan
generalmente en los aos de la post menopausia.
Se han hecho estimaciones sobre la prevalencia de las fracturas osteoporticas que asignan
a las fracturas del antebrazo una frecuencia ligeramente mayor, seguidas de cerca por las
fracturas de la cadera y un poco menos frecuentemente por las vertebrales. La carga de la
invalidez que producen es menor que la artrosis, pero mayor que la artritis reumatoidea.
Se ha prestado mayor atencin a la morbilidad producida por las fracturas de cadera debido
a que la informacin epidemiolgica es ms fcil de recabar que la de otros sitios de fractura
osteoportica (64).
2.1.7 Teora del mecanostato; las osteopenias metablicas
La definicin de osteoporosis del Grupo de estudio de la OMS ha sido criticada por Frost,
quien haciendo una analoga con la anemia seal que si bien sta puede definirse como una
disminucin de la hemoglobina por debajo de un cierto punto de corte, esto no es suficiente
ya que pueden deberse a diferentes etiologas y requerir incluso distintos tratamientos. En el
caso de la osteoporosis, este autor hace un enfoque centrado en la biomecnica, segn el cual
los huesos adaptaran su rigidez y su masa al uso mecnico al que deben adecuarse. Postul
un mecanismo regulatorio homeosttico por medio del cual se forma o reabsorbe hueso de
acuerdo a las fuerzas que se aplican sobre el esqueleto.
Se pondran en juego dos mecanismos: el modelado seo que controla el aumento de la
rigidez y la masa sea a travs de lo que llam bone modeling drifts y el remodelado seo que
controla la conservacin o la prdida de esa masa, llevado a cabo por unidades multicelulares
bsicas de remodelado en una secuencia biolgicamente acoplada activacin- resorcin
formacin (secuencia ARF). Estas unidades multicelulares, que denomin BMU (Basic
multicellular unit of bone remodeling), cuando las fuerzas mecnicas superaran cierto umbral
de modelado haran que se incrementen la rigidez y masa seas, mientras que las fuerzas de
menor intensidad hacen que se inactive ese mecanismo (ON-OFF del remodelado). Si las
fuerzas son an menores, por debajo de un umbral de remodelado se entrara en un modo
desuso, con remocin de hueso.
Si las fuerzas que actan sobre el hueso superan el umbral de remodelado, el hueso entra
en un modo de conservacin que conserva tanto la rigidez como la masa sea. En los adultos
jvenes las fuerzas se sitan entre ambos umbrales en una zona de confort. Salvo en el
desuso, la cantidad de hueso formado es equivalente a la cantidad de hueso reabsorbido en
cada BMU (65).
Sus ideas reconocen un origen lejano en las ideas de DArcy Thompson que ya en 1917
propona que hueso y msculo eran partes de un todo con influencias recprocas, y en la ley
enunciada por Wolff en 1892, que sostena que las influencias mecnicas producan cambios
estructurales en el hueso para que la estructura del mismo se adecuara a su funcin.
Si bien no fue el primero en reconocer que los huesos responden a las fuerzas aplicadas
sobre ellos, Frost propuso una teora detallada de la forma en que los huesos que soportan
peso se adaptan para mantener la competencia en respuesta a las alteraciones mecnicas a la
que son sometidos (66).
La distribucin espacial y estructural del material seo se encuentra orientada de tal
manera que se optimiza para evitar la fractura con el uso habitual del hueso.
Cointry y col., siguiendo a Frost, plantean que existen dos aspectos independientes que
contribuyen a la resistencia a las fracturas, que seran por un lado la calidad del material y por
otro el diseo seo(67). La calidad del material de que est constituido un hueso est dada por
el grado de mineralizacin de la matriz colgena y la disposicin espacial de sus
componentes, mientras que el diseo seo difiere segn se trate de hueso compacto o hueso
trabecular.

12

En el primer caso, la disposicin del material compacto se realiza en forma perifrica en

relacin a los ejes de flexin o torsin; en el segundo depender de la disposicin, grosor y
conectividad de las trabculas.
Las clulas responsables de sensar la direccin de las distintas solicitudes mecnicas
durante la vida diaria seran los osteocitos, que a travs de diversos mediadores qumicos
produciran la estimulacin o inhibicin de osteoblastos y osteoclastos localmente, siempre
siguiendo la direccin determinada por la gravedad y las contracciones musculares.
En el modelado seo se produce en forma independiente (no acoplada) el depsito de
hueso nuevo gracias a la actividad de los osteoblastos (modelado formativo), mientras que los
osteoclastos destruyen el hueso viejo (modelado destructivo); este ltimo proceso se activa
ante la falta del estmulo mecnico propio del uso.
En el remodelado seo en cambio los osteoclastos remueven hueso en forma coordinada
con la reposicin que generan los osteoblastos, que en el caso de sea completa produce un
balance neutro de la masa sea (modo conservativo) mientras que si es incompleta el balance
ser negativo (modo desuso).
El conjunto de clulas que participan en este proceso (osteoblastos, osteoclastos, colgeno,
vasos sanguneos,etc.) forman la unidad multicelular sea (Bone Multicellular Unit, BMU ) y
ocupan el llamado pozo remodelatorio o BSU (Bone Structural Unit).
Si el estmulo que activa la BMU es local (falta de uso, microfractura) se produce un
remodelado orientado, mientras que si el estmulo es sistmico (endcrino metablico) el
remodelado ser no orientado o estocstico.
El resultado final es que se forma hueso donde es necesario y se elimina donde es
superfluo. En la teora de Frost el estmulo del mecanostato es la magnitud de la carga a que
es sometido el hueso; los efectores son los osteoblastos y osteoclastos mediante los procesos
de modelado y remodelado. En cambio los sensores del sistema son los osteocitos, que
entran en apoptosis cuando las cargas mecnicas son bajas, como por ejemplo el reposo en
cama, la inmovilizacin o la ingravidez de los viajes espaciales, iniciando la resorcin sea
propia del desuso.
Se especula con que la falta de estmulos mecnicos impedira el normal suministro de
nutrientes a los osteocitos, producindose entonces la apoptosis de los mismos
predominantemente en el hueso trabecular y endocortical. Le sigue el modelado destructivo
osteocstico, con una menor fortaleza del hueso. Por el contrario, las cargas de cierta
magnitud previenen la apoptosis de los osteocitos, aumentando su viabilidad y mantenindose
la masa sea; cuando esas cargas estn por encima del umbral del modelado formativo, los
osteocitos liberan factores anablicos y reclutan osteoblastos, formndose hueso en las
trabculas y superficies peristicas.
Se conforma una unidad msculo-hueso en la que el esqueleto es influido por las
contracciones de los msculos regionales, y la solicitud mecnica resultante es sensada de
manera direccional por los osteocitos, que a su vez estimulan o inhiben a los osteoblastos y
osteoclastos vecinos, producindose de ese modo un constante modelado y remodelado del
hueso. Este sistema es el llamado mecanostato seo por Frost, que optimiza el diseo del
hueso en funcin de la forma en que es sometido a diversas cargas, y lo hace mediante los
procesos de modelado y remodelado. Estos se encuentran modulados no slo en forma local
por cuestiones mecnicas (mecanostato), sino tambin en forma sistmica por el entorno
endcrino metablico que lo perturba.
Las osteopatas podran ser entonces:
1. Congnitas (primarias)
Afecciones propias de las clulas seas

13

2. Mecnicas (por desuso)

La falta de estmulo mecnico (desuso), propio de la inactividad o de la ingravidez,
produce un menor estmulo al mecanostato y el resultado final es la disminucin paralela de
masa muscular y masa sea, sin que se altere la relacin entre ambas.
3. Secundarias (enfermedades sistmicas)
Si la alteracin es endcrino metablica, la masa sea se altera de manera no direccional,
alterndose la relacin msculos-huesos en detrimento del hueso y producindose una
osteopenia secundaria a la perturbacin metablica con desplazamiento del punto de
referencia biomecnico.
Debe remarcarse el papel central de la densitometra de cuerpo entero en diferenciar las
osteopenias por desuso de las osteopenia de causa sistmica metablica.
Esta tcnica permite medir la masa magra (MM) del cuerpo entero constituida en su mayor
parte por los msculos, y evaluar su relacin con la masa sea (CMO). En la HTA, de existir
hipercalciuria debera producirse un desvo del valor de la CMO y un menor valor observado
respecto del valor terico predicho, con una diferencia mayor respecto de ste ltimo.
Los trabajos de Cure Cure y col.(68) han demostrado que la relacin entre CMO y MM es
lineal independientemente del sexo, la edad o el estatus menopusico. Los autores estudiaron
miles de sujetos de 2 a 87 aos y encontraron que gran parte de la variacin de la CMO es
determinada por la MM, como era previsible segn la teora del mecanostato.
Ferretti y col. observaron que era mayor la cantidad de calcio almacenada por unidad de
MM en ambos sexos despus de la pubertad y en las mujeres en edad reproductiva,
atribuyendo este fenmeno a las hormonas sexuales o factores vinculados a las mismas (69).
En un estudio posterior con varios miles de sujetos, Capozza y col. confirmaron esos
hallazgos y confirmaron la relacin CMO/MM en hombres, mujeres pre menopusicas y
mujeres menopusicas (70).
Conociendo estas ecuaciones de regresin es posible calcular cul debe ser el valor terico
de CMO de una persona solamente contando con el valor de la MM y comparar ese dato con
el valor realmente medido. Si el valor observado se aleja del terico puede deducirse que
estamos ante una osteopenia metablica.
2.1.8. Metabolismo fosfoclcico
El calcio y el fsforo poseen una estrecha relacin debido a que trabajan en conjunto con
osteoblastos, osteocitos y la matriz orgnica extracelular del tejido seo para lograr su
mineralizacin. Es as que la homeostasis del calcio es inseparable del fosfato, ya que ambos
se requieren en proporciones fijas para la mineralizacin sea por lo que la concentracin de
uno relacionada con la concentracin del otro.
Ambos minerales cumplen tambin otras funciones esenciales para el normal
funcionamiento de una gran variedad de tejidos y procesos fisiolgicos del organismo. Esto
hace que sus concentraciones sricas, determinadas por el equilibrio entre la absorcin
intestinal, el almacenamiento como hidroxiapatita en el esqueleto y su excrecin renal, deban
mantenerse siempre dentro de un rango fisiolgico muy estrecho (71).
Por este motivo, su homeostasis es controlada por un complejo sistema hormonal
comprendido por la accin conjunta de la hormona paratiroidea (PTH), la vitamina D, la
calcitonina y el recientemente identificado Factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23),
sistema que acta de forma coordinada sobre los rganos diana (intestino, rin y hueso) con
el objeto de conservar niveles plasmticos apropiados as como tambin la adecuada relacin
calcio/fosfato (72).

14

El esqueleto representa el principal reservorio de calcio del organismo ya que el 99% de

este mineral est depositado en la matriz sea, lo que le otorga rigidez al tejido y le confiere
sus propiedades mecnicas de proteccin y sostn. El 1 % restante es el calcio intercambiable,
que constituye una reserva dinmica, fcilmente transferible al lquido extracelular donde
acta como buffer del calcio srico.
La importancia de esta reserva sea radica en la rpida actividad amortiguadora frente a
sbitas variaciones de la calcemia, dado que variaciones mayores podran tener consecuencias
dramticas e incluso fatales. Sin embargo, tal efecto amortiguador solo es capaz de regular
alteraciones de la calcemia de pequea magnitud y de corta duracin.
La concentracin srica de calcio est estrictamente regulada por el sistema endcrino y
los valores de referencia son de 8.8 a 10.4 mg/dl. El 50% se halla como calcio inico libre
(fraccin biolgicamente activa); 40% est ligado a protenas, fundamentalmente la
calmodulina en el interior celular y albmina y globulina en el suero; el 10% restante forma
complejos inorgnicos con aniones, especialmente con el fosfato.
La importancia del calcio radica en la multiplicidad de funciones biolgicas que cumple en
el organismo como son la mineralizacin del esqueleto, la contraccin muscular, la
coagulacin sangunea, la transmisin del impulso nervioso, la regulacin de numerosas
enzimas y su papel como segundo mensajero.
El tubo digestivo y el rin son los principales rganos a cargo del transporte epitelial del
calcio. Uno de los mecanismos es el transporte paracelular, que tiene lugar en el espacio
intercelular del epitelio tubular renal, en especial en los segmentos proximales de la nefrona y
en el asa de Henle, as como tambin a lo largo de todo el intestino delgado. Es un proceso
independiente de la vitamina D y no requiere gasto de energa debido a que los iones se
movilizan por difusin simple, bajo un gradiente electroqumico. Este mecanismo predomina
cuando la ingesta de calcio es elevada, ya que no es un proceso saturable.
El otro mecanismo es el transporte transcelular, que a diferencia del proceso anterior se
caracteriza por ser activo, regulado por la vitamina D, saturable e importante en condiciones
de baja ingesta de calcio (73). Ocurre principalmente en el duodeno y la porcin ms
proximal del yeyuno, mientras que en el rin nicamente se lleva a cabo en las porciones
distales de la nefrona. Consiste en la entrada pasiva del calcio luminal dentro de la clula
epitelial, su translocacin desde el polo apical hacia la membrana basolateral y finalmente su
expulsin activa hacia el sistema circulatorio.
El calcio penetra a travs de protenas transportadoras especializadas llamadas TRPV5,
TRPV6 (transient receptor potencial cation channel, subfamily V; canales de calcio),
calbindinas, calnexina y una bomba de calcio de la membrana plasmtica (una ATP-asa
llamada PMCA) (74)(75). Luego, su salida hacia el espacio extracelular se produce en contra
del gradiente electroqumico, por lo tanto es un proceso activo con gasto de energa ya que los
iones son movilizados por una bomba de calcio ATP dependiente y un intercambiador NaCa
(76). Este ltimo depende del gradiente de transmembrana de sodio mantenido por la bomba
NaK ATPasa localizada en la membrana basolateral. Estos mecanismos, al descender la
concentracin intracelular de calcio en el epitelio, posibilitan la difusin pasiva inicial del
calcio desde la luz tubular e intestinal.
En circunstancias normales se absorbe aproximadamente un 30% del calcio diettico,
preferentemente en duodeno y yeyuno (77). Un escaso porcentaje se absorbe por va
paracelular, mientras que la mayor parte lo hace bajo transporte transcelular, aunque esto
puede variar segn la biodisponibilidad del calcio alimentario y la propia cantidad ingerida
(78).
Debe sealarse que el consumo de calcio produce efectos opuestos en ambas rutas de
absorcin clcica. Cuando la ingesta es elevada prevalece el trasporte paracelular no
saturable, disminuyendo el trasporte transcelular; en cambio, si la ingesta de calcio es baja, se

15

estimula el transporte transcelular y se reduce el transporte paracelular de forma lineal con la

disminucin en la concentracin de calcio en la luz intestinal(79).
Diariamente los glomrulos renales filtran 9 gramos de calcio, de los cuales se absorbe la
mayor parte en distintos segmentos de la neurona y excretndose finalmente slo 175 mg/da.
El 70% de esta absorcin ocurre en el tbulo contorneado proximal, con una reabsorcin
paralela de sodio y agua (80)(81).
En la porcin delgada del asa de Henle la permeabilidad del calcio es muy baja, por lo que
all no se produce un transporte significativo de dicho catin. En cambio, en la porcin gruesa
ascendente se reabsorbe aproximadamente un 15% del calcio filtrado.
Llegando a las porciones terminales de la nefrona la concentracin de calcio suele ser
menor, y es por eso que en el tbulo contorneado distal se reabsorbe solo un 10%. Sin
embargo este segmento tiene especial importancia, ya que es all donde se produce el ajuste
fino de la calciuria mediante una regulacin hormonal estimulada principalmente por
alteraciones de la calcemia (82). Por ltimo, el 5% restante se reabsorbe en el tbulo colector.
Para evaluar la excrecin de calcio urinaria el estndar de oro es su medicin en orina de
24 hs, considerndose que existe hipercalciuria cuando es mayor a 4 mg/Kg/da (83). El
inconveniente de este procedimiento es lo engorroso que resulta recolectar la orina, por lo que
habitualmente se utiliza un mtodo ms prctico, como es la relacin calcio/creatinina (Ca/Cr)
de una muestra aislada de orina.
La creatinina, que es el producto del metabolismo muscular de la creatina, se libera al
plasma en forma relativamente constante y se elimina casi exclusivamente por filtracin
glomerular. Como no se reabsorbe en los tbulos renales y solo una pequea porcin es
secretada, es de utilidad para calcular la tasa de filtrado glomerular. Estas caractersticas
hacen posible que midiendo el cociente entre el calcio y la creatinina urinaria se pueda estimar
la calciuria de 24 hs. Se considera que existe hipercalciuria cuando los valores de este ndice
son superiores a 0,20 mg de calcio/mg de creatinina.
El primero en investigar la relacin Ca/Cr fue Nordin en 1959, quien correlacion la
calciuria en mg/kg/24 hs. con el cociente Ca/Cr de la primer orina de la maana, encontrando
una buena correlacin entre ambas (84). Ms tarde, Ghazali y col. en 1974 y Ring y col. en
1987, mediante el mismo mtodo, observaron una correlacin aun mayor entre ambas tcnicas
(r = 0,88 y r = 0,91 respectivamente) (85)(86).
Del mismo modo, Gokce y col. en 1991 concuerdan con los estudios anteriormente citados,
ya que mediante un anlisis de regresin lineal simple obtuvieron una correlacin
significativa entre dichas tcnicas (87).
Por otro lado, Areses R. y col. en 1994 establecieron que si el ndice Ca/Cr tiene un valor
menor a 0,15 mg/mg asegura la existencia de normocalciuria, debido a que dicho punto de
corte tiene una sensibilidad de 91,7% y una especificidad de 72,2%, con un valor predictivo
negativo de 99,6 %(88). Por ltimo, un reciente estudio de Ilich y col. compararon la razn
Ca/Cr en la segunda orina de la maana con la determinacin de calciuria en 24 horas,
encontrando una buena correlacin entre ambos mtodos (89).
Con la evidencia disponible podemos afirmar que la determinacin del cociente Ca/Cr en
muestras aisladas de orina es una forma eficiente de detectar la hipercalciuria y puede
utilizarse como mtodo alternativo a la excrecin urinaria de calcio en 24 hs debido a que es
una tcnica sencilla y confiable.
En cuanto al fsforo, la forma primordial en que se encuentra en el organismo es como
fosfato. Al igual que el calcio constituye la fase mineral del hueso, donde se encuentra el 85%
del fsforo corporal total, mientras que el resto se localiza en el espacio intracelular; los
msculos, la piel y el hgado. Solo el 0,1% se halla en el lquido extracelular, siendo su valor
srico normal entre 3 y 4 mg/dl; una diferencia importante con el calcio es que los cambios en

16

la concentracin srica del fsforo son bien tolerados y el rango fisiolgico es mucho ms
amplio.
En el organismo es necesario para diversidad de funciones celulares: juega un rol esencial
en la mineralizacin de la matriz sea y el desarrollo del esqueleto, es un componente
importante de los fosfolpidos de las membranas celulares, forma parte de los nucletidos del
ARN y ADN, regula la actividad de numerosas enzimas, siendo adems necesario para la
sntesis de ATP, GTP y los segundos mensajeros AMPc y GMPc.
El transporte de fosfato a travs del epitelio se realiza por medio de una familia de
cotransportadores Na/P que juegan un rol fisiolgico esencial en rin e intestino delgado
para mantener la homeostasis (90). Si bien se han identificado tres tipos diferentes ( I, II y
III), las protenas de la familia tipo II son las que estn mejor caracterizadas en trminos de
funcin, estructura y regulacin. Todos estos transportadores se localizan en la cara apical del
borde en cepillo de las clulas tubulares de rin o epiteliales del intestino y estn reguladas
por la PTH y vitamina D.
En las porciones proximales del intestino delgado se absorbe aproximadamente un 70% del
fosfato ingerido, especialmente mediante un mecanismo pasivo no saturable dependiente de la
concentracin de fosfato presente en la luz intestinal, y en menor medida por el
cotransportador Na/P tipo II. Su absorcin raramente es limitada debido a que presenta dos
diferencias fundamentales con el calcio: el fosforo se absorbe de manera mucho ms eficiente
y est presente en abundancia en la mayora de los alimentos (90).
En condiciones normales, la absorcin pasiva puede satisfacer las necesidades de este
mineral, por lo que la regulacin hormonal de la absorcin intestinal solo juega un rol menor
en la homeostasis. La absorcin activa sera importante en situaciones que requieren
incrementar la oferta de fosfato, como por ejemplo durante el crecimiento, el embarazo y la
baja ingesta dietaria (91).
Para mantener la homeostasis, el rin excreta una cantidad de fosfato similar a la
absorcin intestinal neta. El fosfato srico es filtrado extensamente en el glomrulo de tal
forma que su concentracin en el ultrafiltrado es aproximadamente la misma que en el
plasma, a diferencia del calcio que se une a protenas y es filtrado slo parcialmente. El 80%
del fosfato se reabsorbe en el tbulo proximal y en los tbulos distales la mitad restante, de
manera que en circunstancias normales se excreta el 10% de la carga filtrada. Sin embargo,
cuando se restringe el fosfato de la dieta el tbulo distal aumenta considerablemente su
absorcin (92).
Aunque el hueso es el principal depsito de fosfato del organismo, no juega el papel de
reserva similar al del calcio, debido a la gran biodisponibilidad de este mineral en los
alimentos. Las entradas y salidas del fosfato en el tejido seo van en paralelo con las del
calcio, siendo necesaria una adecuada concentracin de fosfato srico para que se produzca
una correcta mineralizacin.
Tanto el calcio como el fsforo participan en numerosos procesos biolgicos de gran
importancia que se encuentran bajo un estricto control hormonal. Los principales efectores de
este sistema hormonal son el intestino, el rin y el hueso, sobre los que actan las hormonas
calciotropas paratohormona (PTH), vitamina D y calcitonina, modulando la absorcin
intestinal, la excrecin renal y la formacin y resorcin sea (93).
La PTH se sintetiza en las clulas principales de las glndulas paratiroides y constituye el
regulador ms importante del metabolismo fosfoclcico. Se secreta como un polipptido de
84 aminocidos que es la forma biolgicamente activa, ya que contiene los aminocidos 1-34,
que son esenciales debido a que permiten la unin de la hormona con sus receptores. Al ser
metabolizada en los tejidos perifricos, principalmente en el hgado, se producen distintos
fragmentos llamados amino-terminal y carboxi-terminal, que son inactivos ya que pierden el
mencionado fragmento 1-34.

17

Los efectos renales y seos de la hormona son mediados por un receptor asociado con la
protena G, cuya estimulacin produce un aumento rpido de los niveles de AMP-cclico en
las clulas y la consiguiente activacin de la proteincinasa A que genera el incremento de la
sntesis y la translocacin de protenas involucradas en el transporte transcelular del calcio.
La unin de la PTH a su receptor tambin genera un incremento en la actividad de la
fosfolipasa C con activacin simultnea de la proteincinasa C. Se cree que la inhibicin del
cotransporte Na/P, responsable del aumento de la excrecin de fosfato y el estimulo de la 1hidroxilasa renal (y por lo tanto de la sntesis de calcitriol) son mediados por esta va de
segundos mensajeros.
La secrecin de PTH en sujetos jvenes normales ocurre de una manera dual; una forma
tnica basal predominante y pulsos aproximadamente cada 20 minutos. La secrecin pulstil
representa aproximadamente el 25% del total de la PTH secretada(94) y lo mismo ocurre en
mujeres post menopusicas(95); numerosos estudios confirman esta pulsatilidad en diversos
estados patolgicos(96)(97). Si bien su funcin es mantener constantes las concentraciones de
calcio y de fosfato, es la concentracin de esta ltima inversamente proporcional a la
calcemia. Estos cambios en los niveles de calcemia son detectados por el receptor sensible de
calcio, un receptor que pertenece a la familia de receptores asociados con una protena G y
que se sita no solo en la clula paratiroidea, sino tambin en rin, hueso, intestino y otros
tejidos no relacionados con la homeostasis del calcio (97).
Otro regulador importante de la PTH es la 1,25(OH)2D ya que el incremento de sus niveles
suprime la transcripcin del gen de la hormona. Tambin el magnesio modula su secrecin, la
que disminuye en presencia de hipomagnesemia.
Actuando sobre sus dos rganos diana principales, el hueso y el rin, la PTH aumenta la
calcemia y disminuye la fosfatemia. (98)
Los efectos sobre el tejido seo son complejos y no estn totalmente aclarados ya que
niveles elevados de forma continua producen un aumento de la resorcin sea, mientras que
su administracin intermitente estimula la formacin nuevo hueso (99).
Para regular la resorcin sea aumenta la concentracin del ligando del receptor RANK (el
cual estimula la diferenciacin y la activacin de los osteoclastos) y disminuye la
concentracin de la osteoprotegerina (factor segregado por los osteoblastos que inhibe la
diferenciacin y sobrevida de los precursores de osteoclastos, bloquea la activacin de los
osteoclastos maduros e induce a su apoptosis). Por ltimo, la PTH tambin regula el
remodelado seo, as los procesos anablicos y catablicos se realizan de forma escalonada y
acoplada, de tal forma que la activacin y formacin de osteoclastos precede a la proliferacin
y la diferenciacin de los osteoblastos (100).
En el rin, la PTH produce marcada reabsorcin tubular de calcio, especialmente en los
tbulos distales y en los conductos colectores, con la consiguiente disminucin de la
excrecin urinaria de calcio. Sin embargo posee efectos opuestos sobre el fosfato, pues
aumenta su excrecin renal al internalizar el cotransportador Na-P de los tbulos renales. Si
bien la PTH favorece la llegada de fsforo al plasma desde el hueso y desde el intestino, en
presencia de una funcin renal normal el balance neto muestra una tendencia a descender los
valores plasmticos de fosfato.
Otra importante funcin de esta hormona en el rin es incrementar la actividad de la 1hidroxilasa del tbulo proximal, enzima que convierte 25-hidroxicolecalciferol (25(OH)D) en
1,25(OH)2D, produciendo as un aumento concomitante del calcitriol. Por lo tanto, aunque la
PTH no tiene efectos directos sobre el tubo digestivo, al aumentar la formacin de calcitriol,
incrementa indirectamente la absorcin intestinal de calcio y fosfato.
Por su parte, la vitamina D3 o colecalciferol es la forma fisiolgica de la vitamina, y su
principal metabolito (1,25(OH)2D o calcitriol), es considerado una hormona esteroidea

18

debido a su produccin endgena, la regulacin de su sntesis, su distribucin por va

sangunea a los tejidos diana lejos del lugar de produccin y su mecanismo de accin (101).
En la piel ocurre la transformacin cutnea del 7-dehidrocolesterol en colecalciferol en
presencia de la luz solar. La absorcin de la radiacin ultravioleta abre el anillo B del 7dehidrocolesterol, formando el precolecalciferol. Esta sustancia es inestable y rpidamente se
convierte en colecalciferol.
Si bien existe un aporte exgeno, este es muy pobre ya que la vitamina D no se encuentra
difundida en los alimentos, siendo su fuente ms importante el aceite de pescado, los
productos lcteos, el huevo, el hgado y otras vsceras; pero sin duda la piel constituye la
mayor fuente de esta vitamina, ya que el 90 % de los depsitos corporales dependen de la
misma, y adems es difcil que con la sola ingesta de estos productos y en ausencia de la
sntesis cutnea se consiga la cantidad necesaria de vitamina D.
Independientemente de si la vitamina sea sintetizada en la piel o se obtenga de los
alimentos, sufrir distintas hidroxilaciones para ejercer sus acciones metablicas. La primera
hidroxilacin se realiza en la posicin 25 de la molcula, mediante la 25-hidroxilasa en el
hgado, formando la 25(OH)D. As formada pasa a la sangre, llega al rin y en el tbulo
renal proximal se hidroxila en posicin 1, mediante la 1-hidroxilasa, dando lugar a la vitamina
activa: la 1,25(OH)2D. De igual forma, en el rin se produce 24,25 dihidroxicolecalciferol
(24,25 (OH)2D) por la accin de la 24-hidroxilasa, aunque esta vitamina es mucho menos
activa (102).
En cuanto a la regulacin de su sntesis, la produccin heptica de 25(OH)D es sustrato
dependiente y no est regulada hormonalmente. La 25(OH)D ejerce una retroinhibicin sobre
su sntesis, ya que inhibe la reaccin que convierte el colecalciferol en 25(OH)D. Esto tiene
gran importancia ya que este mecanismo evita una actividad excesiva de la vitamina D
cuando aumenta su oferta y adems, conserva la vitamina D almacenada en el hgado para su
utilizacin en el futuro, ya que una vez que ha sido transformada, solo persiste en el
organismo unas semanas, mientras que en su forma de vitamina D puede ser almacenada en el
hgado durante varios meses.
Por el contrario, numerosos factores regulan la sntesis de la 1,25(OH)2D, como son la
propia vitamina D, la concentracin srica de calcio y fosfato, las hormonas sexuales, la
prolactina, la hormona de crecimiento y el factor de crecimiento similar a la insulina. Sin
embargo, la ms destacada es la PTH, de manera que la conversin de 25(OH)D en
1,25(OH)2D depende de la presencia de esta hormona, ya que en su ausencia se sintetiza una
cantidad mnima de 1,25(OH)2D.
Esta vitamina-hormona se encuentra involucrada en mltiples funciones: regula la
homeostasis del metabolismo fosfoclcico, protege la integridad del esqueleto, modula el
crecimiento y estimula la diferenciacin celular en una amplia variedad de tejidos. Dichas
acciones biolgicas se llevan a cabo por medio del receptor de la vitamina D (RVD), que se
distribuye ampliamente y no se encuentra restringido a los tejidos diana clsicos de la
vitamina D (intestino, rin y hueso), lo que justifica la variedad de acciones del calcitriol en
el organismo, no relacionadas con el metabolismo mineral.
En el tubo digestivo aumenta la absorcin del calcio y fsforo por mltiples mecanismos.
Estimula el reclutamiento de los canales de calcio del enterocito, induce la expresin de
protenas transportadoras de calcio o calbindinas y facilita la entrada de calcio a la circulacin
desde la zona basolateral de la clula del intestino mediante una bomba ATP dependiente de
vitamina D.
En cuanto al fsforo, esta vitamina estimula la expresin de los cotransportadores Na/P en
el tbulo proximal (103).
Por otro lado, se considera que la 1,25(OH)2D ejerce un efecto dual en el esqueleto, ya que
incrementa la resorcin sea pero tambin estimula la mineralizacin del hueso (104). Los

19

RVD se encuentran en los osteoblastos, donde la hormona promueve su diferenciacin y

estimula la produccin de protenas tales como el colgeno, la fosfatasa alcalina y la
osteocalcina (105). En cambio, favorece la resorcin sea induciendo la diferenciacin de las
clulas progenitoras hacia monocitos y osteoclastos, estimulando a los osteoblastos para que
produzcan el ligando del receptor RANK (106).
En el rin incrementa la reabsorcin de calcio y fosfato por parte de las clulas epiteliales
de los tbulos renales, disminuyendo la excrecin urinaria de estos iones(107).
Por ltimo, posee adems funciones en tejidos no relacionados con el metabolismo
fosfoclcico como el sistema inmune, donde induce la diferenciacin de monocitos a
macrfagos, aumenta la tasa de fagocitosis, disminuye la sntesis de interleuquinas, inhibe la
sntesis de ADN de los linfocitos B e inhibe la produccin de inmunoglobulinas. En la piel
tiene efectos antiproliferativos inhibiendo la produccin de queratinocitos, y contribuye
adems al mantenimiento de la funcin y coordinacin musculares.
La calcitonina es una hormona peptdica de 32 aminocidos, secretada por las clulas
parafoliculares o clulas C de la glndula tiroides. A pesar de que es un conocido agente
hipocalcemiante que se secreta como respuesta a un aumento de los niveles plasmticos de
calcio, no est aclarado su significado en la regulacin global de los niveles de este mineral.
La accin primaria de esta hormona parece ser la de inhibir la actividad de los osteoclastos
seos para disminuir la resorcin sea. Tambin se han identificado receptores de la
calcitonina en las clulas renales, lo que puede producir un aumento transitorio de las tasa de
excrecin de calcio, fosfato, potasio y magnesio (108).
En los ltimos aos, a partir del estudio de desrdenes hereditarios del metabolismo del
fosfato, se identific una nueva clase de molculas reguladoras de la homeostasis de este ion
llamadas en su conjunto fosfatoninas las que establecen una conexin directa entre
metabolismo seo y renal del fosfato (109)(110). Entre las fosfatoninas, el FGF-23 es el que
ha recibido mayor atencin ya que se observ que es un potente regulador del balance y
transporte de fosfato a nivel de hueso, intestino y rin por lo cual es considerado un
regulador trascendental de la homeostasis del mismo.
El FGF-23 es una protena de 251 aminocidos que se detecta en suero de individuos sanos
y es producido principalmente por los osteocitos y osteoblastos. Su principal blanco
fisiolgico es el rin, donde acta como un factor fosfatrico, y ejerce su efecto reduciendo
la reabsorcin renal de fosfato al suprimir la expresin de los cotransportadores Na/P de la
membrana del borde en cepillo de los tbulos renales. Adems, suprime la expresin de la 1hidroxilasa reduciendo de esta manera la produccin renal de 1,25 (OH)2D3, y aumenta la
expresin de la 24-hidroxilasa renal. De esta manera no solo disminuye el fosfato plasmtico
por supresin de la reabsorcin renal, sino tambin disminuyendo su absorcin intestinal al
disminuir el 1,25 (OH)2D3 (111).
En una persona sana, al trmino de su desarrollo esqueltico normalmente existe un
equilibrio entre la absorcin intestinal neta (diferencia entre lo ingerido y lo excretado por va
fecal) y las prdidas urinarias de calcio y fsforo, as como tambin entre la entrada y salida
de estos dos minerales al liquido extracelular debido al remodelado seo, permaneciendo
constante sus niveles sricos, a pesar de que existe un permanente intercambio de un
compartimiento a otro (112).
En condiciones fisiolgicas y para un balance neto igual a cero, la incorporacin de ambos
minerales al hueso no tiene incidencia en sus niveles plasmticos, ya que est compensada por
el egreso desde el tejido seo de exactamente la misma cantidad que la que ingresa. La
absorcin intestinal vara ampliamente dependiendo de la ingesta y de la biodisponibilidad,
mientras que el rin es el principal regular de los niveles sricos.

20

2.1.9 Hipertensin arterial

La historia de la HTA es paralela al desarrollo de los mtodos de medicin de la presin
sangunea, que comienza en 1733 con la determinacin intra arterial directa en el caballo.
Pero recin a fines del siglo XIX y comienzos del XX alcanzan aceptacin general los
esfigmomanmetros de mercurio como instrumentos de medicin indirecta de gran valor en la
clnica. Luego de la descripcin por Korotkoff de los sonidos asociados con la aparicin de la
onda de pulso, no se registran mayores cambios en esta tcnica hasta la segunda mitad del
siglo XX, en que por razones de seguridad medioambiental se popularizan los tensimetros
aneroides y electrnicos.
La influencia del aumento de la tensin arterial en la mortalidad fue advertida en primer
lugar por las compaas de seguros, que incorporaron la determinacin de la tensin arterial
sistlica (TAS) a los exmenes de las personas que solicitaban seguros de vida (113). Los
actuarios ya en 1925 fueron quienes estudiaron la en ms de 10 millones de personas,
identificando la distribucin normal, y el aumento producido a medida que aumenta la edad y
el tamao corporal, as como la influencia en la mortalidad. Usando la terminologa propia de
la poca decan que la tasa de muertes debida a enfermedades orgnicas del corazn,
enfermedad de Bright, hemorragia cerebral y apopleja por cada 10.000 expuestos al riesgo
tiende a aumentar al aumentar la edad y usualmente en las edades medias.
Estos hallazgos fueron confirmados en el seguimiento a largo plazo y se publicaron en
1940 y 1979 (114).
Otros estudios ms recientes fueron coincidentes, como en el conocido estudio MRFIT
(115) que en ms de 350.000 hombres mostr un aumento gradual de la mortalidad por
cardiopata isqumica e insuficiencia renal crnica a medida que aumentan la TAS y la TAD.
En el estudio de Framingham se observ un incremento del riesgo de enfermedad
cardiovascular 2,5 veces mayor en hombres y 1,6 veces en mujeres con cifras levemente
aumentadas de la tensin arterial tanto sistlica como diastlica (TAS 130 a 139 mmHg o
TAD 85 a 90 mmHg), enfatizando la importancia de esas elevaciones aparentemente poco
importantes de la TA (116). Es decir que el riesgo cardiovascular aumenta en forma continua
a medida que aumenta la TA, y no solamente en aquellos pacientes catalogados como
hipertensos en base a los puntos de corte consensuados por los expertos. Este concepto ya lo
haba formulado en 1960 Pickering y fue confirmado hace poco ms de 10 aos en un
metanlisis de 61 trabajos con ms de 1 milln de adultos en total (117).
El beneficio de controlar la HTA con medicamentos fue demostrado hace dcadas en la
forma severa con TAD de 115 a 129 mmHg (118) y a posteriori en los pacientes con TAD de
90 a 114 mmHg (119). En cambio en la hipertensin leve fue necesario que se realizaran
numerosos estudios con muchos miles de pacientes para que se pudiera establecer la ventaja
del tratamiento. Marcaron un hito en este sentido el estudio HDFP (120), el estudio de Oslo
(121), el estudio australiano (122) y el estudio ingls del Medical Research Council (123).
Esta ventaja tambin es evidente en el traamiento de la hipertensin sistlica aislada de los
ancianos, como se demostr en los estudios SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly
Program) (124) y STOP-Hypertension (Swedish Trial in Old Patients With Hypertension)
(125) en contra de la creencia de que el aumento de la TAS representa un aumento inocente
vinculado a la edad y sin significado patolgico.
La HTA se define actualmente como el valor de tensin arterial sistlica (TAS) igual o
mayor a 140 mmHg. o de tensin arterial diastlica (TAD) igual o mayor a 90 mmHg., segn
el 7 Reporte del Comit Nacional de Prevencin, Deteccin, Evaluacin y Tratamiento de
Hipertensin (126).
La tensin arterial es una variable continua con una distribucin normal en la poblacin,
aumentando el riesgo cardiovascular a medida que aumenta la TA.

21

2.2. Antecedentes de la hiptesis (Marco terico)

2.2.1. Estudios en animales de experimentacin )
Hace ms de 30 aos McCarron encontr una mayor excrecin urinaria de calcio en ratas
espontneamente hipertensivas (SHR) en comparacin con animales de control normotensos
de la cepa Wystar Kyoto (WKY), as como menor concentracin srica de calcio ionizado y
mayores niveles de paratohormona (PTH) como respuesta fisiolgica apropiada a la prdida
renal de calcio. Una dieta rica en calcio atenu la elevacin de la TAS de las ratas SHR, y
aunque el autor centr su estudio en la relacin del metabolismo del calcio con la HTA, es
evidente que niveles elevados de PTH podran producir una disminucin de la masa sea
(127).
Numerosos trabajos exploraron la respuesta de la tensin arterial y del metabolismo del
calcio a manipulaciones de la dieta con aportes diferenciados de sodio y calcio; trabajos
ulteriores del mismo autor demostraron que el suministro de dieta rica en calcio y sodio
previno el desarrollo de hipertensin en las ratas SHR y la aparicin de afectacin de rgano
blanco expresada como cardiopata hipertensiva. Por el contrario, la reduccin simultnea de
calcio y sodio aceler la hipertensin de las ratas SHR (128). Se document adems en estas
ratas SHR una profunda reduccin en el flujo neto duodenal de calcio, y menores niveles de
vitamina D. La densitometra mostr una menor densidad sea y la absorciometra atmica
una menor cantidad de calcio en el fmur de las ratas hipertensas. Estos hallazgos sugieren
una relacin causal entre la reduccin del la 1,25(OH)2D3 y la disminucin en la absorcin de
calcio en las SHR, que corrigi con el suministro exgeno de esa vitamina, descartando as la
presencia de una resistencia a la accin de la misma (129).
Itzawa y col. se ocuparon especficamente de la relacin de la HTA con la masa sea;
compararon los huesos de ratas espontneamente hipertensas (SHR) con los de controles
normales (WKY), encontrando que las primeras tenan reducida la masa sea tanto por
mtodos qumicos como histolgicos. En efecto, no slo presentaban disminucin del espesor
cortical sino tambin de la cantidad de minerales en las cenizas seas. En las ratas SHR
fueron significativamente menores el espesor medio del hueso cortical, el peso medio de las
cenizas por unidad de volumen seo y el rea de hueso cortical en cortes de la tibia. Estos
hallazgos llevaron a la conclusin de que en estos animales seleccionados genticamente para
que desarrollen hipertensin en forma espontnea, coexisten alteraciones seas que se
interpretaron como sugestivas de osteoporosis (130).
Metz y col. utilizando distintos marcadores del estado mineral seo llegaron a conclusiones
similares utilizando densitometra sea por absorcin de fotones y calcio total del hueso. Las
SHR nuevamente mostraron menor densidad del hueso cortical, menor contenido mineral,
menor masa sea en el hueso trabecular y menor longitud del fmur que las ratas normotensas
utilizadas como control (WKY); adems, la dieta rica en calcio produca un aumento de la
DMO mientras que la dieta rica en sodio una disminucin de la misma (131).
Las SHR, adems de una menor cantidad de calcio seo en la espetrofotometra de
absorcin atmica y menor densidad sea medida con DXA, con las tcnicas de
histomorfometra mostraron aumento del recambio seo evidenciado por un mayor tejido
osteoide y una mayor rea de osteoclastos y osteoblastos. A medida que aumenta su edad,
perderan masa sea ms rpidamente y su metabolismo esqueltico sera ms activo (132).
Estos hallazgos no parecen ser privativos de las ratas SHR, ya que un grupo de
investigadores italianos estudi otra cepa de ratas espontneamente hipertensivas
seleccionadas genticamente, la cepa Miln. En ellas, coincidentemente con los trabajos
anteriormente citados, en comparacin con controles normotensas es mayor la excrecin
urinaria de calcio y en menor medida tendran un aumento en la excrecin fecal, lo que
llevara a una disminucin del calcio de los huesos (133).

22

Un grupo de investigadores japoneses utiliz un subgrupo de SHR que adems de

desarrollar hipertensin espontneamente tienen una alta prevalencia de ictus, por lo que se
denominan SHR-SP (SP: stroke prone; predispuestas al ictus). Adems de los mtodos
usuales de densitometra sea e histomorfometra, evaluaron la resistencia mecnica de los
huesos que se encontraba significativamente disminuida. Como presentaban adems una
disminucin en el grosor de las trabculas, los autores propusieron que se considerara a esta
cepa SHR-SP como un modelo animal de la osteoporosis humana (134).
Cuando se estudiaron ratas SHR sometidas a una carga de sodio durante pocas semanas,
mostraron aumento de la tensin arterial y aumento de la calciuria evidencindose un
incremento en la cantidad de osteoclastos. Es decir que los cambios estructurales con
aumento de la actividad osteoclstica podran ser precoces y preceder al cambio en el
contenido de calcio del hueso (135) .
Esta mayor actividad osteoclstica podra deberse a los niveles sricos elevados de PTH,
disminuidos de vitamina D3 y la menor absorcin de calcio (136); esta actividad resortiva se
ha encontrado aumentada en forma diferencial en las hembras SHR, indicando una marcada
dicotoma en el aumento de los ndices de resorcin sea en comparacin con los machos y
con las ratas normotensas de control (137). Quizs se podra especular en un papel modulador
de las hormonas sexuales.
Inoue y col. en la misma cepa SHR encontraron menor DMO que en los controles sin
HTA, pero sugestivamente en la histomorfometra no hubo diferencias en la tasa de depsito
mineral ni en el volumen y grosor de las trabculas seas (138).
Otra cepa de animales de experimentacin utilizada en la investigacin de la HTA es la
cepa de ratas que desarrollan hipertensin al recibir una carga de sodio, y que por haber sido
desarrollada por Lewis Dahl recibe el nombre de Dahl Salt Sensitive (Dahl-SS). En esta cepa
Titze y col. demostraron que la carga de sodio produce aumento de la natriuresis y de la
calciuria, con un balance negativo de calcio y osteopenia. La tensin arterial se correlacion
en forma inversamente proporcional con el contenido mineral seo, lo que se debera a una
alteracin en el manejo calcio inducida por la carga de sodio. El balance negativo de calcio y
la enfermedad sea no ocurren en cambio en la cepa que no desarrolla hipertensin ante una
carga de sodio (Dahl Salt Resistant; DSR) (139).
Como puede verse, los hallazgos de estos trabajos de experimentacin animal tienen un
patrn comn y podran interpretarse del siguiente modo: la hipertensin generara una mayor
prdida renal de calcio, con un aumento secundario de la PTH y una disminucin de la masa
sea por diversos mecanismos.
Sin embargo no todos los investigadores han comunicado resultados coincidentes; ThierryPalmer y col. encontraron una calciuria 20 veces mayor en ratas Dahl SS y SR alimentadas
con un exceso de sodio en la dieta, desarrollando hipertensin las sensibles a la sal (Dahl-SS).
Pero no hubo diferencias en la calciuria con la cepa no hipertensa (Dahl-SR). Los autores
concluyen que la hipertensin inducida por la carga de sodio y las alteraciones de la vitamina
D no afectan la calciuria en respuesta a la carga de sodio (140).
En cuanto al sistema renina angiotensina (SRA), se ha postulado que podra inducir
osteoporosis en forma independiente de la HTA. En un modelo animal (el ratn hipertenso
Tsukuba) se consigui que un ratn transgnico exprese los genes humanos de renina y
angiotensingeno; usando la enzima convertasa (ACE) y receptores de angiotensina II
murinos, se construy una casacada renina-angiotensina-aldosterona (RAS) quimrica con
aumento de la produccin de angiotensina II e HTA. La activacin del sistema RAS indujo
osteoporosis con elevado recambio seo y resorcin acelerada sin hipertensin (141). En
cultivos celulares se demostr que la angiotensina II acta en los osteoblastos pero no
directamente en sus precursores, ya que aumentaron la produccin de estas clulas a travs del
sistema RANKL y del factor endotelial de crecimiento vascular (VEGF, vascular endotelial

23

growth factor). La supresin del receptor de angiotensina II AT2 inhibi esta actividad,
mientras que paradjicamente el bloqueo del receptor AT1 la aument, sugiriendo una
interaccin funcional entre ambos receptores en la superficie de los osteoblastos.
El tratamiento de estos animales con un inhibidor de la ACE (enalapril) mejor tanto la
hipertensin como la osteoporosis; en cambio el tratamiento con un inhibidor AT1 (losartan)
exacerb la prdida sea. En un modelo de ratas con deficiencia estrognica provocada por
ovariectoma, la administracin de Ang II produjo un incremento de la actividad osteoclstica,
con una disminucin significativa de la densidad sea y aumento urinario de
desoxipiridinolina que se libera al procesarse el colgeno por la resorcin sea (142). La Ang
II acelera la osteoporosis mediante la activacin osteoclstica a travs de la induccin del
sistema RANKL, mientras que el bloqueo de la enzima convertasa mejor la osteoporosis y
disminuy la excrecin de desoxipiridinolina. Este bloqueo podra entonces consituirse en una
estrategia teraputica para prevenir la osteoporosis (143).
Estos resultados coinciden con el hallazgo de la expresin de la protena del receptor AT2
tanto en osteoblastos como osteoclastos y la expresin de renina y Ana II por las clulas
seas, como parte de un sistema SRA local en el hueso. El tratamiento en animales de
experimentacin con bloqueantes AT2 aumenta significativamente la masa sea, y este efecto
se basa tanto en el aumento de la actividad osteoblstica como en la supresin de la actividad
osteoclstica in vivo(144) .
2.2.2. Estudios clnicos sobre relacin entre calcio, masa sea e HTA)
La idea de una relacin entre hipertensin y disminucin de la masa sea no es nueva; se
bas en un comienzo en la presunta asociacin entre el aumento de la tensin arterial y el
hiperparatiroidismo. Hace ms de 50 aos, Helsstrom comunic los resultados de la
observacin de una serie de ms de 100 pacientes con hiperparatiroidismo en los que se
desarroll hipertensin en el 70%, normalizndose la tensin arterial en el 20% luego de la
paratiroidectoma (145).
Pocos aos despus, investigadores japoneses observaron una mayor prevalencia de
osteoporosis en mujeres hipertensas en comparacin con las normotensas. Sin embargo debe
mencionarse que la metodologa utilizada para el diagnstico de osteoporosis fue la
magnificacin de radiografas de vrtebras lumbares y el anlisis subjetivo de la estructura de
las trabculas seas, lo que actualmente no sera aceptable (146).
Rosenthal en 1972 report una mayor prevalencia de hiperparatiroidismo en pacientes
hipertensos que en la poblacin general y propuso la paratiroidectoma para prevenir el dao
renal, aunque no evalu la masa sea ni el metabolismo fosfoclcico (147).
Asimismo se ha propuesto que, a la inversa, el hiperparatiroidismo podra ser 2 a 8 veces
ms frecuente en hipertensos que en normotensos. Cuando se evalu la concentracin de
paratohormona (PTH), la misma fue mayor en sujetos hipertensos que en mormotensos,
encontrndose adems una hipercalciuria relativa y una relacin inversa entre calcio srico y
tensin arterial; el aumento de PTH sera una respuesta homeosttica secundaria a la prdida
renal de calcio. Sin embargo no se pudo excluir que estos hallazgos se debieran a factores
confundidores como lesiones glomerulares, aumento de PTH secundario a mayor actividad
del sistema nervioso simptico, alteraciones en el metabolismo de la vitamina D o una dieta
pobre en calcio. Es llamativo que la mayor calciuria era solamente tal en relacin a la
excrecin de sodio, ya que los valores absolutos estaban dentro del rango normal; y
empeorando las cosas, el coeficiente de correlacin de Pearson de la relacin entre calciuria y
PTH, si bien era de una significacin menor a 0,05, su escasa magnitud (0,25) sugiere que
probablemente no era relevante clnicamente, constituyendo lo que se conoce como falacia
de p: significacin estadstica sin importancia clnica. Adems, el nmero de pacientes fue
sumamente reducido, y escasa la diferencia absoluta de los valores de PTH , sin mencionar el

24

hecho de que, como era habitual en esa poca (1979) no se utilizaban los intervalos de
confianza del 95% (148).
En otro estudio la excrecin urinaria de calcio en ayunas y el nivel de PTH eran mayores
en hipertensos que en normotensos, aunque debe mencionarse que cada grupo tena solamente
20 pacientes. Cuando en un subgrupo an ms reducido de 7 hipertensos y controles se
inyect calcio por va intravenosa, se observ que produca una mayor excrecin urinaria de
calcio y niveles sricos de PTH en los hipertensos, aunque parece temerario sacar
conclusiones con tamaos muestrales tan pequeos, pudiendo deberse los resultados
simplemente al azar y planteando serias dudas sobre la validez de este estudio (149).
Muchos aos ms tarde, el mismo grupo de investigadores vuelve a publicar resultados
similares en un grupo de pacientes que si bien fue algo mayor (75 hipertensos versus 20 en el
estudio mencionado anteriormente), no se comprende la razn por la que no se utiliz un
tamao muestral adecuado teniendo en cuenta la alta prevalencia de la HTA en la poblacin y
la sencillez del protocolo de estudio, en el que solamente se realizaban determinaciones
bioqumicas no demasiado complejas ni laboriosas. Nuevamente concluyen que la PTH era
mayor en los hipertensos, pero solamente en los hombres; esto resulta difcil de comprender,
dado que la presunta alteracin del metabolismo del calcio debera ocurrir por igual en ambos
sexos y no se encuentra una explicacin razonable para esta disparidad (150).
Es a partir de estas observaciones que Belizn et al. llevaron a cabo un estudio
randomizado y controlado para evaluar el efecto de un suplemento de calcio en la
alimentacin en la prevencin de los desrdenes hipertensivos del embarazo(151); la
disminucin global observada de estos desrdenes (hipertensin del embarazo ms pre
eclampsia) fue del 34% (odds ratio 0,63; IC 95% 0,44 a 0,90). Sin embargo, las mujeres
estudiadas eran todas previamente normotensas y no es extrapolable el resultado a la
hipertensin arterial esencial crnica, que tiene una fisiopatologa distinta a los desrdenes
hipertensivos del embarazo. Tampoco se realiz la medicin de la masa sea, y su relacin
con la tensin arterial no fue parte del protocolo del estudio.
Tsuda y col. compararon mujeres hipertensas no tratadas con mujeres normotensas,
encontrando en las hipertensas mayor excrecin urinaria de calcio y una disminucin de la
DMO medida por DXA (152). Sin embargo como en otros estudios la muestra era
inaceptablemente pequea: el grupo con HTA era de tan slo 31 mientras que las normotensas
eran 14. Ms an: al analizar visualmente el grfico en que basan sus afirmaciones, se puede
ver que los valores de DMO son de igual magnitud en ambos grupos, con la excepcin de tres
mujeres normotensas que presentaban valores inusualmente elevados (outliers) y ello
produca una diferencia significativa de las medias. El valor elevado en esos tres casos podra
haber sido producido por infinidad de factores, incluyendo el azar.
Debe destacarse adems que para evaluar la DMO se utiliz densitometra lateral por DXA
de la columna lumbar, siendo que esta tcnica est en desuso por varias razones. Si bien
permite evaluar exclusivamente los cuerpos vertebrales y por ende un predominio de hueso
trabecular sin superposicin de las apfisis espinosas ni calcificaciones articas, tiene serios
inconvenientes como la superposicin de las costillas y la pelvis (permite estudiar a lo sumo
dos vrtebras) y con la mayora de los equipos solamente puede realizarse en decbito lateral
con una disminucin importante de la precisin al disminuir su reproducibilidad. Incluso con
equipos modernos que permiten la adquisicin en decbito supino, la precisin de esta
modalidad es escasa y el coeficiente de variacin para medidas repetidas es sustancialmente
mayor que en la modalidad anterioposterior de la densitometra, que es la utilizada
habitualmente en la clnica (153).
Utilizando la tomografa computada cuantitativa perifrica (pQCT) para determiner la
masa sea, autores polacos describieron una relacin negativa significativa entre la TA
diastlica y la CMO trabecular y total, pero no hubo relacin entre la TA sistlica y la masa

25

sea; tampoco diferencias entre la CMO de los hipertensos y los normotensos. Nuevamente
cabe meditar en la razonabilidad de estos resultados (154).
Dentro del Study of Osteoporotic Fractures (SOF) que se haba enfocado inicialmente en
los factores de riesgo de fractura en mujeres de 65 o ms aos, se encontr una mayor tasa de
prdida sea en las mujeres segn la TAS categorizada en cuartilos, inclusive despus de
ajustar por edad, DMO inicial, cambios de peso y altura, tabaquismo y terapia de reemplazo
hormonal. En cambio para la TAD solamente hubo asociacin en las mujeres de menos de 75
aos; es decir que en las mujeres mayores de esa edad no se producira el efecto postulado por
los autores, lo que no puede explicarse fcilmente. No parece lgico que el mecanismo
involucrado en la supuesta prdida de calcio con ulterior disminucin de la masa sea no
operara luego de cierta edad (155).
Usando una metodologa similar, el CaMos (Canadian Multicentre Osteoporosis Study)
estudio transversal de una cohorte constituida por una muestra aleatoria de la poblacin, tuvo
en cuenta 12 condiciones mdicas controlando mediante regresin logstica los posibles
confundidores, y no solo no se encontr menor densidad sea por DXA en hipertensos sino
que la misma fue mayor en los hipertensos de ambos sexos. Adems de no apoyar la hiptesis
de una menor masa sea en la hipertensin arterial, si bien se estudiaron gran cantidad de
personas, los diagnsticos no se corroboraron sino que eran reportados por los entrevistados a
un encuestador entrenado y no se realizaron determinaciones de la tensin arterial ni de las
dems comorbilidades evaluadas, lo que pone seriamente en duda la validez de estas
conclusiones (156) .
Un trabajo que resulta ser de interpretacin muy dificultosa es el de Prez Castrilln y col.
(157), ya que por un lado no encuentran relacin entre la masa sea y la tensin arterial, pero
al mismo tiempo afirman que existe una correlacin negativa con un marcador de formacin
sea como la osteocalcina srica y aumento de la calciuria en las hipertensas.
En los ltimos aos se han publicado nuevamente resultados que apoyaran la relacin
entre HTA y osteoporosis. Gotoh y col. encontraron menor DMO, mayor excrecin urinaria
de calcio y niveles ms altos de PTH en hipertensas que en normotensas. Pero una vez ms el
tamao muestral era muy reducido: 34 mujeres en cada grupo; y la diferencia en la DMO de
muy escasa magnitud, aproximadamente la quinta parte del desvo estndar de los valores de
referencia poblacionales del NAHNES III. Evidentemente, un error estadstico de tipo I, ya
que la muestra debi ser mucho ms grande para encontrar esa diferencia con un poder
adecuado (158).
Metz y col. utilizando densitometra sea midieron la DMO y la CMO de columna, cadera
y cuerpo entero de 47 hombres de edades comprendidas entre los 24 y 77 aos cuyas
presiones arteriales iban desde cifras normales a ligeramente elevadas. Luego de efectuar un
anlisis multivariado ajustando por las variables confundidoras, encontraron que la TAD se
correlacionaba en forma negativa con DMO y CMO del cuerpo entero, el trocnter, el
tringulo de Wards y CMO del cuello femoral; en tanto que la TAS mostr una relacin
negativa solamente con la DMO del trocnter femoral. (159).
Similares resultados fueron comunicados por Orwol y col. , tambin en hombres pero en
este caso mayores de 60 aos y habitantes de zonas rurales, en los que la hipertensin (junto a
otros factores) se asoci a una menor densidad sea en tres regiones: columna lumbar, fmur
proximal y radio. Curiosamente la presencia de las diferentes condiciones que podran influir
en la masa sea fue registrada a partir de los antecedentes referidos por los sujetos, y en el
caso de la HTA no se realizaron determinaciones directas de la tensin arterial, tratndose de
una categorizacin basada en auto referencias de dudosa confiabilidad. Quizs por eso
encontraron tambin una mayor DMO en columna lumbar y cuello femoral en quienes tenan
antecedentes de cncer; evidentemente una asociacin sin la menor razonabilidad biolgica
(160).

26

Larijani y col.(161) en un estudio de 214 hombres evaluaron DMO y CMO en columna

lumbar y las diferentes subregiones de la cadera, pero a diferencia del presente estudio no
utilizaron la regin cuerpo entero y por consiguiente tampoco la relacin entre masa sea y
masa magra. La tensin arterial fue medida mediante esfigmomanmetro y se registraron
adems posibles confusores como edad, ndice de masa corporal, cantidad de calcio en la
dieta y ejercicio fsico. Luego de realizar un anlisis multivariado con todos ellos, encontraron
una correlacin negativa de la TAD con la DMO del cuello femoral, pero no con la CMO.
La DMO mediante densitometra del cuerpo entero fue medida en un estudio de Afghani y
col. (162) de mujeres hispnicas con sobrepeso en quienes se realiz estudio de la
composicin corporal, encontrando una relacin inversa de cierta magnitud entre la CMO y la
TAS, que en el anlisis multivariado explic el 10% de la varianza, sin efectos de la tensin
arterial diastlica. Luego de controlar por la masa grasa y la masa magra, la CMO total fue
menor en las mujeres hipertensas.
En un estudio dans muy grande de casos y controles se encontr que la HTA y los
accidentes cerebrovasculares fueron los mayores factores de riesgo de fracturas (163). Entre
varias condiciones mdicas y sociales solamente la hipertensin y el ictus cerebrovascular
fueron factores de riesgo significativos predictivos de fracturas.
Woo y col. en un estudio de 4.000 personas observaron que la ingesta de sodio elevada se
relacionaba con una disminucin de la ingesta de calcio y disminucin de la DMO en las
regiones cadera total y columna lumbar. Pero la relacin con la tensin arterial fue confusa:
no estuvo asociada con la DMO de la cadera, y si bien existi una correlacin con la DMO de
la columna la misma fue en sentido positivo. Una vez ms hallazgos sin una posible
explicacin fisiopatolgica (164).
En el gran estudio epidemiolgico NAHNES III en cambio, los investigadores
categorizaron en cuartilos la DMO del cuello femoral de mujeres de ms de 50 aos y
dividieron la muestra en hipertensas y no hipertensas segn el criterio estndar (TAS 140 o
TAD 90 mmHg). Si bien en un primer anlisis el cuartilo de menor DMO pareca tener una
mayor probabilidad de hipertensin, la asociacin perdi significacin al controlar en el
anlisis multivariado por el ndice de masa corporal (IMC) y otros factores e riesgo (165).
2.2.3. Alteraciones en el metabolismo del calcio en hijos de hipertensos)
En cuanto a hijos de hipertensos, se ha reportado que tendran un incremento de la calciuria
con el consiguiente dficit relativo de calcio, compensado parcialmente por un incremento de
la PTH. De este modo estos cambios tendran un papel fisiopatolgico y se podra encontrar
tambin en ellas una osteopenia metablica.
Yamakawa y col. encontraron alteraciones en el metabolismo del calcio en jvenes
normotensos hijos de padres hipertensos. Analizaron 2 grupos de 14 sujetos normotensos, con
y sin el antecedente de HTA en los padres, observando un mayor contenido de calcio en las
plaquetas de los hijos de hipertensos, en tanto que el calcio srico, la PTH y la vitamina
1,25(OH)2 D3 no mostraron diferencias.
Cuando se suministr a los sujetos una dieta rica en sodio, en los hijos de hipertensos se
observ un aumento de la tensin arterial, que se correlacionaba con los niveles de calcio
plaquetario. La calciuria aument en los hijos de hipertensos sin diferencias en la excrecin de
sodio, aunque al cabo de pocos das esta mayor calciuria haba desaparecido. Los autores
especulan que esta elevacin plaquetaria del calcio podra preceder al desarrollo de la HTA y
constituir un rasgo heredado genticamente. De existir una elevacin del calcio intracelular,
podra incrementar la contractilidad del lecho vascular, resultando en una mayor reactividad,
elevacin de la tensin arterial o ambos (166).
Tambin se encontraron alteraciones del metabolismo del calcio en The Dutch
Hypertension and Offspring Study, donde los hijos de hipertensos tuvieron un menor nivel

27

srico de fosfato, y magnesio, con aumento de la paratohormona (PTH) por una probable
disminucin de la sensibilidad del rin a la PTH. Sin embargo las diferencias si bien
estadsticamente significativas, fueron de muy escasa magnitud, lo cual unido al tamao
muestral reducido hacen dudar en la importancia de estos hallazgos (167); tampoco
encontraron una asociacin entre los polimorfismo de insercin/delecin del gen de la
convertasa (ACE) en estos sujetos (168).
2.3. Necesidad, oportunidad o conveniencia del estudio efectuado
Si bien hace dcadas se plante una posible relacin entre osteoporosis e HTA, la misma
nunca se demostr claramente.
Los resultados de los estudios de experimentacin animal y en humanos no fueron
totalmente concordantes y la metodologa de los mismos cuestionable por diversas razones
(desde muestras claramente inadecuadas a hallazgos de escasa magnitud y dudosa importancia
clnica).
Sera de gran importancia aclarar la existencia de esta presunta vinculacin, ya que ello
tendra innegables consecuencias de tipo epidemiolgico, clnico y teraputico.

28

3. HIPTESIS Y OBJETIVOS
La tensin arterial elevada podra producir un aumento de la calciuria, que alterara la
homeostasis del metabolismo fosfoclcico produciendo una prdida de masa sea y una
alteracin en la relacin cantidad mineral sea/masa magra (CMO/MM) en la densitometra
de cuerpo entero, con una menor cantidad mineral sea que la correspondiente a la masa
magra (osteopenia metablica).
Esta osteopenia metablica podra ocurrir incluso en hijos de hipertensos, por lo que
debera ser menor la masa sea de los hijos de hipertensos con tensin arterial normal que en
los hijos de no hipertensos, y/o estar alterada la relacin cantidad mineral sea/masa magra
(CMO/MM).
3.1 Objetivo primario
Demostrar que:
1. La cantidad mineral sea y la densidad mineral sea disminuyen a medida que
aumentan la tensin arterial sistlica, diastlica y/o media.
2. La calciuria aumenta a medida que aumentan la tensin arterial sistlica, diastlica y/o
media.
3. La diferencia entre cantidad mineral sea terica y cantidad mineral sea realmente
observada es mayor en hipertensas y aumenta a medida que aumentan la tensin
arterial sistlica, diastlica y/o media.
4. La cantidad mineral sea, densidad mineral sea y scores T y Z son menores en
hipertensas que en normotensas
5. La calciuria es mayor en hipertensas que en normotensas
3.2 Objetivo secundario
Demostrar que las hijas de hipertensos tienen:
1.
2.
3.

Menor cantidad mineral sea, densidad mineral sea y/o scores T y Z que las hijas de
normotensos
Mayor calciuria que las hijas de normotensos.
Mayor diferencia entre cantidad mineral sea terica y cantidad mineral sea
realmente observada.

29

4. MATERIAL Y MTODOS
4.1 Poblacin estudiada y diseo del estudio.
El diseo del estudio fue analtico, observacional y transversal. Se llev a cabo en los
consultorios externos del Servicio de Clnica Mdica del Hospital Iturraspe de la ciudad de
Santa Fe, Argentina, entre el 20 de marzo y el 14 de noviembre de 2011.
Se incluyeron mujeres de 20 a 69 aos hipertensas y normotensas, registrando las
siguientes variables:
Edad
Estado menopusico. Se formaron 3 grupos segn la fecha de la ltima menstruacin
(FUM): premenopusicas (FUM menos de 12 meses), menopausia precoz (FUM 12 a
60 meses) y menopausia tarda (FUM ms de 60 meses)
Antecedente de padre y/o madre hipertensos
Ingesta de calcio medida en raciones diarias
Tensin arterial sistlica (TAS) y tensin arterial diastlica (TAD) en mmHg
Tensin arterial media (TAM)
Medicacin hipotensora en las hipertensas. Se formaron 2 grupos segn recibieran o no
medicacin hipotensora
CMO y DMO de todas las regiones estudiadas
Relacin CMO/MM
Valor terico de CMO segn la MM medida por DXA de cuerpo entero
Diferencia entre el valor terico y el medido de la CMO en desvos estndar
Relacin calcio/creatinina en orina de 2 horas
4.2 Muestreo
Por conveniencia se utiliz un muestreo no probabilstico.
4.2.1 Criterios de inclusin y de exclusin
Se incluyeron mujeres de 20 a 69 aos. Se excluyeron aquellas que presentaron
antecedentes de:
Cuadros de malabsorcin
Osteognesis imperfecta.
Intolerancia a los lcteos
Periodos largos de inmovilizacin
Artritis crnica Juvenil
Anorexia Nerviosa
Retraso del crecimiento
Diabetes
Hipotiroidismo
Hipertiroidismo
Hipogonadismo
Cirrosis
Insuficiencia Renal Crnica
Hiperparatiroidismo
Endometriosis
Hiperprolactinemia
Neoplasia ginecolgica (mama, ovario, tero)

30

Gastrectoma o reseccin intestinal amplia.

Asma bronquial crnica
Artritis reumtica
Consumo de ms de 7 tragos/semana de alcohol
Antecedentes de uso habitual drogas que afecten el metabolismo seo:
Glucocorticoides
Heparina
Warfarina
Hormonas Tiroidea, paratiroidea, GnRH
Acetato de Leuprolida
Fenitoina
Carbamazepina
Alendronato de Sodio
Risedronato de Sodio
Calcitonina
Raloxifeno
Tamoxifeno
Quimioterapia antineoplsica

4.2.2 Clculo del tamao muestral

Se calcul un alfa=0,05 y un poder=0,80 para detectar una diferencia entre los grupos igual
a la mitad del desvo estndar de la DMO.
Se adopt la d de Cohen para evaluar el tamao del efecto en la evaluacin de la diferencia
de la DMO entre los grupos, que se calcul estandarizando la diferencia entre las medias de
ambos. Se tuvo en cuenta el desvo estndar de toda la poblacin y el nmero absoluto para el
clculo del tamao muestral se obtuvo mediante el programa PS: Power and Sample Size
Calculation version 3.0, 2009. El nmero absoluto necesario fue de 65 pacientes hipertensas y
70 no hipertensas.

4.3 Tcnicas de recoleccin y registro de datos

4.3.1 Ficha cuestionario
Entrevista previo consentimiento informado: se llev a cabo en conocimiento de las
normas bioticas nacionales (Disposicin ANMAT 5330/97) e internacionales
(Cdigo de Nremberg, Declaracin de Helsinski y sus modificaciones, Declaracin
Universal sobre Genoma Humano y Derechos Humanos). El estudio fue aprobado por
el Comit de Biotica y por el Comit de Bioseguridad de la Facultad de Ciencias
Mdicas de la Universidad Nacional de Rosario.
Encuesta nutricional: a todos los participantes se les realiz una encuesta alimentaria,
empleando un cuestionario de recordatorio de 24 horas de consumo de alimentos para
estimar la ingesta habitual de lcteos y sus derivados. Se registr la cantidad de veces
por da que se consumieron porciones de lcteos o sus derivados, calculando su
contenido de calcio segn la base de datos Argenfoods de la Universidad Nacional de
Lujan (169). Se defini una porcin de lcteos como la cantidad de dichos alimentos
con un contenido de calcio estimado en 250 mg.
Hipotensores: se registr el consumo de tiazidas, betabloqueantes, inhibidores de la
convertasa y otros.

31

Antecedentes familiares de HTA: se registr si alguno o ambos progenitores padecan

o haban padecido HTA.

4.3.2 Medicin de calcio y creatinina en orina

La calciuria se midi con el mtodo Arsenazo III. El calcio de la muestra se combina con
Arsenazo III produciendo un compuesto color violeta azulado cuya intensidad es proporcional
la concentracin de calcio en la muestra. El coeficiente de variacin intraensayo fue de 1,79 a
2,57% segn el nivel de la calciuria (170).
La creatinina se midi mediante determinacin colorimtrica en orina con mtodo cintico.
En una solucin alcalina, la creatinina reacciona con una solucin de cido pcrico para
formar un compuesto de coloracin roja naranjada (reaccin de Jaff). La absorbancia de
este complejo es directamente proporcional a la concentracin de creatinina de la muestra.
Las muestras se procesaron en un equipo automatizado BT 3000 plus (Laboratorio Wiener)
con reactivos de la misma marca (171).
Se midi la concentracin urinaria de calcio y creatinina en orina de 2 horas, calculndose
la relacin calcio/creatinina y expresndola en mg/mg.
4.3.3 Medicin de la tensin arterial
La TA se midi en posicin sentada luego de 30 minutos de reposo con esfigmomanmetro
de mercurio, utilizando el promedio de 2 determinaciones.
Se consider que una mujer era hipertensa si tomaba medicacin hipotensora o si su TA
era igual o mayor a 140 de TA sistlica o 90 de TAD (126) .
4.3.4 Medicin de la masa sea
Se realiz densitometra sea con absorciometra de rayos X de doble energa (DXA)
utilizando un densitmetro marca LUNAR modelo DPX-NT (GE Medical Systems,
Milwaukee,WI) (37). Se exploraron las regiones:

Columna lumbar nteroposterior

Cadera
Cuerpo entero

En las mayores de 50 aos se realiz una radiografa de columna lumbar (perfil) para
cuantificar la presencia y grado de artrosis mediante su comparacin con bancos de
radiografas estndar. Si se observaba artrosis o no se pudo realizar dicha radiografa, no se
efectu la densitometra de la columna lumbar.
Se efectu densitometra de cadera en todas las pacientes. No se realiz densitometra de
cuerpo entero cuando el ndice de masa corporal fue mayor de 35.
Las regiones estudiadas fueron columna lumbar ntero posterior (promedio de las vrtebras
L2-L4), fmur (subregiones cuello, tringulo de Wards, trocnter mayor y difisis) y cuerpo
entero (total).
Las variables vinculadas a la masa sea fueron: la CMO (cantidad mineral sea en
gramos), la DMO (densidad mineral sea en gramos/cm2; calculada segn la frmula
CMO/rea). En base a la edad y la DMO se calcularon los scores T y Z en relacin al pico de
masa sea y al promedio de la edad respectivamente.
El score Z, al representar los valores estandarizados de DMO en relacin al promedio del
pico de masa sea de la edad y sexo, tiene en cuenta el efecto de la edad en la DMO de las
regiones estudiadas.

32

4.3.5 Valor terico de la CMO total y diferencia con el valor realmente observado
Se calcul el valor terico de CMO que debera tener cada persona en base a la ecuacin
de la recta de regresin entre masa magra (MM) y cantidad mineral sea (CMO) del cuerpo
entero para mujeres premenopusicas (CMO= 0,77+ 0,04*MM con un DS=0,27) y para
mujeres post menopusicas (CMO=0,55+ 0,04*MM con un DS=0,26) segn Cure Cure y
col.(68)
Luego de calcular ese valor terico de CMO (CMOt), se determin cuntos desvos
estndar se alejaba el valor observado (CMOo) del terico y esos datos constituyeron una
nueva variable (CMO o-t).
No se realiz la densitometra del cuerpo entero en 5 pacientes por tener un BMI excesivo,
lo que dificulta tcnicamente la determinacin. No se realiz la densitometra de columna
lumbar en 34 pacientes (9 normotensas y 25 hipertensas) por presentar signos de artrosis en la
Rx de columna lumbar de perfil, o por no contar con la misma y ser mayores de 50 aos.
4.4 Anlisis estadstico
Las variables cuantitativas se expresan con su media y desvo estndar. Se utiliz el
mtodo de Kolmogorov-Smirnov (K-S) para analizar si las variables se distribuan
normalmente; en caso de no hacerlo se aplicaron las transformaciones necesarias.
Las variables categricas se analizaron con las pruebas de 2 o probabilidad exacta de
Fisher, mientras que se aplic el test-t para muestras no apareadas a las cuantitativas.
Se calcularon las correlaciones bivariadas entre DMO, CMO, score T y score Z de las
diversas regiones, calciuria relativa (ndice Calcio/ Creatinina en orina), TAS (TAS), TAD
(TAD), ndice de masa corporal (IMC), edad, relacin CMO/MM y CMOo-t.
Estas correlaciones se exploraron en todas las mujeres as como en grupos de hipertensas
vs. no hipertensas, hijas de hipertensos vs. hijas de normotensos, menopusicas vs.
premenopusicas .
En caso de que algunas variables muestren una correlacin significativa se incorporarn
como variables independientes construyendo modelos de regresin mltiple, con la DMO y la
CMO de las diversas regiones como variables dependientes.

33

5. RESULTADOS
5.1 Presentacin de la muestra estudiada
La muestra qued conformada por 135 mujeres, 65 Hipertensas (48,1%) y 70 No
hipertensas (51,9%).
Las hipertensas tenan mayor edad, un IMC mayor y lgicamente mayores cifras de tensin
arterial que las normotensas como puede verse en la Tabla 1.

Tabla 1
Pacientes
N
Edad (aos)
IMC
TAS (mmHg.)
TAD (mmHg)
TAM (mmHg)

Hipertensasb

Normotensasb

65
547
284
14114
9111
10811

70
507
263
11710
757
907

Probabilidad
asociadaa
0,003*
0,003*
0,007*
0,007*
0,007*

Se utiliz Test T para muestras independientes. Nivel de significacin =0,05.

Se presenta media de cada parmetro y su desvo estandar.
Referencias: IMC (Indice de Masa Corporal); TAS (Tensin arterial sistlica) ; TAD (Tensin
Diastlica); TAM (Tensin Arterial Media) - * p < 0,01
b

Arterial

Respecto del estado menopusico, el 54,1% (n=73) eran premenopusicas; el 19,3%

menopusicas de 5 aos o menos (n=26) y 26,7% (n=36) menopusicas de ms de 5 aos. No
hubo asociacin significativa con la hipertensin arterial. (Tabla 2)

Tabla 2 . Estado menopusico vs. Hipertensin arterial

Premenopausia
Menopausia precoz
Menopausia tarda

Normotensas
36
16
18

Hipertensas
37
10
18

Se utiliz la prueba . Probabilidad asociada 0,54

Segn el test de Kolmogorov-Smirnov (K-S) todas las variables relacionadas con la masa
sea en las distintas regiones estudiadas se distribuyeron normalmente.
No se distribuy normalmente la relacin Calcio/Creatinina en orina (Ca/Cr) utilizada
como expresin de la calciuria relativa; el coeficiente de asimetra de Fisher mostr que su
distribucin estaba sesgada a derecha (o positivamente), en tanto que el test K-S mostr que la
distribucin no era normal (Figura 1).

34

30

Nmero de casos

20

10

0
,025

,075

,050

,125

,100

,175

,150

,225

,200

,275

,250

,325

,300

,375

,350

,425

,400

,475

,450

Figura 1. Cociente calcio/creatinina en orina (mg/mg)

n=135 K-S p=0,007 La distribucin no es normal
Coeficiente de asimetra 3,580,21 (sesgada a derecha).

Se transform el cociente Ca/Cr mediante su logaritmo decimal. Luego de dicha

transformacin la distribucin fue normal, ya que la significacin del test K-S (p=0,59)
implica que no puede rechazarse la hiptesis de normalidad y pueden efectuarse test
paramtricos (Figura 2).
20

Nmero de casos

10

0
-,3

-,4

-,5

-,6

-,8

35

9
,1

6
,0

1
,3

4
,4

6
,5

9
,6

1
,8

-,9

-1

-1

-1

-1

-1

-1

-1

Figura 2. Distribucin del cociente calcio/creatinina

en orina (transformacin logartmica). n=135
Media -0,89 DE= 0,28 *
K-S= 0,67 La distribucin es normal
* Valores con transformacin logartmica

La ingesta diaria de calcio en porciones se muestra en la Figura 3. Solamente el 1,4% del

total (n=2) refiri consumir la cantidad recomendada habitualmente de 4 o ms porciones
diarias de lcteos.

5 porciones- 0,7%
4 porciones- 0,7%
Ninguna porcin

3 porciones
17,0%

15,6%

24,4%
2 porciones
41,5%
1 porcion

Figura 3. Consumo diario de porciones de lcteos

Dado el hecho de que el consumo diario fue de 4 y 5 porciones en 1 solo caso

respectivamente, se analizaron 4 categoras: ninguna porcin, 1 porcin, 2 porciones y 3 o
ms porciones. La CMO del cuerpo entero, columna lumbar y cuello femoral fue similar en
las mujeres que consuman diariamente diferente cantidad de porciones de lcteos (ANOVA
de una va; p=NS).
El 41,5% de las mujeres hipertensas no reciba ninguna medicacin, mientras que el resto
refera diferentes hipotensores (Tabla 2).
Tabla 2. Medicacin recibida por las mujeres hipertensas
Sin medicacin
Inhibidores de convertasa
Beta bloqueantes
Antagonistas del calcio
Antagonistas AT1
Antagonistas AT1+ antagonistas del caclio
TOTAL

N
27
19
12
5
1
1
65

%
41,5
29,2
18,5
7,7
1,5
1,5
100

En cuanto al posible efecto de los hipotensores, debido a lo heterogneo del tipo de drogas
recibidas, se compararon las mujeres medicadas versus las no medicadas, sin encontrar
diferencias significativas respecto de la masa sea de las diferentes regiones, ni en la calciuria
relativa entre ambos grupos (tabla 3). Ninguna de las pacientes hipertensas estaba medicada
con diurticos tiazdicos.

36

Tabla 3. CMO y calciuria en Hipertensas medicadas vs. Hipertensas no medicadas

Hipertensas
medicadas b
38
2.233 (0,334)
40,366 (6,998)
4,183 (0,550)
-0,90 (0,28)

N
CMO cuerpo entero
CMO L2-L4
CMO cuello femoral
Calcio/Creatinina*

Hipertensas
no medicadas b
27
2.330 (0,391)
44,447 (9,782)
4,473 (0,777)
-0,813 (0,212)

Probabilidad
asociada
0,30
0,13
0,10
0,21

Se utiliz test T para muestras independientes. Nivel de significacin= 0,05.

Se presenta media del parmetro y su desvo estndar.
* Valores con transformacin logartmica
Referencias: C.M.O. (Cantidad Mineral sea en gramos); L2 (2 vrtebra lumbar); L4 (4 vrtebra lumbar).

5.2 Relacin de la tensin arterial con la calciuria relativa a la excrecin de creatinina

Ya que en el grupo de las pacientes hipertensas se incluyeron a aquellas que por recibir
medicacin hipotensora podran tener cifras normales de tensin arterial, se investig la
relacin de la calciuria con la TAM (TAM) efectivamente medida al momento de la
recoleccin de la muestra de orina. De este modo se explor la asociacin de la tensin
arterial con la calciuria, sin tener en cuenta si la paciente perteneca al grupo de hipertensas o
al grupo de normotensas.
Debido a que la distribucin del cociente Ca/Cr no fue normal, se utiliz en primera
instancia la prueba U de Mann-Whitney, que no mostr diferencias significativas (p=0,06)
entre normotensas e hipertensas. Luego de la transformacin logartmica de la variable se
utilizaron pruebas paramtricas.
La relacin de la TAM y el Ca/Cr (log) se analiz mediante el coeficiente de correlacin de
Pearson y regresin lineal simple, no encontrndose una asociacin significativa entre ambas
variables (Figura 4).
160

Tensin arterial media (mmHg)

140

120

100

80

60
-2,0

-1,5

-1,0

-,5

0,0

,5

Logaritmo del cociente Ca/Cr

Figura 4. Relacin del logaritmo del cociente calcio/creatinina

en orina con la tensin arterial media (mmHg).
N=135 Coeficiente de Pearson= 0,05 p=0,65

Tampoco se asoci el cociente Ca/Cr (log) a la TAS ni a la TAD (Figuras 5 y 6).

37

200

Tension Arterial Sistolica (mmHg)

180

160

140

120

100

80
-2,0

-1,5

-1,0

-,5

0,0

,5

Logaritmo del cociente Ca/Cr

Figura 5. Relacin del logaritmo del cociente calcio/creatinina

en orina con la tensin arterial sistlica.
N=135 Coeficiente de Pearson= 0,14 p=0,10

140

Tension Arterial Diastolica (mmHg)

120

100

80

60

40
-2,0

-1,5

-1,0

-,5

0,0

,5

Logaritmo del cociente Ca/Cr

Figura 6. Relacin del logaritmo del cociente calcio/creatinina

en orina con la tensin arterial diastlica (Mg.).
N=135 Coeficiente de Pearson= 0,05 p=0,50

5.3 Diferencias entre hipertensas y normotensas

Se conformaron 2 grupos en base al diagnstico de HTA: normotensas e hipertensas.

5.3.1 Calciuria relativa a la excrecin de creatinina

No hubo diferencias significativas al comparar la relacin Ca/Cr (log) en ambos grupos
(p=0,08); la magnitud de la calciuria relativa no fue diferente entre hipertensas y no
hipertensas. (Tabla 4)

38

Tabla 4. Cociente calcio/creatina en hipertensas vs. normotensas

N
Calcio/Creatinina*

Hipertensasb

Normotensas b

73
-0,886 (0,30)

26
-0,888 (0,25)

Probabilidad
asociada
0,52

Se utiliz test T para muestras independientes. Nivel de significacin= 0,05.

b
Se presenta media del parmetro y su desvo estndar.
*Valores con transformacin logartmica

5.3.2 Variables relacionadas con la masa sea

Se compararon las medias de CMO, DMO, score T y score Z de las diferentes regiones
estudiadas. Se observaron pequeas diferencias en el score Z de cuello de fmur, el score Z
del tringulo de Wards , el score T del trocnter y el score Z del trocnter, que fueron
ligeramente mayores en las hipertensas. Es decir, que las hipertensas se alejaban menos del
pico de masa sea y del promedio de su grupo que las normotensas.
En cambio no fueron significativas ninguna de las diferencias entre HTA y NO HTA en el
resto de los indicadores de masa sea, como puede verse en la Tabla 5.
Tabla 5: Variables relacionadas con la masa sea
Comparacin de medias de parmetros por rea (cuerpo entero, columna lumbar y fmur)
de normotensas versus hipertensas.
Probabilidad
asociada

Normotensasb

Hipertensasb

69
2.312 (0,377)
1,112 (0,115)
0,315 (1,122)
-0,154 (1,388)

65
2.272 (0,358)
1,131 (0,116)
0,631 (1,233)
0,118 (1,392)

0,53
0,35
0,13
0,27

61
1,088 (0,173)
43,640 (8,708)
-0,426 (1,195)
-0,908 (1,440)

40
1,092 (0,179)
42,203 8,503)
-0,324 1,236)
-0,862 1,484)

0,92
0,41
0,68
0,88

70
0,891 (0,122)
4,276 (0,708)
-0,733 (1,020)

65
0,916 (0,131)
4,304 (0,665)
-0,497 1,097)

Cuello Score Z

-0,073 (0,831)

0,226 (0,837)

Tringulo de Wards D.M.O.

Tringulo de Wards C.M.O.
Tringulo de Wards Score T

0,739 (0,142)
1,944 (0,652)
-1,273 (1,091)

0,775 (0,159)
1,916 (0,481)
-0,986 (1,249)

Tringulo de Wards Score Z

-0,283 (0,970)

0,119 (0,930)

Trocnter D.M.O.

0,733 (0,110)

0,767 (0,118)

Pacientes
Cuerpo Entero
N
C.M.O.
D.M.O.
Score Z
Score T
Columna Lumbar (L2-L4)
N
D.M.O.
C.M.O.
Score Z
Score T
Fmur
N
Cuello D.M.O.
Cuello C.M.O.
Cuello Score T

39

0,25
0,81
0,20
0,04*
(IC95%0,01- 0,58)
0,17
0,78
0,16
0,02*
(IC95%-0,110,68)
0,09

Trocnter C.M.O.
Difisis D.M.O.
Difisis C.M.O.
Trocnter de Fmur Score T

9,633 (2,220)
1,077 (0,160)
14,725 (2,305)

10,074 (2,188)
1,120 (0,162)
15,182 (2,311)

-0,487 (1,001)

-0,002 (1,672)

Trocnter de Fmur Score Z

-0,213 (0,891)

0,10 (0,920)

0,25
0,13
0,25
0,04*
(IC95%0,02-0 ,95)
0,04*
(IC95%0,08-0,72)

Se utiliz Test T para muestras independientes. Nivel de significacin =0,05.

Se presenta media de cada parmetro y su desvo estndar.
Referencias: D.M.O. (Densidad Mineral Osea g/cm2); C.M.O. (CMO en gramos); L2 (2 vrtebra lumbar);
L4 (4 vrtebra lumbar). IC95% (Intervalo de Confianza del 95%)
* p < 0,05
b

Al evaluar la diferencia estandarizada entre CMO observada y terica (DS; desvos

estndar que se aleja el valor observado del terico) no se encontraron diferencias
significativas entre los promedios de las mujeres normotensas y las hipertensas: 0,9241,196
y 0,6041,282 respectivamente, p=0,14. (Figura 7).

DS que se aleja el valor observado del terico

-2

-4
N=

69

61

normotensas

hipertensas

HTA

Figura 7. Diferencias estandarizadas entre CMO

terica y observada
DS= desvos estndar de CMOo-t .
Se utiliz Test T para muestras independientes.
Nivel de significacin= 0,05. Probabilidad asociada=0,14

Tampoco fue significativa la relacin entre la TAM y CMO o-t ( r=-0,17 p=0,053)
(Figura 8)

40

160

TAM (Tensin arterial media)

140

120

100

80

60
-3

-2

-1

CMOo-t (Diferencia entre CMO observada y terica)

r= -0,17 p= 0,053

Figura 8. Relacin entre tensin arterial media y diferencias

CMO observada CMO terica
Probabilidad asociada=0,053

estandarizadas

La edad mostr una correlacin negativa con la masa sea de una magnitud moderada en
todas las variables relacionadas con la masa sea (p<0,01; CMOo-t r= -0,32 ; CMO cuerpo
entero r= -0,35; CMO columna lumbar r= -0,42; CMO cuello femoral r= -0,42).
Se realiz un Anlisis de Covarianza para determinar la relacin de las variables
relacionadas con la masa sea con la edad, que no mostr diferencias significativas entre
hipertensas y normotensas (CMO o-t p=0,54; CMO cuerpo entero p=0,71; CMO columna
lumbar p= 0,77; CMO cuello femoral p= 0,10).
5.4 Mujeres normotensas Hijas de hipertensos vs. Hijas de normotensos
Se agruparon las mujeres normotensas segn tuvieran padre o madre con diagnstico de
HTA, o ambos padres fueran normotensos, en 2 grupos: hijas de hipertensos (NTHHTA) e
hijas de normotensos (NTHNT).
Del total de 70 mujeres normotensas, el 15,7 % (n=11) manifest desconocer si alguno de
sus padres tena diagnstico de HTA, mientras que el 84,3% (n=59) conoca sus antecedentes
familiares de HTA. El 21,4 % (n=15) refera que alguno de sus padres era hipertenso y 62,9%
(n=44) deca ser hija de padres normotensos.
El cociente calcio/creatinina se determin en todas las mujeres que conocan los
antecedentes familiares de HTA (n=59), mientras que las regiones que se estudiaron mediante
densitometra sea pueden verse en la tabla 6.

Tabla 6. Regiones estudiadas con densitometra en normotensas hijas de

hipertensos versus hijas de normotensos
Regiones estudiadas
con densitometra
Cuerpo entero
Columna AP
Cadera

Hijas HTA
(n=15)
15
11
15

Hijas NT
(n=44)
43
39
44

Referencias: Hijas HTA: normotensas hijas de Hipertensos.

Hijas NT: normotensas hijas de Normotensos

41

Estas diferencias en el nmero de regiones estudiadas se debieron a que en 1 mujer hija de

normotensos) no se realiz densitometra de cuerpo entero porque el ndice de masa corporal
era excesivo, y en 9 no se realiz densitometra de columna por la presencia de artrosis o edad
mayor de 50 aos (5 hijas de normotensos y 4 hijas de hipertensos). En la totalidad se estudi
la cadera (n=59).
5.4.1 Calciuria relativa a la excrecin de creatinina
Entre hijas de hipertensos e hijas de normotensos no se evidenciaron diferencias
significativas en la calciuria relativa a la excrecin de creatinina (tabla 7)
Tabla 7: Comparacin entre el conciente calcio/creatina y la calciuria de pacientes
normotensas Hijas de hipertensos vs. Hijas de normotensos
Hijas NTb
Hijas HTAb
Probabilidad
asociada
N
44
15
Calcio/Creatinina*
-0,88 (0,28)
-0,99 (0,31)
0,17
a

Se utiliz Test T para muestras independientes para la calciuria relativa (log).

Nivel de significacin= 0,05.
b
Se presenta media del parmetro y su desvo estndar.
*Valores con transformacin logartmica
Referencias: Hijas HTA: normotensas hijas de Hipertensos. Hijas NT: normotensas
hijas de Normotensos

5.4.2 Variables relacionadas con la masa sea

Tampoco hubo diferencias entre estos grupos en ninguna de las variables relacionadas con
la masa sea en las regiones exploradas (tabla 8).
Tabla 8. Comparacin de medias de parmetros por rea (cuerpo entero, columna
lumbar y fmur) de hijas de hipertensos versus hijas de normotensos.
Pacientes
Cuerpo Entero
N
C.M.O. (grs)
D.M.O.
score T
score Z
Columna Lumbar (L2-L4)
N
C.M.O.
D.M.O.
Score T
Score Z
Fmur
N
Cuello de Femur C.M.O.
Cuello de Femur D.M.O.
Cuello del Femur Score T

Hijas de
normotensos
43
2.218 (-0,390)
1,099 (0,123)
0,180 (1,158)
-0,287 (1,483)

Hijas de
hipertensos
15
2.226 (0,259)
1,084 (0,081)
-0,483 (0,950)
0,023 (1,029)

39
44,460 (9,284)
1,094 (0,191)
-0,862 (1,593)
-0,397 (1,288)

11
41,488 (6,890)
1,095 (0,101)
-0,873 (0,815)
-0,464 (0,980)

0,330
0,992
0,982
0,875

44
4,381 (0,701)
0,900 (0,123)
-0,657 (1,025)

15
3,977 (0,553)
0,866 (0,106)
-0,960 (0,886)

0,065
0,336
0,311

42

Probabilidad
asociada
0,258
0,551
0,511
0,663

Cuello del Femur Score Z

Triangulo de Wards del Femur C.M.O.
Triangulo de Wards del Femur D.M.O.
Triangulo de Wards del Femur Score T
Triangulo de Wards del Femur Score Z
Trocanter de Femur C.M.O.
Trocanter de Femur D.M.O.
Trocanter de Femur Score T
Trocanter de Femur Score Z
Diafisis Femoral C.M.O.
Diafisis Femoral D.M.O.

-0,009 (0,814)
2,039 (0,681)
0,749 (0,140)
-1,207 (1,076)
-0,201 (0,970)
9,785 (2,304)
0,738 (0,114)
-0,455 (1,033)
-0,182 (0,892)
14,948 (2,448)
1,087 (0,171)

-0,293 (0,825)
1,701 (0,354)
0,724 (0,120)
-1,367 (0,951)
-0,493 (0,922)
8,775 (1,999)
0,712 (0,094)
-0,680 (0,867)
-0,393 (0,917)
14,080 (1,570)
1,051 (0,110)

0,249
0,072
0,536
0,612
0,312
0,136
0,441
0,451
0,434
0,219
0,456

Se utiliz Test T para muestras independientes. Nivel de significacin =0,05.

Se presenta media de cada parmetro y su desvo estndar. Referencias: D.M.O. (Densidad Mineral Osea
g/cm2); C.M.O. (Camtidad Mineral sea g); L2 (2 vrtebra lumbar); L4 (4 vrtebra lumbar).
b

Al evaluar la diferencia estandarizada entre CMO observada y terica (DS= desvos

estndar que se aleja el valor observado del terico) no se encontraron diferencias
significativas entre los promedios de las mujeres normotensas hijas de hipertensos versus
hijas de normotensos: 0,682(1,125) y 1,188(1,063) respectivamente, p=0,08.

43

6. DISCUSIN
6.1 Discusin de los objetivos principales
El objetivo principal del estudio fue buscar una alteracin en el punto de ajuste del
mecanostato producido por una mayor excrecin urinaria de calcio, lo que provocara una
disminucin de la masa sea del cuerpo entero no relacionada con la masa magra (osteopenia
metablica).
Se utiliz la densitometra sea del cuerpo entero debido a que es la nica modalidad que
permite evaluar en forma conjunta la masa sea y la masa magra, permitiendo de ese modo
diferenciar entre osteopenias mecnicas con una relacin masa sea-masa magra conservada,
y osteopenias metablicas, en las que esta relacin est alterada en detrimento del hueso con
alteracin del punto de referencia biomecnico. Asimismo, de existir una disminucin de la
masa sea en las hipertensas, debera reflejarse tambin en la densitometra de la columna y la
cadera, por lo que tambin se estudiaron esas regiones y sus distintas subregiones. Esto
constituye un aspecto original del presente estudio ya que ningn trabajo publicado hasta la
fecha evalu en forma simultnea las regiones cuerpo entero, columna y cadera con sus
subregiones.
Se construy adems una variable segn cuntos desvos estndar se alejaba el valor
observado de la CMO del cuerpo entero, respecto del valor terico calculado en base a las
ecuaciones de regresin. De esta manera, cuanto mayor fuera la TA mayor sera la excrecin
de calcio y mayor la diferencia entre valores de CMO observados y tericos, en tanto que en
las normotensas se mantendra esa relacin sin cambios.
Si bien las ecuaciones de regresin de la relacin masa magra-masa sea fueron
publicadas hace tiempo (68), no existe ningn trabajo en la literatura mdica en el que se
hayan aplicado dichas ecuaciones al estudio de la masa sea en la hipertensin arterial.
Desde el punto de vista metodolgico se realiz una correcta estimacin del tamao
muestral y lo que es tambin de gran importancia, se tuvo en cuenta el tamao del efecto
buscado. De esa manera se evit la posibilidad de obtener resultados estadsticamente
significativos, pero clnicamente irrelevantes.
El efecto confusor de la menopausia sobre las determinaciones de la masa sea se tuvo en
cuenta categorizando a las mujeres en premenopusicas, menopusicas precoces y
menopusicas tardas. Asimismo se utilizaron ecuaciones de regresin diferentes para el
clculo de los valores tericos de CMO en base a los datos poblacionales de mujeres
premenopusicas y menopusicas (68).
Respecto de la prevalencia de hipertensin arterial, no hubo diferencias entre los grupos
categorizados segn el estado menopusico. Esto podra explicarse por la edad promedio de la
muestra en estudio (527 aos); dado que la hipertensin arterial habitualmente comienza
entre los 30 y 50 aos, la casi totalidad de las mujeres del estudio se encontraba dentro del
rango de edades en el que ya debera haber aparecido la hipertensin, anulando el efecto de la
mayor edad entre los grupos segn el estado menopusico.
Otros posibles confusores fueron las diferencias en la ingesta de lcteos y la medicacin
hipotensora de las pacientes hipertensas. Si bien como han demostrado Masoni y col.(172) la
ingesta insuficiente de calcio es un factor de riesgo de fracturas de cadera y por ende de
osteoporosis, el consumo de alimentos lcteos de la poblacin del presente estudio fue
llamativamente escaso, lo que podra explicar que no se encontraran diferencias en la masa
sea en ninguna de las regiones estudiadas en relacin a la dieta. Es decir, que al ser pobre en
calcio la alimentacin de casi la totalidad de las mujeres encuestadas, no sera razonable

44

esperar diferencias de masa sea entre aquellas que no consumen lcteos y las que solamente
ingieren pequeas cantidades de esos alimentos.
En cuanto a la medicacin hipotensora, su efecto sobre la masa sea es confuso en la
literatura mdica; algunos autores encontraron efectos beneficiosos (pero pequeos) de
algunas drogas, mientras otros encontraron efectos perjudiciales o ninguna accin en ese
sentido (173)(174)(175)(176)(177). De todas las drogas utilizadas en el tratamiento de la
hipertensin arterial, los diurticos tiazdicos son los que ms consistentemente han mostrado
un efecto protector de las fracturas y ligero aumento de la masa sea (178)(179)(180)(181),
pero ninguna de las mujeres de este estudio reciba este tipo de diurtico. Se explica as la
ausencia de diferencias entre mujeres hipertensas tratadas y no tratadas tanto en la masa sea
de las distintas regiones del esqueleto, como en la calciuria relativa.
El punto central en la hiptesis planteada se relaciona con el supuesto efecto de la tensin
arterial, que al aumentar la calciuria pondra en marcha una serie de eventos fisiopatolgicos
que seran capaces de disminuir la masa sea y producir osteoporosis. De ser as, a mayores
niveles de tensin arterial, debera ser mayor la calciuria relativa independientemente de que
se llegue o no a los puntos de corte establecidos para el daignstico de hipertensin arterial.
Es por eso que en un primer anlisis se evalu la relacin entre la tensin arterial y la
calciuria relativa de todas las mujeres, independientemente de que pudieran rotularse o no
como hipertensas, y recin en una segunda instancia se categorizaron de ese modo. En el
primer caso no se encontr asociacin entre la calciuria relativa y la tensin arterial sistlica,
diastlica o media; en el segundo, las hipertensas no mostraron una calciuria mayor que las
normotensas, lo cual no apoya la hiptesis de aumento de la calciuria causado por un aumento
de la tensin arterial.
Algo similar ocurri al comparar las variables relacionadas con la masa sea de hipertensas
y normotensas; solamente hubo diferencias significativas pero de una magnitud clnicamente
irrelevante y en sentido contrario a la hiptesis (ligeramente mayor en hipertensas) en los
scores T y Z de las subregiones de la cadera. En el resto de las regiones estudiadas no se
encontraron diferencias entre CMO, DMO, score T o score Z.
No parece lgico aceptar que solamente algunos valores de los scores T y Z sean diferentes
entre hipertensas y normotensas mientras que la CMO sea similar en ambos casos. La falta de
razonabilidad desde el punto de vista biolgico, la insignificancia de la magnitud de la
diferencia y la amplitud excesiva de los intervalos de confianza del 95% llevan a concluir en
que se trata de falsos positivos o errores tipo I debidos solamente al azar. Esta interpretacin
ms cuidadosa de la significacin estadstica est basada en la opinin de numerosos y
calificados autores que proponen una interpretacin menos rgida de los valores de p que la
simple dicotoma significativo-no significativo (182)(183)(184)(185)(186)(187)(188).
En cuanto al posible efecto confusor de la edad sobre la masa sea, se observ una
asociacin negativa de magnitud moderada entre ambas; a mayor edad menor masa sea.
Como la prevalencia de la HTA aumenta a medida que aumenta la edad, podra esperarse que
las hipertensas tuvieran menor masa sea que las normotensas por el solo hecho de tener una
mayor edad. Sin embargo ello no ocurri en este estudio, lo que da mayor relevancia an a la
ausencia de diferencias entre hipertensas y normotensas. El ajuste por edad al comparar
ambos grupos descarta la influencia de dicha variable en las relaciones exploradas.
Si bien se podra observar que la calciuria se midi solamente en una muestra de 2 horas, y
una recoleccin de 24 horas hubiera sido ms exacta, no quedan dudas de que la masa sea,
que es el parmetro realmente importante en definitiva, no fue diferente en hipertensas
respecto de las normotensas ya que para las mediciones de CMO y DMO se utiliz un
densitmetro con excelente precisin y exactitud.
A pesar de que no estuvieran disminuidos los valores absolutos de la CMO en relacin a
una mayor tensin arterial, an podra existir una menor CMO observada en relacin al valor

45

terico calculado segn el valor de masa magra, constituyendo una suerte de osteopenia
metablica. Es decir, que la CMO observada se alejara de ese valor tanto ms cuanto mayor la
tensin arterial. Sin embargo tampoco existi asociacin entre la tensin arterial y la
diferencia entre valores tericos y observados de la masa sea del cuerpo entero, ni
diferencias entre hipertensas y normotensas en este aspecto.
La negatividad de nuestros hallazgos no apoya la hiptesis de una mayor calciuria y menor
masa sea en la hipertensin arterial.
Cabe preguntarse por las causas de la discordancia de estos resultados con los estudios
citados en el marco terico. Entre los estudios de mayor importancia se encuentran el de
Capuccio y col (155), un subestudio del Study of Osteoporotic Fractures (SOF)(189).
En este estudio no se midi el calcio urinario, por lo que atribuir el efecto a una presunta
hipercalciuria propia del aumento tensional no deja de ser una especulacin sin una
demostracin apropiada. La densidad sea se midi en el cuello femoral cada 2 aos, y las
diferencias entre ambos grupos (primer y cuarto cuartilos) de prdida de hueso fue de 1,53 mg
por cm2. Llama la atencin que los investigadores consideren de importancia esta diferencia,
teniendo en cuenta que los intervalos de confianza del 95% de ambos estimadores puntuales
se superponan y que la precisin de la medicin por DXA es de no ms del 1% para la regin
estudiada. Sin mencionar que de las 9.704 mujeres ingresadas inicialmente al estudio, por
diversas razones se analizaron los datos de un tercio de las mismas, convirtindose de esa
manera en un estudio de subgrupos post hoc, con la consiguiente disminucin del poder del
estudio, el aumento de la varianza alrededor de la media estimada y el efecto de inflacin
estadstica.
Si se divide un gran estudio multicntrico en 40 subgrupos (por pas, edad, sexo, tensin
arterial, tratamiento,etc.) tendremos resultados positivos (p<0,05) solamente por el azar en al
menos 2 de los subgrupos (190). Baste recordar en otro campo de la Medicina, el estudio
ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival Collaborative Group) en el que, si se
haca un anlisis de las fechas de nacimiento de los pacientes en 12 grupos segn los signos
del Zodaco, se llegaba a la absurda conclusin de que los nacidos bajo los signos de Gminis
y Libra no tenan disminucin de la mortalidad con el uso de aspirina luego de un infarto de
miocardio; el resto de los pacientes en cambio mostraba disminucin de la mortalidad y un
efecto protector de la aspirina (191).
Recientemente otros autores comunicaron un anlisis similar en el que todos los pacientes
de 6 signos del Zodaco agrupados, mostraban una mejor sobrevida a 5 aos que el resto
luego de un trasplante alognico de mdula sea para tratar una leucemia mieloide crnica. En
el anlisis multivariado, cuando se ajust por lo factores de riesgo conocidos, la diferencia
persisti, con valores de p muy pequeos (p=0,007) (192). Estos ejemplos son una
contundente demostracin de por qu no deben hacerse anlisis de subgrupos en los trabajos
multicentricos randomizados de gran tamao (193) y el peligro de confiar exclusivamente en
el valor de la p.
Otro estudio importante en el que no se encontr asociacin entre la masa sea y la
tensin arterial fue el de Mussolino y col. realizado en el marco de la Third National Health
and Nutrition Examination Survey-NAHNES III (165). Si bien coincide con los resultados del
presente estudio, la regin estudiada fue solamente la cadera, y bien podra ocurrir que la
relacin buscada existiera en la columna lumbar o en el cuerpo entero, ya que se conoce desde
hace tiempo que frecuentemente existen discordancias entre los resultados de las
densitometras de las distintas regiones por el simple hecho de que se evalan en cada regin
distintos tipos de hueso (trabecular o cortical)(194)(195)(196)(45). Nuestros resultados van
ms all al demostrar la inexistencia de una menor masa sea causada por el aumento de la
tensin arterial tanto en cadera como en columna y cuerpo entero.

46

En lo que se refiere al trabajo de Larijani (161), la primera diferencia imporante con el

presente estudio es que se realiz exclusivamente en hombres, y en segundo lugar no parece
tener una explicacin plausible el hecho de que solamente la TAD tenga una influencia
negativa en la masa sea, ya que si bien encntraron una correlacin negativa de la TAS con la
DMO del cuello femoral y el tringulo de Wards, la significacin desapareca al ajustar por
los posibles confundidores en el anlisis multivariado. Tampoco parece razonable que la
relacin negativa entre masa sea y TAD exista solamente con la DMO pero no con la CMO,
y por ltimo todas las correlaciones descriptas por su muy escasa magnitud son clnicamente
irrelevantes y constituyen un ejemplo ms de la llamada falacia de p .
Algo similar ocurre con el estudio de Metz y col.(159), quienes tambin midieron la masa
sea en columna, cadera y cuerpo entero, en una poblacin exclusivamente masculina, sin
determinacin de la calciuria y llegando a conclusiones bastante confusas. A diferencia del
trabajo de Larijani, que encontraba una relacin inversa entre TAD y DMO, en este caso
apareca una correlacin negativa entre la TAD y la CMO. Por qu se presentara una
asociacin negativa de la CMO con la TAD y no con la TAS? No parece haber una
explicacin razonable. Por otra parte, el tamao muestral no fue el adecuado, ya que 47 casos
es un nmero claramente insuficiente para realizar una regresin logstica como la efectuada
con la cantidad de variables consideradas (edad, IMC, TAS, TAD, ingesta de calcio, ejercicio
fsico, etc.), ya que como regla prctica se considera que para ese tipo de anlisis no debe
haber menos de 10 casos por cada variable independiente (197). Al no medir la calciuria ni
tener en cuenta la relacin masa sea- masa magra, el diseo del estudio se aleja
sustancialmente del nuestro.
Algo similar ocurre con el trabajo de Afghani y col. (162), en el que se realiz
densitometra de cuerpo entero en un grupo muy reducido de mujeres: 9 hipertensas y 22 no
hipertensas, pertenecientes a un subgrupo de mujeres con sobrepeso de un determinado origen
tnico, con lo que obviamente se ve afectada la validez externa del estudio a causa de este
sesgo de inclusin. Si bien los autores reportan una correlacin negativa importante entre la
CMO del cuerpo entero y la TAS, no ocurri lo mismo con la TAD ni con la DMO. En el
anlisis multivariado, analizaron 8 variables independientes en 32 sujetos, lo que es
claramente inadecuado. Los resultados muestran nuevamente discordancias sin explicacin
biolgica que, dado el tamao muestral inexplicablemente pequeo, son seguramente
artefactos estadsticos resultantes del azar. Curiosamente los autores reportan un poder del
estudio de 0,99, pero lo hacen en la Discusin y en un anlisis post hoc de los datos; la falta
de informacin sobre el desvo estndar de los residuos de la regresin y de la variable
independiente no permiten revisar la exactitud de este clculo. Adems no se midi la
calciuria ni se evalu la relacin masa sea-masa magra como en nuestro estudio, y tanto el
tamao muestral como el clculo del poder del estudio son objetables.
En el estudio de casos y controles de Vestergaard y col. (163), que analiz una cantidad
enorme de fracturas (casos= 124.655; controles= 373.962), se llega a la conclusin de que la
hipertensin es un factor de riesgo de osteoporosis, pero las asociaciones fueron dbiles, con
intervalos de confianza del 95% que se acercaban o incluan al uno.
Este tipo de estudios retrospectivos est sujeto a varios sesgos, entre los que se destacan el
sesgo del recuerdo (recall bias) y/o el sesgo del entrevistador. Es por ello que no tienen otra
utilidad que permitir la exploracin inicial de una hiptesis en forma rpida, con bajos costos
y evaluando varios factores en forma simultnea. Si bien incluy una gran cantidad de
pacientes, por su ndole misma no escapa a las limitaciones metodolgicas que conlleva este
tipo de diseo. Adems una crtica importante es que se computaron fracturas de cualquier
tipo registradas en el sistema hospitalario dans y no solamente las fracturas por fragilidad
atribuibles a osteoporosis. Los autores mismos sealan como una debilidad importante del

47

estudio la falta de informacin sobre los niveles reales de presin arterial, el ndice de masa
corporal, actividad fsica, vitamina D, tipo de dieta y tabaquismo.
No menor es el hecho de que el diagnstico de HTA se bas en registros de antecedentes
hospitalarios y no fue hecho directamente por mdicos generales en consultas ambulatorias.
Esto podra introducir sesgos importantes: los pacientes sin diagnstico de HTA podran en
efecto ser hipertensos mientras que los ingresados en los hospitales quizs fueran ser aquellos
con formas ms severas de HTA, lo que hara sobreestimar el riesgo atribuible a esa
patologa.
Si lo comparamos con nuestro estudio no se eliminaron los mltiples posibles confusores,
no se tuvo en cuenta la calciuria, no se midi la masa sea ni la tensin arterial y tampoco se
analiz la relacin masa sea-masa magra; en suma, un diseo de casos y controles sujeto a
mltiples sesgos que disminuyen la credibilidad de sus resultados.
La mayora de los estudios que intentaron vincular la disminucin de la masa sea con la
calciuria postularon un aumento primario de la hormona paratiroidea o un aumento
secundario de la misma como respuesta homeosttica a la prdida renal de calcio; todo ello a
la postre resultara en el desarrollo de osteoporosis (148-151). Debe destacarse que las
conclusiones se basaban en las determinaciones de PTH y calciuria, pero no se midi la masa
sea que es lo que realmente importa como indicador de un metabolismo seo alterado y lo
que en ltima instancia permitir un diagnstico clnico de osteoporosis. Por otra parte y
como se detall ms arriba, varios investigadores usaron diseos cuestionables, no midieron
realmente la tensin arterial, no calcularon el tamao muestral, no tuvieron en cuenta la
magnitud del efecto, ni realizaron las correcciones necesarias para las comparaciones
mltiples de variables independientes.
Este ltimo aspecto merece un comentario aparte, ya que la validez de la relacin entre
hipertensin y osteoporosis se bas en buena parte en estudios epidemiolgicos en los que se
analizaron gran cantidad de variables en forma simultnea (155)(156)(161)(163)(165).
Debe recordarse que el valor de p es 0,05 cuando se calcula para una sola comparacin,
pero que al aumentar el nmero de contrastes independientes aumenta notoriamente la
posibilidad de un error tipo I, es decir un falso positivo. Es lo que se ha denominado ir de
pesca(fishing trips) y que consiste en realizar innumerables pruebas estadsticas a posteriori
de la obtencin de los datos hasta que se obtiene un resultado significativo.
Para comparar las medias de dos muestras de una variable que se distribuya de forma
normal se utiliza la prueba de la t de Student, y si al hacer el contraste la p <0,05 se rechaza la
hiptesis nula y se asume que las medias son diferentes, ya que la la probabilidad de un
resultado significativo es de 0,05 y la de un no significativo de 0,95. Pero si se realizan 20
comparaciones independientes la probabilidad de que ninguna sea significativa ser de
0,9520= 0,36, mientras que la probabilidad de que alguna s lo sea es de 1-(Probabilidad de no
ser significativo) o, lo que es lo mismo, 1-(1-0,05)20, que es igual a 0,64. Esto quiere decir que
haciendo 20 comparaciones tenemos un 64% de probabilidades de identificar una diferencia
como significativa cuando en realidad no lo es o, dicho de otra forma, de cometer un error de
tipo I.
El error de tipo I aumenta al aumentar el nmero de comparaciones y podemos encontrar
una diferencia falsamente significativa solo por azar. Por consiguiente, para la correcta
interpretacin de los resultados de mltiples pruebas estadsticas es imprescindible aplicar
algn mtodo de ajuste del valor de p, como los de Bonferroni, Holm y Simes
(198)(199)(200).
Por otra parte, en los estudios comentados es evidente la falta de adecuacin de las
asociaciones reportadas a los criterios que propuso Bradford Hill en 1965 para valorar el
carcter causal de una asociacin (201), muy semejantes por cierto a los enunciados por el
filsofo David Hume en el siglo XVIII (202). Estos criterios son nueve:

48

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.

Fuerza de la asociacin
Consistencia
Especificidad
Temporalidad
Gradiente biolgico
Plausibilidad
Coherencia
Prueba experimental
Analoga

La fuerza de la asociacin como criterio de causalidad est ausente en los estudios que
vinculan la hipertensin con la osteoporosis, ya que en los mismos la magnitud de las
asociaciones es uniformemente escasa, con Odds Ratio (o riesgos relativos) cuyos intervalos
de confianza del 95% estn muy prximos al 1, indicador de falta de efecto del factor de
riesgo.
Los hallazgos en distintos estudios carecen de consistencia, ya que los resultados varan
segn los autores desde asociaciones de la TAD pero no la TAS o a la inversa, con la CMO o
la DMO o a la inversa, a veces en una regin y otras veces en otra regin densitomtrica.
Inclusive resultados que contradicen la existencia de la asociacin de hipertensin con
osteoporosis en algunos estudios, como por ejemplo el caso del NAHNES III (165).
La especificidad, de haberse estado presente, debera mostrar la misma asociacin en los
mismos sitios densitomtricos, lo que por cierto no ha ocurrido.
La relacin temporal de la asociacin debera demostrar que la hipertensin precedi a la
disminucin de la masa sea; hubiera sido especialmente relevante en el caso de la
osteoporosis, que como toda enfermedad crnica de muy lento desarrollo, debera instalarse
gradual e insidiosamente. Esta direccin temporal no puede ser probada en estudios de casos
y controles, ni en estudios epidemiolgicos observacionales; ninguno de los trabajos que
estamos analizando contempl la precedencia del aumento de la tensin arterial a la presunta
disminucin de la masa sea y sera necesario un estudio de cohorte con seguimiento durante
dcadas para demostrar la validez de la asociacin que nos ocupa.
En cuanto a otro criterio de importancia, el gradiente biolgico o curva dosis-respuesta,
tampoco surge de los resultados analizados, que deberan mostrar tanto menos masa sea
cuanto mayor fuera la tensin arterial. Ello dista mucho de haberse probado claramente.
El criterio experimental consistira por ejemplo en el aumento de la masa sea al disminuir
la tensin arterial, lo que no se ha comunicado hasta la fecha en la literatura mdica.
Solamente se cumpliran los criterios de plausibilidad (adecuacin a una explicacin
fisiopatolgica razonable), y coherencia (no estar en conflicto serio con los conocimientos
sobre la historia natural y biologa de la hipertensin y la osteoporosis); en cuanto al criterio
de analoga no es aplicable en este caso.
Si bien estos criterios no son una condicin necesaria para probar una relacin causal ni su
ausencia permite descartarla, es llamativo que estn mayoritariamente ausentes en los
resultados de los estudios analizados. Especialmente en cuanto a la consistencia, es decir que
diferentes autores deberan haber encontrado las mismas asociaciones en diferentes
circunstancias, con diferentes diseos experimentales; y eso no ha ocurrido.
Si bien en muchos casos se obtuvieron resultados significativos, las pruebas estadsticas
no aportan pruebas a favor o en contra de una hiptesis; simplemente evalan la probabilidad
de que ocurran por azar efectos de determinada magnitud.

49

6.2 Discusin respecto de los objetivos secundarios

Del mismo modo, al estudiar a las normotensas hijas de hipertensos los hallazgos fueron
igualmente negativos; no hay aumento de la calciuria relativa ni menor masa sea en las
normotensas hijas de hipertensos en comparacin con las hijas de normotensos. Tampoco el
valor observado de la CMO es menor que el que corresponde a la masa magra segn las
ecuaciones de regresin utilizadas.
La falta de diferencias en la calciuria, en las distintas variables relacionadas con la masa
sea o en la relacin CMO/MM de cuerpo entero entre entre hijas de hipertensos e hijas de
normotensos est en contra de la hiptesis de presencia de una alteracin gentica
independiente de la tensin arterial en s, que podra alterar el metabolismo fosfoclcico en las
personas con antecedentes familiares de HTA.
Los trabajos de mayor importancia que encontraron alteraciones del metabolismo del
calcio en hijos de hipertensos son los de Yamakawa y el The Dutch Hypertension and
Offspring Study, realizados en 1992 y 1993 respectivamente.
El estudio de Yamakawa y col. (165), que encontr una mayor concentracin citoslica de
calcio plaquetario en los sujetos con antedecentes familiares de HTA es de tamao
sumamente reducido (14 sujetos en cada grupo), y no reporta el anlisis de potencia sino
solamente el clculo del calor de p. Adems, hace 13 comparaciones independientes entre los
grupos sin ningn tipo de de ajuste por contrastes mltiples.
En cuanto al The Dutch Hypertension and Offspring Study, de tamao muestral mucho
mayor, tambin adolece de la falta de clculo de la potencia del estudio y el tamao del efecto
reportado de la diferencia entre hijos de hipertensos e hijos de normotensos es clnicamente
irrelevante: calcio srico menor en 0.019 mmol/L, magnesio menor en 0.032 mmol/L y
fosfato menor en 0.045 mmol/L. Para tener una idea de lo escasa de la magnitud de la
diferencia encontrada, baste recordar los valores de referencia del calcio srico en adultos: 2,2
2,6 mmol/L; es decir que la supuesta diferencia sera de aproximadamente un 1%. Si bien
los autores no aclaran el coeficiente de variacin del mtodo bioqumico utilizado, es evidente
que no fue tenido en cuenta y difcilmente haya sido menor a la magnitud de la diferencia
reportada.
En ninguno de estos trabajos se valor la masa sea, sino que se centraron en el
metabolismo del calcio sin evaluar su repercusin sobre el esqueleto. Es por ello que difieren
metodolgicamente del presente estudio, en el que se midieron exhaustivamente todas las
variables vinculadas a la masa sea en columna, cadera y cuerpo entero, incluyendo la
estimacin de la coincidencia de los valores terico y observado de la cantidad mineral sea
del cuerpo entero.
Ante la negatividad de los resultados del presente estudio, cabe preguntarse por la causa de
la discordancia de los mismos con los trabajos analizados en el marco terico.
Luego de una exhaustiva bsqueda bibliogrfica de estudios que exploraron la vinculacin
entre la HTA con la baja masa sea y/o con un aumento de la calciuria, casi no se encuentran
en la literatura publicaciones con resultados negativos; a pesar de que muchos estudios se
realizaron con muestras pequeas, todos de algn modo parecen favorecer la hiptesis de una
relacin entre una mayor tensin arterial, aumento de la excrecin renal de calcio y como
consecuencia una disminucin de la masa sea.
Es dable pensar que la discordancia de los resultados negativos de la presente tesis con la
literatura sobre el tema se deba al menos en parte, al llamado sesgo de publicacin. El
primero que advirti la existencia del mencionado sesgo hace ms de 50 aos fue Theodore
Sterling, quien revis los artculos publicados en una revista y comprob que en el 97% de los
artculos que utilizaban pruebas de significacin estadstica se rechazaba la hiptesis nula, es
decir que sus resultados se consideraban positivos y en concordancia con la hiptesis
planteada por los autores (203). Si la casi totalidad de los estudios publicados mostraba

50

resultados positivos, no es lgico pensar que prcticamente ningn investigador haya tenido
resultados negativos.
En el anlisis de tratamientos oncolgicos, Simes encontr que los estudios publicados
sobre un determinado tipo de cncer parecan mostrar una mayor eficacia con mayor
sobrevida, mientras que al tener en cuenta tanto los estudios publicados como los no
publicados, esa diferencia desapareca (204) .
Dickersin, uno de los autores que ms ha estudiado el tema encuest a autores de artculos
publicados sobre su participacin en investigaciones no publicadas, encontrando que casi la
cuarta parte del total de las investigaciones efectivamente realizadas no fue publicada, y la
principal razn mencionada fue que los resultados eran negativos. Aparentemente tena un
papel importante en la no publicacin de los resultados el desinters que manifestaban los
autores en comunicar resultados negativos. Es decir que no solamente existe un sesgo en
contra de la publicacin de estudios negativos, sino que los propios autores mostraban una
clara tendencia a no reportar esos resultados (205).
El mismo autor analiz los factores que se asociaban con la publicacin de los resultados
de investigaciones presentadas a comits revisores, encontrando que los estudios positivos
tenan mucha mayor chance de publicarse (OR 2,54) que los negativos, sin influencia del
tamao muestral, la presencia de un grupo control ni el tipo de estudio (observacional vs.
ensayo clnico). Es decir, que primaba la direccin de los resultados sobre la calidad de los
estudios. Curiosamente slo una pequea minora haba sido rechazado, enfatizando el papel
de la actitud de los propios autores ante los resultados negativos (206). Ese desinters sera la
causa de que solamente un tercio de los resultados presentados inicialmente como resmenes
se publicara posteriormente como trabajos completos (207) .
Este sesgo sigue ocurriendo en la actualidad, ya que una revisin Cochrane reciente
constat que los estudios clnicos con resultados positivos tenan mayor probabilidad de ser
publicados que aquellos con resultados negativos o nulos (Odds Ratio: 3,9) y la publicacin
era ms rpida (208).
Distintos autores han estimado que por cada estudio publicado hay entre 10 y 128 no
publicados, y una de las principales razones para que ello ocurra es el sesgo de publicacin,
ya sea por la actitud de los mismos autores o por el rechazo por parte de los comits
editoriales de las revistas cientficas. La manera de resolver al menos en parte esta cuestin
sera llevar un registro de todos los estudios en curso, evitando de ese modo que solamente se
conozcan los resultados de aquellos con resultados positivos, (209) ya que resulta dificultoso
identificar en forma retrospectiva la supresin mediante este sesgo de los resultados negativos
(210).
El sesgo de publicacin ha sido estudiado por numerosos autores, constituyendo un factor
de importancia relevante en la investigacin biomdica (211)(212). En los estudios
exploratorios iniciales sobre cualquier tema, los primeros estudios suelen ser de un tamao
muestral reducido y por lo tanto es esperable que por efecto del azar se produzcan tanto
resultados positivos como negativos. Con los modernos mtodos de metanlisis es posible
incluso detectar la ausencia de estudios negativos en base a los estudios efectivamente
publicados basndose en la asimetra de su distribucin en los grficos en embudo o rboles
de navidad (funnel plot) o el podar y completar (trim and fill) (213).
El funnel plot muestra visualmente las distorsiones causadas por los sesgos mencionados,
ya que estadsticamente los primeros estudios con muestras pequeas deberan mostrar
resultados dispersos, tanto positivos como negativos a causa del error de muestreo; en cambio
en los estudios con muestras de gran tamao se debera reducir esa dispersin y los resultados
no mostrar grandes diferencias en torno al valor verdadero. La ausencia de estudios con
resultados negativos en los estudios exploratorios con muestras pequeas se considera
evidencia de la presencia de sesgo de publicacin.

51

La bsqueda bibliogrfica realizada cuando se construy el marco terico del presente

trabajo, sin pretender constituirse en un metanlisis, fue muy exhaustiva. Se usaron distintas
bases de datos: Pubmed, Google Scholar, Microsoft Academic Search, etc. y sin embargo, los
resultados encontrados fueron casi uniformemente positivos a pesar del escaso tamao
muestral de muchos de los estudios, como se detall ms arriba.
Esta situacin se observ no slo en los trabajos de experimentacin animal sino tambin
en los estudios clnicos en seres humanos, excepto aquellos con muestras grandes como el
NANHES III (164) que no pudo demostrar una asociacin de la HTA con una menor masa
sea.
Tampoco pudo demostrarse que la HTA fuera un factor de riesgo para la ocurrencia de
fracturas en un estudio longitudinal de ms de 50.000 mujeres, lo que est en contra de la
asociacin propuesta (214).
Resumiendo, los estudios pequeos fueron uniformemente positivos y los grandes
negativos, indicando la presencia de un fuerte sesgo de publicacin.
Otro factor a tener en cuenta es que en muchos de los estudios publicados las diferencias
entre los grupos de hipertensos vs no hipertensos o las asociaciones entre TAS y/o TAD y
masa sea, si bien fueron significativos estadsticamente, su magnitud fue tan escasa que las
converta en irrelevantes desde el punto de vista clnico o biolgico. Es uno de los aspectos
que ha llevado a cuestionar las conclusiones basadas solamente en el valor de p, en lo que se
ha llamado la falacia de p.
El valor de p se define como la probabilidad, asumiendo que no hay diferencia o no hay
efecto (la llamada hiptesis nula) de obtener un resultado igual o ms extremo del que se ha
observado realmente. Fisher, el padre de la estadstica moderna, fue quien propuso en la
dcada de 1920 considerar relevante el valor convencional de 0,05 como una medida de
evidencia inductiva en la experimentacin y su uso es actualmente universal en la
investigacin cientfica.
Sin embargo el valor de p nada dice acerca de la importancia de la diferencia entre grupos
o de la magnitud de la asociacin supuestamente encontrada; as, un mismo valor de p puede
resultar en un estudio en que la diferencia o la asociacin encontrada es muy grande o muy
pequea (215).
Como bien lo dice Jacob Cohen, es comn el error de confundir un valor pequeo de p
altamente significativo, con un efecto importante, grande.
Evidentemente no es lo mismo una diferencia entre medias de determinada variable de 5 o
de 500 unidades; y no es lo mismo una asociacin entre 2 variables con un r de Pearson de
0,10 que otro de 0,90. La p no nos proporciona esa informacin.
Adems la relevancia clnica de un fenmeno va ms all de clculos aritmticos y est
determinada por el juicio clnico. La relevancia depende de la magnitud de la diferencia, la
gravedad del problema a investigar, la vulnerabilidad, la morbimortalidad generada por el
mismo, su costo y por su frecuencia, entre otros elementos.
Propone ese autor entonces una manera de medir la importancia del efecto o asociacin,
mediante un estadstico que denomina diferencia estandarizada de medias o parmetro delta
(d ), que se calcula dividiendo la diferencia entre las medias tipificadas (para el caso de las
variables continuas) y el desvo estndar de la variable en cuestin:

Para Cohen cuando d es de 0,2 a 0,3 el efecto es pequeo, alrededor de 0,5 el efecto es
medio y lo considera grande cuando es mayor de 0,8 (216).

52

Si llevamos estos conceptos al terreno de la hiptesis planteada, sera de relevancia una

diferencia de 0,5 desvos estndar de la DMO entre hipertensas y no hipertensas, lo que
equivale aproximadamente a 0,05 g/cm2, por lo que esa fue la diferencia buscada (y no
encontrada) en este trabajo.
Buena parte de los estudios en que se basa la hiptesis de la relacin de la HTA con la
osteoporosis fueron realizados antes de que se generalizara el clculo de la potencia, que tiene
en cuenta no solamente el valor de p, sino tambin el tamao del efecto y el tamao muestral.
Muy probablemente los resultados significativos reportados representen en realidad falsos
positivos al no haber calculado adecuadamente la potencia del estudio.
En una publicacin con un ttulo deliberadamente provocativo que ha sido extensamente
citada, Ioannidis analiza Por qu es falsa la mayora de los hallazgos de investigacin
publicados y expone una serie de corolarios prcticos para identificar la probabilidad de que
un hallazgo cientfico sea realmente verdadero. Enumera las siguientes entre las causas que
hacen menos probables que un hallazgo cientfico sea realmente verdadero (217):
1.
2.
3.
4.

Estudios con tamaos muestrales pequeos

Tamaos del efecto pequeos; ms probable que se trate de un falso positivo
Cuanto mayor el nmero y menos seleccionadas las relaciones estudiadas
Cuanto mayor la flexibilidad en los diseos, definiciones, resultados y modelos
analticos

Nuevamente puede observarse que todas estas causas de resultados falaces estn presentes
en la mayora de los estudios analizados en el marco terico.
En el caso de la HTA, de existir una mayor calciuria con balance negativo de calcio y
alteracin del punto de referencia del mecanostato, la masa sea medida en el cuerpo entero
sera menor a la correspondiente a la masa magra ocasionando una osteopenia metablica.
Sin embargo la relacin CMO/MM en la densitometra de cuerpo entero conserv la relacin
prevista por las ecuaciones de regresin, sin ninguna diferencia entre las mujeres hipertensas
y las no hipertensas.

53

7. CONCLUSIONES
7.1 Respecto de la hiptesis
No se encontraron diferencias significativas en la calciuria ni en ninguna de las variables
relacionadas con la masa sea entre hipertensas y normotensas.
No se encontr asociacin entre la TAM, TAS o TAD y la calciuria.
La diferencia entre la CMO terica y la observada realmente no fue mayor en las
hipertensas.
La idea de una relacin entre hipertensin arterial y osteoporosis surgo a partir de una
hiptesis fisiopatolgica razonable y cobr fuerza gracias a numerosos estudios en animales
de experimentacin realizados hace dcadas, casi todos ellos sin clculo de potencia, tamao
muestral o magnitud del efecto buscado. A pesar de que a causa de lo reducido de las
muestras utilizadas necesariamente deberan haberse observado resultados dispersos (tanto
positivos como negativos) a causa del error de muestreo, no se encuentran en la literatura
publicaciones con resultados negativos en animales de experimentacin, evidenciando un
claro sesgo de publicacin. Se trataba sin dudas de errores tipo I.
A posteriori surgieron estudios epidemiolgicos apoyando la hiptesis en cuestin, aunque
un anlisis cuidadoso de los mismos evidencia tambin la casi total ausencia de resultados
negativos (sesgo de publicacin) y una casi total falta de adecuacin a los criterios de
causalidad ya descriptos, por lo que puede concluirse que los resultados se deban nuevamente
a errores tipo I.
En cuanto a la posibilidad de que la hipertensin arterial altere el punto de ajuste del
mecanostato a travs de un aumento de la calciuria, el presente estudio no tiene precedentes
en la literatura y demuestra la ausencia de dicho efecto.
7.2 Respecto de otros aspectos del tema estudiado
No hubo diferencias significativas en la calciuria ni en ninguna de las variables
relacionadas con la masa sea en mujeres normotensas hijas de hipertensos con relacin a las
hijas de normotensos.
En este caso es mucho ms escasa la bibliografa disponible, y limitada en todos los casos
a la bsqueda de alteraciones del metabolismo del calcio pero sin evaluar la repercusin
esqueltica mediante densitometra sea. El presente estudio no tiene precedentes en ese
sentido.
Por todo lo expuesto puede concluirse que la calciuria no es afectada por la tensin arterial
y que ni en las mujeres hipertensas ni en las hijas de hipertensos existe una menor masa sea
ni osteopenia metablica.

54

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1. RESUMEN........................................................................................................................3
2. INTRODUCCIN ............................................................................................................4
2.1 Aspectos generales del tema .............................................................................................4
2.1.1 Osteoporosis..................................................................................................................4
2.1.2 Metabolismo seo ..........................................................................................................4
2.1.3 Remodelado seo...........................................................................................................5
2.1.4 El pico de masa sea .....................................................................................................7
2.1.5 Evaluacin de la masa sea ...........................................................................................8
2.1.6 Diagnstico clnico de osteoporosis.............................................................................11
2.1.7 Teora del mecanostato las osteopenias metablicas....................................................12
2.1.8 Metabolismo fosfoclcico.............................................................................................14
2.1.9 Hipertensin arterial ...................................................................................................21
2.2. Antecedentes de la hiptesis (Marco terico) .................................................................22
2.2.1. Estudios en animales de experimentacin ...................................................................22
2.2.2. Estudios clnicos sobre relacin entre calcio, masa sea e HTA..................................24
2.2.3 Alteraciones en el metabolismo del calcio en hijos de hipertensos ..............................27
2.3. Necesidad, oportunidad o conveniencia del estudio efectuado........................................28
3. HIPTESIS Y OBJETIVOS .........................................................................................29
3.1 Objetivo primario ...........................................................................................................29
3.2 Objetivo secundario........................................................................................................29
4. MATERIAL Y MTODOS ...........................................................................................30
4.1 Poblacin estudiada y diseo del estudio.........................................................................30
4.2 Muestreo ........................................................................................................................30
4.2.1 Criterios de inclusin y de exclusin............................................................................30
4.2.2 Clculo del tamao muestral .......................................................................................31
4.3 Tcnicas de recoleccin y registro de datos.....................................................................31
4.3.1 Ficha cuestionario ....................................................................................................31
4.3.2 Medicin de calcio y creatinina en orina .....................................................................32
4.3.3 Medicin de la tensin arterial ....................................................................................32
4.3.4 Medicin de la masa sea ............................................................................................32
4.3.5 Valor terico de la CMO total y diferencia con el valor realmente observado..............33
4.4 Anlisis estadstico .........................................................................................................33
5. RESULTADOS...............................................................................................................34
5.1 Presentacin de la muestra estudiada ..............................................................................34
5.2 Relacin de la presin arterial con la calciuria ................................................................37
5.3 Diferencias entre hipertensas y normotensas ...................................................................38
5.3.1 Calciuria .....................................................................................................................38
5.3.2 Variables relacionadas con la masa sea.....................................................................39
5.4 Normotensas hijas de hipertensos ...................................................................................41
5.4.1 Calciuria .....................................................................................................................42
5.4.2 Variables relacionadas con la masa sea.....................................................................42
6. DISCUSIN ....................................................................................................................44
6.1 Discusin de los objetivos principales.............................................................................44
6.2 Discusin respecto de los objetivos secundarios..............................................................50
7. CONCLUSIONES ..........................................................................................................54
7.1 Respecto de la hiptesis ..................................................................................................54
7.2 Respecto de otros aspectos del tema estudiado................................................................54
8. BIBLIOGRAFA ............................................................................................................55

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