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Conselho Editorial MedicinaNET

Milton de Arruda Martins


Euclides Furtado de Albuquerque Cavalcanti
Jos Paulo Ladeira
Lucas Santos Zambon
Rodrigo Antonio Brando Neto
Rodrigo Daz Olmos

Eixo Hipotlamo-Hipfise .........................................................................................................3


Diabetes Insipidus ..................................................................................................................43
Sndrome de Cushing
Insuficincia Adrenal (Doena de Addison)
Hipotireoidismo
Hipertireoidismo
Feocromocitoma
Hiperaldosteronismo primrio
Dislipidemia
Dislipidemias tratamento medicamentoso
Obesidade e Sndrome Metablica
Diabetes Melito
Diabetes Mellitus tipo 1
Diabetes Mellitus tipo 2
Complicaes do Diabetes Melito

Hipfise Shlomo Melmed


ltima reviso: 28/01/2014

Shlomo Melmed, MD, FACP


Senior Vice President, Academic Affairs, and Dean of Medical Faculty, Cedars-Sinai
Medical Center, Los Angeles

Anatomia funcional da hipfise


A glndula hipfise regula as funes hormonais essenciais de crescimento,
desenvolvimento, reproduo, homeostasia do estresse e controle metablico. Por seu
papel proeminente no controle destes processos, a hipfise recebeu a denominao
de glndula-mestra.
A hipfise est localizada na sela turca, na base do encfalo, e pesa cerca de
600 mg. constituda pelos lobos anterior e posterior, funcionalmente distintos. O
suprimento sanguneo para a hipfise anterior deriva predominantemente dos vasos
porta hipotalmicos-hipofisrios. O lobo posterior suprido diretamente pelas artrias
hipofisrias inferiores sistmicas.
Em termos de anatomia e funo, a hipfise possui uma relao estreita com
o hipotlamo [Figura 1; Tabela 1]. Os corpos das clulas neurais localizados no
hipotlamo sintetizam hormnios liberadores e inibidores que controlam a secreo
dos hormnios hipofisrios. Estes hormnios hipotalmicos so secretados dentro dos
vasos porta do pednculo hipofisrio e, em seguida, transportados para a hipfise
anterior, onde sinalizam ao interagir com os receptores de superfcie celular.

Figura 1. Estrutura da glndula hipfise. A adeno-hipfise e o hipotlamo esto


conectados pela vasculatura porta hipofisria. Os hormnios liberadores ou
inibidores secretados pelos neurnios hipotalmicos entram no plexo primrio da
vasculatura porta hipofisria. Estes hormnios fluem pelas longas veias porta, desde
o pednculo hipofisrio at o plexo secundrio. Este, por sua vez, uma rede capilar
onde esto emaranhadas as clulas da adeno-hipfise, as quais secretam seus
hormnios em resposta aos hormnios liberadores. Como nem o hipotlamo nem a
adeno-hipfise so isolados pela barreira hematoenceflica, os sinais de
retroalimentao tm acesso direto a ambos os stios de regulao. A neuro-hipfise
constituda pelas pores terminais dos neurnios que tm origem no hipotlamo.
ACTH = hormnio adrenocorticotrpico; ADH = hormnio antidiurtico; FSH =
hormnio folculo-estimulante; GH = hormnio do crescimento; LH = hormnio
luteinizante; OCT = ocitocina; PRL = prolactina; TSH = hormnio estimulador da
tireoide.
Tabela 1. Hormnios hipotalmicos e hormnios hipofisrios correspondentes
Hormnios hipotalmicos
Hormnios hipofisrios
GHRH
GH
Hormnio inibidor da liberao de GH
(somatostatina)
GH
Fator inibidor da liberao de PRL
(dopamina)
PRL
4

GnRH
CRH
Vasopressina (arginina-vasopressina; ADH)

FSH
LH

ACTH (corticotrofina)
Tireotrofina (hormnio estimulador da
TRH
tireoide)
ACTH = Hormnio adrenocorticotrpico; ADH = hormnio antidiurtico; CRH =
hormnio liberador de corticotrofina; FSH = hormnio folculo-estimulante; GH =
hormnio do crescimento; GHRH = hormnio liberador de GH; GnRH = hormnio
liberador de gonadotrofina; LH = hormnio luteinizante; PRL = prolactina; TRH =
hormnio liberador de tireotrofina.
A hipfise anterior sintetiza e secreta o hormnio adrenocorticotrpico
(ACTH), hormnio do crescimento (GH), prolactina (PRL), hormnio estimulador da
tireoide (TSH), hormnio folculo-estimulante (FSH) e hormnio luteinizante (LH).1,2 A
hipfise posterior secreta vasopressina (tambm conhecida como ADH) e ocitocina
(OCT), que so sintetizados no hipotlamo.
Os hormnio trficos hipofisrios deflagram as respostas de suas respectivas
glndulas-alvo. Estas, por sua vez, secretam hormnios endcrinos que ativam
receptores teciduais especficos. Os nveis circulantes destes hormnios perifricos
influenciam a secreo de seus hormnios trficos hipofisrios correspondentes via
retroalimentao (feedback) negativa [Tabela 2].

Tabela 2. Hormnios hipofisrios, seus mediadores e respectivos efeitos


Hormnios hipofisrios

Gonadotrofinas: FSH, LH
Hormnio
da tireoide

PRL

GH

Estimuladores Inibidores

Glndulasalvo

Efeitos
trficos

GnRH

Esteroides sexuais, Ovrio,


inibina
testculos

Produo de
esteroide
sexual,
atividade
reprodutiva

TRH

T3, T4, dopamina,


somatostatina,
glicocorticoides
Tireoide

Sntese
e
secreo de
T3, T4

estimulador

Estrognio,
TRH

GHGR,
secretagogo
de GH

Dopamina

Somatostatina, IGF

Mama,
outros
tecidos

Produo de
leite

Fgado,
ossos,
outros
tecidos

Produo de
IGF-1,
induo do
crescimento,
antagonismo
da insulina

ACTH

CRH,
vasopressina,
citocinas

Glicocorticoides

Produo de
Suprarrenal esteroide

ACTH = Hormnio adrenocorticotrpico; CRH = hormnio liberador de corticotrofina;


FSH = hormnio folculo-estimulante; GH = hormnio do crescimento; GHGR =
hormnio liberador de GH; GnRH = hormnio liberador de gonadotrofina; IGF = fator
de crescimento insulina-smile; PRL = prolactina; T3 = tri-iodotironina; T4 = tiroxina;
TRH = hormnio liberador de tireotrofina.

Massas hipofisrias
Efeitos locais das massas
As massas hipofisrias podem produzir sintomas ao secretarem hormnios
e/ou comprimirem estruturas e tecidos hipofisrios adjacentes. Estas massas tambm
comprimem o tecido hipofisrio normal adjacente e acarretam insuficincia
hipofisria. As leses intrasselares em expanso podem promover efeitos
compressivos significativos sobre as estruturas neurolgicas e vasculares
circunvizinhas, incluindo os seios cavernosos, nervos cranianos e quiasma ptico. As
leses intrasselares podem invadir estruturas contguas locais e comprimir estruturas
centrais, dependendo de sua localizao anatmica [Figura 2]. A raiz selar impe a
menor resistncia expanso dos tecidos moles a partir dos confins da sela ssea. Isto
responsvel pela vulnerabilidade do quiasma ptico expanso da massa selar.
Pequenas alteraes na presso intrasselar podem acarretar distenso da placa dural e
causar cefaleia, cuja severidade no necessariamente est correlacionada ao tamanho
ou extenso da massa.
Nota do editor: a caracterstica desta cefalia varivel, mas na maioria dos
casos se assemelha a da cefalia tensional.
A presso exercida pelo quiasma pode resultar em defeitos visuais uni ou
bilaterais. A compresso do pednculo hipofisrio invade os limites dos vasos porta,
com consequente hiperprolactinemia e insuficincia concomitante de outros
hormnios trficos hipofisrios. A invaso do seio cavernoso pode causar paralisias
envolvendo o III, IV e VI nervos cranianos, bem como leses nos ramos oftlmico e
maxilar do V nervo craniano. A extenso inferior pelo soalho da sela turca envolve o
seio esfenoide. Extenses adicionais para dentro do teto do palato podem resultar em
invaso nasofarngea e, em raros casos, vazamento do lquido cerebrospinal (LCS). A
invaso tumoral do lobo temporal ou do lobo frontal pode causar convulses e
transtornos da personalidade. Ao ultrapassar os limites do hipotlamo, uma massa
hipofisria invasiva pode produzir sequelas metablicas, como a puberdade precoce
ou hipogonadismo, diabetes inspido, distermia, transtornos do apetite e perturbaes
do sono.

Figura 2. Seco transversal da glndula hipfise e de estruturas adjacentes.

Tumores da hipfise
Adenomas hipofisrios
Os adenomas hipofisrios representam cerca de 15% de todas as neoplasias
intracranianas. Surgem de um dos tipos celulares especficos da hipfise anterior,
como expanses monoclonais benignas. A perda da heterozigozidade nas regies
cromossmicas 11q13, 13 e 9 ocorre em at 20% dos tumores hipofisrios espordicos
maiores, sugerindo a existncia de genes supressores tumorais nestes locus. Outros
fatores envolvidos na iniciao e promoo do crescimento do adenoma hipofisrio
incluem a perda da inibio por retroalimentao negativa, como se observa nas
insuficincias tireidea ou gonadal; desorganizao dos fatores de crescimento
parcrinos intra-hipofisrios (fatores angiognicos), muitas vezes mediada pelo
estrognio; e ativao de vrios oncogenes ou genes envolvidos no ciclo celular.
Os adenomas hipofisrios so geralmente diagnosticados quando
hipersecretam hormnios hipofisrios ou comprimem estruturas adjacentes. Os
tumores originrios de clulas lactotrficas, somatotrficas, corticotrficas e
tireotrficas hipersecretam PRL, GH, ACTH ou TSH, respectivamente [Tabela 3]. Os
tumores funcionais exibem secreo hormonal trfica autnoma, com consequente
hiperprolactinemia, acromegalia, doena de Cushing ou, em casos raros, hipersecreo
de TSH. Os tumores pluri-hormonais produzem achados clnicos mistos. Cerca de 1/3
dos adenomas no secretam hormnios ativamente e so clinicamente denominados
no funcionantes. Na autpsia, em at 1/4 dos pacientes encontrado um
microadenoma no suspeito, tambm denominado de incidentaloma (dimetro < 10
mm), sem sequelas clnicas evidentes. Em casos raros, a secreo ectpica de
hormnio liberador de GH (GHRH) ou hormnio liberador de corticotrofina (CRH)
elaborados por tumores abdominais ou torcicos resulta em hiperplasia das clulas
secretoras de GH ou ACTH. Estes pacientes, raramente encontrados, podem
apresentar hiperplasia da hipfise e acromegalia ou sndrome de Cushing.
7

Tabela 3. Efeitos dos adenomas hipofisrios*


Efeito geral

Clula de
adenoma

origem

do
Hormnio

Sndrome clnica
Hipogonadismo,
galactorreia

Lactotrfica

Acromegalia/gigantismo

Somatotrfica
Corticotrfica

PRL
GH

Clula mista produtora de


GH e PRL
ACTH

Doena de Cushing
Acromegalia,
hipogonadismo,
galactorreia

Clula-tronco
acidfila, GH, PRL PRL, Hipogonadismo,
mamossomatotrfica
GH
acromegalia
Hipersecreo
hormonal

Tireotrfica

TSH

Hipertireotoxinemia

Outra clula pluri-hormonal

Qualquer

Mista
Silencioso
hipogonadismo

Gonadotrfica

Subunidades
de FSH, LH,

Clula nula

Nenhum

Hipopituitarismo Oncocitoma

Nenhum

ou

Insuficincia
hipofisria
por efeito de massa
Insuficincia
hipofisria
por efeito de massa

*Todos os tumores podem causar efeitos compressivos locais, incluindo perturbaes


visuais, paralisia de nervo craniano e cefaleia.
ACTH = hormnio adrenocorticotrpico; FSH = hormnio folculo-estimulante; GH =
hormnio do crescimento; LH = hormnio luteinizante; PRL = prolactina; TSH =
hormnio estimulador da tireoide.
Sndromes genticas associadas aos adenomas hipofisrios
Neoplasia endcrina mltipla de tipo I (MEN I). A neoplasia endcrina
mltipla de tipo 1 (MEN I) uma sndrome autossmica dominante causada por uma
mutao inativadora na regio codificadora de menina, em um gene supressor tumoral
localizado no locus q13 do cromossomo 11. A sndrome engloba adenomas da
paratireoide, pncreas e hipfise, incluindo os prolactinomas, e pode manifestar-se
como acromegalia ou sndrome de Cushing.
Sndrome de Carney. A sndrome de Carney uma sndrome autossmica
dominante associada atividade de proteinoquinase ativada. Abrange uma
pigmentao cutnea macular (manchas), mixomas e adenomas testiculares,
suprarrenais e hipofisrios.
Sndrome de McCune-Albright. Esta sndrome est associada a um
mosaicismo no cromossomo 20q13.2 e ativao constitutiva do monofosfato de
adenosina cclico (cAMP). Manifesta-se como displasia fibrosa poliosttica (o osso

esponjoso substitudo por um osso reticulado imaturo e tecido fibroso), manchas


cutneas pigmentadas, puberdade precoce e acromegalia.
Adenoma hipofisrio familiar. Os indivduos afetados por esta sndrome rara
podem apresentar acromegalia ou gigantismo e exibir perda de heterozigose em um
locus cromossmico 11q13 diferente do locus da menina. Mutaes na linhagem
germinativa envolvendo o gene AIP foram descritas em um subgrupo destes
pacientes.3

Hormnios
associados

da

adeno-hipfise

distrbios

Prolactina (PRL)
Sntese
Os lactotrofos representam cerca de 20% das clulas da adeno-hipfise. Os
estrognios promovem hiperplasia das clulas lactotrficas e isto observado de
modo transiente durante a gestao e na lactao. O controle inibitrio central da
secreo de PRL mediado predominantemente pela dopamina oriunda do
hipotlamo. As alteraes fisiolgicas, farmacolgicas ou patolgicas da ao ou
disponibilidade de dopamina desorganizam a regulao da PRL. Exemplificando, se o
sistema porta-hipofisrio for rompido pela compresso da hipfise ou dano ao
pednculo hipofisrio e o fluxo de dopamina hipotalmica para a hipfise anterior for
comprometido, a perda resultante da inibio lactotrfica leva hipersecreo de
PRL.4
Secreo
Normalmente, os nveis sricos de PRL correspondem a 10 a 25 mcg/L.
Durante a gestao, os nveis de PRL sofrem um aumento aproximado de 10 vezes,
assim como os nveis de estrognio. Os nveis de PRL declinam rpido em 2 semanas
aps o parto e voltam ao normal no decorrer dos 3 meses subsequentes. Os nveis
basais permanecem elevados durante a amamentao, que, por sua vez, induz uma
elevao reflexa transiente (de aproximadamente 30 minutos) nos nveis de PRL.
Aes

A PRL induz e mantm a lactao durante o puerprio. Esse hormnio


tambm atenua a funo reprodutiva e, assim, ajuda a garantir que a lactao no seja
interrompida pela gestao. Na mama puerperal condicionada, a integrao de sinais
multi-hormonais PRL, lactgenos placentrios, progesterona e fatores de
crescimento parcrinos locais promove a lactao. A PRL tambm intensifica a
produo de leite ao melhorar a absoro e a mobilizao de clcio.
Hiperprolactinemia
Etiologia. A hiperprolactinemia tem muitas causas possveis, podendo ter
origem fisiolgica, patolgica ou iatrognica [Tabela 4]. A gestao, lactao,
estimulao do mamilo e leses na parede torcica (incluindo as incises cirrgicas e o
herpes-zoster) esto associadas hiperprolactinemia. Os adenomas hipofisrios
secretores de PRL (prolactinomas) produzem as maiores elevaes dos nveis sricos
de PRL [ver Prolactinomas, adiante]. As medicaes, funo comprometida do
pednculo hipofisrio, hipotireoidismo e insuficincia renal tipicamente produzem
9

elevaes menores nos nveis de PRL [Tabela 1]. A distribuio de dopamina


hipotalmica pode ser desorganizada por tumores hipotalmicos, cistos, infiltraes e
danos induzidos por radiao. Os tumores pluri-hormonais comumente hipersecretam
PRL, enquanto os tumores hipofisrios clinicamente no funcionais tambm podem
comprometer a integridade do pednculo e causar hiperprolactinemia.
Tabela 4. Causas de hiperprolactinemia43
Gestao
Lactao
Leses na parede torcica
Hipersecreo fisiolgica
SonoEstresse
Massas
Craniofaringioma
Extenso de massa hipofisria suprasselar
Cisto de Rathke
Meningioma
Disgerminoma
Metstases
Granulomas
Infiltrao
Hipofisite linfoctica
Traumatismo Seco do pednculo hipofisrio
Cirurgia suprasselar
Irradiao craniana
Dano hipotalmico-hipofisrio
Prolactinoma
Acromegalia
Hipersecreo hipofisria
Sndrome da sela vazia
Insuficincia renal crnica
Hipotireoidismo
Cirrose
Distrbios sistmicos
Convulses epilticas
Bloqueadores do receptor de dopamina
Fenotiazinas (p. ex., clorpromazina, ferfenazina)
Butirofenonas (p. ex., haloperidol)
Tioxantenos
Metoclopramida
Inibidor da sntese de dopamina
Alfametildopa
Depletor de catecolamina
Reserpina
Opiceos
Antagonistas de H2 (p. ex., cimetidina, ranitidina)
Imipraminas
Amitriptilina, amoxapina
Hipersecreo
frmaco- Inibidores seletivos da recaptao da serotonina (p.
induzida
ex., fluoxetina)
10

Bloqueadores de canais de clcio (p. ex., verapamil)


Hormnios
Estrognios
Antiandrognios
Diagnstico. Os aspectos clnicos associados hiperprolactinemia variam de
acordo com o sexo do paciente. Nos homens, a PRL atenua a secreo de LH e assim
promove nveis baixos de testosterona. Homens com hiperprolactinemia apresentam
diminuio da libido e da potncia sexual, oligospermia e volume de ejaculao
reduzido, sendo que at cerca de 30% destes indivduos podem apresentar
galactorreia. Em mulheres, a hiperprolactinemia acarreta perda da secreo pulstil de
LH, embotamento do pico de LH, hipoestrogenismo e anolvulao [Figura 3]. As
mulheres com hiperprolactinemia desenvolvem oligomenorreia e amenorreia. A
anovulao e a deprivao de estrognios resultam em ressecamento vaginal,
dispareunia, perda da libido e infertilidade. A hiperprolactinemia tambm est
associada ao risco aumentado de perda ssea, que exacerbado ainda mais pela
hipoestrogenemia associada.

Figura 3. A hiperprolactinemia em mulheres resulta na perda da secreo pulstil de


hormnio luteinizante (LH) e diminuio dos nveis de hormnio folculo-estimulante
(FSH).42
PRL = prolactina.
11

Em casos de pacientes com queixa clnica consistente com hiperprolactinemia,


uma histria detalhada e um exame fsico podem revelar a causa do distrbio. Os
exames laboratoriais so indicados para fins de excluso da hiptese de
hipotireoidismo, que pode causar hiperprolactinemia. Como alternativa, o
hipotireoidismo e a hiperprolactinemia tambm podem resultar de doena hipofisria.
O grau de elevao da PRL pode fornecer um indcio da fonte de
prolactinemia. Os prolactinomas so responsveis pela maioria das elevaes dos
nveis de PRL acima de 100 mcg/L, e nveis sricos de PRL acima de 200 mcg/L quase
invariavelmente apontam um prolactinoma. Todos os pacientes com sinais ou
sintomas de hiperprolactinemia e nveis de PRL acima de 30 mcg/L devem ser
submetidos a um exame de imagem de ressonncia magntica (IRM) da hipfise. Os
pequenos microadenomas (< 2 mm), que so indetectveis por IRM, podem ser
responsveis pela maioria dos casos de hiperprolactinemia idioptica.
Tratamento. O tratamento da hiperprolactinemia tem como objetivo a
normalizao dos nveis de PRL, minimizao da disfuno gonadal e da galactorreia, e
preservao da densidade mineral ssea. As medicaes que comprovadamente
alteram os nveis de PRL devem ser descontinuadas, quando possvel. A titulao da
dosagem de frmacos neurolpticos essenciais com um agonista de dopamina pode
normalizar os nveis sricos de PRL e aliviar a disfuno reprodutiva destes pacientes. A
hiperprolactinemia em geral se resolve aps a reposio hormonal tireidea em
pacientes com hipotireoidismo, e aps o transplante renal em pacientes com
insuficincia renal crnica submetidos dilise. As leses hipotalmicas ou as leses
selares em forma de massa no adenomatosas devem ser removidas por cirurgia. A
resoluo espontnea da hiperprolactinemia ocorre em at 30% dos pacientes,
independentemente de haver ou no um microadenoma hipofisrio demonstrvel.
Prolactinomas
Os prolactinomas, que so os tumores hipofisrios funcionais mais comuns,
surgem a partir dos lactotrofos, costumam ser microadenomas com dimetro menor
que 1 cm e no invadem a regio parasselar. Os macroadenomas tm dimetro maior
que 1 cm, so localmente invasivos e podem comprimir estruturas vitais, produzindo
sintomas como cefaleia e defeitos visuais. Os microprolactinomas esto associados a
uma preponderncia feminina (20:1). Embora os macroadenomas ocorram igualmente
em ambos os sexos, os homens costumam desenvolver tumores maiores. O tamanho
do tumor est correlacionado com as concentraes de PRL valores sricos de PRL
superiores a 200 mcg/L esto invariavelmente associados a adenomas maiores.
Diagnstico. A suspeita de prolactinoma deve ser considerada diante de
pacientes que apresentam sinais clnicos de hiperprolactinemia (ver anteriormente) e
altos nveis aleatrios de PRL. Os homens com prolactinomas tendem a apresentar
nveis de PRL relativamente mais altos e tumores maiores do que as mulheres com
prolactinomas. O diagnstico confirmado pela visualizao de um adenoma
hipofisrio por IRM.
Tratamento. Os prolactinomas podem ser tratados com terapia mdica,
base de antagonistas da dopamina [Tabela 5] ou, em casos raros, cirurgicamente.

Tabela 5. Agonistas da dopamina no tratamento de prolactinomas


12

Resposta do paciente Resposta do paciente


bromocriptina (%)*
cabergolina (%)

Resposta ao tratamento
Microadenomas
Nveis de PRL normalizados
70
80
Trmino da menstruao
70
80
Macroadenomas
Nveis de PRL normalizados
65
70
Trmino da menstruao
85
80
Colapso tumoral
= 50%
40
25
< 50%
40
55
Nenhum
20
20
Melhora do campo visual
90
70
Intolerncia farmacolgica
15
5
*2,5 a 7,5 mg/dia; a bromocriptina preferida para o tratamento da infertilidade,
porque apresenta ao breve e pode ser descontinuada imediatamente em caso de
confirmao da gestao.
0,5 a 1 mg, 2 vezes/dia; a cabergolina proporciona melhor complacncia, pois tem
ao prolongada e produz menos efeitos colaterais gastrintestinais (GI), contudo pode
exercer impacto sobre a estrutura valvular cardaca.
PRL = prolactina.
A cabergolina um agonista da dopamina de ao prolongada que, aps a
administrao de uma nica dose por via oral, suprime a PRL por um perodo superior
a 14 dias e promove o colapso dos prolactinomas na maioria dos pacientes.5 Com o uso
de uma dosagem de 0,5 a 1 mg administrada 2 vezes/semana, nveis sricos normais
de PRL so alcanados em cerca de 80% dos pacientes com microadenomas. A funo
gonadal normal restaurada, e a galactorreia melhora ou resolvida em 90% dos
pacientes. Em indivduos com macroadenomas, a cabergolina normaliza os nveis de
PRL e promove o colapso do tumor em cerca de 70% dos casos. A cabergolina pode ser
mais efetiva em pacientes resistentes bromocriptina. Os efeitos colaterais
gastrintestinais (GI) e a intolerncia farmacolgica so menos frequentes com o uso da
cabergolina do que com o uso da bromocriptina.
O mesilato de bromocriptina um agonista do receptor de dopamina D2 que
normaliza a secreo de PRL em at 70% dos pacientes com microadenomas. Este
frmaco diminui o tamanho tumoral e restaura a funo gonadal. Os nveis de PRL so
normalizados em 70% dos pacientes com macroadenomas, enquanto a massa tumoral
sofre colapso em pelo menos 50% dos casos. As cefaleias e os distrbios visuais
geralmente melhoram ou so resolvidos em questo de dias, e a funo sexual
melhora. A terapia iniciada com a administrao de 0,625 a 1,25 mg acompanhando
um lanche, na hora de dormir, e subsequentemente a dose aumentada de maneira
gradual. O controle bem-sucedido geralmente alcanado com uma dose diria
inferior a 7,5 mg (isto , 2,5 mg; 3 vezes/dia). Cerca de 20% dos pacientes so
resistentes ao frmaco.
Os efeitos colaterais dos agonistas de dopamina incluem nusea transitria,
vmito e hipotenso postural com desmaios. Estes sintomas so observados em cerca
13

de 25% dos pacientes. Entre outros efeitos adversos, esto a constipao reversvel,
obstruo nasal, pesadelos e insnia. Para as mulheres incapazes de tolerar os
agonistas administrados por via oral, a administrao de comprimidos de
bromocriptina por via intravaginal costuma ser efetiva. Por sua ao serotoninrgica
adicional, as doses altas de cabergolina administradas em pacientes com doena de
Parkinson foram associadas a anormalidades valvulares cardacas. Contudo, ainda
investigado se a terapia com baixas doses de cabergolina, cumulativa ou no, provoca
insuficincia valvular.6
As indicaes para resseco cirrgica dos prolactinomas incluem a resistncia
ou intolerncia ao tratamento farmacolgico e a presena de um macroadenoma
invasivo que cause comprometimento visual e no melhore com o uso de agonistas de
dopamina.7As tentativas iniciais de resseco resultam na normalizao dos nveis de
PRL em cerca de 70% dos pacientes com microprolactinomas, contudo em apenas 30%
dos pacientes com macroadenomas. Os prolactinomas recorrem em at 20% dos
pacientes ainda no 1 ano de ps-operatrio. Os ndices de recorrncia a longo prazo
para os macroadenomas excedem 50%.
As metas teraputicas para os pacientes com prolactinomas incluem o
controle da hiperprolactinemia, diminuio do tamanho tumoral, resoluo da
galactorreia e restaurao da menstruao, fertilidade, ou ambas [Figura 4].8 Os
agonistas da dopamina suprimem a sntese e a secreo de PRL, bem como a
proliferao das clulas lactotrficas. Os pacientes so monitorados por meio da
quantificao dos nveis sricos de PRL, imagem da hipfise por IRM e, quando
indicado, exames do campo visual e avaliao da densidade mineral ssea quanto aos
efeitos hipoestrognicos. Uma vez alcanado o controle, os nveis de PRL podem ser
medidos a cada 6 meses e os exames de IRM podem ser realizados a cada 2 anos. As
dosagens de medicao so tituladas de acordo com os menores nveis necessrios
para normalizao dos nveis de PRL, restaurao da funo reprodutiva e colapso da
massa tumoral.

14

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Figura 4. Tratamento da hiperprolactinemia.

IRM = imagem de ressonncia magntica; PRL = prolactina.


Caso a fertilidade no seja desejada, o tratamento do microprolactinoma
pode ser desnecessrio. Estes pacientes devem se monitorados por meio de
quantificaes seriadas da PRL, varreduras de IRM da hipfise e avaliao da
densidade mineral ssea. Para os pacientes com macroadenomas, o teste de campo
visual realizado antes de iniciar o curso de agonistas da dopamina. Os resultados do
exame de IRM e os campos visuais devem ser avaliados de maneira seriada, at que a
massa entre em colapso e, subsequentemente, a cada ano. A diminuio dos nveis de
PRL sempre precede o colapso tumoral radiograficamente evidente, sendo que a falha
em diminuir os nveis de PRL em geral pressagia a persistncia da massa tumoral. A
15

radioterapia reservada para os raros casos de pacientes com tumores agressivos que
no respondem aos agonistas de dopamina maximamente tolerados nem cirurgia.
Prolactinomas e gestao. As mulheres com prolactinomas que desejam
engravidar devem ser tratadas com bromocriptina e usar mtodos contraceptivos de
barreira at menstruarem regularmente durante 3 meses. Esta abordagem tambm
permite estabelecer com acurcia o momento propcio para a concepo. A
contracepo pode, ento, ser descontinuada. Quando a gestao confirmada, o
curso de bromocriptina deve ser suspenso e os nveis de PRL devem ser
acompanhados de modo seriado. A paciente deve ser monitorada atentamente quanto
ocorrncia de cefaleias ou perturbaes do campo visual. A cabergolina no tem o
uso aprovado para restaurao da fertilidade.
Durante a gestao, a hipfise aumenta de tamanho, e h aumento no risco
de crescimento de prolactinoma. Particularmente, at 30% dos macroadenomas
podem crescer durante a gestao. Em mulheres que abrigam macroadenomas, o
curso de bromocriptina pode ser reiniciado se surgirem defeitos de campo visual.
Embora o exame de IRM da hipfise seja considerado um procedimento seguro
durante a gestao, seu uso reservado para pacientes que desenvolvem cefaleia
severa ou defeitos de campo visual comprovados. Nos raros casos em que a viso
ameaada no 3 trimestre, pode haver indicao para descompresso cirrgica. Com
base nos estudos sobre vigilncia, o curso de bromocriptina pode ser reiniciado com
segurana durante a gestao. Embora as informaes abrangentes sobre vigilncia
no indiquem a existncia de um impacto adverso sobre o feto, esta abordagem deve
ser adotada com cautela e somente mediante consentimento informado da paciente.
Nota do editor: Alguns pontos devem ser ressaltados, eventualmente pacientes sem
hiperprolactinemia podem ter dosagens aumentadas da mesma, por causa da presena da
macroprolactina que no apresenta atividade biolgica e portanto nao tem significado clnico.
O diagnstico diferencial de tumor produtor de prolactina e compresso de haste pode ser
complicado, na compresso de haste os nveis de prolactina no so muito elevados
(geralmente < 100 g/L). . Pode-se administrar dose pequena de bromocriptina (1,25 mg) por
7 dias, e dosar prolactina no 8 dia. Se no houver normalizao o diagnstico de prolactinoma
fortemente sugerido. Se normalizar, a desconexo hipotlamo-hipofisria a causa mais
provvel da hiperprolactinemia.

Hormnio do crescimento (GH)


Sntese e secreo
O GH o hormnio mais abundante da adeno-hipfise. As clulas
somatotrficas secretoras de GH representam cerca de 50% da populao celular
hipofisria. O GH codificado por 5 genes distintos localizados no cromossomo 17q22.
O gene do GH hipofisrio origina uma forma circulante de GH, com tamanho de 22
kDa, e outra forma menos abundante GH, que uma molcula clivada de 20 kDa. As
clulas sinciciotrofoblsticas da placenta expressam uma variante de GH, alm de um
somatotrofina corinica. O desenvolvimento do somatotrofo e a expresso hipofisria
de GH so amplamente determinados pelo fator de transcrio nuclear Pit-1. As
mutaes em Pit-1 tambm podem contribuir para os raras casos de insuficincia
hipofisria hereditria.
A secreo de GH controlada por um complexo hipotalmico e por fatores
perifricos. O GHRH hipotalmico e o fator inibidor da liberao de somatostatina
16

(SRIF) estimulam e inibem a secreo de GH, respectivamente. A ghrelina sintetizada


de modo predominante no trato GI e estimula a secreo de GH ao atuar junto ao
hipotlamo e tambm ao se ligar especificamente a um receptor de secretagogo de GH
hipofisrio.9 O SRIF tambm expresso em tecidos extra-hipotalmicos, incluindo o
trato GI e o pncreas. O SRIF liga-se a subtipos distintos de receptores (SRIFR1 a
SRIFR5). Dentre estes subtipos, os receptores SRIFR2 e SRIFR5 so expressos nas
membranas de superfcie das clulas hipofisrias. A sinalizao mediada por estes
subtipos de SRIFR preferencialmente suprime a secreo do GH (e tambm de TSH). O
fator de crescimento insulina-smile-1 (IGF-1), que o hormnio perifrico-alvo do GH,
inibe o GH via regulao por retroalimentao negativa.
A secreo de GH ocorre em picos pulsteis, separados por perodos em que o
GH pode ser indetectvel.10 A secreo de GH atinge o mximo durante a puberdade e
declina quando o indivduo chega meia-idade, em paralelo com o declnio da massa
muscular associado ao avano da idade. Em mdia, os nveis noturnos integrados de
GH so no mnimo 2 vezes maiores do que os nveis observados durante o dia. Os
nveis de GH aumentam dentro de 1 hora aps o incio do sono profundo, bem como
aps o exerccio e o traumatismo. A secreo de GH baixa nos idosos e indivduos
obesos, porm alta nas mulheres. A secreo de GH intensificada pela terapia de
reposio do estrognio. Os aumentos da frequncia de pulsos de GH e das amplitudes
de pico ocorrem na desnutrio crnica e no jejum prolongado. A carga de glicose
suprime os nveis de GH, que caem para menos de 0,7 mcg/L nas mulheres e para
menos de 0,07 mcg/L nos homens. Uma interao complexa envolvendo fatores
nutricionais e peptdeos hipotalmicos reguladores do apetite (incluindo a leptina)
mediam a secreo do GH. Desta forma, as quantificaes aleatrias dos nveis de GH
no so confiveis para identificao de pacientes adultos com deficincia de GH.11 As
diferenas de padro de crescimento linear entre homens e mulheres podem refletir
diferenas de pulsatilidade do GH. Os pulsos espordicos de GH mais altos observados
nos homens, em comparao aos padres de secreo de GH relativamente contnuos
observados nas mulheres, podem determinar os nveis de induo enzimtica heptica
e de atividade ps-receptor das molculas sinalizadoras de GH.
Aes

Os receptores de GH perifricos so mais abundantes no fgado. O domnio


extracelular dos receptores de GH consiste na forma solvel da protena ligadora do
GH (GHBP), que circula no sangue. A ligao do GH ao seu receptor induz uma
sinalizao intracelular que mediada por uma cascata de fosforilao envolvendo a
via da Januskinase/transdutor de sinal e ativador da transcrio (JAK/STAT).12
Em crianas e adolescentes, o GH estimula a diferenciao dos prcondrcitos epifisrios em clulas responsivas ao IGF-1. O GH tambm induz IGF-1
local e expanso de condrcitos. O crescimento linear mantido por complexos
mecanismos parcrinos e endcrinos. Em indivduos de todas as idades, o GH
antagoniza a ao da insulina, compromete a tolerncia glicose, induz a sntese
proteica, intensifica a liplise e aumenta a oxidao lipdica.
Fatores de crescimento insulina-smile (IGF). Nos tecidos perifricos, o IGF-1
exerce aes parcrinas locais que so dependentes e independentes do GH. Este
induz aumento dos nveis circulantes e teciduais de IGF-1. O IGF-1 liga-se a 1 dentre 6
tipos de protenas ligadoras de IGF (IGFBP) circulantes e de alta afinidade, que tambm
17

regulam a bioatividade do IGF. A IGFBP3 dependente de GH e constitui a principal


protena de transporte do IGF-1 circulante. A deficincia de GH, insensibilidade ao GH
e desnutrio esto associadas a nveis baixos de IGFBP3. Os nveis sricos de IGF-1
aumentam no decorrer da puberdade, chegam ao pico aos 16 anos de idade e, ento,
passam a declinar. As concentraes so mais altas nas mulheres, especialmente
durante a puberdade. Os nveis de IGF-1 so menores em pacientes com deficincia de
GH, caquexia, desnutrio ou sepse, mas esto sempre elevados em pacientes com
acromegalia.
Deficincia de hormnio do crescimento (GH) do adulto
O dano somatotrfico e o subsequente desenvolvimento de deficincia
hormonal trfica hipofisria seguem um padro sequencial, em que a perda das
reservas adequadas de GH geralmente prenuncia dficits subsequentes de outros
hormnios da hipfise. A ocorrncia de hipogonadismo central, hipotireoidismo ou
hipoadrenalismo sempre implica uma deficincia de GH concomitante. Cerca da
metade dos pacientes com insuficincia hipofisria mostram j ter tido deficincia de
GH previamente, se forem submetidos a testes especficos.
Diagnstico. Do ponto de vista clnico, a deficincia de GH em adultos
marcada pelo comprometimento da qualidade de vida, alteraes da constituio
corporal e diminuio da capacidade de exerccio [Tabela 6]. Os fatores de risco
cardiovascular aumentam nos pacientes com deficincia de GH. De fato, o aumento da
mortalidade associado ao hipopituitarismo do adulto e, possivelmente, deficincia de
GH em particular consequente sobretudo da doena cardiovascular e da doena
cerebrovascular.13 Como a deficincia de GH do adulto rara e seus sintomas so
amplamente inespecficos, os pacientes devem ser selecionados com cautela para
serem avaliados e tratados com base em critrios de risco bem estabelecidos. Estes
critrios incluem uma histria de cirurgia da hipfise, presena de leses em forma de
massa na hipfise ou no hipotlamo, irradiao craniana, necessidade de terapia de
reposio de GH na infncia, ou o achado de nveis de IGF-1 baixos em relao aos
nveis encontrados na populao de idade e sexo compatveis.14 Uma resposta de GH
subnormal (isto , < 3 mcg/mL) induzida por um teste de estimulao de GH padro
estabelece o diagnstico de deficincia de GH do adulto. Se houver outros dficits
hormonais trficos hipofisrios, a deficincia de GH ser, ento, um achado
concomitante inevitvel. Por este motivo, os testes de reserva de GH especficos talvez
sejam desnecessrios, neste contexto.15 Cerca de 25% dos adultos com deficincia de
GH apresentam nveis normais de IGF-1.

Tabela 6. Achados encontrados na deficincia de GH do adulto14


Manifestaes clnicas
Comprometimento da qualidade de vida
Diminuio da energia e do impulso
Concentrao fraca
Baixa autoestima
Alteraes da constituio corporal
Aumento da massa de gordura corporal
Gordura abdominal
18

Aumento da proporo cintura:quadril


Diminuio da massa corporal magra
Exames de imagem
Hipfise: massa ou dano estrutural
Osso: densidade diminuda
Abdome: adiposidade omental excessiva
Exames laboratorial
Nveis de GH induzidos < 3 ng/mL
Nveis de IGF-1 e IGFBP3 baixos ou normais
Distrbios lipdicos
Dficits concomitantes de reservas de ACTH, TSH ou gonadotrofina
Diminuio da capacidade de exerccio
Diminuio da captao mxima de O2
Comprometimento da funo cardaca
Diminuio da massa muscular
Fatores de risco cardiovascular
Comprometimento da estrutura e funo cardaca
Perfil lipdico anormal
Aterosclerose
Obesidade omental
ACTH = hormnio adrenocorticotrpico; GH = hormnio do crescimento; IGF = fator de
crescimento insulina-smile; IGFBP3 = protena ligadora de IGF 3; TSH = hormnio
estimulador da tireoide.
Tratamento. A reposio de GH indicada para pacientes adultos com
deficincia de GH comprovada.16 A deciso de tratar a condio tambm determinada
pela percepo bem informada do paciente acerca dos benefcios teraputicos,
incluindo a possvel preveno do desenvolvimento de resistncia insulina,
cardiopatia isqumica e fraturas esquelticas; melhora da capacidade de exerccio e
dos nveis de energia; e melhora da qualidade de vida. Na terapia de reposio, o curso
de GH iniciado a uma dosagem de 0,15 a 0,2 mg/dia e titulado a uma dosagem
mxima de 1,25 mg/dia, para manter os nveis de IGF-1 dentro da faixa mdia
compatvel com a idade e o sexo. As mulheres necessitam de doses de GH maiores do
que as doses usadas para os homens, enquanto os pacientes idosos necessitam de
doses menores.17
As contraindicaes terapia incluem a presena de uma neoplasia ativa ou a
existncia de diabetes no controlado e retinopatia. Os riscos de volta do crescimento
tumoral hipofisrio esto sendo avaliados em estudos de vigilncia a longo prazo,
porm este potencial efeito colateral ainda no foi relatado.
Os efeitos colaterais da reposio do GH incluem a reteno de lquidos doserelacionada reversvel; dor articular; e mialgia e parestesia associadas sndrome do
tnel do carpo. Estes efeitos colaterais ocorrem em at 30% dos pacientes.18 Os
pacientes com diabetes melito de tipo 2 (no insulina-dependente) inicialmente
apresentam resistncia aumentada insulina. Entretanto, possvel que o controle

19

glicmico melhore em associao com uma perda contnua de tecido adiposo


abdominal durante a terapia de reposio de GH prolongada.
Se aps 6 meses no houver resposta clnica reposio de GH, o tratamento
deve ser descontinuado. Em pacientes que apresentam resposta, a reposio de GH
mantida em paralelo com o monitoramento regular das medidas dos nveis de IGF-1,
lipdios e densidade ssea.
O GH no indicado para adultos cuja funo hipofisria esteja intacta, com
exceo dos pacientes com caquexia associada SIDA. O GH no deve ser usado para
indicaes no aprovadas, pois o risco de efeitos colaterais, em especial de
intolerncia glicose e reteno de lquido, supera os potenciais benefcios atribudos
melhora da energia muscular e propriedades antienvelhecimento pouco confiveis.
Os resultados de estudos controlados prospectivos sobre estas potenciais indicaes
ainda esto indisponveis.
Acromegalia
Etiologia. A hipersecreo de GH em geral resulta da presena de um
adenoma hipofisrio secretor de GH [Tabela 7]. Em casos raros, o GH secretado de
maneira ectpica por tumores abdominais ou torcicos. O GHRH pode ser elaborado
por tumores hipotalmicos ou tumores carcinoides presentes no trax ou abdome,
com consequente desenvolvimento de acromegalia por hiperestimulao
somatotrfica crnica.

Tabela 7. Causas de acromegalia27


Secreo excessiva de GH
Hipofisria ( 98% dos casos)
Adenoma de clulas produtoras de GH
Adenoma misto de clulas produtoras de GH e PRL
Adenoma de clulas mamossomatotrficas
Adenoma pluri-hormonal
Metstases ou carcinoma de clulas produtoras de GH
MEN I (adenoma de clulas produtoras de GH)
Sndrome de McCune-Albright (raramente, adenoma)
Adenoma esfenoide ectpico ou hipofisrio sinusal parafarngeo
Tumor extra-hipofisrio (< 1% dos casos)
Tumor de clulas das ilhotas pancreticas
Secreo excessiva de GHRH
Central (< 1% dos casos)
Hamartoma hipotalmico, coristoma, ganglioneuroma
Perifrica ( 1% dos casos)
Carcinoide brnquico
Tumor de clulas das ilhotas pancreticas
Cncer de pequenas clulas do pulmo
Adenoma suprarrenal
Carcinoma medular da tireoide
Feocromocitoma
20

GH = hormnio do crescimento; GHRH = hormnio liberador de GH; MEN I = neoplasia


endcrina mltipla de tipo 1; PRL = prolactina.
Diagnstico. As manifestaes da hipersecreo de GH e IGF-1 so proteicas e
desenvolvem-se lentamente. Tais manifestaes frequentemente permanecem no
diagnosticadas por 10 anos ou mais [Tabela 8]. O supercrescimento sseo sacral
resulta no aparecimento de uma salincia frontal, aumento do tamanho da mo e do
p, e ampliao mandibular com prognatismo e ampliao dos espaos entre os
dentes incisivos. A hipersecreo de GH que antecede o fechamento do osso longo
epifisrio causa gigantismo hipofisrio. O edema do tecido mole resulta no
aparecimento de caractersticas faciais grosseiras, aumento da espessura do coxim do
calcanhar, alm de ampliao dos ps e mos, evidenciada pelo aumento da
numerao dos sapatos, luvas e/ou anis, que se tornam apertados. possvel
observar hiper-hidrose, pele oleosa, engrossamento da voz, artropatia, cifose,
sndrome do tnel do carpo, enfraquecimento da musculatura proximal e fadiga,
pregas cutneas e visceromegalia (com macroglossia, cardiomegalia e ampliao da
tireoide e da glndula salivar). Cerca de 30% dos pacientes desenvolvem disfuno
cardiovascular, incluindo hipotenso, doena cardiovascular, miocardiopatia com
arritmias, hipertrofia ventricular esquerda e diminuio da funo diastlica. A apneia
do sono causada pela obstruo das vias areas larngeas de tecido mole ou por uma
disfuno do sono central. H desenvolvimento de diabetes em 25% dos pacientes,
pois o GH um potente antagonista da insulina. A maioria dos pacientes com nveis
elevados de GH intolerante glicose. Os plipos do clon esto presentes em at 1/3
dos pacientes recm-diagnosticados. A taxa de mortalidade geral aumenta cerca de 3
vezes, principalmente como resultado de distrbios cardiovasculares, distrbios
cerebrovasculares e doenas respiratrias. A menos que os nveis de GH sejam
rigorosamente controlados, a sobrevida reduzida em mdia em 10 anos, em
comparao ao observado na populao controle de idade compatvel.
Tabela 8. Caractersticas da acromegalia
Mos e ps aumentados
Aspectos faciais grosseiros/prognatismo
Problemas de mordedura
Apndices cutneos
Salincia frontal
Acne cstica
Plipos no clon
Engrossamento da voz
Pele oleosa
Sudorese profusa/calor
Cefalia
Sndrome do tnel carpal
Artrite/artralgias
Hipertenso e cardiopatia
Apneia do sono e ronco
Intolerncia glicose
21

Hiperprolactinemia
Problemas visuais
Disfuno sexual
A quantificao dos nveis sricos de IGF-1 pode ser usada na deteco de
casos entre pacientes com suspeita de acromegalia. Em pacientes com hipersecreo
de GH, os nveis de IGF-1 esto sempre aumentados, em comparao aos nveis
detectados em indivduos controle de idade e sexo compatveis. As medidas isoladas e
aleatrias dos nveis de GH no tm utilidade diagnstica. Em vez disso, o diagnstico
confirmado pela demonstrao da falha em suprimir os nveis de GH para menos de
1 mcg/L aps 2 horas da administrao de uma carga de glicose (75 g) por via oral.
Cerca de 20% dos pacientes exibem uma elevao paradoxal dos nveis de GH induzida
pela glicose. Os nveis de PRL esto aumentados em cerca de 25% dos pacientes. Os
testes de funo da tireoide e os ensaios de quantificao dos nveis de gonadotrofina
e esteroides sexuais podem mostrar uma atenuao que, em geral, resulta dos efeitos
compressores produzidos por uma massa hipofisria em expanso.
Tratamento. O controle da acromegalia pode ser alcanado com a aplicao
judiciosa de abordagens teraputicas multimodais.19,20 As intervenes teraputicas
incluem a cirurgia, anlogos da somatostatina e agonistas da dopamina. A resseco
cirrgica transesfenoidal, quando realizada por um cirurgio experiente, indicada
especialmente para tratamento dos microadenomas. Esta resseco promove o
controle da doena em cerca de 70% dos pacientes com microadenomas e, todavia,
em menos de 50% dos pacientes com macroadenomas. Estes pacientes sempre
necessitam de terapia mdica ps-operatria. Os nveis de GH caem rpido aps a
resseco do tumor, enquanto os nveis de IGF-1 so normalizados dentro de 3 a 4
dias. No ps-operatrio, aproximadamente 10% dos pacientes sofrem recada e at
15% desenvolvem insuficincia hipofisria. A hipersecreo persistente de GH no psoperatrio requer terapia auxiliar, tipicamente com anlogos da somatostatina.
O acetato de octreotida um anlogo sinttico da somatostatina, composto
por 8 aminocidos, que se liga principalmente aos receptores SSTR2 e controla de
modo efetivo a hipersecreo de GH.21 A octreotida administrada a uma dosagem de
50 a 400 mcg, por via subcutnea, a cada 8 horas. Dentro de um perodo de 1 hora
aps receber a injeo, a maioria dos pacientes apresenta uma reduo de 80% nos
nveis de GH. Cerca de 10% dos pacientes so irresponsivos. Os pacientes obtm alvio
rpido da cefaleia e do edema de partes moles, com consequente melhora da
sudorese excessiva, apneia obstrutiva e insuficincia cardaca. Aproximadamente 40%
dos pacientes apresentam colapso significativo do tumor hipofisrio.22 Entre as
formulaes de anlogos de SRIF de ao prolongada, esto a octreotida LAR, que
uma preparao (depot) intramuscular, e um autogel de lanreotida hidrossolvel, que
requer inoculao subcutnea profunda. Estas formulaes suprimem o GH por at 6
semanas aps uma nica administrao. Ambas as formulaes de ao prolongada
disponveis ativam o receptor SST2 e parecem ser igualmente efetivas em suprimir os
nveis de GH e IGF-1, controlando o crescimento tumoral e melhorando os aspectos
clnicos da acromegalia.23
O tratamento a longo prazo com injees mensais mantm a supresso do GH
e do IGF-1 em cerca de 70% dos pacientes, alm de controlar o tamanho do tumor
hipofisrio. Por ser efetiva, bem tolerada e menos inconveniente para os paciente do
22

que as preparaes subcutneas, a formulao de ao prolongada o tratamento


mdico de escolha para estes pacientes.24,25
Os efeitos colaterais produzidos pelos anlogos da somatostatina so
tipicamente menores e transientrios, e esto relacionados sobretudo supresso da
motilidade e secreo gastrointestinal. Nusea, desconforto abdominal, diarreia e
flatulncia ocorrem em 1/3 dos pacientes, porm costumam desaparecer em 2
semanas. Nos Estados Unidos, at 30% dos pacientes submetidos ao tratamento
prolongado desenvolvem lama na vescula biliar ou clculos biliares de colesterol
assintomticos. H relatos de leve intolerncia glicose, hipotireotoxinemia,
bradicardia assintomtica e dor local no stio de injeo.
A bromocriptina pode suprimir parcialmente a secreo de GH em cerca de
10% dos pacientes. Doses altas (isto , 20 mg/dia ou mais) geralmente so necessrias.
A cabergolina pode suprimir o GH quando administrada em dosagens relativamente
altas (isto , 0,5 mg/dia). O tratamento combinado com octreotida + cabergolina pode
promover controle bioqumico adicional, em comparao ao uso isolado de um ou
outro frmaco.
Um antagonista de GH atua bloqueando a ligao ao receptor de GH
perifrico. O pegvisomanto, administrado em doses dirias por via subcutnea, diminui
os nveis sricos de IGF-1 e, assim, bloqueia os efeitos perifricos deletrios do GH. Os
nveis de GH podem permanecer altos, contudo o excesso de hormnio efetivamente
inativo. O monitoramento prolongado do tamanho do adenoma hipofisrio e a
realizao de testes de funo heptica so sugeridos. O frmaco particularmente
til para os pacientes com nveis de IGF-1 persistentemente elevados e nveis de GH
controlados. O tratamento combinado com anlogo de SRIF e pegvisomanto tem sido
defendido para casos de pacientes resistentes.
A radioterapia externa ou radiocirurgia altamente energtica suprime os
nveis de GH para menos de 5 mcg/L, embora 50% dos pacientes necessitem de pelo
menos 8 anos de terapia para obter este resultado.26 A terapia mdica intervalada
necessria nos anos que antecedem o alcance dos benefcios mximos proporcionados
pela radioterapia. A maioria dos pacientes tambm desenvolve deficincia de
gonadotrofina, ACTH ou TSH em um perodo de 10 anos de terapia. Em casos raros,
ocorrem dficits visuais, necrose cerebral ou formao de novos tumores. A ablao
estereottica dos adenomas secretores de GH por radiocirurgia com gama knife uma
tcnica promissora, contudo os resultados alcanados a longo prazo, assim como o
perfil de efeitos colaterais parecem ser similares queles associados radioterapia
convencional.
A opo de tratamento inicial para tumores secretores de GH bem
delimitados a resseco cirrgica. Os anlogos da somatostatina diminuem a
hipersecreo de GH e so usados no pr-operatrio para promover o colapso dos
macroadenomas grandes e invasivos; para a promoo de alvio imediato dos sintomas
debilitantes manifestados por pacientes fragilizados que apresentam morbidade; em
casos de pacientes que desistem da cirurgia; e nos casos em que a cirurgia falha em
promover controle bioqumico, como ocorre de modo inevitvel nos pacientes com
adenoma invasivo.27 A irradiao ou repetio da cirurgia indicada para os casos em
que a terapia mdica falha. As principais desvantagens da radioterapia so a baixa
velocidade da resposta bioqumica (isto , 5 a 15 anos) e a alta incidncia de
hipopituitarismo. Os aspectos relacionados s comorbidades associadas acromegalia,
23

incluindo a doena cardiovascular, diabetes e artrite, devem ser tratados de maneira


agressiva. A cirurgia maxilofacial pode ser indicada para fins de reparo mandibular.
Sntese de hormnio adrenocorticotrpico (ACTH)
At 20% da glndula hipfise consiste em clulas corticotrficas secretoras de
ACTH. Estas clulas expressam produtos codificados pelo gene POMC (propiomelanocortina), que incluem o 1-39 ACTH, betalipotropina e endorfinas. A
betalipotropina origina a alfalipotropina e a betaendorfina. Esta ltima contm a
sequncia codificadora da metaencefalina. O gene POMC, localizado no cromossomo
2, possui regies promotoras distintas que determinam a expresso hipfise-especfica
e tecido perifrico-especfico de POMC, respectivamente. Os transcritos ACTH/POMC
ectpicos so expressos nas gnadas, placenta, tecidos GI, rins, medula suprarrenal,
pulmo e linfcitos. Os produtos de POMC tambm surgem a partir de tumores
neuroendcrinos perifricos.
Secreo. A sntese e liberao de ACTH so estimuladas pelo CRH. Alm
disso, a liberao de ACTH induzida pela vasopressina, citocinas, estresse fsico,
exerccio, doena aguda e hipoglicemia.
A secreo de ACTH pulstil e segue um ritmo circadiano que mais intenso
no incio da manh e declina noite. Este ritmo acompanhado por um padro diurno
de secreo de glicocorticoide suprarrenal. Os nveis de ACTH atingem o pico s 6
horas da manh, com valores que variam de 8 a 25 pg/mL. Os valores de pico so
aproximadamente 4 vezes maiores do que os nveis de nadir medidos entre as 11
horas da noite e as 3 horas da manh. Os glicocorticoides suprimem a liberao de
CRH e ACTH. A perda da inibio do cortisol que ocorre na insuficincia primria
adrenal resulta em nveis compensatrios de ACTH extremamente altos.
Aes

O eixo hipotlamo-hipfise-suprarrenal (HHS) mantm a homeostasia


metablica e media a resposta neuroendcrina ao estresse. A hipfise afeta o padro e
a quantidade de secreo suprarrenal de cortisol ao integrar os sinais perifricos e
centrais. A resposta neuroendcrina ao estresse reflete o resultado lquido dos sinais
hipotalmicos, intra-hipofisrios, hormonais perifricos e de citocinas, sensitivamente
integrados, levando produo de cortisol. O eixo HHS deflagrado por agresses
inflamatrias agudas ou spticas que mediam a liberao de citocinas inflamatrias,
toxinas bacterianas e sinais neurais. O ACTH estimula a esteroidognese por meio da
manuteno da funo e proliferao celular suprarrenal. A elevao do cortisol
restringe a resposta inflamatria e confere proteo ao hospedeiro.
Peptdeos POMC e controle do apetite. Vrias linhas de evidncias
experimentais e clnicas implicaram o sistema POMC no controle do apetite. A famlia
de receptores de melanocortina engloba reguladores importantes do controle central
do apetite. A inativao dos receptores MC-2 acarreta obesidade, hipoadrenalismo e
pigmentao pilosa avermelhada. A desorganizao dos receptores MC4 est
associada obesidade infantil e s elevaes dos nveis de leptinas circulantes. Esta
desorganizao tambm est geneticamente ligada ao locus de POMC [ver 3:X
Obesidade].

24

Testes do eixo hipotlamo-hipfise-suprarrenal (HHS)


Hipoglicemia induzida por insulina e nveis de cortisol. A administrao
intravenosa de insulina (0,05 a 0,3 U/kg) reduz os nveis de glicemia para 50% dos
nveis basais, em 30 minutos. Isto faz os nveis plasmticos de cortisol aumentarem em
pelo menos 7 mg/dL. Nveis de pico de cortisol de no mnimo 20 mcg/dL so induzidos
em 30 a 45 minutos de nveis de glicemia de nadir e indicam a produo intacta das
reservas hipofisrias de ACTH.
Nota do editor: para o teste ser efeitvo a glicemia deve ficar menor que 40
mg/dl, este teste o padro-ouro para o diagnstico de insuficincia adrenal
secundria.
Metirapona. A resposta hipofisria a uma diminuio dos nveis sricos de
cortisol pode ser avaliada com o ensaio da metirapona. Uma dose de 3 g de
metirapona administrada por via oral s 11 horas da noite, acompanhada de um
lanche, e bloqueia a converso do precursor de cortisol 11-desoxicortisol (composto S)
em cortisol. A queda resultante dos nveis sricos de cortisol normalmente estimula a
secreo de ACTH, elevando os nveis de composto S a valores acima de 8 mcg/dL s 8
horas da manh do dia seguinte. A inibio do cortisol pela metirapona pode ser
confirmada pelo achado de nveis plasmticos de cortisol abaixo de 5 mcg/dL.
Hormnio adrenocorticotrpico (ACTH) sinttico. A injeo de uma dose de
250 mcg de ACTH sinttico (Cortrosyn) por via intravenosa ou intramuscular induz
reservas de cortisol suprarrenais aps 30 a 60 minutos. Os nveis de cortisol devem
sofrer um aumento equivalente a pelo menos 2 vezes os nveis basais, aumentarem no
mnimo em 7 mcg/dL ou atingirem o pico acima de 20 mcg/dL. A ocorrncia de
qualquer uma destas 3 reaes indica a existncia de reservas normais. As respostas
de cortisol cegas ao ACTH refletem o comprometimento das reservas hipofisrias de
ACTH, insuficincia suprarrenal primria ou consumo de esteroide.
Nota do editor: Na interpretao do teste, cortisol menor que 20 mcg/dl aps
30 minutos da infuso de ACTH confirma diagnstico de insuficincia adrenal.
Hormnio liberador de corticotropina (CRH). A administrao por via
intravenosa de 1 mcg de CRH/kg estimula diretamente a secreo de ACTH durante os
60 minutos subsequentes injeo. O dano hipofisrio impede a resposta evocada. Em
muitos casos, os pacientes com doena de Cushing associada um adenoma de clulas
corticotrficas secretoras de ACTH apresentam respostas de ACTH exageradas ao CRH.
A injeo de CRH no estimula o aumento adicional da secreo de ACTH por tumores
ectpicos secretores de ACTH.
Deficincia de hormnio adrenocorticotrpico (ACTH)
Diagnstico. Do ponto de vista clnico, a deficincia de ACTH resulta em
hipocortisolismo secundrio acompanhado de cansao, enfraquecimento, anorexia,
nusea e vmitos. Ocasionalmente, h desenvolvimento de hipoglicemia a partir da
diminuio da contrarregulao da insulina. As doenas agudas estressantes podem
revelar a existncia de uma deficincia parcial de ACTH e causar hipocortisolismo
prejudicial vida.
Aos exames laboratoriais, a deficincia de ACTH caracterizada por nveis de
ACTH anormalmente baixos de ACTH aliados a nveis baixos de cortisol. Os baixos
nveis sricos basais de cortisol ou as respostas cegas de cortisol estimulao

25

provocativa com ACTH refletem a diminuio das reservas suprarrenais decorrente de


uma ao trfica insuficiente do ACTH junto ao crtex da suprarrenal.
Tratamento. A reposio de hidrocortisona reverte a maioria dos aspectos
clnicos e bioqumicos da deficincia de cortisol. A hidrocortisona administrada 2 a 3
vezes/dia. A dose diria total em geral no deve exceder 20 mg. As doses devem ser
aumentadas vrias vezes durante os perodos de estresse ou doena aguda.
Adenoma secretor de hormnio adrenocorticotrpico (ACTH doena de Cushing)
Os adenomas produtores de ACTH representam cerca de 10 a 15% de todos
os adenomas hipofisrios e em geral so microadenomas bem diferenciados. A
sndrome de Cushing tambm causada pela produo ectpica de ACTH por tumores,
incluindo os carcinomas de pequenas clulas do pulmo e os carcinoides bronquiais e
tmicos. Em contraste com a secreo de ACTH pelos tumores hipofisrios, que pode
ser suprimida com doses altas de glicocorticoides, a secreo ectpica de ACTH por
neoplasias geralmente no suprimvel, destacando uma expresso gentica irrestrita
associada ao tumor maligno.
Diagnstico. A secreo irrestrita de ACTH provoca hipercortisolemia, que,
por sua vez, resulta em uma pele delgada e frgil; obesidade central; hipertenso;
fcies em lua pletrica; estrias arroxeadas e suscetibilidade a contuses; intolerncia
glicose ou diabetes; disfuno gonadal; osteoporose; enfraquecimento muscular
proximal; acne; hirsutismo; e depresso lbil, mania ou psicose [Tabela 9]. Tambm
pode haver desenvolvimento de leucocitose, linfopenia e eosinopenia. Em mulheres
jovens, a osteoporose pode ser particularmente proeminente. A doena cardiovascular
a causa primria de morte.

Tabela 9. Aspectos clnicos da sndrome de Cushing28


Sinais e sintomas

Frequncia (%)

Obesidade ou ganho de peso (> 115% peso corporal ideal)

80

Pele delgada

80

Fcies em lua

75

Hipertenso

75

Estrias cutneas arroxeadas

65

Hirsutismo

65

Anormalidade de tolerncia glicose

55

Impotncia

55

Distrbios menstruais (habitualmente, amenorreia )

60

Enfraquecimento dos msculos proximais

50

Obesidade truncal

50

Acne

45

Contuso

45
26

Alteraes mentais

45

Osteoporose

40

Edema de membros inferiores

30

Hiperpigmentao

20

Alcalose hipocalmica

15

Diabetes

15

Manifestaes observadas em pacientes de todas as idades.


O diagnstico diferencial de tumor hipofisrio secretor de ACTH inclui outras
causas de hipercortisolismo: administrao de glicocorticoides iatrognica, tumor
secretor de ACTH ectpico e tumor suprarrenal secretor de cortisol. Na sndrome de
Cushing ectpica, o desenvolvimento das manifestaes em geral agudo: os
pacientes apresentam hiperpigmentao cutnea florida, miopatia severa,
hipertenso, alcalose hipocalmica, intolerncia glicose e edema. Os nveis sricos de
potssio esto abaixo de 3,3 mmol/L na maioria dos pacientes com secreo ectpica
da ACTH.
Nota do editor: como a sndrome de cushing ectpica frequentemente
causada por neoplasia maligna de pulm, as suas manifestaes clssicas de ganho de
peso e diabetes, muitas vezes esto ausentes, com hipocalemia e fraqueza muscular
como achados mais proeminentes.
O diagnstico de doena de Cushing hipofisria requer comprovao da
ocorrncia de hipercortisolismo em presena de elevao dos nveis de ACTH derivado
da hipfise. Entre os marcadores de hipercortisolismo reproduzveis, esto a falha de
supresso dos nveis de cortisol aps a administrao de uma dose de dexametasona e
a elevao dos nveis de cortisol livre na urina de 24 horas. Nveis urinrios de cortisol
acima de 300 mcg/dia indicam a ocorrncia de sndrome de Cushing. Os nveis
urinrios de 17-hidroxiesteroide refletem a secreo de metablitos do cortisol.
Na maioria dos casos, os tumores hipofisrios secretores de ACTH retm a
responsividade de retroalimentao aos nveis de glicocorticoides circulantes. Em
geral, os nveis basais de ACTH so cerca de 8 vezes mais altos em pacientes com
secreo ectpica de ACTH, porm a considervel sobreposio com o ACTH derivado
de adenoma hipofisrio pode impedir a distino bioqumica acurada destes
distrbios. Em pacientes com sndrome de Cushing endgena (suprarrenal) ou exgena
(iatrognica), os nveis de ACTH esto suprimidos. As concentraes altas de ACTH
circulante e cortisol medidas meia-noite geralmente indicam a ocorrncia de
sndrome de Cushing.
Os testes dinmicos devem ser realizados nos casos em que a
hipercortisolemia for rigorosamente comprovada.28 A supresso com dexametasona do
ACTH e, por fim, dos nveis de cortisol constitui o teste-padro para o diagnstico da
doena de Cushing dependente de ACTH. A ingesta oral de 1 mg de dexametasona s
11 horas da noite deve resultar na supresso dos nveis sricos de cortisol, com valores
inferiores a 7 mcg/dL s 8 horas da manh do dia seguinte, exceto em casos de
obesidade, depresso crnica ou alcoolismo. Em pacientes com adenomas hipofisrios
27

secretores de ACTH ou tumores ectpicos, a ao da dexametasona de um dia para


outro (overnight) no suprime os nveis plasmticos de ACTH nem os nveis sricos de
cortisol. Nestes casos, necessrio realizar um teste de supresso com dexametasona
de longa durao. O pr-teste basal de cortisol livre na urina de 24 horas, bem como a
determinao dos valores de 17-cetoesteroides ou 17-hidroxiesteroides so seguidos
da administrao de doses baixas de dexametasona (0,5 mg a cada 6 horas) por um
perodo de 2 dias. A concentrao plasmtica de ACTH, os nveis sricos de cortisol e
os nveis de cortisol livre na urina de 24 horas permanecem altos em pacientes com
doena de Cushing. A administrao de doses altas de dexametasona (2 mg a cada 6
horas) durante os prximos 2 dias geralmente promove uma supresso de pelo menos
50% dos nveis de 17-hidroxiesteroides, alm de suprimir os nveis urinrios de cortisol
livre para menos de 90% dos valores basais em pacientes com tumores secretores de
ACTH hipofisrios. Contudo, estes resultados so observados apenas em 10% dos
pacientes que apresentam secreo ectpica de ACTH.
NOTA DO EDITOR: Atualmente o melhor critrio para excluir sndrome de
Cushing com o teste de dexametasona de 1 mg as 23 horas, com dosagem menor
que 1,8 mcg/dl as 8 horas, estes pontos de corte mais sensvel embora menos
especfico para o diagnstico.
A IRM indicada para pacientes com hipercortisolemia comprovada e nveis
de ACTH no suprimidos. Se houver uma massa hipofisria nitidamente visvel IRM,
ento uma resseco cirrgica transesfenoidal deve ser realizada aps uma rigorosa
confirmao bioqumica da ocorrncia de hipersecreo de ACTH derivado da hipfise.
Contudo, a maioria dos tumores secretores de ACTH tem dimetro menor que 5 mm,
sendo que aproximadamente metade dos tumores tem dimetro menor que 2 mm e,
portanto, no pode ser detectada nem mesmo pelo exame sensvel de IRM. Desta
forma, a capacidade da IRM de permitir a visualizao de tumores hipofisrios
secretores de ACTH limitada. A amostragem de ACTH junto ao seio petroso inferior,
bilateralmente, antes e aps a administrao de CRH, pode distinguir as formas
hipofisria e ectpica de hipersecreo do ACTH.29 Como a maioria dos tumores
secretores de ACTH ectpicos est localizada no trax ou abdome, os exames de
imagem destas reas so indicados para fins diagnsticos. O diagnstico de secreo
ectpica de ACTH definitivamente confirmado por 4 medidas: (1) a excluso rigorosa
da hiptese de leso da hipfise; (2) a demonstrao de um gradiente arteriovenoso
de ACTH ao longo do leito tumoral; (3) a resoluo do hipercortisolismo com a exciso
do tumor; e (4) a confirmao da expresso do gene POMC no tecido tumoral
excisado.
O exame de imagem da suprarrenal indicado para os casos em que os nveis
de ACTH suprimidos apontam uma origem suprarrenal para o hipercortisolismo. A
hiperplasia suprarrenal bilateral com espessamento cortical geralmente indica os
efeitos trficos da hipersecreo de ACTH. Os adenomas suprarrenais causadores de
sndrome de Cushing costumam ser nitidamente visveis, enquanto os carcinomas
suprarrenais so maiores do que os adenomas (> 2 cm). A glndula contralateral pode
estar normal ou atrfica. A nodularidade suprarrenal pode ocorrer uni ou
bilateralmente, com cerca de 50% das glndulas apresentando aspecto normal [ver
3:IV Suprarrenal].
Tratamento. A resseco transesfenoidal seletiva aps a localizao properatria o tratamento preferido para os adenomas hipofisrios secretores de
28

ACTH.30Os ndices de remisso so de aproximadamente 80% para os microadenomas,


porm so inferiores a 50% para os macroadenomas secretores de ACTH menos
comuns. Aps uma cirurgia bem-sucedida, os pacientes podem passar por um perodo
de insuficincia suprarrenal compensatria de at 6 meses, quando podem necessitar
de reposio com baixas doses de cortisol. Em 5 anos de ps-operatrio, cerca de 5%
dos pacientes cuja cirurgia inicialmente foi bem-sucedida apresentam recidiva
bioqumica.
Os pacientes com hipersecreo de ACTH no controlada por cirurgia
requerem irradiao da hipfise. Os agentes redutores de cortisol (isto , mitotano,
cetoconazol ou aminoglutetimida) so administrados aps a irradiao, para obter
uma remisso bioqumica mais rapidamente. Nos casos raros em que todas estas
medidas falham, torna-se necessrio realizar uma adrenalectomia bilateral.
Hormnio folculo-estimulante (FSH) e hormnio luteinizante (LH)
Sntese
As clulas gonadotrficas representam at 10% das clulas da adeno-hipfise.
As gonadotrofinas FSH e LH (ao lado do TSH e da hCG) so hormnios glicoproteicos
constitudos por uma subunidade alfa comum e por uma subunidade beta especfica.
As clulas gonadotrficas apresentam imunocolorao citoplasmtica para
subunidades beta de FSH e de LH, bem como para a subunidade alfa comum. A
insuficincia gonadal primria, resultante do dano s gnadas, est associada
presena de clulas gonadotrficas hiperplsicas contendo acmulo de grnulos
secretrios hormonais, refletindo a perda da retroalimentao negativa pelos
esteroides sexuais perifricos.
O hormnio liberador de gonadotrofina (GnRH) hipotalmico regula a
secreo tanto de LH como FSH. O GnRH, controlado por retroalimentao positiva
pelos estrognios perifricos, secretado em pulsos a cada 60 a 120 minutos e regula
os complexos ciclos reprodutivos. As activinas tambm induzem gonadotrofinas,
enquanto as inibinas suprimem sua secreo.
Ao
As gonadotrofinas interagem com seus respectivos receptores de superfcie
celular localizados nos ovrios e testculos, controlando, assim, o desenvolvimento e a
maturao das clulas germinativas, bem como a sntese dos hormnios esteroides.
Nas mulheres, o LH media a ovulao e a manuteno do corpo lteo, enquanto o FSH
media o desenvolvimento dos folculos ovarianos e induz a produo de estrognios
ovarianos. Nos homens, o LH induz a secreo de testosterona pelas clulas de Leydig,
enquanto o FSH regula o desenvolvimento dos tbulos seminferos e estimula a
espermatognese.
Deficincia de gonadotrofina
A secreo de gonadotrofina sensvel ao dano hipofisrio, enquanto o
hipogonadismo o aspecto mais comumente observado em adultos com
hipopituitarismo ou massa hipofisria. O hipogonadismo hipogonadotrfico central
(adquirido ou congnito) resulta de um distrbio hipofisrio ou hipotalmico que
desorganiza a disponibilidade do GnRH. Os defeitos hipotalmicos causadores de
hipogonadismo incluem a sndrome de Kallmann e uma mutao no gene DAX-1, que
29

est associada a uma deficincia de sntese de GnRH e de gonadotrofina hipofisria. As


mutaes inativantes no gene codificador da subunidade beta de LH e de FSH causam
hipogonadismo por desorganizarem a formao e a funo das gonadotrofinas.
Diagnstico. Os aspectos clnicos do hipogonadismo dependem da idade do
paciente no momento do aparecimento do distrbio. Amenorreia primria,
imaturidade dos genitais internos e externos, ausncia das caractersticas sexuais
secundrias e propores corporais eunucoides so observadas em meninas
adolescentes. Nas mulheres em pr-menopausa, a diminuio da funo ovariana
manifesta-se como oligomenorreia ou amenorreia, infertilidade, diminuio das
secrees vaginais, diminuio da libido, atrofia das mamas e ataques de calor [ver
16:XI Menopausa]. O aparecimento de hipogonadismo durante a adolescncia
masculina resulta em infantilismo sexual, com escroto mole( tetura de borracha) e
pnis pequeno, impulso sexual ps-puberdade diminudo ou ausente, ausncia das
caractersticas sexuais secundrias, obesidade central, propores eunucoides, atraso
do fechamento epifisrio e voz tpica pr-puberal de entonao alta. Nos homens, a
insuficincia testicular est associada diminuio da libido e da potncia, bem como
infertilidade e diminuio da massa muscular, fraqueza, atenuao do crescimento de
barba e pelos corporais, testculos moles e rugas finas no rosto [ver 3:II Testculos e
distrbios testiculares]. O hipogonadismo prolongado resulta em osteoporose
feminina e masculina.
O hipogonadismo central diagnosticado por um achado de nveis sricos
normais ou baixos de gonadotrofinas e baixa concentrao de hormnio sexual
(testosterona em homens, estradiol nas mulheres). Os pacientes do sexo masculino
apresentam resultados anormais de anlise de smen. Os valores normais dos nveis
circulantes de FSH e LH em mulheres que menstruam so de 4 a 20 mUI/mL,
dependendo da fase do ciclo menstrual. Estes nveis sobem consideravelmente com a
menopausa. Nos homens, os nveis de FSH e LH esto acima de 280 ng/100 mL. A
concentrao srica de testosterona deve ser medida ao redor das 8 horas da manh,
quando est no pico [ver 3:II Testculos e distrbios testiculares]. Nas mulheres, os
nveis circulantes de estradiol variam conforme o ciclo menstrual.
A deficincia de gonadotrofina hipofisria s vezes pode ser confirmada pelo
teste de estimulao com GnRH. Os gonadotrofos so estimulados pela injeo
intravenosa de 100 mcg de GnRH. Os nveis de LH induzido atingem o pico em 30
minutos, enquanto os nveis de FSH chegam a um plat no decorrer dos 60 minutos
subsequentes. As respostas normais variam de acordo com a idade e o sexo do
paciente, e tambm conforme o estgio do ciclo menstrual nas mulheres. Todavia,
uma resposta robusta de gonadotrofina no necessariamente exclui a hiptese de
dano aos gonadotrofos hipofisrios, ao passo que a ausncia de resposta no um
parmetro confivel para distinguir entre causas hipofisrias e hipotalmicas de
hipogonadismo. Os pacientes com hipogonadismo central comprovado devem ser
submetidos ao exame de IRM da hipfise e aos testes de funo da hipfise.
Tratamento. Nas mulheres em pr-menopausa, a terapia de reposio de
estrognio e progesterona resulta na manuteno das caractersticas sexuais
secundrias e da integridade do trato geniturinrio, alm de prevenir a osteoporose. A
terapia com gonadotrofina utilizada para induo da ovulao. O GnRH pulstil
efetivo no tratamento do hipogonadismo hipotalmico [ver 16:II Menstruao normal
e anormal]. Nas mulheres que se exercitam vigorosamente e mantm um baixo ndice
30

de massa corporal (p. ex., atletas e bailarinas), a reposio calrica pode restaurar a
menstruao. Nos homens, a terapia de reposio da testosterona resulta na obteno
e manuteno do crescimento e desenvolvimento dos genitais externos e das
caractersticas sexuais secundrias, com manuteno da libido, massa muscular e
densidade ssea [ver 3:II Testculos e distrbios testiculares].
Adenomas hipofisrios no funcionantes
Os adenomas no secretores originrios das clulas gonadotrficas so os
adenomas hipofisrios mais comumente encontrados. Por serem clinicamente no
funcionais, estes adenomas costumam produzir uma sndrome hipersecretria
indistinta.31Alguns adenomas expressam as subunidades alfa da gonadotrofina, mas
no possuem molculas intactas de FSH nem de LH. Nestes casos, a administrao de
hormnio liberador de tireotrofina (TRH) pode induzir inadequadamente a secreo de
gonadotrofinas ou de suas subunidades. Os microadenomas hipofisrios
assintomticos e clinicamente inativos so encontrados com frequncia como achados
incidentais ao exame de IRM. Estes microadenomas so denominados incidentalomas
hipofisrios.
Diagnstico. Os adenomas no secretores podem ser descobertos de modo
incidental, durante um exame de IRM solicitado para outra indicao (p. ex., aps um
traumatismo craniano). Os efeitos da massa, incluindo a compresso do quiasma
ptico e outros sintomas neurolgicos, so os sintomas inicialmente manifestados por
tumores amplos. Pode haver desenvolvimento gradual de defeitos visuais com defeitos
de campo bitemporais progressivos, escotoma ou comprometimento da acuidade
visual. A compresso do tecido hipofisrio circundante por um adenoma pode
desorganizar a secreo de gonadotrofinas e acarretar hipogonadismo. Ocorrem
amenorreia e infertilidade nas mulheres. Os homens, por sua vez, apresentam
progressiva diminuio da potncia e nveis baixos de testosterona. Em casos raros, a
secreo de FSH ou LH resulta na hiperestimulao ovariana ou na regulao negativa
do eixo reprodutivo.
Os exames laboratoriais mostram que os nveis de subunidade beta de
gonadotrofina circulante esto aumentados em cerca de 15% dentre os pacientes do
sexo masculino. A administrao de TRH induz nveis detectveis de subunidade beta
de LH na maioria dos pacientes, em ambos os sexos. Os nveis sricos de PRL devem
ser quantificados, e sua elevao sugestiva de prolactinoma. Contudo, nveis de PRL
inferiores a 100 mcg/L em um paciente com hipogonadismo que abrigue uma massa
hipofisria so sugestivos de compresso do pednculo hipofisrio ( haste hipofisria)
por um adenoma no funcionante. Em mulheres em ps-menopausa, pode ser difcil
distinguir entre uma elevao fisiolgica das concentraes de FHS e as elevaes de
FSH derivadas de tumor. A insuficincia testicular ou ovariana primria pode levar
hiperplasia compensatria da clula gonadotrfica e a nveis uniformemente altos de
LH e FSH.
Tratamento. Os microadenomas no funcionantes esto associados a uma
histria natural benigna. Apresentam crescimento lento e podem ser acompanhados
com segurana por meio da realizao anual de exames de imagem e testes visuais,
enquanto o paciente permanecer assintomtico. As massas hipofisrias no funcionais
com dimetro maior que 1 cm devem ser extirpadas. Estas massas maiores precisam
ser distinguidas das leses no adenomatosas com base nas caractersticas de IRM e
31

na avaliao histolgica do tecido removido.32 Aps a resseco, preciso confirmar o


diagnstico tecidual de um adenoma gonadotrfico clinicamente no secretor.33 A
melhora visual ocorre em 70% dos pacientes que apresentam defeitos de campo visual
no pr-operatrio. H melhora e possvel resoluo total do hipopituitarismo
resultante da compresso do tecido hipofisrio normal. As complicaes iniciais da
cirurgia incluem diabetes inspido, secreo inapropriada de ADH, ou ambos. Cerca de
15% dos tumores recorrem em 5 a 6 anos aps a resseco cirrgica inicialmente bemsucedida.34 A radioterapia auxiliar da hipfise aps a cirurgia transesfenoidal tem sido
defendida para a preveno de um futuro retorno do crescimento tumoral em
pacientes com tecido de adenoma residual.35
Hormnio estimulador da tireoide (TSH)
Sntese
As clulas tireotrficas secretoras de TSH representam 5% da populao
celular da adeno-hipfise. O TSH hipotalmico estimula a sntese e secreo do TSH. O
TRH tambm estimula as clulas lactotrficas a secretarem PRL. Os hormnios da
tireoide, dopamina, SRIF e glicocorticoides suprimem o TSH e anulam a induo das
clulas tireotrficas pelo TRH. O dano tireoide, incluindo a tireoidectomia cirrgica,
hipotireoidismo induzido por radiao, tireoidite crnica ou exposio gotognica
prolongada, est associado ao desenvolvimento de hiperplasia e hipertrofia
tireotrfica reversvel, com grnulos secretrios de TSH proeminentes e ampliao em
sela. As clulas tireotrficas regridem com o tratamento base de hormnio da
tireoide e supresso de TSH hormnio-mediada.
Deficincia de hormnio estimulador da tireoide (TSH)
O hipotireoidismo consequente deficincia de TSH apresenta os mesmos
aspectos clnicos observados no hipotireoidismo primrio [ver 3:I Tireoide]. Entretanto,
nos testes de funo da tireoide, os pacientes com hipotireoidismo hipofisrio
apresentam nveis baixos tanto de TSH como de tiroxina (T4). Os pacientes com
hipotireoidismo de origem hipotalmica apresentam nveis normais, baixos ou
levemente altos de TSH, e valores baixos de T4.
Os testes de reserva de TSH so usados para confirmar o diagnstico de
hipotireoidismo central. Em pacientes normais, os nveis de TSH aumentam em 2 a 3
vezes dentro de 30 minutos aps uma injeo intravenosa de TRH (200 mcg). O
hipotireoidismo primrio est associado a uma resposta exagerada de TSH ao TRH, que
se deve libertao do tireotrofo da inibio por retroalimentao negativa. O
hipertireoidismo, administrao exgena de hormnio da tireoide e dano hipofisrio
promovem respostas cegas de TSH ao TRH.
Adenomas secretores de tireotrofina
Os adenomas hipofisrios produtores de TSH so bastante raros. Os pacientes
com este tipo de tumor geralmente apresentam gota e hipertireoidismo leve ou
franco.36O diagnstico estabelecido pela demonstrao de nveis sricos elevados de
T4, secreo de subunidade alfa ou nveis anormalmente elevados de TSH, bem como
existncia de um adenoma hipofisrio evidenciada por IRM. Estes tumores costumam
ser grandes e localmente invasivos. A administrao de hormnio da tireoide falha em
suprimir a secreo de TSH, enquanto a administrao de TRH induz uma resposta
32

cega de TSH. Nestes casos, importante excluir a hiptese de resistncia ao hormnio


da tireoide, que uma condio capaz de produzir nveis anormais de TSH e T4
idnticas quelas observadas nos adenomas produtores de TSH.
Tratamento. Os adenomas hipofisrios produtores de TSH so manejados
cirurgicamente. Em muitos casos, a resseco total no conseguida, pois a maioria
destes tumores ampla e localmente invasiva. O tratamento ps-operatrio com
anlogo de somatostatina controla o TSH residual e a hipersecreo da subunidade
alfa, promove o colapso da massa tumoral em cerca de 50% dos pacientes e melhora o
campo visual em cerca de 75% dos casos.

Hormnios da neuro-hipfise e distrbios associados


A vasopressina e a ocitocina so armazenadas na neuro-hipfise e liberadas
em reposta aos estmulos apropriados. Os nveis sricos de vasopressina (e, portanto,
2 concentraes urinrias) variam em reposta s alteraes ocorridas na osmolalidade
srica. A sensibilidade e, em menor grau, o limiar da resposta de vasopressina a uma
dada alterao de tonicidade so amplamente variveis em indivduos distintos. Ao
menos uma parte desta variao hereditria. A insuficincia cardaca crnica diminui
o limiar osmtico para liberao da vasopressina, enquanto o envelhecimento e outros
fatores diminuem a sensibilidade liberao da vasopressina (isto , taxa de liberao
de vasopressina por unidade alterada de osmolalidade). As variaes de volume
sanguneo e presso arterial superiores a 10% afetam significativamente a liberao de
vasopressina. A hipotenso e a hipovolemia estimulam a liberao de vasopressina ao
abaixarem o limiar osmtico. A hipertenso e a hipovolemia inibem a liberao por
elevarem o limiar. Estas influncias so mediadas pelas vias de barorreceptores que
envolvem os aferentes atriais de lado esquerdo.
A nusea (e no o vmito) um estmulo poderoso liberao de
vasopressina. A nusea eleva os nveis sricos de vasopressina em at 1.000 vezes os
valores requeridos para a promoo de um efeito antidiurtico mximo. A dor, porm,
no importante como estmulo para liberao de vasopressina. Muitas vias neurais
influenciam a liberao de vasopressina em resposta a estmulos no osmticos. Em
geral, as vias alfa-adrenrgicas so estimuladoras, enquanto as vias beta-adrenrgicas
inibem a liberao de vasopressina.
Os principais distrbios de secreo da vasopressina consistem na deficincia
parcial ou total (diabetes inspido) e na sndrome da secreo (excesso) inadequada de
hormnio antidiurtico (SIADH) [ver 10:I Funo renal e distrbios do equilbrio hdrico
e de sdio].
Diabetes inspido
A poliria um problema clnico comum. Um paciente que elimina grandes
volumes de urina geralmente apresenta uma das seguintes anomalias: diurese
osmtica (p. ex., por glicosria), resistncia vasopressina ou secreo deficiente de
vasopressina. A resistncia vasopressina (isto , diabetes inspido nefrognico)
discutida em outro captulo [ver 10:I Funo renal e distrbios do equilbrio hdrico e
de sdio]. A deficincia de vasopressina (isto , diabetes inspido neurognico) reflete
uma doena funcional ou estrutural envolvendo os neurnios hipotalmicos
suprapticos secretores do hormnio. Os tumores cerebrais, craniofaringiomas, cncer
metasttico, traumatismo ou cirurgia hipotalmica-hipofisria, dano ao pednculo
33

hipofisrio, histiocitose e hipofisite linfoctica so responsveis pela maioria dos casos.


As raras sndromes poliricas familiares tambm podem se manifestar como diabetes
inspido hipotalmico.
Diagnstico
Existem 2 indcios clnicos sugestivos de deficincia de vasopressina: o
aparecimento sbito de poliria e uma preferncia por bebidas geladas. Contudo, o
diabetes inspido neurognico deve ser distinguido da polidipsia primria, pois o
consumo excessivo de bebidas tambm resulta em poliria e supresso da secreo de
vasopressina.
As formas de diabetes inspido neurognica e nefrognica geralmente podem
ser diferenciadas por meio de exames clnicos. Aps a confirmao de que os nveis de
glicemia esto normais, o paciente deprivado de gua at que 3 a 5% do peso
corporal tenha sido perdido e a tonicidade srica esteja acima de 295 mOsm/kg. Se a
poliria desaparecer e a concentrao da urina aumentar para mais de 500 mOsm/kg,
a secreo de vasopressina adequada. Se a poliria e a urina diluda (< 300
mOsm/kg) persistirem, ento feita a administrao de 20 mg de acetato de
desmopressina (DDAVP, um anlogo sinttico da vasopressina) por via intranasal.
Como alternativa, pode ser feita a administrao de 300 mcU de DDAVP por via
intravenosa. Se o fluxo urinrio diminuir e a concentrao da urina aumentar, a
hiptese de deficincia de vasopressina pode ser considerada. Contudo, se o soro se
tornar concentrado e a urina continuar diluda mesmo aps a administrao de
DDAVP, o paciente diagnosticado com diabetes inspido nefrognico.
Ao realizar os testes de desidratao, preciso ter em mente alguns cuidados.
Primeiro, o termo diabetes inspido parcial refere-se a um paciente que, ao ser
deprivado de gua, produz urina com concentrao maior do que a osmolalidade
srica, porm menor do que aquela obtida aps a administrao de vasopressina. Os
testes funcionais podem ser enganosos em casos de pacientes com diabetes inspido
parcial nefrognico ou neurognico. Para estes pacientes, cuja urina tem concentrao
entre 300 e 500 mOsm/kg, a medida dos nveis sricos de vasopressina pode ser
extremamente til. Nveis altos de vasopressina na presena de soro concentrado e
urina relativamente diluda so indicativos de diabetes inspido nefrognico. Contudo,
valores baixos indicam deficincia hormonal. A resistncia parcial vasopressina,
contrariamente, pode ser resultante de um consumo de bebidas exagerado e crnico,
com diluio secundria da concentrao medular nos rins. Se estes pacientes
controlarem a ingesta de gua, podem recuperam a concentrao medular renal
normal e, na mesma extenso, a resposta normal vasopressina. Por fim, a deprivao
de gua parece produzir menos sede em homens idosos do que em homens mais
jovens. Homens com mais de 80 anos devem permanecer sob observao intensiva
aps a realizao dos testes, a fim de garantir que retomem a ingesta adequada de
gua.
Os granulomas, traumatismo, infeco e outras infiltraes podem todos
produzir diabetes inspido. Um tumor metasttico raramente produz insuficincia em
outras glndulas endcrinas, porm os tumores secundrios que surgem no pulmo,
mama e outros rgos podem todos produzir insuficincia na neuro-hipfise. A
sensibilidade da IRM refinou consideravelmente a abordagem diagnstica do diabetes
inspido.
34

O desenvolvimento de diabetes inspido pode ocorrer subitamente, aps uma


neurocirurgia ou traumatismo externo. Os casos que se desenvolvem aps uma
neurocirurgia podem ser marcados por uma sequncia trifsica de deficincia de
vasopressina, excesso de vasopressina e deficincia de vasopressina. No diabetes
inspido ps-operatrio ou ps-traumtico, uma poliria diluda com nveis sricos de
sdio superiores a 145 mEq/L permite estabelecer um diagnstico provvel. Neste
contexto, o DDAVP deve ser administrado imediatamente por via parenteral. Na
situao oposta, uma hiponatremia decorrente da secreo de vasopressina aps a
cirurgia transesfenoidal tambm deve ser prevista por meio do acompanhamento dos
nveis sricos de sdio. O diabetes inspido e um diabetes melito central fatal e
explosivo foram descritos em mulheres jovens com hiponatremia ps-operatria no
tratada de forma agressiva. A patognese do distrbio desconhecida, contudo a
sequncia patolgica de eventos inclui o edema cerebral e a herniao, compresso do
III nervo craniano, infarto da hipfise e do hipotlamo, parada respiratria e coma. A
rapidez com que ocorre a deteriorao do quadro destes pacientes indica que a
hiponatremia, nestes casos, deve ser prontamente corrigida, mesmo que as pupilas
fixamente dilatadas secundrias compresso do nervo oculomotor possam sugerir a
morte cerebral.
Tratamento
Existem vrias abordagens teraputicas para o diabetes inspido. Se a poliria
for leve e no interferir no sono, possvel que o tratamento seja desnecessrio. A
clorpropamida potencializa o efeito da vasopressina sobre a capacidade de
concentrao renal e pode ser usada para tratar o diabetes inspido parcial.
administrada a uma dosagem de 250 a 375 mg/dia e geralmente no produz
hipoglicemia em indivduos normais. Entretanto, se os pacientes no se alimentarem
regularmente ou tiverem deficincia de adeno-hipfise no suspeita, a clorpropamida
pode ser prejudicial.
Para pacientes com diabetes inspido severo, a administrao de DDAVP por
via intranasal ou oral promove um controle excelente da poliria e da polidipsia. O uso
intranasal de DDAVP efetivo, no txico e no irritante. Os comprimidos de DDAVP
so fornecidos a uma dose de 0,1 a 0,2 mg e tomados 1 a 3 vezes/dia. Todos os
pacientes com diabetes inspido devem ser alertados de que, sob circunstncias de
perda de gua extrema ou inconscincia, estaro expostos a um risco maior se no
estiverem sendo cuidados por um mdico que conhea seu diagnstico.

Insuficincia hipofisria
Uma diminuio da reserva secretora hipofisria pode ser causada pelo
choque e compresso exercidos por uma massa em expanso sobre as clulas
hipofisrias funcionais adjacentes, ou, ainda, por dano celular hipofisrio adquirido ou
hereditrio.37 A insuficincia hormonal trfica associada compresso ou destruio da
hipfise costuma ocorrer de maneira sequencial, comeando pelo GH, seguido do FSH,
LH, TSH e, por fim, o ACTH. Na infncia, o retardo do crescimento frequentemente a
manifestao observada. Em adultos, o hipogonadismo o 1 sintoma. Os efeitos da
presso podem comprometer a sntese ou secreo dos hormnios hipotalmicos,
com insuficincia hipofisria [Tabela 10].

35

Tabela 10. Causas de insuficincia hipofisria37


Defeito de fator de transcrio
Aplasia/displasia hipofisria
Massas congnitas junto ao sistema nervoso central,
encefalocele
Sela vazia primria
Distrbios hipotalmicos congnitos (p. ex., displasia
septo-ptica, sndrome de Prader-Willi, sndrome de
Desenvolvimento/estrutural Laurence-Moon-Biedl, sndrome de Kallmann)
Resseco cirrgica
Dano por radiao
Traumtica
Acidental
Adenoma hipofisrio
Massa
parasselar
(meningioma,
germinoma,
ependimoma, glioma)
Cisto de Rathke
Craniofaringioma
Hamartoma hipotalmico, gangliocitoma
Metstases hipofisrias
Neoplsica
Meningioma
Hipofisite linfoctica
Sarcoidose
Histiocitose X
Hemocromatose
Infiltrativa/inflamatria
Hipofisite granulomatosa
Apoplexia hipofisria
Infarto associado gestao
Anemia falciforme
Vascular
Arterite
Fngica (histoplasmose)
Parastica (toxoplasmose)
Tuberculose
Infecciosa
Pneumocystis carinii
Disfuno hipofisria do desenvolvimento
A disfuno da hipfise associada ao desenvolvimento ocorre no
desenvolvimento da glndula hipofisria aplsica, hipoplsica ou ectpica. Os
distrbios craniofaciais da linha mdia podem estar associados displasia hipofisria
estrutural. O traumatismo ao nascimento incluindo a hemorragia craniana, asfixia e
parto por via de frceps pode causar insuficincia hipofisria adquirida no recmnascido.
Mutaes em fator de transcrio
Os fatores de transcrio tecido-especficos, entre os quais Pit-1 e PROP-1,
determinam o desenvolvimento tecido-especfico e a expresso dos hormnios
hipofisrios, alm de serem essenciais manuteno da funo celular na adenohipfise. As mutaes hereditrias dos fatores de transcrio podem resultar na
36

desorganizao da funo hipofisria, que pode se manifestar durante a fase de


amamentao, na infncia, puberdade ou incio da fase adulta. As mutaes
autossmicas dominantes ou recessivas em Pit-1 resultam na deficincia combinada
de GH, PRL e TSH. Os exames de imagem da hipfise podem revelar uma glndula
normal ou hipoplsica. PROP-1 um fator de transcrio inicial, que parece ser
necessrio funo de Pit-1. As mutaes em PROP-1 resultam na deficincia
combinada de GH, TSH, gonadotrofinas e, s vezes, ACTH. Os pacientes mais afetados
apresentam retardo do crescimento e no entram espontaneamente na puberdade.
Na fase adulta, a maioria dos pacientes apresenta deficincia de TSH e gonadotrofinas,
sendo que a glndula hipfise de alguns aumentada. As mutaes em T-Pit resultam
na deficincia isolada de ACTH.
A disgnese do septo pelcido ou corpo caloso podem acarretar disfuno
hipotalmica e hipopituitarismo, com manifestaes que incluem diabetes inspido,
deficincia de GH e, ocasionalmente, deficincia de TSH. As crianas afetadas so
portadoras de uma mutao no gene HESX-1. Os aspectos clnicos incluem a fenda
palatina, sindactilia, deformao da orelha e hipertelorismo.
Insuficincia hipofisria adquirida
Em casos raros, a infiltrao do hipotlamo por doenas como sarcoidose,
histiocitose X, amiloidose ou hemocromatose pode comprometer a funo
hipotalmica ou hipofisria.38 Esta infiltrao hipotalmica pode resultar em diabetes
inspido e, se houver atenuao do GH antes do fechamento sseo puberal, em
retardo do crescimento. O hipogonadismo hipogonadotrfico e, em raros casos, a
hiperprolactinemia ocorrem com a desorganizao da secreo de gonadotrofina. O
dano hipofisrio pode ser causado diretamente por traumatismo acidental ou
neurocirrgico; neoplasias hipofisrias ou hipotalmicas (incluindo os adenomas
hipofisrios, craniofaringioma, cistos de Rathke, cordomas ou depsitos metastticos);
doena inflamatria (como a hipofisite linfoctica); ou irradiao da hipfise. A
tuberculose, as infeces fngicas oportunsticas associadas HIV, e a sfilis terciria
podem destruir o tecido hipofisrio.
Irradiao craniana
A irradiao do crnio resulta em comprometimento prolongado das funes
hipotalmica e hipofisria. Em especial, as crianas e adolescentes submetidos
radioterapia cerebral ou de cabea e pescoo apresentam alto risco. As consequentes
anormalidades hormonais esto fortemente correlacionadas com a dose de radiao e
tambm com o tempo decorrido desde a concluso da radioterapia. Decorridos 10 a
15 anos da terapia, os pacientes sempre apresentam deficincia de GH, enquanto o
hipogonadismo central e a deficincia de ACTH so menos comuns. A funo da
adeno-hipfise deve ser testada em pacientes previamente irradiados e, se for
necessrio, a terapia de reposio deve ser instituda.
Hipofisite linfoctica
A hipofisite linfoctica geralmente afeta as mulheres durante a gestao ou no
ps-parto. Manifesta-se como hiperprolactinemia e uma massa hipofisria que, ao
exame de IRM, semelhante a um adenoma. Em muitos casos, os nveis de PRL esto
levemente aumentados.39 Pode haver insuficincia hipofisria transiente e sintomas de
37

compresso selar progressiva, tais como cefaleia e perturbaes visuais. Alm disso, a
velocidade de sedimentao eritrocitria pode estar alta. Por ser indistinguvel de
adenoma hipofisrio IRM, a hipofisite linfoctica deve ser excluda como hiptese em
casos de mulheres em ps-parto diagnosticadas com uma massa hipofisria. Nestes
casos, a cirurgia da hipfise desnecessria, pois o tratamento com glicocorticoides
em geral restaura a funo hipofisria em 6 meses e a massa sempre resolvida.
Nota do editor: Apesar de em geral as deficicncias hipofisrias seguirem a
sequencia de perda de funo somatotrfica, depois gonadotrfica, tireotrfica a por
ltima corticotrfa, no caso da hipofisite linfoctica, isto nao ocorre, podendo aparecer
deficincia isolada corticotrfica.
Apoplexia hipofisria
Uma hemorragia intra-hipofisria aguda pode resultar na compresso vascular
catastrfica de estruturas parasselares.40 Pode haver hemorragia envolvendo um
adenoma preexistente, frequentemente associada ao diabetes ou hipertenso, ou,
ainda, durante o ps-parto (sndrome de Sheehan). Na gestao, o inchao da hipfise
aumenta o risco de hemorragia intra-hipofisria e infarto. Na sequncia, pode haver
hipoglicemia, hipotenso, choque, apoplexia e morte. Uma cefaleia forte
acompanhada de sinais de irritao menngea, perda visual, oftalmoplegia
dinamicamente varivel, colapso cardiovascular e perda da conscincia pressagia um
sangramento intrasselar agudamente progressivo. Os exames de imagem da hipfise
podem revelar sinais de hemorragia intratumoral ou selar, com desvio de estruturas
vitais, incluindo a compresso de tecido hipofisrio no envolvido. Se a viso
permanecer intacta e no houver comprometimento da conscincia, os pacientes
podem ser tratados de modo conservativo, por meio de observao e infuso de altas
doses de glicocorticoesterides. A perda visual ou a diminuio da conscincia so
indicaes para uma descompresso cirrgica urgente. A subsequente reposio de
hormnio hipofisrio ser necessria para o tratamento do dano hipfise, que
inevitvel aps a apoplexia.
Sndrome da sela vazia
Um infarto da massa hipofisria clinicamente silencioso pode resultar no
desenvolvimento de uma sela turca parcial ou totalmente vazia. O LCS preenche a
herniao dural. A funo hipofisria frequentemente permanece intacta, porque o
tecido circundante totalmente funcional. O hipopituitarismo, contudo, pode
desenvolver-se de maneira insidiosa. Uma sela turca parcial ou totalmente vazia em
geral um achado incidental do exame de IRM. Em casos raros, pequenos adenomas
hipofisrios funcionais podem surgir nos rins.

Diagnstico
A insuficincia hipofisria caracterizada pelo impacto clnico de uma ou
mltiplas perdas hormonais trficas. Os distrbios do crescimento e uma constituio
corporal anormal resultam da perda de GH em crianas e adultos, respectivamente. Os
distrbios menstruais e a infertilidade nas mulheres, assim como a diminuio da
funo sexual, infertilidade e perda das caractersticas sexuais secundrias nos homens
so todas consequncias dos dficits de gonadotrofinas. O hipotireoidismo causado
pela perda de TSH. O hipocortisolismo com hipoglicemia causado pela perda de
38

ACTH. E uma lactao insuficiente resulta da perda de PRL. A poliria e polidipsia


refletem a perda da secreo de ADH. Estes aspectos podem ocorrer de maneira
seletiva ou sequencial e, por fim, resultar em pan-hipopituitarismo. A mortalidade
aumentada entre os pacientes com dano hipofisrio de longa durao devida
principalmente intensificao das doenas cardiovasculares e cerebrovasculares.41
Nos exames laboratoriais, os pacientes com insuficincia hipofisria
apresentam ausncia das respostas hormonais normais de retroalimentao, com
nveis reduzidos de hormnios trficos e baixas concentraes hormonais-alvo. Os
testes provocativos confirmam a falta de reserva hormonal hipofisria.
Tratamento
A reposio dos hormnios da hipfise ou de seus respectivos hormnios-alvo
geralmente promove homeostasia clnica e poucos efeitos colaterais [Tabela 11]. A
terapia de reposio hormonal para insuficincia hipofisria inclui glicocorticoides,
hormnio da tireoide, esteroides sexuais, GH e vasopressina. Os regimes de reposio
racionais garantem qualidade de vida normal e segura. Os pacientes que recebem
reposio de glicocorticoide requerem aumentos da dose durante os eventos
estressantes, os quais incluem procedimentos odontolgicos, traumatismo e
internaes por doenas agudas.
Tabela 11. Terapia de reposio para hipopituitarismo em adultos43
Dficit
hormonal
trfico
Reposio hormonal
Hidrocortisona, 10 a 15 mg, de manh; 5 mg, noite

ACTH
TSH

Acetato de cortisona, 25 mg, de manh; 12,5 mg, noite

Levotiroxina, 0,075 a 0,15 mg/dia


Homens
Enantato de testosterona, 200 mg, IM, a cada 2 semanas
Adesivo cutneo de testosterona, 5 a 7,5 mg/dia
Mulheres
Estrognio conjugado, 0,65 a 1,25 mg/dia, durante 25 dias
Etinil estradiol, 0,02 a 0,05 mg
Progesterona nos dias 16 a 25 para facilitar a descamao uterina

FSH/LH
GH

Adesivo cutneo de estradiol, 4 a 8 mg, 2 x/semana


Somatotrofina, 0,15 a 1 mg/dia, SC
Desmopressina

Vasopressina

Intranasal: 5 a 20 mcg, 2 x/dia


Oral: 300 a 600 mcg/dia

39

ACTH = hormnio adrenocorticotrpico; FSH = hormnio folculo-estimulante; GH =


hormnio do crescimento; IM = via intramuscular; LH = hormnio luteinizante; SC = via
subcutnea; TSH = hormnio estimulador da tireoide.
As doses devem ser individualizadas e reavaliadas durante o estresse, cirurgia ou
gestao. O tratamento da infertilidade (gonadotrofinas ou GnRH) deve ser
individualizado.
Nota do editor: Na reposio de hormnios hipofisrios a reposio ocorre na ordem
inversa e principalmente nao deve ser dado hormnio tireoidiano, antes de realizar a
reposio de glicocorticides.
O autor recebe apoio financeiro para realizao de pesquisas e atua como
consultor cientfico junto s empresas Eli Lilly and Co. e Novartis Pharmaceuticals Corp.
h 12 meses.

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42

Diabetes Insipidus
ltima reviso: 10/12/2010

Autores:
Rodrigo Antonio Brando Neto

Mdico Assistente da Disciplina de Emergncias Clnicas do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da
USP
Erika Bezerra Parente Pizzo

Especialista em Endocrinologia pela Disciplina de Endocrinologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de


Medicina da USP
Doutora em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da USP

QUADRO CLNICO
Paciente de 62 anos de idade, com antecedente de HAS em uso de atenolol 25 mg/dia VO,
envolvido em acidente de carro com hemorragia extradural traumtica. Internado na neurocirurgia, evoluiu
no 5 dia de internao com descrio de dbito urinrio aumentado (mais de 6 litros nos controles da
enfermagem) e o saco coletor demonstra urina clara. Paciente discretamente confuso com PA = 160/100
mmHg, com curativo ps-neurocirurgia, mas sem outros achados de exame fsico.

Exames Laboratoriais
Na: 162 mEq/L.
K: 3,7 mEq/L.
Ureia: 89 mg/dL.
Creatinina: 1,3 mg/dL.
Urina 1 com densidade menor que 1.005.

COMENTRIOS
Paciente com antecedente de HAS e histria de acidente automobilstico, evoluiu no psoperatrio com confuso mental e poliria. A funo renal est alterada, de forma a sugerir quadro de
disfuno pr-renal por desproporo do aumento de ureia e creatinina. A sndrome polirica associada
com urina diluda, como podemos presumir pela colorao clara da urina no coletor e pela densidade
diminuda. A osmolaridade srica est certamente aumentada, pois Na = 162 mEq/L, o que levaria a uma
osmolaridade de pelo menos 324 mosm/kg. Estas alteraes poderiam justificar, pelo menos
parcialmente, o quaro confusional. A presena de poliria com aumento de osmolaridade e urina
hipotnica leva ao diagnstico de diabetes insipidus (DI).
A neuro-hipfise representa a continuao de axnios terminais de neurnios que secretam
vasopressina e oxitocina. Nela fica depositada em grnulos uma grande quantidade de vasopressina, que
suficiente para garantir 7 a 10 dias de mxima antidiurese e 1 ms de antidiurese normal, tamanha a
quantidade de vasopressina estocada.
Os corpos celulares que sintetizam estes hormnios se encontram no hipotlamo, particularmente
no ncleo paraventricular que se encontra nas paredes do III ventrculo e no ncleo supraptico localizado

43

bilateralmente acima das extremidades laterais do quiasma ptico. O traado destes neurnios forma a
ala pituitria, que se estende at a pituitria posterior.
Alm destes ncleos, digno de nota o fato de que ainda existem no hipotlamo os chamados
osmorreceptores, que so um grupo de neurnios que percebem variaes da osmolalidade e
desencadeiam a sensao de sede e secreo de vasopressina. So localizados anteriormente ao III
ventrculo na mesma regio do ncleo paraventricular.
A osmolalidade em geral mantida entre 275 e 295 mosm/kg e o mecanismo para manter esta
relao constante a ingesta e a conservao de gua. Quando ocorre perda de gua, ocorre aumento
de osmolalidade. Aumentos de 1% de osmolalidade levam a aumento da secreo de vasopressina que
estimula reteno de gua pelo rim; esta secreo de vasopressina ocorre em relao linear com
aumento de osmolalidade.
A vasopressina tem papel importante na resposta renal para conservar gua. O filtrado glomerular
reabsorvido nas alas de Henle e apenas 18 litros entram no duto coletor. A vasopressina age sobre
receptores antidiurticos nos dutos coletores; ao agir nestes receptores, ocorre gerao de AMP cclico e
transporte dos canais de aquaporina-2, que saem do citoplasma das clulas do duto coletor para
superfcie luminal; estes canais permitem movimento livre de gua. Na ausncia de vasopressina, os
canais de aquaporina no ficam fora da membrana apical e a gua no transferida para fora do duto
coletor. Outra funo da vasopressina a sntese dos canais de aquaporina.
Outros fatores so associados com a regulao da vasopressina, como os receptores volumtricos
de alta presso na aorta e de baixa presso no trio direito. Os impulsos destes receptores so carreados
pelo IX e X pares cranianos atravs do tronco cerebral e da medula e agem primariamente para inibir a
secreo de vasopressina. Deve-se ainda comentar que a vasopressina tem ao em receptores V3 que
agem na agregao plaquetria e no receptor V1, aumentando o clcio intracelular e a contrao
muscular, com discreto aumento de presso arterial. O DDAVP usado para tratar o diabetes insipidus tem
ao V2 especfica e no leva a aumento significativo de presso arterial.

MANIFESTAES CLNICAS E DIAGNSTICO


O diabetes insipidus (DI) uma sndrome caracterizada por uma excreo anormalmente grande
de urina diluda. Quando a urina colhida em condies ad libitum, o volume urinrio excede 50 mL/kg,
com osmolalidade urinria < 300m/osm e densidade < 1010. Esta sndrome causada por reduo da
secreo ou da ao de vasopressina (AVP). Esta urina caracteristicamente diluda, hipotnica e, ao
contrrio do diabetes, inspida.
Pacientes sem alterao do mecanismo de sede ou sem alteraes de mobilidade em geral
apresentam-se pouco sintomticos. O principal sintoma nestes pacientes a noctria, sendo o principal
motivo de procura de ateno mdica. A poliria associada com sede persistente e polidipsia, e o dbito
urinrio pode chegar a 18 L/dia. Pacientes com dbito urinrio maior provavelmente tm polidipsia
primria associada ou outras condies. O exame fsico destes pacientes usualmente normal, exceto se
houver outras condies associadas.
Hiperuricemia um achado descrito em adultos com DI. Em crianas, descrito retardo de
crescimento e hipertrofia do trato geniturinrio, e a apresentao inicial , em geral, como enurese.
Pacientes com alterao do centro da sede ou comatosos, como em ps-operatrio neurocirrgico podem
apresentar distrbios severos de hidratao e hipernatremia. Outra caracterstica digna de nota que
pacientes com diabetes insipidus central caracteristicamente apresentam preferncia por lquidos
gelados.

Etiopatogenia
O diabetes insipidus pode ser subdividido em 4 causas fundamentais:
1.
2.
3.
4.

Diminuio da secreo de AVP: diabetes insipidus central.


Diminuio do efeito do AVP: diabetes nefrognico (ocorre por resistncia ao AVP).
Excesso de ingesto de gua: anormalidade na sede (psicose).
Metabolismo aumentado do AVP: diabetes gestacional.

O diabetes insipidus central ou neurognico provocado por doenas que acometem o hipotlamo
ou a haste hipofisria. O acometimento isolado da hipfise posterior no causa diabetes insipidus. Suas
etiologias podem ser divididas em dois grupos:
1. Diabetes insipidus neurognico adquirido: decorre de dano ao hipotlamo ou haste hipofisria
provocado por vrias possveis patologias, como adenomas hipofisrios, outras neoplasias da
regio, metstases, encefalopatia anxica, trauma, cirurgia, sarcoidose, histiocitose X e
infeces (como meningite tuberculosa que atinge regio basilar, sfilis, encefalite). Causas
raras incluem radiao externa e causas vasculares, como hipotenso periparto e aneurisma.
Cerca de 50% dos casos so idiopticos, sem leso identificvel ao exame de imagem. Aps
detectar um diabetes insipidus presumivelmente idioptico, deve-se repetir imagem anualmente
por um perodo de 5 anos antes de rotular o paciente como um DI idioptico. A outra causa de
maior prevalncia so os traumas cranianos e cirurgia em regio hipotlamo-hipofisria.

44

2. Diabetes insipidus neurognico familiar: herana em geral autossmica dominante, s vezes


associada com a sndrome DIDMOAD (diabetes melito, atrofia de nervo ptico, surdez
neurossensorial, atonia de ureter e bexiga).
O diabetes insipidus central uma condio rara, com prevalncia 1: 25.000, com distribuio
igual em ambos os sexos. A deficincia ocorre por destruio extensa dos neurnios produtores de AVP;
com a reduo do AVP plasmtico, ocorre diminuio da osmolalidade urinria e aumento do fluxo
urinrio. Inicialmente ocorre resposta compensatria com estmulo para liberao de AVP pelos neurnios
neuro-hipofisrios restantes. O mecanismo da sede, conforme j discutido, aparece aps aumento da
osmolalidade plasmtica em 1 a 2%, aumentando a ingesta de gua, impedindo assim outros aumentos
compensatrios na secreo de AVP pelos remanescentes da neuro-hipfise (diabetes insipidus central
parcial). Alguns pacientes apresentam apenas com DI central parcial, mas, em casos de injria severa e
persistente, a neuro-hipfise pode evoluir para diabetes insipidus central total.
O DI central associado a trauma ou cirurgia hipotlamo-hipofisria pode ter 3 padres: transitrio,
permanente e trifsico. O padro transitrio ocorre em 30 a 60% dos casos, usualmente com incio
abrupto, comeando no 1 dia de ps-operatrio e resolvendo-se em alguns dias (mximo de 8 a 15 dias).
Alguns pacientes podem apresentar DI permanente ou prolongado; estes pacientes tambm tem incio
abrupto e precoce e persiste por semanas ou mantm-se permanentemente.
O padro trifsico o classicamente descrito na literatura. Aparece com aumento imediato no
volume urinrio com queda da osmolalidade urinria (durao de 4 a 5 dias), perodo intermedirio de
durao de 5 a 7 dias com queda de volume urinrio e aumento da osmolalidade urinria, seguidos de
padro de DI permanente.
O diabetes insipidus nefrognico, por sua vez, ocorre secundariamente a anormalidades em dutos
coletores renais ou na medula renal que diminuem a resposta ao ADH e, assim, diminuem a reabsoro
de gua. Estes pacientes apresentam secreo normal de ADH, mas no apresentam resposta ao
hormnio endgeno ou administrao de ADH exgeno.
O DI pode ser congnito ou adquirido. O congnito geralmente se apresenta com quadro severo
dediabetes insipidus; a herana pode ser ligada ao cromossomo X e manifesta-se desde o nascimento,
em virtude da expresso defeituosa do V2R, um receptor do ADH normalmente presente nos tbulos
renais. Outra forma congnita a deficincia no gene da aquaporina 2; nestes casos, a herana
autossmica recessiva. O diabetes insipidus nefrognico adquirido pode ser encontrado em vrias
situaes, dentre elas: pielonefrite, amiloidose renal, mieloma mltiplo, hipocalemia, sndrome de Sjgren,
anemia falciforme, hipercalcemia crnica e uso de medicaes (corticoides, diurticos, demeclociclina,
ltio, foscarnet), doena renal crnica, necrose tubular aguda e diurese osmtica.
Quando a anormalidade renal discreta, o aumento do AVP plasmtico pode ser suficiente para
restaurar a concentrao urinria e o volume urinrio (diabetes insipidus nefrognico parcial).
Outra possvel etiologia o diabetes insipidus gestacional, no qual h degradao exagerada de
ADH por aumento das vasopressinases plasmticas, acarretando poliria (transitria) no 3 trimestre e/ou
puerprio. Alguns autores classificam o DI gestacional como outra forma de DI central, por ser secundrio
diminuio do AVP, mas, pela fisiopatologia extremamente diferente, classificamos em separado.
A polidipsia primria classificada por alguns autores como outra forma de DI. Por alterao do
mecanismo da sede ou alteraes psiquitricas, os pacientes aumentam excessivamente o consumo de
gua, apresentando poliria com urina diluda. Causas descritas so psicose, sarcoidose, autoimune,
esclerose mltipla, induzida por drogas como ltio e antidepressivos tricclicos e idioptica.

Diagnstico
A suspeita clnica ocorre em pacientes com poliria (2 a 20 L/dia). O diagnstico requer a quantificao
do volume de diurese e da ingesto hdrica, a determinao da densidade urinria (menor que 1005) e a
excluso de outras causas de poliria e polidipsia: diabetes melito, polidipsia primria, hipercalcemia, sndrome
de Cushing, medicamentos (ltio) etc. Se a osmolaridade plasmtica for maior que 295 mOsm/L e a urinria for
inferior a do plasma (urina hipotnica), o diagnstico de diabetes insipidus j pode ser estabelecido sem outras
provas. Caso isto no ocorra, deve-se realizar confirmao com o teste de privao hdrica. Este teste tem 2
fases distintas:
1. Fase de preparao: paciente deve evitar ingesta excessiva de gua, cafena e nicotina na noite que

precede o teste.
2. Fase de desidrtatao: idealmente, a prova deve iniciar no perodo da manh, em geral s 8 horas.

O paciente mantido em jejum, sob observao e, periodicamente, seu peso, diurese, densidade
urinria e natremia so avaliados. Nesse perodo, os seguintes cuidados so mantidos:

dieta seca e restrio de lquidos por 8 horas;


pesar o paciente a intervalos de 2 horas;

45

coletar urina para avaliar a osmolalidade urinria (OsmU) e medir o volume urinrio a cada
2 horas. Coletar sangue para osmolalidade plasmtica (OsmP) no fim da dieta seca.
Interromper o teste, medindo Osm U e Osm P, se a perda de peso exceder 5% do peso
inicial ou a sede for intolervel.

O teste ainda tem uma terceira fase, a administrao do DDAVP, que ajuda a estabelecer se a etiologia
central ou nefrognica. Quando o paciente perde pelo menos 2% (a maioria dos protocolos sugere perda de
3%) do peso corpreo, administra-se o DDAVP, um anlogo do ADH, por via endovenosa ou nasal, e observase o dbito urinrio, a densidade da urina e a natremia por algumas horas. A forma de mensurao e
administrao do DDAVP :

1 mg de DDAVP IM ou IV ou 10 mg intranasal;
coletar urina por 4 horas para determinar o volume e a OsmU. Alguns protocolos so mais
prolongados e colhem urina e sangue at 16 horas aps desmopressina, mas, na maioria das
vezes, isto no necessrio;

permitir ao paciente ingerir at 1,5 a 2 vezes o volume de urina eliminado durante a fase de
desidratao, se a sede for intolervel.

Tabela 1: Sumrio do registro dos procedimentos ao realizar o teste da privao hdrica para diagnstico
de DI
Horrio

Dosar

Dosar

8 hs

Osm U

Osm P s 8 hs

8 s 10 hs

Osm U

10 s 12 hs

Osm U

12 s 14 hs

Osm U

14 s 16 hs

Osm U

16 hs

Aplicar DDAVP 10 mg intranasal ou 1 mg EV ou IM

16 s 20 hs

Osm U

Osm P s 16 hs

Interpretao do Teste
O prncipio do teste verificar se o paciente, na vigncia de hiperosmolaridade, continua a apresentar
urina hipotnica; caso isto ocorra, o diagnstico de DI confirmado. Quando atingida uma osmolaridade srica
maior que 295 mOsm/kg, que compatvel com uma natremia acima de 145 mEq/L, a resposta urinria normal
de urina concentrada. Se esta urina tem uma osmolaridade menor que 300 mOsm/kg, est confirmado o
diagnstico de DI. Respostas de osmolaridade urinria entre 300 e 750 mOsm/kg podem ocorrer em DI parcial e
o esperado osmolaridade urinria acima de 750 mOsm/kg em pacientes sem alteraes.
Caso haja resposta ao DDAVP com aumento de 50% ou mais da osmolaridade urinria (ocorre reduo
da diurese e aumento da densidade urinria), trata-se de uma etiologia neurognica. Em individuos normais ou
com DI nefrognico completo, esta resposta menor que 5%. Pacientes com DI central ou nefrognico parcial
podem ter alguma resposta ao DDAVP com resposta menor que 50%.

46

Outra forma de diferenciar as duas etiologias medir o AVP no final do teste. Neste caso, temos:

nefrognico: nveis em torno de 10 a 20 pg/mL (nl < 5);


neurognico: < 5 pg/mL.

Como esta mensurao no disponvel na maioria dos centros, ficamos restritos ao diagnstico com o
teste do DDAVP. Uma outra forma diagnstica o chamado trial teraputico com DDAVP, proposto por
Robertson em 1995. Neste teste, utiliza-se DDAVP 2 a 4 mcg a cada 12 horas por 2 dias, obtendo-se:

poliria e polidipsia abolidos sem intoxicao aquosa: chances de 9/1 de DI central;


poliria abolida, sem melhorar polidipsia e paciente desenvolve intoxicao aquosa:
probabilidade de 20:1 de DI dipsognico ou poliuria primria;

ausncia de resposta: DI nefrognico.

Nos casos centrais, deve-se realizar estudo por imagem da regio selar, que pode evidenciar leses
expansivas. A perda do ponto brilhante correspondente neuro-hipfise na ressonncia magntica em T1
sugestivo de DI central. Este teste no sensvel ou especfico, pois apenas 80% dos controles normais ou com
DI nefrognico apresentam brilho da neuro-hipfise e alguns pacientes com DI central podem manter o brilho da
neuro-hipfise.

O tratamento envolve uma adequada reposio hdrica, que pode ser suficiente nos casos leves ou
parciais. Nos centrais (e no gestacional), utiliza-se o DDAVP, geralmente por via nasal (soluo ou spray),
na dose inicial de 0,05 mg ou 5 mcg a cada 12 a 24 horas. A dose intranasal pode variar de 5 a 100
mcg/dia, mas usualmente a dose inicial suficiente para controle dos sintomas. A dose intramuscular ou
subcutnea de 1 a 4 mcg/dia. Tambm h apresentaes do DDAVP para uso oral ou injetvel. Nos
casos parciais, pode-se usar tambm a hidroclorotiazida 50 a 100 mg/dia. Tambm relatads resposta
com uso do genfibrozil. Os pacientes com DI nefrognico completo so de difcil tratamento, pois no
respondem ao DDAVP. Nesses casos, recomenda-se dieta hipossdica. So opes tanto a
hidroclortiazida na dose citada quanto a amilorida. Tambm descrito benefcio com o uso de AINE, em
particular a indometacina, em dose de 25 mg a cada 8 horas. O diabetes insipidus secundrio ao ltio
geralmente reverte aps a suspenso da droga. A Figura 1 sugere um algoritmo para abordagem de
pacientes com diabetes insipidus.
Figura 1: Abordagem de pacientes com diabetes insipidus.

47

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CONCLUSO DO CASO
O paciente apresentava hiperosmolaridade com urina diluda. No foi realizada dosagem da
osmolaridade urinria para confirmar a hipotonicidade da urina, mas alguns autores acreditam que a correlao
de densidade urinria muito diminuda, como o caso deste paciente, com a osmolaridade urinria baixa seja
prxima a 1005, o que prescindiria da dosagem da osmolaridade, no sendo necessrio teste de privao
hdrica, pois o paciente j apresenta hiperosmolaridade srica. A forma de apresentao e a concomitncia da
histria de trauma craniano tornaram a hiptese de DI central muito provvel, o que prescindiu de realizar teste
com DDAVP. De qualquer forma, com a reposio de DDAVP, o paciente apresentou melhora dos sintomas de
confuso e poliria com concentrao normal da urina.

PRESCRIO PARA O PACIENTE


DDAVP intranasal 5 mcg ou 0,05 mL da soluo nasal a cada 12 horas.

MEDICAES
Acetato de Desmopressina
um anlogo sinttico do hormnio antidiurtico (arginina vasopressina).

Modo de Ao
Age em receptores V2 nos tbulos coletores renais promovendo aumento da reabsoro de gua, por
estmulo de uma protena transportadora de gua, a aquaporina-2. Acarreta aumento da concentrao urinria e
diminuio da osmolalidade plasmtica.

Indicao
Tratamento de diabetes insipidus de origem central. Tambm utilizado para: teste de capacidade de
concentrao renal, hemofilia A, doena de Von Willebrand e outros distrbios hemorrgicos.

Posologia
Inicia-se com dose de 0,1 mg via oral (se comprimido) ou 5 mcg/dia via nasal (0,05 mL da soluo nasal)
divididos em duas tomadas ou em dose nica noite, para evitar diurese noturna. Dose habitual em adultos
0,1 a 0,2 mg 2 a 3 vezes/dia, se comprimido, e 2,5 a 20 mcg/dia, se nasal. Raramente necessrio atingir dose
mxima de 1,2 mg (via oral) ou 40 mcg (via nasal).

Apresentaes Comerciais
DDAVP spray: 1 puff = 10 mcg.
DDAVP soluo nasal: 1 mL = 100 mcg.
DDAVP comprimido: 1 comprimido = 0,1 mg ou 0,2 mg.
DDAVP ampola: 1 mL = 4 mcg.

48

Efeitos Adversos
So pouco frequentes. Podem ocorrer cefaleia, nuseas, congesto nasal, rinite, pletora e clicas
abdominais. O uso de doses elevadas pode levar reteno hdrica, com consequncias como hipertenso,
hiponatremia e descompensao de insuficincia cardaca congestiva.

Clasificao na Gravidez
Classe C.

Monitorao
Aps a dose de DDAVP, monitorar volume de diurese por 24 horas, concentrao urinria e sdio
srico. Se o paciente estiver consciente, perguntar sobre sede, pois pode ser um preditor sobre o final de ao
da ltima dose do frmaco. Quando o sdio est elevado, indica que o paciente j desidratou e o tratamento
provavelmente est atrasado. Cuidado com hipernatremia em razo de hipovolemia (paciente no tem poliria),
pois o tratamento consiste em hidratar com soluo cristaloide, e no fazer DDAVP. Ateno em pacientes
hiperhidratados (p.ex., ps-operatrio), pois a poliria pode ser consequncia de excesso de cristaloide IV e a
monitorao do balano hdrico pode ajudar a diferenciar. Na reposio de DDAVP, procurar manter menor
dose capaz de determinar volume urinrio entre 2 e 3 L/24 horas, evitando-se assim intoxicao hdrica, o que
ser assegurado com a dosagem de sdio srico normal.

Interaes Medicamentosas
H diminuio da resposta ao DDAVP em pacientes fazendo uso de ltio, epinefrina, heparina ou lcool.
Clorpropramida, ureia, carbamazepina, clofibrato ou fludrocortisona podem potecializar e/ou prolongar o efeito
antidiurtico da desmopressina.
Indometacina aumenta magnitude da resposta ao DDAVP, mas no a durao da resposta.

Sndrome de Cushing
ltima reviso: 29/03/2009

Autor:
Daniel Soares Freire

Endocrinologista pelo Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP;


Mdico Colaborador do Servio de Endocrinologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP

INTRODUO E DEFINIES
Sndrome de Cushing a resultante fenotpica da exposio crnica a concentraes elevadas de

glicocorticoides, endgenos ou exgenos. Neste ltimo caso, temos a Sndrome de Cushing iatrognica.
As causas endgenas da Sndrome de Cushing so raras, com incidncia anual aproximada de
10:1.000.000 pessoas. Na maioria dos casos, acomete mais mulheres que homens, na razo de 8:1 para
doena de Cushing (tumor hipofisrio produtor de ACTH), 4:1 para adenomas adrenais e 2:1 para carcinomas
adrenais. A Sndrome de Cushing ACTH-dependente por secreo ectpica de ACTH acomete mais homens
que mulheres.

49

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
Fisiopatologicamente, a Sndrome de Cushing classificada em: (a) causas ACTH-independentes e (b)
causas ACTH-dependentes (Tabela 1).

Tabela 1: Causas de Sndrome de Cushing


Exgena (iatrognica)
Adenomas
Tumores adrenais

Carcinomas
Macronodular

ACTH-independente (15%)

Hiperplasias nodulares

Micronodular

Doena de Cushing
Secreo ectpica de ACTH
Endgena

ACTH-dependente (75%)

Secreo ectpica de CRH

Sndrome de Cushing ACTH-independente


A Sndrome de Cushing ACTH-independente decorre da secreo autnoma e exagerada de cortisol
pelas adrenais. Frente a nveis elevados do cortisol, o corticotrofo hipofisrio sofre retroalimentao negativa, de
maneira que os nveis de ACTH so baixos e no se elevam aps estmulo com CRH.

Tumores Adrenais
As causas ACTH-indepententes, principalmente os carcinomas adrenais, perfazem a maioria dos casos
de Sndrome de Cushing na faixa etria peditrica. A partir da adolescncia, as causas ACTH-dependentes
passam a ter maior importncia relativa. Nos adultos, a Sndrome de Cushing ACTH-independente corresponde
somente a 10 a 15% dos casos de hipercortisolismo endgeno.
A Sndrome de Cushing ACTH-independente pode ser causada por tumores adrenais e pelas
hiperplasias nodulares (macronodular ou micronodular).
Os tumores adrenais so as causas mais comuns de Sndrome de Cushing ACTH-independente. Os
tumores podem ser benignos (adenomas) ou malignos (adenocarcinomas). O diagnstico diferencial entre
adenomas e carcinomas feito por um conjunto de 9 critrios histolgicos, os critrios de Weiss. Tumores com
menos de 3 critrios so adenomas e no apresentam risco de disseminao metasttica; por outro lado, a
presena de mais de 3 critrios de Weiss indica o diagnstico de adenocarcinoma adrenal.
Os adenomas so os tumores do crtex adrenal mais comuns na idade adulta. A prevalncia de ndulos
adrenais benignos chega a 5% em estudos de autpsias, e aumenta com a idade; contudo, a maioria absoluta
destes ndulos representada por pequenos adenomas com menos de 2 cm de dimetros, sem capacidade de
produo hormonal autnoma.
Ao contrrio dos carcinomas adrenais, que frequentemente secretam mltiplos hormnios e precursores
hormonais

(cortisol,

DHEA,

DHEAS,

androstenediona,

testosterona,

11-deoxicortisol,

17-alfa-

hidroxiprogesterona e, eventualmente, estradiol), os adenomas adrenais funcionantes, em geral, secretam um


nico hormnio, especialmente o cortisol; assim, so causa de Sndrome de Cushing pura.

50

Hiperplasias Nodulares
As hiperplasias adrenais nodulares so causas raras de sndrome de hipercortisolismo independente de
ACTH, e podem ser macronodulares ou micronodulares. As primeiras se caracterizam pelo aumento glandular
macio e bilateral, ocasionalmente assincrnico. A fisiopatologia ainda no est completamente elucidada.
Todavia, na maioria dos casos, o mecanismo responsvel pela doena a expresso de receptores anmalos
na clula cortical. Aps interao com seu ligante especfico (catecolaminas, GIP, gonadotrofinas, serotonina ou
ADH), estes receptores condicionam a secreo de cortisol e hiperplasia celular.
A hiperplasia adrenal micronodular, tambm conhecida como hiperplasia adrenal pigmentosa, causada
por mutaes ativadoras da subunidade reguladora tipo 1-alfa da protena-quinase A, e pode se apresentar
isoladamente ou em associao com mixomas atriais ou cutneos, leses cutneas pigmentadas, acromegalia,
ndulos tireoidianos ou mamrios, cistos ovarianos ou tumores de testculo, constituindo o complexo de Carney.

Sndrome de Cushing ACTH-dependente


Nas causas ACTH-dependentes de Sndrome de Cushing, a hipersecreo crnica de ACTH, mais
comumente por um adenoma hipofisrio (doena de Cushing) ou por um tumor neuroendcrino (sndrome de
secreo ectpica de ACTH), leva a hiperplasia e hiperfuno das zonas fasciculata e reticularis das adrenais,
responsveis pela secreo de glicocorticoides e andrognios adrenais, respectivamente.
O hipercortisolismo dependente de ACTH corresponde a 85 a 90% dos casos nos adultos. Neste grupo,
a doena de Cushing (adenoma hipofisrio secretor de ACTH) representa mais de 80% dos casos. A sndrome
de secreo ectpica de ACTH, manifestao paraneoplsica de um tumor neuroendcrino oculto ou aparente,
corresponde a 15 a 20% dos casos de Sndrome de Cushing ACTH-dependente.
Como foi mencionado, a Sndrome de Cushing ACTH-dependente pode ser causada por adenomas
hipofisrios secretores de ACTH e por tumores extra-hipofisrios secretores de ACTH ou, mais raramente, CRH.

Adenoma Secretor de ACTH Doena de Cushing


Os adenomas hipofisrios so, na sua maioria, microadenomas (tumores menores que 10 mm); contudo,
h casos de macroadenomas com invaso de estruturas vizinhas, cuja ocorrncia complica a abordagem
teraputica, uma vez que a cirurgia curativa muitas vezes impossibilitada pela extenso da doena. A
prevalncia da doena de Cushing 8 vezes maior em mulheres que em homens, e a maior parte dos casos
ocorre na 3 a 5 dcadas de vida, embora possa ocorrer da faixa infantil geritrica.

Sndrome de Secreo Ectpica de ACTH e CRH


uma manifestao paraneoplsica de um tumor neuroendcrino. A secreo ectpica de ACTH a
nica causa de Sndrome de Cushing mais comum em homens que em mulheres, com pico de incidncia entre
a 5 e a 6 dcadas de vida. A localizao mais comum dos tumores ectpicos o trax, sendo os principais
representantes os carcinoides brnquicos ou carcinomas de pequenas clulas. Outros tumores associados com
secreo ectpica de ACTH so os carcinomas neuroendcrinos de pncreas, timo, brnquios, intestino e
ovrios, o carcinoma medular de tireoide e o feocromocitoma.
Raramente, um tumor neuroendcrino pode secretar CRH, levando a hiperplasia dos corticotrofos
hipofisrios e aumento da secreo de ACTH, com consequente hipercortisolismo.

51

ACHADOS CLNICOS
Dificilmente um quadro clnico tpico de Sndrome de Cushing, com seus sinais e sintomas peculiares,
passa despercebido pelo mdico generalista. Contudo, frequentemente o paciente no apresenta um fentipo
marcante, o que dificulta a suspeita clnica e impede o diagnstico e o tratamento adequados.
Assim, frente a um caso de ganho de peso acelerado associado a manifestaes da sndrome
metablica (intolerncia a glicose, hipertenso arterial sistmica), especialmente em pacientes jovens,
conveniente a investigao laboratorial para Sndrome de Cushing. Os sinais e sintomas tpicos do
hipercortisolismo, bem como algumas alteraes laboratoriais gerais, esto explicados na Tabela 2.

Tabela 2: Sinais, sintomas e achados laboratoriais na Sndrome de Cushing


Sistema

Alterao
Obesidade: a manifestao mais comum e ocorre em 90% dos casos. A
distribuio de gordura tpica a central, concentrando-se em face (em lua
cheia), tronco e pescoo (giba) e poupando extremidades.
Alguns pacientes com secreo ectpica de ACTH apresentam perda de peso
e poucos estigmas de Cushing, devido rapidez de instalao e gravidade
do hipercortisolismo.
Em crianas, a obesidade invariavelmente acompanha-se de parada do
crescimento. Assim, mandatrio excluir Sndrome de Cushing em uma
criana obesa cujo desenvolvimento estatural se afastou de sua curva

Composio corprea

habitual.
Pletora facial: observada na Sndrome de Cushing, qualquer que seja sua
causa, aparecendo em cerca de 70% dos pacientes, decorre do afilamento da
epiderme

tecido

conectivo

subepidrmico,

com

visualizao

da

vascularizao da derme. Este adelgaamento tambm responsvel pela


fragilidade cutnea observada, com tendncia a equimoses aps trauma
mnimo e pelas estrias, que so largas e arroxeadas.
Hirsutismo: definido pela presena de pelos terminais em reas dependentes
de andrognios (face, mento, regio supralabial, sulco intermamrio, regio
infraumbilical e face interna das coxas) pode ocorrer tanto em tumores
adrenais secretores de cortisol e andrognios (geralmente carcinomas
adrenais) quanto devido a secreo aumentada de andrognios nas causas
ACTH-dependentes, por estmulo da zona reticularis pelo excesso de ACTH.
Hipertricose: definida pelo excesso de pelos finos em reas cutneas nodependentes de estrognios (fronte, dorso), causada pelo hipercortisolismo
per se, podendo ocorrer em qualquer causa de Sndrome de Cushing.
Escurecimento da pele: principalmente em cicatrizes, dobras e mucosas,
ocorre exclusivamente em causas ACTH-dependentes, sobretudo quando os
nveis de ACTH so muito elevados, como na sndrome de secreo ectpica
Pele

de ACTH.
Fraqueza muscular: ocorre em aproximadamente 60% dos casos e, em geral,
acomete a musculatura proximal, sobretudo nos membros inferiores; um

Musculoesqueltico

sintoma bastante especfico da doena.

52

Osteopenia: um achado comum em pacientes com Sndrome de Cushing


(at 80%) e decorre dos efeitos do cortisol no metabolismo sseo e do
hipogonadismo que a maioria dos pacientes apresenta (ver a seguir). Necrose
assptica da cabea do fmur um achado raro, mas deve ser pesquisada
nos pacientes com Sndrome de Cushing que se apresentam com dor em
quadril.
Labilidade emocional, irritabilidade, ansiedade, depresso e dificuldade de
ateno e memria: so comuns e at 85% dos pacientes exibe algum
sintoma neuropsiquitrico.
Psicose e mania: so mais raros, mas podem ocorrer em consequncia ao
Neuropsiquitrico

hipercortisolismo. H relatos de tentativa de suicdio.


Hipogonadismo: muito comum, tanto em homens quanto em mulheres. A
reduo da funo gonadal acompanha-se de baixos nveis de gonadotrofinas
(LH e FSH), apontando, portanto, para uma causa central. Decorre do
hipercortisolismo e cursa com infertilidade, amenorreia, osteoporose, reduo

Gnadas

da libido e disfuno ertil.


Hipertenso arterial sistmica: ocorre em at 75% dos casos, sendo de
predomnio diastlico, e contribui em grande parte para a morbimortalidade da
Sndrome de Cushing. A fisiopatologia est na reteno de sdio e gua e
espoliao de potssio, como consequncia da ao do cortisol no receptor de

Cardiovascular

mineralocorticoide localizado nos tbulos contorcidos distais.


Hipocalemia: decorre da perda de potssio pela ao do cortisol no receptor
mineralocorticoide renal. Hipocalemia franca com alcalose metablica indicam
hipercortisolismo grave, geralmente secundrio a secreo ectpica de ACTH.
A maioria dos pacientes com sndrome de secreo ectpica de ACTH
apresenta hipocalemia, enquanto 10% dos casos de doena de Cushing
apresentam o distrbio.
Litase renal: ocorre em 15% dos pacientes e decorre da hipercalciria

Renal

induzida pelo hipercortisolismo.


Diabete melito: ocorre em 15% dos pacientes com Sndrome de Cushing. A
hiperinsulinemia observada aponta que o mecanismo subjacente a
resistncia ao da insulina, secundria ao hipercortisolismo.
Hiperlipidemia: as alteraes do metabolismo lipdico mais comuns so a
elevao do LDL-colesterol, a hipertrigliceridemia e a reduo do HDLcolesterol. Este perfil lipdico, extremamente aterognico, contribui, junto com
a intolerncia glicose e a hipertenso arterial sistmica, para o aumento do

Metabolismo

risco cardiovascular.

Alguns dados clnicos podem auxiliar no diagnstico diferencial, como demonstrado na Tabela 3.

Tabela 3: Diagnstico diferencial da Sndrome de Cushing


Diagnstico

Caractersticas

53

Sexo feminino; idade entre 20 a 40 anos; hipercortisolismo moderado de


Doena de Cushing

evoluo lenta; hiperandrogenismo no muito pronunciado quando presente


Sexo masculino; idade entre 40 a 60 anos; hipercortisolismo grave e de
instalao rpida, com miopatia, hipocalemia com alcalose metablica;
tumor produtor de ACTH pode ser bvio (carcinoma pulmonar de pequenas
clulas, feocromocitoma) ou no (carcinoide brnquico).
Obs.: muitos tumores secretores de ACTH podem se apresentar de forma

Secreo ectpica de ACTH

idntica doena de Cushing


Sexo feminino; idade aps 40 anos; hipercortisolismo puro, com andrognios

Adenoma adrenal

baixos ou indetectveis
Principal causa de Sndrome de Cushing em crianas, mas tambm ocorre
em adultos. Secreo de mltiplos hormnios (cortisol, andrognios,
precursores da esteroidognese, estradiol), perda de peso, dor abdominal

Carcinoma adrenal

ou em flanco, massa tumoral palpvel.

EXAMES COMPLEMENTARES
A avaliao laboratorial feita em duas etapas: (1) diagnstico de Sndrome de Cushing, e (2)
diagnstico etiolgico do hipercortisolismo.

Diagnstico Laboratorial de Sndrome de Cushing


Os testes utilizados nesta etapa devem ter alta sensibilidade, para evitar resultados falso-negativos
(pacientes com hipercortisolismo que so diagnosticados como normais). importante lembrar que as diversas
causas de Sndrome de Cushing podem apresentar perodos intercalados de maior ou menor atividade da
doena, caracterizando uma ciclicidade. Logo, antes de descartar a hiptese de Sndrome de Cushing aps um
resultado negativo, o clnico deve repetir a avaliao em outra ocasio, pela possibilidade de se tratar de um
Cushing cclico.
Os testes utilizados para diagnstico de Sndrome de Cushing so mostrados a seguir.

Dosagem de Cortisol Urinrio Livre (FU) de 24 Horas


Este exame fornece uma medida integrada da secreo de cortisol durante o dia. A dosagem do cortisol
livre superior ao cortisol total (livre mais ligado protena carreadora), pois no sofre influncia de situaes
que alterem a CBG (corticosteroid-binding globulin), como o uso de estrognios e a tireotoxicose. A principal
limitao da aplicao deste exame a insuficincia renal crnica (clearance de creatinina inferior a 30 mL/min).
Para aumentar a sensibilidade do teste, recomenda-se que seja repetido 3 vezes. Nveis normais nas 3
ocasies praticamente excluem o hipercortisolismo (sensibilidade entre 95 e 100%).
Estados de pseudoCushing, isto , situaes em que h uma hiperativao do eixo hipotlamo-hipfiseadrenal (depresso grave, alcoolismo, transtornos ansiosos, obesidade) podem cursar com elevao modesta
do FU.

Dosagem de Cortisol Srico (FS) aps Dexametasona em Dose Baixa


A dexametasona um glicocorticoide sinttico com meia-vida prolongada, que no dosado no ensaio
bioqumico especfico para cortisol. O teste consiste na administrao oral de 1 mg de dexametasona entre

54

23:00 e 24:00, seguida por dosagem de cortisol srico (FS) na manh seguinte, entre 8:00 e 9:00. Nveis de
FS inferiores a 1,8 mcg/dL tornam o diagnstico de Sndrome de Cushing improvvel (S=98% e E=88%).
Resultados acima deste limite implicam testes adicionais.
O teste pode ter seu resultado comprometido por administrao de drogas que acelerem o metabolismo
heptico da dexametasona (barbitricos, fenitona, carbamazepina, rifampicina), causando resultados falsonegativos, bem como em situaes que cursem com elevao das concentraes de globulina ligadora de
corticoide (CBG), como gravidez e uso de estrognios. O teste com 1 mg de fcil aplicao ambulatorial e,
juntamente com a dosagem do cortisol urinrio de 24 horas, constituem os principais exames para diagnstico
de Sndrome de Cushing.

Dosagem de Cortisol Srico (FS) Meia-noite


Uma das manifestaes mais precoces de alteraes do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal a perda do
ritmo circadiano de secreo do cortisol. Indivduos normais apresentam diminuio da secreo de cortisol,
atingindo o nadir (inferior a 1,8 mcg/dL) por volta da meia-noite. Este um limiar com boa sensibilidade, mas
com especificidade baixa, uma vez que muitos pacientes com estados de pseudoCushing podem ter FS meianoite acima de 1,8 mcg/dL. Contudo, o achado de FS meia-noite acima de 7,5 mcg/dL parece diferenciar com
especificidade prxima a 100% os casos de doena de Cushing dos estados de pseudoCushing.
A principal limitao da dosagem do cortisol srico meia-noite a necessidade de hospitalizao por
pelo menos 48 horas, e a disponibilidade do laboratrio para centrifugar o sangue e congelar o plasma do
paciente durante a noite, para que seja processado no dia seguinte.

Dosagem de Cortisol Salival (FSal) Meia-noite


A dosagem do cortisol na saliva correlaciona-se bem com o plasma, independentemente do fluxo salivar.
Alm disso, os kits de coleta disponveis permitem a dosagem em at 1 semana. Valores de cortisol salivar da
meia-noite acima de 550 ng/dL identificam os casos de Sndrome de Cushing com sensibilidade e
especificidade de at 95%.
A principal limitao da dosagem do cortisol salivar a indisponibilidade do mtodo na maioria dos
centros.
A Tabela 4 mostra os principais testes para diagnstico de Sndrome de Cushing, os valores esperados
para um indivduo normal e suas limitaes.

Tabela 4: Testes para o diagnstico da Sndrome de Cushing


Teste

Normal

Falso-negativo
IRC

(clearance

Falso-positivo
de

creatinina < 30 mL/min);

Interferentes

(carbamazepina,

fenofibrato, digoxina)*

Cushing cclico, Cushing


FU livre

5 a 55 mcg/24 h*

subclnico

PseudoCushing
Drogas

que

metabolizao

acelerem
da

(barbitricos,
FS psdexametasona**
mg

fenitona,

carbamazepina,
1

aumento
< 1,8 mcg/dL

Cushing cclico

da

dexametasona
rifampicina),

CBG

(gravidez,

tireotoxicose), pseudoCushing

55

Paciente acordado antes da coleta,


paciente estressado ou internado h
FS meia-noite

< 1,8 mcg/dL**

Cushing cclico

menos de 48 h, pseudoCushing

* para HPLC (cromatografia lquida de alto desempenho); pode variar em outros mtodos. ** FS da meia-noite
acima de 7,5 mcg/dL sugere hipercortisolismo.

Diagnstico Etiolgico da Sndrome de Cushing


Os testes para diagnstico etiolgico so feitos em duas etapas, como mostrado na Figura 1.

Figura 1: Etapas da investigao etiolgica da Sndrome de Cushing. Numa primeira etapa, a dosagem
de ACTH indica se o hipercortisolismo decorre de uma autonomia adrenal ou se secundrio a uma
elevao crnica daquele hormnio; numa segunda etapa, o diagnstico etiolgico propriamente dito
procede.

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1 Etapa da Investigao para Diagnstico Etiolgico (Figura 2)


Dosagem de ACTH
o melhor teste para diferenciar a Sndrome de Cushing ACTH-dependente da ACTH-independente.
Recomenda-se o uso somente de ensaios imunorradiomtricos que reconheam dois stios antignicos da
molcula de ACTH, permitindo identificar concentraes abaixo 10 pg/mL. So necessrias pelos menos duas
dosagens de ACTH.
Na vigncia de hipercortisolismo, o achado de ACTH plasmtico abaixo de 10 pg/mL aponta para uma
causa ACTH-independente. Por outro lado, se as dosagens de ACTH forem superiores a 20 pg/mL, a causa da
Sndrome de Cushing ACTH-dependente.
Para valores intermedirios de ACTH (entre 10 e 20 pg/mL), h duas possibilidades: a secreo de
cortisol pode ser autnoma, mas no elevada o suficiente para suprimir totalmente a secreo de ACTH ou
existe, de fato, um tumor que secreta ACTH, porm em nveis pouco elevados. A diferenciao destas duas
situaes pode ser feita com a dosagem do ACTH aps estmulo com CRH. No caso do tumor adrenal secretor
de cortisol (causa ACTH-independente), a exposio crnica a nveis supranormais de cortisol provoca bloqueio
ou reduo da resposta do corticotrofo hipofisrio ao CRH; assim, os nveis de ACTH no se elevam acima de
30 pg/mL no teste de estmulo com CRH; por outro lado, os tumores produtores de ACTH (adenomas

56

hipofisrios e alguns tumores ectpicos) mantm a capacidade de resposta ao CRH, o que condiciona elevao
do ACTH acima de 30 pg/mL.

Figura 2: Investigao etiolgica inicial diferenciar Sndrome de Cushing ACTH-independente de


ACTH-dependente. A dosagem de ACTH o principal exame e permite o diagnstico na maior parte dos
casos. Contudo, naqueles em que permanece a dvida (ACTH entre 10 e 20 pg/mL), est indicado o teste
do

CRH.

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2 Etapa da Investigao para Diagnstico Etiolgico


Causas ACTH-independentes
1. Exames de imagem

Aps confirmao do hipercortisolismo independente de ACTH, a investigao deve prosseguir com


exames de imagem das adrenais. A tomografia computadorizada (TC) apresenta a mesma capacidade de
identificar leses nodulares adrenais que a ressonncia nuclear magntica (RNM). A ultrassonografia pode
deixar de identificar leses menores, principalmente em indivduos obesos.
Os adenomas apresentam-se tipicamente como leses unilaterais, arredondadas, com limites precisos,
com baixa atenuao TC e baixo sinal nas sequncias obtidas em T2 na RNM, o que denota alto contedo
lipdico.
Os carcinomas adrenais costumam ser maiores que 4 cm, mas podem ter tamanho pequeno.
Classicamente so heterogneos, podem apresentar reteno do contraste iodado na TC e hipersinal em T2
(em comparao com o bao). A RNM possui uma vantagem em relao TC na avaliao de um carcinoma
adrenal, pois permite o estudo do fluxo na veia cava inferior (angio-RNM), que porventura pode estar invadida e
obstruda por um trombo neoplsico.
As hiperplasias adrenais apresentam-se radiologicamente como um aumento bilateral das adrenais, que
pode ou no ser simtrico. Na hiperplasia macronodular, so bvios os macrondulos, que em muito se
assemelham a adenomas mltiplos.

57

Causas ACTH-dependentes
O diagnstico etiolgico do hipercortisolismo ACTH-dependente consiste em um dos grandes desafios
em Endocrinologia. conveniente que se faam algumas consideraes antes da descrio dos testes
utilizados.
Em mais de 80% dos casos de Sndrome de Cushing ACTH-dependente, a causa hipofisria (doena
de Cushing). Assim, a probabilidade pr-teste para este diagnstico de, pelo menos, 80%. A probabilidade
pr-teste para doena de Cushing varia de acordo com a populao estudada; pode aumentar para mais de
90% em mulheres jovens, enquanto que, no sexo masculino, cai para aproximadamente 60%. Logo, o impacto
dos testes na deciso teraputica certamente deve variar conforme a populao; sua utilidade ser tanto menor
quanto maior for a probabilidade pr-teste de doena de Cushing, como ocorre na populao feminina.
Como mencionado previamente, dados clnicos como sexo, idade, gravidade e rapidez de instalao do
hipercortisolismo podem auxiliar no diagnstico diferencial entre doena de Cushing e sndrome de secreo
ectpica de ACTH. Contudo, muitos tumores carcinoides ocultos podem mimetizar com perfeio a doena de
Cushing. Adicionando a este panorama a alta prevalncia de microadenomas hipofisrios no-funcionantes
(microincidentalomas de hipfise) na populao geral, o diagnstico pode ser muito difcil.
Os principais testes diagnsticos utilizados para a investigao etiolgica da Sndrome de Cushing
ACTH-dependente esto descritos a seguir.

2. Dosagens hormonais e testes dinmicos


2.1.

Dosagem de ACTH

Os nveis de ACTH podem auxiliar a diferenciar a doena de Cushing de um tumor ectpico secretor de
ACTH. Tipicamente, os tumores ectpicos apresentam nveis de ACTH superiores aos dos corticotropinomas.
Todavia, existe uma grande sobreposio dos valores (principalmente entre doena de Cushing e carcinoides
ocultos), o que limita muito a utilidade deste exame como ferramenta diagnstica.

2.2.

Teste de supresso com dose alta de dexametasona

H duas variantes deste teste, o teste clssico feito com 2 mg de dexametasona por VO a cada 6 horas
por 48 h, e o teste simplificado, com administrao por VO de 8 mg de dexametasona entre 23:00 e 00:00, com
dosagem de cortisol plasmtico no dia seguinte. Em ambas as situaes, o teste baseia-se no pressuposto de
que os corticotropinomas, por derivarem de clulas hipofisrias produtoras de ACTH, possuem receptores de
glicocorticoides e assim so suscetveis retroalimentao negativa por estes esteroides; a administrao de
dose alta de dexametasona deve, portanto, provocar reduo da secreo de ACTH pelo tumor e, por
conseguinte, reduo da cortisolemia, o que no ocorreria em tumores extra-hipofisrios, como os responsveis
pela sndrome de secreo ectpica de ACTH. Classicamente, considera-se resposta sugestiva de doena de
Cushing a reduo do FS superior a 50% dos nveis basais. Entretanto, muitos tumores carcinoides ocultos
podem exibir supresso dos nveis de ACTH em resposta aos glicocorticoides, mimetizando doena de Cushing,
o que limita sua utilizao. De fato, estudo recente reavaliando sua eficcia diagnstica demonstrou acurcia de
apenas 71%, aqum da probabilidade pr-teste para a populao feminina, o que impe srias dvidas sobre a
real utilidade do teste de supresso com dose alta de dexametasona na atualidade.

2.3.

Teste do CRH (corticotrophin releasing-hormone)

O CRH o principal hormnio hipotalmico estimulador da liberao de ACTH pelo corticotrofo normal e
tumoral. Assim, o teste do CRH foi criado com objetivo de identificar a Sndrome de Cushing ACTH-dependente
de origem hipofisria (deveria responder ao teste) da sndrome de secreo ectpica (no deveria responder).

58

Os primeiros estudos com o teste, realizados na dcada de 1990 utilizando CRH ovino, demonstraram valores
de corte dos incrementos de FS e ACTH indicativos de doena de Cushing de 20% e 50% do basal,
respectivamente. Trabalhos mais recentes, feitos com CRH humano (atualmente a forma mais disponvel)
mostram que aumento do FS acima de 14% do basal e aumento do ACTH acima de 105% so sugestivos de
doena de Cushing, com especificidade de 100% e sensibilidade entre 70 e 85%.

2.4.

Teste do DDAVP

O DDAVP, ou desmopressina, um agonista dos receptores de vasopressina do subtipo V2, presentes


em corticotropinomas, mas tambm nos corticotrofos normais. O teste foi idealizado com objetivo de identificar
os corticotropinomas pelo incremento do ACTH e/ou FS aps estmulo, o que estaria ausente nos tumores
ectpicos. A resposta clssica sugestiva de doena de Cushing um incremento em relao ao basal de 20%
para o FS e 35% para o ACTH, aps administrao IV de 10 mcg de DDAVP. Entretanto, aproximadamente 30%
das pessoas normais e 20 a 50% dos tumores ectpicos apresentam resposta do FS no teste do DDAVP, o que
compromete expressivamente a acurcia diagnstica. Estudo recente se props a reavaliar a acurcia
diagnstica do teste, com um nmero de pacientes superior ao utilizado nos primeiros estudos da dcada de
1990, e mostrou baixssima acurcia diagnstica (por volta de 50%), o que contraindicaria seu uso como
ferramenta de auxlio diagnstico.

2.5.

Teste do CRH+DDAVP

Na tentativa de aumentar a acurcia dos testes isolados, foi proposto um teste combinado com os dois
secretagogos de ACTH. Utilizando 100 mcg de CRH humano e 10 mcg de DDAVP, Newell-Price et al.
mostraram melhora da acurcia diagnstica em relao aos testes de CRH e DDAVP isolados (valores de corte
dos incrementos de FS e ACTH de 38% e 350%, respectivamente). Porm, estes achados no foram
confirmados posteriormente por outros autores, de forma que o teste combinado CRH+DDAVP no rotina da
maioria dos centros.

2.6.

Teste do GHRP-6

O GHRP-6 um secretagogo hipofisrio sinttico capaz de estimular a hipfise normal a secretar GH,
prolactina e ACTH. O racional do teste seria a presena de resposta ao GHRP-6 na doena de Cushing e sua
ausncia nos tumores ectpicos. J foram relatados, contudo, casos de pacientes com sndrome de secreo
ectpica de ACTH com resposta ao teste do GHRP-6. Mais estudos so necessrios para validar este teste
para que possa ser includo no arsenal diagnstico da Sndrome de Cushing ACTH-dependente.

3. Avaliao radiolgica
3.1.

RNM de hipfise

Como j foi mencionado, a maioria absoluta dos corticotropinomas so microadenomas, muitos com
menos de 3 mm de dimetro, o que limita muito a sensibilidade do exame de imagem (35 a 60%). Alm disso,
devido alta prevalncia (at 10% em algumas sries) de microincidentalomas hipofisrios, a avaliao da
RNM deve ser bastante criteriosa. Em geral, pacientes com clnica sugestiva de doena de Cushing (sexo,
idade, apresentao do hipercortisolismo), com testes compatveis e que alberguem tumor hipofisrio com mais
que 6 mm de dimetro podem ser encaminhados para tratamento (cirurgia transesfenoidal) sem testes
adicionais. Para os outros casos, investigao adicional com cateterismo dos seios petrosos inferiores poderia
ser a conduta mais segura, no sentido de evitar uma interveno neurocirrgica desnecessria.

59

3.2.

TC de trax e adrenais

O objetivo desta avaliao investigar os principais locais de tumores ectpicos produtores de ACTH. A
avaliao do parnquima pulmonar feita com TC de cortes finos, enquanto para o mediastino, o melhor exame
a RNM. A TC ou RNM de abdome visa identificao de feocromocitomas secretores de ACTH.

3.3.

Radiologia intervencionista

3.3.1.

Cateterismo dos seios petrosos inferiores para dosagem de ACTH basal e estimulado

Este o exame padro-ouro no diagnstico diferencial entre doena de Cushing e sndrome de


secreo ectpica de ACTH. Os seios petrosos inferiores direito e esquerdo so cateterizados simultaneamente
por meio de puno de veia perifrica e amostras de sangue so colhidas para dosagem de ACTH, antes e
aps estmulo com CRH (ou outro secretagogo de ACTH, como DDAVP). Os valores basais e estimulados
colhidos nos seios petrosos so comparados entre si e com o valor da veia perifrica. Um gradiente centroperiferia maior que 2:1 no estado basal ou maior que 3:1 aps estmulo sugere doena de Cushing, com
especificidade de 100%. O gradiente de lateralizao maior que 1,4:1 indica que o tumor provavelmente est no
lado dominante; contudo, variantes anatmicas de drenagem venosa da glndula podem interferir na
lateralizao, comprometendo sua acurcia. O cateterismo dos seios petrosos um excelente exame, mas
impe a necessidade de equipe treinada em radiologia intervencionista, o que garante qualidade tcnica e
minimiza complicaes (hematomas, trombose de seio etc). Deve-se lembrar ainda da rara possibilidade de
resultado falso-positivo de um tumor ectpico secretor de CRH.

3.4.

Medicina nuclear

3.4.1.

Cintilografia com 111In-Pentreotide (octreoscan)

Os tumores ectpicos secretores de ACTH costumam expressar receptores de somatostatina em sua


superfcie. A cintilografia de corpo inteiro com um anlogo da somatostatina marcado com istopo radioativo
objetiva a localizao de acmulos anmalos do radiotraador, para posterior avaliao radiolgica com RNM
ou TC. Estudos mostram baixa sensibilidade do octreoscan em identificar tumores ectpicos (30% contra 47%
da RNM), e tambm baixa especificidade (leses inflamatrias podem concentrar o radiofrmaco). Estes fatos,
aliados ao elevado custo do exame, limitam muito a sua utilizao. Contudo, o octreoscan pode auxiliar em
casos isolados em que outros exames no permitiram a localizao do tumor.

Figura 3

60

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TRATAMENTO
Nesta seo, sero abordados: (1) tratamento do hipercortisolismo e (2) tratamento direcionado s
causas da Sndrome de Cushing.

Tratamento do Hipercortisolismo
A hipercortisolemia severa causa importante de morbimortalidade, pelos seus efeitos metablicos,
hidroeletrolticos, imunolgicos e cardiovasculares, e em muitas situaes o seu controle rpido o principal
determinante do prognstico em curto e mdio prazos, podendo ser empregado enquanto feito o diagnstico
topogrfico (sndrome de secreo ectpica) ou para que o paciente atinja melhores condies clnicas para a

61

cirurgia. Alm disso, algumas causas de hipercortisolismo endgeno so de cura difcil ou mesmo impossvel
(doena de Cushing, carcinomas neuroendcrinos inoperveis), restando como nica opo teraputica o
controle da secreo de cortisol.
Em ltima anlise, a resoluo definitiva do excesso da secreo de cortisol pode ser conseguida por
meio de adrenalectomia bilateral. Atualmente feita por via laparoscpica, apresenta baixa morbidade cirrgica,
mas acarreta as implicaes da insuficincia adrenocortical definitiva, sendo necessria reposio contnua de
glicocorticoide e mineralocorticoide, com ajuste das doses em situaes de estresse. Assim, reserva-se o
procedimento para situaes em que o hipercortisolismo est fora de controle, ou pela gravidade imediata que
impe ao paciente, ou pela impossibilidade de controle medicamentoso em longo prazo. Para os casos de
doena de Cushing, deve-se lembrar do risco de desenvolvimento de sndrome de Nelson, que consiste no
crescimento rpido e agressivo de corticotropinomas que ocorre aps adrenalectomia (em at 50% dos casos).
As drogas utilizadas para o controle da secreo/ao do cortisol podem atuar por 4 mecanismos: (1)
ao adrenoltica; (2) ao inibidora enzimtica; (3) ao inibidora da secreo de ACTH; (4) antagonistas de
receptores de glicocorticoides.

Agente Adrenoltico
o,pDDD ou Mitotano (Lysodren)
um agente adrenoltico especfico, introduzido inicialmente na dcada de 1960. Alm da ao
citotxica sobre o crtex adrenal, possui ao inibitria sobre a esteroidognese (enzima de clivagem da cadeia
lateral do colesterol e 11-beta-hidroxilase). As doses habituais variam de 0,5 a 12 g, e os efeitos colaterais
(nuseas, sonolncia, ataxia, fadiga e elevaes importantes do LDL) so mais pronunciados quanto maior a
dose.
Por possuir efeito adrenoltico, pode cursar com insuficincia adrenocortical primria, que deve ser
evitada com administrao de glicocorticoide e mineralocorticoide.
O principal uso atual do mitotano no controle do carcinoma adrenal avanado, em associao com
quimioterapia. Infelizmente, remisso ou controle em longo prazo neste estgio da doena no so
frequentemente observados.

Inibidores Enzimticos
A esteroidognese composta por uma srie de reaes sequenciais, intermediadas por enzimas
passveis de inibio por agentes especficos.

Cetoconazol (Nizoral)
um agente imidazlico conhecido por causar hipogonadismo ou hipoadrenalismo quando utilizado no
tratamento de infeces fngicas. Em doses baixas, bloqueia a 17-alfa-hidroxilase e 17,20-liase, inibindo a
produo andrognica. Em doses maiores, bloqueia tambm a enzima de clivagem da cadeia lateral do
colesterol e a 11-beta-hidroxilase, reduzindo a sntese de cortisol.
A ausncia de elevao do ACTH aps reduo da secreo do cortisol com o cetoconazol sugere
possvel ao da droga sobre os mecanismos de retroalimentao cortisol-ACTH. Atualmente, a droga mais
frequentemente empregada para o controle do hipercortisolismo endgeno, com doses iniciais entre 200 e 400
mg, e doses efetivas entre 600 e 1.200 mg/dia. Os principais efeitos colaterais so sintomas disppticos,
ginecomastia, rash cutneo e edema. Elevao transitria de transaminases comum no primeiro ms de
tratamento; contudo, caso as enzimas se elevem acima de 2 a 3 vezes o limite superior ou a elevao persista
por mais de 8 semanas, a droga deve ser suspensa.

62

Metirapona (Metopirona)
Exerce seu efeito por bloquear principalmente a 11-beta-hidroxilase. A elevao do ACTH que ocorre
aps o bloqueio da sntese de cortisol (principalmente nos casos de doena de Cushing) resulta em acmulo de
precursores com ao andrognica e mineralocorticoide, com consequente hirsutismo, hipertenso e
hipocalemia.
A metirapona no disponvel para uso em vrios pases, como Canad, Alemanha e Brasil.

Aminoglutetimida (Cytadren)
Foi introduzida como um anticonvulsivante, mas depois observou-se que ela tinha capacidade de inibir
diversas etapas da esteroidognese. menos potente que o cetoconazol, e em geral utilizada em conjunto
com outras drogas (p.ex., metirapona).

Inibidores da Liberao de ACTH


Cipro-heptadina (Periatin, Periavit)
um antagonista serotoninrgico, utilizado inicialmente na tentativa de controle dos casos de sndrome
de Nelson. Porm, a maioria dos estudos em Sndrome de Cushing ACTH-dependente obteve resultados
frustros, e a droga no mais utilizada para esta finalidade. Sonolncia e ganho de peso so os principais
efeitos colaterais.

cido Valproico (Depakene)


um anticonvulsivante com ao GABArgica, que foi utilizado inicialmente para sndrome de Nelson,
levando a reduo dos nveis de ACTH. Porm, quando empregado no controle da Sndrome de Cushing, os
resultados foram desanimadores.

Bromocriptina (Parlodel) e Cabergolina (Dostinex)


um agonista dopaminrgico utilizado no controle da hiperprolactinemia. Estudos mostram reduo da
secreo da ACTH em 5 a 23% dos casos, porm com doses muito elevadas (at 30 mg/dia), o que
intolervel pelo paciente na maioria absoluta dos casos. Cabergolina (Dostinex) possui potncia e meia-vida
muito superior bromocriptina, e poderia representar uma alternativa em casos selecionados.

Octreotida (Sandostatin) e Outros Anlogos de Somatostatina


Podem ser teis no controle da secreo de ACTH por tumores ectpicos, que frequentemente
expressam receptores de somatostatina. O efeito inibidor sobre a secreo de ACTH tambm pode ser
observado na sndrome de Nelson, mas no na doena de Cushing.

Antagonistas de Glicocorticoides
Mifepristona (RU486)
um bloqueador do receptor de glicocorticoide, andrognios e progestagnios, e j foi utilizado para
amenizar as manifestaes clnicas do hipercortisolismo. Porm, como provoca elevao dos nveis de ACTH e
cortisol, a monitorao das doses teraputicas ruim.

63

Tabela 5: Drogas usadas no controle do hipercortisolismo


Droga

Mecanismo de ao
Adrenoltico;

o,pDDD

Dose diria

inibio

enzimtica

Efeitos colaterais
Nuseas,

0,5 a 12 g

ataxia,

dislipidemia,

sonolncia, insuficincia adrenocortical

Inibio enzimtica; efeito

Dispepsia, rash cutneo, elevao de

Cetoconazol

central?

600 a 1.200 mg

transaminases

Metirapona

Inibio enzimtica

mg

Aminoglutetimida

Inibio enzimtica

750 a 1.500 mg

Cipro-heptadina

Agonista serotoninrgico

cido valproico

Agonista GABArgico

de Cushing (j utilizada em sndrome de Nelson)

Bromocriptina

Agonista dopaminrgico

3 a 30 mg

1.750 a 4.000
Hirsutismo, hipertenso, hipocalemia
Rash cutneo, tontura, ataxia, letargia e
hipotireoidismo

Droga no recomendada para o tratamento de Sndrome


de Cushing (j utilizada em sndrome de Nelson)
Droga no recomendada para o tratamento de Sndrome

Nuseas, vmitos, hipotenso postural,


cefaleia, congesto nasal
Nuseas,

vmitos,

intensos

que

cefaleia

(menos

bromocriptina).

Uso

prolongado em doses altas pode cursar


Cabergolina

Octreotida

Agonista dopaminrgico

1 a 3 mg/sem.

com disfuno cardaca valvar

Agonista

600

Diarreia, dor abdominal, hiperglicemia,

somatostatinrgico

mcg*

Bloqueador

3.000

receptor

glicocorticoide,
andrognico
Mifepristona

colelitase, nuseas

progestagnico

Dor
e

abdominal,

hipocalemia,

metrorragia, nuseas, vmitos, tontura,


5 a 20 mg/kg

dispepsia

* Titular a dose de acordo com a resposta.

Tratamento da Causa da Sndrome de Cushing


O tratamento definitivo e objetivando a correo do problema primrio deve sempre ser almejado,
embora muitas vezes no se concretize. Nesta seo, abordaremos: (1) tratamento da Sndrome de Cushing
ACTH-independente; (2) tratamento dos tumores ectpicos secretores de ACTH; (3) tratamento da doena de
Cushing.

Tratamento da Sndrome de Cushing ACTH-independente


A princpio, o tratamento de todo tumor adrenal hiperfuncionante cirrgico. A adrenalectomia
laparoscpica realizada por cirurgio experiente a via de escolha na maioria dos servios para os adenomas
adrenais. J para os carcinomas, a cirurgia aberta a via mais apropriada.
Como a glndula adrenal contralateral pode estar atrfica devido supresso crnica do ACTH, todos
os pacientes devem receber reposio de glicocorticoide desde a induo anestsica. Recomenda-se

64

hidrocortisona por via IV na dose de 50 mg no intraoperatrio, seguido de 50 mg a cada 8 horas. Aps a


liberao da dieta, o paciente deve permanecer com reposio por via oral at que o eixo hipotlamo-hipfiseadrenal possa ser reavaliado e a reposio suspensa. A insuficincia adrenal secundria que ocorre aps a
adrenalectomia pode persistir at por vrios meses; neste perodo, as recomendaes de incremento de dose
de reposio em perodos de estresse (infeco, trauma, cirurgia) devem ser obedecidas com rigor, como em
qualquer outro paciente com hipoadrenalismo.
Para os casos de carcinomas adrenais inoperveis ou metastticos, a quimioterapia com mitotano
associado com outros agentes (etoposdeo, cisplatina, doxorrubicina, estreptozotocina) representa a nica
forma de tratamento, porm com resultados desanimadores.
Em alguns casos de hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH, pode ser demonstrada in
vivo a presena de um receptor anmalo modulando a secreo de cortisol. Nestas situaes, a tentativa do
tratamento com um antagonista ou bloqueador do receptor uma alternativa de controle em curto prazo,
embora o seguimento crnico nunca tenha sido feito, e, em nenhum dos casos acompanhados. demonstrou-se
reduo dos ndulos. Como exemplos, podemos citar o uso de betabloqueadores para os casos de secreo de
cortisol mediada pelo receptor beta-adrenrgico e de acetato de leuprolida (Lupron) quando a doena
causada por expresso ectpica do receptor de LH/hCG.
Alternativas teraputicas adrenalectomia continuam como mtodos experimentais, e incluem a
alcoolizao adrenal por injeo percutnea guiada por tomografia e a injeo de cido actico.

Tratamento dos Tumores Ectpicos Secretores de ACTH


O tratamento definitivo s conseguido com a remoo completa do tumor. Alguns carcinomas
neuroendcrinos podem ser grandes e j se manifestar com metstase ao diagnstico, o que impossibilita ou
limita a eficcia do tratamento cirrgico.
Nos casos onde h doena remanescente, o controle do hipercortisolismo (algumas vezes s atingido
com adrenalectomia bilateral) capaz de melhorar a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes, mesmo
naqueles com doena francamente disseminada.
Como so tumores neuroendcrinos, podem apresentar captao de substncias, como anlogos de
somatostatina e meta-iodo-benzilguanidina (131I -MIBG), que podem ser utilizados como tratamento
(administrao de octreotida marcado com 177Lu ou 131I-MIBG com em dose alta).

Tratamento da Doena de Cushing


O tratamento da doena de Cushing um desafio neuroendocrinolgico por excelncia, e compreende
as seguintes intervenes: (1) cirurgia transesfenoidal; (2) radioterapia; (3) radiocirurgia e (4) adrenalectomia.
Quando as intervenes no atingem sucesso ou enquanto se aguarda o seu efeito, o controle clnico
deve ser tentado com medicaes (principalmente com cetoconazol, que mais eficaz e melhor tolerado).
Contudo, quando se esgotam as possibilidades, a adrenalectomia bilateral deve ser cogitada.

Cirurgia Transesfenoidal ou Transcraniana


A cirurgia transesfenoidal o tratamento de escolha para os microadenomas corticotrficos, sendo
indicada adenomectomia com preservao da hipfise normal adjacente sempre que o tumor for identificvel, ou
hemi-hipofisectomia do lado indicado pelo cateterismo dos seios petrosos inferiores. As taxas de cura
dependem da experincia do neurocirurgio e situam-se em torno de 60% para microadenomas confinados
sela. A mortalidade cirrgica beira 2%, enquanto a morbidade (meningite, diabete inspido, fstula liqurica,

65

TVP/TEP) pode ultrapassar 14%. A incidncia de hipopituitarismo aps a cirurgia fica entre 10 e 20% na maioria
das sries, e os setores mais afetados so o somatotrfico e o gonadotrfico.
A avaliao da remisso em pacientes com doena de Cushing aps cirugia transesfenoidal difcil,
mas valores de cortisol srico baixos (principalmente se menores que 1,8 ug\dL) aps 2 semanas do
procedimento cirrgico parecem ser o melhor preditor de remisso da doena.
A cirurgia transcraniana pode ser indicada para tratamento de tumores com extenso suprasselar
importante, muitas vezes inabordveis pela via transesfenoidal. A abordagem dos tumores que invadem
extensivamente os seios cavernosos pode ser feita, mas a taxa de complicaes neurolgicas e
neuroendcrinas alta.

Radioterapia e Radiocirurgia
A radioterapia hipofisria utilizada como um tratamento de segunda linha, uma vez que sua taxa de
sucesso inferior cirurgia, e o controle do hipercortisolismo lento e gradual. O hipopituitarismo, que ocorre
em aproximadamente 50% dos pacientes aps alguns anos, e a possibilidade de complicaes imediatas e
tardias (radionecrose, leso de vias pticas, induo de neoplasias secundrias) devem ser considerados na
indicao de radioterapia.
A radiocirurgia estereotxica j foi utilizada para corticotropinomas, com taxas de resposta variando
entre 60 e 80% nos trabalhos iniciais. Os tumores devem ser menores que 3 cm e devem guardar uma distncia
mnima de 3 a 5 mm do quiasma ptico para minimizar o risco de leso actnica. Contudo, no existem grandes
sries de casos com seguimento por perodo suficiente para que a segurana e eficcia do mtodo sejam
adequadamente avaliadas.

Adrenalectomia
A adrenalectomia bilateral considerada um tratamento de segunda ou terceira linha para a doena de
Cushing. capaz de normalizar o hipercortisolismo. Contudo, o risco de sndrome de Nelson torna esta opo
teraputica menos atrativa, especialmente em crianas, grupo mais suscetvel ao seu desenvolvimento.

PROGNSTICO
Os adenomas adrenais secretores de cortisol so curveis cirurgicamente. Aps um perodo varivel de
insuficincia adrenocortical secundria, a secreo de ACTH pela hipfise restabelece-se e a adrenal
remanescente recupera sua funo normal, no havendo mais necessidade de suplementao de
glicocorticoide ao paciente.
Os carcinomas adrenais tm um prognstico mais reservado, sendo o estadiamento o principal
determinante de sobrevida. Carcinomas pequenos restritos glndula adrenal no momento da cirurgia so
curveis, enquanto tumores grandes, invasivos ou metastticos geralmente causam o bito, a despeito de
outras formas de tratamento. Embora a remisso completa como resposta quimioterapia seja
excepcionalmente rara, seu uso nos pacientes com doena avanada justifica-se pela possibilidade de controle
pelo menos temporrio da doena, e pela falta de outros mtodos teraputicos.
A sndrome de secreo ectpica de ACTH curvel cirurgicamente, desde que o diagnstico
topogrfico seja feito com preciso, e que o tumor no seja irressecvel, o que muitas vezes no conseguido.
Nestes casos, o controle do hipercortisolismo por meio de medicamentos ou at mesmo adrenalectomia
melhora o prognstico do paciente.
Quando no se atinge remisso da doena de Cushing (que pode ser definida laboratorialmente pelo
achado de nveis suprimidos de cortisol na manh na primeira semana aps a cirurgia), uma reabordagem

66

cirrgica tem chances muito menores de obter sucesso. O hipercortisolismo crnico, mesmo que subclnico,
parece ser responsvel pelo excesso de mortalidade cardiovascular que os pacientes apresentam durante o seu
acompanhamento. Alm disso, os pacientes podem apresentar complicaes osteometablicas e psiquitricas,
o que agrava ainda mais sua morbidade. Assim, a normalizao dos nveis de cortisol deve ser tentada sempre
que possvel, por meio de radioterapia, medicamentos ou, em ltimo caso, adrenalectomia bilateral.

TPICOS IMPORTANTES
As causas mais comuns de Sndrome de Cushing so o uso exgeno de corticoides e doena de
Cushing.
O hipercortisolismo dependente de ACTH corresponde a 85 a 90% dos casos nos adultos de
Sndrome de Cushing endgena; destes a doena de Cushing representa cerca de 80%.
Os adenomas hipofisrios produtores de ACTH so, na sua maioria, microadenomas.
As causas ACTH-independentes, em particular os tumores adrenais, so a causa mais importante na
populao peditrica.
O sintoma mais prevalente da doena de Cushing a obesidade, que ocorre em cerca de 90% dos
casos, principalmente na regio abdominal.
A pletora facial ocorre em cerca de 70% dos pacientes.
A fraqueza muscular ocorre em 60% dos pacientes e um sintoma de maior especificidade.
A hipocalemia costuma ser proeminente e, por vezes, a nica alterao sugestiva de Cushing em
pacientes com secreo ectpica de ACTH.
O diagnstico da Sndrome de Cushing pode ser realizado com a dosagem do cortisol urinrio livre,
teste de supresso com dexametasona com dose de 1 mg e dosagem de cortisol da meia-noite.
Para aumentar a sensibilidade da dosagem do cortisol urinrio livre, devemos repetir o exame por 3
vezes.
A dosagem de ACTH o principal exame diferenciador no diagnstico etiolgico da Sndrome de
Cushing, com valores acima de 20 pg/mL indicando etiologia ACTH-dependente e valores menores
que 10 pg/mL indicando causas ACTH-independentes.
O teste do CRH importante para diferenciar entre causas ACTH-dependentes ou independentes.
O cateterismo do seio petroso o padro-ouro para diferenciar entre as causas ACTH-dependentes,
mas usualmente reservado para pacientes sem alteraes hipofisrias ou com tumores hipofisrios
menores que 6 mm.
O tratamento medicamentoso da Sndrome de Cushing inclui medicaes como mitotano, cetoconazol
e octreotida.
O tratamento de escolha para a doena de Cushing causada por microadenoma a cirurgia
transesfenoidal, com radioterapia, radiocirurgia e at adrenalectomia como opes de segunda linha.
Cirurgia transcraniana pode ser necessria na doena de Cushing, quando o tumor no abordvel
por via transcraniana.

67

BIBLIOGRAFIA
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of Cushings syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:5593-5602.


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Insuficincia adrenal
ltima reviso: 12/06/2009

Autores:

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Daniel Soares Freire

Endocrinologista pelo Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP;


Mdico Colaborador do Servio de Endocrinologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP
Marcos Catnia

Mdico Assistente da Disciplina de Emergncias Clnicas do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da
USP
Especialista em clnica mdica e endocrinologia e metabologia pelo Hospital das Clnicas da Faculdade de
Medicina da USP

INTRODUO E DEFINIES
Insuficincia adrenal (IA) o resultado da deficincia na produo hormonal pelas adrenais, que pode

ocorrer por destruio ou disfuno do crtex adrenal (neste caso definida como Insuficincia adrenal primria
ou doena de Addison) ou por deficincia na secreo hipofisria do principal fator trfico adrenal, o ACTH
(neste caso definida como Insuficincia adrenal secundria). Uma diferena importante entre as duas formas de
IA que a deficincia de mineralocorticide est presente apenas na IA primria.
A Insuficincia adrenal primria tem prevalncia ao redor de 100 casos/milho e incidncia de 4 a 6 por
milho em populao caucasiana. O diagnstico ocorre mais freqentemente ao redor dos 40 anos afetando
mais as mulheres. A Insuficincia adrenal secundria tem prevalncia estimada de 150-280 casos/milho e
tambm afeta mais mulheres que homens, com pico de incidncia ao redor dos 60 anos. Este clculo de
incidncia e prevalncia da doena entretanto falseado devido ao fato das manifestaes da doena serem
inespecficas, no sendo possvel estimar o nmero de pacientes que morrem com a doena sem ter o
diagnstico de Insuficincia adrenal corretamente estabelecido. Pacientes com Insuficincia adrenal nos
estados unidos um media passam por 3 a 4 mdicos antes do diagnstico correto ser estabelecido.
As manifestaes da Insuficincia adrenal podem ser divididas em trs sndromes clnicas: Insuficincia
adrenal primria crnica ou doena de Addison, crise adrenal (estado de Insuficincia adrenal aguda que ocorre
em pacientes expostos a um estresse agudo como infeco, trauma, cirurgia ou desidratao) e Insuficincia
adrenal secundria, com aspectos clnicos variveis a depender da etiologia especfica apresentada dentro de
cada sndrome. Descreveremos, para cada sndrome, a etiologia, quadro clnico, estratgia diagnstica e
tratamento, e comentaremos sobre as particularidades no diagnstico e manuseio da Insuficincia adrenal em
pacientes crticos.

FISIOPATOLOGIA
Fisiologia da adrenal
Glicocorticides
So sintetizados na zona fasciculada da adrenal sob o controle do eixo ACTH/CRH, com um ritmo
circadiano de concentraes mximas pela manh e mnimas ao redor da meia-noite. O cortisol, principal
glicocorticide endgeno, circula ligado CBG (globulina ligadora de corticosterides, corticosteroid-binding
globulin), com menos de 10% na forma livre, que a frao bioativa. Glicocorticides so importantes para a
manuteno do metabolismo lipdico, protico e de carboidratos. Modulam o sistema imune e atuam na
cicatrizao de feridas, na manuteno da integridade cardiovascular e contratilidade cardaca (o cortisol facilita
a produo e a ao das catecolaminas), dentre vrios outros efeitos.

Mineralocorticides
So produzidos na zona glomerulosa principalmente sobre o estmulo do sistema renina-angiotensina ou
de hipercalemia. A aldosterona, principal mineralocorticide endgeno, atua na homeostase do sdio e potssio
e na manuteno do volume intravascular.

69

Andrgenos
DHEA (deidroepiandrosterona) o principal precursor andrognico produzido pela na zona reticular. Sua
sntese tambm diurna e agudamente estimulada pelo ACTH, com aumento na adrenarca (6-10 anos) e
queda progressiva aps os 30 anos.

Fisiopatologia da IA primria
A progresso do dficit funcional adrenal na IA primria evolui de uma glndula adrenal normal, antes da
instalao da doena, a um primeiro estgio onde se detecta comprometimento mineralocorticide inicial
verificado pelo aumento da atividade plasmtica de renina (APR) e nveis normais ou reduzidos de aldosterona.
Posteriormente, observa-se um estado de menor reserva do setor glicocorticide avaliado pela
diminuio dos nveis de cortisol frente a estmulo com ACTH.
Com a progresso da leso adrenal, o paciente passa a apresentar elevaes do ACTH basal por
reduo do efeito do cortisol na ala de retroalimentao; nesta situao, o paciente susceptvel falncia
adrenocortical aguda ou crise adrenal durante estresse que demande maior nvel de cortisol endgeno.
Finalmente, ocorre reduo dos nveis basais de cortisol associado a aumento importante dos nveis
plasmticos de ACTH, juntamente com sintomas de Insuficincia adrenal. Tal evoluo mostra a progresso do
comprometimento das zonas glomerulosa (mineralocorticoide) e fasciculada (glicocorticide), o que culmina com
dficit hormonal basal de cortisol, nveis elevados de ACTH e APR elevada com aldosterona baixa e
manifestaes clnicas de hipocortisolismo. Cabe ressaltar que deficincia mineralocorticide ocorre apenas na
Insuficincia adrenal primria, causando desidratao e hipovolemia.
necessria a perda de cerca de 90% do crtex das adrenais para ocorrerem manifestaes da
Insuficincia adrenal. O quadro clnico ser influenciado pela velocidade desta destruio sendo gradual e
levando a sintomas de Insuficincia adrenal crnica na maioria das vezes, mas em alguns casos com rpida
destruio glandular e apresentaes dramticas, cerca de 25% dos diagnsticos ocorrem em pacientes em
crises addisonianas.

Fisiopatologia da IA secundria
A IA secundria decorre de uma falncia hipofisria em secretar o principal hormnio estimulador do o
crtex adrenal, o ACTH. A deficincia de ACTH pode ser causada por doena hipofisria ou hipotalmica; neste
ltimo caso, ocorre reduo da secreo do hormnio liberador de ACTH pelo hipotlamo (CRH).
Como o sistema renina-angiotensina-aldosterona est preservado, a secreo de mineralocorticide
normal e no se observa hipercalemia. Contudo os pacientes apresentam hiponatremia devido a aumento da
liberao de hormnio anti-diurtico (ADH) secundrio ao dficit de cortisol, na apresentao freqente a
hiponatremia ser mais pronunciada que em pacientes com Insuficincia adrenal primaria, o que justificado
pelo diagnstico mais tardio da forma secundria.
Assim como na IA primria, a produo de andrgenos e precursores andrognicos adrenais (como
DHEA e DHEAS) est prejudicada na IA secundria.
Figura 1: Fisiopatologia da IA.

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ETIOLOGIA
Insuficincia adrenal primria doena de Addison
Adrenalite auto-imune
A principal causa nos pases desenvolvidos, correspondendo a mais de 70% dos casos. Em 75% dos
casos podem-se identificar anticorpos contra a adrenal, dentro destes o anticorpo anti 21-hidroxilase o mais
prevalente e importante, tambm o anticorpo anti-17-hidroxilase e anticorpo anti-P450scc so descritos, outros
anticorpos anti-adrenal usualmente so associados com outras sndromes. Pode ser isolada (40% dos casos
com discreta preponderncia do sexo masculino) ou ocorrer como parte de uma sndrome poliglandular autoimune (60% dos casos com preponderncia do sexo feminino), a associao de adrenalite auto-imune com
hipoparatireoidismo e candidase mucocutne conhecida como sndrome poliglandular auto-imune do tipo 1, a
associao de adrenalite auto-imune e hipotireoidismo auto-imune constitui a sndrome poliglandular auto-imune

71

do tipo 2 tambm denominada de sndrome de Schmidt, j a associao com diabetes mellitus do tipo 1
caracteriza a sndrome poliglandular do tipo 3 ou sndrome de Carpenter. Por outro lado apenas 1-2% dos
pacientes com doena tireoidiana auto-imune ou diabetes mellitus do tipo 1 apresentam Insuficincia adrenal.
Critrios diagnsticos foram propostos para definir o diagnstico de adrenalite auto-imune, que so os
seguintes:

1. Diagnstico bioqumico de Insuficincia adrenal


2. Adrenal de volume normal ou reduzida em exames de imagens e sem calcificaes
3. Presena de anticorpos contra adrenal
4. Excluso de outras causas de Insuficincia adrenal
5. Associao com outras doenas endcrinas auto-imunes

A presena dos critrios 1 a 4 seriam indicativos de diagnstico definitivo da doena, enquanto a


presena dos critrios 1,2,3 e 5 tornariam este diagnstico provvel.

Infeces
Correspondem maior parte dos casos nos pases em desenvolvimento e no Mundo. A etiologia
tuberculosa efngica (paracoccidioidomicose, histoplasmose, criptococose e outros) so as mais importantes.

Outros agentes infecciosos podem acometer e destruir a adrenal, como o HIV e o citomegalovrus.
A doena de Addison causada por tuberculose aparece pela disseminao hematgena da infeco
tuberculosa, nestes casos a doena extra-adrenal costuma estar evidente, inicialmente as adrenais parecem
aumentadas com granulomas extensos e caseificao, com o crtex e a medula afetados, durante a evoluo a
fibrose aparece com a diminuio do tamanho das adrenais, ficando estas normais ou diminudas, aparecendo
calcificaes em cerca de 50% dos casos, em raros casos o tratamento da tuberculose leva a melhora da
Insuficincia adrenal.
A Insuficincia adrenal pode ocorrer associada Sndrome da Imunodeficincia adquirida(SIDA) , a
prevalncia de doena clinicamente significativa nestes pacientes considerada baixa pela literatura, entretanto
quando o teste da cortrosina realizado cerca de 10% dos pacientes apresentam Insuficincia adrenal,
duvidoso que a infeco pelo HIV apresente papel direto como causa de doena de Addison, mas infeces
oportunistas, infiltrao de adrenais pelo sarcoma de Kaposi, hemorragias intra-adrenais e o uso de medicaes
como cetoconazol e rifampicina; esta ultima aumentando o clearence heptico do cortisol; podem levar ao
aparecimento da doena.

Infarto de adrenal
Hemorragia intra-adrenal bilateral causada por hemorragia ou trombose da veia adrenal, podem ser
causas de Insuficincia adrenal, associa-se principalmente com meningococcemia, CIVD, Sndrome de
Anticorpos-antifosfolpides. Infeces por pseudomonas aeroginosa tambm so associadas com hemorragia
de adrenais.

Medicaes
Drogas que alteram a biossntese de cortisol como etomidato, aminoglutemidina, cetoconazol e
metirapona. Medicaes que aceleram o clearence heptico de cortisol atravs das enzimas de oxigenao

72

heptica como rifampicina, hidantal e barbituratos podem levar a Insuficincia adrenal em pacientes com
limitada reserva adrenal hipofisria ou adrenal. Tambm o mitotane agente adrenoltico associado com
Insuficincia adrenal.

Adrenoleucodistrofia
Defeito na beta-oxidao de cidos graxos de cadeia longa resulta em Insuficincia adrenal e doena
progressiva desmielinizante. Normalmente afetam meninos de 5-12 anos e em 15% dos casos aparece como
Insuficincia adrenal.
O leo de Lorenzo uma mistura de dois tipos de glicerol tm benefcio teraputico limitado, lovastatina
tem sido usada, assim como o fenofibrato podem levar ao aumento da expresso da protena relacionada a
adrenoleucodistrofia, mas como arma teraputica, permanecem controversos, o transplante da medula ssea
benfico nos estgios iniciais da doena.

Metstases tumorais
Metstases adrenais,so principalmente achado de necropsia, mas Insuficincia adrenal resultante
destas incomum, pois necessrio a destruio de aproximadamente 90% da glndula adrenal para os
pacientes desenvolverem sintomas de hipoadrenalismo. Os principais carcinomas associados com Insuficincia
adrenal so o de pulmo e mama.

Hipoplasia adrenal congnita


Condio familiar rara, onde o desenvolvimento do crtex adrenal interrompido, ocorre em 1 a cada
12.500 nascimentos, a forma ligada ao X associada com mutaes do DAX-1 e associada a hipogonadismo
hipogonadotrfico, mutaes no fator esteroidognico 1(SF-1) tambm resultam em Insuficincia adrenal por
ausncia de desenvolvimento da adrenal

Deficincia familiar de glicocorticide


Causa rara de hipoadrenalismo autossmica recessiva, o eixo renina-angiotensina-aldosterona
permanece inalterado ou com alteraes discretas respondendo ao estmulo postural e depleo de volume,
crianas apresentam-se comumente com hipoglicemia no perodo neonatal ou posteriormente com
hiperpigmentao, freqentemente com aumento da velocidade de crescimento, estes pacientes apresentam
deficincia de glicocorticide com nveis aumentados de ACTH, ocorrendo por mutaes na melanocortina-2 ou
receptor de ACTH(MC2R) no cromossomo 18 em alguns dos casos. A variante chamada triplo A ou sndrome
de Allgroves caracterizada por Insuficincia adrenal, acalasia e alacrimia,com deficincia de mineralocorticide
ocorrendo em 15% dos casos, esta variante ocorre em mutao de outros genes.

Outras causas
Esto descritas na Tabela 1.

Tabela 1: Causas de IA primria


Diagnstico

Aspectos clnicos associados

Comentrios

Adrenalite auto-imune
Associao com HLA-DR3, CTLAIsolada

Como parte da sndrome poliglandular auto-imune (SPA):


Mutao do gene AIRE (21q22.3)

SPA

tipo

autoimmune

(APEDEC

polyendocrinopathy-

candidiasis-ectodermal dystrophy)

15% dos pacientes com adrenalite


Hipoparatireoidismo,
mucocutnea

candidase

crnica,

doenas auto-imunes

auto-imune

outras
Herana autossmica recessiva

73

Doena tireoideana auto-imune,


DM tipo 1, outras doenas auto-

Associao com HLA-DR3, CTLA4

imunes (falncia gonadal primria,


SPA tipo 2

SPA tipo 4

vitiligo, gastrite atrfica, doena

Herana autossmica dominante

celaca)

com penetrncia incompleta.

Outras doenas auto-imunes, fora

Associao com HLA-DR3, CTLA-

DM tipo 1 e doena tireoideana

Adrenalite Infecciosa
Manifestao de tuberculose em
Tuberculosa

outros rgos

AIDS

Outras manifestaes da AIDS

Patgenos

Principalmente
Fngica

envolvidos:

HIV-1,

citomegalovrus
em

imunodeprimidos

Criptococose,

histoplasmose,

paracoccidioidomicose

Doenas genticas
Mutao gene ABCD1
Adrenoleucodistrofia

Sintomas neurolgicos

Herana recessiva ligada ao X

Hiperplasia Adrenal Congnita


Mutao
Deficincia de 21-hidroxilase

Genitlia ambgua em meninas

CYP21;

Herana

autossmica recessiva.
Mutao CYP11B1

Hipertenso e genitlia ambgua


Deficincia de 11-hidroxilase

em meninas

Herana autossmica recessiva

Genitlia ambgua em meninos e


Deficincia 3-HSD tipo 2

virilizao ps-natal em meninas

Mutao HSD3B2

Hipertenso, genitlia ambgua em

Mutao CYP17

meninos e ausncia de puberdade


Deficincia de 17a-hidroxilase

em ambos os sexos

Hipoplasia

Sexo reverso em pacientes com

adrenal

congnita

lipide

caritipo XY
Retardo

Mutaes gene SIAR e CYP11A

mental,

craniofaciais,
Sndrome Smith-Lemli-Optiz

Herana autossmica recessiva

malformaes
dficit

de

crescimento

Mutao gene DHCR7

Hipoplasia adrenal congnita


Mutao NROB1
Ligada ao X

Sndrome gene contguo Xp21

Hipogonadismo hipogonadotrfico

Herana recessiva ligada ao X

Distrofia muscular de Duchenne e

Deleo dos genes da distrofia

deficincia

muscular

de

glicerol

(retardo psicomotor)

quinase

de

Duchene,

glicerol

quinase e NROB1

74

Mutao NR5A1

Ligada ao SF-1
Sndrome
growth

IMAGe

Sexo reverso em pacientes com

Herana autossmica recessiva ou

caritipo XY

dominante

(Intrauterine

retardation, Metaphyseal

Retardo

de

crescimento

dysplasia, Adrenal

intrauterino, Displasia metafisria,

insufficiency,Genital anomalies)

anomalias genitais
Oftalmoplegia

Mutao desconhecida
Herana autossmica recessiva

externa,

retinite

pigmentosa, defeitos de conduo


Sndrome Keams-Sayre

cardacos, outras endocrinopatias

Sndromes de insensibilidade ao

Deficincia

ACTH

alterao

(deficincia

familiar

de

glicocorticide)

glicocorticide
da

Delees de DNA mitocondrial

sem

sntese

mineralocorticide
Mutao

no

receptor

ACTH

(MC2R)
Tipo 1

Alta estatura
Sem

Tipo 2

Herana AR

outros

aspectos

clnicos

associados

Mutao desconhecida

Alacrimia, Acalasia,
sintomasAdicionais (neurolgicos,
Sndrome de Allgrove (Sndrome

surdez,

retardo

triplo A)

hiperqueratose)

mental,
Mutaes no gene triplo A (AAAS)
Choque sptico, meningococcemia
(Sndrome

Waterhouse-

Friederichsen),
Hemorragia adrenal bilateral

Sintomas da doena causadora

sndrome

antifosfolpide.
Metstases

(stios

primrios

principais: neoplasia pulmonar, de


trato

gastrointestinal

linfoma

primrio

sarcoidose,
Infiltrao adrenal

Sintomas da doena causadora

renal),
adrenal,

amiloidose,

hemocromatose
Como

opo

teraputica

para

sndrome de Cushing refratria a


Adrenalectomia bilateral

Sintomas da doena causadora

outras modalidades teraputicas


Mitotane, etomidato, cetoconazol,
mifepristone,

Induzida por drogas

aminoglutemidina,

suramin

HSD = hidroxi-?-5-esteride desidrogenase; SPA = Sndrome poliglandular auto-imune; 3-HSD = 3-hidroxiesteride desidrogenase.

Insuficincia adrenal secundria

75

Interrupo de corticide
A causa mais comum de Insuficincia adrenal secundria a interrupo abrupta da terapia com
glicocorticides exgenos. Durante a corticoterapia ocorre bloqueio da secreo de ACTH pelos corticotrofos
hipofisrios com conseqente atrofia adrenal. Uma vez retirado ou reduzido o aporte de corticide exgeno, o
paciente pode manifestar sintomas de Insuficincia adrenal. De forma semelhante, pode-se observar IA
secundria aps tratamento da sndrome de Cushing.
Doses menores que 5 mg de prednisona em dose nica pela manh, no parecem causar qualquer
espcie de supresso no eixo, tambm dose de corticide de curta durao usando em dias alternados, ou
qualquer dose de corticide usada por menos de 3 semanas no parecem causar qualquer espcie de
supresso no eixo. Porm em pacientes que usaram dose de 20 mg ou mais de prednisona por perodo de
tempo maior que 3 semanas, ou que paream clinicamente cushingide ou com uso de dose de 7,5 mg ou
maior por perodo de 1 ms ou mais, provavelmete apresentam supresso do eixo. A durao da supresso do
eixo discutvel, mas pode durar at 1 ano aps a parada do uso de glicocorticides. Alguns estudos sugerem
que pacientes em uso de corticides em dias alternados no apresentam supresso do eixo.

Tumores hipotlamo-hipofisrios
A presena de tumores na regio hipotlamo-hipofisria ou o seu tratamento cirrgico ou radioterpico
so importante causa de IA por dficit de ACTH, que habitualmente est associada a outras deficincias
hipofisrias ou mesmo pan-hipopituitarismo ( improvvel a ocorrncia de dficit de ACTH isolado).

Hipofisite linfoctica auto-imune


outra causa menos freqente, que afeta principalmente mulheres durante ou logo aps a gestao

Outras causas
Esto descritas na Tabela 2.

Tabela 2: Causas de IA secundria


Diagnstico

Comentrios
Exgeno (iatrognico) ou endgeno (sndrome de

Hipercortisolismo crnico prvio

Cushing)
Geralmente acompanhada de outras insuficincias
hipofisrias.

Pode

ocorrer

dficit

visual

por

compresso do quiasma pelo tumor (geralmente


Tumores hipofisrios

adenomas de hipfise).
Craniofaringioma,

Outros tumores da regio hipotlamo-hipofisria

meningioma,

ependimoma,

metstases.
O hipopituitarismo se instala geralmente em at 10

Irradiao hipofisria

anos da irradiao da regio selar.

Hipofisite linfoctica auto-imune


80% relacionadas gravidez; maior parte manifestase por hipopituitarismo, mas pode ocorrer deficincia
Isolada

isolada de ACTH.
Associada com doena tireoideana auto-imune e,
menos freqentemente, com vitiligo, falncia gonadal

Como parte de SPA


Deficincia congnita isolada de ACTH

primria, DM tipo 1, anemia perniciosa.


Defeito enzimtico da clivagem da POMC
Mutao no gene da POMC; trade clnica de
Insuficincia adrenal, obesidade de incio precoce e

Sndrome de deficincia da POMC

cabelos com pigmentao avermelhada.

76

Mutaes no gene PROP1 (fator de transcrio


hipofisrio do Pit1) com desenvolvimento progressivo
de pan-hipopituitarismo seguindo a seqncia GH,
prolactina, TSH, LH/FSH, ACTH.
Mutaes no gene HESX1: deficincia hormonal
hipofisria combinada associada hipoplasia de nervo
ptico e defeitos enceflicos de linha mdia (displasia
Deficincia hormonal hipofisria combinada

septo-ptica)
Cefalia abrupta de forte intensidade, alteraes

Apoplexia hipofisria

visuais e nusea/vmitos.
Apoplexia ou necrose hipofisria com incio no
periparto,

Sndrome de Sheehan

decorrente

de

hipotenso

ou

perda

sangnea volumosa.
Tuberculose, actinomicose, sarcoidose, histiocitose X,

Infiltrao hipofisria ou granuloma

granulomatose de Wegener

Trauma crnio-enceflico

Leso de haste hipofisria

POMC = pr-opiomelanocortina

QUADRO CLNICO
O quadro clnico da IA depende do tipo de insuficincia (primria ou secundria) e do tempo de
instalao (aguda ou crnica). A maior parte dos pacientes diagnosticados tem IA crnica.
A IA aguda, tambm chamada de crise adrenal, representa uma emergncia endocrinolgica muitas
vezes de difcil diagnstico, pois o quadro clnico pode no ser to rico em sinais e sintomas como o observado
na IA crnica; de fato, pacientes com crise adrenal grave podem apresentar apenas choque circulatrio
refratrio como quadro clnico.

Insuficincia adrenal crnica


Os sinais e sintomas da IA crnica dependem de quatro mecanismos fisiopatolgicos:

Dficit de glicocorticide
Dficit de mineralocorticide
Dficit de andrgenos
Aumento de ACTH

Como mostrado na Tabela 3, os quatro mecanismos originam o quadro clnico da IA primria; na IA


secundria, no se observa dficit de mineralocorticide nem aumento de ACTH.
Alm disso, algumas caractersticas clnicas costumam estar associadas a uma ou outra forma de IA.

77

Tabela 3: Quadro Clnico da IA Primria e Secundria


IA primria

IA secundria

mineralocorticide

Dficit de andrgenos

Aumento de ACTH

Dficit de glicocorticide
Dficit

de

Vitiligo,

hipotireoidismo

doenas
sistmicas
sistmicas),
Condies

que

podem

auto-imunes,
(tuberculose,
infeco

outras

infeces
micoses

pelo

HIV,

Uso

prvio

deficincia

de

de

glicocorticide,

outros

setores

da

hipfise, dficit visual por compresso


de vias pticas por tumor de hipfise,

neoplasia maligna disseminada (mama

sinais

e pulmo).

(galactorria, face acromegalide etc).

de

tumores

hipofisrios

estar associadas

Tabela 4: Sinais, sintomas e alteraes laboratoriais das IAs primria e secundria


Sinais

Dficit

de

glicocorticide

Dficit

Sintomas

Fadiga

Indisposio

Fraqueza

Hiponatremia

Anorexia

Anemia

Epigastralgia

Linfocitose

Nuseas

Eosinofilia

Vmitos

Hipercalcemia

Mialgias

Hipoglicemia

Perda de peso

Artralgias

Elevao

Febre

Tontura

TSH*

de

mineralocorticide

Alteraes laboratoriais

Hipotenso

Reduo de plos

Dficit de andrgenos

pubianos e axilares (?)

Aumento de ACTH

Hipercalemia

Azotemia
Acidose

Tontura

Avidez por sal

metablica

Pele seca (?)

Reduo

do

de

libido (?)

Hiperpigmentao

*Elevao de TSH pode decorrer do prprio hipocortisolismo ou de hipotireoidismo primrio associado.

Insuficincia adrenal aguda (crise adrenal)


Representa um estado de Insuficincia adrenal aguda que ocorre principalmente em pacientes com IA
primria expostos a um estresse agudo como infeco, trauma, cirurgia ou desidratao por diarria, vmitos ou
privao de sal, e que pode levar morte se no reconhecida e tratada adequadamente.
A crise adrenal tambm pode acometer pacientes com IA secundria submetidos a estresse agudo,
principalmente quando o diagnstico de IA no previamente sabido.
O quadro clnico inclui:

78

Anorexia e vmitos so os sintomas mais importantes, piorando a desidratao e podendo precipitar


choque hipovolmico. Pode ocorrer dor abdominal semelhante a um quadro de abdome agudo.
Fraqueza, apatia e confuso so comuns, assim como febre, que pode estar relacionada a eventual
processo infeccioso precipitante da crise como ser devida ao hipoadrenalismo em si.
Hipotenso ocorre em cerca de 90% dos pacientes ocorrendo principalmente ou acentuando-se
quando em ortostase, podendo ser acompanhada por sncope em algumas situaes, em casos
crnicos severos e crises agudas a hipotenso invariavelmente presente podendo evoluir para
choque.
Dentro dos sintomas mais especficos da doena se inclui a avidez por sal ocorrendo em at 20% dos
casos, perda de peso pode ocorre eventualmente sendo maior do que 15 Kgs em alguns casos.
Se o quadro de IA for recente (como, por exemplo, em caso de hemorragia adrenal aguda),
hiperpigmentao e outros sinais de IA crnica no esto presentes.
Hiponatremia, hipercalemia, linfocitose, eosinofilia e hipoglicemia so manifestaes adicionais.
A Tabela 5 cita a proporo de sinais, sintomas e alteraes laboratoriais em grandes sries de
pacientes com Insuficincia adrenal.

Tabela 5: Achados clnicos e laboratoriais na Insuficincia adrenal


Sintomas, sinais e achados laboratoriais
Sintomas:
Fraqueza,fadiga, cansao
Anorexia
Sintomas do trato gastrointestinal:
Nuseas
Vmitos
Constipao
Dor abdominal
Diarria
Avidez por sal
Sensao de tontura postural
Dores musculares ou articulares
Sinais:
Perda de peso
Hiperpigmentao
Hipotenso PAS<110 mmHg
Vitiligo
Calcificao auricular
Achados laboratoriais
Alteraes hidroeletrolticas:
Hiponatremia
Hipercalemia
Hipercalcemia
Azotemia
Anemia
Eosinofilia

Freqncia(%)
100%
100%
92%
86%
75%
33%
31%
16%
16%
12%
6-13%
100%
94%
88-94%
10-20%
5%
92%
88%
64%
6%
55%
40%
17%

Hemorragia adrenal bilateral pode se manifestar como crise adrenal. O quadro clnico compreende
evidncia de sangramento oculto (queda nos nveis de hemoglobina), dor abdominal ou em flanco e
manifestaes de crise adrenal (hiponatremia e hipercalemia, febre, hipoglicemia, hipovolemia, choque). So
fatores de risco para hemorragia adrenal: anticoagulao com heparina ou outras drogas, coagulopatia, doena
tromboemblica, estados de hipercoagulabilidade e sepse (infeco por Pseudomonas aeruginosa,
meningococcemia sndrome de Waterhouse-Friederichsen, dentre outros agentes infecciosos).

79

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
O fluxograma a seguir ilustra como deve ser conduzida a investigao diagnstica.

Figura 2: Diagnstico de IA.

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Diagnstico de Insuficincia adrenal


Cortisol plasmtico basal
O primeiro teste a ser realizado a dosagem de cortisol entre 8 e 9 horas da manh. Valores menores
ou iguais a 3 g/dL so consistentes com o diagnstico de IA, enquanto valores maiores ou iguais a 19 g/dL
excluem o diagnstico. Contudo, a maior parte dos pacientes se apresentar com cortisol basal em valores
intermedirios, entre 3 e 19 g/dL, e necessitaro de testes adicionais.

ACTH plasmtico basal


O ACTH deve ser dosado pela manh nos pacientes em que se estabeleceu diagnstico laboratorial de
IA (cortisol = 3 g/dL) e naqueles em que o diagnstico possvel mas ainda no foi confirmado (cortisol entre 3
e 19 g/dL).

80

Cortisol = 3 g/dL: nveis de ACTH acima de 100 pg/mL indicam IA primria, enquanto valores baixos ou
normais indicam IA secundria.
Cortisol entre 3 e 19 g/dL: o ACTH ser til para orientar o diagnstico e sugerir o melhor teste
adicional para confirm-lo ou exclu-lo; nveis de ACTH acima de 100 pg/mL sugerem IA primria, enquanto
nveis normais ou baixos podem ser encontrados em pacientes com IA secundria parcial e em pessoas
normais. Testes adicionais so necessrios para se chegar a um diagnstico.

Teste da cortrosina com 250 g


Para avaliar a reserva funcional adrenal, utiliza-se um anlogo do ACTH (cortrosina, peptdeo sinttico
composto pelos primeiros 24 aminocidos da molcula do ACTH). Neste teste, avalia-se a resposta adrenal
atravs da dosagem de cortisol nos tempos 30 e/ou 60 minutos aps estmulo com 250 g de cortrosina (teste
padro com administrao intravenosa ou intramuscular). Indivduos normais apresentam frente a esse estmulo
nveis de cortisol maiores que 18 g/dL.

Teste de tolerncia a insulina (insulin tolerance test, ITT)


tido como o teste padro-ouro na avaliao da suspeita de Insuficincia adrenal secundria, uma vez
que a hipoglicemia um potente ativador do eixo hipotlamo-hipfise-adrenal. O teste envolve a administrao
intra-venosa de insulina regular na dose de 0,1-0,15 UI/kg de peso, com aferio da glicemia e cortisol nos
tempos 0, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos. Hipoglicemia efetiva (glicemia < 40 mg/dL) com sinais de
neuroglicopenia necessria para que o teste seja adequado. Considera-se normal um pico de cortisol acima
de 18 g/dL. O ITT no deve ser realizado em coronariopatas (sempre realize um ECG antes do teste),
pacientes com epilepsia e quando se suspeita de IA grave (cortisol basal < 6,5 g/dL) e deve ser sempre
realizado na presena de um mdico e tendo o paciente uma veia canulada para pronta administrao de
glicose se houver necessidade.

Teste da cortrosina com 1 ou 250 g


O teste da cortrosina pode ser utilizado como alternativa ao ITT por ser mais simples, no necessitar a
presena de um mdico para a realizao do exame, e por no expor o paciente aos riscos da hipoglicemia. O
racional do teste da cortrosina na suspeita de Insuficincia adrenal secundria reside no fato de que ocorre
atrofia da glndula e down-regulation dos receptores adrenais de ACTH frente ausncia de estimulao por
este hormnio; assim a adrenal perderia a capacidade de responder ao estmulo agudo do ACTH exgeno com
incremento na produo de cortisol. Dessa maneira, um teste inadequado para pacientes com Insuficincia
adrenal secundria de instalao recente (como na apoplexia ou no ps-operatrio de cirurgia hipofisria), uma
vez que a adrenal demora de 2 a 3 semanas para deixar de responder ao ACTH exgeno. A literatura mostra
excelente correlao entre o pico de resposta de cortisol atingido com o ITT e com o teste da cortrosina nos
pacientes com Insuficincia adrenal secundria. Entretanto, apesar dessa correlao ser alta, alguns pacientes
apresentam resposta adequada do cortisol no teste da cortrosina padro (250 g) e resposta inadequada no
ITT, o que mostra que o teste da cortrosina padro teria menor sensibilidade que o ITT. Uma considerao
importante a de que a administrao de 250 g de ACTH corresponde a um estmulo supra-fisiolgico macio,
muito superior mxima capacidade de estimulao endgena, o que poderia fazer com que a adrenal
respondesse com incremento na secreo de cortisol no teste pela super-estimulao, algo incompatvel com a
reserva adrenocortical real. Assim, uma opo para melhorar a sensibilidade do teste seria administrar doses
menores de ACTH. De fato, alguns trabalhos mostram que o teste com dose baixa de ACTH (teste da cortrosina
com 1 g) tem maior sensibilidade para a deteco de pacientes com Insuficincia adrenal secundria. Assim,
na avaliao da suspeita de Insuficincia adrenal secundria, pode-se utilizar o teste com 1 g de cortrosina
(que mesmo assim ainda corresponde a um estmulo supra-fisiolgico), pela maior sensibilidade sugerida em
alguns estudos, com valor de corte de 18 g/dL com cortisol colhido 30 e/ou 60 min aps estmulo. Ressalve-se

81

que o preparo da dose de 1 g algo trabalhoso e sujeito a erros operacionais (envolve a diluio de 1 mL de
cotrosina [250 g/mL] em 249 mL de soluo salina, homogeneizao e retirada de uma alquota de 1 mL da
soluo). Assim, na ausncia de equipe de enfermagem treinada, mais conveniente fazer o teste com 250 g.

Teste da metirapona
A metirapona (Metapirona) bloqueia a sntese de cortisol, inibindo a enzima 11-hidroxilase, que
converte 11-desoxicortisol em cortisol. Pelo bloqueio, ocorre aumento do ACTH e dos nveis de 11desoxicortisol. Uma resposta normal consiste de um nvel de ACTH > 100 pg/mL e um nvel de 11-desoxicortisol
> 7 g/dL medidos s 8 horas da manh aps administrao de 30 mg/kg de metirapona meia-noite anterior
(dose mxima de 3 g). Na prtica, trata-se de um teste pouco utilizado pois a droga no disponvel no nosso
meio.

Investigao etiolgica
Uma vez feito o diagnstico de IA primria ou secundria, parte-se para a investigao etiolgica. Dados
de anamnese e exame fsico sero fundamentais para nortear o diagnstico. Abaixo seguem alguns testes teis
para estabelecer a etiologia da IA.

IA primria
1. Anticorpos contra a adrenal e avaliao de outras doenas auto-imunes

Pacientes com adrenalite auto-imune apresentam auto-anticorpos contra crtex adrenal ou anticorpos
anti-21-hidroxilase em mais de 80% dos casos no incio do quadro. A determinao desses anticorpos auxilia na
definio etiolgica principalmente naqueles pacientes com Insuficincia adrenal isolada sem doena autoimune concomitante e sem histria familiar da doena. Como cerca de 60% dos casos de doena de Addison
ocorre em associao com outras doenas auto-imunes (configurando uma sndrome polioglandular autoimune), recomenda-se o rastreamento para hipotireoidismo e diabetes dosando-se TSH e glicemia de jejum.
2. cidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA)

A adrenoleucodistrofia (ALD) deve ser afastada em pacientes do sexo masculino com Insuficincia
adrenal primria isolada, sem evidncias de adrenalite auto-imune ou de outras causas primrias. A ALD pode
se apresentar inicialmente sem manifestaes neurolgicas. O diagnstico feito com determinao dos nveis
plasmticos de cidos graxos de cadeia muito longa (cadeia com 24 carbonos ou mais). Entretanto, trata-se de
exame pouco disponvel na rotina laboratorial.
3. Exames de imagem adrenal

So dispensados nos pacientes com diagnstico firmado de adrenalite auto-imune ou doena de


Addison associada adrenoleucodistrofia. Se h suspeita de infeco, hemorragia, infiltrao ou doena
neoplsica deve-se realizar tomografia computadorizada de abdome para avaliao da morfologia das adrenais.
Na adrenalite tuberculosa, ocorre aumento das adrenais na fase subaguda, e mais tardiamente se desenvolvem
calcificaes, que podem ser vistas em radiografia de abdome em cerca de 50% dos casos. Calcificaes
tambm podem ocorrer em pacientes com outras doenas invasivas ou hemorrgicas da adrenal.

IA secundria
4. Avaliao de outros setores hipofisrios

importante que os outros hormnios da adeno-hipfise sejam avaliados, pois raramente ocorre
disfuno exclusiva do setor corticotrfico. Os testes utilizados para esta finalidade esto descritos no captulo
sobre hipopituitarismo.
5. Exames de imagem hipotlamo-hipofisria

A ressonncia nuclear magntica da regio hipotlamo-hipofisria o mtodo de escolha para se


estudar a presena de tumores. Caso se evidencie imagem hipofisria compatvel com adenoma, importante
ressaltar que apenas os adenomas maiores que 1 cm (macroadenomas) costumam causar dficit hormonal
hipofisrio. O achado incidental de imagem selar compatvel com adenoma (incidentaloma) relativamente
freqente (pode ocorrer em cerca de 10% dos indivduos), e no justifica a deficincia investigada. A hipofisite
linfoctica inicialmente apresenta aumento da hipfise passvel de ser interpretado erroneamente como um
tumor hipofisrio, e posteriormente leva a atrofia hipofisria, podendo evoluir at uma imagem de sela vazia.

TRATAMENTO
Glicocorticides
Visando uma reposio hormonal que se aproxime do padro fisiolgico de secreo de cortisol,
utilizam-se preferencialmente corticides de curta durao em 2 ou 3 doses ao dia, com metade a 2/3 da dose
total diria administrada pela manh.
A produo de cortisol de um indivduo normal varia entre 5 e 10 mg/m2 de superfcie corprea por dia, o
que equivale administrao oral de 15-25 mg de hidrocortisona ou 25-37,5 mg de acetato de cortisona (para

82

valores de equivalncia de doses entre os frmacos, vide tabela 6). Em geral, em um esquema com duas doses
dirias, administra-se a primeira dose ao acordar e a segunda dose cerca de 6 a 8 horas aps a primeira.
Corticosterides de meia-vida mais longa tambm podem ser utilizados na reposio (p. ex. 5 a 7,5 mg
de prednisona ao dia); se por um lado eles podem resultar em nveis inadequadamente altos no perodo
noturno, por outro lado favorecem a posologia atravs de uma nica administrao diria, o que pode ser
desejvel para alguns pacientes com dificuldade de adequao a um esquema com 2 ou 3 doses.

Tabela 6: Equivalncia dos glicocorticides


MeiaEfeito

Efeito

Meia-vida

vida

plasmtic

biolgic

Durao da

Glicocorticid

Dose

mineralocorticid

ao

equivalent

teraputica

relativa)

e (mg)

relativa de sdio)

(minutos)

(horas)

Hidrocortisona

Curta

20

90

8-12

Cortisona

Curta

0,8

25

0,8

30

8-12

0,2

60

12-36

0,2

200

12-36

180

12-36

(potncia

(reteno

Intermediari
prednisona

a
Intermediari

Prednisolona

Metilprednisolon

Intermediari

a
Intermediari

Triamcinolona

300

12-36

Betametasona

Prolongada

25

0,5

100-300

24-72

Dexametasona

Prolongada

25

0,75

100-300

24-72

No seguimento desses pacientes, a adequao da dose de glicocorticide baseada essencialmente


em critrios clnicos (avaliao da reverso dos sintomas de hipoadrenalismo e aumento na sensao de bemestar), uma vez que no existe parmetro laboratorial objetivo adequado para a titulao da dose de
glicocorticide.
O nvel plasmtico de ACTH, em pacientes com IA primria, invariavelmente alto antes da dose da
manh e declina aps a tomada do corticide, de tal maneira que a busca de um nvel de ACTH normal pela
manh levaria a uma reposio em excesso. Dessa maneira, no se recomenda a dosagem de ACTH no
seguimento de pacientes com doena de Addison, a no ser que no acompanhamento o paciente volte a
apresentar hiperpigmentao.
O cortisol urinrio tambm no se presta avaliao da adequao da dose, uma vez que os valores de
referncia para indivduos normais no se aplicam a pacientes em reposio (aps a tomada, os nveis sricos
de cortisol se elevam, saturando a CBG, resultando em aumento da excreo renal). Entretanto, em casos de
suspeita de no-aderncia teraputica, a medida do cortisol urinrio pode eventualmente ser til.

83

Assim, deve-se buscar nveis de reposio compatveis com a faixa de produo endgena acima
apresentada, visando resoluo dos sintomas e melhora na qualidade de vida, levando em conta sinais e
sintomas que possam sugerir reposio deficiente (fadiga, falta de energia, astenia, nusea, emagrecimento,
hiperpigmentao, hipotenso arterial) ou excessiva (ganho de peso, desenvolvimento de caractersticas
cushingides como obesidade central, hipertenso arterial, edema perifrico, hipocalemia). Reposio
inadequadamente baixa aumenta o risco de crise adrenal e limita a qualidade de vida, enquanto que reposio
excessiva pode causar morbidade significativa (intolerncia glicose, diabetes, obesidade, osteoporose).
Em situaes de estresse, a dose deve ser aumentada. Pacientes devem ser orientados a adicionar
dose equivalente a 5-10 mg de hidrocortisona ao seu esquema habitual pouco antes de realizar atividade fsica
extenuante. Em caso de febre, orienta-se dobrar a dose habitual at a recuperao. Em caso de vmitos ou
diarria, a reposio deve ser administrada por via parenteral. Para cirurgias de grande porte, trauma e doenas
crticas, deve-se administrar 100 a 200 mg hidrocortisona por dia, atravs de infuso contnua ou em doses
divididas a cada 6 horas. Para procedimentos cirrgicos de pequeno a mdio porte, doses de at 75 mg de
hidrocortisona por dia so suficientes. Em caso de crise adrenal, recomenda-se administrao imediata de 100
mg de hidrocortisona seguida de 100-200 mg/24h e reposio volmica vigorosa visando compensao clnica.
Pacientes e familiares devem ser instrudos sobre como proceder frente a situaes de estresse ou doena, e o
paciente deve levar consigo um carto informando sobre o seu diagnstico e sobre como proceder em situaes
emergenciais. A tabela 7 mostra recomendaes de suplementao em situaes de estresse.

Tabela 7: Recomendaes de suplementao da reposio de glicocorticide em situaes de estresse.


Nvel de estresse (clnico ou cirrgico)
Dose recomendada
Procedimentos

cirrgicos

ou

diagnsticos:administrar 25 mg de hidrocortisona no
dia do procedimento.
Menor (p. ex. cirurgia de hrnia inguinal, colonoscopia,
doena febril sem outras repercusses clnicas,

Intercorrncias clnicas: dobrar a dose habitual de

gastroenterite, nuseas e vmitos que no levem

reposio. Considerar reposio parenteral no caso

desidratao)

de vmitos e/ou diarria.


Procedimentos

cirrgicos: 50-75

mg

de

hidrocortisona IV no dia do procedimento com retorno


dose usual em 2 dias.
Moderado (p.

ex.

colecistectomia

aberta,

hemicolectomia, doena febril com comprometimento

Intercorrncias clnicas: manter a dose acima at

do estado geral, pneumonia, gastroenterite severa)

recuperao clnica.
Procedimentos

cirrgicos: 100-200

mg

de

hidrocortisona IV no dia do procedimento com retorno


Severo (cirurgias
cardiovascular,

de

grande

porte

dose usual em 2 dias.


cirurgia

gastroduodenopancreatectomia,

hepatectomia, pancreatite aguda)

Intercorrncias clnicas: manter a dose acima at


recuperao clnica.
Administrao imediata de 100 mg de hidrocortisona
seguida de 100-200 mg/dia

Crise adrenal

200 a 300 mg hidrocortisona/dia IV contnuo ou doses


divididas por 5 a 7 dias preferencialmente com
Doena crtica: Insuficincia adrenal relativa e choque

desmame por 5 a 7 dias. Fludrocortisona 50 g/dia

sptico (vide texto)

opcional*.

84

*Pode-se administrar tal esquema a todos os pacientes com choque sptico ou realizar teste com 250 g de
cortrosina antes de se iniciar a reposio, interrompendo a administrao de corticide naqueles que
responderam ao teste (vide texto).

Como os hormnios tireoideanos aumentam o clearance de cortisol, pacientes com Insuficincia adrenal
com hipertireoidismo descompensado devem ter a dose de reposio dobrada ou triplicada, e para se evitar
crise adrenal, reposio de levotiroxina para hipotireoidismo deve ser iniciada aps o tratamento da hipofuno
adrenal ou aps a possibilidade de Insuficincia adrenal ter sido afastada.
Durante a gravidez normal ocorre elevao gradual nos nveis de CBG e, no ltimo trimestre, o cortisol
livre tambm se eleva. Desta forma, recomenda-se elevao de 50% na dose de manuteno no terceiro
trimestre. No perodo periparto, a estratgia de reposio segue a de cirurgia de grande porte, ou seja, 100 mg
de hidrocortisona em 24 horas iniciando com o trabalho de parto at 48 horas aps o parto, seguido de
desmame rpido.
Caso o paciente necessite tratamento com frmacos que aumentem o clearance de cortisol, deve-se
aumentar a dose de reposio de glicocorticide. Para o tratamento de tuberculose com esquema utilizando
rifampicina, a dose de reposio deve ser dobrada.

Mineralocorticides
A reposio com mineralocorticides necessria apenas para pacientes com IA primria, atravs da
administrao de 50 a 200 g por dia de fludrocortisona (Florinefe) em tomada nica pela manh. A
monitorizao da dose se faz atravs da medida da presso arterial, dos nveis de sdio e potssio sricos e
visando uma APR entre o valor mdio e superior da normalidade. Se o paciente desenvolver hipertenso arterial
no seguimento, a dose de mineralocorticide pode ser gradativamente reduzida, observando-se os nveis de
sdio e potssio durante esse processo, a fim de evitar hiponatremia ou hipercalemia. Glicocorticides tambm
exercem efeito mineralocorticide (tabela 5), e a depender da dose e do tipo de corticide utilizado o uso de um
mineralocorticide pode ser dispensado visto que o efeito mineralocorticide exercido pelo glicocorticide pode
ser suficiente. Exemplificando, 20 mg de hidrocortisona tm uma ao equivalente a 50 g de fludrocortisona, e
habitualmente para doses maiores que 50 mg de hidrocortisona a reposio de fludrocortisona pode ser
descontinuada.
Na gestao, a elevao dos nveis de progesterona exerce ao anti-mineralocorticide, e a reposio
de fludrocortisona deve ser ajustada baseada nos nveis pressricos e de potssio. Como a APR aumenta
fisiologicamente durante a gestao, ela no deve ser utilizada com a finalidade de ajuste da dose do
mineralocorticide.

Andrgenos adrenais
Estudos recentes tm sugerido que a reposio de DHEA (25-50 mg/dia) em mulheres com Insuficincia
adrenal primria ou secundria poderia ser benfica em termos de melhora da sensao de bem estar e da
libido nessas pacientes. Entretanto, tal conduta opcional visto que ainda no foi adequadamente apreciada em
ensaios clnicos maiores. No existe uma formulao comercial padronizada disponvel para DHEA no Brasil.
A tabela 8 resume a estratgia de reposio hormonal para pacientes com Insuficincia adrenal.

Tabela 8: Resumo das reposies na Insuficincia adrenal


Reposio de glicocorticide*

85

Hidrocortisona 15-25 mg/dia ou acetato de cortisona 25-37,5 mg/dia


Administrar em 2 a 3 doses com metade a 2/3 da dose total cedo ao acordar
Reposio mineralocorticide* (IA primria):
Fludrocortisona 50-200 g/dia em dose nica matinal
Reposio com andrgenos adrenais DHEA em mulheres (opcional):
DHEA 25-50 mg/dia em dose nica matinal
*para individualizao da dose, vide texto

Para pacientes com Insuficincia adrenal decorrente do uso crnico de corticides, a recuperao do
eixo pode durar de semanas a anos, sendo necessria eventualmente terapia de reposio prolongada. O
desmame abrupto, dependendo da circunstncia clnica, pode desencadear sintomas de hipoadrenalismo, e
eventualmente at crise adrenal. A tabela 9 mostra uma sugesto de esquema de desmame para esses
pacientes, levando em conta o tempo e a dose utilizada.
Tabela 9: Sugesto de esquema para realizao de desmame de corticide baseado na dose e tempo de
uso
Tempo de uso do glicocorticide
Dose (prednisona, em
mg/dia)

Alta (40-100 mg/dia)

Intermedirio

(entre

Longo

(mais

de

Curto (at 2 semanas)

semanas e 2 meses)

meses)

Reduzir 50% da dose a

Reduzir 1/3 da dose a

Reduzir 1/5 da dose a

cada 3-4 dias

cada semana

cada 2 semanas

reduo gradual; retirada

Reduzir 1/3 da dose a

Reduzir da dose a

pode ser abrupta

cada semana

cada 2 semanas

reduo gradual; retirada

Reduzir 1/3 da dose a

Reduzir da dose a

pode ser abrupta

cada 3-4 dias

cada semana

No h necessidade de
Mdia (15-40 mg/dia)

No h necessidade de
Baixa (5-15 mg/dia)

Insuficincia adrenal NO PACIENTE CRTICO


Durante a doena crtica, ocorre um aumento na secreo de cortisol proporcional gravidade da
doena, e esse aumento parece ser um mecanismo adaptativo importante na regulao da resposta inflamatria
e em outros processos, como sensibilizao ao das catecolaminas. A mortalidade em doentes crticos tem
associao com os nveis de cortisol srico elevados (reflexo da maior gravidade da doena) e baixos (fato
coerente com a idia de que glicocorticides so importantes para a sobrevivncia na doena crtica). Nesse
contexto, torna-se difcil determinar qual a resposta adrenal adequada para determinado paciente crtico, que
varia de acordo com a gravidade, com os nveis de protena circulantes (na doena crtica ocorre reduo da
CBG com maior proporo de cortisol livre que a frao bioativa, dificultando a interpretao dos nveis do
cortisol total; a anlise do cortisol livre disponvel apenas experimentalmente) e com o grau de resistncia
ao do hormnio nos diferentes tecidos. Nesse contexto, o termo Insuficincia adrenal relativa foi cunhado
para se referir queles pacientes que, apesar de no preencherem os critrios habituais de hipocortisolismo
comentados neste captulo e de terem eventualmente cortisol elevado em termos absolutos, poderiam se
beneficiar da suplementao com corticide exgeno.
Muitos fatores podem alterar a resposta adrenal durante a doena crtica, como fatores pr-existentes
(doenas previamente diagnosticadas ou no que causam Insuficincia adrenal primria ou secundria; uso
prvio de corticides) ou fatores relacionados doena crtica que reduzem a efetividade do eixo (trauma crnio
enceflico, infarto e necrose hipofisria, drogas inibidoras da esteroidognese usadas em terapia intensiva
como etomidato, cetoconazol, fenitona; hemorragia adrenal, inibio de sntese e aumento da resistncia ao
cortisol relacionada sepse), de forma que tal resposta adrenal reduzida pode ser insuficiente e associar-se a

86

um pior prognstico. Pacientes com AIDS apresentam maior incidncia de Insuficincia adrenal em unidades de
cuidados intensivos por diversos motivos (infeces da adrenal, frmacos, aumento da resistncia perifrica
ao do cortisol), e nesses pacientes o limiar para testar o eixo deve ser menor.
Quando os sintomas clssicos de crise adrenal esto presentes, em um paciente com outros
comemorativos clnicos de Insuficincia adrenal, como hiperpigmentao, o diagnstico pode ser realizado mais
facilmente, mas em situaes menos extremas e com diversas manifestaes de Insuficincia adrenal sendo
comuns em pacientes crticos (como anorexia, nuseas, vmitos, diarria, dor abdominal, febre, hipotenso)
necessita-se de um maior ndice de suspeita. Como hipoglicemia e eosinofilia so incomuns em doentes
crticos, sua presena deve alertar para a possibilidade de hipoadrenalismo. A presena de instabilidade
hemodinmica persistente com padro hiperdinmico e resistncia vascular baixa a despeito de reposio
volmica vigorosa, sem causa que justifique tal cenrio, e que no responde s manobras teraputicas
institudas, deve tambm alertar para a possibilidade de hipoadrenalismo.
Na avaliao laboratorial, a anlise do cortisol em amostra isolada pode auxiliar o diagnstico, atravs
da utilizao de um limiar inferior abaixo do qual provvel a presena de Insuficincia adrenal relativa e um
limiar superior acima do qual improvvel. Vrios limiares foram propostos para pacientes crticos, e nenhum
plenamente adequado para a finalidade proposta, mas um valor inferior de 15 g/dL e superior de 34 g/dL
parecem satisfatrios na avaliao daqueles que poderiam se beneficiar da reposio com corticides.
O ITT no indicado em pacientes crticos, restando o teste da cortrosina padro com 250 g como
teste dinmico de escolha nesses pacientes (o teste com 1 g no foi validado nessas circunstncias e no
deve ser utilizado). A literatura mostra muita controvrsia a respeito da utilizao e da interpretao desse teste
em doentes crticos, e uma estratgia possvel a apresentada na Figura 3, onde o teste seria aplicado queles
pacientes com cortisol basal entre 15 e 34 g/dL. Um incremento no cortisol menor que 9 g/dL est associado
a pior prognstico e sugere o diagnstico de Insuficincia adrenal relativa e a necessidade de reposio. Outra
estratgia mais gil a de realizar prontamente um teste da cortrosina ao invs de esperar os resultados do
cortisol basal para se decidir a necessidade do teste dinmico. Note que o diagnstico de Insuficincia adrenal
realizado em termos de resposta incremental apenas em pacientes crticos; para os demais pacientes, utiliza-se
o valor absoluto dos nveis de cortisol aps o estmulo. Uma limitao importante do teste da cortrosina, j
comentada, que ele no pode ser realizado aps insultos agudos hipfise quando a adrenal ainda pode
responder ao ACTH.
Figura 3: Algoritmo de investigao de Insuficincia adrenal em pacientes crticos.

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87

Caso opte-se pela reposio de glicocorticides, sugere-se uma dose de 200 mg de hidrocortisona por
dia, em infuso IV contnua ou em doses divididas de 6 em 6 horas (tabela 6). Em pacientes com choque sptico
dependente de drogas vasoativas, o uso de doses fisiolgicas de hidrocortisona por 5 a 7 dias (at 300 mg por
dia em infuso contnua ou em doses divididas) iniciado at 72 horas do uso de vasopressores,
preferencialmente com desmame subseqente (por 5 a 7 dias), mostrou aumentar a sobrevida e a taxa de
reverso do choque. Na literatura h controvrsia se essa reposio deve ser administrada a todos os pacientes
com choque sptico, e alguns preconizam que apenas os pacientes com Insuficincia adrenal absoluta ou
relativa, diagnosticada pelo incremento de cortisol inferior a 9 g/dL no teste da cortrosina, se beneficiariam de
tal estratgia. Em um estudo administrou-se, junto hidrocortisona, fludrocortisona na dose de 50 g/dia, mas
outro estudo recente chamado CORTICUS contestou estes resultados iniciais. No existe aind consenso quanto
reposio de mineralocorticides para pacientes com choque sptico, pois muitos acreditam que o efeito
benfico verificado deva-se basicamente ao glicocorticide. Assim, o uso de mineralocorticides no choque
sptico atualmente conduta opcional.

CONCLUSES
A Insuficincia adrenal deve sempre fazer parte do diagnstico diferencial em situaes de choque grave
ou refratrio, e o fato de poder ser causada pelas mais diversas etiologias faz com que todas especialidades
mdicas devam conhecer e saber diagnosticar e tratar.

TPICOS IMPORTANTES
A Insuficincia adrenal primria tem prevalncia ao redor de 100 casos/milho e incidncia de 4 a 6 por
milho em populao caucasiana
Os pacientes apresentam manifestaes inespecficas, passando em media em 3 a 4 mdicos antes do
diagnstico correto ser estabelecido
No primeiro estgio da Insuficincia adrenal primaria ocorre comprometimento do setor meniralocorticide,
com aumento da renina plasmtica e diminuio da aldosterona, mas raramente nesta fase com
manifestaes clnicas
necessria a perda de cerca de 90% do crtex das adrenais para ocorrerem manifestaes da Insuficincia
adrenal
Cerca de 25% dos pacientes tem seu diagnstico realizado na circunstncia de uma crise addisoniana
Na Insuficincia adrenal secundaria a hiponatremia costuma ser mais pronunciada que na primria
Estes pacientes no costumam apresentar hipercalemia
A principal causa de Insuficincia adrenal nos paises desenvolvidos a adrenalite auto-imune, com autoanticorpos contra a adrenal presentes em cerca de 75% dos casos
A tuberculose ainda uma das principais causas de Insuficincia adrenal nos paises menos desenvolvidos
A principal causa de Insuficincia adrenal secundaria o uso prvio de glicocorticides
Os sinais e sintomas nos pacientes com Insuficincia adrenal dependem da velocidade de instalao do
quadro
A crise adrenal aguda costuma ocorrer na circunstncia de algum insulto grave ao organismo como infeces
e cirurgias

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Hipotenso e sintomas gastrointestinais com diarria e nuseas so muito prevalentes


A avidez por sal parece ser um sintoma relativamente especfico
Hiperpigmentao sugere causa primaria de Insuficincia adrenal
O primeiro teste diagnstico na insuficincia adrenal a dosagem do cortisol, valores menores que 3 g/dL
so confirmativos da doena
O teste da cortrosina necessrio em pacientes em que os valores de cortisol esto entre 3 e 19 g/dL.
Em pacientes com suspeita de insuficinca adrenal secundaria, testes com baixa dose de cortrosina, teste da
metirapona ou teste de tolerncia insulina podem ser necessrios
Anticorpos contra 21-hidroxilase esto presentes no incio do quadro em at 80% dos pacientes com
adrenalite auto-imune ajudando no diagnstico etiolgico
Calcificaes e aumento de tamanho da adrenal podem ocorrer em pacientes com tuberculose e outras
doenas invasivas da adrenal
Outras deficincias hormonais hipofisrias so freqentes em pacientes com Insuficincia adrenal secundria
no obviamente associada com uso prvio de glicocorticides, sendo portanto necessrio a dosagem dos
hormnios hipofisrios
A dose usual de reposio de corticide na Insuficincia adrenal de 25-37,5 mg de acetato de cortisona, ou
15-25 mg de hidrocortisona, cortioides de maior durao como a prednisona podem ser utilizados em dose
de 5-7,5 mg ao dia

A adequao da dose de reposio de glicocorticides baseada em critrios clnicos


Na crise adrenal a hidrocortisona pode ser administrada em bolo de 100 mg endovenoso, mantendo
dose posteriormente de 100-200 mg ao dia

Alguns estudos mostraram benefcio da reposio de glicorticides em pacientes com choque sptico
necessitando de drogas vasoativas

Alguns autores sugerem realizar a reposio apenas nos pacientes com cortisol menor que 15 g/dL
basal ou com resposta menor que 9 g/dL no teste da cortrosina

BIBLIOGRAFIA
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89

Hipotireoidismo
ltima reviso: 08/02/2009

Autor:
Rodrigo Antonio Brando Neto

Mdico Assistente da Disciplina de Emergncias Clnicas do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da
USP

INTRODUO E DEFINIES
Hipotireoidismo definido como a diminuio de funo da glndula tireoide, que determinada pela

mensurao dos hormnios tireoidianos. Pode se manifestar em diferentes graduaes, desde sintomas leves
at o coma mixedematoso, que apresenta elevadas morbidade e mortalidade. Representa a forma de doena
comum nos Estados Unidos, ocorrendo em cerca de 8% das mulheres e 2% dos homens com idade acima de
50 anos.
Pode ocorrer em todas as faixas etrias, inclusive no perodo neonatal, e suas manifestaes clnicas
variam conforme a faixa etria em que se desenvolve. Em crianas, manifesta-se principalmente como retardo
do crescimento e do desenvolvimento neuropsicomotor, sendo denominado cretinismo na forma mais severa.
Atualmente, o rastreamento neonatal permite o diagnstico precoce e o pronto incio de tratamento, o que
previne o aparecimento de sintomas e sequelas neurolgicas.

FISIOPATOLOGIA E ETIOLOGIA
As causas de Hipotireoidismo podem ser divididas em causas que levam a Hipotireoidismo primrio ou
as associadas ao Hipotireoidismo central. O Hipotireoidismo primrio responsvel por cerca de 95% dos
casos. Os resultados de estudo de Wickham demonstram presena de autoanticorpos contra a tireoide em
cerca de 10% das mulheres adultas e em 2,7% dos homens.
A prevalncia de Hipotireoidismo extremamente varivel nas diversas partes do mundo, sendo
epidmico em locais com deficincia de iodo na dieta. Estudo realizado em populao brasileira demonstrou
prevalncia de 9,4% em mulheres de 35 a 44 anos e de 19,1% em mulheres com mais de 75 anos.

Hipotireoidismo Primrio
Tireoidite Autoimune de Hashimoto
A tireoidite autoimune de Hashimoto a causa mais comum de Hipotireoidismo primrio a partir da 2
dcada de vida, mas ocorre principalmente aps os 60 anos de idade. Estes pacientes apresentam processo
crnico autoimune contra a glndula tireoide com infiltrao linfoctica e destruio dos tirecitos. A tireoidite de
Hashimoto pode manifestar-se inicialmente na forma de bcio, que, na grande maioria dos casos, regride

progressivamente de tamanho, embora, em alguns casos, a tireoide persista com tamanho aumentado. Outra
forma de apresentao como tireoide atrfica por processo fibrtico destrutivo da glndula. Os pacientes
apresentam autoanticorpos contra a glndula tireoide como o anticorpo contra a peroxidase tireoidiana (antiTPO), que mais especfico, e contra a tireoglobulina (anti-TG). Estudos observacionais em mulheres com
autoanticorpos tireoidianos positivos e funo tireoidiana normal mostram incidncia de Hipotireoidismo de
aproximadamente de 2% a cada ano.
Pacientes

que apresentam

quadro inicial

de hipertireoidismo autoimune podem

evolutivamente

desenvolver Hipotireoidismo autoimune, por mudana do tipo de anticorpos produzidos predominantemente,


assim como Hipotireoidismo autoimune tambm pode evoluir para hipertireoidismo autoimune, pelo mesmo
processo.

90

Tireoidites Subagudas
As tireoidites subagudas podem se manifestar com quadro de Hipotireoidismo durante sua evoluo.
Aps perodo de tireotoxicose autolimitada causada pela liberao de hormnio tireoidiano pr-formado, os
pacientes podem desenvolver Hipotireoidismo transitrio posteriormente na fase de recuperao. A maioria dos
pacientes apresenta recuperao da funo tireoidiana; contudo, dependendo da magnitude do processo
destrutivo glandular, alguns pacientes podem evoluir definitivamente com Hipotireoidismo.
A tireoidite ps-parto evolui caracteristicamente com presena de autoanticorpos contra tireoide e
Hipotireoidismo transitrio. Todavia, de 20 a 30% dos pacientes podem apresentar Hipotireoidismo definitivo
aps 5 anos de evoluo. Este desfecho acomete principalmente as pacientes com altos ttulos de anticorpos
anti-TPO.

Radioterapia e Cirurgia Tireoidiana


Pacientes submetidos a radioterapia externa para tratamento de tumores de cabea e pescoo, ou
aqueles que receberam iodo radioativo (131I) para tratamento de hipertireoidismo, evoluem frequentemente com
Hipotireoidismo. Aps radioterapia para linfoma, 25 a 50% dos pacientes desenvolvem Hipotireoidismo,
principalmente se a regio no foi protegida ou se houve uso de contraste iodado prvio a radioterapia. O
Hipotireoidismo ocorre ainda, em grande frequncia, aps radiao de corpo inteiro precedendo transplante de
medula ssea em pacientes com leucemia e anemia aplsica.
A frequncia de Hipotireoidismo em pacientes submetidos a terapia com iodo radioativo (131I) para
tratamento de hipertireoidismo de 70% em 10 anos. Muitos pacientes ficam hipotireoidios no primeiro ano de
tratamento, e depois uma incidncia cumulativa de 1 a 2% de Hipotireoidismo ao ano pode ser esperada. Ao
longo do tempo, praticamente todos os pacientes submetidos ao procedimento devem apresentar
Hipotireoidismo.
Pacientes submetidos a tireoidectomia para tratamento de doena de Graves desenvolvem
Hipotireoidismo em mais de 40% dos casos, a maioria deles ocorrendo no 1 ano aps a cirurgia. J os
pacientes submetidos ao procedimento para tratamento do bcio multinodular txico desenvolvem
Hipotireoidismo em apenas 15% dos casos.

Medicaes
O uso de medicaes contendo iodo, como a amiodarona, pode resultar em Hipotireoidismo,
principalmente em pacientes com patologia tireoidiana prvia. No caso especfico da amiodarona, os pacientes
desenvolvem Hipotireoidismo nos primeiros 18 meses de uso.
O carbonato de ltio tem como efeitos a inibio da liberao do hormnio tireoidiano formado pela
glndula, assim como um efeito menor em inibir a sntese de hormnio tireoidiano. O Hipotireoidismo causado
pelo ltio tambm mais comum em pacientes com patologia tireoidiana prvia, mas pode ocorrer em tireoides
anteriormente normais. O uso em longo prazo da medicao est associado a desenvolvimento de bcio em
50% dos pacientes e Hipotireoidismo em 20% dos pacientes.
Outra medicao comumente associada com Hipotireoidismo o interferon-alfa, que pode associar-se
com disfuno da glndula em at 35% dos pacientes, com frequncia extremamente varivel entre os
diferentes estudos. O desenvolvimento de doena tireoidiana no parece depender da dose utilizada de
interferon, mas tem relao com a durao do tratamento. Outras medicaes associadas com Hipotireoidismo
so a fenilbutazona e a etionamida.

91

Doenas Infiltrativas na Tireoide


Doenas infiltrativas como sarcoidose, cistinose e amiloidose podem raramente evoluir com
Hipotireoidismo primrio, embora sarcoidose e outras doenas infiltrativas evoluam muito mais frequentemente
com Hipotireoidismo central.

Hipotireoidismo Primrio Congnito


O foco deste captulo o Hipotireoidismo em adultos, porm devemos comentar brevemente as causas
de Hipotireoidismo primrio em crianas. No perodo neonatal, o uso inadvertido pelas gestantes de amiodarona
e drogas contendo iodo pode estar associado com Hipotireoidismo. Defeitos de desenvolvimento como ectopia,
hipoplasia e agenesia da tireoide tambm so causas importantes de Hipotireoidismo.
Crianas com Hipotireoidismo e bcio podem apresentar ainda defeitos na sntese dos hormnios
tireoidianos; um exemplo a sndrome de Pendred que evolui tambm com surdez, defeitos na sntese de
tireoglobulina e transporte de iodeto.

Hipotireoidismo Central
O Hipotireoidismo central adquirido pode ser causado por qualquer processo neoplsico, infiltrativo,
inflamatrio ou traumtico que acometa a hipfise.

Tumores Hipofisrios
Em adultos, a principal causa de Hipotireoidismo central so os tumores hipofisrios. A deficincia da
secreo de TSH pela hipfise pode decorrer do prprio tumor ou de seu tratamento cirrgico ou radioterpico.
Este tipo de deficincia usualmente acompanhada de deficincia de outros hormnios hipofisrios.

Necrose Hipofisria Ps-parto, Hipofisite e Doenas Infiltrativas


A necrose hipofisria ps-parto, tambm denominada de sndrome de Sheehan, outra causa importante
de Hipotireoidismo central. Hipofisite linfoctica, sarcoidose e outras doenas infiltrativas so causas raras de
Hipotireoidismo.

Hipotireoidismo Central Congnito


O Hipotireoidismo central congnito associado a mutaes de genes de receptores do TSH ou dos
genes POU1F1, PROP1 e HESX, que so responsveis pelo desenvolvimento hipofisrio.

Tabela 1: Etiologias do Hipotireoidismo


Hipotireoidismo primrio

Hipotireoidismo central

tireoidite de Hashimoto

tumores hipofisrios e hipotalmicos

Tireoidite subaguda e outras tireoidites

Necrose hipofisria ps-parto

Aps terapia com iodo radioativo (131I), radiao


cervical externa e cirurgia

Outros processos destrutivos ou com isquemia hipofisria


Doenas

Excesso de iodo

infiltrativas

processos

inflamatrios

da

glndula, como hipofisite linfoctica

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Defeitos
Deficincia de iodo

funcionais

na

sntese

de

TSH

ou

desenvolvimento hipofisrio

Doenas infiltrativas da tireoide


Alteraes

congnitas

de

desenvolvimento

sntese de hormnios tireoidianos

ACHADOS CLNICOS
As manifestaes do Hipotireoidismo dependem da fase da vida em que se manifestam. Em crianas, as
principais manifestaes so retardo do crescimento e do desenvolvimento neuropsicomotor, alteraes
prevenidas por diagnstico e tratamento precoces.
A apresentao em adultos extremamente varivel, com pacientes apresentando desde
Hipotireoidismo subclnico at o coma mixedematoso, que a expresso clnica de Hipotireoidismo grave
associado a algum fator precipitante de piora, como infeces.
As manifestaes do Hipotireoidismo dependem de duas alteraes principais. A primeira a diminuio
de todos os processos metablicos corpreos e o acmulo de substncias como as glicosaminas no espao
intersticial dos tecidos, que leva a alteraes de pele e fneros entre outras e evolutivamente ao chamado
mixedema.
A termognese diminuda no Hipotireoidismo leva a intolerncia ao frio que caracterstica destes
pacientes. Em pacientes que desenvolvem coma mixedematoso, a hipotermia universalmente presente.
O gasto energtico nos pacientes hipotireoidios , em mdia, 35% menor do que controles normais. O
metabolismo de protenas, carboidratos e principalmente dos lpides est alterado. O colesterol total e LDLcolesterol costumam estar elevados, e apresentam reduo de seus nveis aps a reposio do hormnio
tireoidiano.
As alteraes associadas ao Hipotireoidismo sero divididas por sistemas e citadas a seguir.

Pele e Anexos
O fluxo sanguneo perifrico est diminudo e a pele se encontra fria e plida, com sudorese diminuda.
A presena de pele seca e spera aparece em quase todos os pacientes. Os pacientes apresentam fcies
aptica e discretamente edemaciada, o cabelo costuma ser fino, podendo ocorrer perda de cabelo, e as unhas
tornam-se quebradias.
Outras alteraes, como vitiligo, podem ocorrer, alm de outras associaes com doenas autoimunes.
Em pacientes com insuficincia adrenal concomitante, pode ocorrer hiperpigmentao da pele.
Uma das principais manifestaes do Hipotireoidismo a sndrome edematosa generalizada. Este
edema ocorre por acmulo intersticial de mucopolissacardios, compostos principalmente de cido hialurnico.
As caractersticas hidroflicas do cido hialurnico levam ao aparecimento de um edema mucinoso, que o
mixedema. Pele infiltrada por este edema consiste em uma das manifestaes tpicas do Hipotireoidismo. Este
edema no costuma ser depressivo e visvel prximo aos olhos, dorso das mos, ps e fossa supraclavicular,
podendo tambm infiltrar outros rgos ocasionando muitas das anormalidades funcionais deste distrbio.
Edema perifrico ocorre em 55% dos pacientes com Hipotireoidismo; j o edema de face mais comum,
acometendo at 80% dos casos.

93

Voz
Torna-se rouca por edema em regio de cordas vocais, com os pacientes apresentando fala lentificada.

Sistema Cardiovascular
Os pacientes apresentam bradicardia e diminuio da frequncia cardaca, o que resulta em diminuio
de dbito cardaco, que pode atingir apenas 50% do normal. A diminuio da contratilidade cardaca mais
importante que a da frequncia cardaca, e aquela a maior responsvel pela diminuio do dbito. Como os
pacientes apresentam concomitantemente diminuio do consumo de oxignio, a diferena arteriovenosa de
oxignio fica apenas ligeiramente comprometida.
Derrames pericrdicos ocorrem com frequencia, mas raramente comprometem a funo ventricular. Os
pacientes com Hipotireoidismo apresentam dislipidemia com LDL-colesterol elevado e maior tendncia desta
lipoprotena a se tornar oxidada. Tambm pode haver elevao da homocistena, o que determina maior risco
de coronariopatia.

Manifestaes Gastrintestinais
Anorexia ocorre como a diminuio de necessidade de suporte energtico. A diminuio da motilidade
gastrintestinal ocasiona o aparecimento de obstipao intestinal e, por vezes, distenso gasosa. Em pacientes
no tratados, pode ocorrer tardiamente macroglossia.
Os pacientes apresentam ganho de peso discreto, que mais associado a acmulo de fluido que de
gordura. Caso exista associao com gastrite atrfica autoimune, os pacientes apresentam acloridria e, em 25%
dos pacientes, ocorre anemia megaloblstica, que ser comentada posteriormente.

Sistema Respiratrio
Dispneia e fadiga so queixas comuns, que podem ser associadas ao comprometimento cardiovascular,
mas tambm podem estar relacionadas disfuno da musculatura respiratria. Hipoventilao pode ocorrer e,
em casos de coma mixedematoso, os pacientes podem evoluir com insuficincia respiratria hipercpnica.
Apneia do sono ocorre em cerca de 7% dos pacientes e, na maioria dos casos, atribuda
macroglossia, embora ainda exista controvrsia no assunto.

Manifestaes Musculoesquelticas
Uma das principais manifestaes do Hipotireoidismo so mialgias, cibras e, por vezes, miopatia com
aumento de enzimas musculares. Os pacientes hipotireoideos apresentam alteraes em testes funcionais de
fora muscular em quase 40% dos casos. Estes sintomas so agravados pela exposio ao frio, podendo
tambm ocorrer artralgias e sndrome do tnel do carpo.
Os pacientes apresentam diminuio do turnover sseo e, por vezes, resistncia ao do PTH.
Contudo, o aparecimento de osteoporose menos frequente do que o observado no hipertireoidismo.

Sistema Nervoso
Manifestaes neurolgicas e psiquitricas so frequentes no Hipotireoidismo. Os pacientes apresentam
diminuio do metabolismo mitocondrial, e a presena de receptores tireoidianos no tecido cerebral, que
menos estimulado em situaes de hipofuno, justifica a frequncia destas alteraes. Sensao de fraqueza
ocorre em 99% dos casos, associada a letargia, discurso lentificado, retardo dos reflexos profundos e

94

sonolncia. Os estudos realizados nestes pacientes no demonstram diminuio de funo cognitiva, com
pacientes apresentando capacidade intelectual preservada, mas tambm o raciocnio se encontra lentificado.
Ataxia cerebelar e vertigem tambm so descritas com maior frequncia nestes pacientes. Caso haja
concomitncia de anemia megaloblstica, os pacientes podem apresentar alteraes

neurolgicas

caractersticas da deficincia de vitamina B12.


Os pacientes com tireoidite de Hashimoto podem, ainda que raramente, se apresentar com sndrome de
confuso mental, chamada de encefalopatia de Hashimoto. Estes apresentam defeito de perfuso cerebral na
tomografia computadorizada com emisso de psitrons (PET-CT), e os anticorpos anti-TPO so positivos no
lquido cefalorraquidiano (LCR).

Metablicas e Hidroeletrolticas
Dislipidemia com LDL-colesterol aumentado e maior nmero de partculas de LDL oxidadas so a regra,
podendo ocorrer com hipertrigliceridemia associada. Ocorre diminuio da excreo de gua livre, com
consequente hiponatremia. A secreo de hormnio antidiurtico (ADH) encontra-se normal ou, por vezes, um
pouco aumentada.

Alteraes Hematolgicas
Os pacientes com Hipotireoidismo apresentam produo de eritropoietina diminuda e consequente
anemia normocrmica e normoctica, que, na maioria das vezes, leve. Contudo, devido reteno de gua e
hemodiluio, a anemia pode parecer mais grave.
Anemia megaloblstica ocorre em 10 a 25% dos pacientes, quando em associao com gastrite
autoimune. Nestes casos, os pacientes apresentam macrocitose. Todavia, deve-se salientar que pacientes com
Hipotireoidismo podem apresentar macrocitose mesmo na ausncia de deficincia de vitamina B12 e cido
flico.

Alteraes Endocrinolgicas e Reprodutivas


Irregularidades menstruais, ciclos anovulatrios e infertilidade podem ocorrer. A globulina transportadora
dos hormnios sexuais (SHBG) frequentemente diminuda e hiperprolactinemia ocorre em 30 a 40% dos
casos, raramente evoluindo com galactorreia, mas suficiente para causar as alteraes menstruais. A libido
encontra-se diminuda em ambos os gneros.

Coma Mixedematoso
O Hipotireoidismo pode apresentar-se ainda em forma de extrema descompensao, o coma
mixedematoso, que, embora raro, apresenta altas morbidade e mortalidade. Representa forma exagerada de
falncia tireoidiana, ocorrendo em pacientes que com Hipotireoidismo severo e de longa data. grave e, se no
tratado apropriadamente, evolui com alta mortalidade.
Apesar de o termo coma mixedematoso ser adotado para descrever a doena, a maior parte dos
pacientes no se apresenta em coma, embora alterao do nvel de conscincia seja quase universal. Os
doentes apresentam, quase que invariavelmente, algum fator precipitante, causando alterao homeosttica e
precipitando o quadro. A Tabela 2 cita os principais fatores precipitantes do coma mixedematoso.

Tabela 2: Fatores precipitantes do coma mixedematoso

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Hipotireoidismo no-tratado
Hipotermia
Infeco
Acidente vascular cerebral
Trauma
Cirurgias
Queimaduras
Hemorragia gastrintestinal
Medicaes: anestesia; barbitricos (narcticos, analgsicos, sedativos, tranquilizantes); betabloqueadores;
diurticos; fenotiazina; fenitona; rifampicina (amiodarona, carbonato de ltio)

A grande dificuldade para o diagnstico do coma mixedematoso a ausncia de critrios diagnsticos,


como os que existem para caracterizar a tempestade tireotxica, e a falta de marcadores laboratoriais.
Existem 3 alteraes-chave que necessitam ser ativamente procuradas para o diagnstico de coma
mixedematoso. A primeira delas a alterao do estado mental. Os pacientes apresentam-se sonolentos e
letrgicos, ocasionalmente dormindo at 20 horas ao dia.
A perda da termorregulao tambm ocorre, com todos os pacientes apresentando algum grau de
hipotermia, por vezes com temperatura de at 23C.
A terceira alterao cardinal a presena de fator precipitante como os j citados, que precisam ser
procurados ativamente.
As manifestaes constituem o extremo do Hipotireoidismo descompensado. Bradicardia ocorre em
quase todos os pacientes. A diminuio do drive ventilatrio resulta em insuficincia respiratria do tipo II, com
hipercapnia e hipoxemia. Em apresentaes extremas, fraqueza muscular dos msculos respiratrios, apneia
obstrutiva do sono e efuses pleurais so encontradas.
Distrbios miopticos podem ocorrer nestes pacientes, com alteraes em bipsia muscular revelando
atrofia e perda de at 50% da massa muscular, e tambm com alteraes de enzimas musculares,
particularmente da creatino-fosfoquinase (CPK), ocorrendo em nveis frequentemente maiores que 500 U/L.
A motilidade do trato gastrintestinal prejudicada, com diminuio do esvaziamento gstrico. O
megaclon mixedematoso representa uma condio potencialmente grave, porm tardia na evoluo.
As alteraes mentais relacionadas ao Hipotireoidismo so apatia, depresso, retardo psicomotor e
alteraes da memria. Em apresentaes agudas e graves, como no coma mixedematoso, delirium e psicose
so mais frequentes. Hipoglicemia pode ocorrer associadamente e ser responsvel parcial pelas alteraes
neurolgicas e mentais.
A histria prvia de Hipotireoidismo quase que invariavelmente presente e a descontinuao da
reposio com levotiroxina comum. Os achados laboratoriais confirmam o diagnstico de Hipotireoidismo,
embora tratamento possa ser iniciado antes da confirmao laboratorial.

96

EXAMES COMPLEMENTARES
DIFERENCIAL

DIAGNSTICO

Dislipidemia um achado frequente e pesquisa de funo tireoidiana obrigatria em pacientes com


dislipidemia, pois cerca de 4% dos pacientes dislipidmicos apresentam Hipotireoidismo.
Outros achados laboratoriais incluem anemia normalmente normocrmica e normoctica, podendo,
algumas vezes, ser macroctica, alm de elevaes nas enzimas musculares e alteraes hidroeletrolticas
(hiponatremia e, ocasionalmente, hipoglicemia). Acidose respiratria comum na anlise gasimtrica arterial.
A avaliao laboratorial da funo tireoidiana a fundamental no diagnstico. O TSH o exame de
escolha para rastreamento populacional de pacientes com Hipotireoidismo, aparecendo invariavelmente
aumentado em pacientes com Hipotireoidismo primrio, uma vez que as elevaes do TSH ocorrem de forma
desproporcional frente a pequenas redues de T3 e T4. O TSH pode no ser elevado nos raros pacientes com
Hipotireoidismo central, que so menos de 5% dos casos. Caso o TSH esteja elevado no rastreamento
populacional, deve-se repetir a dosagem de TSH e tambm ser dosado o T4 livre. O achado de TSH elevado e
T4 livre baixo confirma o diagnstico de Hipotireoidismo primrio. Se o TSH alto acompanha-se de T4 livre
dentro da normalidade, o paciente apresenta o chamado Hipotireoidismo subclnico.
Em casos de Hipotireoidismo central, encontra-se T3 e T4 livre baixos com TSH normal, baixo ou pouco
aumentado. Neste caso, no possvel interpretar os valores de TSH. Logo, deve-se suspeitar de
Hipotireoidismo central quando sabe-se que o paciente possui doena hipotlamo-hipofisria e leso tumoral
em hipfise, e outras deficincias hormonais associem-se ao Hipotireoidismo.
Ocasionalmente, pacientes com a sndrome do eutireoidio doente tambm podem apresentar T3, T4 e
T4 livre baixos e TSH normal ou pouco elevado. Em raros pacientes, observamos a presena de TSH e T4 livre
aumentados. Esta combinao de resultados pode ocorrer em pacientes com resistncia aos hormnios
tireoidianos e, mais raramente, em pacientes com hipertireoidismo central por tumor hipofisrio secretor de TSH.
A diferenciao de Hipotireoidismo hipofisrio (secundrio) e hipotalmico (tercirio) mais complicada
de ser realizada. Estudos de imagem da regio hipotlamo-hipofisria devem ser realizados. O teste do TRH
pode ajudar na distino, pois o TSH no apresenta resposta no Hipotireoidismo hipofisrio e resposta atrasada
ocorrendo em pacientes com Hipotireoidismo hipotalmico. Todavia, a correlao no completa e pode ser
difcil identificar com certeza a localizao anatmica do Hipotireoidismo central.
Existe controvrsia na literatura sobre a necessidade de realizar rastreamento populacional para
Hipotireoidismo, com recomendaes marcadamente diferentes, como a do US Task-Force que recomenda
contra o rastreamento, at a recomendao da American Thyroid Association, que o recomenda a cada 5 anos
para todas as mulheres acima de 35 anos de idade. A maior parte das associaes recomendam o
rastreamento em pacientes acima de 60 anos de idade ou com sintomas sugestivos.

TRATAMENTO
Objetivo teraputico manter eutireoidismo clnico e bioqumico. A dose inicial de reposio com
levotiroxina de 25 a 75 mcg/dia. Porm, quando o paciente tiver mais de 65 anos ou apresentar
coronariopatia, a reposio deve ser iniciada com dose menor, em torno de 12,5 a 25 mcg/dia, sendo
aumentada posteriormente em intervalos no menores que 1 semana, conforme tolerabilidade.
A dose mdia de reposio de 1,6 mcg/kg (1,1 a 2,4 mcg/kg). Aps 6 a 8 semanas de reposio, uma
nova dosagem dos hormnios tireoidianos e TSH deve ser realizada para ajuste da dose, se necessrio.
Incrementos de 12,5 a 25 mcg so feitos a cada 3 a 6 semanas at a normalizao do TSH e resoluo dos
sintomas de Hipotireoidismo.

97

Nas primeiras semanas de reposio, o TSH no representa um bom marcador de controle da doena,
mas, aps 8 a 12 semanas de reposio, volta a ser confivel para o controle da doena.
Raramente so necessrias doses maiores que 200 mcg/dia. Caso sejam necessrias doses em torno
de 300 a 400 mcg/dia, deve-se investigar m-absoro, falta de adeso ao tratamento ou, raramente,
resistncia ao hormnio tireoidiano. Neste ltimo caso, os pacientes apresentam concomitncia de TSH e T4
livre elevados.
A medicao deve ser tomada cedo e em jejum para melhorar sua absoro. Nos pacientes em que a
reposio de hormnio tireoidiano realizada devido a Hipotireoidismo central, o controle da doena deve ser
feito com base na dosagem de T4 livre e no no TSH. A Tabela 3 mostra as doses recomendadas por kg de
peso em pacientes peditricos.

Tabela 3: Doses de reposio de hormnio tireoidiano em crianas


Idade

Dose diria

0 a 3 meses

10 a 15 mcg/kg de peso corpreo

3 a 6 meses

8 a 10 mcg/kg de peso corpreo

6 a 12 meses

6 a 8 mcg/kg de peso corpreo

1 a 5 anos

5 a 6 mcg/kg de peso corpreo

6 a 12 anos

4 a 5 mcg/kg de peso corpreo

> 12 anos

2 a 3 mcg/kg de peso corpreo

Crescimento e puberdade completos

1,6 mcg/kg de peso corpreo

Doses ajustadas conforme exames laboratoriais.

O tratamento do coma mixedematoso baseia-se na reposio de hormnio tireoidiano e no tratamento


de complicaes associadas. A reposio hormonal adequada ainda debatida pela literatura, apresentando
pontos de controvrsia. A reposio pode ser feita com T4, T3 ou com a combinao de ambos. Outro ponto de
discrdia se a reposio deve ser via intravenosa ou realizada via tubo nasogstrico em caso de impedimento
da via oral.
A maior parte da literatura recomenda o uso de terapia intravenosa com bolus de 200 a 500 mcg de
levotiroxina para restaurar os nveis de hormnios tireoidianos sistmicos o mais rpido possvel, com dose de
manuteno de 50 a 75 mcg dirios por via intravenosa posteriormente.
A adio de pequenas doses de T3, em torno de 10 mcg IV a cada 8 horas, pode ser usada nas
primeiras 48 horas de tratamento ou at o paciente recuperar o nvel de conscincia. Esta conduta parece ser
adequada para pacientes jovens sem doena coronariana ou arritmias. O tratamento das condies e
complicaes associadas est sumarizado na Tabela 4.

Tabela 4: Tratamento do coma mixedematoso


Condio

Conduta

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Hipotermia

Aquecimento com cobertores

Hipoventilao

Considerar ventilao mecnica

Hiponatremia

Salina hipertnica para manter Na > 120 mEq/L

Hipoglicemia

Considerar doena de Addison: hidrocortisona 100 mg IV a cada 8 horas

Hipotenso

Fluidos/vasopressores
T4: 200 a 500 mcg inicial seguido de 100 mcg/dia

Terapia hormonal

T3: 10 mcg a cada 8 horas (at o paciente ficar consciente)

O tratamento do Hipotireoidismo subclnico controverso, com alguns estudos randomizados


demonstrando melhora em testes psicomtricos e uma metanlise demonstrando melhora no perfil lipdico. H
ainda o benefcio terico de melhora de funo cardaca. Mesmo assim, no existe consenso sobre quando
iniciar o tratamento. A maioria dos autores recomenda instituir tratamento quando o TSH ultrapassar 10 mUI/L
ou na presena de anticorpos anti-TPO. A dose diria requerida para o tratamento , em mdia, de 1 mcg/kg.

BIBLIOGRAFIA
1. Hypothyroidism. In: UpToDate, 2008.
2. Wiersinga W. Adult hypothyroidism. In: DeGroot L, ed. Thyroid disease manager, 2004.
3. Freitas M, Lima L. Diagnstico e tratamento do Hipotireoidismo. In: Vilar L, Castellar E, Moura E, eds.

Endocrinologia clnica. Rio de Janeiro: Guanabara, 2006. p.134-144.


4. Woeber KA. Update on the management of hyperthyroidism and hypothyroidism. Arch Intern Med 2000;

160:1067-1071.
5. Wall CR. Myxedema coma: diagnosis and treatment. Am Fam Physician 2000;62:2485-2490.
6. Greco L. Hypothyroid emergencies. Topics in Emergency Medicine 2001;23:44-50.
7. Jordan RM. Myxedema coma. Pathophysiology, therapy, and factors affecting prognosis. Med Clin North

Am1995;79:185-194.
8. Brent G, Larsen P, Davies T. Hypothyroidism and thyroiditis. In: Kronenberg H, Melmed S, Polonsky K,

Larsen P, eds. Williams textbook of endocrinology. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2008. p.377-409.

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Hipertireoidismo
ltima reviso: 29/01/2014

Autor:
Adriana Striebel

Mdica internista e endocrinologista.

Caso Clnico
Uma paciente do sexo feminino, 42 anos, branca e tabagista, procura o servio de emergncia
por sentir palpitaes. Tambm apresenta astenia, emagrecimento, tremores nas mos,
sudorese excessiva e aumento do nmero de evacuaes h cerca de cinco meses. A paciente
relata que sua irm tem hipertireoidismo. Ao realizar exame fsico, constata-se exoftalmia,
pele quente e mida, bcio tireoidiano levemente lobulado e com sopro audvel, frequncia
cardaca de 108 bpm, presso arterial de 150/80 mmHg, leso de pele tipo placa de colorao
violcea e aspecto semelhante ao de casca de laranja na regio pr-tibial. Em vista do quadro
clnico, solicitam-se dosagens sricas de hormnio tireoestimulante (TSH), tiroxina livre (T4L)
e tri-iodotironina (T3).

Definio
O hipertireoidismo o funcionamento excessivo da tireoide, resultando na produo excessiva
de hormnio tireoidiano, seja por estmulo tireotrfico ou por funo autnoma do tecido
tireoidiano. O excesso circulante de hormnio tireoidiano causa a sndrome clnica
denominada tireotoxicose.

A tireotoxicose a sndrome clnica ocasionada devido ao excesso de hormnio tireoidiano


circulante, que pode decorrer tanto do funcionamento excessivo da tireoide (hipertireoidismo)
quanto da liberao de hormnios tireoidianos por destruio da glndula (tireoidites).

As principais etiologias de tireotoxicose so estados de hipertireoidismo, como os seguintes:


Doena de Graves
Bcio multinodular txico
100

Adenoma txico

Epidemiologia
A incidncia de hipertireoidismo mais frequente em mulheres (cinco para cada homem) e em
tabagistas. A prevalncia geral, que de aproximadamente 1%, aumenta para 4 a 5% em
mulheres idosas. O hipertireoidismo subclnico ocorre em 0,3 a 1% da populao e em 2% dos
idosos.
Entre as diversas causas de hipertireoidismo, a doena de Graves representa a etiologia mais
comum, correspondendo a 60 a 80% dos casos de tireotoxicose. Sua prevalncia incerta,
mas estima-se que afete 0,4 a 1% da populao. Essa doena de 5 a 10 vezes mais frequente
em pacientes do sexo feminino, sendo seu pico de incidncia entre os 20 e os 40 anos.
A prevalncia do bcio nodular txico , em geral, maior em reas com carncia de iodo na
alimentao, podendo corresponder a mais de 30% dos casos de hipertireoidismo, ao
contrrio das regies suficientes em iodo, nas quais a doena de Graves bem mais
prevalente. Alm disso, a prevalncia de bcio nodular txico aumenta com a idade.

Etiologia
As duas causas mais comuns de hipertireoidismo, em ordem decrescente, so a doena de
Graves e o bcio nodular txico. Nas duas situaes, h produo autnoma de hormnios
tireoidianos tri-iodotironina(T3) e tiroxina (T4) , ou seja, independente do estmulo do
hormnio estimulador da tireoide (TSH).
As principais causas de tireotoxicose esto citadas no Quadro 22.1.
Na doena de Graves, imunoglobulinas estimuladoras da tireoide produzidas pelos linfcitos
B ligam-se e ativam o receptor de TSH, promovendo secreo de hormnio tireoidiano e
crescimento da glndula tireoide. Na Figura 22.1, tem-se um esquema da patognese do
hipertireoidismo na doena de Graves.

O fenmeno de Jod-Basedow o hipertireoidismo induzido por iodo. Ele remete


especificamente doena de Graves induzida pelo iodo, mas utilizado com frequncia para
fazer referncia a qualquer tipo de hipertireoidismo induzido por essa substncia. Esse
fenmeno ocorre a partir de dois padres de disfuno tireoidiana subjacentes: pacientes com
bcio nodular com reas de autonomia e indivduos com anticorpos antirreceptor do TSH do
tipo estimulatrio.

A gonadotrofina corinica humana, uma glicoprotena com alta homologia com o TSH, pode
causar hipertireoidismo gestacional transitrio. Esse tipo de hipertireoidismo pode tambm
ocorrer na presena de coriocarcinoma, gestao molar ou tumor de clulas germinativas.

Sinais e Sintomas
A sintomatologia depende da gravidade da tireotoxicose, da durao da doena, da
suscetibilidade individual ao excesso de hormnio tireoidiano e da idade do paciente.

101

Os principais sintomas, sinais e achados de exames complementares, que no os de funo


tireoidiana, esto citados no Quadro 22.2.

hipertireoidismo apattico: quadro mascarado de tireotoxicose que ocorre em


idosos. Caracteriza-se por astenia, emagrecimento, depresso e ausncia de sinais
simpaticomimticos, como taquicardia e tremores.

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Fonte: Adaptado de Goldman e Ausiello.

Crise tireotxica: sndrome resultante de tireotoxicose grave e sustentada, que pode ser
precipitada por doena aguda, cirurgia ou tratamento com iodo radioativo. Caracteriza-se por
102

febre, taquiarritmias atriais, insuficincia cardaca, nusea e vmito, diarreia e convulses.


Podem haver alteraes do estado mental, como agitao, delirium, psicose e coma.

Os achados clnicos, como os que esto a seguir, tambm podem fornecem uma indicao da
causa da tireotoxicose:

Doena de Graves: oftalmopatia e dermopatia so patognomnicos. No Quadro 22.3, constam


os achados especficos dessa doena.

Bcio nodular txico: um ou mais ndulos discretos podem ser palpados.

Tireoidite subaguda: tireoide modestamente aumentada, muito sensvel e firme. Uma


gravidez recente sugere a possibilidade de tireoidite indolor. (Ver Captulo Tireoidites.)

Adenomas hipofisrios secretores de TSH: sinais e sintomas decorrentes da presena de uma


massa selar expansiva, sndromes associadas a cossecreo de outros hormnios de hipfise
anterior (hormnio de cresci mento, prolactina ou hormnio adrenocorticotrfico) ou
hipopituitarismo.

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Figura 22.1
Esquema da patognese do hipertireoidismo na doena de Graves.

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Diagnstico
Quando h sintomas clssicos de tireotoxicose, incluindo perda de peso mesmo com muito
apetite, intolerncia ao calor, palpitaes, tremores e hiperdefecao, o diagnstico clnico
mais fcil. No entanto, ele pode ser dificultado por apresentao de sintomas comuns
inespecficos.
No adenoma hipofisrio secretor de TSH, tambm so evidenciados nveis elevados de
subunidade alfa do TSH (Tab. 22.1), bem como tumor hipofisrio na tomografia
computadorizada ou na ressonncia magntica.
171

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Fonte: Adaptada de Paauw.

Na Figura 22.2, tem-se um fluxograma para avaliao diagnstica de pacientes com


hipertireodismo.
Confirmado o diagnstico de tireotoxicose, importante definir sua causa de base para
determinar o tratamento mais adequado.
A presena de anticorpo antirreceptor do TSH (TRAb) especfica para doena de Graves,
indicando doena ativa.
A ultrassonografia de tireoide pode confirmar a presena de um ndulo solitrio ou mltiplos
ndulos tireoidianos. Radiografia e tomografia de trax podem evidenciar um bcio
subesternal.
Na cintilografia de tireoide, a captao de radiotraador pode ajudar a definir o diagnstico
(Tab. 22.2).

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Figura 22.2
Fluxograma para avaliao diagnstica de pacientes com hipertireoidismo.
diminudo; aumentado; normal.
Fonte: Adaptada de Goldman e Ausiello.

Tratamento
Para a escolha do tratamento, deve-se considerar a etiologia de base da tireotoxicose.
As principais modalidades teraputicas so as seguintes:

Betabloqueadores: ajudam a aliviar as manifestaes simpaticomimticas (p. ex., palpitaes,


tremores, ansiedade) da tireotoxicose, independente da etiologia de base.

Drogas antitireoidianas: o mecanismo de ao das tionamidas (metimazol e propiltiouracil)


est esquematizado na Figura 22.3.
O propiltiouracil e o metimazol inibem a funo da tireoperoxidase, reduzindo a oxidao e a
organificao do iodo. Em vista disso, ambos so utilizados para o tratamento de tireotoxicose
causada por produo glandular excessiva de hormnio tireoidiano em casos em que h
possibilidade de remisso do hipertireoidismo ou quando a tireotoxicose deve ser atenuada
antes do tratamento com radioiodo ou cirurgia.

Iodo radioativo: causa destruio progressiva das clulas tireoidianas e pode ser usado como
tratamento inicial ou em recadas aps terapia com drogas antitireoidianas.

107

Outras drogas: soluo de Lugol (potssio iodado), contrastes radiolgicos iodados e


glicocorticoides so administrados em combinao com tionamidas para tratar pacientes com
tireotoxicose grave.

Tratamento cirrgico: indicado em casos de bcios muito volumosos, presena de sintomas


compressivos locais, ndulos com suspeita de malignidade, preferncia do paciente,
contraindicao a outras terapias.
Os principais efeitos adversos dos tratamentos para tireotoxicose esto listados na Tabela
22.3.
O tratamento da oftalmopatia inclui lgrimas artificiais, culos escuros, cabeceira da cama
elevada e tam pes oculares para dormir, glicocorticoides, irradiao da rbita, cirurgia.
O tratamento da dermopatia da doena de Graves inclui curativos com glicocorticoides
tpicos.

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Figura 22.3
Mecanismo de ao das tionamidas.

109

Caso Clnico Comentado


O caso relatado neste captulo caracterizado por achados clssicos de hipertireoidismo e
especificamente de doena de Graves. O sopro tireoidiano, a exoftalmia e a leso prtibial (mixedema pr-tibial) so achados tpicos dessa doena autoimune. O tabagismo e a
histria familiar so considerados fatores de risco para doena de Graves.
Nveis suprimidos de TSH e elevados de T4 livre e T3 confirmaram o diagnstico de
hipertireoidismo, e presena de anticorpos antirreceptor do TSH (TRAb) e captao
difusamente aumentada e homognea de radiotraador na cintilografia de tireoide
corroboraram para o diagnstico clnico de doena de Graves.
Com relao ao tratamento da doena de Graves, de 10 a 20% dos pacientes apresentam
remisso espontnea, e cerca de 50% tornam-se hipotireideos aps 20 a 30 anos sem
qualquer tratamento (por destruio da tireoide pelo processo autoimune).

Referncias
1.Goldman L, Ausiello D, editors. Cecil medicine. 23rd. ed. Philadelphia: Saunders; 2008.
2.Paauw D, editor. Basic boards 2: enhancement to MKSAP. Philadelphia: ACP; 2009.

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Feocromocitoma
ltima reviso: 09/07/2014

Autores:
Letcia Schwerz Weinert

Mdica internista e endocrinologista. Professora da Faculdade de Medicina da UCPel. Doutoranda do Programa


de Ps-graduao
em Cincias Mdicas: Endocrinologia da UFRGS.
Leonardo Rauber Schmitt

Acadmico da Faculdade de Medicina da UFRGS. Bolsista PIBIC/CNPq/UFRGS do Servio de Endocrinologia


do HCPA.
Brbara Simionato

Mdica.
Paula Kalinka Menegatti

Mdica residente do Servio de Endocrinologia do HCPA.


Sandra Pinho Silveiro

Mdica endocrinologista. Professora associada do Departamento de Medicina Interna da UFRGS. Preceptora


do Programa de Residncia
Mdica em Endocrinologia do HCPA. Professora
do Programa de Ps-graduao em Cincias Mdicas: Endocrinologia da UFRGS. Doutora em Medicina:
Cincias Mdicas pela UFRGS.

Caso Clnico
Um paciente do sexo masculino, 46 anos, procura servio de emergncia devido a cefaleia,
palpitao, dispneia, dor torcica e sudorese de incio sbito h 20 minutos. Episdios
semelhantes vm ocorrendo h cerca de um ano, com aumento de intensidade dos sintomas
no ltimo ms. O paciente relata ser previamente hgido e no utilizar medicaes
cronicamente. Ao realizar exame fsico, ele apresenta-se plido, com tremores de
extremidades, frequncia cardaca de 104 bmp, presso arterial de 182/110 mmHg sentado e
de 148/90 mmHg em ortostatismo, frequncia respiratria de 20 rpm, afebril, sem outras
particularidades no que diz respeito ao exame fsico cardiovascular, respiratrio ou abdominal.
A avaliao inicial com eletrocardiograma evidencia taquicardia sinusal e troponinas dentro da
normalidade; raio X de trax com discreto aumento da rea cardaca; tireotrofina, glicemia,
hemograma, funo renal e heptica normais. O paciente hospitalizado para investigao do
quadro.

Definio
Os feocromocitomas so tumores secretores de catecolaminas formados pelas clulas
cromafins da medula suprarrenal. A apresentao clnica desses tumores semelhante dos
paragangliomas secretores de catecolaminas, e, por isso, alguns autores consideram estes
como feocromocitomas extra-suprarrenais, apesar de serem provenientes dos gnglios
simpticos.
A importncia clnica do diagnstico e do tratamento desses tumores a possibilidade de
haver hipertenso arterial potencialmente curvel, paroxismos associados a risco de morte,
malignidade e familiares afetados.

Epidemiologia
Os feocromocitomas so tumores considerados raros, sendo a incidncia anual de casos de
aproximadamente 0,80/100.000 pessoas a cada ano, embora muitos casos sejam
111

diagnosticados apenas na autpsia. Entre os pacientes com hipertenso arterial sistmica, a


prevalncia estimada de portadores de tumores produtores de catecolaminas encontrase entre 0,1 e 0,6%.

Sinais e Sintomas
As manifestaes clnicas dos tumores produtores de catecolaminas geralmente so causadas
devido ao excesso de catecolaminas circulantes e constam no Quadro 32.1. Hipertenso,
cefaleia, sudorese e palpitao so os sinais/sintomas mais frequentemente relatados. Alguns
sintomas podem estar presentes de forma contnua, embora outros sejam evidentes apenas
durante os episdios de paroxismos. Os paroxismos podem ocorrer de forma espontnea ou
aps fator desencadeante, como ansiedade, exerccio, medicaes (p. ex., anestsicos) e
aumento da presso intra-abdominal. Eles so autolimitados e recorrentes. A frequncia e a
durao dos paroxismos so variveis entre os pacientes, podendo ocorrer vrias vezes ao dia
ou apenas uma vez ao ms e durar de poucos minutos at vrias horas, com durao mdia de
15 a 20 minutos.

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112

A hipertenso arterial est presente de forma persistente em aproximadamente metade dos


pacientes, de forma paroxstica em um tero, e cerca de 20% dos pacientes podem apresentarse normotensos. A hipotenso ortosttica um sinal caracterstico no exame fsico. Normo ou
hipotenso so de frequente incidncia em pacientes com tumor produtor de dopamina.
Tanto homens quanto mulheres podem ser afetados geralmente entre 40 a 60 anos. Cerca de
10% dos casos ocorrem em crianas.
A maioria dos tumores manifesta-se de forma isolada, embora possa haver associao a
sndromes genticas em 10 a 24% dos casos. Nesses casos, as manifestaes clnicas tpicas
dessas sndromes podem predominar. As doenas hereditrias mais comumente associadas
aos feocromocitomas so neoplasia endcrina mltipla tipo 2(NEM-2 A: associao com
carcinoma medular de tireoide, hiperparatireoidismo, ou NEM-2 B: associao com
ganglioneuromas de mucosas), doena de vonHippel-Lindau (VHL), neurofibromatose tipo
1 (NF-1) e paragangliomas familiares.

Diagnstico
Deve-se suspeitar de diagnstico de tumor produtor de catecolamina quando os pacientes
apresentarem uma ou mais das caractersticas citadas no Quadro 32.2. A abordagem
diagnstica sugerida na Figura 32.1.

Avaliao laboratorial
A suspeita clnica de feocromocitoma deve ser avaliada por meio de dosagem das
catecolaminas (dopamina, norepinefrina e epinefrina) e seus metablitos (metanefrinas e
normetanefrinas) na urina ou no plasma. Embora ainda em debate, hoje em dia a melhor
estratgia para investigao de pacientes considerados de baixa probabilidade para
feocromocitoma (pacientes em investigao por hipertenso ou incidentaloma suprarrenal)
adosagemdemetanefrinas (metanefrina e normetanefrina) e catecolaminas em urina de 24
horas, devido elevada sensibilidade e especificidade (98% quando ambos os exames so
realizados). A dosagem de metanefrinas plasmticas considerada, por alguns autores, como
o melhor exame diagnstico, e sua dosagem est indicada em situaes de alta suspeio
clnica (p. ex., sndrome gentica associada a feocromocitoma, feocromocitoma prvio, leso
suprarrenal caracterstica), devido alta sensibilidade, porm moderada especificidade. No
entanto, a dosagem de metanefrinas plasmticas est disponvel apenas em alguns centros,
limitando sua utilizao. A dosagem de dopamina urinria pode ser realizada quando houver
suspeita de tumores produtores de dopamina, os quais apresentam dosagem normal de
metanefrinas. A sensibilidade e a especificidade dos diferentes exames so descritas na Tabela
32.1.
A condio clnica do momento da avaliao laboratorial deve ser considerada, uma vez que
diversos frmacos e algumas situaes clnicas acarretam resultados falso-positivos para
feocromocitoma, conforme descrito no Quadro 32.3. Frmacos como os antidepressivos
tricclicos devem ser suspensos por duas semanas antes da avaliao hormonal se possvel.
Outros cuidados para a coleta de exames constam no Quadro 32.4.

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Avaliao radiolgica
A avaliao por imagem deve ser realizada somente quando os testes bioqumicos confirmam
o diagnstico de tumor secretor de catecolaminas. Estes se localizam nas suprarrenais em 85%
e no abdome em 95% dos casos (os paragangliomas localizam-se mais frequentemente na
regio
abdominal para-artica superior e
inferior). Os
paragangliomas
extraabdominais podem estar localizados no trax (10%), na ca bea e no pescoo (3%) ou na pelve
(2%). Aproximadamente 10% dos tumores so mltiplos ou bilaterais.
Ressonncia nuclear magntica (RM) ou tomografia computadorizada (TC) de abdome podem
ser utilizadas para a localizao do feocromocitoma, com sensibilidade de 95%. A utilizao de
contraste com baixa osmolaridade na realizao de TC considerada segura, mesmo em
pacientes que no esto alfa ou betabloqueados. As caractersticas radiolgicas do
feocromocitoma so descritas na Tabela 32.2 e demonstradas na Figura 32.2.
A cintilografia com I-metaiodobenzilguanidina(123I-MIBG) atua por meio do acmulo do
radiofrmaco nos tumores produtores de catecolamina e est indicada em casos com
diagnstico bioqumico, porm exame de imagem abdominal negativo. Outras indicaes para
a realizao so tumor maior do que 10 cm de dimetro e presena de paraganglioma, j que
esses fatores esto associados a risco elevado de malignidade e paragan gliomas adicionais. A
sensibilidade da cintilografia de aproximadamente 80%, inferior da TC e da RM, e no
apresenta vantagens nos casos de feocromocitoma localizado por esses exames.
A cintilografia com 111In-DTPA-pentetreotide (octreoscan) e a tomografia com emisso de
psitrons (PET) com 18F-fluorodeoxiglicose so exames menos utilizados, reservados
geralmente para casos de doena metasttica com imagem negativa. A bipsia dos tumores
no est indicada devido elevada taxa de complicaes.

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Figura 32.1
Abordagem diagnstica dos tumores produtores de catecolaminas.
* Dosagem plasmtica no amplamente disponvel.

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Avaliao gentica
Aproximadamente 40% dos casos de feocromocitomas e paragangliomas (isolados, familiares e
associados a sndromes genticas) apresentam mutao gentica identificada. Os genes que
conferem suscetibilidade a esses tumores so os associados s doenas genticas, como os
117

genes VHL, RET (associado NEM-2) e NF1, mas tambm outros genes, como os SDHB eSDHD,
da succinato desidrogenase e associados a tumores familiares. A testagem gentica est
indicada nos casos citados no Quadro 32.5.

Tratamento
O tratamento-padro dos tumores secretores de catecolaminas a cirurgia, que
potencialmente curativa.
O preparo pr-operatrio deve ser realizado em todos os pacientes a fim de evitar
complicaes perioperatrias como hiper e hipotenso, isquemia cardaca e arritmias. Os alfabloqueadores, preferencialmente a fenoxibenzamina, so utilizados para normalizao da
presso arterial e expanso do volume vascular, devendo ser iniciados de 7 a 10 dias antes da
cirurgia. A efetividade de seu uso, entretanto, controversa. Como esse frmaco no
prontamente disponibilizado, outro alfabloqueador, como o prazosin, pode ser administrado.
O uso de betabloqueadores recomendado para o controle da taquicardia, porm devese inici-lo apenas aps o alfabloqueio adequado, j que o uso isolado de betabloqueadores
pode causar hipertenso grave. Em pacientes com alfa e betabloqueio ineficaz ou intolervel
ou nos pacientes com previso de grande manipulao ou destruio tumoral (ablao por
radiofrequncia ou presena de metstases), pode-se utilizar a metirosina, um inibidor da
sntese de catecolaminas. A mortalidade cirrgica baixa, ocorrendo em apenas 2% dos casos,
enquanto a morbidade pode alcanar 23% dos casos. Os nveis de metanefrinas e
catecolaminas, a presso arterial pr-operatria e a necessidade de reinterveno cirrgica
esto relacionados a taxas mais altas de complicaes. Em casos de crise hipertensiva, antes
ou aps a cirurgia, deve-se escolher o tratamento intravenoso com nitroprussiato de sdio ou
nicardipina. Se houver arritmias, administra-se esmolol ou lidocana. Hipotenso pode ocorrer
durante ou aps a retirada tumoral e deve ser manejada com reposio vigorosa de fluidos,
iniciando no pr-operatrio.
Corticoide deve ser utilizado se houver planejamento de suprarrenalectomia bilateral. Nesses
casos, tambm possvel optar por cirurgia com preservao do crtex suprarrenal para
preveno da deficincia glicocorticoide (Fig. 32.3).
Aps 1 a 2 semanas da retirada tumoral, os nveis de metanefrinas e catecolaminas urinrias
devem ser reavaliados. Se houver normalizao, a resseco considerada completa, porm
deve haver reavaliao bioqumica anual para vigilncia de recorrncia tumoral, metstases ou
aparecimento tardio de mltiplos tumores primrios. Se os nveis laboratoriais mantiverem-se
elevados aps a cirurgia, h doena residual.
Os tumores malignos devem ser manejados, reduzindo os efeitos de massa e sintomas
associados ao excesso de catecolaminas, com resseco do tumor primrio e metstases e
tratamento medicamentoso semelhante ao do preparo pr-operatrio. Radioterapia para
metstases sseas, tratamento trombtico e ablao com radiofrequncia para metstases
hepticas, octreotida, irradiao com 131I-MIBG e quimioterapia so outras opes
teraputicas que podem ser utilizadas.

118

Figura 32.2
Tomografia computadorizada de abdome evidenciando feocromocitoma na glndula
suprarrenal direita (seta).

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119

Caso Clnico Comentado


Durante a internao hospitalar do paciente, foi realizada investigao para feocromocitoma
com dosagem de metanefrina e normetanefrina em urina de 24 horas, com resultado de 1.300
e 455 g respectivamente (valores de referncia: 200 e 428 g). Aps o diagnstico laboratorial,
foi solicitada TC abdominal que evidenciou leso nodular de 4,5 cm na suprarrenal direita,
heterognea, com reas de hemorragia, 25 HU na fase pr-contraste, 50 HU na fase de
impregnao pelo contraste e 30% de washout em 10 minutos. Iniciou-se, ento, preparao
cirrgica com alfabloqueador, seguida de betabloqueador e hidratao intravenosa. A retirada
tumoral foi realizada por meio de videolaparoscopia e houve episdio de hipotenso no
perodo ps-operatrio imediato, revertida com reposio volmica vigorosa. O paciente
recebeu alta hospitalar normotenso, com orientao de realizar dosagem de metanefrina
urinria aps 15 dias.

que na imagem para ampliar

Figura 32.3
Suspeita clnica.
Fonte: Adaptada de Le e colaboradores.

Referncia
1. Le T, Bhushan V, Tolles J. First Aid for the USMLE Step 1 2011. New York: McGraw-Hill; 2011.

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Hiperaldosteronismo primrio
ltima reviso: 09/04/2014

Autores:
Mateus Dornelles Severo

Mdico endocrinologista. Mestrando em Cincias Mdicas: Endocrinologia da UFRGS.


Jordana de Fraga Guimares

Mdica internista.
Beatriz D. Schaan

Mdica. Professora adjunta do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da UFRGS.


Professora do Programa de Ps-graduao em Cincias Mdicas: Endocrinologia da UFRGS.
Elvino Barros

Mdico nefrologista. Professor associado da Faculdade de Medicina da UFRGS. Doutor em


Nefrologia pela Universidade Federal de So Paulo (UNIFESP).

Caso Clnico
Um paciente do sexo masculino, 28 anos, comparece consulta devido hipertenso arterial
sistmica de diagnstico recente. Ele afirma sentir fraqueza muscular e parestesias e no ter
administrado medicamentos. As medidas de presso arterial aferidas no posto de sade so
de, em mdia, 170/100 mmHg. Nos exames laboratoriais, constataram-se resultados normais,
exceto por hipocaliemia. O eletrocardiograma apresenta ondas T apiculadas. No exame fsico,
o paciente apresenta presso arterial de 175/110 mmHg, frequncia cardaca de 60 bpm e
ndice de massa corporal (IMC) de 23 kg/m, sem outras particularidades.

Definio
O hiperaldosteronismo primrio um estado de produo de aldosterona excessivo de
forma inapropriada, relativamente independente do sistema renina-angiotensina e no
supressvel por sdio. A produo inapropriada de aldosterona causa hipertenso arterial
acompanhada de supresso da renina plasmtica, reteno de sdio e hipercaliria, a qual
pode determinar hipocaliemia, bem como elevado risco cardiovascular a longo prazo
desproporcional ao conferido apenas pelos altos nveis pressricos.

Epidemiologia
Embora classicamente o hiperaldosteronismo seja considerado no frequente, atualmente sua
prevalncia de 5 a 13% em pacientes com diagnstico de HAS, tanto na ateno primria
quanto na centros de referncia. Essa mudana deve-se principalmente introduo das
medidas de renina e aldosterona plasmticas, cuja relao mais sensvel para a deteco dos
casos do que a busca comumente realizada em pacientes com hipocaliemia e HAS resistente.

Etiologia
As principais causas de hiperaldosteronismo primrio so os adenomas produtores de
aldosterona (APA), em 35% dos casos, e a hiperplasia suprarrenal bilateral idioptica (HAI), em
60% dos casos. So causas menos comuns: hiperplasia suprarrenal unilateral, carcinoma
adrenocortical produtor de aldosterona, hiperaldosteronismo familiar (aldosteronismo
remedivel por glicocorticoides ou hiperaldosteronismo familiar tipo 1 e hiperaldosteronismo
familiar tipo 2) e adenoma ou carcinoma produtor de aldosterona ectpico.
121

Patognese da hipertenso mineralocorticoide


A aldosterona um hormnio com potente atividade mineralocorticoide que age nas pores
terminais do nfron, ligando-se a receptores citoplasmticos das clulas dos tbulos coletores.
A atividade mineralocorticoide causa modificao dos canais inicos de sdio da membrana
apical, promovendo reabsoro de sdio. O aumento da negatividade luminal ocasiona
excreo tubular de potssio e on hidrognio. Como consequncia do excesso de aldosterona,
ocorrem reteno de sdio e de gua, excreo excessiva de potssio e hipocaliemia, expanso
volmica, elevao dos nveis tensionais e queda na concentrao e na atividade da renina
plasmtica. No entanto, a reteno de 1 a 3 L de lquido determina o fenmeno conhecido
como escape mineralocorticoide, caracterizado pelo aumento da produo de fator
natriurtico atrial e natriurese pressrica, resultando em nveis mais altos de excreo renal de
sdio, determinando que o volume plasmtico volte ao normal, embora a perda de potssio e
a hipertenso arterial persistam. A persistncia da hipertenso arterial ocorre, do ponto de
vista hemodinmico, devido ao aumento da resistncia vascular perifrica.
A longo prazo, o hiperaldosteronismo primrio no tratado pode causar estresse oxidativo,
inflamao, disfuno endotelial, enrijecimento das artrias, remodelamento e hipertrofia do
miocrdio, comprometendo a funo diastlica do ventrculo esquerdo. Essas mudanas so
caracterizadas por maior incidncia de eventos cardiovasculares (fibrilao atrial, acidente
vascular cerebral, edema pulmonar e infarto agudo do miocrdio) a longo prazo.

Sinais e Sintomas
A maioria dos pacientes assintomtica, mas podem apresentar os seguintes sintomas:
Poliria
Polidipsia
Parestesias
Fraqueza muscular
Alcalose hipocalmica
Intolerncia glicose

A hipertenso geralmente de leve a moderada, mas pode ser grave e refratria ao uso de
diferentes agentes anti-hipertensivos. Em geral, a hipertenso est associada hipocaliemia e
alcalose metablica, ambas responsveis pela maioria dos sintomas citados anteriormente.

Quadro clnico
A principal caracterstica clnica do hiperaldosteronismo primrio a HAS. Em pacientes com
HAS resistente (em uso de, pelo menos, trs anti-hipertensivos em doses plenas, sendo um
diurtico), a prevalncia de hiperaldosteronismo primrio pode alcanar 11%. Apesar da
reteno hidrossalina caracterstica, no h edema, devido ao escape mineralocorticoide.
A hipocaliemia, que em outro momento era essencial para o diagnstico, ocorre em 45% dos
casos de hiperaldosteronismo primrio, 50% nos adenomas (APA) e 17% nas hiperplasias (HAI).
Uma vez que a hipercaliria depende em parte da troca de sdio por potssio em nvel renal, a
122

adoo de dieta pobre em sdio pode impedir a ocorrncia da excessiva excreo de potssio
e hipocaliemia. Quando ocorre hipocaliemia, pode haver queixas de fraqueza muscular,
parestesias, paralisia intermitente, tetania e poliria. Outros distrbios eletrolticos de
incidncia possvel so hipernatremia moderada, hipomagnesemia e alcalose metablica. Ao
realizar exame fsico, os sinais de Chvostek e Trousseau podem estar presentes,
principalmente nos pacientes com graus mais acentuados de alcalose metablica.

Diagnstico
Na Figura 29.1 apresentado um fluxograma para a investigao e determinao do
diagnstico de hiperaldosteronismo primrio.

Rastreamento
Recomenda-se o rastreamento para pacientes com alta suspeita de hiperaldosteronismo
primrio, como aqueles que apresentam HAS e hipocaliemia, com ou sem uso de diurticos;
HAS grave (PA sistlica > 160 mmHg ou PA diastlica > 100 mmHg); HAS resistente (uso de pelo
menos trs anti-hipertensivos em doses plenas, sendo um diurtico); HAS e incidentaloma de
suprarrenal; HAS e histria familiar de hipertenso com incio precoce (menos de 30 anos) ou
doena cerebrovascular em idade jovem (< 40 anos); em familiares de primeiro grau
hipertensos de pacientes com hiperaldosteronismo primrio.
A coleta de sangue para o rastreamento deve ser realizada preferencialmente entre 8 e 10
horas, aps 2 horas de deambulao, permanecendo o paciente sentado por 5 a 15 minutos
antes da coleta. A ingesto de sal deve ser a habitual do paciente, pois a restrio salina eleva
a renina, podendo determinar resultado falso-negativo. Os nveis de potssio devem ser
previamente adequados (> 3,5 mEq/L), mesmo que seja necessria suplementao oral, pois a
hipocaliemia reduz os nveis de aldosterona, podendo ocasionar resultado falso-negativo. A
administrao de todos os diurticos deve ser interrompida por quatro semanas antes da
avaliao. Espironolactona e eplerenona no devem ser utilizadas por seis semanas.

Aldosterona plasmtica. A maioria dos autores usa o ponto de corte de aldosterona acima de
15 ng/dL para o diagnstico de hiperaldosteronismo primrio. Se o nvel de aldosterona for
menor do que esse valor, a triagem negativa, independentemente da relao
aldosterona/atividade da renina plasmtica (A/R). Essa abordagem reduz o nmero de falsopositivos, pois alguns casos de HAS essencial caracterizam-se por renina baixa e relao A/R
alta, mesmo com ndice de aldosterona menor do que 15 ng/dL. No entanto, h descrio de
at 36% de casos de hiperaldosteronismo primrio com nvel de aldosterona menor do que 15
ng/dL.

123

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Figura 29.1
Fluxograma para investigao de hiperaldosteronismo primrio.
HAS, hipertenso arterial sistmica; AVC, acidente vascular cerebral; K, potssio.
* Amilorida e triantereno apenas se administrados em dose maior do que 5 mg/dia.
**Realizar entre 8 e 10 horas aps 2 horas de deambulao; o paciente deve permanecer
sentado por 5 a 15 minutos antes da coleta.
***Os anti-hipertensivos permitidos so verapamil, hidralazina, prazosina, doxazosina,
terazosina.

124

Atividade da renina plasmtica. Espera-se que a atividade da renina plasmtica esteja


suprimid (< 1 ng/mL/h) no hiperaldosteronismo primrio. Recomenda-se ensaio muito
sensvel, que possibilite a deteco de nveis de, pelo menos, 0,2 a 0,3 ng/mL/h. A amostra
deve ser mantida em temperatura ambiente a fim de evitar a converso da renina inativa em
ativa.

Relao aldosterona plasmtica/atividade da renina plasmtica. Espera-se que essa relao


esteja alta no hiperaldosteronismo primrio (aldosterona inapropriadamente alta para um
nvel baixo de renina). Os pontos de corte mais utilizados para considerar uma triagem positiva
so maior do que 30 ou maior do que 20, embora esse ltimo ponto de corte se associe a
maior nmero de falso-positivos. Sempre que o rastreamento for positivo, necessrio teste
confirmatrio.

Testes confirmatrios
Pode-se confirmar o diagnstico de hiperaldosteronismo primrio com qualquer um dos testes
descritos a seguir, porm os dois primeiros so preferveis pelo baixo custo. Antes da
realizao dos testes, deve-se interromper a administrao de inibidores da enzima conversora
da angiotensina, antagonistas do receptor da angiotensina, betabloqueadores, agonistas 2adrenrgicos centrais (clonidina e metildopa), antagonistas do canal de clcio dihidropiridnicos (anlodipino) e anti-inflamatrios no esteroides por duas semanas. Os
frmacos listados na Tabela 29.1 podem ser utilizados.

Teste de infuso salina intravenosa. Esse teste baseia-se na ao fisiolgica da expanso de


volume intravascular de suprimir a aldosterona, o que no ocorre no hiperaldosteronismo
primrio. O exame realizado com o paciente em posio supina, aps repouso noturno de 8
horas, iniciando entre 8 e 9 horas e 30 minutos, quando realizada infuso intravenosa de 2 L
de soro fisiolgico 0,9% por 4 horas (500 mL/h), durante a qual a presso arterial e a
frequncia cardaca devem ser monitoradas. Aldosterona plasmtica, atividade da renina
plasmtica e K srico so avaliados antes e aps a infuso. Aldosterona plasmtica com nvel
maior do que 10 ng/dL no final da infuso confirma o diagnstico de hiperaldosteronismo
primrio, e valores menores do que 5 ng/dL excluem o diagnstico (entre 5 e 10 ng/dL:
indeterminado). Se o K srico, ao final da infuso, for de ndice menor do que 3,5 mEq/L e a
aldosterona estiver baixa, o resultado pode representar falso-negativo, pois nvel de potssio
baixo determina a diminuio dos nveis de aldosterona. Esse teste contraindicado em casos
de HAS grave no controlada, arritmia cardaca, insuficincia cardaca, doena renal crnica e
hipocalemia grave.

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Teste de sobrecarga oral de sdio. Esse teste tem como base o mesmo princpio do anterior. O
paciente orientado a ingerir 10 a 12 g de cloreto de sdio/dia/3 dias, realizar coleta de urina
de 24 horas a partir da manh do terceiro dia at a manh do quarto dia para aldosterona,
creatinina e sdio urinrios. O ndice de aldosterona urinria maior do que 12 g/24 h confirma
hiperaldosteronismo primrio, e menor do que 10 g/24 h exclui a doena. O nvel de sdio
urinrio maior do que 200 mEq/24 h confirma a adeso do paciente sobrecarga de sdio, e
creatinina urinria maior do que 15 mg/kg peso ideal (7,5 mg/kg se > 50 anos) para mulheres e
maior do que 20 mg/kg peso ideal (10 mg/kg se > 50 anos) para homens confirma coleta da
urina de 24 horas adequada. Deve-se monitorar K srico diariamente, pois a sobrecarga de
sdio aumenta a excreo urinria, podendo causar hipocaliemia, o que indica suplementao
com K oral. As contraindicaes so as mesmas citadas para o teste de infuso salina
intravenosa.

Teste de supresso com fludrocortisona. Baseia-se na ao fisiolgica do uso de


mineralocorticoides orais (fludrocortisona) de suprimir a aldosterona, o que no ocorre no
hiperaldosteronismo primrio. Deve-se prescrever fludrocortisona, 0,1 mg, 1 cp, VO, de 6/6 h,
durante quatro dias, suplementao de K oral, de 6/6 h (manter K > 3,5 mEq/L), e cloreto de
sdio oral, 2 g, de 8/8 h, com as refeies, monitorando-se presso arterial e K srico
diariamente. No quarto dia, coletar amostra de sangue para cortisol s 7 e s 10 horas e para
aldosterona plasmtica e atividade da renina plasmtica na amostra das 10 horas com o
paciente sentado. Nveis de aldosterona plasmtica maiores do que 6 ng/dL e atividade da
renina plasmtica menores do que 1 ng/mL/h confirmam hiperaldosteronismo primrio. O
teste pode causar aumento do intervalo QT cardaco e piora da frao de ejeo do ventrculo
esquerdo.

Teste de supresso com captopril. Esse teste fundamenta-se na ao farmacolgica do


captopril de inibir a enzima conversora da angiotensina, resultando em reduo da
aldosterona, o que no ocorre no hiperaldosteronismo primrio. uma alternativa para o
paciente com contraindicao aos testes anteriormente citados (p. ex., pacientes com
insuficincia cardaca). Deve-se administrar captopril, de 25 a 50 mg, via oral, aps o paciente
ter permanecido 4 horas sentado ou em p. So coletadas amostras de sangue para
aldosterona plasmtica e atividade da renina plasmtica antes e 1 e 2 horas aps o captopril,
com o paciente sentado. Nveis de aldosterona plasmtica maiores do que 15 ng/dL e relao
126

aldosterona plasmtica/atividade da renina plasmtica maiores ou iguais a 50 aps o uso de


captopril confirmam o hiperaldosteronismo primrio.

Diagnstico etiolgico
Uma vez confirmado o diagnstico, deve-se diferenciar as formas unilaterais (APA e raro
carcinoma adrenocortical produtor de aldosterona), passveis de tratamento cirrgico, das
causas bilaterais (HAI principalmente), de tratamento clnico (Fig. 29.2).

Tomografia computadorizada de alta resoluo desuprarrenais. Esse tipo de tomografia


recomendado para o diagnstico etiolgico (resultados e conduta [Figs. 29.2 e 29.3]). Leses
suprarrenais focais, dimetro menor do que 4 cm, com densidade pr-contraste menor do que
10 HU e washout aos 10 minutos da infuso do meio de contraste maior do que 50% so
compatveis com adenomas. Leses suprarrenais sem plano de clivagem, maiores do que 4 cm,
com densidade pr-contraste maior do que 20 HU e washout aos 10 minutos da infuso do
meio de contraste menor do que 50% geram suspeita de carcinoma. Anormalidade em ambas
as suprarrenais sugere hiperplasia. Contudo, as imagens suprarrenais discordam dos
resultados do cateterismo de veias suprarrenais em cerca de 40% dos casos.

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Figura 29.2
127

Fluxograma para o diagnstico etiolgico de hiperaldosteronismo primrio.


* Presena de dois critrios clnicos (HAS resistente ou valores pressricos 180/110 mmHg,
potssio srico < 3 mEq/L, aldosterona plasmtica > 25 ng/dL, aldosterona urinria > 30 g/24 h,
idade do paciente inferior a 50 anos).
** Pacientes com menos de 20 anos ou com histria familiar positivo para
hiperaldosteronismo primrio de HAS de incio com menos de 20 anos ou de acidente vascular
cerebral com menos de 40 anos.

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Figura 29.3
Tomografia computadorizada focada das suprarrenais evidenciando leso de 2 cm no maior
dimetro na suprarrenal esquerda (setas) (A), com densidade pr-contraste menor do que 10
HU (B). Em 10 minutos da infuso do meio de contraste, o washout foi de mais de 50% (C e D).
Diagnstico: adenoma suprarrenal produtor de aldosterona.

Cateterismo de veias suprarrenais. o exame padro de referncia no diagnstico etiolgico


do hiperaldosteronismo primrio (sensibilidade de 95% e especificidade de 100%). Trata-se de
um exame invasivo, caro e de difcil realizao, o que demanda radiologista intervencionista
experiente, ou seja, realizado apenas em centros de referncia.

128

Protocolo: 1. Deve-se iniciar infuso de ACTH, 50 g/h (1 ampola de ACTH, 250 g diluda em 250
mL de soro fisiolgico 0,9%, IV, 50 mL/h), 30 minutos antes do exame, o que mantido
durante todo o procedimento, objetivando melhor acurcia do exame, pois minimiza a
flutuao da aldosterona induzida pelo estresse, maximiza a razo do cortisol das veias
suprarrenais/cortisol da veia cava inferior (confirma sucesso da canulao) e maximiza a
secreo de aldosterona de um adenoma (diminui o risco de o exame ser feito durante fase
quiescente de secreo de aldosterona). 2. Realizao de cateterismo de veias suprarrenais
sequencial, seguido de coleta de sangue perifrico, dosando aldosterona e cortisol em cada
uma das trs amostras.
Interpretao (Fig. 29.2): A relao do cortisol das veias suprarrenais/cortisol perifrico deve
ser maior do que 10:1 para as amostras obtidas de ambas as veias suprarrenais para
considerar o exame adequado. Deve-se avaliar a relao aldosterona corrigida pelo cortisol
(A/C), do lado de maior valor, dividida pela relao A/C do lado de menor valor (A/C do lado de
maior valor)/(A/C do lado de menor valor). Possveis resultados e interpretaes: 1. A razo
maior do que 4:1, h lateralizao para o lado de maior valor, indicando doena unilateral
(APA ou hiperplasia suprarrenal unilateral); 2. a razo menor do que 3:1, no h
lateralizao, indicando doena bilateral (hiperplasia suprarrenal bilateral ou
hiperaldosteronismo remedivel por glicocorticoides); 3. a razo intermediria (3:1 a 4:1), e
o resultado indeterminado.

Tratamento
O objetivo do tratamento prevenir a morbidade e a mortalidade associadas a HAS,
hipocaliemia e dano cardiovascular.
225

Hiperplasia suprarrenal unilateral e APA


Suprarrenalectomia videolaparoscpica o procedimento de escolha devido ao baixo tempo
de permanncia hospitalar e ao baixo ndice de complicaes. Espera-se reduo de nveis
pressricos em todos os pacientes e cura da HAS em 35 a 60% dos pacientes, o que se
relaciona com variveis clnicas pr-operatrias (Tab. 29.2).
No pr-operatrio, o paciente deve ter a HAS e a hipocaliemia controladas com a
administrao de antagonistas da aldosterona (espironolactona ou eplerenona) e
suplementao de potssio, se necessrio.
No ps-operatrio, necessrio suspender o uso de antagonistas da aldosterona e
suplementao de potssio e ajustar a dose dos outros anti-hipertensivosconforme
necessidade.
A dosagem de aldosterona plasmtica 24 horas aps o procedimento pode auxiliar na
avaliao de cura. importante avaliar de forma peridica o potssio srico (semanalmente,
por quatro semanas), pois pode ser necessria suplementao de potssio ou, at mesmo, de
fludrocortisona.
Tambm se deve monitorar a funo renal, uma vez que o hiperaldosteronismo est associado
hiperfiltrao renal, podendo mascarar uma possvel insuficincia renal prvia. Dieta
generosa em sal deve ser estimulada a fim de evitar a hipercaliemia que pode surgir devido ao
hipoaldosteronismo secundrio supresso crnica da glndula suprarrenal contralateral.
Nos pacientes que recusam ou no so candidatos cirurgia, os antagonistas da aldosterona
so alternativa efetiva, juntamente com restrio de sdio na dieta (< 100 mEq/dia),
129

manuteno do peso ideal, impedimento do consumo de lcool e realizao de exerccio fsico


regularmente.
A espironolactona um antagonista mineralocorticoide com efeitos progestagnico e
antiandrognico, que pode ser utilizado nas doses de 25 a 200 mg, 1 a 2 vezes ao dia. Doses
mais elevadas no so recomendadas pela alta incidncia de efeitos adversos. Devido aos
efeitos progestagnico e antiandrognico, a espironolactona est associada de maneira dosedependente dor mamria e irregularidade menstrual em mulheres e diminuio da libido,
disfuno ertil e ginecomastia em homens.
Mulheres em idade frtil devem ser orientadas a utilizar anticoncepo segura devido a
potenciais efeitos teratognicos (feminilizao de fetos masculinos em estudos com
animais). Deve-se monitorar a funo renal e o potssio nas primeiras semanas aps o incio
do uso 1,3,4.
A eplerenona um antagonista mineralocorticoide altamente especfico. Quando comparada
espironolactona, tem afinidade de apenas 0,1% aos receptores andrognicos e 1% aos
receptores progestagnicos, conferindo uma melhor tolerabilidade (menos efeitos adversos
hormonais). A eplerenona pode ser administrada na dose de 25 a 100 mg, duas vezes ao dia.

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Hiperplasia suprarrenal idioptica


A hiperplasia deve ser tratada clinicamente com espironolactona ou eplerenona conforme
descrito anteriormente.

130

Hiperaldosteronismo
remedivel
(hiperaldosteronismo familiar tipo 1)

com

glicocorticoide

Nos casos suspeitos (Fig. 29.2), antes de comear o tratamento, recomenda-se teste gentico
especfico. Aps confirmado o diagnstico, o tratamento deve ser realizado com doses
fisiolgicas de glicocorticoides (prednisona, prednisolona ou dexametasona).

Caso Clnico Comentado


Solicitaram-se os exames de rastreamento para o paciente com suspeita clnica de
hiperaldosteronismo primrio. A aldosterona era de 19 ng/dL, a atividade da renina plasmtica
de 0,2 ng/mL/h, relao A/R de 95, indicando rastreamento positivo para hiperaldosteronismo
primrio.
Para confirmao do diagnstico, foi realizado teste de infuso salina intravenosa, em que a
aldosterona plasmtica ps-infuso foi de 16 mg/dL, confirmando o resultado.
Para o diagnstico etiolgico, realizou-se a tomografia computadorizada das suprarrenais, que
evidenciou leso de 2 cm na suprarrenal esquerda, com densidade pr-contraste menor do
que 10 HU e washout ps-contraste maior do que 50%, compatvel com adenoma (Fig. 29.3).
Como o paciente tinha menos de 40 anos e apresentava quadro clnico sugestivo de APA e
leso maior do que 1 cm identificada em exame de imagem, diagnosticou-se
hiperaldosteronismo primrio por APA e indicou-se suprarrenalectomia direita por
videolaparoscopia aps manejo apropriado da hipocaliemia e da HAS com espironolactona.

131

Dislipidemia
ltima reviso: 13/06/2010

Autores:
Rodrigo Antonio Brando Neto

Mdico Assistente da Disciplina de Emergncias Clnicas do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da
USP
Sharon Nina Admoni

Especialista em Endocrinologia pelo Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP

QUADRO CLNICO
Paciente com 55 anos de idade, sexo feminino, antecedente de diabetes melito e hipertenso arterial
sistmica (HAS). H 6 meses teve um quadro de infarto agudo do miocrdio (IAM) de parede inferior sem
necessidade de revascularizao. Nega precordialgia desde ento, em uso de cido acetilsaliclico (AAS) 100
mg VO 1 vez/dia e glibenclamida 15 mg/dia. ndice de massa corprea (IMC) de 28,5 kg/m2.

Exame Fsico
Presso arterial: 140 x 85 mmHg.
Frequncia cardca: 80 bpm.

Exames Laboratoriais
Colesterol total: 300 mg/dL.
Triglicrides: 350 mg/dL.
VLDL: 70 mg/dL.
HDL: 32 mg/dL.
LDL: 198 mg/dL.
Glicemia de jejum: 210 mg/dL.
Hemoglobina glicada: 8,8%.
Urina 1: sem macroalbuminria.
Ureia: 30 mg/dL.
Cretinina: 1 mg/dL.

132

COMENTRIOS
Paciente com antecedente de doena coronariana, j em uso, como indicado, de profilaxia com AAS,
no est em uso de clopidogrel, que benfico nos primeiros meses aps IAM com supra de ST. De qualquer
forma, o benefcio de sua introduo questionvel neste momento. A paciente apresenta ainda presso
arterial elevada para os parmetros desejados para um paciente com diabetes melito, cujos valores ideais de
presso arterial so abaixo de 130/85 mmHg. Quanto a medicaes para o controle da presso arterial, o
betabloqueador tem boa indicao em razo do antecedente de doena arterial coronariana, e os inibidores da
ECA tm benefcio em diminuir complicaes, como nefropatia diabtica (embora esta paciente no apresente
macroalbuminria). Outra opo seria o uso de diurticos tiazdicos que, em alguns estudos, demonstraram
diminuio de eventos cardiovasculares.
A paciente apresenta diabetes melito com pobre controle, apresentando glicemia de jejum superior
acima de 100 mg/dL e hemoglobina glicada aumentada, o que indica a necessidade de interveno
farmacolgica para melhor controle glicmico. Vrias abordagens seriam possveis para o controle glicmico,
como a sugerida pelo Consenso Europeu de Diabetes e pela ADA para abordagem teraputica inicial no
paciente com diabetes melito tipo 2:

atividade fsica e dieta para todos;


se glicemia de jejum normal e HbA1C at 1 ponto acima do limite superior da normalidade para o
mtodo: acarbose ou metformina (metformina mais potente). Nenhuma das duas causa,
isoladamente, hipoglicemia;
se glicemia de jejum elevada e HbA1C at 2 pontos acima do limite superior da normalidade para o
mtodo: metformina e outro agente hipoglicemiante [sensibilizador da ao (tiazolidinedionas),
secretagogos de insulina (sulfonilureias e glinidas) ou acarbose]. A no obteno do controle indica a
necessidade de adio de 3 agente com mecanismo diferente dos dois anteriores ou insulina.

Se glicemia de jejum elevada e HbA1C 2 pontos acima do limite superior da normalidade para o mtodo,
pode-se optar pela associao de dois agentes hipoglicemiantes potentes com aes diferentes (insulina e
hipoglicemiante oral) ou instituir insulinoterapia exclusiva. Nesses casos, a glicotoxicidade e a lipotoxicidade
podem ser to intensas que comprometem a ao das drogas orais. Iniciar a insulinoterapia com posterior
retirada ou reduo de doses opo para controle mais rpido da hiperglicemia. No caso desta paciente, seria
possvel tentar usar metformina nas refeies.
Quanto ao tratamento da dislipidemia desta paciente, as estatinas seriam a medicao de escolha, pois o
tratamento do LDL-colesterol alto a prioridade. A escolha poderia ser a atorvastatina ou a rosuvastatina, que
apresentam efeito tambm em reduo significativa dos triglicerdios.

TRATAMENTO DA DISLIPIDEMIA
A doena cardiovascular (DCV) a principal causa de morte entre adultos, com mais de 250.000 bitos
no Brasil no ano de 2002. Aproximadamente 50% dos homens e 64% das mulheres no apresentavam
sintomas prvios de doena.
neste contexto que o diagnstico, a preveno e o tratamento dos fatores predisponentes da doena
aterosclertica ganham grande importncia. Dentro destes fatores predisponentes, as alteraes lipdicas
representam um importante papel no desenvolvimento e na progresso da doena. Seu tratamento visa a
diminuir o risco cardiovascular.

133

Lpides e Lipoprotenas
Os principais lpides de importncia clnica so cidos graxos (AG), triglicerdios (TG), fosfolpides (PL) e
colesterol (C), que diferem entre si na estrutura qumica. Destes, sero enfatizados os troglicerdios, que tm o
papel fisiolgico de reserva de energia, e o colesterol, que um componente da membrana celular e participa
da sntese de cidos biliares e de hormnios esteroides.
Como so molculas hidrofbicas, ambos associam-se a determinadas protenas (apoprotenas),
formando complexos lipdicos solveis, podendo, assim, ser transportados no plasma. Conforme sua sua
densidade, caracterstica conferida pela quantidade de apoprotenas e de triglicerdios, so divididos em:

quilomcrons;
VLDL (very low density lipoprotein);
IDL (intermediate density lipoprotein);
LDL (low density lipoprotein);
HDL (high density lipoprotein).

Tabela 1: Diagnstico diferencial das dislipidemias


Colesterol

Colesterol e TG

TG
Hipertrigliceridemia familiar

Hipercolesterolemia familiar
Deficincia de LPL
Defeito familiar apo-B100

Hiperlipidemia

familiar

combinada

Deficincia de Apo-CII

Disbetalipoproteinemia

Hipertrigliceridemia espordica

Hipotireoidismo

Diabetes melito

Hipotireoidismo

Sndrome nefrtica

Hiperlipidemia alcolica

Sndrome Nefrtica

Diabetes melito

Terapia estrgenica

Hipercolesterolemia
Primria

Secundria

polignica

TG: triglicerdios.

Dentre as causas secundrias, alm das mostradas na Tabela 1, outras podem ser citadas, como
obesidade, alcoolismo, uremia, lipodistrofia, porfiria, lpus eritematoso sistmico, hepatite e diversos
medicamentos (diurticos, betabloqueadores, corticoides, cicloscoporina, entre outros).

Objetivo do Tratamento
Para se determinar os nveis lipdicos desejados, inicialmente deve-se estimar o risco cardiovascular
individual, conforme mostra a Tabela 2.

Tabela 2

134

Risco

Fatores

Alto risco (risco em 10 anos > 20%)

DCV* ou equivalente de risco DCV**

Risco moderadamente alto (risco em 10 anos de 10 a 20%)

2: ou mais fatores de risco#

Risco intermedirio (risco em 10 anos <10%)

2 ou mais fatores de risco#

Risco baixo

0 a 1 fator de risco#

* DCV inclui infarto agudo do miocrdio, angina instvel, angina estvel, procedimentos coronarianos ou
evidncia clnica de isquemia miocrdica.
** Equivalentes de risco DCV incluem manifestaes de formas no coronarianas de doena aterosclertica
(doena arterial perifrica, aneurisma de aorta abdominal e doena arterial carotdea), diabetes melito e 2 ou
mais fatores de risco com risco em 10 anos > 20%.
# Fatores de risco: tabagismo, HAS, baixo HDL (< 40), histria familiar de DCV em homem < 55 anos e mulher <
65 anos, idade (homem 45 anos, mulher 55 anos).
Utilizar a projeo de Framinghan.

Tabela 3: Objetivos do tratamento


Iniciar
Categoria de risco

Objetivo LDL

mudana

estilo de vida

Considerar

tratamento

medicamentoso
100 mg/dL (< 100 mg/dL: considerar

< 100 mg/dL (timo:


< 70 mg/dL)

100 mg/dL

moderadamente alto

< 130 mg/dL

130 mg/dL

considerar opes de drogas)

Risco intermedirio

< 130 mg/dL

130 mg/dL

160 mg/dL

Risco baixo

< 160 mg/dL

160 mg/dL

Alto risco

opes de drogas)
130

Risco

mg/dL

(100

129

mg/dL:

190 mg/dL (160 a 189 mg/dL: opo

de redutor de LDL)

Tabela 4: Triglicerdios
Classificao

Nvel

Normal

< 150 mg/dL

Limtrofe

150 a 199 mg/dL

Alto

200 a 499 mg/dL

Muito alto

> 500 mg/dL

135

TRATAMENTO NO MEDICAMENTOSO MUDANA


NO ESTILO DE VIDA (MEV)
Dieta
Um dos principais elementos da MEV a dieta, devendo ser recomendada para todos os pacientes com
alterao dos nveis de lpides. Somente com a realizao de dieta, 60% dos pacientes tm a diminuio do
peso corpreo de 1,8% e queda dos nveis de LDL-colesterol de 5 a 7%. Alm disso, a realizao de dieta pode
ajudar a modificar outros fatores envolvidos no desenvolvimento de DCV, como hipertenso, diabetes e
obesidade.
A recomendao sugerida pelo NCEP encontra-se na Tabela 5.

Tabela 5: Sugesto de dieta recomendada pela NCEP


Nutriente

Recomendao

Gordura saturada

< 7% do total de calorias

Gordura poli-insaturada

At 10% do total de calorias

Gordura monoinsaturada

At 20% do total de calorias

Gordura total

25 a 35% do total de calorias

Carboidrato

50 a 60% do total de calorias

Fibra

20 a 30 g/dia

Protena

aproximadamente 15% do total de calorias

Colesterol

< 200 mg/dia


Deve proporcionar equilbrio entre ingesto e gasto de energia, a fim de manter o

Total de calorias

peso desejado e/ou prevenir ganho de peso

lcool
A ingesto de lcool e a mortalidade de DCV relacionam-se entre si formando uma curva em U ou J. O
consumo moderado, definido como 1 drinque/dia para mulheres e 2 para homens est associado com reduo
do risco cardiovascular.

Perda de Peso
A perda de peso, alm de melhorar o perfil lipdico, tem grande influncia nos demais fatores de risco
cardiovascular envolvidos com o excesso de peso, como hipertenso e diabetes. Uma reduo no peso de 5 a
10% reduz o colesterol total em at 18%, TG em at 44%, LDL-colesterol em at 22%, e aumenta os nveis de
HDL-colesterol em at 27%.

Atividade Fsica
A inatividade fsica contribui substancialmente com os fatores de risco cardiovasculares lipdicos e no
lipdicos. Os nveis de HDL-colesterol aumentam proporcionalmente com o nvel de gasto energtico. Os nveis

136

de triglicerdios tambm sofrem uma diminuio importante, principalmente nos pacientes que apresentam altos
nveis iniciais deste.

TRATAMENTO MEDICAMENTOSO
Inibidores da HMG CoA-redutase (Estatinas)
Droga de primeira escolha para nveis altos de LDL-colesterol, sejam eles primrios ou secundrios.
Apresentam tambm efeito cardioprotetor por conta de outras propriedades chamadas de pleiotrpicas,
envolvendo a biologia da aterosclerose (modulam imunorregulao, inflamao, coagulao e responsividade
vasomotora).

Modo de Ao
Inibem de maneira competitiva a enzima HMG CoA-redutase, que o passo limitante na sntese de
colesterol, criando uma queda transitria dos nveis intracelulares, aumentam a sntese dos receptores celulares
de LDL e aceleram a remoo de LDL-colesterol e triglicerdios.
Diminuem em 20 a 60% os nveis de LDL-colesterol, 10 a 33% os nveis de triglicerdios, e aumentam
em 5 a 10% os nveis de HDL-colestero.

Acetil-CoA HMG-CoA mevalonato Farnesil-PP Esqualeno Colesterol

HMG-CoA redutase
X
Estatina

Indicao
As estatinas so usadas no tratamento da hipercolesterolemia e hiperlipidemia mista. Recentemente,
seu uso tem sido estudado na osteoporose e na insuficincia coronariana aguda.

Posologia
Tabela 6: Posologia das estatinas
Droga

Dose (mg/dia)

Melhor administrar

Atorvastatina

10 a 80

noite

Sinvastatina

5 a 80

noite

Lovastatina

20 a 80

Com alimentos

Pravastatina

10 a 80

Ao deitar

Fluvastatina

20 a 80

Ao deitar

Rosuvastatina

10 a 40

Ao deitar

137

Equivalncia: 10 mg atorvastatina = 20 mg sinvastatina = 40 mg lovastatina/pravastatina = 80 mg fluvastatina. A


rosuvastatina, por sua vez, ainda mais potente que a atorvastatina.

O efeito de uma determinada dose observado em 3 a 4 semanas, podendo-se aumentar a dose aps
este intervalo, caso o efeito desejado no seja atingido. Cada vez que se dobra a dose, aps uma reduo
inicial de 30 a 35% do LDL-colesterol, obtm-se uma reduo adicional de 6%.

Apresentao Comercial
Tabela 7: Apresentao commercial das estatinas
Droga

Apresentao comercial
Lipitor comp. 10 e 20 mg

Atorvastatina

Citalor comp. 10 e 20 mg
Zocor comp. 5, 10, 20 e 40 mg
Mivalen comp. 5 e 10 mg

Simvastatina

Vaslip comp. 5 e 10 mg
Mevacor comp. 10 e 20 mg

Lovastatina

Reducol comp. 20 mg
Pravacol comp. 10 e 20 mg

Pravastatina

Mevalotin comp. 10 e 20 mg
Lescol caps. 20 e 40 mg

Fluvastatina

Lescol XL caps. 80 mg
Vivacor comp 10 e 20 mg

Rosuvastatina

Crestor comp 10 e 20 mg

Efeitos Adversos
Estatinas so drogas bem toleradas, sendo incomum a ocorrncia de efeitos adversos significativos. Os
principais so: cefaleia, nuseas, alterao de sono, aumento de enzimas hepticas e de fosfatase alcalina,
miosite e rabdomilise (principalmente quando associado a genfibrozil e ciclosporina e na presena de
insuficincia renal).
So contraindicadas em doena heptica aguda, aumento persistente inexplicvel de transaminases,
gravidez e amamentao.

Classificao na Gravidez
Classe X.

138

Monitorao
Monitorao de enzimas hepticas e creatinoquinase a cada 6 a 8 semanas no primeiro ano de uso, e 3
a 4 vezes/ano no restante da terapia. No h necessidade de suspender a terapia se os nveis dessas enzimas
estiverem em at 3 vezes o valor normal em pacientes assintomticos.

Interaes Medicamentosas
Interagem com drogas que agem por meio do citocromo P450 3A4 ou 2C9, aumentado o nvel srico
quando estas se encontram inibidas, ou diminuindo-o, no caso de sua induo.
Exemplos de drogas que inibem o citocromo P450: ciclosporina, cetoconazol, claritromicina, fluoxetina,
verapamil, entre outras.
Exemplos de drogas que induzem o citocromo P450: carbamazepina, fenitona, rifampicina, troglitazona,
entre outras.

Resinas Sequestrantes de cidos Biliares


Modo de Ao
Ligam-se aos cidos biliares no intestino, diminuindo sua absoro no leo terminal, reduzindo assim o
pool heptico de cidos biliares, levando a um aumento da converso de colesterol em cidos biliares nos
hepatcitos. Como consequncia, h um aumento da sntese e da expresso dos receptores de LDL-colesterol,
determinando uma queda dos nveis de LDL-colesterol.
Diminuem de 15 a 30% os nveis de LDL-colesterol, podem levar a um pequeno aumento do HDLcolesterol e no exercem ao nos nveis de troglicerdios (podem aumentar em pacientes com
hipertrigliceridemia prvia).

Indicao
As resinas so drogas sem efeito sistmico, sendo, por isso, a nica classe de droga aprovada para o
tratamento de hipercolesterolemia na infncia. So consideradas tambm a opo de escolha para mulheres em
idade frtil.

Posologia
Colestiramina: 4 a 24 g/dia, 30 minutos antes das refeies.
Colestipol: 5 a 30 g/dia, 30 minutos antes das refeies.
Colesevelam: 3,75 g/dia, s refeies.

Apresentao Comercial
Tabela 8: Apresentao comercial das resinas sequestrantes de cidos biliares
Droga

Apresentao comercial

Colestiramina

Questram p misturar com gua

Colestipol

Colestid tablete de 1 g, pacote com grnulos de 5 g

Colesevelam

WelChol tablete de 625 mg

139

Efeitos Adversos
Os mais comuns so alterao da funo intestinal (plenitude abdominal, flatulncia e constipao),
ocorrendo em 30% dos casos.
Contraindicados em obstruo biliar completa e obstruo intestinal.

Classificao na Gravidez
Classe C.

Monitorao
Podem levar a um aumento de enzimas hepticas e de fosfatase alcalina.

Interaes Medicamentosas
As resinas podem reduzir a absoro de diversas drogas quando administradas simultaneamente. Assim
sendo, deve-se dar outras drogas 1 hora antes ou 4 a 6 horas aps a administrao de resinas.

Inibidores da Absoro de Colesterol (Ezetimibe)


Modo de Ao
Ezetimibe interfere na absoro do colesterol em nvel intestinal, diminuindo assim o aporte de colesterol
ao fgado, levando a uma diminuio do depsito heptico de colesterol, com um aumento do clearance srico
de colesterol (ocorre um aumento do catabolismo endgeno de colesterol). Quando usado como monoterapia,
reduz os nveis de LDL-colesterol em 15 a 20%. Pode ser usado em associao com estatinas, levando a um
acrscimo de diminuio de LDL-colesterol de at 14%. A associao com estatinas tambm mostrou um
decrscimo dos nveis de protena C reativa.

Indicao
Ezetimibe bastante til em casos onde os nveis de reduo do LDL-colesterol esto subtimos,
principalmente quando se deseja evitar doses altas de estatinas, ou quando a dose mxima j foi atingida, sem
que os nveis de LDL-colesterol sejam satisfatrios.

Posologia
Ezetimibe 10 mg. Deve ser tomado 1 vez/dia, com ou sem a refeio.

Apresentao Comercial
Ezetrol comprimido de10 mg.
Zetia comprimido de 10 mg.

140

Efeitos Adversos
Os efeitos adversos clinicamente significantes so incomuns, ocorrendo em 1 a 10% dos casos. Pode-se
citar diarreia, dor abdominal, artralgia, lombalgia, fadiga, tosse e sinusite. O uso em associao com estatinas
pode levar a um aumento de transaminases um pouco maior que com o uso isolado de estatinas.

Classificao na Gravidez
Classe C.

Monitorao
Quando usado em associao com estatinas, devem-se realizar provas de funo heptica antes da
introduo da droga.

Interaes Medicamentosas
Colestiramina: pode diminuir a biodisponibilidade do ezetimibe (dar 2 horas antes ou mais de 4 horas
aps a colestiramina).
Ciclosporina: aumenta os nveis sricos de ezetimibe.
Fibratos: podem aumentar a concentrao de ezetimibe; segurana e eficcia ainda no estabelecida.

Fibratos
Fibratos so as drogas de maior eficcia para pacientes com hipertrigliceridemia e baixos nveis de HDLcolesterol. A eficcia da sua ao est relacionada com a magnitude dos nveis de triglicerdios. No entanto,
quanto maiores forem esses nveis, menor a probabilidade de se normalizarem com o tratamento com fibratos.
Chegam a reduzir os nveis de triglicerdios em 35 a 50% e elevar os nveis de HDL-colesterol em 15 a
25%.

Modo de Ao
Os derivados do cido fbrico, ou fibratos, agem por meio da ativao do fator de transcrio nuclear
PPAR-alfa, levando a:

diminuio da sntese da Apo CIII;


aumento da atividade da lipase lipoproteica;
aumento da transcrio da Apo AI e Apo AII;
aumento da remoo heptica de LDL-colesterol.

Com isso, como via final, ocorre diminuio da trigliceridemia, do LDL-colesterol e da colesterolemia e
aumento do HDL-colesterol.

141

Indicao
As principais indicaes para a terapia com fibratos so nveis de triglicerdios > 1.000 mg/dL,
disbetalipoproteinemia familiar e pacientes com baixos nveis de HDL-colesterol.
Genfibrozil, bezafibrato, fenofibrato, etofibrato, ciprofibrato e clofibrato so os fibratos disponveis. Este
ltimo foi proscrito por conta da associao encontrada com colangiocarcinoma e outros cnceres
gastrointestinais.
Genfibrozil tem efeito modesto em diminuir LDL-colesterol em pacientes com hipercolesterolemia;
pequeno efeito no LDL-colesterol dos pacientes com hiperlipidemia mista; aumenta LDL-colesterol em pacientes
com hipertrigliciridemia pura. Sua principal caracterstica sua capacidade em aumentar HDL-colesterol em
pacientes com altos nveis de triglicerdios, porm com pequenos aumentos em pacientes com nveis normais
de TG e baixos de HDL-colesterol.
Fenofibrato: efeito um pouco melhor na reduo de LDL-colesterol em relao ao genfibrozil.

Posologia
Tabela 9: Posologia dos fibratos Fibrato

Dose

Melhor administrar

Genfibrozil

600 mg 2 vezes/dia*

30 min antes das refeies

200 mg 3 vezes/dia**

Durante ou aps as refeies

Bezafibrato

400 mg

noite

Fenofibrato

250 mg dose nica

noite

Fenofibrato micronizado

200 mg dose nica

noite

Ciprofibrato

100 mg dose nica

noite, longe da refeio

Etofibrato

500 mg dose nica

noite, ao jantar

* A dose pode ser diminuda para 900 mg antes do jantar caso os nveis desejados de triglicerdios sejam
atingidos.
** Em caso de sensibilidade gstrica, iniciar com 1 comprimido e aumentar gradativamente para 3. Caso os
nveis ideais de triglicerdios sejam atingidos, pode-se diminuir para 2 vezes/dia.

Apresentao Comercial
Tabela 10: Apresentao comercial dos fibratos Fibrato

Apresentao

Genfibrozil

Lopid comp. 600 e 900 mg


Cedur comp. 200 mg

Bezafibrato

Cedur retard comp. 400 mg


Lipanon retard comp. 250 mg

Fenofibrato

Lipidil cpsula 200 mg


Lipless comp. 100 mg

Ciprofibrato

Oroxadin comp. 100 mg

142

Etofibrato

Tricerol comp.

Efeitos Adversos
Fibratos so drogas geralmente bem toleradas. Os efeitos mais relatados so distrbios
gastrointestinais. Dor, fraqueza muscular, diminuio da libido, erupo cutnea e distrbios do sono so outros
efeitos relatados. Alm destes, os fibratos parecem estar envolvidos no aumento de clculos biliares.

Classificao na Gravidez
Classe C.

Monitorao
A excreo dos fibratos renal. Sendo assim, a dose deve ser diminuda em 50% quando utilizado em
pacientes com insuficincia renal terminal.
Benzafibratos: clearance de creatinina 40 a 60 mL/min dose de 400 mg/dia; 15 a 40mL/min dose de
200 mg/dia ou dias alternados; dialticos 200 mg a cada 3 dias (com isso diminui-se o risco de miosite).

Interaes Medicamentosas
Estatinas: a dose da estatina deve ser diminuda em 25 a 50% para diminuir o risco de miopatia.
Warfarina: deve-se diminuir a dose da warfarina em 30% por causa da alterao com o metabolismo
desta.
Ciclosporina: ocorre diminuio dos nveis sricos desta em cerca de 30%.
Fenitona, tolbutamida: ao potencializada, devem ter doses diminudas.

cido Nicotnico
Modo de Ao
Por meio da inibio heptica da produo de VLDL-colesterol, leva a uma diminuio do LDL-colesterol.
Diminui a transformao de HDL-colesterol em VLDL-colesterol, aumentando assim os nveis de HDL-colesterol,
e diminuindo seu clearance.
Alm disso, o cido nicotnico diminui os nveis sricos de plasminognio.
Leva a uma diminuio dos nveis de LDL-colesterol de 10 a 25%, de 25 a 30% dos nveis de
triglicerdios, com um aumento de 15 a 35% dos nveis de HDL-colesterol.

Indicao
A niacina (cido nicotnico) bastante efetiva em pacientes com hipercolesterolemia e naqueles com
hiperlipidemia associada a baixos nveis de HDL-colesterol.

Posologia
A terapia deve ser iniciada com 100 mg 2 vezes/dia, aumentando-se gradualmente at a dose-alvo
tolerada (dose mxima de 1,5 a 2 g, divididos em 3 vezes/dia). Administrar durante a refeio, para diminuir os
efeitos colaterais de flushing e nuseas. A administrao prvia de aspirina tambm diminui a ocorrncia destes
efeitos.

143

Apresentao Comercial
Olbetan caps. 250 mg.
Niaspan - caps. 500 mg, 750 mg, 1.000 mg.
Slo-niacin caps. 250 mg, 500 mg, 750 mg.
cido Nicotnico comp 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg.

Efeitos Adversos
Os efeitos adversos no so infrequentes, no sendo a droga tolerada em at 10% dos pacientes. Os
mais comuns so os relacionados mediao por prostaglandinas, como rash cutneo, efeito gastrointestinal e
mialgia. Pode levar a uma piora do controle glicmico, bem como a um aumento de homocistena e de cido
rico.
contraindicado na presena de doena heptica, lcera pptica ativa, hipotenso severa e hemorragia
arterial. Devem ser evitados em etilistas, pacientes com insuficincia coronariana, diabetes melito, doena renal,
gota e histria pregressa de doena heptica.

Classificao na Gravidez
Classe C.

Monitorao
Deve-se monitorar transaminases, glicemia, cido rico e homocistena.

Interaes Medicamentosas
Bloqueador alfa-adrenrgico: pode levar a hipotenso postural.
Aspirina: diminui o efeito do flushing.
Sequestantes de cidos biliares: diminui a absoro de cido nicotnico. Recomenda-se separar as
doses em 4 horas da administrao daquele.

Outras Drogas
Neomicina
Neomicina, na dose de 2 g/dia, reduz os nveis de LDL-colesterol e de Lp(a) em aproximadamente 25%.
Age por meio da formao de um complexo insolvel com os cidos biliares (mecanismo de ao semelhante ao
sequestrastes de cidos biliares).

Probucol
Esta droga reduz de maneira modesta os nveis de LDL-colesterol, porm tem uma ao maior na reduo
dos nveis de HDL-colesterol. Alm disso, aumenta a resistncia do LDL-colesterol oxidao, diminuindo a sua
modificao em formas mais aterognicas.

144

cidos Graxos mega-3 (leos de Peixe)


Pela inibio da sntese de VLDL-colesterol e da apolipoprotena B, podem reduzir os nveis de
triglicerdios em at 50%. So indicados nos casos de hipertrigliceridemia refratria.
So encontrados em cpsulas de 500 e 1.000 mg, com teor de mega 3 de 30 a 50%.

Terapia de Reposio Hormonal (Estrognica) TRH


A TRH em mulheres ps-menopausadas proporciona um efeito benfico no perfil lipdico, com reduo
de 15% no LDL-colesterol, 20% no Lp(a) e aumento de 10 a 15% no HDL-colesterol e de 24% nos triglicerdios.
Apesar do benefcio cardiovascular terico, este no foi confirmado no estudo Womens Health Initiative,
podendo at ser prejudicial.

CONSIDERAES NO PACIENTE COM


HIPERTRIGLICERIDEMIA
Recomenda-se tratar a hipertrigliceridemia quando estiver em nveis acima de 150 mg/dLQuando os
nveis estiverem entre 150 e 199 mg/dL, procura-se enfatizar as medidas gerais de dieta e atividade fsica.
Quando estes nveis ultrapassam 200 mg/dL, o tratamento da hipertrigliceridemia passa a ser o objetivo
secundrio no tratamento, enfatizando-se a importncia de primariamente tratar o LDL-colesterol elevado e,
posteriormente, HDL-colesterol baixo. Nestes pacientes, considera-se introduzir interveno medicamentosa
adjuvante s medidas gerais.
Quando estes nveis ultrapassam 500 mg/dL, os triglicerdios passam a ser objetivo primordial do
tratamento, com combinao de terapia medicamentosa com cido nicotnico ou fibratos e medidas gerais.
Nveis de triglicerdios acima de 1.000 mg/dL podem causar pancreatite aguda, sendo a
hipertrigliceridemia responsvel por cerca de 1,3 a 3,8% destes casos. A maioria destes pacientes tem
triglicrides em nveis superiores a 4.000 mg/dL. Os pacientes com hipertrigliceridemia importante e sintomas
sugestivos de pancreatite devem permanecer em repouso at que os nveis de triglicerdios fiquem abaixo de
1.000 mg/dL.

BIBLIOGRAFIA
1. Brasil. Ministrio da Sade DATASUS 2002. Disponvel em: http://portal.saude.gov.br/saude.
2. Heart Disease and Stroke Statistics 2005 Uptodate, American Heart Association.
3. Manual de condutas clnicas em dislipidemia Martinez, TLR, Ed. MedLine
4. Williams Textbook of Endocrinology 10th edition.
5. Summary of the NCEP adult treatment panel (ATP) III report JAMA 2001; 285(19).
6. Recent Clinical Trials and NCEP ATP III, Grundy et al, Circulation 2004.
7. UK Lipid Clinics Programme. Usual care dietary practice, achievement and implications for medication in the

management of hypercholesterolaemia. Eur Heart J 1998; 19(9):1328-33.


8. Medical Management of Hyperlipidemia/Dyslipidemia, Kreisberg and Oberman. J Clin Endocrinol Metab

2003; 88(6):2445-61.
9. Vilar L et al. Endocrinologia clnica. 2.ed. cap. 50, 51, 52 e 53.
10. Uptodate 2005. Disponvel em: www.uptodate.com.

145

Dislipidemias tratamento medicamentoso


ltima reviso: 01/12/2008

Autor:
Antonio G. Laurinavicius

Mdico pesquisador da Unidade Clnica de Lpides do Instituto do Corao do Hospital das Clnicas da
Faculdade de Medicina, Universidade de So Paulo (InCor-HC-FMUSP).

INTRODUO
O tratamento medicamentoso da dislipidemia no exclui as medidas sobre o estilo de vida: atividade
fsica, dieta, cessao do tabagismo etc. A escolha do medicamento no deve considerar unicamente o efeito
hipolipemiante, mas o efeito sobre a morbimortalidade cardiovascular, que constitui o motivo pelo qual o
frmaco prescrito. No caso das dislipidemias secundrias, deve-se tratar inicialmente a causa da dislipidemia.
O efeito hipolipemiante das principais classes de frmacos apresentado na Tabela 1.

Tabela 1: Efeito hipolipemiante das principais classes de medicamentos


Medicamento

LDL-c

TG

HDL-c

Estatinas

- 20 a 60%

- 10 a 25%

+ 5 a 15%

Fibratos

- 5 a 20%

- 20 a 55%

+ 10 a 25%

cido nicotnico

- 5 a 25%

- 20 a 50%

+15 a 35%

Ezetimiba

- 20%

- 10%

Resinas

- 15 a 30%

+ 0 a 20%

+ 3 a 5%

mega-3

- 30 a 40%

146

ALGORITMOS DE TRATAMENTO
Tratamento da Hipercolesterolemia Isolada
As estatinas so os frmacos de primeira escolha para atingir os alvos de LDL-c estabelecidos
conforme a estratificao de risco do paciente. Estas so seguras, bem toleradas e altamente eficazes na
reduo do LDL-c e do risco cardiovascular. Ezetimiba, resinas de troca inica e cido nicotnico, embora efetivos
na reduo do LDL-c, so medicaes de segunda linha. Da mesma forma, deve-se preferir aumentar
progressivamente a dose da estatina at atingir a dose mxima e/ou trocar uma estatina por outra mais potente
antes de associar uma medicao de segunda linha. Estas ltimas devem ser reservadas para casos de
intolerncia s estatinas ou em associao a elas para casos de hipercolesterolemia grave e refratria. A Tabela
2 resume as principais caractersticas das classes de hipolipemiantes usados no tratamento da
hipercolesterolemia. A colestiramina, por no ser absorvvel, constitui a primeira eleio para menores de 10
anos, para gestantes e para mulheres em idade reprodutiva sem contracepo adequada. Fora deste mbito,
embora existam evidncias de reduo do risco cardiovascular, o uso da colestiramina limitado pela alta
incidncia de sintomas gastrintestinais. A Ezetimiba produz uma reduo significativa do LDL-c, apresenta
facilidade posolgica e tima tolerabilidade. Entretanto, at o momento, no existem evidncias de reduo do
risco cardiovascular com seu uso. O cido nicotnico apresenta efeito moderado na reduo do LDL-c e existem
evidncias de reduo do risco cardiovascular com seu uso. Contudo, apresenta baixa tolerabilidade.

Tabela 2: Comparao entre as classes de hipolipemiantes prescritos para o tratamento da


hipercolesterolemia isolada
Classe

Tolerabilidade

Efeito no LDL-c

Evidncias de reduo do risco CV

Estatinas

++

+++

+++

cido nicotnico

++

Ezetimiba

+++

Resinas

++

++

Tratamento da Hipertrigliceridemia Isolada


Dieta e atividade fsica controlam a maioria dos casos de hipertrigliceridemia. Quando TG > 500 mg/dL,
deve-se iniciar o tratamento com Fibratos para reduzir o risco de pancreatite. Para casos refratrios, pode-se
ainda associar mega 3 e/ou cido nicotnico. Na presena de hipertrigliceridemia leve a moderada (TG < 500
mg/dL), o tratamento com Fibratos motivo de controvrsia, dada a escassez de evidncias de reduo do
risco cardiovascular, e deve ser reservado para pacientes de alto risco cardiovascular. Nestes casos,
recomenda-se calcular o colesterol no-HDL para melhor nortear o tratamento. O colesterol no-HDL igual ao
colesterol total menos o HDL-c e representa o colesterol aterognico total (incluindo LDL-c, VLDL-c e
remanescentes de lipoprotenas ricas em triglicrides). As metas de colesterol no-HDL situam-se 30 mg/dL
acima dos valores adotados para o LDL-c para cada faixa de risco. Atingir o alvo de colesterol no-HDL pode
significar a associao de cido nicotnico ou de uma estatina ao fibrato inicialmente prescrito.

Tratamento da Dislipidemia Mista


A dislipidemia mista definida como a presena de hipertrigliceridemia (TG > 150 mg/dL) associada
hipercolesterolemia (LDL-c > 160 mg/dL ou CT > 200 mg/dL quando TG > 400 mg/dL) e marca alto risco
cardiovascular. O algoritmo de tratamento resumido no Algortmo 1. Em caso de hipertrigliceridemia leve ou
moderada, o alvo teraputico principal permanece sendo o LDL-c, e as estatinas so as medicaes de primeira
escolha, devendo-se preferir as de alta potncia (atorvastatina, rosuvastatina) e, geralmente, em altas doses. Na
presena de hipertrigliceridemia grave (TG > 500 mg/dL), as medicaes de primeira escolha so os Fibratos,
para reduzir o risco de pancreatite. Uma vez atingidos os alvos primrios (TG < 500 mg/dL e LDL-c conforme
faixa de risco do paciente), deve-se considerar o colesterol no-HDL e o HDL-c, que so alvos teraputicos
secundrios. Para atingir estes alvos, pode ser necessrio recorrer associao de drogas. A associao mais
frequente estatina/fibrato, embora aumente o risco de rabdomilise.

Algortmo 1: Algoritmo de tratamento da dislipidemia mista

147

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ERF = Escore de risco de Framingham; M.E.V. = modificao no estilo de vida; TG = triglicrides.

Tratamento do HDL-c Baixo


No existe ainda, nas diretrizes vigentes, um algoritmo de tratamento do HDL-c. Existe unicamente a
vaga recomendao de manter nveis maiores que 40 mg/dL em homens e que 50 mg/dL em mulheres. O HDLc atualmente um alvo teraputico secundrio e deve ser considerado somente depois de atingir as metas de
LDL-c e triglicrides. O frmaco mais eficaz em aumentar o HDL-c o cido nicotnico (15 a 35%), seguido
pelos Fibratos (10 a 25%) e pelas estatinas (5 a 15%). Entre as estatinas, a rosuvastatina a que proporciona o
maior aumento. O tabagismo promove reduo do HDL-c e a cessao deve ser proposta desde o comeo. Na
maioria das vezes, o HDL-c baixo observado no contexto da sndrome metablica, geralmente associado
hipertrigliceridemia, pois, por efeito da Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP), existe relao inversa entre
triglicrides e HDL-c. Neste contexto, reduzir os triglicrides (e a resistncia insulnica) a estratgia mais
efetiva para aumentar o HDL-c. Em outras palavras, o tratamento da hipertrigliceridemia (medidas dietticas,
atividade fsica, tratamento adequado do diabetes mellitus e, quando necessria, a prescrio de Fibratos)
promove o aumento do HDL-c. Da mesma forma, quando associado hipercolesterolemia, o HDL-c baixo pode
ser corrigido pelas estatinas prescritas para reduzir o LDL-c. No entanto, quando o HDL-c permanece baixo
mesmo aps o tratamento adequado da hipercolesterolemia e da hipertrigliceridemia, pode-se considerar a
associao de cido nicotnico em pacientes de alto risco, como no caso da preveno secundria. Quando o
HDL-c baixo a nica alterao lipdica presente, a abordagem teraputica mais controversa. O tratamento
destes pacientes com cido nicotnico como droga de primeira escolha deveria ser baseado na constatao de
alto risco cardiovascular (escore de Framingham > 20%; histria familiar fortemente positiva para DAC precoce;
preveno secundria; deteco de importante aterosclerose subclnica). Outra estratgia proposta para estes
pacientes a prescrio de estatinas para reduzir o risco global do individuo ao baixar ulteriormente os nveis
de LDL-c.

CLASSES TERAPUTICAS
Estatinas
Mecanismo de ao
Inibio da 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A redutase (HMG-CoA redutase), limitando a sntese
intracelular de colesterol nos hepatcitos e levando a up-regulation na expresso de receptores de LDL na
membrana celular, com conseqente aumento na captao destas lipoprotenas pelo fgado. Os efeitos
pleiotrpicos descritos na Tabela 3contribuem para a reduo do risco cardiovascular; o mecanismo de ao
proposto para justificar tais efeitos a reduo na sntese de isoprenides a partir do mevalonato, precursor
tanto do colesterol como destes compostos pr-inflamatrios.

148

Tabela 3: Principais efeitos pleiotrpicos das estatinas


Efeito

Comprovao laboratorial

Efeito antiinflamatrio

Reduo da PCR-us, SAA, IL6, ICAM1, TNF-alfa

Efeito antitrombtico

Reduo da agregao plaquetria

Melhora da funo endotelial

Aumento na biodisponibilidade de NO

Reduo do estresse oxidativo

Reduo das LDL-ox e F2-isoprostanos

Efeito antiproliferativo

Reduo da proliferao de micitos in vitro

Estabilizao da placa

Reduo de metaloproteinases na placa

Frmacos e posologia
As estatinas so administradas por via oral, em dose nica diria, preferencialmente noite para os
frmacos de curta meia-vida ou em qualquer horrio para os de meia-vida maior, como a atorvastatina e a
rosuvastatina. ATabela 4 detalha as caractersticas das estatinas comercializadas no Brasil.

Tabela 4: estatinas na prtica clnica

Lipoflica?

Metabolismo

Meiavida
(em
horas)

Medicamento

Nome
comercial

Apresentao
(em mg)

Dose (em
mg,
1
vez/dia)

Lovastatina

Mevacor

10, 20 e 40

10 a 80

sim

CYP 450 3A4

Sinvastatina

Zocor

5, 10, 20, 40 e
80

10 a 80

sim

CYP 450 3A4

Pravastatina

Pravacol

10, 20 e 40

10 a 40

no

Glucoronizao

1,8

Fluvastatina

Lescol

10, 20 e 40

10 a 80

+/-

CYP 450 2C9

1,2

atorvastatina

Lipitor

10, 20, 40 e 80

10 a 80

sim

CYP 450 3A4

14

rosuvastatina

Crestor

10 e 20

10 a 40

no

CYP 450 2C9

19

A excreo das estatinas fundamentalmente heptica. A taxa de excreo renal das estatinas
apresentada na Tabela 5.

Eficcia e uso clnico


O poder hipolipemiante varia conforme a estatina e representado na Figura 1. Ao dobrar a dose da
estatina, observa-se uma reduo adicional no LDL-c de somente 6%. A chamada Regra dos 6 apresentada
na Figura 2. A reduo de eventos cardiovasculares proporcional queda no LDL-c. Da o aforismo quanto
mais baixo melhor do ingls the lower the better. Em preveno secundria, mostrou-se uma reduo de
eventos coronarianos em torno de 25% e de cerebrovasculares em torno de 15%, correspondendo a uma
reduo de quase 20% na mortalidade cardiovascular e de 12% na mortalidade geral para cada reduo de 39
mg/dL (1 mmol/L) no LDL-c. Em preveno primria, registrou-se uma reduo de eventos coronarianos em
torno de 30% e de cerebrovasculares em torno de 15%, mas a reduo na mortalidade cardiovascular (RRR
22,6%) no alcanou significncia estatstica e no se demonstrou ainda reduo na mortalidade geral.
As Figuras 3 e 4 renem os principais estudos clnicos com as estatinas. As estatinas so os frmacos de
primeira escolha no tratamento da hipercolesterolemia.

Figura 1: Reduo percentual no LDL-c com doses mnimas e mximas de cada estatina

149

Em azul: dose mnima. Em vermelho: dose mxima.

Figura 2: Regra dos 6: reduo percentual adicional no LDL-c ao dobrar a dose da estatina

Figura 3: Principais estudos com estatinas para preveno secundria The lower the better

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N Engl J Med 2005;352:1425-35.

Figura 4: Estudos com estatinas para preveno primria. A: risco relativo de eventos cardiovasculares
maiores em relao ao grupo controle. B: risco relativo da mortalidade cardiovascular em relao ao grupo
controle

150

Arch Intern Med. 2006;166:2307-2313.

Segurana e tolerabilidade
As estatinas so frmacos extremamente seguros. Os principais receios so a miotoxicidade e a
hepatotoxicidade; outros efeitos colaterais so mais raros e menos importantes.

Miotoxicidade: mialgias (dor, cibras, fraqueza) foram registradas em at 3% dos pacientes nos ensaios
com estatinas. Na maioria dos casos, as mialgias so leves, no se observa aumento concomitante da CPK e
no necessrio suspender o tratamento. Entretanto, na presena de sintomas, sempre preciso dosar a CPK.
Define miopatia a associao dos sintomas ao aumento da CPK. As diretrizes atuais orientam dosar CPK antes
do incio do tratamento, na primeira reavaliao (geralmente aps 3 meses) e a cada aumento na dose
prescrita, embora esta estratgia provavelmente seja til unicamente nos pacientes de alto risco para
miotoxicidade. A incidncia de rabdomilise (definida como CPK > 10.000 ou CPK > 10 vezes o valor de
referncia associada a insuficincia renal) de aproximadamente 1,6 em 100.000. So fatores de risco para
rabdomilise: idade avanada, pequena superfcie corprea, IRC, hipotireoidismo, polifarmcia e infeces. A
associao Sinvastatina 80 mg/amiodarona foi proscrita pela elevada incidncia de miotoxicidade. Pelo mesmo
motivo, o genfibrozil no deve ser associado a nenhuma estatina. A miotoxicidade dose-dependente, constitui
um efeito de classe e parece ser to frequente com as estatinas hidroflicas como com as lipoflicas. preciso
suspender o tratamento em caso de mialgias incapacitantes, de aumento de CPK acima de 10 vezes os valores
de referncia ou de rabdomilise.
Hepatotoxicidade: o aumento nas concentraes das transaminases observado em aproximadamente
1% dos pacientes recebendo doses habituais de estatinas e em 2 a 3% dos pacientes recebendo altas doses.

151

Contudo, a incidncia de insuficincia heptica de aproximadamente 1:1.000.000, similar da populao que


no recebe estatina, no sendo claro se realmente existe um nexo causal. Embora o aumento nas
transaminases no seja preditor de evoluo para cirrose ou insuficincia heptica fulminante, as diretrizes
atuais orientam, principalmente por motivos mdico-legais, dosar ALT e AST antes do incio do tratamento, na
primeira reavaliao (geralmente aps 3 meses) e a cada aumento na dose prescrita. Ao observar nveis
elevados de transaminases, necessrio pesquisar outras etiologias, incluindo a esteato-hepatite, causa mais
prevalente desta alterao laboratorial. Aumentos entre 1 e 3 vezes os valores de referncia no indicam
mudana no esquema teraputico. Aumentos acima de 3 vezes os valores de referncia em pacientes
assintomticos podem motivar reduo da dose, manuteno ou suspenso da droga a critrio do mdico
assistente. Cirrose heptica compensada, esteatose heptica e esteato-hepatite no contra-indicam as
estatinas, enquanto a cirrose heptica descompensada, as hepatites agudas e as hepatites crnicas ativas so
contra-indicaes formais para seu uso.
estatinas e rim: as estatinas no so nefrotxicas. Existem, inclusive, evidncias de que sejam
nefroprotetoras. Contudo, como parte de sua excreo renal, graus avanados de insuficincia renal requerem
ajuste de dose para a maioria das estatinas, conforme mostra a Tabela 5, para evitar elevao acentuada em
suas concentraes aumentando o risco de miotoxicidade.
estatinas e cncer: at o momento, no existem evidncias de associao. As estatinas so contraindicadas em menores de 8 anos. Mulheres em idade frtil devem receber contracepo eficaz durante o
tratamento com estatinas, pois estas so potencialmente teratognicas.
Tabela 5: Ajuste posolgico dos hipolipemiantes conforme funo renal
Frmacos

Taxa de excreo renal

TFG 60 a 90

TGF 15 a 59

TGF < 15

Estatinas
Sinvastatina

13%

10 mg

Lovastatina

10%

50%

50%

Pravastatina

20%

Fluvastatina

6%

50%

50%

atorvastatina

< 2%

rosuvastatina

10%

5 a 10 mg

5 a 10 mg

Fibratos
genfibrozil

> 90%

Fenofibrato

> 90%

50%

25%

Evitar

Bezafibrato

> 90%

200 mg 2x

200 mg 1x

Evitar

Ciprofibrato

> 90%

50%

Evitar

Outros
cido nicotnico

35%

50%

Ezetimiba

10%

colestiramina

mega 3

< 10%

TFG = taxa de filtrao glomerular, expressa em mL/min.

152

Ezetimiba
Mecanismo de ao
uma azetedinona. Inibe a absoro intestinal de colesterol ao atuar sobre a protena transportadora
NPC1L1, presente na borda em escova dos entercitos do intestino delgado.

Posologia
Comercializada isoladamente em comprimidos de 10 mg (Zetia, Ezetrol) ou em associao
Sinvastatina (Zetsim, Vytorin). Administrao por via oral, em dose nica diria.

Eficcia e uso clnico


Reduz o LDL-c em aproximadamente 20%. Os pacientes hiperabsorvedores de colesterol respondem
melhor que os hipoabsorvedores. A associao Ezetimiba/estatina proporciona uma reduo adicional de 20%
no LDL-c ao efeito isolado da estatina. Portanto, a prescrio de Ezetimiba em associao a qualquer estatina
em dose mnima equivale prescrio daquela estatina em dose mxima. Entretanto, at o momento no
existem evidncias de reduo da morbimortalidade cardiovascular pelo efeito isolado deste frmaco. O estudo
ENHANCE no mostrou reduo da espessura da ntima-mdia da cartida (EIMC), nem de eventos
cardiovasculares. Portanto, at a disponibilidade de novas evidncias, deve ser considerada medicao de
segunda linha e ser reservada a casos de intolerncia s estatinas ou em associao a elas para o tratamento
de hipercolesterolemia refratria a doses mximas de estatina. Tambm pode ser considerada para evitar altas
doses de estatinas em pacientes de alto risco para rabdomilise.

Segurana e tolerabilidade
Apresenta tima tolerabilidade e um excelente perfil de segurana. Apesar dos resultados do estudo
SEAS, que mostrou maior incidncia de cncer, atualmente o conjunto das evidncias no confirma tal
associao.

Resinas de Troca Inica


Mecanismo de ao
Fixao aos cidos biliares na luz intestinal, impedindo sua reabsoro e aumentando sua excreo
fecal. Isso leva a aumento compensatrio na sntese hepatocitria de cidos biliares a partir do colesterol
captado das LDL circulantes e a up-regulation na expresso dos receptores de LDL na membrana celular do
hepatcito, aumentando a captao de LDLs circulantes.

Frmacos e posologia
A colestiramina (Questran) disponvel em envelopes de 4 g. Colestipol e colesevelam no so
atualmente comercializados no Brasil. A dose inicial de colestiramina de 4 g/dia. Esta pode ser aumentada
progressivamente at o mximo de 24 g/dia. Medicamentos concomitantes devem ser administrados 1 hora
antes ou 4 horas depois da colestiramina. Para melhorar sua tolerabilidade, pode-se dissolver o frmaco em
suco de fruta e ingerir junto s refeies.

Eficcia e uso clnico


Reduo do LDL-c entre 15 e 30%; alguns pacientes podem apresentar aumento dos triglicrides pelo
aumento compensatrio na produo de VLDL; por isso, so contra-indicadas como monoterapia se TG > 400
mg/dL. O estudo Lipid Research Clinics mostrou reduo de eventos cardiovasculares em torno de 20% com o
uso da colestiramina. Entretanto, devido a sua baixa tolerabilidade, as resinas so atualmente relegadas a
medicaes de segunda linha no tratamento da hipercolesterolemia. Porm, dada sua segurana, representam
a primeira opo para menores de 8 anos e para mulheres durante o perodo reprodutivo sem mtodo
anticoncepcional efetivo.

153

Segurana e tolerabilidade
Por serem frmacos no-absorvveis, carecem de toxicidade sistmica e so frmacos extremamente
seguros. Contudo, so pouco tolerados devido aos efeitos gastrintestinais, como constipao, meteorismo,
nuseas e plenitude gstrica. Idosos so particularmente suscetveis a tais efeitos. A colestiramina pode
interferir na absoro das vitaminas lipossolveis (D, E, K e A).

Fibratos
Mecanismo de ao
So derivados do cido fbrico. Mecanismo de ao complexo e ainda no completamente elucidado.
Seus efeitos so atribudos ativao dos receptores nucleares PPAR-alfa (peroxisome proliferator-activated
receptor alfa), que modulam a transcrio de mltiplos genes envolvidos no metabolismo lipdico. Desta forma,
os Fibratos aumentam a atividade da enzima lipase lipoprotica, responsvel pelo catabolismo das lipoprotenas
ricas em triglicrides. Parte deste efeito devido reduo na sntese heptica de apoCIII, apolipoprotena que
inibe a atividade desta enzima. Os Fibratos proporcionam ainda aumento na betaoxidao heptica dos cidos
graxos livres, reduzindo assim o substrato para a sntese de triglicrides. Alm disso, provocam aumento na
sntese das apolipoprotenas AI e AII, fato que pode ajudar a explicar o aumento no HDL-c. Ao facilitar a
degradao das VLDL em LDL, os Fibratos podem causar um discreto aumento no LDL-c.

Frmacos e posologia
Vide Tabela 6.

Tabela 6: Fibratos na prtica clnica


Medicamento

Nome comercial

Apresentao

Posologia

Fenofibrato

Lipidil//Lipanon

Cps. de 200 mg/250 mg

1 vez/dia

Bezafibrato

Cedur/Cedur Retard

Comp. de 200 mg/400 mg

A cada 12 horas 1 vez/dia

Ciprofibrato

LipLess

Comp. de 100 mg

1 vez/dia

Etofibrato

Tricerol

Cps. de 500 mg

1 vez/dia

Clofibrato

Lipofacton

Cps. de 500 mg

A cada 12 horas

genfibrozil

Lopid

Comp. de 600 mg

A cada 12 horas

Eficcia e uso clnico


Reduo dos triglicrides em 30 a 60%. Quanto maiores os nveis basais de triglicrides, mais
pronunciado o efeito dos Fibratos. Apesar do potencial aumento no LDL-c, as LDL tornam-se maiores, mais
leves e menos aterognicas. Espera-se tambm um aumento no HDL-c em torno de 10%. Embora a melhora no
perfil lipdico seja chamativa, as evidncias de reduo do risco cardiovascular continuam equvocas. Apesar
dos estudos de regresso de placa (de metodologia questionvel), no temos evidncias consistentes de
reduo da mortalidade cardiovascular (Tabela 7). Pelo contrrio, existem evidncias de aumento na
mortalidade geral (como no caso do Clofibrato no estudo WHO). Por este motivo, so medicaes de segunda
linha quando o objetivo no a reduo do risco de pancreatite. O fibrato cujo uso mais suportado pelas
evidncias o genfibrozil, que mostrou reduo de eventos na era pr-estatinas (Helsinki Heart Study e VAHIT). Este, porm, no pode ser usado em associao s estatinas. Atualmente, a nica indicao classe I a
hipertrigliceridemia com nveis de TG > 500 mg/dL para reduzir o risco de pancreatite.

Tabela 7: Principais estudos com Fibratos


Estudo

Fibrato

Contexto

Principais resultados

154

BECAIT

Bezafibrato

Preveno secundria

Reduo da progresso angiogrfica

LOCAT

genfibrozil

Preveno secundria

Reduo da progresso angiogrfica

DAIS

Fenofibrato

Preveno secundria - DM

Reduo da progresso angiogrfica

WHO

Clofibrato

Preveno primria

Aumento da mortalidade geral

HHS

genfibrozil

Preveno primria

Reduo de eventos

VA-HIT

genfibrozil

Preveno secundria

Reduo de eventos

BIP

Bezafibrato

Preveno primria

Sem efeito relevante

FIELD

Fenofibrato

Preveno primria - DM

Sem efeito relevante

Segurana e tolerabilidade
So frmacos seguros e bem tolerados. Os principais efeitos colaterais descritos so intolerncia
gastrintestinal (5%), prurido e reaes cutneas (2%), cefalia, diminuio da libido, perturbao do sono e
leucopenia. Litase biliar e pancreatite foram associadas sobretudo, mas no exclusivamente, ao Clofibrato, cujo
uso foi praticamente abandonado. Por este motivo, recomenda-se evitar estes frmacos em portadores de
doena biliar. Miopatia secundria ao uso isolado de Fibratos muito rara, mas deve sempre ser lembrada
quando estes so usados em associao s estatinas. Mais especificamente, dado o excesso no risco de
rabdomilise, o genfibrozilo no deve ser usado em associao s estatinas. Os Fibratos potencializam o efeito
dos anticoagulantes orais, cujas doses devem ser ajustadas adequadamente. So metabolizados no fgado por
glucoronizao e apresentam excreo renal, motivo pelo qual requerem ajuste posolgico em caso de
insuficincia renal, conforme foi mostrado na Tabela 5. Seu uso liberado em pacientes dialticos. Excetuando o
genfibrozil, os Fibratos podem causar um leve e reversvel aumento na creatinina plasmtica (em torno de 10%:
0,1 mg/dL). O real significado prognstico deste achado desconhecido. Embora seu uso seja desaconselhado
em crianas, durante a gestao e durante o aleitamento materno (por falta de estudos corroborando segurana
nestas situaes), os Fibratos podem se tornar uma opo quando a hipertrigliceridemia severa, refratria e
com elevado risco de pancreatite. Neste contexto, existem relatos de administrao bem-sucedida de genfibrozil
(frmaco classe C durante a gestao) em baixas doses.

cido Nicotnico
Mecanismo de ao
Tambm chamado niacina ou vitamina B3. Apresenta mltiplos mecanismos de ao, ainda no
adequadamente esclarecidos. Foi demonstrada inibio da lipase tecidual (hormnio-sensvel) nos adipcitos,
reduzindo o fluxo de cidos graxos livres ao fgado e limitando, assim, a sntese de triglicrides. Outros efeitos
descritos so a estimulao da sntese heptica de apoA1 (e, portanto, de HDL) e a promoo do catabolismo
heptico da apoB100 (e, portanto, das LDL).

Posologia
A formulao atualmente empregada a de liberao intermediria (ou programada), comercializada
no Brasil como Metri ou Acinic. Deve-se prescrever inicialmente na dose de 500 mg/dia, aumentando
progressivamente, em intervalos de 4 semanas e conforme tolerabilidade e efeito teraputico, at 2 g/dia. Para
aumentar a tolerabilidade, recomenda-se administrar noite, antes de dormir. A co-administrao de cido
acetilsaliclico pode reduzir os efeitos colaterais (como o rubor facial) mediados pela liberao de
prostaglandinas.

Eficcia e uso clnico


Atualmente o frmaco mais eficaz para aumentar o HDL-c (15 a 35%) e o nico que reduz a Lp(a).
Reduz o LDL-c em torno de 15% e os triglicrides em 20 a 50%. Alm disso, muda o perfil das LDL pequenas e
densas, tornando-as menos aterognicas. Existem evidncias consistentes (Tabela 8) de reduo do risco
cardiovascular com seu uso isolado ou em associao s estatinas, aos Fibratos e s resinas de troca inica.

155

Tabela 8: Principais estudos com cido nicotnico


Estudo

Contexto

Principais resultados

CDP

Preveno secundria

Reduo de eventos cardiovasculares

HATS

Preveno secundria

Regresso de placa e reduo de eventos

FATS

Preveno secundria

Reduo da progresso da placa; reduo de eventos

ARBITER II

Preveno secundria

Reduo da progresso do IMT

Segurana e tolerabilidade
A formulao de liberao imediata (associada alta incidncia de efeitos colaterais) e a de liberao
prolongada (melhor tolerada, porm com maior incidncia de hepatotoxicidade) caram em desuso. A
formulao de liberao intermediria mais segura, mas ainda pouco tolervel. Os efeitos colaterais mais
comuns so rubor facial (at 30%) e distrbios gastrintestinais (nuseas e dispepsia). O aumento da glicemia
(0,02 g/dL de aumento na HbA1c) e da uricemia geralmente pouco relevante na prtica clnica. A
hepatotoxicidade rara com a formulao de liberao intermediria, mas recomenda-se monitorao peridica
das transaminases. O cido nicotnico deve ser evitado durante a gestao e no dispomos de evidncias de
segurana em crianas.

cidos Graxos mega 3


Mecanismo de ao
Considerados
alimentos
funcionais.
O cido
eicosapentaenico (EPA)
e
o cido
docosaexaenico (DHA) so cidos graxos poliinsaturados de cadeia larga presentes em peixes de guas frias,
como o salmo, a sardinha, o arenque e o atum. O efeito hipolipemiante atribudo principalmente reduo na
sntese heptica de triglicrides.

Frmacos e posologia
Existem vrias apresentaes de cpsulas de leo de peixe, com contedo muito varivel de cidos
graxos. Nos Estados Unidos, so comercializados como Omacor. No Brasil, o Proepa comercializado em
cpsulas de 1 g. A dose de 1 g/dia eficaz na reduo de eventos cardiovasculares, porm, para obter o efeito
hipolipemiante pleno, so necessrios de 4 a 10 g/dia.

Eficcia e uso clnico


Reduzem os triglicrides em 30 a 40%. Podem aumentar discretamente o LDL-c. Apresentam tambm
efeito antiagregante plaquetrio e provavelmente antiarrtmico. O estudo GISSI Prevenzione mostrou reduo
de eventos em preveno secundria com a suplementao diria de 1 g/dia de mega 3. Podem ser utilizados
como terapia adjuvante na hipertrigliceridemia ou em substituio a Fibratos em pacientes intolerantes.

Segurana e tolerabilidade
tima segurana e boa tolerabilidade.

BIBLIOGRAFIA
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IV Diretriz Brasileira Sobre Dislipidemias e Preveno da Aterosclerose. Departamento de


Aterosclerose da Sociedade Brasileira de Cardiologia. Arq Bras Cardiol 2007; 88(Supl 1):1-18.

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Adults. JAMA 2001; 285:2486-97.

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Remick J, Weintraub H, Setton R, et al. Fibrate therapy: an update. Cardiol Rev 2008; 16:129-141.

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McKennedy JM, Davidson MH, Jacobson TA, Guyton JR. Final conclusions and recommendations
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(suppl):89c-94c.

5.

Sociedade Brasileira de Cardiologia. Como Tratar - Volume 1. Barueri: Manole, 2008.

Obesidade e Sndrome Metablica


ltima reviso: 14/02/2009

Autores:
Daniel Soares Freire

Endocrinologista pelo Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP;


Mdico Colaborador do Servio de Endocrinologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP
Guilherme Figueiredo Marquezine

Especialista em Endocrinologia pelo Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So


Paulo

INTRODUO E DEFINIES
Sobrepeso e obesidade so os distrbios nutricionais mais comuns nos pases desenvolvidos, e tal
tendncia j se observa em vrios pases em desenvolvimento, inclusive o Brasil. Nos Estados Unidos, mais de
30% da populao obesa e cerca de 60% tm sobrepeso. A obesidade uma doena crnica, de tratamento
complexo e, muitas vezes, ineficiente, associada a diversas condies mdicas potencialmente graves e at
fatais. O impacto econmico deste conjunto de doenas para a Sade Pblica imenso.
O diagnstico dado pelo ndice de massa corprea (IMC), determinado pelo quociente entre o peso
(em quilogramas) e o quadrado da altura (em metros). A Tabela 1 resume o consenso mundial para diagnstico
de obesidade baseado nos valores do IMC.

Tabela 1: Classificao com base no ndice de massa corprea (IMC)


IMC

Condio

Classificao

Risco

< 18,5

Abaixo do peso

Aumentado

18,5 a 24,9

Peso normal

Normal

25 a 29,9

Sobrepeso

Aumentado

30 a 34,9

Classe I

Alto

35 a 39,9

Classe II

Muito alto

Classe III

Extremamente alto

> 40

obesidade

157

Inmeros trabalhos j demonstraram que a obesidade localizada principalmente na regio abdominal ou


acima da cintura, chamada de andrgena ou central, est relacionada a maior risco de complicaes como
diabetes melito, hipertenso arterial, dislipidemia e doena isqumica cardaca, ao contrrio da obesidade que se
concentra principalmente na regio coxofemoral (abaixo da cintura), ou obesidade ginoide. A medida da
circunferncia abdominal reflete a massa gorda visceral e, consequentemente, o risco de complicaes. Valores
maiores do que 102 cm para homens e 88 cm para mulheres determinam maior risco metablico e tambm
cardiovascular.
Tambm de importncia o fato de que a atual epidemia de obesidade no mundo no acomete
somente os adultos. Estudos observacionais feitos na populao norte-americana e tambm em diversos outros
pases mostram crescentes nmeros de obesos na populao infantil e em adolescentes, alm do aumento na
incidncia das doenas relacionadas obesidade nesta faixa etria, como diabetes tipo 2, dislipidemia, esteatohepatite no-alcolica, apneia do sono, doenas ortopdicas e outras. necessrio lembrar a baixa prevalncia
destas doenas em uma populao no-obesa nesta faixa etria. O diagnstico de obesidade em crianas
definido pelo IMC superior ao percentil 95 para idade e sexo, de acordo com a tabela revisada pelo CDC (Tabela
2).

Tabela 2: Curvas de IMC para crianas e adolescentes, de acordo com a idade

158

ETIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA
A etiologia da obesidade est relacionada principalmente a um desequilbrio do metabolismo energtico.
Em outras palavras, a ingesta calrica diria total tende a ser maior que o gasto energtico total (GET), que
inclui o gasto energtico basal (GEB) ou de repouso, a energia utilizada para realizao de atividade fsica e a
energia dispensada para a digesto alimentar.
A epidemia mundial de obesidade tem como principal causa a mudana nos hbitos relacionada com
estilo de vida ocidental: baixa necessidade de atividade fsica no trabalho associado a todo tipo de adequao
que visa diminuir ao mximo o esforo fsico das atividades mais corriqueiras (como atender ao telefone ou
mudar o canal da televiso). Alm disto, passa-se mais tempo dentro de casa ou onde se dispe de atividades
de lazer de baixssimo nvel de esforo fsico. Estas atividades competem e consequentemente diminuem o
tempo dispensado em atividades esportivas para o lazer. O outro componente, e talvez o principal deles, a
mudana dos hbitos alimentares da populao. Nunca houve tantas opes de alimentos densamente
calricos, com alto contedo de gorduras e alto ndice glicmico, que caracteristicamente so fceis de comer
durante o trabalho, descanso ou praticamente qualquer atividade da rotina diria. Alm disso, eles so baratos,
prontos para consumo e livremente disponveis para a populao. Como so ricos em gordura e acar, tendem
a agradar ao paladar, especialmente dos mais jovens. Todos estes fatores fazem geram uma tendncia em se
consumir mais alimentos do que seria necessrio. O aumento da ingesta energtica associado diminuio do
gasto calrico resulta em um balano energtico positivo, que estocado principalmente na forma de
triglicerdios no tecido adiposo. importante ressaltar que no necessrio um grande desequilbrio calrico
para se obter excesso de peso. Mesmo um aumento mnimo da ingesta calrica mdia diria, da ordem de 5%,
pode, ao longo de 1 ano, levar a um ganho estimado de 5 kg de tecido adiposo e a ganhos ainda maiores em
perodos mais prolongados.
O excesso de peso pode ainda ser causado, ou ao menos facilitado, por alteraes hormonais.
Endocrinopatias como o hipotireoidismo podem lentificar o metabolismo, resultando em menor gasto energtico
de repouso, consumo de oxignio e utilizao de substratos. Outras deficincias hormonais tambm podem
diminuir a taxa metablica, como ocorre no pan-hipopituitarismo. bem conhecida a relao entre
hipogonadismo e dficit de hormnio de crescimento (GH) com obesidade central ou abdominal. Estes
pacientes tambm tendem a ter o perfil lipdico mais aterognico e maior risco cardiovascular. Pacientes com a
deficincia comprovada devem ser considerados para tratamento com a reposio hormonal, visando melhora

159

clnica, bioqumica e psicolgica. Por outro lado, no recomendado submeter pacientes desnecessariamente a
uma investigao prolongada e sujeita a riscos. Assim, indivduos sem caractersticas clnicas sugestivas de
dficits hormonais e com funes normais da hipfise anterior e das glndulas-alvo (T4 livre e TSH, LH e FSH,
prolactina) dificilmente precisam de investigao mais detalhada.
Em contrapartida, o excesso hormonal patolgico tambm pode levar ao aumento de peso. O exemplo
mais tpico o hipercortisolismo, que leva ao depsito de gordura troncular com os membros de aparncia
afinada, pelo consumo muscular. Esta condio pode se acompanhar de face pletrica e arredondada,
hirsutismo com alopcia frontal, fraqueza muscular tipicamente proximal, fragilidade capilar, fraturas vertebrais,
hipocalemia, hipertenso arterial e diabetes melito. Estas caractersticas, mais ou menos pronunciadas,
sobretudo rapidamente progressivas e em pacientes jovens, podem estar associadas ao hipercortisolismo e
devem ser investigadas. Outro exemplo menos tpico, a acromegalia no se associa fortemente com a
obesidade, mas o excesso de peso pode ser uma queixa destes pacientes. A suspeita diagnstica, portanto,
no deve ser firmada somente neste achado clnico, mas sim em fcies caracterstica, aumento das
extremidades, excesso de sudorese e transpirao, artralgias e sintomas compressivos do tnel do carpo,
comprometimento do campo visual e outros componentes metablicos da doena, como diabetes melito ou
intolerncia glicose.
Entretanto, outros aspectos provavelmente influem na capacidade de acumular energia. descrito que o
perfil gentico de uma pessoa pode explicar uma pequena parte da variao da massa corprea. Existem
tambm causas genticas de obesidade que foram descritas em pouqussimos casos e devem ser sempre
consideradas um diagnstico de excluso. Alguns exemplos destas so as deficincias no gene da leptina ou do
seu receptor, as mutaes do receptor de melanocortina (MC4R) e a sndrome de Prader-Willi, esta ltima a
causa mais frequente de obesidade sindrmica, que se associa a hipoatividade fetal, hipotonia, retardo mental,
baixa estatura, hipogonadismo hipogonadotrfico e mos e ps pequenos.

ACHADOS CLNICOS
claro que a obesidade est fortemente associada a uma srie de complicaes mdicas que diminuem
a qualidade de vida, aumentam os custos de sade pblica, aumentam significativamente a morbidade geral
destes pacientes e, finalmente, podem levar morte prematura. Para fins didticos, estas situaes que
acompanham a obesidade podem ser categorizadas pelos diferentes sistemas acometidos, embora elas
possam dividir muitos mecanismos fisiopatolgicos na sua evoluo.

Doenas Endocrinolgicas e Metablicas


Sndrome Metablica ou de Resistncia Insulina
A sndrome metablica foi descrita inicialmente em 1988 por Reaven, que denominou sndrome X um
conjunto de fatores de risco cardiovascular que frequentemente se associava obesidade. Embora os critrios
diagnsticos variem de acordo com a instituio que os prope, como mostrado na Tabela 3, as caractersticas
gerais incluem resistncia ao da insulina, obesidade central, alteraes do perfil lipdico e hipertenso arterial
sistmica.

Tabela 3: Critrios diagnsticos de sndrome metablica por diferentes entidades mundiais


OMS 1998

NCEP/ATP III 2001

IDF 2004
obesidade central*

Diabetes, IOT, GJA ou resistncia


insulnica mais 2 dos seguintes:

Trs ou mais dos seguintes:

Homens > 94 cm

160

Mulheres > 80 cm
Mais 2 dos seguintes:
IMC > 30 kg/m2
HDL-colesterol:
RCQ

Circunferncia abdominal:

Homens > 0,9

Homens > 102 cm

Mulheres > 0,85

Mulheres > 88 cm

Presso arterial > 140/90 mmHg

Presso arterial > 130/80 mmHg

Triglicerdios > 150 mg/dL

Triglicerdios > 150 mg/dL

HDL-colesterol:

HDL-colesterol:

Homens < 35 mg/dL

Homens < 40 mg/dL

Homens< 40 mg/dL
Mulheres < 50 mg/dL ou
tratamento especfico prvio
Presso

arterial

>

130/85

mmHg ou tratamento prvio


Triglicerdios > 150 mg/dL ou
tratamento especfico prvio

Glicemia de jejum > 100


mg/dL ou diagnstico prvio

Mulheres < 39 mg/dL

Mulheres < 50 mg/dL

de diabetes tipo 2

Microalbuminria:
EUA = 20 mcg/mL ou
Alb:Creat 30 mg/g

Glicemia de jejum: > 110 mg/dL

*As definies de obesidade central pelo critrio do IDF so especficas para a etnia dos pacientes. Citados
nesta tabela esto os valores considerados para descendentes de europeus. Os valores para norte-americanos
provavelmente continuaro seguindo a orientao do NCEP/ATP III. Para sul-americanos devem ser
considerados 90 cm para homens e 80 cm para mulheres, como a populao sul-asitica, at que se tenham
nmeros mais concretos. Considerar sempre a origem tnica do paciente sobre seu lugar de moradia ao
escolher valores de circunferncia abdominal. Maiores informaes em www.idf.org.
OMS = Organizao Mundial da Sade; NCEP/ATP III = National Cholesterol Education Program/Adult
Treatment Panel III; IDF = International Diabetes Foundation; IOT = intolerncia oral glicose; GJA = glicemia
de jejum alterada; IMC = ndice de massa corprea; RCQ = relao cintura-quadril; HDL = high-density
lipoprotein; EUA = excreo urinria de albumina; Alb:Creat = relao albumina:creatinina.

Embora os mecanismos que relacionam obesidade, sndrome metablica e suas complicaes estejam
cada vez mais bem compreendidos, ainda no esto completamente elucidados. Vrias evidncias apontam
para a teoria do depsito ectpico ou no-adiposo de triglicerdios, especialmente no compartimento
intramiocelular da musculatura esqueltica e tambm no fgado e na clula beta. Existe uma relao direta entre
contedo de triglicerdios muscular, por exemplo, e resistncia insulnica, que se manifesta neste tecido pela
menor captao de glicose. Estudos recentes indicam que o excesso de triglicerdios intramiocelulares ativa vias
de sinalizao que envolvem o diacilglicerol (DAG) e a protena-quinase C (PKC). Um dos desfechos desta
ativao a fosforilao do receptor de insulina e do seu substrato (IRS-1) em resduos serina e treonina, o que
compromete o seu funcionamento normal. Como consequncia, h reduo da expresso de transportadores
de glicose na superfcie da clula muscular (GLUT-4), e menor captao da glicose pelo tecido.
A importncia do reconhecimento da sndrome metablica enorme, pelo potencial aterognico que os
seus componentes acarretam. Alm disso, outras alteraes, como aumento da apolipoprotena B, presena de
partculas de LDL-colesterol pequenas e densas, aumento dos nveis de PAI-1 e consequente alterao

161

fibrinoltica e aumento de diversas citocinas pr-inflamatrias e pr-trombticas, como IL-1, IL-6, TNF-alfa, esto
frequentemente associadas sndrome metablica, determinando, em associao aos outros fatores de risco
supracitados, condies propcias para aterosclerose acelerada e contribuindo, assim, para o risco
cardiovascular destes pacientes.
Outro ponto que vale a pena ser ressaltado que no apenas indivduos francamente obesos e com
grandes circunferncias abdominais esto sujeitos ao diagnstico de sndrome metablica e seus riscos.
conhecida a possibilidade de indivduos com peso normal virem a apresentar os critrios caractersticos da
sndrome, talvez por apresentarem maior proporo de gordura visceral.

Diabetes Melito tipo 2


O aumento da prevalncia de obesidade nas ltimas dcadas se relaciona, em grande parte, com o
aumento de 25% na prevalncia do diabetes mellito tipo 2 nos Estados Unidos neste mesmo perodo. Estudos
americanos mostraram que at 2/3 da populao diabtica americana tem IMC = 27 kg/m2. Embora a maior
parte dos indivduos insulino-resistentes no desenvolvam diabetes tipo 2, eles se encontram em muito maior
risco que a populao insulino-sensvel de se tornarem francamente hiperglicmicos no futuro, a ponto de a
hiperinsulinemia, usada como marcador de resistncia insulnica, ser reconhecida com preditor independente de
desenvolvimento de diabetes tipo 2. Este risco aumenta linearmente com o IMC, especialmente na presena de
obesidade visceral. O desenvolvimento do diabetes evitado custa de uma hipersecreo pancretica de
insulina, que pode se manter por perodos variveis. Esta hiperinsulinemia compensatria evita a hiperglicemia
e o aumento dos nveis de cidos graxos. Porm, alguns indivduos no conseguem manter a hiperinsulinemia
compensatria e evoluem para falncia pancretica com consequente hiperglicemia. Diversos mecanismos
esto envolvidos na falncia da clula beta, alguns geneticamente determinados (como se observa em parentes
de 1 grau de diabticos tipo 2, que podem apresentar reduo da resposta da insulina glicose mesmo sendo
normoglicmicos) e outros determinados pelo ambiente (glicotoxicidade, lipotoxicidade, estresse oxidativo,
alterao da secreo de outros peptdios como GLP-1 e depsitos de amiloide nas ilhotas de Langerhans).

Dislipidemia
Como citado anteriormente, a obesidade, especialmente visceral, e a sndrome metablica se associam
a hipertrigliceridemia, hiperlipemia ps-prandial, baixos nveis de HDL-colesterol e propores aumentadas de
partculas de LDL-colesterol pequenas e densas, com maior potencial aterognico. O aumento do aporte de
cidos graxos ao fgado condiciona uma maior liberao de partculas de VLDL, ricas em triglicerdios. Alm
disso, como h resistncia ao da insulina, a atividade da lipoprotena-lipase (LPL), enzima localizada no
endotlio vascular e responsvel pela hidrlise de triglicerdios das partculas circulantes, est francamente
diminuda. Assim, a meia-vida das partculas ricas em triglicerdios (VLDL e quilomcrons) fica prolongada. Este
excesso de partculas ricas em triglicerdios favorece a interao entre estas e as partculas ricas em colesterol
(HDL e LDL), intermediada pela protena de transferncia de steres de colesterol (CETP). O resultado uma
depleo de steres de colesterol das partculas de LDL e HDL, originando as partculas de LDL pequenas e
densas (que so mais dificilmente reconhecidas pelo receptor de LDL e mais suscetveis oxidao e, portanto,
mais aterognicas) e reduzindo os nveis de HDL-colesterol.

Funo Endcrina na Obesidade


Diversas alteraes hormonais podem ocorrer na obesidade. Estas tendem a ser dinmicas e
reversveis com a perda de peso, podendo acometer qualquer dos eixos endcrinos. Existem poucas evidncias
concretas de que pequenas variaes subclnicas de qualquer um dos eixos hormonais podem vir a causar ou
mesmo perpetuar a obesidade, mas estas possibilidades permanecem alvo de estudos.
O excesso de peso est associado com menores nveis dosados de testosterona em homens, por
exemplo. Nas situaes de sobrepeso e obesidade mais brandas isto pode ser justificado por menores

162

concentraes de globulina carreadora de hormnios sexuais (SHBG). De fato, apenas a testosterona total (a
maior parte desta est ligada SHBG) est reduzida, e a frao livre (biologicamente ativa) est dentro da
normalidade na maior parte dos obesos no-mrbidos. Porm, em faixas maiores de IMC, os nveis de
testosterona livre tambm caem e no se observa um aumento de seu estimulador hipofisrio, o hormnio
luteinizante (LH), sugerindo um componente central na fisiopatologia do hipogonadismo. Ainda, testes
estimulatrios do eixo com GnRH (hormnio liberador de gonadotrofinas) ou clomifeno comprovam a integridade
do eixo gonadotrfico, sugerindo alteraes funcionais do mesmo. Estas alteraes so reversveis com o
emagrecimento, reforando sua relao direta com a obesidade.
Em mulheres, a obesidade uma caracterstica comum da sndrome dos ovrios policsticos (SOPC).
Aproximadamente 50% das mulheres com a sndrome so obesas. A fisiopatologia da SOPC multifatorial, e
envolve reduo da sensibilidade insulina com hiperinsulinemia, anovulao crnica, aumento da pulsatilidade
do LH e da sntese de andrgenos ovarianos e adrenais e reduo dos nveis circulantes da SHBG, com
consequente aumento da frao livre dos andrgenos. A resistncia ao da insulina das mulheres com
SOPC pode se manifestar com intolerncia glicose e diabetes melito, conferindo risco aumentado para doena
cardiovascular. Medidas que melhorem a sensibilidade insulina, como a perda de peso ou o tratamento com
sensibilizadores da ao insulnica, so capazes de reduzir os nveis de testosterona, proporcionar melhora da
irregularidade menstrual e diminuir os riscos de desenvolver distrbios do metabolismo de carboidratos.
Devido importncia dos hormnios tireoidianos no metabolismo energtico, discorreremos brevemente
sobre o assunto. Indivduos obesos em geral mantm nveis de T4 e TSH normais. O T4 tem pouca atividade
biolgica e convertido na periferia em T3 ou T3 reverso (rT3), inativo biologicamente, pelas enzimas
deiodinases. descrito aumento dos nveis de T3 em obesos, mas este pode ser um efeito da ingesta calrica
aumentada, especialmente de carboidratos. Quando o balano energtico tende a se tornar negativo, existe um
aumento relativo da converso de T4 em rT3, com menor formao de T3, hipoteticamente em uma tentativa de
diminuir a taxa metablica e conservar energia.
O eixo hipotlamo-hipfise-adrenal (HHA) tambm j foi examinado na obesidade, inicialmente porque
diversas caractersticas dos pacientes com sndrome de Cushing eram tambm observadas nos obesos e
resistentes insulina, como obesidade abdominal, defeitos na homeostase glicdica, hipertenso e dislipidemia.
Esta constatao gerou a hiptese que um distrbio na forma de hipercortisolismo funcional poderia colaborar
para a obesidade central e suas consequncias. No entanto, estudos mostraram que o eixo permanece intacto
na obesidade, exceto nos quadros de obesidade mrbida e em especial naqueles acompanhados de depresso,
ansiedade crnica ou etilismo, em que pode ocorrer a ativao do eixo gerando o estado de pseudo-Cushing,
que deve ser diferenciado da sndrome de Cushing verdadeira. Nestes casos, pode ser necessria a dosagem
de cortisol livre urinrio ou teste de supresso com dexametasona.
Aps a exposio destes argumentos, importante sempre considerar a baixa probabilidade de um
paciente obeso ter uma doena endocrinolgica, reservando ento a investigao aos casos em que outros
dados clnicos, alm da prpria obesidade, suscitem a hiptese.

Doenas Cardiovasculares
Hipertenso Arterial e Aterosclerose
Existe uma relao direta entre o IMC e a presso arterial, comprovada por grandes estudos clnicos. A
prevalncia de hipertenso aumenta linearmente com a obesidade, com referncias de at 50% da populao
de obesos apresentarem nveis pressricos acima do normal ou estarem em tratamento para a hipertenso, o
que mais que o dobro da prevalncia em pessoas magras. Os principais determinantes fisiopatolgicos da
hipertenso arterial associada obesidade so o aumento do tnus do sistema nervoso simptico e a maior
reteno de sdio e gua pelos rins.
O risco de doenas cardiovasculares relacionadas aterosclerose tambm aumentado em obesos,
especialmente naqueles com depsitos abdominais de gordura. O risco comea a aumentar a partir de faixas

163

normais de IMC 23 kg/m2 em homens e 22 kg/m2 em mulheres e independente de outras alteraes


metablicas geralmente associadas obesidade, como hipertenso, dislipidemia e alteraes do metabolismo
glicdico. Para qualquer IMC, o risco parece ser maior para os indivduos com maiores valores de relao
cintura/quadril (RCQ) ou circunferncia abdominal (CA).
O risco de doenas cerebrovasculares isqumicas fatais e no-fatais tambm aproximadamente 2
vezes maior em pessoas obesas em comparao com magros. Esta relao tambm diretamente proporcional
ao peso. O risco de doenas tromboemblicas tambm aumentado e pode estar relacionado com o estado
pr-inflamatrio e pr-trombtico associado a resistncia insulnica, obesidade e finalmente aterosclerose.

Doenas Pulmonares e Respiratrias


A obesidade pode levar a restrio ventilatria por aumentar a presso sobre a parede torcica,
diminuindo a complacncia ventilatria e aumentando o trabalho respiratrio. Isto pode ser observado em
estudos espiromtricos por diminuio da capacidade pulmonar total, capacidade vital forada e capacidade
inspiratria mxima. Isto se torna ainda mais pronunciado na posio horizontal, quando a presso sobre o
diafragma aumenta substancialmente. Cronicamente pode haver hipoventilao e maior tolerncia
hipercapnia, hipxia ou ambos. Uma descrio clssica deste fenmeno a sndrome de Pickwick, uma forma
grave da sndrome de hipoventilao relacionada obesidade, que envolve obesidade grave, irregularidade
ventilatria, sonolncia, cianose, policitemia e insuficincia ventricular direita.
Outra condio bastante prevalente entre obesos a sndrome da apneia/hipopneia do sono, quando
acontecem dificuldades ventilatrias apesar de esforos inspiratrios presentes, devido a obstruo parcial ou
completa das vias areas altas. Nestas situaes, a hipxia e a hipercapnia resultantes desencadeiam uma
importante descarga adrenrgica com consequente pico hipertensivo e aumento do risco de arritmias
ventriculares e morte sbita. Como o sono interrompido frequentemente (microdespertares), o paciente no
experimenta as fases mais profundas do sono, queixando-se, ento, de graus variveis de sonolncia diurna,
que podem diminuir drasticamente sua qualidade de vida e mesmo limitar suas atividades laborais. A escala de
sonolncia diurna de Epworth (Tabela 4) um bom teste de rastreamento para apneia do sono, que deve ser
diagnosticada por meio de polissonografia.

Tabela 4: Escala de sonolncia diurna de Epworth


Pontuar cada pergunta de acordo com a probabilidade de cochilar:
Nenhuma: 0 ponto
Pouca: 1 ponto
Moderada: 2 pontos
Muita: 3 pontos
Qual a sua probabilidade de cochilar durante as seguintes atividades?
Lendo sentado?
Assistindo televiso?
Sentado em lugar pblico (cinema ou reunio)?
Como passageiro em um carro numa viagem de 1 hora?
Deitado tarde quando as circunstncias permitem?

164

Sentado, falando com outra pessoa?


Sentado, aps uma refeio sem lcool?
Dirigindo, enquanto parado no trnsito por alguns minutos?
Interpretao do teste: uma pontuao igual ou maior que 10 sugere que o paciente est apresentando
sonolncia diurna excessiva.

Doenas Gastrintestinais
Funo Heptica
A obesidade est relacionada com um espectro de alteraes da funo heptica chamadas atualmente
de doena heptica esteattica no-alcolica (NAFLD), que se relacionam com a obesidade visceral e incluem
hepatomegalia, esteatose heptica, esteato-hepatite no-alcolica (NASH), fibrose e cirrose hepticas. Embora
as aminotransferases sejam as enzimas mais frequentemente alteradas nesta situao, elas no se
correlacionam com a gravidade da alterao histolgica. Este fato deu partida discusso das indicaes de
bipsia heptica em obesos e indivduos com a sndrome metablica, uma vez que pacientes acima do peso
normal mostraram, bipsia, 75% de prevalncia de esteatose, 20% de esteato-hepatite e 2% de cirrose
heptica oligossintomtica. J foram descritos casos de cirrose com indicao de transplante heptico causados
por esteato-hepatite secundria obesidade e suspeita-se que muitos casos de cirrose idioptica no passado
possam ter sido casos no diagnosticados de NASH. A perda de peso em geral leva regresso da maioria das
alteraes (exceto fibrose), mas perdas sbitas ou alteraes cclicas do peso podem predispor NASH.

Colecistopatia Calculosa
A formao de clculos biliares uma das complicaes da obesidade reconhecidas h mais tempo.
Existe uma clara relao entre o excesso de peso e a calculose biliar, especialmente em mulheres, e este risco
aumenta exponencialmente com a perda rpida de peso. Com um risco aumentado de clculos biliares, de se
esperar um maior risco de pancretite em obesos, embora poucos estudos tenham mostrado isto claramente.
Melhor esclarecido o maior risco de complicaes locais durante um episdio de pancreatite em relao a
pacientes magros.

Complicaes Articulares
Osteoartrite e Gota
Alteraes sseas degenerativas so mais frequentes em obesos. As articulaes mais acometidas so
os joelhos, pois muito mais carga transmitida aos joelhos do que s articulaes do quadril durante atividades
simples, como caminhar. As mulheres tm uma chance maior do que homens obesos de desenvolver
osteoartrite. Gota e hiperuricemia tambm so mais prevalentes em obesos.

Risco de Cncer
Dados epidemiolgicos mostram que sobrepeso e obesidade, especialmente localizada no abdome e no
tronco superior, aumentam o risco de cncer do esfago, vescula biliar, clon, rins, mama, endomtrio, colo
uterino e prstata. O risco de cncer de mama aumenta com o excesso de peso a partir dos 18 anos, enquanto
o risco de cncer endometrial aumenta especialmente aps a menopausa.
Estes dados, entretanto, podem no ser totalmente especficos, uma vez que dietas ricas em gordura e
pobres em fibras, bastante relacionadas com a obesidade, so um fator de risco conhecido para diversos tipos
de cncer.

165

Risco Cirrgico
Indivduos obesos esto sujeitos a maior risco de complicaes ao serem submetidos a um
procedimento operatrio quando comparados a indivduos de peso normal. Todas as etapas de uma cirurgia
anestesia, ato operatrio e recuperao tm maior chance de complicao quando realizadas em um
indivduo obeso. As doses de medicaes so muito maiores e as drogas lipoflicas esto sujeitas a maior
ligao ao tecido adiposo e liberao lenta a seguir, aumentando o tempo de efeito em algumas horas. O tempo
intraoperatrio pode ser complicado pelo grande panculo adiposo de alguns e podem requerer material especial
apropriado. No ps-operatrio, existe um aumento da taxa de complicaes da ferida operatria em obesos,
como colees lquidas provenientes do tecido adiposo manipulado, infeces de parede e, posteriormente,
maior chance de hrnias incisionais e resultado esttico pouco satisfatrio. Alm disto, existe o risco de
tromboembolismo pulmonar, aumentado em obesos e uma das principais causas de mortalidade ps-operatria
nesta populao.

TRATAMENTO
Tratar a obesidade tarefa difcil, mas altamente recompensadora. Observa-se melhora da autoestima,
do bem-estar psicolgico, da qualidade de vida e, principalmente, diminuio do risco cardiovascular e de outras
complicaes. Existem inmeras evidncias de que a perda de peso, mesmo que modesta (de 5 a 10% do peso
inicial), reflete melhora de diversos parmetros clnicos associados a risco, como sensibilidade insulina, perfil
lipdico, presso arterial, marcadores inflamatrios circulantes, entre outros. Entretanto, a taxa de recidiva e o
efeito-sanfona so grandes, e poucos pacientes conseguem seguir perdendo ou mesmo manter a perda por
mais de 1 ano de acompanhamento, apesar do uso de medicaes. O uso isolado do tratamento
medicamentoso tem chances ainda menores de sucesso quando comparado com programas que o associam a
mudanas comportamentais e do estilo de vida.
O tratamento da obesidade, com raras excees, deve ser encarado como o de tantas outras doenas
crnicas. Deve envolver medidas muitas vezes impopulares e que devem ser postas em prtica diariamente e
por longos perodos de tempo, muitas vezes por toda a vida. Muitos obesos conseguem perder peso no incio
de um novo programa de emagrecimento, seja com orientao mdica ou no, e o sucesso destas tentativas
est muito provavelmente ligado ao alto grau de motivao, geralmente presente nas semanas ou meses
iniciais de qualquer proposta de emagrecimento definitivo. A taxa de sucesso em longo prazo, no entanto,
bem menor. O popularmente conhecido efeito-sanfona ou alterao cclica do peso, embora possa trazer
alguns malefcios em termos de consequncias sade, no deve impedir pessoas obesas de iniciar uma nova
tentativa de emagrecer.
Podemos classificar o tratamento da obesidade em modificaes no estilo de vida (dieta apropriada e
atividade fsica), terapia comportamental, medidas farmacolgicas e procedimentos cirrgicos. Estas
modalidades devem ser empregadas seguindo uma lgica que envolve o grau de obesidade e a presena e a
gravidade de complicaes. Casos mais graves devem receber tratamentos mais agressivos e radicais,
conforme ilustra a Tabela 5.

Tabela 5: Progresso do tratamento da obesidade


Tratamento

Indicao

Dieta

Todos os pacientes

Atividade fsica

Todos os pacientes

166

Dieta de baixssimo valor calrico

IMC > 25 kg/m2

Medidas farmacolgicas

IMC > 30 kg/m2 ou IMC > 27 kg/m2 associado a comorbidades

Cirurgia baritrica

IMC > 40 kg/m2 ou IMC > 35 associado a comorbidades

Modificaes do Estilo de Vida (MEV)


O principal objetivo das MEV diminuir o balano energtico dirio visando utilizao dos estoques de
triglicerdios do tecido adiposo como fonte de energia e consequente perda ponderal. Isto conseguido mais
prontamente, na maioria dos obesos, com modificaes quantitativas e qualitativas dos alimentos.

Tratamento Diettico
O objetivo principal de qualquer alterao na dieta a reduo energtica total. As dietas podem ser
classificadas, de acordo com seu contedo calrico, em:

balanceadas apropriada proporo entre macronutrientes com mais de 1.500 kcal/dia;


hipocalricas contm entre 800 e 1.500 kcal/dia e podem consistir de comida convencional, frmulas
comerciais lquidas e barras nutricionais, em qualquer proporo;
muito hipocalricas contedo energtico menor que 800 kcal/dia.

Estas ltimas geralmente so preparados lquidos comerciais com alto contedo proteico e baixa taxa de
gorduras e esto associadas, segundo vrios estudos, a altas taxas de recuperao do peso inicial aps 1 ano
de acompanhamento. De acordo com o consenso mdico do National Institutes of Health (NIH), pessoas com
sobrepeso e mais de 2 fatores de risco cardiovasculares e obesos classe I (IMC entre 25 e 29,9 kg/m2) devem
diminuir sua ingesta calrica em 500 kcal/dia, o que proporcionaria uma perda ponderal de cerca de 500
g/semana e 10% do peso em 6 meses. Casos de obesidade mais graves, classes II ou III, devem reduzir sua
ingesta calrica em 500 a 1.000 kcal/dia, levando perda de at 1 kg/semana e os mesmos 10% do peso em 6
meses.
Embora muito se tenha discutido ultimamente sobre mudanas nas propores dos macronutrientes que
mais facilitariam a perda ponderal, o padro ainda continua a busca do menor contedo calrico possvel. Os
principais alvos de restrio, atualmente, so as gorduras e as protenas. A maioria dos autores recomenda
dietas hipogordurosas, justificando esta estratgia no fato da sua densidade calrica ser muito menor
gorduras tm praticamente o dobro de calorias por grama do que carboidratos, por exemplo. Alm disso, dados
populacionais sistematicamente correlacionam consumo de gordura saturada com aumento da obesidade e
suas complicaes. Nos ltimos anos, dietas desarmnicas, como as dietas sem carboidratos (Low-Carb Diet,
de Atkins), ganharam muitos adeptos graas divulgao na mdia e possibilidade de perda de peso sem
sacrifcio. A reduo do ndice glicmico das refeies, levando a menor liberao de insulina endgena e a
menor ingesta calrica por gerao de cetose e monotonia diettica, so os mecanismos propostos para os que
defendem esta abordagem diettica.
Contudo, no h nenhum estudo em longo prazo que avalie o risco das dietas pobres em carboidratos e,
como j foi mencionado, dados epidemiolgicos associam fortemente consumo de gorduras e risco de
adoecimento. Assim, no recomendvel esta abordagem teraputica.
A Tabela 6 resume as recomendaes dietticas para tratamento do sobrepeso e da obesidade,
segundo o consenso do NIH.

167

Tabela 6: Recomendaes dietticas iniciais


Nutriente

Recomendao diria

Calorias

Reduo de 500 a 1.000 kcal no consumo habitual

Gorduras totais

30% ou menos do contedo total de calorias

cidos graxos saturados

8 a 10% do contedo total de calorias

cidos graxos monoinsaturados

At 15% do contedo total de calorias

cidos graxos poliinsaturados

At 10% do contedo total de calorias

Colesterol

< 300 mg/dia

Protenas

Aproximadamente 15% do contedo total de calorias

Carboidratos

> 55% do contedo total de calorias

Sdio

< 2,4 g (aproximadamente 6 g de NaCl)

Clcio

1.000 a 1.500 mg

Fibras

20 a 30 g

lcool fonte desnecessria de calorias e costuma substituir alimentos mais nutritivos. O consumo de
lcool est associado epidemiolgica e experimentalmente obesidade. O impacto do consumo de calorias
provenientes do lcool precisa ser avaliado individualmente e controlado quando houver indicao.
Alimentos light (com pouco contedo de gorduras totais) podem ser teis desde que tambm tenham
baixo valor calrico e que seu consumo no seja compensado por calorias provenientes de outros alimentos.
Pacientes com hipercolesterolemia necessitam reduo de gorduras totais abaixo de 7% do contedo total de
calorias e do colesterol abaixo de 200 mg/dia.
A protena da dieta deve ser de origem vegetal ou animal com baixo contedo de gordura.

Atividade Fsica
praticamente consenso que a presena de atividade fsica diria importante em impedir o ganho de
peso ou auxiliar um programa de emagrecimento. Exerccios aerbicos ou treinamento de resistncia parecem
ser importantes, assim como de igual importncia parece ser o estilo de vida que engloba rotineiramente altos
nveis de atividade fsica. Infelizmente, atividade fsica isolada s consegue promover emagrecimento se
realizada diariamente e em sesses longas, o que a maioria das pessoas no capaz de seguir. Como a
melhora da capacidade cardiorrespiratria secundria ao treinamento fsico relaciona-se com menor risco de
doena cardiovascular, diabetes, cncer e at depresso, um programa de treinamento deveria ser seguido pela
maioria das pessoas obesas e at por aquelas sem problemas com o peso. O tipo de atividade fsica deve
seguir os gostos do paciente, de preferncia sendo facilmente disponvel e que no prescinda de companhia
para ser realizada. Grandes estudos demonstraram que indivduos que obtm sucesso na perda ponderal
sustentada tendem a ser aqueles que se exercitam mais de 1 hora por dia.
A Tabela 7 mostra exemplos de atividade fsica recomendados para a maior parte dos pacientes com
sobrepeso ou obesidade.

168

Tabela 7: Exemplos de atividades fsicas de intensidade moderada


Atividades cotidianas

Atividades esportivas

Lavar e encerar o carro por 45 a 60 minutos

Voleibol por 45 a 60 minutos

Lavar janelas ou assoalho por 45 a 60 minutos

Andar 2,8 km em 35 minutos

Jardinagem por 30 a 45 minutos

Arremesso de bola ao cesto por 30 minutos

Andar de cadeira de rodas por 30 a 40 minutos

Pedalar 8 km em 30 minutos

Empurrar um carrinho de beb por 2,5 km em 30 minutos

Danar (ritmo acelerado) por 30 minutos

Caminhar 3,2 km em 30 minutos

Hidroginstica por 30 minutos

Subir e descer escadas por 15 minutos

Natao por 20 minutos


Basquetebol por 15 a 20 minutos
Correr 2,4 km em 15 minutos

Terapia Comportamental
Sero brevemente comentadas algumas tcnicas comportamentais que devem ser aplicadas pela
equipe assistente do paciente obeso como complemento ao tratamento clnico e medicamentoso.
1. Dirio alimentar: estimular o paciente a anotar detalhada e sinceramente toda sua ingesta alimentar diria,

durante as refeies e fora delas. Isto pode ser comparado com a dieta orientada previamente.
2. Modificao da dieta: escolha ativa dos alimentos, tendendo a utilizar principalmente os pouco gordurosos e

com baixa densidade calrica.


3. Introduo de atividade fsica na rotina: orientao de atividades recreacionais programadas, visando ao

balano calrico negativo e ao ganho de massa muscular. Atividades fsicas no-recreacionais (descer do
nibus alguns pontos antes, estacionar o carro mais longe, utilizar menos escadas rolantes e elevadores etc.)
4. Ateno durante o ato de comer: lembrar-se de comer lentamente, mastigar bem o alimento, evitar comer

enquanto realiza outras tarefas, como ver televiso.


5. Suporte social: ajudar o paciente a conseguir apoio dos familiares para atingir seus objetivos.
6. Lidar com problemas: identificar pontos de dificuldade e ajudar a resolv-los ou contorn-los.

Terapia Farmacolgica
O tratamento da obesidade, ao contrrio de outras doenas crnicas, ainda baseado sobretudo em
medidas comportamentais, j discutidas. As opes farmacolgicas so, at o momento, bastante limitadas em
nmero e eficcia, especialmente quando comparadas com medicaes contra a hipertenso e o diabetes
melito, por exemplo. Elas devem ser utilizadas somente em associao com alteraes dietticas e na atividade
fsica, visando a melhor chance de sucesso possvel, quanto estas medidas comportamentais isoladamente
falharam em diminuir o peso. Devem ser observadas, antes do incio do tratamento, as contraindicaes ao uso
de drogas visando ao emagrecimento (Tabela 8).

Tabela 8: Contraindicaes ao uso de drogas contra obesidade


Gestao ou lactao
Doena cardaca instvel

169

Doena clnica ou psiquitrica instvel


HA no-controlada (> 180/110 mmHg)
Glaucoma de ngulo fechado (relativa)
Anestesia geral
Uso de outras drogas incompatveis
IMAO, antienxaquecosos, agonistas adrenrgicos
Antecedente de anorexia nervosa

As drogas tradicionalmente utilizadas no tratamento da obesidade podem ser classificadas em


catecolaminrgicas, serotoninrgicas, com efeitos combinados, as modificadoras do metabolismo de nutrientes
e os bloqueadores do sistema endocanabinoide.

Drogas Catecolaminrgicas (Anfepramona, Femproporex, Mazindol)


As medicaes desta classe, com exceo do mazindol, so derivados betafenetilamnicos ou
anfetamnicos. Sua estrutura molecular semelhante a dos neurotransmissores, como a dopamina, a
noradrenalina e a adrenalina. O principal efeito, que dose-dependente, observado aps seu uso a
diminuio do apetite com consequente perda de peso. Todas apresentam resultados semelhantes, com perdas
de at 10% do peso inicial em estudos que duraram at 1 ano. Alguns autores sugerem que o mazindol pode
ser discretamente mais eficaz, com perdas de at 13% do peso inicial em estudos controlados em mdio prazo
(at 1 ano). Embora no existam muitos estudos controlados em longo prazo voltados a sua eficcia,
tolerabilidade e segurana, outras evidncias clnicas parecem garantir bons parmetros de segurana. Por sua
ao estimulatria sobre o SNC, efeitos colaterais podem envolver agitao neuropsicomotora, irritabilidade,
labilidade emocional e insnia. Em pacientes predispostos, podem desencadear reaes psiquitricas srias,
como depresso ou surtos psicticos, o que torna indispensvel o acompanhamento mdico em todos os casos.

Drogas Serotoninrgicas (Fluoxetina, Sertralina)


So inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRS) na fenda sinptica, normalmente indicados
para o tratamento de depresso e bulimia nervosa. Embora no haja recomendao formal de seu uso no
tratamento da obesidade, estudos realizados por outros motivos (principalmente em depresso) demonstraram,
em curto prazo, maior perda de peso aps o uso dos ISRS quando comparado com outras medicaes.
Portanto, seu uso em situaes especiais (obesos deprimidos, bulmicos ou que tenham comportamento
alimentar compulsivo) pode ser uma alternativa teraputica no tratamento medicamentoso. Os efeitos colaterais,
geralmente incomuns e leves, podem ser agitao e irritabilidade, diminuio da capacidade de concentrao,
alteraes do sono e diminuio da libido e da funo sexual. Entretanto, alguns autores sugerem que, aps 6
a 9 meses de uso, estas medicaes podem perder seu efeito anorexignico e inclusive vir a induzir ganho de
peso, o que demanda ateno do mdico assistente.
Outras drogas serotoninrgicas, como a fenfluramina e a dexfenfluramina, foram retiradas do mercado
h alguns anos e no sero discutidas aqui.

Droga com Mecanismos de Ao Combinados (Sibutramina)


A sibutramina talvez seja a droga para obesidade mais estudada nas ltimas dcadas. Trata-se de um
inibidor da recaptao sinptica tanto de serotonina quanto de noradrenalina capaz de induzir perda de peso

170

de 6 a 10% do inicial em 1 ano, em doses de 10 a 15 mg/dia. Como efeitos colaterais principais, observam-se
cefaleia, boca seca, insnia e constipao. Como se trata de um agonista adrenrgico, podemos observar
aumento da presso arterial em at 10 mmHg, especialmente nos pacientes j hipertensos previamente ao
incio da medicao. Tambm pode ocorrer aumento da frequncia cardaca em 4 a 6 bpm na mdia dos
estudos, mas que podem resultar em sintomas para o paciente.

Drogas Modificadoras do Metabolismo de Nutrientes (Orlistate)


O orlistate um anlogo da lipstatina, um inibidor das lipases gastrintestinais que atua no passo inicial da
absoro e digesto das gorduras no intestino delgado. Como o orlistate se liga covalentemente ao receptor da
lipase intestinal, cerca de 30% das gorduras ingeridas no so absorvidas, atravessando o intestino para serem
eliminadas nas fezes. Praticamente no h absoro nem ao sistmica da droga, mas esta se mostrou capaz
de modificar hbitos alimentares, principalmente devido aos seus efeitos colaterais na presena de ingesto
importante de gordura alimentar, como clicas, flatulncia, diarreia, urgncia e incontinncia fecais. Estudos
iniciais mostraram capacidade de promover perdas entre 8 e 11% do peso inicial em 1 ano de tratamento,
especialmente nos primeiros 6 a 8 meses, quando se nota lento e progressivo ganho de peso em at 30% dos
pacientes. Um autor sugere que aqueles pacientes que mantm a ingesta de gordura apesar dos efeitos
colaterais tendem a manter a perda de peso. Entretanto, comum que os pacientes aprendam a substituir a
gordura alimentar por carboidratos para minimizar os efeitos colaterais e, ento, passem a ganhar peso
novamente.

Drogas Bloqueadoras do Sistema Endocanabinoide (Rimonabanto)


O sistema endocanabinoide composto de um grupo endgeno de agonistas de curta durao
derivados de fosfolipdios, incluindo a anadamida e o 2-araquidonoil-glicerol (2-AG), e 2 tipos de receptores
canabinoides, CB1 e CB2. Em seres humanos, a expresso do receptor CB1 ocorre no crebro e no tecido
adiposo, enquanto o CB2 se expressa predominantemente em clulas imunolgicas.
A estimulao dos receptores endocanabinoides regula o balano energtico mediante aumento da
ingesto de alimentos e alterao do metabolismo lipdico e glicmico. Assim, promove ganho de peso por meio
de mecanismos centrais e perifricos. O sistema endocanabinoide est hiperativo em modelos animais de
obesidade e pacientes obesos.
O rimonabanto a primeira droga que age bloqueando seletivamente o receptor endocanabinoide do tipo
CB1, no sistema nervoso central e na periferia. Assim, age tanto por inibio do apetite quanto por modificao
do metabolismo de gorduras e carboidratos.
Os efeitos do rimonabanto foram avaliados em mais de 6.600 pacientes acompanhados em 4 estudos
internacionais randomizados com durao de 1 a 2 anos (RIO-Diabetes, RIO-Lipids, RIO-Europe e RIO-North
America). Como resultados, constataram-se reduo de peso superior ao grupo placebo (entre 6 e 8 kg) e
melhora de parmetros metablicos como HDL-colesterol (aumento de 15 a 22%), hemoglobina glicada
(reduo de 0,7% em pacientes diabticos com uma A1C inicial de 7,3%), triglicerdios (reduo de 5 a 13%) e
presso arterial (reduo de at 2 mmHg na PA sistlica).
Os efeitos adversos mais comuns so nusea, diarreia, tontura, ansiedade, insnia e alterao de
humor. Depresso foi observada em 3,2% dos pacientes tratados com rimonabanto (contra 1,6% no grupo
placebo) e, na maior parte dos casos, foi de intensidade leve a moderada, com melhora aps tratamento
corretivo ou interrupo do tratamento. Contudo, como no h dados que mostrem segurana da droga em
pacientes com transtornos psiquitricos, ela contraindicada em pacientes com depresso maior em atividade
ou em uso de antidepressivos, e deve ser usada com cautela em pacientes com antecedente pessoal de
depresso.
A Tabela 9 contm as principais drogas usadas no tratamento farmacolgico da obesidade.

171

Tabela 9: Tratamento farmacolgico da obesidade


Classe

Droga

Nome comercial

Dose diria

Femproporex

Desobesi-M

25 a 50 mg

Anfepramona

Inibex S, Dualid S

50 a 120 mg

Efeitos adversos
Agitao,
depresso,
intestinal,

Catecolaminrgicos

mazindol

Fagolipo, Absten S

0,5 a 3 mg

Serotoninrgicos

Fluoxetina

Prozac, Daforin etc.

20 a 60 mg

irritabilidade,
obstipao
insnia,

boca

seca.
Boca seca, nusea, euforia,
reduo de libido, insnia.
Aumento

da

presso

arterial, taquicardia, boca


Catecolaminrgico

Reductil,

Plenty,

seca, cefaleia, obstipao

serotoninrgico

sibutramina

Vazy etc.

10 a 15 mg

Bloqueador da lipase

orlistate

Xenical

360 mg

intestinal.
Diarreia, esteatorreia, dor

Bloqueador do CB1

rimonabanto

Acomplia

20 mg

abdominal, flatulncia.
Depresso,

irritabilidade,

ansiedade,

nuseas,

diarreia.

Tratamento Cirrgico da Obesidade


As diversas tcnicas cirrgicas utilizadas no tratamento da obesidade so chamadas, em conjunto, de
cirurgias baritricas. Elas podem se valer de modificaes restritivas capacidade gstrica ou de alteraes que
causem certo grau de m-absoro dos alimentos ao longo do trato digestivo. Qualquer que seja a tcnica
utilizada, o tratamento cirrgico da obesidade deve seguir indicaes rgidas, pois envolve um paciente de
grande risco cirrgico e com grande potencial para complicaes. As indicaes para a cirurgia constam
na Tabela 10.

Tabela 10: Indicaes para o tratamento cirrgico da obesidade


Estar bem informado e motivado
IMC > 40 mg/kg2
IMC > 35 mg/kg2 associado a comorbidades (diabetes, apneia do sono, artropatia)
Risco cirrgico aceitvel
Falha nas tentativas prvias no-cirrgicas

As opes tcnicas mais utilizadas atualmente esto demonstradas na Figura 1 e so:

Bypass gstrico em Y de Roux (tcnica de Fobi-Capella): provoca grande restrio gstrica e leve componente
mal-absortivo.

172

Gastroplastia vertical por banda (procedimento de Mason): trata-se de uma tcnica unicamente restritiva.
Bandagem gstrica ajustvel laparoscpica (procedimento de Kuzmak): colocao de uma banda elstica
envolvendo a parte superior do estmago, que pode ser ajustada para regular sua capacidade volumtrica.
Procedimentos disabsortivos (tcnica de Scopinaro): consiste na reduo volumtrica moderada do estmago
seguida de um longo desvio intestinal que permite um canal comum dos alimentos com os sucos
biliopancreticos de aproximadamente 1,5 m de comprimento.

Figura 1: Tcnicas de Cirurgia baritrica.

Adaptado de Maggard et al., 2005.

Dados americanos indicam que quase 50% das cirurgias de bypass gstrico so realizadas por via
laparoscpica e podem levar a perda de 40 a 60% do excesso de peso, o que, em mdia, representa pouco
mais de 40 kg de peso aps 12 meses. A Tabela 11 mostra a mdia de perda de peso verificada em uma metaanlise realizada na UCLA (Maggard et al., 2005).

Tabela 11: Perda de peso aps Cirurgia baritrica


Procedimento

Perda de peso (mdia)

Derivao biliopancretica (Duodenal Switch)

53 kg

173

Bypass gstrico com Y de Roux

Aberta

42 kg

Laparoscpica

38 kg

Banda gstrica ajustvel

35 kg

Gastroplastia com banda vertical

32 kg

Com o emagrecimento, h uma importante e significativa melhora de parmetros metablicos, como


diminuio de glicemia, insulinemia, triglicerdios, presso arterial e cido rico, alm de aumento dos nveis de
HDL-colesterol. Muitos destes pacientes diminuem bastante a dose necessria de medicaes para controle da
glicemia, hipertenso e dislipidemia, enquanto outros chegam a normalizar estes valores mesmo sem a
necessidade de tratamento medicamentoso.
Outros efeitos observados nos pacientes operados so a menor ingesta calrica, maior nvel de
atividade fsica e maior nvel de satisfao, autoestima e qualidade de vida. Na populao especfica de obesos
mrbidos, o risco operatrio e de complicaes est cada vez mais justificado em vista do maior risco
acarretado por sua prpria condio. Quando bem indicada e realizada por uma equipe experiente, os
resultados cirrgicos tm grande chance de serem satisfatrios e trazerem benefcios para o paciente obeso.
Recentemente, dois estudos concluram que a perda de peso resultante da Cirurgia baritrica cursa com
reduo da mortalidade em 7 a 10 anos em 24 a 40%. Alm disso, a mortalidade especfica nos pacientes
operados foi 56% menor para a doena coronariana, 92% menor para diabetes e 60% menor para cncer.
Contudo, observou-se aumento de 58% na mortalidade por acidentes e suicdios nos pacientes operados.

Seguimento do Paciente Submetido Cirurgia Baritrica


As mortalidade perioperatria da Cirurgia baritrica baixa, entre 0,2 e 1,9%, e decorre, em 75%, dos
casos de deiscncias anastomticas com consequente peritonite bacteriana e, em 25%, de tromboembolismo
pulmonar. Estas complicaes podem ser evitadas com a atuao de uma equipe cirrgica bem treinada e com
o emprego de profilaxia de trombose venosa profunda, como a heparina de baixo peso molecular.
As principais complicaes tardias da Cirurgia baritrica so os vmitos, a sndrome dumping e os
estados carenciais vitamnicos e minerais.

1. Vmitos e Sndrome Dumping

Vmitos so comuns no 1 ano aps a cirurgia, especialmente nos primeiros 3 meses. Geralmente
ocorrem menos de 3 vezes/semana e decorrem de uma ingesto alimentar mais exagerada ou por falta de
mastigao adequada. Havendo um quadro de vmitos mais persistentes, o paciente necessita de avaliao
quanto aos nveis sricos de potssio e magnsio, devendo receber reposio, caso necessrio. O mdico deve
estar atento para identificar o paciente com uma possvel estenose de boca anastomtica; nestes casos, os
vmitos acompanham-se de verdadeira intolerncia para slidos, que se desenvolve depois de 6 meses da
cirurgia. A endoscopia est indicada para efetuar o diagnstico e o tratamento por meio de dilataes com
balo.
Sndrome dumping um achado extremamente comum aps a Cirurgia baritrica. A passagem de
alimentos com alto teor osmtico (como doces) do estmago para o intestino delgado causa um influxo de
fluidos do vaso para a luz intestinal. Consequentemente, h ativao de um reflexo vagal que causa hipotenso,
sudorese e sensao de fraqueza. Liberao de peptdios e outras substncias vasoativas pelas clulas
endcrinas do intestino tambm participam da fisiopatologia deste tipo de dumping, que, por ocorrer at 2 horas

174

aps a alimentao, conhecido como dumping precoce. A principal forma de tratamento evitar a ingesto de
alimentos como doces ou massas.
H tambm um tipo de sndrome dumping que ocorre mais tardiamente (aps 2 horas) e que se
acompanha de hipoglicemia e sintomas hipoglicmicos autonmicos ou neuroglicopnicos leves. Este dumping
tardio, tambm conhecido como hipoglicemia reativa ps-alimentar, decorre da liberao de peptdios
insulinotrpicos ou incretinas pelo leo distal em resposta a um maior aporte de nutrientes. A abordagem
diettica (dieta fracionada pobre em carboidratos simples) ou farmacolgica (acarbose, diazxido, bloqueadores
de canais de Ca+2 e anlogos de somatostatina).
Recentemente foi descrito um quadro de hipoglicemia hiperinsulinmica que se instala aps a Cirurgia
baritrica. Diferentemente do dumping tardio, os sintomas hipoglicmicos so graves e no respondem a
medidas dietticas ou farmacolgicas.

2. Litase Biliar

A formao de clculos biliares muito comum aps a Cirurgia baritrica, podendo atingir mais de 70%
dos pacientes. Recomenda-se a colecistectomia profiltica quando houver litase biliar, mesmo que
assintomtica, na ocasio da Cirurgia baritrica. Caso a vescula seja mantida intacta, terapia profiltica com
cido ursodeoxiclico deve ser instaurada por 6 meses a fim de reduzir o risco de litase.

3. Deficincia de Ferro e Vitamina B12

Conforme a velocidade de perda de peso diminui, o risco de deficincias de ferro e de vitamina B12
comea a aumentar. Estes estados carenciais so os mais importantes que se instalam aps a Cirurgia
baritrica, e comumente no respondem ao suplemento convencional com polivitamnicos.
A deficincia de ferro pode atingir at 50% dos pacientes operados, geralmente acomete mulheres
durante a menacme e decorre de uma reduo da capacidade de absoro do metal por intolerncia a
alimentos ricos em ferro (especialmente da carne), reduo da secreo cida gstrica e comprometimento de
sua absoro devido ao bypass do estmago e duodeno. Assim, no tratamento, pode ser necessria
administrao parenteral de ferro, uma vez que a biodisponibilidade oral do mineral est prejudicada.
A absoro da vitamina B12 prejudicada pela Cirurgia baritrica devido a comprometimento da
produo de fator intrnseco, reduo da secreo cida gstrica e intolerncia a alimentos ricos em vitamina
B12 (como carne e laticnios). Assim, aps 1 ano, cerca de 30% dos pacientes apresentam a deficincia
vitamnica, o que pode chegar a mais de 70% em 10 anos. A reposio pode ser feita por via oral, embora a
injeo intramuscular seja mais eficaz em repor os estoques.

4. Deficincia de Clcio e Vitamina D e Hiperparatireoidismo Secundrio

A Cirurgia baritrica prejudica a absoro de clcio e vitamina D, o que causa elevao compensatria
dos nveis de paratormnio (PTH). Este hiperparatireoidismo secundrio pode levar a perda de massa ssea, a
qual pode ser evitada com suplementao de clcio (1.000 a 1.500 mg/dia) e vitamina D (400 UI/dia). Devido
reduo da secreo cida gstrica, o citrato de clcio prefervel ao carbonato de clcio como forma de
suplementao do mineral.

Recomendaes para Seguimento dos Pacientes no Ps-operatrio


A Tabela 12 ilustra a recomendao para avaliao metablica aps a Cirurgia baritrica.

175

Tabela 12: Seguimento do paciente aps Cirurgia baritrica


Ms 1

Ms 3

Ms 6

Ms 12

Ms 18

Ms 24

Anualmente

Bioqumica completa

Magnsio

Hemograma completo

Ferro e ferritina

Vitamina D

PTH

Densitometria ssea

X*

X*

* Se a massa ssea for reduzida ou se houver reduo significativa da massa ssea, repetir a densitometria
ssea anualmente.

INDICAES DE SUSPENSO DO TRATAMENTO DA


OBESIDADE
Como qualquer modalidade de tratamento da obesidade pode expor o paciente a determinados riscos,
devemos definir claramente os critrios para a sua suspenso. Como a perda de peso o principal critrio de
sucesso, caso o paciente no consiga perder peso aps ter aderido s medidas propostas, vrios autores e
agncias reguladoras recomendam a suspenso do tratamento. Entretanto, a falha deve ser documentada por
outros mtodos que no somente a pesagem. Alteraes na composio corprea, que so o objetivo de dietas
hipocalricas e do aumento da atividade fsica e se associam com melhora de parmetros metablicos, podem
acontecer sem alterao na massa medida na balana. O perodo aps o qual devemos considerar a parada
das medicaes antiobesidade controverso, mas aparentemente no deve ser menor do que 3 meses. Outra
particularidade que o fato de a perda de peso no ter existido ou no ter sido satisfatria, para muitos, pode
ser prefervel ao ganho continuado de peso em termos de manuteno da sade e preveno de complicaes.
Pelo exposto, a suspenso do tratamento da obesidade com medidas gerais provavelmente nunca deve ser
considerada. J em relao a suspenso das medicaes, embora no haja dados cientificamente concretos
sobre o assunto, provavelmente deve acontecer aps o alcance dos objetivos previamente propostos, de forma
bastante lenta e progressiva, possivelmente ao longo de meses a anos e sob observao atenta da resposta de
cada paciente. A Tabela 13 cita alguns dos possveis critrios para a parada do tratamento da obesidade.

Tabela 13: Critrios de suspenso do tratamento antiobesidade


Presena de eventos adversos ou efeitos colaterais importantes ao tratamento; perda de peso
Gerais

inadequada em paciente com peso previamente estvel


Tratamento diettico; intolerncia grave dieta; no-adeso, em longo prazo, dieta; presena
de srias complicaes ou efeitos adversos; atividade fsica; intolerncia atividade fsica;
deciso pelo paciente de parar a atividade fsica; presena de srias complicaes ou efeitos
adversos; drogas antiobesidade; presena de srias complicaes ou efeitos adversos;
emagrecimento ou perda de peso insuficientes; perda < 5% em 3 meses em paciente com peso
previamente estvel; ausncia de melhora das complicaes da obesidade; necessidade de se

Especficos

iniciar tratamento com drogas incompatveis com as drogas antiobesidade

176

TPICOS IMPORTANTES
Est bem estabelecido que o sobrepeso e a obesidade reduzem de forma significativa a sobrevida e a
qualidade de vida. Embora os mecanismos envolvidos na fisiopatologia sejam complexos, a modificao de
estilo de vida a interveno preventiva mais efetiva em termos de Sade Pblica.
Alm disso, as medidas comportamentais envolvendo dieta e atividade fsica so fundamentais para o
tratamento dos casos de obesidade j estabelecida. Em situaes especiais e quando no h contraindicaes,
o tratamento medicamentoso pode ser associado ao tratamento diettico. Em casos extremos e refratrios s
medidas conservadoras, a Cirurgia baritrica est indicada.

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177

Diabetes Melito
ltima reviso: 14/11/2013

Autor:
Vanessa Kerbes Ypez

Mdica internista. Mdica residente do Servio de Endocrinologia do Hospital Nossa Senhora da Conceio.

Casos Clnicos
A) Uma paciente do sexo feminino, 15 anos, branca, comparece emergncia com dor
abdominal, nuseas e vmitos e relata que, na ltima semana, apresentou poliria, polidipsia e
polifagia. Logo que apaciente chega emergncia, constata-se respirao de Kussmaul e
hlito cettico. Ao realizar exame, evidenciam-se mucosas secas, hipotenso e taquicardia. O
abdome apresenta-se com rudos hidroareos, depressvel, doloroso palpao difusa, sem
peritonismo. A glicemia capilar de 437 mg/dL. Nos exames complementares, verificam-se
acidose metablica, glicemia elevada, cetonemia e cetonria positivas. No leucograma, consta
aumento da contagem leucocitria (15.000/ L), sem formas jovens.
B) Um paciente do sexo masculino, 76 anos, negro, procura atendimento devido a febre,
fraqueza, distrbio visual, poliriae sonolncia. O paciente apresenta sinais clnicos de
desidratao na admisso, com turgor cutneo diminudo, mucosas secas, hipotenso e
taquicardia. Familiares relataram que tinha febre h trs dias, dificuldade para respirar e tosse
produtiva. O paciente tem histria de diabetes e hipertenso h mais de 10 anos e est em
tratamento regular. Nos achados laboratoriais, verificam-se glicemia de 807 mg/dL,
osmolaridade maior do que 320 mOsm/kg, apesar de pH de 7,38 e cetonemia ausente.

Definio
O diabetes melito (DM) um grupo de distrbios metablicos, com etiologias diversas, que
se manifesta com hiperglicemia crnica. Essa alterao decorre de secreo deficiente de
insulina pelas clulas -pancreticas, da resistncia perifrica ao da insulina ou de ambas.
O DM pode apresentar-se junto a complicaes agudas e potencialmente fatais, cetoacidose
diabtica (CAD) ou estado hiperosmolar no cettico (EHNC). A longo prazo, essa doena
resulta em complicaes micro e macrovasculares, causando dano, disfuno e falncia de
vrios rgos e sistemas, como olhos, rins, corao, nervos e vasos sanguneos.

178

Epidemiologia
A prevalncia do DM tem alcanado propores epidmicas, constituindo-se em um dos mais
srios problemas de sade pblica, em especial o DM tipo 2. Esse aumento na prevalncia
ocorre devido ao ndice elevado de pessoas obesas e diminuio da atividade fsica,
associados ao crescimento e ao envelhecimento da populao, bem como ao aumento da
sobrevida de pacientes com essa doena.
O DM est associado a complicaes que comprometem a qualidade de vida, a produtividade,
podendo ocasionar mortalidade prematura. Cerca de 30% dos pacientes que so internados
em unidades coronarianas intensivas com dor precordial so diabticos. O DM a principal
causa de cegueira adquirida e de amputaes de membros inferiores no traumticas no
Brasil. Os pacientes com DM correspondem a aproximadamente 26% dos que ingressam em
programas de dilise no pas.

Classificao
A classificao atual foi proposta pela Associao Americana de Diabetes (ADA)1 e divide-se da
seguinte forma:
Diabetes tipo 1 (DM 1). Esse tipo ocorre por
pancreticas, geralmente causando deficincia total de insulina.

destruio

de

clulas -

Diabetes tipo 2 (DM 2). O diabetes tipo 2 resulta de um distrbio progressivo de secreo
e de resistncia insulnica.

Outros tipos de diabetes. Outros tipos de diabetes podem surgir, por exemplo, devido a
defeitos genticos na funo das clulas -pancreticas ou na ao da insulina, doenas na
funo excrina do pncreas (p., ex., trauma, pancreatite, carcinoma pancretico, fibrose
cstica, hemocromatose), endocrinopatias (p. ex., acromegalia, sndrome de Cushing,
glucagonoma, feocromocitoma) ou induzidas por medicamentos ou drogas (p. ex., tratamento
da sndrome da imunodeficincia adquirida, glicocorticoide, ainterferon), infeces (p. ex.,
rubola, citomegalovrus), outras sndromes genticas associadas ao DM (p. ex., sndrome de
Down, de Klinefelter, de Turner, de Prader-Willi).

Diabetes gestacional. Esse diabetes diagnosticado durante a gestao.

Neste captulo, so abordados apenas os dois tipos mais comuns de diabetes: DM 1 e DM 2


(Tab. 20.1).
O que a insulina?
A insulina o principal hormnio anablico. Ela promove o armazenamento de nutrientes por
meio do estmulo glicognese heptica e muscular, transformao de glicose em
triacilglicerol no fgado e seu armazenamento no tecido adiposo, absoro de aminocidos e
sntese de protenas no msculo esqueltico. Tambm ocasiona utilizao de glicose, pois
facilita seu transporte para dentro do msculo e do tecido adiposo, alm de inibir a
mobilizao das reservas.
179

As clulas -pancreticas produzem a pr-insulina. Ela sofre clivagem, dando origem insulina
e ao peptdeo C (fragmento sem atividade hormonal) (Fig. 20.1). Ambos so armazenados no
mesmo grnulo e secretados em aproximadamente igual proporo. Por isso, o peptdeo C
um indicador da produo endgena de insulina, sendo til no diagnstico diferencial de
hipoglicemias (endgena vs. exgena) e em casos selecionados de pacientes diabticos para
estimar a produo endgena desse hormnio.
A liberao de insulina estimulada pelo nvel de glicose circulante, e o maior nvel de insulina
ocorre cerca de 30 a 45 minutos aps uma refeio rica em carboidrato, retornando ao basal
cerca de 120 minutos aps (Fig. 20.2).

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Fonte: Adaptada de Forti e colaboradores.

180

Fatores de Risco
Os fatores de risco para o DM 2 so obesidade, histria familiar de diabetes, idade superior a
40 anos, sedentarismo, glicemia de jejum alterada ou tolerncia glicose diminuda e diabetes
gestacional ou macrossomia fetal (recm-nascidos com mais de 4.000 g).
O DM 1 apresenta componente autoimune em 90% dos casos, tendo menos relao com o
histria familiar do que o DM 2.

Patognese
O diabetes melito um estado de hipoinsulinismo absoluto ou relativo. O metabolismo
funciona como se o paciente estivesse sempre em estado de jejum. Em casos de diabetes,
ocorre basicamente catabolismo e gliconeognese (Fig. 20.2).

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Figura 20.1
Clivagem da pr-insulina em insulina e peptdeo C.

181

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Figura 20.2
O papel da insulina e dos hormnios contrarregulatrios.

Diabetes melito tipo 1 (DM 1)


O surgimento dessa doena depende de fatores imunolgicos, genticos e ambientais. O DM 1
uma doena autoimune em 90% dos casos. Essa doena tem relao com outras doenas
autoimunes, como anemia perniciosa, tireoidite de Hashimoto, doena de Addison, vitiligo,
entre outras. Os principais autoanticorpos relacionados ao DM 1 so anticorpo antiilhota (ICA), positivos em mais de 75% dos casos; anticorpos anti-GAD (cido glutmico
descarboxilase enzima presente nas clulas das ilhotas), positivo em 70% dos pacientes;
anticorpo anti-IA-2 (insulinoma-associated-protein 2), positivo em 60% dos casos;
anticorpos anti-insulina.
Existem diferentes regies do genoma humano ligadas ao DM 1, mas o local de mais interesse
o dos genes da regio HLA (antgeno de leuccito humano) dentro do complexo maior de
histocompatibilidade (MHC) no cromossomo 6p21. A maioria dos diabticos tipo 1 apresentam
o hapltipo HLA DR3 e/ou DR4.

182

Os fatores ambientais mais conhecidos so infeco viral e fatores dietticos. O DM


1 manifesta-se apenas aps destruio de 80% ou mais das clulas .
O DM 1 comporta-se como um estado de hipoinsulinismo absoluto, por destruio das clulas
das ilhotas de Langerhans. O metabolismo modifica-se para um quadro de catabolismo
excessivo, reconhecendo um estado de jejum quase permanente. A liplise ativada e,
consequentemente, a cetognese, predispondo CAD. Aps a apresentao clnica inicial,
pode sobrevir um perodo em que o controle alcanado com doses pequenas de insulina
denominado lua de mel. Com a progresso do processo autoimune, o paciente tornase completamente deficiente de insulina.

Diabetes melito tipo 2 (DM 2)


Esta uma doena diagnosticada principalmente em pacientes acima de 40 anos, em especial
nos com sobrepeso/obesidade. Ela resultado de uma combinao entre resistncia perifrica
insulina, disfuno das clulas -pancreticas que secretam insulina em quantidade
insuficiente para o controle metablico e produo heptica excessiva de glicose. O
aparecimento do DM 2 depende de uma predisposio gentica somada a fatores ambientais
e hbitos de vida.
No incio do quadro, a tolerncia glicose normal, apesar da resistncia perifrica ao da
insulina, pois h um aumento compensatrio da secreo desse hormnio no
pncreas. Acredita-se que ocorra uma lenta progresso da disfuno das clulas pancreticas, que no suportam o estado de hipersecreo insulnica para contrabalanar o
aumento da resistncia insulnica. Com isso, h diminuio da secreo de insulina e aumento
da produo de glicose heptica, estabelecendo-se o DM 2. No h importante ativao da
liplise, havendo menor risco de CAD.

Sinais e Sintomas
Os sintomas decorrentes da hiperglicemia grave so poliria, polidipsia e perda de peso,
expondo o paciente a maiores taxas de infeco.
As complicaes crnicas do diabetes so divididas em vasculares (micro e macrovasculares) e
no vasculares e so causadas devido a um estado hiperglicmico sustentado. Alm do prprio
DM, existem outras comorbidades comuns em pacientes diabticos, como, por exemplo,
hipertenso e dislipidemia, que aumentam o risco de muitas dessas complicaes.

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183

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Figura 20.3
Alteraes no metabolismo em estado de jejum absoluto.
Fonte: Adaptada de Le e colaboradores.

As complicaes no vasculares incluem gastroparesia, infeces e alteraes cutneas.


Muitos pacientes apresentam essas complicaes j no diagnstico, em virtude do longo
perodo de hiperglicemia em que permaneceram assintomticos. Outros problemas
evidenciados nesses pacientes so catarata e glaucoma.
Existem duas complicaes agudas graves e potencialmente fatais no diabetes: cetoacidose
diabtica (CAD) e estado hiperosmolar no cettico (EHNC). A primeira manifesta-se quase
exclusivamente em diabticos do tipo 1, podendo ocorrer em diabticos do tipo 2 em quadros
de infeco grave, por exemplo. O estado hiperosmolar no cettico tpico, porm no
exclusivo do DM 2. Esses distrbios esto associados a deficincia absoluta ou relativa de
insulina, depleo de volume e distrbios acidobsicos. Essas complicaes ocorrem na
hiperglicemia, com ou sem cetose. possvel observar as diferenas entre essas duas
entidades na Tabela 20.2.

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Fonte: Adaptada de Martins e colaboradores. 4

Cetoacidose diabtica
A cetoacidose diabtica (CAD) uma complicao aguda que ocorre devido a uma queda dos
nveis de insulina, diminuindo o consumo de glicose. Com isso, h um aumento dos hormnios
contrarregulatrios, como glucagon, catecolaminas e cortisol, estimulando a gliconeognese. A
CAD manifesta-se mais comumente em diabticos tipo 1, podendo afetar pacientes com DM 2,
e as principais causas so infeco, m adeso e/ou abandono do tratamento, diagnstico
inicial, doena cardiovascular e cerebrovascular, entre outras.
Esses pacientes geralmente se apresentam com poliria, polidipsia, polifagia, fraqueza e
respirao de Kussmaul. Eles tambm podem apresentar nuseas e vmitos, alm de dor
abdominal que pode, inclusive, simular um quadro de abdome agudo. Pode-se evidenciar o
caracterstico hlito cettico nesses pacientes. Ao realizar exame, pode haver sinais de
desidratao, taquicardia e hipotenso. A partir da anlise de exames laboratoriais, verificase acidose metablica, glicemia elevada, cetonemia e cetonria. possvel observar tambm
elevao de transaminases e leucocitose.

Corpos cetnicos
Os corpos cetnicos fornecem energia para os tecidos especialmente durante o jejum. Nessa
situao, os nveis de corpos cetnicos elevam-se de tal maneira que entram nas clulas do
sistema nervoso central, onde so oxidados, reduzindo a quantidade de glicose requerida pelo
crebro, alm de serem utilizados por outros tecidos (Fig. 20.4).
Os corpos cetnicos incluem o acetoacetato, -hidroxibutirato e acetona. A sntese ocorre
quando o nvel srico de cidos graxos est elevado, como no jejum ou como resultado de
uma dieta rica em gordura e pobre em carboidrato. As enzimas para a realizao da
sntese encontram-se principalmente no fgado.
Na CAD, a falta de insulina e o excesso de glucagon simulam um estado de jejum, havendo
produo de corpos cetnicos apesar do estado hiperglicmico.
Pacientes que produzem grandes quantidades de corpos cetnicos, inclusive aqueles em CAD,
apresentam odor cettico.

185

Estado hiperosmolar no cettico


No estado hiperosmolar no cettico (EHNC), h hiperglicemia devido gliconeognese
estimulada pela deficincia de insulina. Com isso, ocorre glicosria, ocasionando diurese
osmtica que predispe desidratao. Em condies normais, o rim elimina o excesso de
glicose, mas, com essa complicao, a eliminao no acontece, devido depleo do espao
intravascular e ao comprometimento renal desses pacientes. A hiperosmolaridade causada
pela perda maior de gua em relao ao sdio.
Essa complicao marcada por altos nveis glicmicos, sinais de desidratao significativos e,
algumas vezes, por comprometimento do estado de conscincia. Pode afetar indivduos de
todas as idades, porm mais frequente em idosos com DM 2. Os principais fatores
desencadeantes so infeco grave, infarto agudo do miocrdio, acidente vascular cerebral e
condies debilitantes que limitem o acesso gua.
A apresentao inicial do EHNC fraqueza, distrbio visual, poliria, com sinais clnicos de
desidratao profunda e hiperosmolaridade. Evidencia-se turgor cutneo diminudo, mucosas
secas, taquicardia, hipotenso e alterao do nvel de conscincia. Nos achados
laboratoriais, pode-se constatar glicemia acima de 600 mg/dL, osmolaridade maior do que 320
mOsm/kg, pH acima de 7,30 e cetonemia leve ou ausente.
Existem alguns fatores preditores de mortalidade. Entre eles, possvel citar idade, grau de
desidratao, instabilidade hemodinmica, fator desencadeante e nvel de conscincia.

186

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Figura 20.4
Transporte de corpos cetnicos do fgado para outros tecidos.

Diagnstico
Existem trs maneiras de diagnosticar o diabetes, e todas elas exigem um novo teste para
confirmao, a menos que existam sintomas inequvocos de hiperglicemia (poliria, polidipsia
e perda de peso). Os exames utilizados so glicemia de jejum, teste de tolerncia glicose
aps 75 g de glicose (TTG) e glicemia casual. Na Tabela 20.3, constam os valores diagnsticos.
A hemoglobina glicosilada um teste que tem sido considerado para realizar o diagnstico de
diabetes. J sugerido pela Associao Americana de Diabetes (ADA)6 em diretrizes
publicadas em janeiro de 2010 no "Diabetes Care". Conforme essa publicao, o valor para
diagnstico 6,5% ou mais, necessitando, assim como os demais testes, de confirmao.
187

Entretanto, esse assunto ainda est em discusso pelas entidades brasileiras e sem definio
at a publicao deste livro.

Tratamento
Os objetivos do tratamento do DM so eliminar os sintomas relacionados hiperglicemia e
reduzir complicaes a longo prazo. A escolha da terapia farmacolgica depende do tipo de
DM e do alvo que se pretende atingir. Para controle do DM, usa-se especialmente a
hemoglobina glicada (hemoglobina A1C), podendo ser observadas tambm a glicemia de jejum
e a glicemia ps-prandial. A hemoglobina A1C o mtodo utilizado para verificar o controle a
longo prazo, pois reflete os nveis dos ltimos 2 a 3 meses.
Em adultos, segundo a ADA, o alvo glicmico corresponde a hemoglobina A1C abaixo de 7,0%,
glicemia de jejum entre 70 e 130 mg/dL e glicose ps-prandial (1 a 2 horas aps o incio da
refeio) menor do que 180 mg/dL.

O que a hemoglobina glicosilada?


Aps completar a sntese de protenas, alguns aminocidos residuais podem ser quimicamente
modificados. Na hemoglobina, essas mudanas ocorrem a partir da glicosilao, resultando em
quatro componentes menores, entre eles a hemoglobina A1C (conhecida como hemoglobina
glicosilada). A HbA1c corresponde a cerca de 6% do total de hemoglobina em um adulto no
diabtico. Como as hemcias tm uma meia-vida de cerca de 120 dias, o grau de glicosilao
da hemoglobina reflete a glicemia mdia a que as clulas ficaram expostas, e a porcentagem
de HbA1c um bom indicador do nvel de glicose no perodo. Apesar de refletir os nveis dos
ltimos 120 dias, tem melhor correlao com a mdia glicmica das ltimas 8 a 12 semanas.
Valores elevados de HbA1c esto associados a maior risco de complicaes micro e
macrovasculares de DM.
A frutosamina formada pela glicosilao de protenas sricas, especialmente a albumina.
Devido meia-vida da albumina ser menor do que a da hemoglobina, a frutosamina reflete um
estado de controle glicmico nas ltimas 1 a 2 semanas. Variaes nas concentraes sricas
de albumina alteram os valores da frutosamina, necessitando de correo. Devido s
limitaes do mtodo e falta de necessidade de avaliar mudanas glicmicas a cada 1 a 2
semanas, essa ferramenta no utilizada na prtica clnica, sendo prefervel a HbA1c para
avaliao do controle do diabetes a mdio e longo prazo. A frutosamina pode ser uma
alternativa quando o paciente apresentar uma condio que altere os valores de HbA1c, como
hemoglobinopatias, ou quando houver necessidade de mudanas rpidas no tratamento do
DM, como na gestao.

188

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Fonte: Adaptada de American Diabetes Association. 5

Diabetes melito tipo 1


O tratamento do diabetes melito tipo 1 (DM 1) tem como base o uso de insulina, considerando
esse distrbio como uma deficincia absoluta desse hormnio. Dessa forma, o tratamento
objetiva aproximar-se secreo endgena esperada de insulina para atingir a glicemia
desejada. Utiliza-se uma insulina de ao lenta para manter o nvel basal e uma de ao rpida
antes das maiores refeies, simulando o pico fisiolgico ps-prandial.
Na Tabela 20.4, esto listadas as insulinas disponveis.

Diabetes melito tipo 2


Como exposto anteriormente, na fase inicial, o principal problema desse tipo de DM a
resistncia insulnica. Portanto, h apenas uma deficincia relativa de insulina nesse momento,
sendo os hipoglicemiantes orais os medicamentos de escolha. Entretanto, sabe-se que com a
evoluo do diabetes melito tipo 2 (DM 2), a insulina pode se tornar necessria, como nos
pacientes diabticos do tipo 1.

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189

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Na Figura 20.5, tem-se algoritmo de tratamento para o DM 2.


Entre os antidiabticos orais, o mais usado e que escolha para o diagnstico a metformina,
uma biguanida. Essa medicao age diminuindo a produo heptica de glicose e reduzindo a
resistncia perifrica insulina. Alm disso, sabe-se que ela est associada acidose lctica,
sendo contraindicada em situaes que predisponham a essa condio, como infeco,
insuficincia renal e situaes de estresse agudo, como cirurgias.
Na Tabela 20.5, pode-se verificar os hipoglicemiantes disponveis.

Cetoacidose diabtica (CAD)


Deve-se priorizar o reconhecimento e o tratamento do fator desencadeante da CAD. O
tratamento dessa condio tem como objetivo restabelecer a volemia, diminuir os nveis
glicmicos, resolvendo a cetoacidose e os distrbios eletrolticos associados. Para isso, a
medida de maior impacto na sobrevida a reposio volmica vigorosa.
Outras condutas essenciais so insulinoterapia e reposio de potssio e fosfato quando for
necessria.

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Figura 20.5
Algoritmo para tratamento do DM 2. Todos os estgios incluem mudana do estilo de vida.
Fonte: Adaptada de Nathan e colaboradores. 7

190

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Estado (EHNC) hiperosmolar no cettico


Os princpios teraputicos do EHNC so os mesmos da CAD, atentando para a reposio hdrica
vigorosa antes da instituio da insulinoterapia.
A reposio eletroltica tambm deve ser realizada quando for necessria.

Preveno
Em casos de DM 1, no existem medidas estabelecidas para a preveno do surgimento dessa
doena.
J o DM 2 precedido por um perodo de tolerncia glicose reduzido, em que a mudana no
estilo de vida pode retardar ou impedir a evoluo para o DM. Estudos evidenciam que dieta e
exerccio fsico, nesse grupo de pacientes, preveniu/adiou o surgimento do DM 2.

Casos Clnicos Comentados


A) Nesse caso, o paciente no sabia que era diabtico at a admisso hospitalar.
Apresentou-se com quadro inespecfico de dor abdominal, nuseas e vmitos, sintomas que
podem fazer parte da apresentao clnica de uma CAD. A presena de poliria, polidipsia e
polifagia reforaram essa hiptese. Alm disso, o hlito cettico e a respirao de Kussmaul
so sinais clssicos dessa situao clnica, apesar de nem sempre estarem presentes.
Os exames foram compatveis com esse diagnstico, evidenciando acidose metablica,
hiperglicemia e cetonemia positiva. A leucocitose um sinal que pode ser atribudo a essa
descompensao aguda, mas necessrio sempre pesquisar outros fatores que possam ser
responsveis.
Pode-se concluir que esse paciente portador de DM 1, e que a primeira manifestao foi a de
um quadro grave de CAD.
191

B) O idoso desse caso clnico era diabtico h mais de 10 anos e compareceu emergncia
com sinais clnicos de desidratao e histria compatvel com pneumonia adquirida na
comunidade.
O paciente apresentou alterao do estado de conscincia, fraqueza e alterao visual, e
familiares relataram tambm poliria.
Os exames confirmaram a hiptese clnica de EHNC, com hiperglicemia (807 mg/dL) e
osmolaridade aumentada, mas no se observaram acidose ou cetonemia.
A radiografia de trax realizada na emergncia evidenciou consolidaes em base pulmonar
direita, certificando a hiptese de pneumonia. Dessa maneira,conclui-se que muito
provavelmente esse quadro infeccioso desencadeou um EHNC. Essa uma complicao mais
frequentemente observada em idosos portadores de DM 2, como no caso descrito.

Referncias
1.American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus.Diabetes
Care. 2009;32 Suppl 1:S62-7.
2.Forti A, Loureiro R, Gusmo A. Diabetes mellitus: classificao e diagnstico. In: Vilar L,
editor. Endocrinologia clnica. 3. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan; 2006. p. 539-50.
3.Le T, Bhushan V, Tolles J. First Aid for the USMLE Step 1 2011. New York: McGrawHill Medical; 2011.
4.Martins HS, Admoni SN, Brandao Neto RA. Hiperglicemias. In: Martins HS. Brandao Neto RA,
Scalabrini Neto A, Velasco IT, organizadores. Emergncias clnicas: abordagem prtica. 3. ed.
Barueri: Manole; 2007. p. 983-95.
5.American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes - 2008. Diabetes Care.
2008;31 Suppl 1:S12-54.
6.American Diabetes Association. Executive summary: standards of medical care in diabetes 2010. Diabetes Care. 2010;33 Suppl 1:S4-10.
7.Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R, et al. Medical
management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and
adjustment of therapy: a consensus statement of the American Diabetes Association and the
European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.

Diabetes melito tipo 1


ltima reviso: 16/02/2012

Saul Genuth, MD, FACP


Professor of Medicine, Division of Clinical and Molecular Endocrinology, Case Western
Reserve University School of Medicine

Definio e classificao
O Diabetes melito tipo 1 uma doena metablica caracterizada pela destruio
das clulas beta pancreticas, resultando em deficincia da secreo de insulina e
subsequente hiperglicemia.1 A destruio das clulas beta costuma resultar de um
processo autoimune. As causas incomuns de diabetes tipo 1, nas quais no h
192

evidncia de atividade autoimune e para as quais no podem ser encontradas outras


causas para a destruio das clulas beta pancreticas (p. ex., fibrose cstica) so
classificadas como tipo 1 idiopticas.1
A classificao atual do diabetes melito foi revisada por uma fora-tarefa da
American Diabetes Association (ADA) que incluiu representantes da Europa.1 As
principais classes etiolgicas da doena, junto com exemplos mais esotricos, foram
classificadas [Tabela 1]. O diabetes tipo 1 constitui 5 a 10% de todos os casos de
diabetes; o tipo 2 responsvel pela maioria dos casos restantes.
Os diabetes tipos 1 e 2 eram conhecidos anteriormente como diabetes melito
insulino-dependente (DMID) e diabetes melito no insulino-dependente (DMNID),
respectivamente. Esta classificao foi abandonada em grande parte porque era difcil
diferenciar pacientes com DMID de pacientes com DMNID que acabavam
necessitando de tratamento com insulina para controle da hiperglicemia. A
classificao atual, que se baseia na etiologia em vez do modo de tratamento, coloca
maior nfase na histria e nas caractersticas dos pacientes para determinar a
etiologia e o tipo provveis.

Tabela 1. Classificao etiolgica do diabetes.


Diabetes melito tipo 1* (destruio de clulas Imunomediado
beta, geralmente causando deficincia absoluta
Idioptico
de insulina)
Diabetes melito tipo 2* (pode variar entre predomnio de resistncia insulina
com deficincia relativa de insulina e predomnio de deficincia de secreo de
insulina com resistncia insulina)
Cromossomo
12,
HNF-1a
(previamente MODY3)
Cromossomo 7, glicoquinase
(previamente MODY2)

Defeitos
genticos
funo das clulas beta

da

Cromossomo
20,
HNF-4a
(previamente MODY2)
Defeitos de DNA mitocondriais

Defeitos genticos na ao
de insulina
Resistncia insulina do tipo A
Pancreatite
Trauma/pancreatectomia
Neoplasia

Outros
especficos
diabetes

Doena
do
tipos excrino
de
Endocrinopatias

pncreas

Fibrose cstica
Hemocromatose
Acromegalia

193

Sndrome de Cushing
Glucagonoma
Feocromocitoma
cido nicotnico
Glicocorticosteroides
Tiazdicos
Pentamidina
Induzido por frmacos ou
substncias qumicas
Interferon-alfa
Rubola congnita
Infeces

Citomegalovrus
Rigidez muscular espasmdica
(stiff-man syndrome)

Formas
incomuns
diabetes imunomediado

de Anticorpo
insulina

antirreceptor

de

Sndrome de Down
Sndrome de Turner
Ataxia de Friedreich
Outras sndromes genticas
associadas com diabetes
Distrofia miotnica
Diabetes melito gestacional (DMG)
Nota: A lista de outros tipos especficos de diabetes no completa. Existem muitas
outras destas sndromes, em especial sndromes genticas da funo das clulas beta
e sndromes genticas associadas com diabetes.
*Os pacientes com qualquer forma de diabetes podem necessitar de tratamento com
insulina em algum estgio da doena. Tal uso da insulina, por si s, no classifica o
paciente.

Epidemiologia
Os estudos disponveis sugerem que a prevalncia de Diabetes melito tipo 1 nos
Estados Unidos de cerca de 1,8 por 1.000 em indivduos com menos de 19 anos2 e
2,1 por 1.000 em adultos.3 Estima-se uma prevalncia total de cerca de 500.000
casos. As estimativas atuais de incidncia anual so de 18 por 100.000 pessoas na
faixa de zero a 19 anos e de nove por 100.000 pessoas naqueles com mais de 20
anos.3 O pico de incidncia ocorre com 11 anos de idade, mas casos novos podem, s
vezes, aparecer em pacientes mais velhos. Estima-se que ocorram aproximadamente
30.000 novos casos de Diabetes melito tipo 1 por ano nos Estados Unidos, e isso
mais comum em brancos do que em afro-americanos. No mundo todo, a maior
incidncia anual de Diabetes melito tipo 1 encontrada na Finlndia (45 casos por
100.000), e a menor encontrada na Coreia (< 1 por 100.000). A incidncia de
194

diabetes tipo 1 est aumentando a uma taxa de cerca de 3% ao ano; em 2010,


espera-se que a incidncia anual em muitas populaes exceda a 30 por 100.000.4

Regulao hormonal do metabolismo


O diabetes envolve os aspectos mais fundamentais do metabolismo humano. As
anormalidades hormonais do diabetes afetam todos os seguintes: a produo e o
gasto de energia; a proporo usada de carboidratos, gorduras e protenas como fonte
de energia; o armazenamento de energia como carboidrato e gordura; e o equilbrio
entre sntese proteica (anabolismo) e degradao (catabolismo). Para entender a
patognese do diabetes melito, til comear com uma breve reviso do metabolismo
normal.5
O equilbrio adequado entre insulina e glucagon um regulador hormonal crucial
da homeostasia metablica basal. A insulina primariamente facilita o armazenamento
de glicose como glicognio, de cidos graxos livres como triglicerdeos e de
aminocidos como protenas, e inibe a glicogenlise, a liplise, a cetognese, a
protelise e a gliconeognese [Figura 1]. O glucagon estimula a mobilizao de
glicose, cidos graxos livres e glicerol, bem como a captao heptica de aminocidos
e a converso de seus esqueletos de carbono em glicose. O glucagon tambm
estimula a cetognese a partir de cidos graxos livres [Figura 1]. Os nveis normais
em estado de equilbrio de insulina e glucagon ajudam a manter o nvel de glicose
plasmtica durante o jejum noturno entre 60 e 110 mg/dL, o nvel de cidos graxos
livres em menos de 0,7 mmol/L, de cetocidos em menos de 0,2 mmol/L e cada
aminocido em seu prprio nvel. Aps uma refeio mista, a insulina plasmtica
aumenta rapidamente [Figura 2] e, com isso, a razo insulina/glucagon. Essa
condio reverte todos os processos de mobilizao de energia e sntese de glicose
descritos anteriormente. O carboidrato da dieta armazenado no glicognio dos
msculos e do fgado, os cidos graxos livres so novamente esterificados e
armazenados como triglicerdeos no tecido adiposo e o metabolismo das protenas
retorna em direo ao anabolismo. Quando todos os nutrientes tiverem sido
assimilados e a glicose plasmtica retornar ao nvel pr-prandial basal, a insulina
plasmtica [Figura 2] e a razo insulina/glucagon retornam prontamente para os nveis
basais, evitando um exagero de ao da insulina, o qual causaria hipoglicemia. Assim,
uma elevao imediata, um pico precoce e uma queda rpida na secreo de insulina
so requisitos do metabolismo ps-prandial normal [Figura 2].

195

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Figura 1. As aes opostas da insulina e do glucagon, em especial dentro do


fgado, sobre o fluxo e os nveis plasmticos de substratos, so aqui mostradas.
Os dois hormnios tm efeitos diretamente opostos sobre enzimas-chave, como
glicognio-sintase e fosforilase. Assim, os efeitos estimulatrios do glucagon
sobre a produo de glicose e cetocidos so ampliados quando h deficincia
de insulina, como no Diabetes melito tipo 1. As setas vermelhas indicam
estimulao. As setas azuis indicam inibio.

196

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Figura 2. A glicose plasmtica (a) normalmente mantida dentro de uma faixa


estreita ao longo do dia, em grande parte por causa da funo das clulas beta.
A insulina plasmtica (b) e o peptdeo C plasmtico (c) aumentam rapidamente a
partir dos nveis basais em cada refeio e, aps atingirem um pico, retornam
prontamente aos nveis basais, que so mantidos ao longo da noite. Observe
tambm que os nveis plasmticos de insulina e de peptdeo C esto elevados
em pessoas obesas, as quais so resistentes insulina.

A insulina sintetizada nas clulas beta das ilhotas pancreticas a partir de uma
molcula maior chamada pr-insulina, a qual quebrada para gerar insulina, e um
peptdeo de conexo intramolecular chamado peptdeo C [Figura 3]. As duas
molculas so armazenadas nos mesmos grnulos e so secretadas em uma razo
equimolar quando a clula beta estimulada. Assim, os nveis plasmticos de
peptdeo C so um marcador confivel da funo das clulas beta [Figura 3].

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198

Figura 3. A estrutura da pr-insulina humana, a molcula precursora da insulina.


O peptdeo que conecta a amina terminal (NH2-) da cadeia A na carboxila
terminal (-COOH) da cadeia B chamado de peptdeo de conexo (peptdeo C). A
pr-insulina convertida em insulina e peptdeo C e essas duas molculas so
carregadas juntas nos grnulos secretores. Quando a clula beta estimulada, o
peptdeo C e a insulina so secretados em propores equimolares. Assim, os
nveis de peptdeo C refletem a capacidade funcional das clulas beta.

A insulina age por meio de um receptor de insulina plasmtica que leva


gerao de mltiplos mediadores dos numerosos efeitos intracelulares citoplasmticos
e nucleares da insulina [Figura 4]. A insulina regula as atividades e a sntese de
enzimas-alvo. A sensibilidade de tecidos-alvo insulina outro principal determinante
da ao da insulina. Existe uma ala de retroalimentao entre a responsividade
insulina em tecidos-alvo e a secreo de insulina nas clulas beta. Essa relao
trabalha para aumentar a secreo de insulina em indivduos relativamente resistentes
ao da insulina por exemplo, pessoas obesas [Figura 2] e para diminuir a
liberao de insulina em indivduos muito sensveis ao da insulina [Figura 5]. O
resultado um mecanismo fundamental para a manuteno dos nveis plasmticos de
jejum e ps-prandiais de glicose dentro de estreitos limites normais.

199

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Figura 4. As aes celulares da insulina comeam com a ligao ao seu receptor


na membrana plasmtica. Como resultado, certas molculas de tirosina na
poro intracelular do receptor transmembrana sofrem autofosforilao, criando
atividade de tirosinoquinase no receptor. Vrios substratos de receptores de
insulina (IRSs) intracelulares so, ento, fosforilados em tirosina pelo receptor.
Os IRSs fosforilados reduzem e ativam ou inativam vrias enzimas (p. ex.,
fosfatidilinositol-3-quinase [PI-3 quinase]) e outras molculas mediadoras. Entre
os principais efeitos dessa cascata estimulada pela insulina esto a
translocao de transportadores da glicose (Glut-4) at a membrana plasmtica,
onde eles facilitam a difuso da glicose para dentro da clula; o desvio do
metabolismo intracelular da glicose em direo ao armazenamento como
glicognio pela ativao da glicognio-sintase; a estimulao da captao
celular de aminocidos, fosfato, potssio e magnsio; a estimulao da sntese
proteica e a inibio da protelise; e a regulao da expresso de genes por
meio de elementos regulatrios de insulina (IREs) em molculas-alvo de DNA.
Diversos intermedirios nessas vias, junto com as molculas mencionadas
200

anteriormente, so produtos de genes cuja mutao poderia produzir um estado


de resistncia insulina caracterstico do diabetes melito tipo 2. Os conectores
vermelhos entre as cadeias A e B de insulina e entre as subunidades a e do
receptor de insulina indicam ligaes S-S. A cadeia A tambm tem uma ligao
S-S intramolecular.

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Figura 5. A medida dos nveis de insulina aps a administrao de glicose


fornece uma indicao da sensibilidade (isto , a captao de glicose pelos
tecidos perifricos em resposta insulina) e da responsividade das clulas beta
pancreticas. So mostrados a mediana e os percentis 5 e 95 da sensibilidade
insulina. Observe que a quantidade de insulina secretada em resposta
administrao de glicose aumenta medida que diminui a sensibilidade
insulina. Esse mecanismo de retroalimentao ajuda a manter os nveis de
glicose plasmtica na faixa fisiolgica.

201

Patognese
O diabetes tipo 1 se caracteriza por deficincia absoluta de insulina, tornando os
pacientes dependentes da reposio de insulina exgena para a sobrevivncia.1,6 A
deficincia de insulina resulta da destruio ou desaparecimento das clulas beta
produtoras de insulina que constituem 60 a 70% das ilhotas pancreticas. O diabetes
clnico ocorre quando 90% das clulas beta tiverem sido eliminadas [Figura 6].

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Figura 6. Viso atual da patognese do Diabetes melito tipo 1 autoimune. Em


alguns indivduos, genes ligados ao HLA iniciam um ataque autoimune contra as
ilhotas pancreticas, em especial as clulas beta. Em outros indivduos, genes
ligados ao HLA protegem contra a resposta destrutiva autoimune. Um evento
inicial, como a exposio a um vrus com um eptopo antignico que se parece
com um antgeno das clulas beta ou a uma toxina, pode iniciar o processo de
autodestruio. O desaparecimento das clulas beta pode ocorrer porque o
antgeno viral acelera a taxa normal de apoptose (morte celular programada).
medida que o tempo passa, diminuem a produo e a secreo de insulina,
apesar da hiperglicemia crescente. Quando a liberao de insulina cai para
quantidades mnimas ou cessa por completo, ocorre a cetoacidose diabtica.
Outro evento externo pode desencadear essa catstrofe final das clulas beta.
Algumas clulas beta podem sobreviver porque, aps isso, pode ocorrer um
breve perodo de remisso marcado pelo reaparecimento de peptdeo C no
plasma se os nveis de glicose plasmtica forem controlados de forma estrita
com insulina exgena. Por fim, cessa toda a funo das clulas beta, causando
instabilidade metablica.

202

Fatores autoimunes
Existem fortes evidncias de que um processo autoimune mediado por clulas
est envolvido na destruio de clulas beta na maioria dos casos de Diabetes melito
tipo 1.7-9Em vrios casos em que a morte ocorreu por um acidente ou por uma doena
que no a diabetes logo aps o paciente ser diagnosticado com Diabetes melito tipo 1,
foram encontrados infiltrados de linfcitos mononucleares nas ilhotas. A distribuio de
clulas T em tais casos marcada por um aumento nas clulas T supressorasindutoras CD8+ e uma diminuio nas clulas T auxiliares indutoras CD4+.7 Uma
resposta imunocelular semelhante tem sido encontrada em modelos animais de
diabetes insulino-deficientes espontneo.9 Em algumas situaes, manipulaes
experimentais que evitam as respostas dos linfcitos T tambm evitam o
desenvolvimento de diabetes. Alm disso, tambm foi descrita a transferncia de
diabetes de animais afetados para animais no afetados por meio de linfcitos. Tem
sido demonstrado que interleucinas e outras citocinas exibem efeitos txicos sobre as
clulas beta e inibem a secreo de insulina.
Autoanticorpos contra uma srie de antoantgenos de ilhotas e clulas beta
esto presentes no soro de pacientes com Diabetes melito tipo 1 no momento do
diagnstico.10Os autoantgenos incluem as enzimas descarboxilase do cido glutmico
(DAG), carboxipeptidase H, uma protena tirosinafosfatase rotulada ICA512 ou IA-2 e a
prpria insulina.10
Alguns estudos tm demonstrado que os autoanticorpos contra as ilhotas so
capazes de inibir a secreo de insulina in vitro ou mesmo de causar a lise das clulas
beta. Outras evidncias sustentam a importncia de fenmenos autoimunes na
patognese do Diabetes melito tipo 1. Por exemplo, estudos em gmeos idnticos que
eram discordantes para Diabetes melito tipo 1 mostraram que, na ausncia de terapia
imunossupressora, o gmeo idntico diabtico ir rejeitar um transplante de pncreas
do gmeo no diabtico; presume-se que os autoanticorpos do receptor reconheam
antgenos nas ilhotas pancreticas do gmeo doador, os quais so idnticos aos do
receptor. Se o tratamento do Diabetes melito tipo 1 com o agente imunossupressor
ciclosporina for iniciado dentro de duas a seis semanas aps o incio clnico do
diabete, a dependncia da insulina pode ser eliminada ou a dose de insulina pode ser
grandemente reduzida, mas apenas enquanto for mantido o tratamento
imunossupressor.11,12 A toxicidade associada com a ciclosporina e outros agentes
imunossupressores impede o uso dessa forma de terapia na prtica clnica.
Atualmente, est claro que os fenmenos autoimunes iniciam muito antes do
incio da doena clnica. Autoanticorpos contra ilhotas ou clulas beta podem ser
encontrados em 2 a 4% dos parentes em primeiro grau de pacientes com Diabetes
melito tipo 1, o que 10 a 20 vezes a prevalncia em sujeitos-controle. Estudos
longitudinais tm mostrado que o Diabetes melito tipo 1 tem muito mais chance de
ocorrer em parentes no acometidos com altos ttulos de autoanticorpos em relao a
parentes sem tais anticorpos, e a doena ir se desenvolver em tais pacientes dentro
de poucos anos.13,14 A resistncia insulina, avaliada com base no modelo de
homeostasia, tambm um fator de risco para a progresso do diabetes tipo 1 em
indivduos de risco alto e moderado.15Testes longitudinais seriados das respostas
plasmticas da insulina injeo de glicose intravenosa demonstram declnio
progressivo na funo das clulas beta em parentes com autoanticorpos positivos
antes do incio clnico do diabetes.15
Em parentes de pacientes com diabetes tipo 1, o risco de desenvolvimento da
doena pode ser estratificado pela medida de autoanticorpos contra as ilhotas. O
203

nmero de anticorpos presentes, bem como suas caractersticas (p. ex., ttulo,
subclasse e eptopos), indicam o grau de risco. As caractersticas dos autoanticorpos
e, assim, o grau de risco podem mudar com o tempo, especialmente em pacientes
mais jovens.16
Outras doenas autoimunes, como doena de Graves, doena de Addison,
tireoidite linfoctica de Hashimoto e sndrome celaca, ocorrem com frequncia
aumentada em pessoas com diabetes tipo 1.

Fatores ambientais
Como apenas 30 a 50% dos gmeos idnticos no afetados de pacientes com
Diabetes melito tipo 1 iro desenvolver a doena, provavelmente sera necessrio um
fator ambiental para desencadear o processo destrutivo autoimune.17 Alm disso,
indivduos com gentipos que os colocam em alto risco para diabetes formam uma
porcentagem menor da populao diabtica do que no passado um fato que sugere
uma causa ambiental para a incidncia crescente de diabetes tipo 1.18
Vrios candidatos virais foram propostos.17 A nica associao confirmada de
que a prole de mes infectadas com rubola durante a gestao tem risco aumentado
de Diabetes melito tipo 1. Alm disso, algumas evidncias indiretas associam
coxsackievrus B, enterovrus, rotavrus, parvovrus e citomegalovrus com Diabetes
melito tipo 1.19,20Toxinas no ambiente ou na dieta tambm podem iniciar a destruio de
clulas beta geneticamente vulnerveis. Foi estabelecido um consrcio internacional
para acompanhar pessoas com gentipos de antgenos leucocitrios humanos (HLA)
de alto risco [veja Fatores genticos, adiante] a partir do nascimento at a
adolescncia, em um esforo para identificar agentes infecciosos, fatores dietticos ou
outros fatores ambientais que possam desencadear autoimunidade nas ilhotas nessa
populao com suscetibilidade gentica.21

Sequncia temporal da destruio de clulas beta


No momento do incio clnico do Diabetes melito tipo 1, pelo menos um pequeno
nmero de clulas beta ainda potencialmente capaz de funcionar.22 Aps vrias
semanas de tratamento com insulina exgena, em especial se for estabelecido um
controle metablico exemplar,23 a dependncia de insulina exgena diminui ou cessa
completamente por semanas ou meses em alguns pacientes. Essa remisso
temporria (a chamada fase de lua de mel) marcada por um aumento nos nveis
sricos de peptdeo C, o que indica um aumento na secreo endgena de insulina
[Figura 6]. No entanto, vrios anos aps o diagnstico de Diabetes melito tipo 1, o
peptdeo C costuma ser indetectvel por exames de rotina no soro.24 Contudo, mesmo
uma pequena quantidade de secreo residual de insulina endgena torna o controle
da glicemia com insulina exgena menos varivel.
O Diabetes melito tipo 1 no se desenvolve em todos os indivduos com
autoanticorpos positivos. Alm disso, o perodo de latncia entre o incio da destruio
das clulas beta e o aparecimento clnico do problema pode ser de muitos anos;25 a
doena no aparece em alguns pacientes at muito mais tarde. Essa condio tem
sido chamada de diabetes autoimune latente em adultos (LADA).26 A natureza gradual
e indolente da doena nesses pacientes com autoanticorpos positivos tambm
sugerida pelo fato de que alguns podem ser tratados com frmacos estimulantes de
clulas beta antes de necessitarem de insulina.27
204

Fatores genticos
Embora uma histria familiar de Diabetes melito tipo 1 tenha mais chance de
estar ausente do que presente em casos-ndice, realmente verdade que filhos e
irmos de pacientes com diabetes melito tipo1 tm risco aumentado para a doena.
Existe uma base gentica para a suscetibilidade ao Diabetes melito tipo 1, mas
nenhum gentipo especfico leva de forma inevitvel ao desenvolvimento da
doena.28 A doena ir se desenvolver em 5 a 10% dos parentes em primeiro grau de
pacientes com Diabetes melito tipo 1 e em 20% das pessoas com dois parentes de
primeiro grau (p. ex., ambos os pais) com a doena. Estudos de associao e ligao
tm incriminado vrios genes envolvidos no risco de diabetes melito 1. O polimorfismo
de genes HLA no lcus do complexo de histocompatibilidade maior (CHM) no
cromossomo 6 responsvel por 50% do risco gentico.28
DR3 e DR4 so alelos de suscetibilidade HLA que parecem operar de maneira
sinrgica.29 Os indivduos heterozigotos para DR3 e DR4 tm maior risco do que
indivduos homozigotos para DR3 ou DR4. O alelo DR2 diminui o risco de diabetes
tipo 1 e domina o efeito de suscetibilidade de DR3 ou DR4 quando um deles est
acompanhado do DR2. Os alelos HLA DR3,DQB1*0201 e DR4,DQB1*0302 esto
associados com alto risco, enquanto o alelo DR1,DQB1*0501 est associado com
risco moderado.30
Tem sido relatada uma associao no apenas com diabetes tipo 1, mas
tambm com artrite reumatoide e lpus eritematoso sistmico em pessoas portadoras
de polimorfismo em um nico nucleotdeo do gene da protena tirosinafosfatase N22
(PTPN22). A PTPN22 codifica uma protena, a tirosinafosfatase Lyp, a qual est
envolvida na regulao para baixo (downregulation) da sinalizao de clulas T.31
Vrios mecanismos tm sido sugeridos para explicar a maneira pela qual
molculas de HLA da classe II podem predispor ou proteger contra a doena.32 Apesar
do acmulo de conhecimentos considerveis, o desenvolvimento de Diabetes melito
tipo 1 ainda no pode ser previsto com certeza completa.33
O Diabetes melito tipo 1 est associado com pelo menos 15 lcus adicionais em
nove outros cromossomos.33 De particular interesse o fato de que um nmero
varivel de repeties em sequncia na regio promotora do gene da insulina tem sido
associado doena. No entanto, a prpria molcula de insulina tem estrutura
aparentemente normal em pacientes com Diabetes melito tipo 1. Com o genoma
humano sequenciado e a tecnologia gentica avanada se tornando custo-efetiva,
provvel que os componentes genticos do Diabetes melito tipo 1 sejam definidos de
maneira que seja possvel identificar pessoas suscetveis que possam se beneficiar de
terapias preventivas.

Deficincia de insulina
Todas as manifestaes clnicas e bioqumicas do Diabetes melito tipo 1 podem
ser consequncia da deficincia de insulina [ver Figuras 1 e 7].34 A perda do efeito
estimulante da insulina sobre a captao de glicose por msculos e tecido adiposo
junto com a perda do efeito supressor da insulina sobre a liberao heptica de glicose
levam hiperglicemia severa. Os nveis da glicemia de jejum costumam aumentar
para 300 a 400 mg/dL e os nveis de glicose ps-prandial aumentam para 500 a 600
mg/dL em pacientes antes do tratamento.34 Este aumento resulta na apresentao de
205

uma elevada carga de glicose filtrada aos tbulos renais e, consequentemente, em


diurese osmtica, manifestada por poliria e polidipsia compensatria. A perda dos
efeitos lipognicos e antilipolticos da insulina sobre o tecido adiposo leva a altos
nveis plasmticos e captao heptica aumentada de cidos graxos livres. Essa
condio aumenta a cetognese e, por fim, altos nveis plasmticos de cetocidos
causam acidose metablica. A degradao proteica favorecida na ausncia das
aes anticatablicas e anablicas da insulina. A protelise de protenas musculares
fornece aminocidos que mantm taxas elevadas de gliconeognese. Este processo
resulta de perda de massa corprea gorda e magra; a perda ponderal agravada
ainda mais por um aumento no gasto basal de energia.35 O balano de nitrognio
negativo, acompanhado por perdas de potssio, magnsio e fosfato na urina, prejudica
o crescimento e o desenvolvimento em crianas.

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Figura 7. So mostrados os caminhos que levam da deficincia de insulina s


principais manifestaes clnicas do Diabetes melito tipo 1. Observe que a
deficincia de insulina tambm resulta em uma diminuio no fator de
crescimento semelhante insulina e isso diminui a taxa de crescimento.

206

Preveno
Em geral, as evidncias sorolgicas, bem como os marcadores genticos,
podem identificar pessoas com risco aumentado para o desenvolvimento de diabetes
tipo 1. No momento do diagnstico, cerca de 90% dos pacientes com Diabetes melito
tipo 1 tm autoanticorpos contra GAD (Glutamic acid decarboxylase), IA-2 (insulinoma
antigen 2) ou insulina, isoladamente ou em combinao. A presena de autoanticorpos
contra clulas das ilhotas pancreticas prediz o desenvolvimento de diabetes
autoimune em parentes de primeiro grau, enquanto na populao geral, a presena de
dois ou mais autoanticorpos altamente preditiva de diabetes no futuro; os anticorpos
IA-2 indicam um risco muito alto.36A existncia de tais marcadores, bem como o longo
perodo entre seu aparecimento e o desenvolvimento da doena, inspiraram pesquisas
sobre a possibilidade de intervenes para evitar o diabetes clnico.37
Infelizmente, um ensaio financiado pelo National Institute of Diabetes and
Digestive and Kidney Diseases no encontrou evidncias de que o Diabetes melito
tipo 1 possa ser evitado pela induo de tolerncia imune insulina humana exgena
administrada por via subcutnea ou oral a parentes de pacientes com altos ttulos de
autoanticorpos contra as ilhotas. Contudo, uma anlise sugeriu que os pacientes do
estudo com nveis altos de autoanticorpos contra insulina e que receberam insulina
oral podem ter tido um retardo e, talvez, uma reduo na incidncia de diabetes tipo
1.38 Essa hiptese est sendo testada em um estudo iniciado pelo Type 1 Diabetes
TrialNet (www.diabetestrialnet.org), que uma rede de ensaios clnicos criada pelo
National Institutes of Health para a conduo de estudos em pacientes com diabetes
tipo 1 de incio recente e em parentes em risco para a doena.
Estudos anteriores mostraram que o tratamento com ciclosporina oferecia um
mtodo efetivo para a supresso do diabetes tipo 1 [ver Patognese, Fatores
autoimunes, anteriormente]. Entretanto, a toxicidade da ciclosporina a longo prazo a
torna insegura para ser usada com este propsito. Em estudos mais recentes, o uso
de anticorpos monoclonais anti-CD3 com alvo em clulas T mostrou-se promissor para
a proteo de clulas beta contra a destruio.39-41
Os estudos atuais do Type 1 Diabetes TrialNet esto investigando o tratamento
de pacientes com diagnstico recente de diabetes tipo 1 usando antagonistas
adaptados e humanizados de molculas em linfcitos que so importantes em sua
ativao nos processos autoimunes. Isso inclui rituximabe, que est aprovado para o
tratamento de linfomas selecionados e artrite reumatoide, e a combinao de
micofenolato mofetil e daclizumabe (um inibidor do receptor de interleucina 2), que
esto aprovados para a preveno de rejeio aps transplante de rgos.

Diagnstico
O diagnstico de Diabetes melito tipo 1 ainda quase sempre feito com base na
histria dos sintomas; o diagnstico confirmado pelo achado de um nvel de glicemia
plasmtica maior do que 200 mg/dL, junto com glicosria e, em geral, cetonria. Os
sintomas clssicos so poliria, polidipsia, perda ponderal apesar de ingesto normal
ou aumentada de alimentos, fadiga e viso borrada. Esses sintomas costumam se
apresentar 4 a 12 semanas antes que o paciente busque ajuda mdica. No futuro,
porm, talvez seja possvel fazer o diagnstico antes do incio clnico da doena por
meio de mtodos sorolgicos, complementados por testes da funo das clulas beta.

207

Manejo
De todas as doenas crnicas, o diabetes nico porque o seu tratamento
envolve o autocuidado dirio pelo paciente e uma srie de adaptaes no estilo de
vida. Para um controle metablico ideal, os pacientes devem furar seus dedos pelo
menos quatro vezes ao dia para testar o nvel de glicemia, injetar insulina pelo menos
trs vezes ao dia, prestar ateno regularmente ao momento e ao contedo de suas
refeies e tentar seguir um programa de exerccios. O paciente est realmente no
centro de seus cuidados. O autocuidado pelo paciente exige educao intensiva com
respeito s habilidades para a realizao da injeo e do monitoramento da glicemia,
do teste de cetonas na urina quando o paciente no se sentir bem, do planejamento
das refeies, da deteco e tratamento da hipoglicemia e do manejo de doenas
intercorrentes. Os membros da famlia e pessoas prximas do paciente devem ser
includos, em especial com respeito ao reconhecimento e ao tratamento da
hipoglicemia. Idealmente, o paciente deve compreender a patofisiologia do diabetes e
suas complicaes a longo prazo quase to bem quanto os profissionais da sade.
Alguns aspectos dos cuidados exigem reforo educacional peridico, o qual costuma
ser estimulado por algum problema teraputico, como episdios prevenveis de
hipoglicemia severa ou cetoacidose.
Os objetivos clnicos do tratamento incluem:

diminuio dos nveis de glicose plasmtica e da excreo urinria de glicose


para eliminar poliria, polidipsia, polifagia, perda calrica e efeitos adversos,
como viso borrada por edema do cristalino e suscetibilidade a infeces, em
particular a vaginite em mulheres;
eliminao da cetoacidose;
induo de balano de nitrognio positivo para restaurao da massa
corprea magra e da capacidade fsica e para manuteno do crescimento,
desenvolvimento e funcionamento normais;
preveno ou minimizao de grande parte das complicaes tardias do
diabetes.

O ensaio Diabetes Control and Complication Trial (DCCT)


A introduo da insulina em 1922 permitiu que os pacientes com Diabetes melito
tipo 1 vivessem o suficiente para experimentar as complicaes microvasculares
distintivas do diabetes retinopatia e nefropatia bem como neuropatia. O
aparecimento dessas complicaes na dcada de 1930 gerou um debate de 50 anos
sobre se retinopatia, nefropatia e neuropatia diabticas eram o resultado direto das
anormalidades metablicas, mais notavelmente da hiperglicemia, ou se eram uma
consequncia independente e paralela do diabetes que antes costumava no ser vista
em funo da morte por desequilbrio metablico extremo (isto , coma diabtico). O
debate no era apenas acadmico, pois ele se refletia em abordagens muito diferentes
de tratamento. A crena de que as complicaes eram causadas pela hiperglicemia
impelia os mdicos a trabalhar com meios inadequados para ajudar o paciente a
alcanar a glicemia mais perto do normal possvel. Por outro lado, a crena de que as
complicaes ocorriam independentemente da hiperglicemia encorajava uma
abordagem um pouco mais despreocupada, na qual os mdicos tentavam
208

primariamente eliminar os sintomas imediatos, como poliria, que ocorriam quando a


glicose plasmtica excedia o limiar renal (> 180 mg/dL). Alm disso, o risco de
hipoglicemia associado com a abordagem mais agressiva contra a hiperglicemia
reforava os argumentos dos profissionais conservadores. Por fim, foi acumulada uma
grande quantidade de evidncias para sustentar, mas no comprovar, a chamada
hiptese da glicose (ou seja, a hiptese de que o tratamento que normalizava os nveis
de glicose evitaria ou retardaria as complicaes a longo prazo do diabetes melito). O
Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) encerrou este debate sobre o
diabetes tipo 1.
O DCCT foi um ensaio clnico randomizado que testou a hiptese da glicose em
pacientes com Diabetes melito tipo 1.42 Metade dos pacientes com diabetes com um a
cinco anos de durao participou em um ensaio de preveno primria que exclua
todos os pacientes com retinopatia ou microalbuminria, e metade dos pacientes com
diabetes com um a 15 anos de durao participava em um ensaio de interveno
secundria que inclua apenas pacientes que j tinham retinopatia diabtica no
proliferativa leve a moderada, mas com menos de 200 mg/dia de excreo urinria de
albumina. Em ambos os ensaios DCCT, os pacientes foram designados de maneira
aleatria para tratamento convencional (no mais do que duas injees de insulina ao
dia) ou para tratamento intensivo (trs a quatro injees de insulina por dia ou o uso
de bomba de infuso de insulina subcutnea contnua [continuous subcutaneous
insulin infusion - CSII]; automonitoramento da glicemia pelo menos quatro vezes ao
dia; nvel-alvo para a glicemia antes das refeies de 70 a 120 mg/dL; um objetivo de
hemoglobina glicada [HbA1c] de menos de 6,05%; e contatos muito frequentes entre o
paciente e a equipe de tratamento). Uma diferena na HbA1c de 1,8% (8,9% versus
7,1%), correspondendo a uma diferena mdia na glicemia de cerca de 75 mg/dL, foi
mantida entre os dois grupos de tratamento.43
Aps um perodo mdio de acompanhamento de 6,5 anos, o tratamento
intensivo produziu benefcios substanciais. O risco de desenvolvimento de retinopatia
nova, ou seja, o aparecimento de microaneurismas, foi reduzido em 27%, enquanto o
risco de progresso da retinopatia foi reduzido em 76%; o desenvolvimento de
microalbuminria foi reduzido em 35%; a macroalbuminria (ou seja, proteinria) foi
reduzido em 56%; e o desenvolvimento de neuropatia clnica, confirmada por
velocidades de conduo nervosa ou testes de funo do sistema autonmico
anormais, foi reduzido em 60%.42 Os pacientes na coorte de preveno primria, com
uma durao mdia do diabetes de 2,5 anos, tiveram uma resposta global ao
tratamento intensivo um pouco maior do que os pacientes na coorte de preveno
secundria, com uma durao mdia do diabetes de 8,5 anos.
O principal efeito adverso do tratamento intensivo foi um aumento de trs vezes
no risco de episdios hipoglicmicos graves, definidos como episdios que necessitam
da assistncia de outras pessoas para tratamento e reverso.42,44 Pelo menos um
evento destes por ano foi experimentado por 25% dos pacientes em tratamento
intensivo, e 50% experimentaram mais de um destes episdios at o final do estudo;
14% experimentaram 10 ou mais episdios. Cerca de 25% de todos os episdios de
hipoglicemia severa resultaram em coma ou convulses. A taxa global de hipoglicemia
severa foi de 62 eventos por 100 pacientes-ano para aqueles pacientes em tratamento
intensivo, em comparao com 19 eventos por 100 pacientes-ano para os pacientes
em tratamento convencional. Entretanto, anlises adicionais dos dados no mostraram
associao entre episdios mltiplos de hipoglicemia severa e dficits cognitivos nem
efeitos do tratamento intensivo no desempenho neuropsicolgico.45
209

Alm dos episdios de hipoglicemia, o tratamento intensivo causou maior ganho


de peso; um tero dos pacientes tinha mais de 120% do peso corpreo ideal (ndice de
massa corprea [IMC] aproximado de 27) no final do estudo.42 O tratamento intensivo
tambm era mais caro do que o tratamento convencional,46 porm, o custo era
parcialmente equilibrado por uma diminuio projetada nos custos associados com
uma menor taxa de complicaes.47 O custo estimado por ano de qualidade de vida
ganha foi de US$ 28.661, o que representa um bom valor.
O ensaio clnico DCCT forneceu provas (grau A de evidncias) de que as
complicaes microvasculares e neuropticas podiam ser evitadas, ou pelo menos
retardadas, de modo significativo com a manuteno de nveis de glicemia o mais
perto do normal que as tcnicas de tratamento permitissem, mas com segurana. O
DCCT no conseguiu provar que a hiperglicemia causava complicaes
microvasculares, mas forneceu forte apoio para a hiptese. Foi demonstrado que o
risco de retinopatia se relacionava com o nvel mdio de HbA1c de modo exponencial
semelhante em cada grupo de tratamento do DCCT.48 O risco de retinopatia diminuiu
44% para cada diminuio proporcional de 10% na HbA1c (p. ex., uma diminuio na
HbA1c de 9% para 8,1%). As relaes entre nveis de HbA1c e riscos de
desenvolvimento de microalbuminria ou neuropatia foram semelhantes. Alm disso,
as anlises do DCCT no indicaram qualquer limiar glicmico abaixo do qual no
haveria risco adicional de complicaes microvasculares.49 Essa observao significa
que a normoglicemia deve ser o objetivo ideal no tratamento do Diabetes melito tipo 1.
Alm disso, os benefcios do tratamento intensivo prvio (ou os efeitos adversos do
tratamento convencional prvio) foram ainda demonstrados anos aps o final do
DCCT. O acompanhamento da coorte do DCCT, relatado no estudo Epidemiology of
Diabetes Interventions and Complications (EDIC), mostrou que os nveis de HbA1c
nos grupos de terapia intensiva e terapia convencional convergiam dentro de 2 anos
aps o final do DCCT. Contudo, em comparao com os participantes que receberam
terapia convencional, aqueles que receberam terapia intensiva com insulina durante o
DCCT tiveram menos progresso de retinopatia, nefropatia e neuropatia por 11 anos a
partir de ento.50-53 Alm disso, para pacientes que receberam tratamento intensivo, o
risco de eventos cardiovasculares foi reduzido ao longo da mdia de 17 anos de
acompanhamento nos estudos DCCT e no EDIC,54 bem como o risco da progresso da
aterosclerose (medida como o aumento na espessura ntima-mdia da artria
cartida55 ou a prevalncia de calcificao coronariana).56
Assim, perodos sustentados de exposio glicmica tm consequncias no
longo prazo. Um nvel de hiperglicemia que seria atualmente considerado inaceitvel
continua a ter efeitos adversos mesmo aps alguma melhora no controle metablico, e
uma reduo marcada e prolongada na hiperglicemia com o tratamento intensivo no
incio do curso do diabetes tipo 1 continua a ter efeitos benficos mesmo aps alguma
piora no controle metablico. Deve-se notar ainda que o tratamento intensivo durante
o DCCT no causou nenhuma piora na funo cognitiva a longo prazo, conforme
avaliado 10 anos aps o final do DCCT.57

Objetivos glicmicos
Os padres de tratamento atuais da ADA refletem os resultados do DCCT
[Tabela 2].58 Estes padres incluem os seguintes objetivos:

210

manuteno de nveis pr-prandiais de glicemia capilar entre 90 e 130 mg/dL


(5 a 7,2 mmol/L) e nveis ps-prandiais (1 a 2 horas aps o incio da refeio)
de pico de glicemia capilar menores que de 180 mg/dL (< 10 mmol/L);
manuteno de um nvel de HbA1c de menos de 7% (relativo a uma faixa de
no diabticos no DCCT de cerca de 4 a 6%).

De modo realista, as ferramentas teraputicas atuais tornam difcil que se


alcancem esses objetivos estritos em muitos pacientes com Diabetes melito tipo 1, em
especial naqueles sem nenhuma secreo de insulina endgena. A relao
exponencial entre o risco de complicaes microvasculares e a HbA1c prediz que
apenas nveis normais de HbA1c evitariam completamente essas complicaes. No
entanto, a manuteno de um nvel de HbA1c abaixo de 7% remover muito do risco
absoluto para a maioria dos pacientes. Os esforos para se alcanar valores de HbA1c
menores de 7% devem ser iniciados assim que seja possvel faz-lo de forma segura
e devem ser continuados enquanto se puder minimizar a hipoglicemia.

Tabela 2. Padres* da American Diabetes Association para o controle glicmico


em diabetes melito55
Medida
Glicemia
prandial

Normal
capilar

Objetivo

pr- < 100


mmol/L)

mg/dL

(<

5,5 90 a 130 mg/dL (5 a 7,2


mmol/L)

Pico de glicemia capilar < 140


ps-prandial
mmol/L)

mg/dL

(<

7,7

Hemoglobina A1c (%)

<6

< 180 mg/dL (< 10 mmol/L)


<7

*Os valores mostrados nessa tabela so necessariamente generalizados para toda a


populao de pacientes com diabetes. Os objetivos devem ser individualizados:
pacientes com comorbidades, muito jovens, adultos mais velhos e pacientes com
condies ou circunstncias incomuns podem precisar de objetivos de tratamento
diferentes. Esses valores se referem a adultos no gestantes. Objetivos glicmicos
menos intensivos podem estar indicados em pacientes com hipoglicemias severas ou
frequentes; objetivos glicmicos mais estritos (ou seja, reduo dos nveis de
hemoglobina A1c para o normal [< 6%]) podem reduzir ainda mais as complicaes,
mas ao custo de risco aumentado de hipoglicemia. A hemoglobina A1c o alvo
primrio para o controle glicmico; a glicose ps-prandial pode ser o objetivo se o alvo
de hemoglobina A1c no for alcanado, apesar de se alcanar o objetivo de glicemia
pr-prandial. Aes adicionais sugeridas dependem de circunstncias individuais dos
pacientes. Tais aes podem incluir melhorias na educao para o autocuidado no
diabetes, manejo combinado com uma equipe de tratamento, encaminhamento para
um endocrinologista, alterao na terapia farmacolgica, incio ou aumento dos testes
de automonitoramento da glicemia ou contatos mais frequentes com o paciente. A
hemoglobina A1c tem como referncia uma faixa no diabtica de 4 a 6% (mdia de
5%; desvio padro de 0,5%).
As medidas de glicemia ps-prandial devem ser feitas 1 a 2 horas aps o incio da
refeio.
211

Monitoramento do controle glicmico


Medidores de glicose
Os medidores de glicose atuais so pequenos, usam pouco sangue, podem
permitir o uso do antebrao alm das pontas dos dedos como locais de puno, so
menos vulnerveis falta de acurcia por erros do paciente, e tm programas de
memria que permitem que o paciente ou o cuidador avaliem o padro do controle
glicmico nos 2 meses prvios, eliminando em grande parte o problema de
transcries de resultados incorretos ou fabricados pelo paciente.
Os sistemas de monitoramento contnuo de glicose (Continuous glucose
monitoring systems - CGMS), que usam sensores subcutneos para registrar os nveis
de glicose mdios a cada 5 minutos por at 72 horas, foram aprovados pelo Food and
Drug Administration. Embora o perfil registrado possa fornecer apenas uma pequena
janela dentro de uma vida de flutuaes da glicemia, tal perfil pode guiar ajustes
peridicos do regime pela identificao de instabilidade glicmica (p. ex., hipoglicemia
noturna ou hiperglicemia ou hiperglicemia ps-prandial excessiva) que podem escapar
da deteco pela HbA1c ou por testes intermitentes com medidores de glicose. O teste
da glicemia com CGMS em casa por perodo de 3 a 7 dias est entrando na prtica
clnica, permitindo que pacientes e mdicos ajustem o tratamento com insulina de
maneira mais precisa.59,60
O teste da glicemia antes de cada refeio ou lanche maior essencial se o
paciente quer ajustar cada dose da insulina de ao rpida ao nvel da glicemia antes
da refeio e quantidade de carboidratos a ser ingerida. Os nveis glicmicos
tambm devem ser verificados de maneira peridica aps refeies para assegurar
que no esteja ocorrendo hiperglicemia ps-prandial indevida. Os pacientes tambm
devem verificar os nveis glicmicos antes ou depois de exerccios intensos para evitar
ou abortar a hipoglicemia. Como a hipoglicemia severa pode ter efeitos adversos no
julgamento e no tempo de reao de motoristas, os quais podem contribuir para
acidentes, muito importante verificar os nveis glicmicos antes de dirigir.61
Leituras ocasionais da glicemia s 3:00 da manh so teis para monitorar
hipoglicemias noturnas frequentes que passariam despercebidas. Mais importante
ainda o fato de que em doenas intercorrentes, em especial aquelas acompanhadas
por nuseas, vmitos e reduo na ingesta de lquidos ou calorias, os pacientes
devem fazer testes sanguneos com frequncia para guiar a terapia com insulina. Alm
disso, o risco de cetoacidose sob estas circunstncias demanda a testagem de urina
ou sangue para cetocidos. A presena de nveis significativos de cetocidos um
sinal para contatar imediatamente o mdico e estabelecer contatos frequentes para
instrues com respeito a doses de insulina e ingesta de carboidratos.

Medida de 1,5-anidroglucitol
A medida dos nveis de 1,5-anidroglucitol (1,5-AG) no soro pode ser usada para
monitorar o controle glicmico ps-prandial em pacientes com diabetes
moderadamente bem controlado. A 1,5-AG a forma 1-desxi da glicose. Em pessoas
normais, o equilbrio entre uma pequena ingesta oral e a excreo urinria de 1,5-AG,
bem como um grande contedo total de 1,5-AG, resulta em um nvel sanguneo
constante. Quando os nveis glicmicos excedem o limiar renal de 150 mg/dL,
contudo, a glicose inibe de forma competitiva a reabsoro de 1,5-AG pelos tbulos
renais. Como resultado, a excreo urinria de 1,5-AG aumenta e o nvel srico cai. A
212

medida dos nveis de 1,5-AG tem sido usada clinicamente no Japo por mais de uma
dcada; nos Estados Unidos, o FDA aprovou o uso de um teste srico da 1,5-AG
(GlycoMark) para medir os nveis glicmicos ps-prandiais em 1 a 2 semanas.62

Medida da hemoglobina glicada


Para monitorar o controle glicmico global e o risco de complicaes tardias, a
HbA1c medida no consultrio mdico. Este produto da glicosilao no enzimtica
da hemoglobina fornece um excelente ndice dos nveis glicmicos mdios 2 a 3
meses antes [Figura 8].63,64 O nvel glicmico mdio medido por CGMS e HbA1c esto
altamente correlacionados (r = 0,89-0,92).65 Em pelo menos um estudo, os pacientes
cujo nvel de HbA1c era medido de forma peridica tinham um melhor estado de
sade, nveis glicmicos menores e menos hospitalizaes do que um grupo
selecionado de maneira aleatria com pacientes cujo nvel de HbA1c permanecia
desconhecido para o paciente e o mdico.66
As recomendaes atuais da ADA sugerem que se mea a HbA1c pelo menos
duas vezes ao ano em pacientes que alcanam os objetivos do tratamento e tm
controle glicmico estvel, e que se mea a HbA1c quatro vezes ao ano em pacientes
que no alcanam os objetivos glicmicos ou cuja terapia mudou; durante a gestao,
os nveis deve ser medidos mensalmente.58 Como os mtodos e resultados variam
entre os laboratrios, foi estabelecido um programa nacional de padronizao da
hemoglobina glicada e a HbA1c deve ser medida em laboratrios certificados para o
fornecimento de resultados equivalentes ao DCCT.64 O uso de testes de HbA1c de
resultado rpido melhora a eficincia com que os cuidadores podem modificar o
regime de tratamento dos pacientes nas consultas e pode melhorar os resultados do
tratamento.67 A anlise de outros produtos da glicosilao no enzimtica, como a
frutosamina e a albumina glicosilada, as quais refletem perodos mais curtos de
glicemia crnica, so menos teis no manejo de rotina do diabetes.64

213

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Figura 8. Correlao entre a glicemia mdia calculada a partir de 3 meses de


nveis intersticiais de glicose medidos com CGMS e o valor de HbA1c
determinado no final dos 3 meses.65

Tipos de insulina e formas de administrao


A correo da deficincia de insulina o componente mais importante no manejo
do Diabetes melito tipo 1. Antes da disponibilidade de insulina, os pacientes com
Diabetes melito tipo 1 e deficincia completa de insulina seguiam, de maneira
inevitvel, um curso previsvel de piora clnica e morriam em coma diabtico ou
essencialmente de fome e inanio. A insulina extrada de pncreas de bois e porcos
e purificada at nveis cada vez maiores era o elemento fundamental da terapia at
que a tecnologia de DNA recombinante tornasse possvel a produo de insulina
humana autntica em grandes quantidades. Embora as insulinas animais sejam, sob o
ponto de vista teraputico, bioequivalentes insulina humana, elas desapareceram do
mercado medida que os fabricantes passaram a produzir apenas insulina humana.
Em raros casos de alergia local insulina humana, pode-se substituir por insulina de
ao rpida (p. ex., insulina lispro; ver adiante). Em situaes de emergncia, os
pacientes com alergia sistmica insulina humana podem ser dessensibilizados pela
administrao de quantidades extremamente pequenas e por aumento gradual da
dose ao longo de 6 a 24 horas at que o paciente seja tolerante e responsivo
insulina humana.
O princpio bsico da reposio de insulina fornecer um suprimento lento,
contnuo e de longa durao que imite a secreo basal interprandial e noturna das
214

clulas beta normais.68-70 Alm disso, uma forma de ao rpida e relativamente curta
de insulina administrada antes das refeies imita a rpida secreo normal de
insulina estimulada pelas refeies [Figura 2]. Vrias preparaes de insulina para
administrao subcutnea esto atualmente disponveis [Tabela 3]. importante
reconhecer que existe variabilidade considervel nas caractersticas farmacocinticas
dessas diferentes formas de insulina entre os pacientes e no mesmo paciente de um
dia para o outro. As taxas de absoro de insulina a partir da pele variam conforme o
local da injeo, a profundidade e a angulao da injeo, a temperatura ambiente e a
realizao de exerccios com o membro que recebeu a injeo. A injeo no tecido
subcutneo do abdome produz os resultados menos variveis. A ao teraputica
esperada tambm pode ser afetada por flutuaes na sensibilidade do paciente
insulina em momentos diferentes. Apesar da variabilidade dos resultados, podem ser
esperados certos padres mdios com os regimes de mltiplas injees dirias em
uso comum [Figura 9]. CSII com o uso de uma bomba externa fornece uma liberao
basal suave e aumentos agudos mais previsveis na insulina plasmtica para as
refeies. Apenas insulina de ao rpida (isto , insulina lispro, aspart ou glulisina) ou
insulina regular devem ser usadas em tais bombas, o que uma razo para a grande
consistncia de seus efeitos.

Tabela 3. Preparaes de insulina.


Incio

Durao (horas)

Tempo at o pico
(horas)

Insulina regular

30 a 60 min

6a8

2a4

Insulina inalada

15 a 30 min

6a8

2a4

Lispro

5 a 15 min

4a6

1a2

Aspart

5 a 15 min

4a6

1a2

Glulisina

5 a 15 min

4a6

a2

10 a 14

4a8

Tipo de insulina
Ao rpida

Ao muito rpida

Ao
intermediria
Neutral protamina
Hagedorn (NPH)
1 a 2 horas
Ao longa
Detemir

2 a 3 horas

9 a 24

Sem pico

Glargina

1,5 a 3 horas

20 a 24

Sem pico

215

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Figura 9. Combinaes diferentes de vrias preparaes de insulina podem ser


empregadas para estabelecer o controle glicmico em pacientes com Diabetes
melito tipo 1 (e naqueles pacientes com diabetes melito tipo 2 que alcanam um
grau equivalente de deficincia de insulina). As setas indicam o momento da
injeo. As curvas pretas representam insulina de ao rpida ou regular (R). As
curvas azuis representam insulina NPH de ao intermediria (I) ou insulina de
longa ao (LA) (p. ex., detemir ou glargina). (a) Uma injeo mista de insulina I e
R administrada antes do caf da manh e do jantar nesse regime no
intensivo. Alm do risco de hipoglicemia antes do almoo e no final da tarde, a
administrao de insulina I antes do jantar predispe os pacientes
hipoglicemia entre 2 e 4 horas da manh. (b) Neste regime mais seguro, o
paciente recebe trs injees: uma injeo mista antes do caf da manh,
insulina R antes do jantar e insulina I antes de deitar. O risco de hipoglicemia
noturna menor com esse regime e a glicemia de jejum tem um controle melhor.
(c) Este regime intensivo combina trs injees pr-prandiais de insulina R com
uma injeo de insulina I antes de deitar. As doses pr-prandiais de insulina R
so ajustadas conforme a glicemia e o tamanho da refeio. (d) Este regime
intensivo utiliza insulina de longa ao ao deitar para repor a secreo basal de
insulina. Em alguns pacientes, injees de insulina de longa ao devem ser
administradas para melhorar os nveis glicmicos antes do almoo e do jantar.
As doses pr-prandiais de insulina R so ajustadas conforme os nveis
glicmicos e o contedo previsto de carboidratos na refeio. (e) Este regime
intensivo fornece apenas insulina R como insulina de ao rpida ou regular.
Uma infuso subcutnea contnua de insulina R mantida por uma bomba repe a
secreo basal de insulina. As taxas basais podem ser alteradas durante
diferentes momentos do dia ou conforme as atividades. Por exemplo, a taxa
basal pode ser diminuda ou mesmo suspensa durante perodos de exerccio
aerbico intenso. A taxa basal noturna pode ser aumentada em 1,5 a 2 vezes
entre 3 ou 4 horas da manh e o caf para acomodar o aumento nas
necessidades de insulina do incio da manh conhecido como fenmeno do
alvorecer (dawn). As doses em bolo pr-prandiais so individualmente ajustadas
e rapidamente bombeadas, conforme os nveis glicmicos e o contedo de
carboidratos previsto na refeio. (C = caf da manh, A = almoo, J = jantar).
216

Anlogos sintticos da insulina


Insulina de ao rpida. Vrios anlogos da insulina foram criados para gerar
uma farmacocintica que se aproximasse melhor da secreo e das necessidades da
insulina fisiolgica.71 Uma das caractersticas da insulina humana natural (ou sinttica)
que seis molculas se associam com uma molcula de zinco para formar
hexmeros. Os hexmeros de insulina devem se dissociar em monmeros antes que
possam ser absorvidos dos locais de injeo subcutnea. Essa necessidade a
principal razo pela qual a insulina cristalina com zinco (insulina regular) tem um pico
de ao duas a quatro horas aps a injeo e deve ser administrada 30 a 60 minutos
antes da refeio para ter qualquer chance de limitar a hiperglicemia ps-prandial.
As companhias farmacuticas desenvolveram uma variedade de anlogos da
insulina para evitar a formao de hexmeros e criar um monmero que fosse
rapidamente absorvido a partir do local de injeo. Nesses anlogos, diferentes
aminocidos substituem aminocidos na cadeia B da molcula de insulina. Com a
insulina lispro, o primeiro anlogo da insulina de ao rpida a ser desenvolvido, lisina
e prolina so trocados nas posies 28 e 29 da cadeia B [ver Figura 3]. Com a insulina
aspart, o cido asprtico substitui a prolina na posio 28.72 Na insulina glulisina, a
lisina toma o lugar da asparagina na posio 3 e o cido glutmico substitui a lisina na
posio 29.73 O incio de ao desses anlogos da insulina comea dentro de 15
minutos, o pico do efeito ocorre em uma a duas horas e a durao da ao de
apenas quatro a seis horas. Dessa forma, a insulina de ao rpida injetada logo antes
de uma refeio fornece um perfil de insulina plasmtica ps-prandial semelhante
quele da secreo de insulina humana normal [ver Figura 2]. Os principais benefcios
do uso de insulinas de ao rpida so a reduo de picos glicmicos ps-prandiais e
alguma diminuio na hipoglicemia que pode resultar da elevao tardia da ao da
insulina regular.74,75 No entanto, a perda daquela ao tardia pode causar hiperglicemia
recorrente antes da prxima refeio. Assim, os pacientes que mudam da insulina
regular para uma insulina de ao rpida podem no ter reduo na HbA1c a menos
que aumentem a dose da insulina basal (neutral protamine Hagedorn [NPH], insulina
glargina ou insulina detemir ou a velocidade de infuso basal na CSII).76 Pode ser til
combinar uma insulina de ao rpida com a insulina regular em uma nica injeo
para otimizar o controle ps-prandial.

Insulina inalada. A insulina inalada, produzida por uma empresa farmacutica,


foi aprovada pelo FDA em janeiro de 2006. As propriedades farmacocinticas da
insulina inalada lembram aquelas das insulinas de ao rpida, de modo que ela
adequada para uso pr-prandial, mas deve ser administrada em conjunto com uma
insulina basal injetada. As doses necessrias so muito maiores em relao insulina
injetada e o custo mais elevado. O uso da insulina inalada tem sido associado com
melhora na satisfao do paciente e na qualidade de vida, presumivelmente por
reduo do nmero de injees,77 mas, em ensaios clnicos, os nveis de HbA1c
alcanados com a insulina inalada no foram menores do que aqueles alcanados
com insulina injetada.
Em ensaios clnicos, ocorreram diminuies na funo pulmonar nas primeiras
semanas do tratamento com insulina inalada; por essa razo, o uso da insulina inalada
no era recomendado para pacientes com doena pulmonar subjacente ou que so
tabagistas, e todos os pacientes candidatos ao tratamento com insulina inalada devem
217

ser submetidos espirometria e, talvez, medida da capacidade de difuso de


monxido de carbono.78 As diminuies na funo pulmonar com a insulina inalada so
pequenas e no progressivas durante at dois anos de tratamento.79 Contudo, os
testes de funo pulmonar devem ser repetidos aps os primeiros seis meses de
tratamento com insulina inalada e anualmente depois disso, mesmo que o paciente
no tenha sintomas pulmonares.
Por causa do decepcionante nvel de adoo por mdicos e pacientes da nica
formulao de insulina inalada e seu dispositivo de administrao aprovados pelo
FDA, o fabricante os retirou do mercado em 2007. Entretanto, pelo menos outras duas
formulaes de insulina inalada e seus sistemas de administrao esto em
desenvolvimento.

Insulina de longa ao. Dois anlogos da insulina de longa ao, glargina e


detemir, foram sintetizados para uso como insulina basal.80-82 Esses anlogos no tm
um pico de ao discernvel e tm uma durao de ao maior do que a insulina
ultralenta, a qual foi retirada do mercado em 2005. A glargina tem duas argininas
adicionais na carboxila terminal da cadeia B da insulina, B31 e B32, e tem uma glicina
no lugar da arginina na posio A21; a detemir foi criada com a omisso da treonina
na posio B30 e a adio de uma cadeia de cido graxo C14 na posio B29 [ver
Figura 3]. A detemir tem uma durao de ao longa porque o componente de cido
graxo se liga de maneira reversvel albumina plasmtica, o que diminui a sua
velocidade de sada do plasma e diminui o acesso s clulas-alvo. A detemir tem uma
menor afinidade pelos receptores de insulina em relao insulina humana, a qual
necessita do uso de doses maiores. A reduo do peso corpreo uma vantagem
adicional da detemir.
A glargina e a detemir costumam ser administradas como uma dose nica ao
deitar para fornecer insulina basal por 24 horas com menos hipoglicemia
noturna.73,74 Algumas vezes, so necessrias injees pela manh e noite para o
controle glicmico ideal.

Regimes de insulina
Os regimes de tratamento intensivo so a forma preferida de tratamento para
pacientes com diabetes tipo 1, incluindo crianas, embora os objetivos glicmicos
devam ser mais altos em crianas para evitar hipoglicemia severa. Combinaes
diferentes de preparaes de insulina podem ser usadas para se aproximar (mas
nunca reproduzir de forma confivel) os perfis normais de insulina plasmtica [Figura
9]. O Diabetes melito tipo 1 quase nunca pode ser controlado de forma satisfatria
com menos de duas injees por dia de insulina de ao intermediria ou uma a duas
injees ao dia de insulina de longa ao combinada com insulina de ao rpida
antes das refeies. Um controle metablico satisfatrio s pode ser obtido por um
tempo com uma nica injeo diria de insulina em pacientes com uma remisso tipo
lua de mel ou em pacientes com Diabetes melito tipo 1 de incio tardio. Tal sucesso
s possvel pela presena de alguma secreo normalmente regulada de insulina
endgena.
A dose diria total mdia de insulina de 0,6 a 0,7 unidades por quilo de
peso.43Essa mdia aumenta para 1 U/kg durante a adolescncia, quando aumenta
temporariamente a resistncia insulina. Como regra geral, a injeo de insulina basal
218

e a injeo de insulina nas refeies constituem, cada uma, cerca de 50% da dose
diria total mdia. A dose da insulina de ao rpida ou regular antes de cada refeio
escolhida pelo paciente com base no nvel glicmico, na quantidade estimada de
carboidratos a ser ingerida ou ambos. Um regime tpico necessitaria de 1 a 2 unidades
extra de insulina para cada 50 mg/dL de aumento na glicemia acima do alvo prprandial de 80 a 120 mg/dL, ou 1 U para cada 15 g de carboidratos extra a ser
ingeridos acima da quantidade habitual de carboidratos prescrita no plano nutricional.
Pacientes muito sofisticados podem combinar ambas as diretrizes.
Misturas de insulinas com doses fixas no so muito adequadas sob o ponto de
vista patofisiolgico para pacientes com Diabetes melito tipo 1. Porm, para pacientes
que s podem ou vo implementar tal tratamento convencional, um regime tpico seria
uma dose total diria de 0,6 a 0,7 U/kg. Entre dois teros e trs quartos da dose
devem ser administrados antes do caf da manh e o restante antes do jantar, a razo
entre insulina de ao intermediria e insulina de ao rpida estaria entre 2:1 e 4:1
antes do caf da manh e 1:1 antes do jantar. Como a administrao de insulina NPH
ou de longa ao antes do jantar aumenta o risco de hipoglicemia entre 2 e 4 horas da
manh, os pacientes em tratamento convencional devem ser solicitados a trocar para
um regime de trs injees, usando insulina intermediria ou de longa ao ao deitar
para evitar hipoglicemia noturna e para um melhor controle do nvel de glicemia antes
do caf da manh. As insulinas glargina ou detemir tambm podem ser teis para
minimizar a hipoglicemia noturna.81,82
As necessidades de insulina so aumentadas por uma maior ingesta calrica,
em especial de carboidratos, por ganho de peso de massa magra ou gorda, pelo incio
da puberdade, por infeces e outros estresses clnicos ou cirrgicos, pela
administrao de glicocorticoides e, algumas vezes, pelas alteraes fisiolgicas que
precedem o incio da menstruao. Durante doenas agudas, os pacientes
necessitaro de doses adicionais de insulina de ao rpida quando aumentar a
hiperglicemia e, em especial, se ocorrer cetose. Os contatos telefnicos frequentes
com os cuidadores permitem uma orientao profissional adequada para as doses
adicionais de insulina, a ingesto de nutrientes para evitar hipoglicemia e a ingesta de
lquidos para evitar desidratao. Os anlogos da insulina de ao rpida so
especialmente teis nessas circunstncias, pois o efeito de uma dose excessiva de
curta durao e menos provvel que ocorra hipoglicemia.

Diabetes tipo 1 durante a gestao


As mulheres com diabetes tipo 1 em idade reprodutiva devem ser instrudas a
informar os seus mdicos quando decidirem engravidar. A concepo com o diabetes
controlado de forma inadequada aumenta muito o risco de anormalidades congnitas
importantes no feto. Este risco pode ser reduzido at uma taxa semelhante de no
diabticas quando o controle glicmico excelente.83,84 Assim, o nvel de HbA1c da
paciente deve ser mantido o mais prximo possvel do normal antes da concepo
com tratamento intensivo, devendo ser mantido assim ao longo da gestao. O valor
mdio para os testes glicmicos pr-prandiais e ps-prandiais em casa deve ser de
menos de 126 mg/dL.84
Ao longo da gestao, necessria uma normoglicemia (relativa ao estado
gestacional normal) para evitar morte intrauterina e morbidade e mortalidade
perinatais. Os alvos glicmicos pr-prandiais durante a gestao so de 60 a 90
mg/dL; os alvos ps-prandiais so de 120 a 140 mg/dL.85,86 As necessidades de
219

insulina podem diminuir no primeiro trimestre, mas depois aumentam para doses
acima do nvel pr-gestacional no terceiro trimestre, quando aumenta de maneira
marcada a resistncia insulina. A insulina no necessria durante o trabalho de
parto; na verdade, pode ser necessria uma infuso de glicose durante o trabalho de
parto ativo para evitar a hipoglicemia materna.87 Da mesma forma, durante as
primeiras 48 horas aps o parto as necessidades de insulina podem ser muito
menores do que aquelas do terceiro trimestre, mas elas logo retornam s quantidades
habituais da paciente.

Bombas de insulina
O CSII melhorou de forma considervel desde a sua introduo na dcada de
1970. As modernas bombas de infuso de insulina permitem que se programem
mltiplas taxas basais, conseguindo-se uma flexibilidade durante o dia, bem como um
ajuste automtico das doses ao dormir. Com frequncia, a taxa basal deve ser menor
na primeira metade da noite para depois aumentar e acomodar o chamado fenmeno
do alvorecer [Figura 9]. Este ltimo uma lenta elevao no nvel glicmico antes do
paciente acordar; ele demonstrvel em pessoas normais, mas exagerado em
pessoas com Diabetes melito tipo 1 que no conseguem limit-lo com o aumento da
secreo endgena de insulina. Por outro lado, a interrupo da administrao de
insulina pela bomba por um perodo de apenas oito horas pode resultar em
hiperglicemia extrema, cetoacidose diabtica (CAD) e hipercalemia. A interrupo
pode ser o resultado de deslocamento da agulha, o qual pode ser imperceptvel para o
paciente. Em consequncia disso, recomenda-se o monitoramento da glicemia pelo
menos quatro vezes ao dia em pacientes que utilizam a bomba de insulina. No DCCT,
os pacientes que usavam uma bomba de insulina tinham uma taxa de eventos para
CAD que era um pouco maior, mas essa diferena era significativa (1,8 por 100
pacientes-ano) em relao aos pacientes em regimes de mltiplas injees dirias (0,8
por 100 pacientes-ano).43 No houve diferena no risco de hipoglicemia severa entre
pacientes tratados com bombas de insulina e pacientes tratados com mltiplas
injees dirias, embora episdios resultando em coma ou convulses fossem mais
comuns nos pacientes tratados com CSII.43 A taxa de infeco no local do cateter foi
mantida muito baixa por meio de frequentes mudanas de cateter e do uso preemptivo
de antibiticos ao surgirem os primeiros sinais de infeco. O uso da bomba cresceu
de maneira exponencial nos ltimos 10 anos; estima-se que a bomba seja atualmente
usada por 200.000 pacientes ou mais. As bombas podem ser usadas de forma
adequada em adolescentes,88 um grupo cujo diabetes especialmente difcil de ser
controlado por razes fisiolgicas, comportamentais e sociais.
Bombas implantveis, que liberam insulina na cavidade peritoneal e resultam em
uma primeira passagem de insulina mais fisiolgica atravs do fgado, tm fornecido
nveis aceitveis de HbA1c com uma frequncia de hipoglicemia severa mais
baixa.89 H relatos de dificuldades com obstruo da liberao de insulina e de
infeco. As bombas implantveis ainda no esto aprovadas para uso comercial.
Os modelos atuais de bombas externas se aproximam, mas no alcanam, o
ideal de liberao de insulina completamente em ala fechada, com os nveis
glicmicos monitorados de forma contnua e os resultados ajustando de maneira
automtica as taxas de infuso. Algumas bombas tm um sensor de glicose separado
que pode ser usado por at 3 dias por vez e que se comunica sem fio com a bomba,
fornecendo leituras contnuas e avisando sobre nveis altos ou baixos.

220

Os pacientes podem utilizar estes dados para fazer os ajustes necessrios na


infuso de insulina.

Pranlintide
A insulina no o nico hormnio que regula os nveis glicmicos. A amilina,
que produzida pelas clulas beta pancreticas, contribui para a reduo ps-prandial
dos nveis de glicose; como a insulina, ela est ausente ou deficiente em pessoas com
diabetes melito.
A pranlintide, um anlogo sinttico da amilina, foi aprovada pelo FDA em 2005
como tratamento adjunto para pacientes com diabetes melito que no conseguem
alcanar o controle glicmico desejado apesar da terapia ideal com insulina nas
refeies. Quando acrescentada a um regime preexistente de insulina, a pranlintide
reduziu os nveis de HbA1c em 0,5 a 0,7% em relao ao basal.90 A pranlintide
injetada por via subcutnea logo antes das principais refeies, em uma seringa
diferente daquela usada para injees de insulina. Ao iniciar a pranlintide, os pacientes
devem inicialmente reduzir em 50% suas doses pr-prandiais de insulina de ao
rpida ou regular. Para minimizar as nuseas e vmitos, a pranlintide iniciada em
uma dose baixa (15 g) e aumentada gradualmente conforme a necessidade, em
intervalos de pelo menos 3 dias, at uma dose de manuteno de 30 a 60 g.91

Transplante de pncreas
At 2004, tinham sido realizados mais de 17.000 transplantes de pncreas nos
Estados Unidos e a taxa chegou a 1.400 casos por ano.92 A grande maioria dos
transplantes de pncreas ainda realizada como uma opo, em conjunto com um
transplante de rim necessrio. Transplantes solitrios de pncreas necessitando de
imunossupresso e transplantes de pncreas realizados algum tempo depois do
transplante de rim em pacientes j imunossuprimidos completam o restante e esto
crescendo lentamente em nmero. Ao longo do perodo de 2000 a 2004, as taxas de
sobrevida do enxerto em um ano eram de cerca de 80% e as taxas de sobrevida dos
pacientes eram de 95%.92 Quando o procedimento bem-sucedido, os transplantes de
pncreas fornecem nveis de HbA1c como de pessoas no diabticas, liberando os
pacientes do rigor da dieta, dos testes de glicose e das injees de insulina, e eles
virtualmente eliminam os episdios de hipoglicemia.93 Ocorre algum grau de resistncia
insulina, em especial quando usada a prednisona para imunossupresso. Nas
tcnicas mais modernas, o ducto pancretico drena para dentro do trato intestinal e a
drenagem venosa pancretica dirigida veia porta. A qualidade de vida costuma
melhorar. Por outro lado, o paciente corre o risco de mortalidade e morbidade
operatrias e deve permanecer em tratamento imunossupressor, com os riscos de
infeco e de doena maligna. A permanncia hospitalar, as taxas de readmisso, a
morbidade e o nmero de episdios de rejeies agudas so maiores para pacientes
submetidos a transplante de pncreas em comparao com aqueles submetidos a
transplante de rim.
Um estudo concluiu que, embora o transplante de pncreas seja capaz de
restaurar a secreo endgena de insulina por 10 anos ou mais em alguns pacientes,
o controle glicmico piorava, mesmo quando os valores de glicose permaneciam
dentro da faixa normal.94

221

O transplante isolado de ilhotas, que ainda objeto de pesquisa, pode ser feito
sem necessidade de uma grande cirurgia. Alm disso, a capacidade de modular
imunologicamente ilhotas isoladas em laboratrio (mascarando ou removendo
antgenos de superfcies celulares) pode, algum dia, permitir o transplante com pouca
ou nenhuma imunossupresso. De outro modo, as ilhotas podem ser colocadas em
tubos ocos semipermeveis que permitem que a glicose entre e a insulina saia, mas
que protegem as ilhotas de reaes inflamatrias a um corpo estranho. O sucesso no
transplante de ilhotas, quando a independncia do tratamento com insulina dura pelo
menos 1 ano, tem sido alcanado em 58% de 116 tentativas na Amrica do Norte.95
Relatos iniciais de transplante de ilhotas usando um protocolo desenvolvido em
Edmonton, Canad, sugeriram uma alta taxa de sucesso.96 No protocolo de Edmonton,
ilhotas purificadas de pncreas de at cinco doadores cadavricos so infundidas na
veia porta do receptor. O protocolo no utiliza glicocorticoides para a
imunossupresso; em vez disso, a terapia de induo com interleucina 2 seguida por
imunossupresso com sirolimo ou dose baixa de tacrolimo.
No entanto, um estudo de acompanhamento de cinco anos em 65 pacientes
submetidos a transplante de ilhotas com o protocolo Edmonton mostrou que, embora
80% tivessem mantido a secreo de peptdeo C, apenas cerca de 10% ainda
estavam independentes da insulina.97 As complicaes incluram sangramento ou
ocluso da veia porta e toxicidade por terapia imunossupressora, bem como
necessidades aumentadas de mltiplas medicaes anti-hipertensivas e de estatinas.
Embora muitos pacientes no consigam manter a independncia da insulina, mesmo
um funcionamento parcial das ilhotas fornece benefcios pela melhora do controle
glicmico;98 o benefcio mais importante a virtual cessao completa de eventos
severos de hipoglicemia. Assim, os pacientes que sofrem dessa complicao grave e,
algumas vezes, fatal da terapia com insulina exgena, so os melhores candidatos
para este procedimento de pesquisa.
Uma modificao no protocolo Edmonton usando ilhotas de um nico doador
cadavrico e induo de imunossupresso com globulina antitimcitos, daclizumabe e
etanercepte tem sido estudada.99 Cinco de oito pacientes mantiveram a independncia
da insulina por mais de 1 ano. claro que permanecem desafios a serem vencidos
antes que o transplante de ilhotas possa liberar insulina de maneira fisiolgica por
perodos prolongados em pacientes com deficincia de insulina.100

Nutrio e exerccios
Nutrio
O tratamento com insulina no produzir resultados satisfatrios a menos que
esteja relacionado com a ingesta de nutrientes. Para facilitar a combinao entre as
doses de insulina e as refeies e para evitar a hipoglicemia, os pacientes com
Diabetes melito tipo 1 devem comer refeies consistentes e regulares com cerca de
50% das calorias sendo carboidratos. Embora a dose de insulina pr-refeio seja
determinada em grande parte pelo contedo absoluto de carboidratos da refeio, os
pacientes tambm devem prestar ateno na ingesta total de energia a partir de
protenas e lipdeos. Entre 60 e 70% da ingesta de energia deve estar na forma de
carboidratos e gordura monoinsaturada. Menos de 10% da ingesta de energia deve
estar na forma de gorduras saturadas e a ingesta de colesterol deve ser de menos de
300 mg ao dia.101 Em pacientes com nveis de colesterol LDL de 100 mg/dL ou mais,
pode ser benfica a reduo dos nveis de gordura saturada para menos de 7% e de
222

colesterol para menos de 200 mg/dia. Tm sido utilizados vrios mtodos para ensinar
os pacientes a avaliar as quantidades de alimentos e seu contedo de nutrientes e
calorias. Esses mtodos incluem listas de equivalncias que colocam os alimentos em
seis categorias; cada categoria tem aproximadamente a mesma quantidade de
carboidratos, protenas e calorias por poro. Essas categorias equivalentes so po,
carne, leite, frutas, gorduras e vegetais. Outra abordagem focar apenas no contedo
de carboidrato dos alimentos, pois os carboidratos causam a maior parte da
hiperglicemia ps-prandial. Como diferentes carboidratos so digeridos e absorvidos
em velocidades diferentes e, dessa forma, tm efeitos diferentes nos nveis
plasmticos de glicose, foram desenvolvidos ndices glicmicos para os alimentos
comuns, levando em conta seus efeitos diferentes.102 Numerosos estudos desfizeram o
mito de que a sucrose aumenta a glicemia mais do que quantidades equivalentes de
outros carboidratos.101 Para uma instruo ideal e reforo da terapia nutricional deve
haver um nutricionista na equipe de cuidados do paciente diabtico.

Exerccios
Os exerccios so outro componente importante do cuidado com o diabetes, pois
ajudam a manter o condicionamento cardiovascular, a sensibilidade insulina e o
bem-estar geral. Contudo, os pacientes devem aprender a forma como seus nveis
glicmicos respondem a diferentes formas de exerccios, e devem ser instrudos sobre
como ajustar suas refeies, a dose e o momento da aplicao da insulina ou ambos,
para evitar hipoglicemia durante, imediatamente depois ou mesmo seis a 12 horas
aps os exerccios, medida que so repostos os depsitos de glicognio nos
msculos a partir da glicose plasmtica.103
Em geral, os pacientes devem evitar atividades fsicas se seus nveis glicmicos
em jejum estiverem em 250 mg/dL ou mais e tiverem cetose, e eles devem ter cuidado
se os nveis glicmicos estiverem acima de 300 mg/dL e no houver cetose.104 Eles
devem ingerir carboidratos adicionais antes dos exerccios se os nveis glicmicos
estiverem abaixo de 100 mg/dL. Os pacientes devem monitorar a glicemia antes e
depois de atividade fsica moderada a intensa, devendo ter algum alimento base de
carboidratos prontamente disponvel durante e aps a atividade.
Esportes de alto impacto esto contraindicados para pacientes com retinopatia
avanada, os quais esto em risco para hemorragia vtrea, bem como para pacientes
com neuropatia perifrica ou doena vascular, que esto sob risco de sofrerem
traumas nos ps.

Emergncias diabticas no diabetes melito tipo 1


Cetoacidose diabtica (CAD)
A CAD o resultado final da deficincia de insulina104 [ver Figura 6]; ela
agravada por elevaes induzidas pelo estresse nos nveis de glucagon, cortisol,
hormnio do crescimento, epinefrina e norepinefrina, os quais acrescentam um
componente de resistncia insulina.105 A cada ano, a CAD ocorre em 2 a 5% dos
pacientes com Diabetes melito tipo 1. Nos pacientes acompanhados de perto no
DCCT, as taxas globais de eventos foram de 2 por 100 pacientes-ano no grupo de
tratamento intensivo e de 1,8 por 100 pacientes-ano no grupo de tratamento
convencional.44 A mortalidade relatada varia no mundo todo de 0 a 10%. A maioria dos
casos ocorre em pacientes j com diagnstico de Diabetes melito tipo 1, mas a CAD
ainda pode ser a primeira manifestao do diabetes, em especial em crianas. O
223

automonitoramento da glicemia e das cetonas na urina e o contato prximo com a


equipe de cuidados em diabete devem facilitar o reconhecimento e o abortamento da
CAD em evoluo por meio de tratamento agressivo e precoce em casa com
quantidades adicionais de insulina e lquidos. Cerca de metade dos casos de CAD so
precipitados por infeco. Sepse, infarto do miocrdio e outras comorbidades
importantes costumam ser mais frequentemente a causa da morte do que a causa do
desequilbrio metablico. Em crianas, o edema cerebral uma complicao rara e
grave. Ele costuma aparecer seis a 12 horas aps o incio do tratamento quando
notada uma melhora bioqumica; ainda assim, ele costuma ser fatal.

Achados de apresentao. Os pacientes com CAD apresentam sinais e


sintomas de desidratao secundria a diurese osmtica e vmitos e, algumas vezes,
diarreia causada por uma gastrenterite concomitante; de hiperventilao
compensatria para eliminar o CO2; e de vrios graus de alteraes mentais e
diminuio do nvel de conscincia. As convulses no costumam ser resultado da
CAD. Um quadro de coma completo quase com certeza indica um longo perodo de
CAD antes de o paciente receber ateno mdica. A CAD apresenta vrios achados
laboratoriais caractersticos [ver Tabela 4]. A acidose metablica representa um nion
gap secundrio a nveis elevados de acetoacetato e beta-hidroxibutirato, com
pequenas contribuies de lactato e cidos graxos livres. Embora os nveis sricos de
potssio e fosfato costumem estar normais ou at elevados no incio do quadro, este
achado mascara a depleo corprea total desses eletrlitos, bem como a depleo
de magnsio. Se os nveis sricos estiverem baixos na admisso, a depleo
profunda. Os desvios em relao aos padres comuns criam armadilhas diagnsticas.
Como os testes atuais detectam apenas acetoacetato ou acetona, as cetonas podem
estar ausentes no soro se o potencial redox do paciente for muito alto e o equilbrio da
cetoacidose estiver desviado em direo ao beta-hidroxibutirato (como pode ocorrer
na intoxicao alcolica). Testes sanguneos rpidos para o beta-hidroxibutirato esto
atualmente disponveis em muitos laboratrios hospitalares para confirmao do
diagnstico de CAD. Os nveis sricos de bicarbonato podem estar normais se houver
acidose respiratria concomitante. O pH sanguneo arterial pode estar normal se
tambm houver alcalose metablica causada por ingesto de diurticos ou vmitos
perniciosos. Em algumas ocasies, os nveis glicmicos esto abaixo de 250 mg/dL
em funo de jejum,106 grande ingesta de lcool, inanio profunda ou gestao.

Tratamento. O tratamento da CAD exige a monitorao cuidadosa do paciente


[ver Tabela 4].104,107,108 A reposio de volume to importante quanto a terapia com
insulina.109 Deve-se iniciar com soluo salina a 0,9% intravenosa mesmo antes de se
estabelecer o diagnstico. Aps a administrao inicial de um litro em 30 a 60 minutos,
a terapia com fluidos deve continuar de forma agressiva at que o volume circulante
esteja reposto, conforme indicado por um aumento na presso arterial para nveis
normais e uma reduo na taquicardia compensatria. A reposio subsequente do
volume total feita de forma mais lenta a uma taxa de 150 a 500 mL/hora com soluo
salina a 0,45%, mudando-se para solues contendo glicose a 5% quando a glicemia
tiver diminudo para 250 mg/dL. Os dficits de fluidos tpicos variam de 50 a 100
mEq/kg. A mdia do dficit de sdio de 7 mEq/kg e, mais importante ainda, os
dficits de potssio podem ser de at 7 mEq/kg. A neutralizao dos fortes cidos
orgnicos acetoacetato e beta-hidroxibutirato em seus sais de sdio e potssio e a

224

perda desses sais na urina causam depleo efetiva do bicarbonato corpreo total e
resultam em acidose metablica hiperclormica durante o perodo de recuperao.

Tabela 4. Achados laboratoriais tpicos e monitorao na cetoacidose diabtica.


Teste

Mdia

Variao

Glicose plasmtica

600
mg/dL
mmol/L)

Cetonas
(positivo)

1:16

1:2-1:64

Beta-hidroxibutirato
(mmol/L)

3 a 25

HCO3 plasmtico (mEq/L)

10

4 a 15

pH sanguneo

7,15

6,80 a 7,30

PCO2 (mm Hg)

20

14 a 30

nion gap plasmtico (Na+


- [Cl + HCO3]) (mEq/L)
23

16 a 30

(33 200 a 2.000 mg/dL (11 a 110


mmol/L)

plasmticas

Realizar hemograma completo, medida de ureia, creatinina, exame comum de urina,


culturas apropriadas e radiografia de trax.
1. Peso na admisso e a cada 12 horas.
2. Registrar a ingesta e dbitos cumulativos a cada 1 a 2 horas (cateter de Foley, se
houver incontinncia).
3. Verificar presso arterial, pulso, respirao e estado mental a cada 1 a 2 horas e a
temperatura a cada 8 horas.
4. Verificar a glicose no sangue (ponta de dedo) ou plasma (laboratrio) a cada 1 a 2
horas.
5. Verificar o potssio srico a cada 2 a 4 horas; verificar outros eletrlitos e nveis
sricos de cetonas ou -hidroxibutirato a cada 4 horas.
6. Verificar pH e gasometria arterial na admisso (em crianas, pode ser usado o pH
venoso, acrescentando 0,1 ao resultado). Se o pH for < 7,0 na admisso, verificar
novamente conforme a necessidade at que esteja > 7,1.
7. Verificar nveis sricos de fosfato, magnsio e clcio na admisso. Se estiverem
baixos, repetir a cada 4 horas; caso contrrio, a cada 8 a 12 horas.
8. Avaliar amostras de urina para cetonas e glicose.
9. Realizar um ECG na admisso; repetir se o acompanhamento do nvel de potssio
srico for anormal ou no estiver disponvel.
Nota: 1-9 devem ser realizados at que o paciente esteja estvel, com nveis de
glicose estveis em 250 mg/dL e com a acidose em grande parte resolvida

225

(HCO3 plasmtico > 15 a 18, nion gap plasmtico < 16). preferido o tratamento em
unidade de terapia intensiva.

A reposio de potssio (10 a 40 mEq/hora) deve iniciar imediatamente aps a


administrao de insulina e assim que se tiver descartado hipercalemia e oligria ou
anria. Caso contrrio, haver hipocalemia grave medida que a insulina estimular a
entrada de potssio nas clulas [Figura 4]. Se o nvel srico de potssio estiver abaixo
de 4 mEq/L na admisso, existe um dficit muito grande e a reposio deve ser feita a
uma velocidade maior para manter nveis no menores do que 3,5 a 4 mEq/L. Deve-se
esperar para iniciar a administrao de insulina em tais situaes at que o nvel
srico de potssio alcance 4 mEq/L. A hipocalemia a causa de morte mais trgica
como resultado de um julgamento teraputico errado.
A injeo subcutnea de um anlogo da insulina de ao rpida uma rota
simples e efetiva para a administrao de insulina no tratamento da CAD.110 Essa
importante nova abordagem pode ser empregada em um ambiente mdico geral.
Neste regime, administrada uma insulina de ao rpida (p. ex., insulina lispro) em
uma dose de 0,15 U/kg a cada duas horas.
Uma abordagem mais antiga a administrao intravenosa de insulina regular
ou de ao rpida, iniciando com um bolo de 10 U ou 0,1 U/kg, seguido pela mesma
dose por hora em infuso preferivelmente em bomba de infuso e por meio de acesso
venoso exclusivo. Essa abordagem exige a admisso em uma unidade de tratamento
intensivo, onde h mais segurana para a monitorao cuidadosa e respostas rpidas
a mudanas nas circunstncias clnicas e resultados laboratoriais. Nos pacientes mais
graves, deve-se preferir esse tipo de tratamento.
No foi demonstrado que a adio rotineira de bicarbonato de sdio ou fosfato
de potssio acelere a recuperao em casos ordinrios de CAD.104 Possveis
indicaes para a administrao de bicarbonato de sdio (50 a 200 mEq) incluem pH
arterial abaixo de 7,0, alteraes eletrocardiogrficas indicativas de hipercalemia,
hipotenso que no responde infuso rpida de soro fisiolgico e insuficincia
cardaca esquerda. Se for administrada a terapia com bicarbonato, deve-se monitorar
a cada uma hora o potssio srico e o pH arterial e administrar potssio adicional para
se evitar a hipocalemia. A hipofosfatemia grave (< 1,5 mg/dL) pode causar
rabdomilise, hemlise e deteriorao do sistema nervoso central; essas condies
exigem a administrao intravenosa de fosfato de potssio, 60 mmol
(aproximadamente 2 g de fsforo) em seis horas. Quando o nion gap estiver reduzido
para perto do normal, o nvel de beta-hidroxibutirato reduzido para menos de 3 mmol/L
e o nvel de bicarbonato aumentado para 15 a 18 mEq/L, a taxa de infuso de insulina
pode ser diminuda para 2 U/hora. Em geral, melhor manter a infuso de insulina em
uma taxa de 1 a 2 U/hora em conjunto com infuso de glicose a 5 ou 10%, com o
objetivo de manter os nveis de glicose plasmtica ao redor de 150 mg/dL at a manh
seguinte, quando se pode iniciar um regime de insulina mista subcutnea ou reiniciar a
dieta.
Vmitos persistentes exigem a sondagem gstrica, e a via area de um paciente
torporoso deve ser protegida para preveno de aspirao. Qualquer suspeita de
sepse demanda tratamento com antibiticos de amplo espectro, um agente
antifngico, ou ambos, quando apropriado.

226

Hipoglicemia
A hipoglicemia uma emergncia mais comum do que a CAD e
potencialmente perigosa. A hipoglicemia clnica pode variar de sintomas
desagradveis acompanhando um nvel glicmico baixo (< 50 a 60 mg/dL) at
confuso, convulses ou coma. Qualquer episdio que exija a interveno de outra
pessoa para sua reverso classificado como hipoglicemia severa. A hipoglicemia
severa pode ter consequncias desastrosas, em especial se o paciente estiver
dirigindo qualquer tipo de veculo, trabalhando em lugares altos ou operando
maquinrio potencialmente perigoso.
As causas mais comuns de hipoglicemia so a falta de refeies e
lanches,111 erros na dose de insulina, exerccios, lcool e frmacos como
betabloqueadores. Durante o DCCT, 55% dos episdios de hipoglicemia ocorreram
durante o sono.101 Tais episdios costumam no ser detectados.112
Glucagon e epinefrina so os principais hormnios contrarregulatrios
secretados em resposta hipoglicemia.113 Ambos restauram os nveis de glicose por
aumentarem o dbito heptico de glicose, sendo que a epinefrina ainda diminui a
sensibilidade dos msculos insulina. Alm disso, a secreo de catecolaminas alerta
o paciente para tratar o episdio, pois ela produz os sintomas simptico-adrenais
observados adiante. O cortisol e o hormnio do crescimento tambm so secretados
em resposta hipoglicemia e desempenham um papel na manuteno dos nveis de
glicose, mas no na rpida recuperao da hipoglicemia.

Achados de apresentao. Os sintomas mais comuns da hipoglicemia leve


inicial so adrenrgicos e incluem palpitaes (por taquicardia), tremores, ansiedade e
sudorese.114 A sudorese necessita da ativao simptica dos nervos colinrgicos que
inervam as glndulas sudorparas. Tambm pode ocorrer viso borrada e tontura.

Fatores que afetam a gravidade dos episdios hipoglicmicos. O


desenvolvimento de insuficincia adrenal primria ou secundria, hipopituitarismo e
hipotireoidismo podem aumentar o risco de hipoglicemia por aumentar a sensibilidade
insulina, diminuir o apetite ou ambos. Estresse, exerccios ou uso de lcool ou
drogas ilcitas podem mascarar ou impedir o reconhecimento da hipoglicemia. Os
pacientes que reconhecem a hipoglicemia incipiente, mas que de forma consciente
no respondem rpido (p. ex., podem esperar uma refeio em um restaurante ou
continuar a dirigir aps o aparecimento dos sintomas) tambm tm risco aumentado
de hipoglicemia grave. Alm disso, alguns fatores de risco para a hipoglicemia tm
mltiplos efeitos que podem precipitar, prolongar ou piorar a gravidade da
hipoglicemia. O lcool, por exemplo, prejudica o julgamento e inibe a gliconeognese e
o dbito heptico de glicose, retardando, assim, a recuperao. Quando a
hipoglicemia no tratada de forma adequada, ela costuma evoluir para hipoglicemia
mais grave.
Por fim, como o glucagon e a epinefrina so os principais hormnios de defesa
contra a hipoglicemia prolongada, a sua ausncia promove episdios mais
prolongados e graves por meio de dois mecanismos: (1) o dbito heptico
compensatrio de glicose diminudo quando no estimulado por glucagon ou
epinefrina e (2) os sintomas adrenrgicos familiares podem cessar na ausncia de
epinefrina, resultando em incapacidade de reconhecer o episdio. A resposta do
227

glucagon hipoglicemia costuma diminuir em pacientes aps alguns anos de diabetes


tipo 1. Na ausncia do glucagon, a secreo de epinefrina ainda fornece defesa
contrarregulatria adequada; porm, a resposta da epinefrina tambm pode ser
perdida, algumas vezes em associao com outras neuropatias autonmicas e, por
vezes, de maneira seletiva. Muitos pacientes perdem a capacidade de contrarregular
de maneira efetiva a hipoglicemia durante os primeiros 10 anos de Diabetes melito tipo
1.
Dada a importncia dos regimes intensivos para evitar complicaes
microvasculares pela hiperglicemia, uma pena que se observe um limiar mais baixo
de glicemia para a liberao de glucagon e epinefrina em resposta hipoglicemia,
sobretudo em pacientes sob terapia intensiva com insulina.115 O nvel de glicose mais
baixo necessrio para estimular a contrarregulao diminui a margem de segurana
do tratamento. Por exemplo, o primeiro sintoma de hipoglicemia pode ocorrer apenas
com nveis de glicose to baixos como 35 mg/dL (diferente de 55 a 60 mg/dL) e podem
consistir de confuso ou perda da capacidade de julgamento, interferindo com o
autotratamento. Algumas evidncias sugerem que a falta de percepo da
hipoglicemia autogerada, pois cada episdio pode diminuir o limiar no qual inicia a
contrarregulao autonmica em episdios subsequentes.116 O inverso disso o fato
de que um perodo livre de hipoglicemia, produzido por contato teraputico dirio com
os cuidadores, pode restaurar a percepo da hipoglicemia, 116,117 embora no possa
restaurar as respostas contrarregulatrias normais.116 O aumento da captao de
glicose pelo crebro na presena de hipoglicemia118,119 uma explicao provvel para
a relativa infrequncia de catstrofes hipoglicmicas clnicas.

Tratamento. Os pacientes reconhecem rapidamente a maioria dos episdios de


hipoglicemia e podem tratar-se de maneira efetiva com carboidratos orais capazes de
serem absorvidos de forma imediata. Cerca de 15 g de carboidratos costumam ser
suficientes para restaurar nveis glicmicos normais. Essa quantidade fornecida por
aproximadamente 180 mL de suco de laranja, 120 mL de refrigerante tipo cola
(normal, e no diettico), 3 a 4 colheres de ch de acar de mesa, cinco balas
aucaradas grandes ou trs tabletes de glicose (cada um contendo 5 g de glicose). O
uso de carboidratos complexos e alimentos com elevado contedo de gordura, como o
chocolate, pode retardar a digesto e a absoro da glicose; esses alimentos no so
a primeira escolha para o tratamento da hipoglicemia. Se o paciente no puder engolir
ou estiver incapacitado para o autotratamento, pode-se administrar um gel contendo
glicose e carboidratos simples pela boca; tal gel aplicado entre as gengivas e a
bochecha, de onde percorre um caminho lento e geralmente seguro at o estmago. O
glucagon (1 mg administrado por via subcutnea ou intramuscular) tambm ir
aumentar os nveis glicmicos de maneira suficiente dentro de 15 a 30 minutos,
quando o paciente poder, ento, ingerir carboidratos orais. O glucagon fornecido
em kits de emergncia e deve sempre estar disponvel para pacientes com histria de
episdios hipoglicmicos graves. O glucagon pode causar nuseas, vmitos e
cefaleia, em especial no caso de crianas. Quando todo o restante falhar, o pessoal de
atendimento de emergncia deve administrar glicose intravenosa ou o paciente deve
ser levado a uma emergncia (o que for mais rpido). Quando o momento de um
episdio sugere que tenha sido causado por insulina de ao longa ou intermediria
ou por exerccios prvios, o nvel glicmico pode cair de novo para nveis de
hipoglicemia, sendo necessrio um novo tratamento. Assim, um paciente que tenha
necessitado do auxlio de outros para a reverso da hipoglicemia deve ser mantido
sob vigilncia por algum tempo.
228

Os pacientes com hipoglicemia severa costumam responder de forma rpida ao


tratamento, embora os pacientes em estado ps-ictal ou em coma prolongado possam
necessitar de dias para recuperar o estado mental e a funo cognitiva normais.
Muitas vezes os pacientes tm amnsia com episdios prolongados, incluindo um
perodo anterior ao incio da hipoglicemia. Em casos raros, os dficits neurolgicos
podem ser permanentes. Em geral, porm, as consequncias da hipoglicemia a longo
prazo no foram detectadas em adultos.45,120,121 Em crianas com at cinco anos de
idade, episdios repetidos de hipoglicemia podem estar associados com dficits
cognitivos tardios na infncia.122,123 Em vista das potenciais consequncias dos
episdios prolongados, a hipoglicemia deve ser sempre tratada de forma imediata.

Preveno. Os pacientes devem ser instrudos a tratarem-se como se tivessem


hipoglicemia sempre que suspeitarem disso, mesmo se no puderem fazer um teste
confirmatrio no momento. O limiar para os sintomas de hipoglicemia varia entre as
pessoas e mesmo em ocasies diferentes na mesma pessoa. Assim, sempre que
possvel, um teste glicmico confirmatrio deve ser realizado para ajudar a diferenciar
sintomas inespecficos de hipoglicemia verdadeira. Os pacientes com risco aumentado
de hipoglicemia severa devem monitorar seus nveis glicmicos com maior frequncia.

Complicaes
As complicaes do Diabetes melito tipo 1 so discutidas em detalhes em outro
captulo.

O autor no tem relaes comerciais com fabricantes de produtos ou


fornecedores de servios discutidos nesse captulo.

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Diabetes melito tipo 2 Matthew C Riddle Saul


Genuth
ltima reviso: 09/10/2012

Matthew C. Riddle, MD
Professor, Department of Medicine, Head, Section of Diabetes, Oregon Health &
Sciences University, Portland, OR
Saul Genuth, MD, FACP
Professor, Division of Clinical and Molecular Endocrinology, Case Western Reserve
University School of Medicine, Cleveland, OH
O diabetes melito (DM) tipo 2 assemelha-se ao diabetes tipo 1 e a outras
formas de diabetes, por ser definido por nveis elevados de glicose no plasma e estar
associado a muitas complicaes a longo prazo, as quais so causadas ou intensificadas
pela hiperglicemia e anormalidades metablicas relacionadas. Esta condio difere dos
outros tipos de diabetes por apresentar uma prevalncia bastante alta, incio e
progresso graduais, defeitos fisiolgicos subjacentes complexos e a importncia como
um dos principais problemas de sade pblica. Segundo as estimativas atuais, nos
Estados Unidos, at 90% dos cerca de 21 milhes de indivduos diabticos apresentam
diabetes tipo 2. Cerca de 1/3 (ou 7 milhes) desse total ainda no foram
diagnosticados e, portanto, no esto sendo tratados. Alm disso, tanto a incidncia
como a prevalncia do diabetes tipo 2 esto aumentando.
Embora o diabetes tipo 2 seja fortemente determinado por fatores
hereditrios, provavelmente polignico, e os mecanismos genticos especficos
envolvidos continuam sendo pouco compreendidos. Os defeitos subjacentes incluem
anormalidades das clulas beta das ilhotas pancreticas; diminuio da sensibilidade
do msculo, tecido adiposo e fgado aos efeitos da insulina; e alteraes nos
mecanismos normais de controle do metabolismo de carboidratos e lipdios aps a
238

ingesta de nutrientes. Estas anormalidades, em especial a perda da sensibilidade


normal insulina, so afetadas por diversos fatores comportamentais e ambientais
notavelmente, a diminuio da atividade fsica e o aumento da ingesta calrica, que
levam obesidade.
Alm dos nveis elevados de glicose no plasma, o diabetes tipo 2
caracterizado por nveis elevados de cidos graxos livres (AGL) e padres anormais de
lipoprotenas, bem como pela ocorrncia de alteraes em vrios mecanismos
regulatrios neurais e hormonais que afetam todos os tecidos do corpo. As
consequncias destas anormalidades incluem: comprometimento ou perda da viso;
insuficincia renal; vrias formas de neuropatia e comprometimento cognitivo; e riscos
significativamente aumentados de desenvolvimento de doena cardaca, acidente
vascular cerebral (AVC) e doena vascular perifrica. Apesar de os efeitos a curto prazo
da hiperglicemia e outras anormalidades metablicas associadas ao diabetes tipo 2
com frequncia serem mnimos e at tolerveis, a carga cumulativa da incapacitao e
mortalidade precoce bastante significativa. O diagnstico rpido e o tratamento
efetivo da hiperglicemia, dos fatores de risco cardiovascular e das vrias complicaes
do diabetes so essenciais para aliviar estas cargas a longo prazo.

Definies
Diabetes
O diabetes definido pelo limiar glicmico em que a retinopatia comea a
ocorrer, conforme comprovado por estudos populacionais.1 Os nveis de glicemia
plasmtica de jejum (GPJ), a concentrao de glicose plasmtica medida em 2 horas
aps a ingesta de 75 g de glicose, e os nveis de hemoglobina A1C (HbA1C) preveem a
retinopatia de modo igualmente eficiente. Os critrios glicmicos da American
Diabetes Association (ADA) para o DM de tipo 2 consistem na deteco de valores de
GPJ = 126 mg/dL (7 mmol/L) ou um teste de desafio de glicose de 2 horas com
resultados = 200 mg/dL (11,1 mmol/L) [Tabela 1]. Nveis de HbA1C acima de 6% esto
correlacionados, de modo similar, com o aparecimento de retinopatia. Entretanto, o
ensaio ainda no foi padronizado ao nvel internacional, e os resultados podem ser
confundidos por variantes hematolgicas ou pela existncia de distrbios
hematolgicos. Alm disso, a medida dos nveis de HbA1C mais cara do que a
quantificao dos nveis de glicose. Por estes motivos, este teste no foi endossado
para fins diagnsticos. Mesmo assim, os nveis de HbA1C podem ser medidos durante a
doena aguda para avaliar a histria glicmica do paciente, e valores acima de 7%
esto rotineiramente associados a valores de glicose na faixa diabtica. Do mesmo
modo, por sua convenincia como medida de hiperglicemia crnica, a HbA1C utilizada
como indicador de risco mdico em estudos cientficos e para medir o grau de sucesso
das terapias glicmicas na prtica clnica.
Tabela 1. Critrios diagnsticos da American Diabetes Association para
anormalidades glicmicas
Glicose plasmtica
Jejum = 8 2 horas aps 75 mg de
Diagnstico
horas
glicose oral
Teste aleatrio
Normal

< 100

< 140

239

GJA
CTG
DM

100 a 125

140 a 199

= 126

= 200

= 200, somado aos


sintomas de diabetes

DM = diabetes melito; GJA = glicemia de jejum alterada; CTG =


comprometimento da tolerncia glicose.
Pr-diabetes
Uma hiperglicemia menos pronunciada, intermediria entre nveis normais de
glicose e diabetes, denominada pr-diabetes. Esta condio est dividida em 2
categorias: comprometimento da glicose de jejum (GJA) e comprometimento da
tolerncia glicose (CTG) [Tabela 1].1 Os nveis normais de glicose so definidos como
nveis inferiores a 100 mg/dL (5,5 mmol/L) aps o jejum de um dia a outro, e como
nveis abaixo de 140 mg/dL (7,8 mmol/L) decorridas 2 horas da ingesta de 75 g de
glicose. O GJA definido por nveis plasmticos de glicose de 100 a 125 mg/dL (5,6 a 6
mmol/L), enquanto o CTG definido por um teste de desafio com glicose de 2 horas
com valores de 140 a 199 mg/dL (7,8 a 11,1 mmol/L). Ambas as condies esto
associadas a um alto risco futuro de diabetes, mas podem no resultar do mesmo
mecanismo patognico dominante e coexistem em apenas 1/3 dos indivduos com prdiabetes. Pacientes com GJA ou, em especial, CTG tambm apresentam risco
aumentado de desenvolvimento de doena cardiovascular, devido ao menos em parte
aos fatores de risco associados, tais como obesidade, adiposidade central, hipertenso
e padres anormais de lipoprotenas. Alm disso, as anlises epidemiolgicas sugerem
que at mesmo as elevaes modestas dos nveis de glicose (ou as alteraes
hormonais ou lipdicas associadas) podem exercer efeitos prejudiciais sobre o tecido
vascular. Contudo, ainda no foi demonstrado se a normalizao da glicemia pode
reduzir os riscos cardiovasculares neste contexto.2 Ambos, GJA e CTG, so comuns e
geralmente no identificados.

Epidemiologia
Levantamentos realizados nos Estados Unidos mostraram um aumento
progressivo da prevalncia do diabetes, sobretudo de tipo 2.3 Nesse pas, em 1990, o
equivalente a 4,9% dos indivduos com idade = 18 anos relataram ter recebido
diagnstico de diabetes. Em 2001, esta proporo havia aumentado para 7,9%. Este
mesmo cenrio observado em 2001 mostra a existncia de uma forte associao entre
o diabetes conhecido e o avano da idade: a prevalncia sobe de 2,1% entre indivduos
com 18 a 29 anos para 15,5% em indivduos com idade = 70 anos [Figura 1]. Um relato
feito pela U.S. Preventive Services Task Force, em 2008, revelou que mais de 19
milhes de norte-americanos estavam afetados pelo DM de tipo 2, que havia sido
subdiagnosticado em 1/3 desta populao.4 A obesidade tambm est fortemente
associada ao diabetes, com prevalncia de 14,9% entre indivduos com obesidade de
classe II (definida por ndice de massa corporal [IMC] entre 35 e 39,9 kg/m2) e de 25,6%
entre indivduos com obesidade de classe III (IMC = 40 kg/m2), em comparao
prevalncia de 4,1% entre os indivduos com peso corporal normal.

240

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Figura 1. Prevalncia do diabetes melito (DM) por faixa etria, nos Estados
Unidos.3 Os dados de seco transversal de um levantamento telefnico mostram
uma frequncia elevada de diabetes autorrelatado nas faixas etrias maiores.
A partir de dados deste tipo, suplementados com informaes sobre as
tendncias demogrficas, tem sido elaborada uma projeo da prevalncia futura do
diabetes na populao dos Estados Unidos.5 O modelo matemtico prev que um
indivduo do sexo masculino nascido no ano de 2000 apresenta chances de 33% de
desenvolver diabetes ao longo da vida. Se este indivduo de fato desenvolver diabetes,
sua expectativa de vida provavelmente ser 9 anos menor do que a de um indivduo
sem diabetes. Para indivduos do sexo feminino, foi previsto um risco vitalcio de 39% e
uma perda de 12 anos de vida em caso de desenvolvimento de diabetes.

241

Fatores de risco
Uma parte significativa do aumento das taxas de diabetes est relacionada
prevalncia aumentada da obesidade, no s nos Estados Unidos, mas tambm em
outros pases.6 Este fenmeno, referido como epidemia de obesidade, parece ter
origem nos baixos nveis de atividade fsica e na migrao dos padres tradicionais de
alimentao para as dietas ricas em gordura e de alta densidade calrica.7
A histria familiar tambm constitui um fator de risco importante. Um
exemplo extraordinrio encontrado entre os ndios Pima, que vivem na reserva Gila
River, no Arizona (Estados Unidos). Nesta comunidade, 50% da populao adulta
apresenta DM de tipo 2. Uma forte influncia hereditria tambm demonstrada em
gmeos monozigticos, nos quais o diabetes, quando presente em um dos irmos,
quase sempre tambm se desenvolve no outro. A prole e os irmos de pacientes
diabticos apresentam alto risco de desenvolverem a doena.
O componente gentico do DM de tipo 2 continua sendo alvo de pesquisas.
Uma forma elaborada de tirosina fosfatase 2 foi identificada como um novo marcador
em potencial para deteco de autoimunidade de ilhotas em pacientes com diabetes
tipo 2.8Alm disso, outros pesquisadores recentemente identificaram a protena de
ligao ao elemento de resposta de insulina-1 como sendo um fator de transcrio que
se liga e transativa mltiplos genes insulina-responsivos.9 Os genes capazes de causar
obesidade ou comprometer o crescimento ou sobrevida das clulas beta esto sendo
ativamente investigados. Um gene candidato promissor consiste em uma variante do
fator de transcrio 7-smile-2 (TCF7L2 em ingls, transcription factor 7-like-2), que
pode contribuir para a regulao da expresso do gene de pr-glucagon nas clulas
endcrinas intestinais. Foi proposto que esta variante responsvel por 21% do risco
de diabetes tipo 2 em populaes da Islndia, Dinamarca e Estados Unidos.10

A sndrome metablica
A sndrome metablica (tambm conhecida como sndrome X, sndrome da
resistncia insulina, sndrome de Reaven e sndrome cardiometablica) definida
pelo agrupamento de mltiplos fatores de risco cardiovascular,11 entre os quais esto:
IMC elevado; circunferncia abdominal ou proporo cintura-quadril aumentadas;
hipertenso; nveis sricos de triglicerdeos elevados; baixas concentraes de
lipoprotena de alta densidade (HDL em ingls, high-density lipoprotein);
microalbuminria; e GJA, CTG ou diabetes tipo 2.
A escolha dos critrios diagnsticos para sndrome metablica tem sido
motivo de controvrsia. Tambm h dvidas quanto existncia de um nico critrio
caracterstico (como uma forma especfica de resistncia insulina) unificando os
vrios fatores de risco existentes, e quanto ao modo como o conceito pode ser
clinicamente til. Como a maioria dos indivduos com GJA, CTG e diabetes tipo 2
apresenta alguns destes fatores de risco adicionais, e considerando que muitos
indivduos sem anormalidades glicmicas e com estes outros fatores de risco
eventualmente desenvolvem diabetes, tais aspectos se tornam relevantes para o
tratamento do diabetes.
O estudo INTERHEART fornece orientao sobre a relao existente entre
sndrome metablica, diabetes e doena cardiovascular.12 Este estudo avaliou mais de
15.000 pacientes com histrico de infarto agudo do miocrdio (IAM) em 52 pases e
um nmero similar de indivduos sem histrico de IAM. Foram medidos 4 fatores de
242

risco relacionados ao estilo de vida (tabagismo, hbito de comer frutas e legumes,


exerccios e consumo de bebida alcolica) e 5 fatores preditores de risco
cardiovascular (diabetes, hipertenso, obesidade abdominal, proporo apoprotena B:
apoprotena A, e ndice psicossocial). O prprio diabetes aumentou o risco de
desenvolvimento de IAM em 4,3 vezes entre as mulheres e em 2,7 vezes entre os
homens, alm de ter sido responsvel por cerca de 15% do risco geral (ajustado) de
desenvolvimento de IAM na populao. Em comparao, a obesidade abdominal
aumentou o risco em 2,2 vezes e respondeu por quase 35% do risco geral, enquanto a
hipertenso aumentou o risco em 2,5 vezes e produziu um aumento do risco geral de
pouco menos de 30%. Contudo, mais de 90% do risco total apresentado pela
populao foi devido aos efeitos combinados de 9 fatores de risco potencialmente
modificveis e de medio simples. Estes achados confirmam o carter essencial da
identificao de outros fatores de risco cardiovascular em pacientes com diabetes ou
pr-diabetes. Estes dados tambm sustentam a observao de que o tratamento de
fatores de risco individuais, separadamente, pode ser suficiente, sem invocar os riscos
adicionais nicos associados a uma sndrome abrangente. Some-se a isso que,
atualmente no existe nenhuma interveno isolada capaz de reverter ou abrandar
todos os aspectos da sndrome metablica e que comprovadamente reduza o risco
associado de doena cardiovascular.

Patofisiologia
As alteraes metablicas observadas em pacientes com diabetes tipo 2 se
sobrepem parcialmente quelas observadas em pacientes com diabetes tipo 1. A
deficincia absoluta ou relativa de insulina comum a ambos os distrbios, assim
como a perturbao dos padres de nveis de glicose e lipdios no plasma. Entretanto,
as flutuaes dos nveis plasmticos de glicose so menos extremas no diabetes tipo 2
do que no diabetes tipo 1, sendo que o estado exageradamente catablico de
deficincia severa de insulina observado com frequncia na doena de tipo 1 pouco
comum na doena de tipo 2. Em vez de serem magros e tenderem a perder peso
durante os perodos de hiperglicemia, os pacientes com diabetes tipo 2
caracteristicamente apresentam sobrepeso ou so obesos e muitos ganham peso
quando so diagnosticados. As anormalidades patofisiolgicas associadas ao diabetes
tipo 2 so mais bem compreendidas quando divididas em 3 componentes: deficincia
relativa de insulina, sensibilidade tecidual diminuda aos efeitos da insulina e respostas
metablicas anormais alimentao.
Deficincia de insulina
Embora a aparncia microscpica das clulas beta produtoras de insulina
junto s ilhotas pancreticas possa ser relativamente normal no incio do curso do
diabetes tipo 2, a secreo de insulina sempre anormal.13 A anormalidade mais
caracterstica consiste em uma diminuio da secreo rpida (fase aguda) que
normalmente ocorre depois que as clulas beta so estimuladas por uma rpida
injeo de glicose por via endovenosa. A secreo inicial diminuda de insulina tambm
observada aps a ingesta oral de glicose. A resposta de insulina a uma infuso
graduada de glicose, que produz nveis basais de glicose progressivamente maiores,
tambm reduzida14 [Figura 2]. Sob condies normais, a secreo de insulina em
resposta a um estmulo agudo intensificada pela elevao dos nveis basais de glicose
243

um efeito conhecido como potenciao , porm est diminuda no diabetes tipo 2.


As oscilaes rtmicas normais da produo de insulina e os pulsos de secreo de
insulina em resposta aos pulsos endgenos de glicose plasmtica so igualmente
alterados, refletindo a existncia de uma anomalia fundamental nos mecanismos
regulatrios da clula beta. Por causa destas anormalidades, as clulas beta falham em
secretar insulina do modo finamente regulado que normalmente mantm as
concentraes de glicose entre 70 e 130 mg/dL.

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Figura 2. A resposta de insulina a uma infuso graduada de glicose, com produo de


nveis basais de glicose progressivamente maiores, est diminuda no diabetes tipo
2.14Oito adultos com diabetes tipo 2 e 8 indivduos sadios, todos de idade e peso
corporal semelhantes, tiveram a concentrao plasmtica de insulina medida,
244

enquanto a glicose plasmtica foi mantida em nveis variados por meio da infuso de
glicose. Os nveis basais de insulina costumam sofrer uma elevao aguda ao
defenderem o organismo contra a elevao dos nveis basais de glicose, porm esta
resposta est acentuadamente diminuda no diabetes.
Decorridos 10 anos ou mais de diabetes tipo 2, a secreo de insulina torna-se
acentuadamente diminuda. As clulas beta sofrem uma reduo numrica visvel e
apresentam acmulos de protena amiloide derivada da condensao de molculas de
outro hormnio peptdico da clula beta a amilina.15 Atualmente, est sendo
investigado se a elevao prolongada dos nveis de glicose pode produzir danos
irreversveis funo das clulas beta.16
Resistncia insulina
O padro-ouro do teste de sensibilidade tecidual insulina consiste no
clamping euglicmico de insulina e glicose. A insulina infundida a uma velocidade
constante. A velocidade de infuso da glicose necessria para manter a glicose
plasmtica em um nvel basal constante considerada uma medida da sensibilidade
perifrica insulina. Como a musculatura e o tecido adiposo constituem os principais
stios de disposio da glicose fornecida por via endovenosa, este mtodo define
principalmente a capacidade destes tecidos de remover a glicose do plasma. A massa
de tecido muscular, a perfuso deste tecido e a responsividade das clulas individuais
insulina so todos fatores que contribuem para esta medida da sensibilidade
insulina. No diabetes tipo 2, esta medida costuma estar diminuda, e o paciente dito
resistente insulina17,18 [Figura 3].

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245

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Figura 3. Captao diminuda de glicose pelos tecidos em diferentes nveis de insulina


plasmtica estvel no diabetes tipo 2.18 Adultos com diabetes tipo 2 e indivduos
saudveis, todos com idade e peso corporal semelhantes, receberam infuso
endovenosa de glicose para manuteno da glicose plasmtica constante, enquanto
a insulina plasmtica foi submetida a um clamping em vrios nveis estveis. A
captao de glicose pelos tecidos foi menor nos pacientes diabticos do que nos
indivduos sadios em nveis similares de insulina, refletindo a existncia de
resistncia insulina. Tanto em indivduos sadios como nos diabticos, a captao de
glicose foi maior em indivduos magros (a) do que nos obesos (b).
Outro stio importante da ao da insulina o fgado, que constitui a principal
fonte de produo de glicose durante o jejum. Embora seja mais difcil determinar a
sensibilidade heptica insulina, este parmetro tambm est rotineiramente
diminudo em pacientes com diabetes tipo 2.18
Os mecanismos celulares subjacentes resistncia insulina na musculatura,
tecido adiposo e fgado so complexos e ainda no totalmente conhecidos. Estes
mecanismos incluem alteraes nas vias de sinalizao da insulina; aumentos dos
contedos intracelulares de gordura; nveis elevados de AGL circulantes e de outros
produtos do tecido adiposo; e efeitos das concentraes aumentadas de glucagon,
cortisol, adrenalina e noradrenalina. As relaes existentes entre o excesso de tecido
adiposo intra-abdominal e a diminuda sensibilidade da musculatura e do fgado
insulina esto sendo intensivamente estudadas. Entre os mediadores esto as elevadas
concentraes circulantes de AGL, fator de necrose tumoral-alfa e resistina (uma
adipocina que reduz a sensibilidade insulina), bem como as concentraes
diminudas de adiponectina, um hormnio de clulas adiposas que normalmente
aumenta a sensibilidade tecidual insulina.19 Em um indivduo sem diabetes, conforme
o peso e a adiposidade aumentam, as clulas beta aumentam o dbito de insulina para
compensar o resultante declnio da sensibilidade a este hormnio. Esta resposta
adaptativa pouco conhecida torna-se cada vez mais inefetiva nos pacientes com
diabetes tipo 2, levando intensificao da hiperglicemia.20
Respostas metablicas alimentao
A maior parte da glicose depurada da circulao perifrica durante o jejum
captada a uma velocidade constante pelo sistema nervoso central, bem como por
outros tecidos que dispensam a insulina para captao da glicose. Assim, a taxa de
produo heptica de glicose determina as concentraes de glicose de jejum. Os
principais fatores reguladores da produo heptica de glicose so as concentraes
porta de insulina e glucagon, alm da sensibilidade do fgado insulina. A regulao da
glicose plasmtica ps-prandial e de outras vias metablicas envolve mecanismos
adicionais.21,22 Aumentos rpidos e amplos da secreo de insulina resultam na
supresso da produo heptica de glicose (via reduo tanto da gliconeognese como
da glicogenlise). Os nveis de insulina no plasma perifrico tornam-se altos o bastante
para aumentar a captao de glicose pelos tecidos muscular e adiposo. A ingesta de
alimentos leva secreo de outros hormnios que afetam a regulao da glicose. A
amilina secretada com a insulina pela clula beta. As aes da amilina incluem o
246

retardo do esvaziamento gstrico, a supresso da secreo de glucagon e o aumento


da sensao de saciedade, com consequente limitao da ingesta de alimentos. O
peptdeo glucagon-smile-1 (GLP-1 em ingls, glucagon-like peptide-1) e o
polipeptdeo insulinotrpico glicose-dependente (GIP em ingls, glucose-dependent
insulinotropic polypeptide) so secretados pela mucosa intestinal aps a alimentao.
Ambos, GLP-1 e GIP, potencializam a secreo ps-prandial de insulina e retardam o
esvaziamento gstrico. O GLP-1, assim como a amilina, suprimem a secreo de
glucagon e aumentam a saciedade. Estas alteraes limitam a ingesta de alimentos,
prolongam o tempo de absoro dos nutrientes, reduzem a produo de glicose,
promovem a captao de glicose pelo fgado e intensificam a captao perifrica da
poro de carboidratos ingeridos que passa pelo fgado. Desta forma, ocorre pouca
hiperglicemia ps-prandial. A captao da gordura ingerida pelo tecido adiposo
intensificada com a estimulao da lipoprotena lipase pela insulina, limitando a
hipertrigliceridemia ps-prandial.
Muitos destes mecanismos esto comprometidos no diabetes tipo 2 [Figura
23
4]. A secreo tanto da insulina como da amilina aps as refeies encontra-se
retardada e diminuda. Os nveis plasmticos de GLP-1 esto diminudos, e a
potenciao da secreo de insulina pelo GIP est comprometida. A secreo de
glucagon no devidamente suprimida e, em vez disso, pode aumentar aps as
refeies. A produo heptica de glicose no adequadamente suprimida, enquanto
a remoo do excesso de glicose da circulao perifrica est comprometida. Pode
haver hipertrigliceridemia de jejum e ps-prandial. As anomalias relacionadas amilina
e GLP-1 tambm podem contribuir para a dificuldade em controlar o peso.

247

Figura 4. No teste de tolerncia glicose aplicado a 10 pacientes com diabetes tipo 2


e a 10 indivduos saudveis, todos de idade e peso corporal semelhantes, os
pacientes diabticos apresentaram (a) elevao excessiva e prolongada da glicose
plasmtica; (b) aumento retardado e diminudo da insulina plasmtica; e (c) falta de
supresso do glucagon plasmtico.23
Toxicidade da glicose
A regulao inadequada da glicose plasmtica e das vias metablicas
associadas pode levar a um crculo vicioso, em que a hiperglicemia e os nveis elevados
de AGL reduzem tanto a secreo como a ao da insulina.24 Este processo foi
denominado toxicidade da glicose (glicolipotoxicidade). O surgimento da toxicidade da
glicose pode ocorrer aps um perodo de hiperglicemia estvel ou gradativamente
248

progressiva. Uma deteriorao mais rpida pode ser decorrente da adio de um novo
fator (p. ex., uma doena viral ou tratamento com glicocorticoide) ou do
desenvolvimento de nveis crticos de hiperglicemia. Muitas vezes, o diagnstico de
diabetes estabelecido neste momento. O incio de qualquer modalidade de
tratamento bem-sucedido pode romper o ciclo da toxicidade da glicose. Como
consequncia, esta quebra melhora a secreo de insulina e promove um grau maior
de reverso da resistncia insulina do que aquele promovido pelos efeitos diretos do
tratamento isolado. Aps um tratamento inicial rigoroso, aes bem mais simples e
menos intensivas so suficientes para manter o controle glicmico.
Perfis glicmicos
A Figura 5 representa o efeito lquido das anormalidades subjacentes sobre
os perfis de insulina e glicose de 24 horas de pacientes com diabetes tipo 2 no
tratados.25Observa-se que os nveis de GPJ esto elevados e que ocorrem aumentos
adicionais nos nveis de glicose ps-prandiais durante o dia. Os nveis plasmticos de
insulina de jejum no sofreram alterao significativa em relao aos nveis observados
em indivduos no diabticos de peso corporal semelhante. Entretanto, os
incrementos ps-prandiais de insulina esto moderadamente retardados e
apresentam magnitude reduzida. Esta relao entre a glicose e a insulina reflete uma
diminuio da resposta de insulina ao aumento dos nveis de GPJ. Estes permanecem
continuamente elevados, enquanto apenas a quantidade necessria de insulina
secretada para prevenir aumentos adicionais. De fato, em um indivduo com diabetes
tipo 2 no tratado, o sistema de regulao da glicose reajustado, de modo a manter
nveis elevados de GPJ. Estes nveis mais altos podem permanecer bastante estveis,
na ausncia de tratamento, durante longos perodos.

249

Figura 5. Padres tpicos de insulina e glicose de 24 horas em pacientes com diabetes


tipo 2 no tratados.25 (a) Em comparao aos indivduos saudveis, os pacientes
diabticos apresentam nveis basais de glicose (jejum) mais altos com elevaes
adicionais aps cada refeio (b). A secreo noturna de insulina em pacientes
diabticos normal, porm os aumentos que ocorrem aps as refeies so menores
do que nos indivduos saudveis (rea sombreada).
Um aspecto notvel do perfil glicmico que quando o controle estiver
relativamente ruim, a maior parte do excesso de exposio glicmica dos tecidos
resulta da hiperglicemia basal (isto , nveis de glicose de jejum e pr-prandial
elevados), em vez da hiperglicemia ps-prandial.26 Como os tratamentos modernos so
efetivos principalmente na diminuio dos nveis de GPJ, os pacientes cuja
hiperglicemia bem controlada com medicamentos frequentemente apresentam
250

nveis de GPJ mais baixos e, todavia, uma melhora menos significativa das elevaes
dos nveis ps-prandiais de glicose.

Patognese
Existe uma forte predisposio gentica associada ao diabetes tipo 2, que se
manifesta clinicamente na presena de fatores ambientais, sendo comum a
hiperglicemia surgir de forma intermitente ou gradual, ao longo de vrios anos.
Quando uma mulher geneticamente vulnervel engravida, o diabetes gestacional pode
ocorrer como uma manifestao inicial transitria do diabetes tipo 2. O diabetes entra
em remisso aps o parto, mas volta anos depois, como diabetes tipo 2 permanente.
Uma doena aguda ou a terapia com glicocorticoides tambm podem precipitar a
hiperglicemia e levar ao diagnstico. Entretanto, a hiperglicemia de progresso gradual
tambm ocorre comumente na ausncia de qualquer tipo de condio mdica
(diferente da obesidade) e, assim, permanece sem ser detectada por vrios anos. Uma
anlise de 2 populaes uma nos Estados Unidos e outra na Austrlia demonstrou
que a retinopatia, uma complicao facilmente identificvel (ainda que silenciosa nos
estgios iniciais) da hiperglicemia, encontrada com frequncia nos casos recm
diagnosticados de diabetes tipo 2 para, ento, apresentar um aumento linear de
prevalncia [Figura 6].27 A projeo da inclinao da reta de prevalncia para trs, para
um perodo anterior ao diagnstico, mostrou que a hiperglicemia provavelmente j
estava presente nestas populaes por pelo menos 4 a 7 anos, antes de o diagnstico
ter sido estabelecido.27 De modo similar, no United Kingdom Prospective Diabetes
Study (UKPDS em ingls, Estudo prospectivo sobre diabetes do Reino Unido),
constatou-se que muitos pacientes com diabetes tipo 2 recm-diagnosticado
apresentavam retinopatia visvel ao exame da retina (21%), eletrocardiograma (ECG)
anormal (18%), ausncia de pulsos pedais (13%) ou limiar de vibrao anormal nos ps
(7%).28

251

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Figura 6. Em muitos casos, a retinopatia est presente antes de o diabetes tipo 2 ser
diagnosticado e, ento, passa a apresentar uma prevalncia linearmente
aumentada.27Este grfico mostra a prevalncia de uma retinopatia visvel no diabetes
tipo 2 de diversas duraes, em 1.166 pacientes dos Estados Unidos e em 904
pacientes da Austrlia. Em cada populao, alguns pacientes apresentavam
retinopatia no momento do diagnstico. A inclinao das retas indica que a
retinopatia surgiu 4 a 6 anos antes do diagnstico.

Preveno
No caso dos pacientes com mltiplos fatores de risco para o desenvolvimento
de diabetes tipo 2, os esforos no sentido de prevenir a emergncia da doena
manifesta so altamente desejveis. Estudos clnicos randomizados demonstraram que
o risco de progresso de CTG para diabetes pode ser reduzido pela introduo de
alteraes do estilo de vida ou por intervenes farmacolgicas. O Diabetes Prevention
Program (DPP em ingls, Programa de preveno do diabetes),29 o Finnish Diabetes
252

Prevention Study (Estudo finlands sobre preveno do diabetes)30 e o Da Qing IGT and
Diabetes Study (Estudo Da Qing sobre CTG e diabetes)31 mostraram que uma dieta
intensiva aliada terapia de exerccios reduziram em 42 a 58% a progresso do CTG
para diabetes no decorrer de 3 a 10 anos. Durante o seguimento de 10 anos, desde a
randomizao do DPP, o grupo alocado para mudana do estilo de vida original perdeu
e depois recuperou peso, no entanto a incidncia cumulativa do diabetes continuou
sendo mais baixa neste grupo.29
O DPP tambm incluiu um ramo de tratamento base de metformina com
controle por placebo. Neste ramo, o uso de 850 mg de metformina, 2 vezes/dia, foi
associado a uma reduo de 31% na progresso para o diabetes. A maior parte deste
efeito persistiu 1 semana aps a suspenso da metformina. A preveno ou o
adiamento do diabetes pela interveno no estilo de vida ou uso de metformina
podem persistir no mnimo por 10 anos.29 No estudo STOP-NIDDM, a administrao de
3 doses de 100 mg/dia de acarbose, quando comparada ao placebo, reduziu em 25% a
progresso para diabetes.32 Em um grupo de mulheres hispnicas com histria prvia
de diabetes gestacional, o tratamento dirio com 400 mg de troglitazona (uma
tiazolidinediona [TZD] que deixou de ser comercializada), em comparao ao placebo,
diminuiu o desenvolvimento do diabetes.33 Este benefcio continuou sendo observado
aps 8 meses sem a medicao.
O maior estudo j realizado sobre preveno do diabetes, o estudo
internacional DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone
Medication [Avaliao da reduo do diabetes com medicao base de ramipril e
rosiglitazona]), acompanhou 5.269 pacientes com pr-diabetes ao longo de um
perodo mdio de 3 anos.34 Neste estudo, a progresso para o diabetes tipo 2 ocorreu
em 10,6% dos pacientes que receberam 9 mg/dia de rosiglitazona (nos dias de hoje
retirada do mercado por ter aumentado o risco cardiovascular em outros estudos), em
comparao progresso apresentada por 25% dos indivduos tratados com placebo
uma diminuio do risco de 62%. A insuficincia cardaca foi relatada em 0,5% dos
participantes do estudo que tomaram rosiglitazona, em comparao aos 0,1% dos
receptores de placebo. Em um estudo relacionado envolvendo 1.425 indivduos com
GJA ou CTG, mas sem doena cardiovascular, o tratamento com ramipril teve efeito
neutro sobre a espessura ntima-mdia da cartida, enquanto a rosiglitazona
promoveu uma diminuio modesta da progresso do espessamento ntima-mdia da
cartida.35
Apesar destes resultados, a terapia farmacolgica preventiva ainda precisa ser
submetida a testes adicionais. A interveno no estilo de vida, contudo, fortemente
incentivada a todas as pessoas com risco de desenvolver diabetes tipo 2.36 Embora a
eficcia, segurana e consistncia das intervenes no estilo de vida sejam
impressionantes, o seguimento prolongado se faz necessrio para determinar por
quanto tempo os pacientes podem manter esta terapia e quo durveis sero os
benefcios proporcionados pelas alteraes do estilo de vida ou regimes
farmacolgicos. Igualmente importante determinar se os eventos cardiovasculares
eventualmente sero minimizados. Uma anlise secundria a partir do estudo STOPNIDDM sugere uma reduo nos eventos de IM e doena cardiovascular total.37

253

Avaliao
A avaliao para deteco do diabetes por quantificao da GPJ
recomendada para indivduos sem sintomas e com idade acima de 45 anos,
especialmente aqueles que apresentam sobrepeso (IMC = 25). Esta avaliao deve ser
repetida a cada 3 anos. Testes mais precoces ou mais frequentes devem ser
considerados em casos de pacientes que apresentaram diabetes gestacional;
indivduos pertencentes a populao tnica de alto risco (p. ex., africanos, hispnicos,
ndios norte-americanos ou asiticos); pacientes com histria familiar de diabetes; ou
indivduos com hipertenso, hipertrigliceridemia ou outros fatores de risco para
desenvolvimento de diabetes ou doena cardiovascular.38Uma ao igualmente
razovel consiste em submeter a teste para diabetes os pacientes que apresentaram
um 1 evento cardiovascular.

Diagnstico
Embora alguns pacientes com DM de tipo 2 possam apresentar sintomas to
vistosos quanto aqueles apresentados por indivduos com DM de tipo 1 (mas, em
geral, sem a cetonria espontnea), a maioria dos pacientes com doena de tipo 2
apresenta uma poliria e polidpsia relativamente brandas. Muitos casos so
diagnosticados apenas durante a realizao de teste ou de outros exames de sade, no
consultrio. O diagnstico estabelecido quando uma amostra obtida ao acaso (no
em jejum) apresenta nveis de glicose plasmtica acima de 200 mg/dL acompanhados
de sintomas sugestivos de hiperglicemia, ou um valor de GPJ acima de 126 mg/dL com
ou sem sintomas. Seja qual for ocaso, necessrio realizar um segundo teste
confirmatrio.1 O teste de tolerncia glicose oral (TTGO) mais sensvel, porm no
recomendado para uso de rotina por ser menos conveniente, menos reprodutvel e
mais caro. Alm disso, o tratamento recomendado para a maioria dos pacientes com
sobrepeso ou obesos seria o mesmo, independentemente dos resultados do TTGO: um
regime combinado de terapia nutricional, exerccios e perda de peso.

Tratamento
Metas da terapia
Em geral, as metas do tratamento do diabetes tipo 2 so as mesmas do
tratamento do diabetes tipo 1. Para um paciente tpico, tais metas incluem nveis de
HbA1Cabaixo de 7%; nveis de glicemia de jejum e pr-prandial entre 90 e 130 mg/dL; e
valores de pico de glicemia ps-prandiais abaixo de 180 mg/dL.39 Geralmente,
aconselhvel reduzir primeiro a GPJ para valores dentro da faixa-alvo, uma vez que
este parmetro constitui o nvel basal em relao ao qual todos os outros testes de
glicemia do dia se elevaro . Os alvos glicmicos menos rigorosos devem ser
selecionados para pacientes de idade mais avanada e pacientes com condies
mdicas severas ou complexas associadas, ou que enfrentem barreiras sociais ou
comportamentais ao autotratamento. Todos os pacientes diagnosticados com diabetes
devem aprender sobre o prprio distrbio, sua histria natural e complicaes, bem
como sobre a gama de terapias disponveis. Todos devem aprender sobre a
automedio da glicemia (AMG) e obter o equipamento necessrio.
Os principais fatores de risco para o desenvolvimento da doena
cardiovascular hipertenso, dislipidemia e tabagismo devem ser avaliados e
254

tratados, quando presentes. Devem ser fornecidas as instrues bsicas sobre terapia
nutricional mdica, e o paciente deve tentar perder peso ou ao menos prevenir o
ganho de peso adicional.
Nutrio e atividade fsica
Um comportamento que envolva uma alimentao melhor e a prtica de
exerccios pode diminuir acentuadamente a progresso do pr-diabetes para o
diabetes [ver Preveno, anteriormente]. Uma vez que o diabetes tipo 2 tenha se
desenvolvido, torna-se ainda mais desafiador alcanar os alvos glicmicos com a
introduo de modificaes do estilo de vida. Todos os pacientes que participaram do
estudo UKPDS passaram por um programa diettico intensivo de 3 meses, como
terapia inicial.40Somente 16% dos participantes alcanaram um controle glicmico
excelente, definido como uma GPJ = 108 mg/dL, apenas com terapia diettica. Ao final
de 1 ano, apenas cerca de 9% do grupo inicial manteve este nvel de controle. Esta
experincia confirma uma observao evidente na prtica clnica: at mesmo os
pacientes motivados e que contam com o apoio dos profissionais mdicos encontram
dificuldade para controlar o diabetes manifesto apenas com esforos nutricionais e
exerccios fsicos. Mesmo assim, muitas evidncias confirmam que os pacientes
capazes de seguir os regimes de dieta e exerccios prescritos alcanam benefcios
profundos, sendo que a maioria dos pacientes obtm algum benefcio com a prpria
dedicao.29,37,40a
Mesmo assim, muitas evidncias confirmam que os pacientes capazes de
seguir regimes excelentes de dieta prescritos alcanam benefcios importantes, sendo
que a maioria dos pacientes obtm algum benefcio com a prpria dedicao.29,37 Com a
ajuda de um nutricionista, possvel fornecer aos pacientes orientaes
individualizadas e culturalmente apropriadas para reduzir a ingesta em pelo menos
250 a 500 calorias/dia. Esta reduo geralmente leva a uma perda de peso geral de
230 a 450 g/semana. Como alternativa, o paciente pode ser instrudo a reduzir a
ingesta diria de calorias para nveis abaixo da taxa metablica basal, que pode ser
estimada em 20 calorias/kg de peso corporal ideal. Esta ao far com que a ingesta de
energia seja menor do que o gasto energtico. As diretrizes de consenso recomendam
que a constituio da dieta seja de menos de 30% de gordura total, menos de 10% de
gordura saturada, menos de 10% de gordura polinsaturada, 10 a 15% de gordura
monoinsaturada, 10 a 20% de protena, e 50 a 55% de carboidrato.41 O acar de mesa
e outras formas de carboidratos concentrados so permitidos em pequenas pores, a
qualquer momento (p. ex., 5 g ou 1 colher de ch de acar de mesa). A adio de
alimentos ricos em fibras tambm pode promover uma diminuio modesta da glicose
plasmtica.42 Aprender a contar os gramas contemplados de carboidrato antes de cada
refeio pode ajudar alguns pacientes a limitar os aumentos ps-prandiais de glicose.
O reforo peridico das recomendaes nutricionais pelo nutricionista e pelo mdico
fundamental.
Perdas de peso de 5 a 10% produzem redues significativas da GPJ e HbA1C ao
longo de 1 a 3 meses.43 No UKPDS, a mdia dos nveis de HbA1C caiu de 9% para 7%
durante o perodo de 3 meses em que a dieta foi seguida.39 Entretanto, o grupo
randomizado para receber apenas tratamento nutricional apresentou um ganho de
peso significativo e piora gradual do controle glicmico durante os 2 primeiros anos.
Para os pacientes nesta situao, vrios frmacos podem ser considerados para
255

auxiliar no controle do peso. Entre estes medicamentos, esto o orlistate,44 que um


inibidor de lipase gastrintestinal causador de m absoro das calorias oriundas das
gorduras; a sibutramina,45 um inibidor de dopamina, noradrenalina e recaptao de
serotonina; e o rimonabanto,46 um agente bloqueador dos receptores de canabinoides.
Mesmo aps a adio de um frmaco indutor de perda de peso, os esforos
nutricionais continuam sendo essenciais. Os procedimentos cirrgicos de alterao do
volume gstrico ou das vias intestinais47,48 podem controlar efetivamente tanto o ganho
de peso como o diabetes tipo 2 e esto ganhando aceitao em casos de pacientes
muito obesos (IMC > 35), que so irresponsivos a outras terapias. Estes procedimentos
podem atuar, em parte, alterando as concentraes de hormnios gastrintestinais
reguladores do apetite ou da saciao.
Os benefcios adicionais resultam do aumento gradual da prtica de
exerccios, com o objetivo de atingir pelo menos 60% da frequncia cardaca mxima
(220 subtrado da idade). Um exemplo seria uma caminhada de 45 minutos a passos
rpidos (cerca de 4,8 a 8 km/hora) realizada 3 a 5 vezes/semana.49 O exerccio diminui a
resistncia insulina e a glicemia, contribui de forma modesta para a perda de peso,
diminui o risco de doena cardiovascular futura, melhora o prognstico em caso de
IAM e melhora a sensao de bem-estar e a boa forma fsica do paciente. Ao contrrio,
a inatividade fsica constitui um fator preditor de mortalidade em pacientes do sexo
masculino com DM de tipo 2.50Havendo uma doena arterial coronariana comprovada,
os exerccios devem ser prescritos considerando as informaes fornecidas pelo
cardiologista do paciente. Se o paciente sofre de DM de tipo 2 h 5 a 10 anos ou mais,
ou se o paciente possui histria prvia de doena vascular perifrica ou doena
vascular cerebral, neuropatia autonmica, microalbuminria, dislipidemia ou
tabagismo, torna-se essencial a obteno de um ECG. Nestes casos, prudente realizar
um teste de tolerncia ao exerccio com ECG, antes de se iniciar um programa de
exerccios formal.
Frmacos anti-hiperglicmicos
Uma ampla gama de agentes farmacolgicos disponibilizada para o
tratamento do diabetes tipo 2 [Tabelas 2, 3 e 4]. Os efeitos de vrios frmacos sobre
os nveis de HbA1C so bastante similares, promovendo uma reduo (absoluta)
aproximada de 0,5 a 2% em relao ao valor inicial [Tabela 3] (exceto no caso da
insulina, cujos nveis podem sofrer redues maiores). Com todos os agentes, a
reduo dos nveis de HbA1Cgeralmente maior quando iniciada a partir de um nvel
basal, porm a maioria dos pacientes cujos nveis de HbA1C esto acima de 9% no
consegue alcanar a meta de 7% utilizando apenas um nico agente oral. Como cada
classe possui um modo de ao diferente, seus efeitos em geral so aditivos, sendo
possvel combinar agentes de diferentes classes para obter resultados ideais.
Tabela 2. Formulaes de frmacos orais comumente utilizados no tratamento do
diabetes tipo 2
Menor
Classe
dose
Dose efetiva Disponibilidade
farmacolgica Agente
habitual
mxima
de genrico
SU

Gliburida (nota dos


1,25 mg/dia
editores: em nosso

5 mg 2 x/dia

Sim

256

meio conhecida como


glibenclamida)
Glipizida

Secretagogos
no-SU

2,5 mg/dia

10 mg 2 x/dia

Sim

Glipizida de liberao
estendida
2,5 mg/dia

5 mg/dia

Sim

Glimepirida

1 mg/dia

4 mg/dia

Sim

Repaglinida

0,5 mg/dia

4 mg, 3 x/dia

No

Nateglinida

60 mg/dia

120 mg, 3 x/dia

No

Acarbose

25 mg,
x/dia

100 mg, 3 x/dia

No

25 mg,
x/dia

3
100 mg, 3 x/dia

No

mg,

500 mg/dia

1.000
x/dia

Sim

Metformina
de
liberao estendida
500 mg/dia

1.000
x/dia

mg,

Pioglitazona

45 mg/dia

No

4 mg, 2 x/dia

No

Inibidores de
alfaglicosidase Miglitol
Metformina
Biguanidas

TZD

15 mg/dia

Rosiglitazona
(nota
dos editores: retirada
do mercado brasileiro
devido a estudos
apontando para um
aumento no risco
cardiovascular)
2 mg/dia

2
2
Sim

SU = sulfonilureia; TZD = tiazolidinedionas.


Tabela 3. Propriedades dos frmacos orais comumente utilizados no tratamento do
diabetes tipo 2
Possveis
Frmaco
ou
Reduo de
benefcios
classe
Mecanismo
de hemoglobina Efeitos
no
farmacolgica
ao
A1C (%)
adversos
glicmicos
a
de

SU

Potencializa
secreo
insulina

a
de

Repaglinida

Potencializa
secreo
insulina

1a2

Hipoglicemia,
ganho de peso

1 a 1,5

Hipoglicemia,
ganho de peso

257

Nateglinida

Potencializa
secreo
insulina

a
de
0,5 a 1

Inibidores
de Bloqueia a digesto
alfaglicosidase
de carboidratos
0,5 a 0,8

Hipoglicemia,
ganho de peso

Flatulncia,
diarreia

Controle
do
peso,
menor
risco CV

Metformina

Diminui
a
resistncia heptica
insulina
1a2

Nusea, diarreia,
acidose lctica
(rara)
Menor risco CV

TZD

Diminui
a
resistncia

insulina nos tecidos


muscular, adiposo
e heptico
0,5 a 1,4

Ganho de peso,
edema,
insuficincia
cardaca (pouco
comum)

CV = cardiovascular; SU = sulfonilureia; TZD = tiazolidinedionas.


Tabela 4. Insulina e outros frmacos parenterais utilizados no tratamento do
diabetes tipo 2
Categoria

Frmaco

Incio
(min)

Pico
(horas)

Durao
(horas) Comentrio

Ao prolongada

Glargina

60 a
120
Mnimo 24+

A glargina no pode ser


mistura na seringa com
outros frmacos

Ao
intermediria
Detemir

60 a
120
4 a 10

12 a 20

NPH

60

10 a 16

4a8

Ao breve
Humana regular

30 a 60 2 a 4

6a8

Aspart

15 a 30 1 a 2

4a6

Glulisina

15 a 30 1 a 2

4a6

Lispro

15 a 30 1 a 2

4a6

Misturas
Insulina
injetvel

Humana
70/30
(regular/NPH)
30 a 60 4 a 6

10 a 16

Pico de ao nico

258

Insulina
inalatria

Aspart
70/30
(aspart protamina
/aspart)
15 a 30 4 a 6

10 a 16

Pico de ao nico

Lispro
75/25
(lispro protamina
/lispro)
15 a 30 4 a 6

10 a 16

Pico de ao nico

15 a 30 1 a 3

6a8

Contraindicada
fumantes

15 a 30 0,5 a 1

2a3

Usar com insulina basalbolo

6a8

Usar
com
SU,
metformina, ou ambas

Exubera

Agonistas
de Pramlintida
receptor
de
peptdeo
hormnio GI
Exenatida

15 a 30 0,5 a 1

para

GI = gastrintestinal; NPH = protamina neutra de Hagedorn; SU = sulfonilureia.


Sulfonilureias (SU)
As sulfonilureias (SU) so os frmacos anti-hiperglicmicos orais mais antigos
e continuam exercendo um papel teraputico importante. Seu mecanismo de ao
primrio consiste em fechar os canais de potssio sensveis ao trifosfato de adenosina
(KATP) localizados na membrana das clulas beta (entre outas clulas). Na clula beta,
esta ao provoca um influxo de clcio e estimula a exocitose dos grnulos de insulina.
As SU so mais efetivas em pacientes que sofrem de diabetes h menos de 10 anos e
ainda conseguem secretar quantidades considerveis de insulina. Embora as doses
iniciais de SU estimulem diretamente a secreo da insulina, o tratamento a longo
prazo resulta sobretudo na potencializao dos efeitos da glicose (e de outros
estmulos, como os aminocidos) sobre a secreo da insulina, proporcionando nveis
adequados de insulina diante de concentraes de glicose menores. O resultado uma
reduo predominante da GPJ, tipicamente da ordem de 50 a 70 mg/dL, com efeitos
bastante sutis sobre os incrementos ps-prandiais.51 Os nveis plasmticos de insulina
de jejum continuam praticamente inalterados, enquanto os incrementos de insulina
ps-refeio se tornam modestamente maiores do que antes do tratamento. Estas
alteraes envolvendo a glicose levam diminuio dos nveis de HbA1C em 1 a 2%.52
Para a maioria dos pacientes, o tratamento com SU iniciado com a menor
dose recomendada, que vai sendo aumentada a cada 1 a 2 semanas at que os nveisalvo de glicemia sejam alcanados ou uma dose mxima prtica seja atingida. As SU
modernas (p. ex., glipizida de liberao estendida, glimepirida) geralmente so
tomadas em uma nica dose diria, porm estes frmacos ocasionalmente so mais
efetivos quando tomados 2 vezes/dia. Os pacientes sintomticos com uma GPJ > 250
mg/dL podem iniciar o tratamento com uma dose equivalente metade da dose
mxima recomendada. A rpida melhora glicmica frequentemente observada
constitui uma das vantagens proporcionadas pelas SU a estes pacientes.
A hipoglicemia, em particular, e o ganho de peso so os efeitos colaterais das
SU. A hipoglicemia especialmente frequente e severa em pacientes idosos que vivem
sozinhos e no contam com o envolvimento de familiares ou amigos.53,54 A preocupao
com a taxa aumentada de mortalidade cardiovascular associada ao uso das SU persiste
259

desde a publicao dos resultados do University Group Diabetes Program, em


1970.55 Este estudo mostrou um excesso de mortalidade cardiovascular e total
associado ao uso da tolbutamida. De modo reconfortante, o UKPDS no mostrou
nenhuma tendncia ao aumento do nmero de eventos cardiovasculares nem da
mortalidade com o uso de SU.56A tolbutamida deixou de ser amplamente utilizada.
Contudo, foi demonstrado que a gliburida (conhecida na Europa e no Brasil como
glibenclamida), cujo uso continua sendo comum, interfere no pr-condicionamento
isqumico um mecanismo cardioprotetor relacionado aos canais de KATP presentes nas
clulas do miocrdio.57 Se este efeito realmente causa aumento do risco cardiovascular
constitui um fato ainda no comprovado nem descartado, e que provavelmente jamais
o ser, porque a introduo das SU modernas tornou esta questo controversa. A
glimepirida, a glipizida e a gliclazida aparentemente so isentas dos efeitos
indesejveis da gliburida sobre o miocrdio, devendo, por isso, ser preferidas. Estas SU
tambm so menos dependentes de uma funo renal normal para depurao e
causam menos hipoglicemia.58 As SU so contraindicadas para pacientes com
insuficincia heptica e so perigosas quando combinadas ao consumo intenso de
bebidas alcolicas. Os pacientes com hipoglicemia decorrente do uso de SU, sobretudo
aquelas com meias-vidas longas, precisam ser monitorados de forma intensiva at se
mostrarem capazes de manter os nveis plasmticos de glicose normais sem
suplementao de carboidrato.
Outros estimulantes de clula beta
A repaglinida e nateglinida so estimulantes de clula beta mais modernos,
que diferem das SU quanto estrutura e o momento da ao.59 Assim como as SU,
estes frmacos se ligam aos canais de KATP existentes nas clulas beta,60 porm so mais
rapidamente absorvidos e depurados. A nateglinida produz um efeito especialmente
rpido e transitrio, que atinge o pico em cerca de 1 hora e dura aproximadamente 4
horas. Este padro leva a uma maior reduo dos incrementos ps-prandiais de
glicose, contudo resulta em um efeito menor sobre a GPJ do que aquele obtido com o
uso das SU. Como monoterapia, a repaglinida e a nateglinida so utilizadas de forma
mais racional no incio do diabetes tipo 2, quando a GPJ no est muito elevada.
Devido s meias-vidas curtas, estes frmacos so menos propensos do que as SU a
causar hipoglicemia prolongada.59 Para evitar a hipoglicemia, estes agentes devem ser
tomados apenas com as refeies, de modo ideal 10 a 15 minutos antes de o paciente
comear a comer. Tambm como as SU, estes frmacos causam ganho de peso.
Inibidores de alfaglicosidase (IAG)
Os inibidores de alfaglicosidase (IAG) disponibilizados nos Estados Unidos so
a acarbose e o miglitol. Estes agentes so precariamente absorvidos, mas atuam junto
ao intestino inibindo a digesto de carboidratos complexos e levando ao retardo da
absoro da glicose. Os incrementos glicmicos ps-refeio so tipicamente reduzidos
em 3 a 50 mg/dL, enquanto a GPJ reduzida em 15 a 20 mg/dL. A HbA1C geralmente
sofre uma diminuio de 0,5 a 0,8%.61 Estes agentes no produzem efeito
estatisticamente significativo sobre os nveis de lipdios ou peso corporal.62 Os IAG so
teis principalmente como monoterapia para pacientes cujo problema mais
significativo seja a hiperglicemia ps-prandial. Devem ser tomados no incio da
refeio. Flatulncia, clicas abdominais e diarreia so os efeitos colaterais frequentes,
260

resultantes do encontro entre os carboidratos no digeridos e as bactrias presentes


no intestino delgado. Estes sintomas muitas vezes limitam a aceitao do tratamento
com IAG pelo paciente. O tratamento deve comear com 25 mg, e as doses devem ser
aumentadas de modo bem gradual, a fim de melhorar a tolerncia. Com exceo dos
raros casos de induo da elevao dos nveis de alanina aminotransferase (ALT) e
aspartato aminotransferase (AST), os IAG no so txicos. Embora a monoterapia no
produza hipoglicemia, esta pode ocorrer quando o IAG adicionado a uma SU,
nateglinida ou repaglinida, ou ainda insulina. Havendo hipoglicemia, os pacientes
devem ser alertados a trat-la somente com glicose pura (p. ex., comprimidos de
glicose), porque a absoro de amidos e sucrose retardada pelas aes teraputicas
dos IAG.
Metformina
A metformina o nico membro da classe farmacolgica das biguanidas em
uso nos Estados Unidos.63 A metformina diminui a produo heptica de glicose,
principalmente via inibio da gliconeognese.64,65 Como requer a presena da insulina
para ser efetiva e devido diminuio dos nveis plasmticos deste hormnio durante
sua utilizao, a metformina pode ser considerada um agente de sensibilizao
heptica insulina. A metformina pode reduzir a GPJ em 50 a 70 mg/dL e produz
menos efeitos sobre os incrementos ps-prandiais, resultando em uma diminuio de
1 a 2% dos nveis de HbA1C.66 O peso corporal pode no sofrer alteraes ou diminuir.63
A hipoglicemia quase nunca ocorre durante a monoterapia com metformina.
Esta tambm diminui os nveis plasmticos de triglicerdeos e de colesterol de
lipoprotena de baixa densidade (LDL em ingls, low-density lipoprotein), podendo,
s vezes, aumentar os nveis de colesterol de HDL. Alm disso, observa-se o declnio da
atividade plasmtica do inibidor de ativador de plasminognio-1 (PAI-1 em ingls,
plasminogen activator inhibitor-1).67 Estes efeitos sobre os fatores de risco
cardiovascular podem explicar uma das observaes mais interessantes realizadas pelo
UKPDS. Em comparao ao tratamento diettico tradicional, a monoterapia com
metformina diminuiu substancialmente a incidncia de IAM, mortes decorrentes de
diabetes e mortalidade por causas diversas entre os pacientes obesos.68 No DM de tipo
2, apesar de a monoterapia com metformina produzir efeitos glicmicos similares
tanto em pacientes com peso normal como nos pacientes obesos, estes ltimos foram
especialmente beneficiados devido ausncia de ganho de peso.
Os efeitos colaterais mais comuns da terapia com metformina so: diarreia
(que pode ser grave), nusea e clicas abdominais. Para diminuir a probabilidade de
desenvolvimento destes sintomas, a dosagem inicial no deve exceder 2 doses dirias
de 500 mg, sendo que o frmaco deve ser utilizado somente com bastante cautela
pelos pacientes com doena gastrintestinal inflamatria. A dose efetiva mxima
2.000 mg/dia.69 O efeito adverso mais temido associado ao uso da metformina a
acidose lctica.70 Jamais foi determinado se esta associao devida metformina
(como foi nitidamente constatado com o uso da fenformina, uma biguanida mais
antiga) ou se resulta de uma ocorrncia coincidente em indivduos que apresentam
risco de desenvolvimento de acidose lctica por outros motivos. Por causa desta
incerteza, a metformina, que totalmente dependente da depurao renal, no deve
ser utilizada por pacientes com insuficincia renal nem por aqueles com risco de vir a
desenvolver esta condio. Os seguintes fatores constituem contraindicaes ao uso
261

da metformina: nveis sricos de creatinina > 1,4 mg/dL em mulheres e > 1,5 mg/dL em
homens; administrao endovenosa de meio de contraste iodado para radiografia;
IAM; insuficincia cardaca; e qualquer tipo de condio isqumica. Nusea, vmitos,
taquipneia e alteraes do estado mental so condies que requerem a quantificao
de lactato e eletrlitos sricos, com o intuito de excluir a possibilidade de acidose
lctica.
Tiazolidinedionas (TZD)
As TZD uma nova classe de frmacos orais incluem a pioglitazona e a
rosiglitazona.71 Atuam ligando-se ao receptor ativado pelo proliferador de
peroxissoma-gama (PPAR-gama em ingls, peroxisome proliferator-activated
receptor gamma) e, assim, regulando a expresso de mltiplos genes.72 As TZD
melhoram a sensibilidade insulina dos tecidos muscular e adiposo, bem como a
sensibilidade heptica insulina, alm de reduzirem a produo de glicose pelo
fgado.72 Alguns destes efeitos decorrem da supresso da liberao de AGL e da
intensificao da secreo de adiponectina pelo tecido adiposo. Estudos randomizados
indicaram que na fase inicial do curso do diabetes tipo 2 uma TZD pode estabilizar ou
melhorar o controle glicmico de modo no mnimo to satisfatrio quanto outros
agente, sem causar hipoglicemia.73-75 Assim como a metformina, as TZD requerem a
presena da insulina e, portanto, podem ser inefetivas em pacientes cuja produo de
insulina seja fraca ou deficiente. Embora seus efeitos glicmicos sejam mais notveis
em pacientes obesos, alguns indivduos obesos respondem menos satisfatoriamente
do que outros. Tipicamente, as TZD diminuem a GPJ em 40 a 60 mg/dL promovendo
uma moderada reduo adicional dos incrementos ps-prandiais.71 Os nveis de
HbA1C sofrem redues aproximadas de 1 a 1,5%. Os nveis plasmticos de insulina
tambm diminuem. No caso dos pacientes que apresentam elevaes marcantes nos
nveis de GPJ, apropriado iniciar o curso de TZD com uma dose de faixa mediana (p.
ex., 30 mg de pioglitazona). De outro modo, a dose mais baixa apropriada. Como os
efeitos clnicos se desenvolvem lentamente (no decorrer de 4 a 12 semanas), a
dosagem no deve ser aumentada a intervalos menores que 12 semanas. As TZD
frequentemente promovem ganho de peso, o qual consiste em ganhos parciais de
tecido adiposo e de lquido extracelular (s vezes, 18 kg ou mais).76 O acmulo de
lquido ocorre como um edema perifrico, que por si s pode ser problemtico, e
menos frequentemente sob a forma e insuficincia cardaca congestiva.77 Por isso, as
TZD no devem ser utilizadas por pacientes com histria de insuficincia congestiva
prvia ou cuja funo miocrdica esteja comprovadamente comprometida. Os nveis
de hemoglobina e o hematcrito podem declinar, talvez em parte como consequncia
da hemodiluio. O ganho de tecido adiposo amplamente subcutneo, em vez de
visceral.
A primeira TZD a ser comercializada a troglitazona foi retirada de
circulao por estar associada a uma hepatotoxicidade severa rara que, em alguns
casos, conduzia necessidade de transplante ou morte do paciente. Em estudos
clnicos, nem a rosiglitazona nem a pioglitazona promoveram elevao de AST e ALT
alm dos nveis observados nos indivduos tratados com placebo, enquanto as
avaliaes subsequentes falharam em confirmar um excesso de insuficincia heptica.
Contudo, estudos sobre a funo heptica devem ser realizados antes e durante o
tratamento com TZD. O Food and Drug Administration (FDA) alerta que a rosiglitazona
262

e a pioglitazona no devem ser prescritas diante de nveis de ALT maiores que o


equivalente a 2,5 vezes o limite superior normal, sendo que os frmacos devem ser
suspendidos se estes nveis forem atingidos durante os testes de seguimento
peridicos.
Relatos recentes sugerem a existncia de riscos adicionais associados ao uso
das TZD. Tanto a rosiglitazona como a pioglitazona podem aumentar o risco de fraturas
em mulheres, especialmente nos membros.78 Alm disso, uma metanlise de dados
obtidos em 42 estudos sugeriu que a roziglitazona aumenta o risco de IAM.79 Este
estudo impulsionou a realizao de uma reviso adicional pelo FDA. Com base em
outros dados, publicados e no publicados, que forneceram evidncias contraditrias
acerca do risco de eventos cardiovasculares isqumicos em pacientes sob tratamento
com rosiglitazona, o FDA recomendou que a rosiglitazona continuasse a ser
comercializada.80 Entretanto, a agncia recomendou, ainda, que fossem adicionadas ao
rtulo da rosiglitazona informaes sobre o potencial risco de eventos
cardiovasculares isqumicos associados ao uso do frmaco.80 A reviso do FDA sobre a
segurana da rosiglitazona est em andamento. (nota dos editores do MedicinaNET:
no Brasil, a ANVISA proibiu a comercializao de medicamentos contendo
roziglitazona)
preciso considerar se os riscos isqumicos da rosiglitazona relatados pela
metanlise representam um efeito da classe das TZD. De modo diferente da
rosiglitazona, a pioglitazona foi investigada em um estudo prospectivo e randomizado
sobre os resultados cardiovasculares (o estudo PROACTIVE).81 O desfecho final primrio
uma ampla composio incluindo eventos vasculares perifricos e coronarianos
mostrou uma tendncia ao benefcio por ao da pioglitazona. Algumas evidncias
indicam que a pioglitazona causa menos IAM do que a rosiglitazona. Entretanto, as
evidncias atualmente disponveis so inconclusivas. No estudo PROACTIVE, as
admisses hospitalares de pacientes com insuficincia cardaca congestiva
aumentaram significativamente com o uso da pioglitazona, at mesmo nesta
populao em que a insuficincia cardaca congestiva havia sido excluda.81
Em agosto de 2007, o FDA determinou que seria necessrio introduzir uma
modificao de rtulo para todos os frmacos antidiabticos da classe das TZD. A tarja
preta de alerta a indicao de alerta mximo do FDA enfatiza que as TZD podem
causar ou piorar a insuficincia cardaca em alguns pacientes.82 Estudos subsequentes
introduo deste alerta relatam informaes adicionais relevantes sobre este aspecto.
Foi realizada uma anlise retrospectiva no controlada de 9 planos de seguro
comerciais, com 9 milhes de membros elegveis combinados entre o momento em
que o alerta foi institudo e o ms de maio de 2008. O uso de rosiglitazona por milho
de membros declinou em mais de 50% no ano de 2007, sendo que aproximadamente 1
em cada 5 usurios de rosiglitazona apresentava evidncias de alto risco
cardiovascular. Cerca de 2% dos usurios de pioglitazona tinham sido diagnosticados
com insuficincia cardaca congestiva, conforme demonstrado pela histria.83 O estudo
RECORD, que durou 5 anos e envolveu 4.447 pacientes com diabetes tipo 2, constatou
que a rosiglitazona no causava aumento nem diminuio da morbidade ou
mortalidade cardiovascular, em comparao ao tratamento com SU ou
metformina.84 Continua sendo uma questo em aberto se as TZD diminuem, aumentam
ou exercem pouco efeito sobre o risco cardiovascular lquido em uma ampla populao
de indivduos com diabetes tipo 2 .
263

Insulina

Nos Estados Unidos, cerca de 40% dos pacientes com diabetes tipo 2 usam
insulina. Alguns destes indivduos na verdade tm diabetes tipo 1 de incio tardio e
precisam receber insulina o quanto antes, aps o diagnstico. A insulina deve ser
considerada uma terapia inicial para pacientes de qualquer idade que apresentem uma
manifestao sbita de diabetes, hiperglicemia acima de 300 mg/dL, perda significativa
de peso recente e aumento do volume de urina acompanhado de sede. O diabetes tipo
1 ser encontrado em alguns destes pacientes que, por sua vez, necessitaro
permanentemente de insulina. Os indivduos com diabetes tipo 2 podem recuperar
certo grau de secreo e sensibilidade insulina por meio da reverso da toxicidade da
glicose, e, neste caso, o controle apenas com agentes orais pode se tornar possvel
aps o desmame da dosagem de insulina.85
Na situao mais comum, a progresso do diabetes tipo 2 gradual, e a
insulina passa a ser necessria somente aps anos de tratamento bem-sucedido base
de dieta, exerccios e terapias orais. O uso de insulina neste contexto difere em vrios
aspectos da terapia com insulina para diabetes tipo 1. Primeiro, a funo da clula
beta encontra-se acentuadamente reduzida, mas no est ausente. Deste modo, a
terapia com insulina constitui um suplemento, em vez de uma reposio completa,
pelo menos ao ser iniciada pela 1 vez. Como resultado, os pacientes com diabetes
tipo 2 podem tomar insulina com uma exatido menor de dosagem e horrio do que
necessriono diabetes tipo 1. Em segundo lugar, a dosagem necessria pode ser
significativamente maior do que no diabetes tipo 1, devido resistncia insulina.
Requisitos dirios de at 1 U/kg so comuns, e pacientes bastante obesos podem
necessitar de 400 U/dia ou mais. Em terceiro lugar, a preocupao com os possveis
efeitos adversos da insulina tem provocado uma discusso considervel e, em alguns
casos, certa relutncia quanto ao uso de insulina no tratamento do diabetes tipo 2.
Estudos epidemiolgicos sobre indivduos no diabticos ou com pr-diabetes
demonstraram a existncia de uma correlao entre os nveis plasmticos de insulina e
o risco cardiovascular.86 Esta descoberta gerou a preocupao de que o tratamento
com insulina poderia aumentar ainda mais o risco cardiovascular ao promover
aumentos adicionais dos nveis de insulina e causar ganho de peso. Felizmente, a
administrao de metformina com insulina reduz significativamente a tendncia ao
ganho de peso.87 Alm disso, no estudo UKPDS, o tratamento com insulina no
aumentou o risco de eventos cardiovasculares.88 No Diabetes Control and
Complications Trial (DCCT em ingls, Estudo sobre controle e complicaes do
diabetes), o seguimento prolongado de pacientes com diabetes tipo 1 forneceu
garantias adicionais, mostrando uma reduo aproximada de 50% do risco de eventos
cardiovasculares em pacientes que haviam sido submetidos ao tratamento intensivo
com insulina, em comparao com aqueles submetidos a um tratamento menos
intensivo com o hormnio.88 Soma-se a isso o fato de que o tratamento com insulina
pode melhorar os marcadores fisiolgicos do risco cardiovascular, e, ainda, a insulina
possui propriedades anti-inflamatrias.89 Por fim, embora a insulina possa causar uma
sria hipoglicemia, a frequncia e severidade dos eventos so significativamente mais
baixas no diabetes tipo 2 do que no diabetes tipo 1. Embora deva ser sempre mantida
em nveis mnimos, a hipoglicemia raramente impede os pacientes com diabetes tipo 2
de manterem um controle glicmico satisfatrio por meio do uso correto da insulina.
264

Os estudos em andamento devem esclarecer tanto os riscos como os benefcios da


terapia com insulina para o diabetes tipo 2. Entretanto, o balano das evidncias
atualmente disponveis sugere que os temores em relao aos potenciais perigos
associados ao uso da insulina por pacientes com diabetes tipo 2 tm sido exagerados.
Todas as formulaes de insulina usadas no tratamento do diabetes tipo 1
tambm podem ser usadas por pacientes com diabetes tipo 2 [Tabela 4]. Alm disso,
as insulinas pr-misturadas podem ser utilizadas de maneira efetiva por alguns
pacientes com diabetes tipo 2, porm raramente so indicadas para casos de diabetes
tipo 1. As misturas comumente disponibilizadas so compostas por 70% de protamina
neutra de Hagedorn (NPH em ingls, neutral protamine Hagedorn) e 30% de insulina
humana regular; 70% de aspart protamina e 30% de aspart no modificado; ou 75% de
lispro protamina e 25% de lispro no modificado.
Agentes hormonais gastrintestinais
Duas classes de agentes injetveis, que mimetizam os efeitos agonistas dos
hormnios peptdicos gastrintestinais, foram disponibilizados para o tratamento do
diabetes.90 A pramlintida, que consiste em um anlogo do hormnio amilina, indicada
para pacientes que no alcanaram um controle glicmico ideal, mesmo tomando
injees de insulina basais e pr-prandiais, e tambm para aqueles cujos nveis de
HbA1C estejam abaixo de 9%. Este frmaco tem efeito aditivo sobre o controle psprandial, por meio da lentificao do esvaziamento gstrico e supresso dos nveis
glucagon, e com frequncia leva o paciente a ingerir menos comida e perder peso. Os
nveis de HbA1C so tipicamente reduzidos em cerca de 0,5%. A insulina pode
facilmente causar hipoglicemia ps-prandial, quando a pramlintida adicionada. Por
isso, a dose de insulina pr-prandial deve ser reduzida pela metade quando o curso de
pramlintida iniciado. Como a pramlintida pode induzir a nusea e o vmito,
especialmente no incio do tratamento, seu curso deve ser iniciado com uma dosagem
baixa (p. ex., 30 a 60 mcg) e titulao lenta para a dosagem integral que, em geral, de
120 mcg a cada refeio. necessrio orientar cuidadosamente o paciente, porque as
doses de pramlintida (expressas em microgramas) devem ser convertidas em unidades
de insulina equivalentes para serem injetadas utilizando uma seringa de insulina U100.
A exendina um peptdeo de ocorrncia natural, que deriva da saliva do
monstro-de-gila. Seus efeitos so bastante similares queles do GLP-1. A exendina-4
sinttica, chamada de exenatida, foi aprovada para uso no tratamento de pacientes
que tomam SU, metformina ou ambas. Este frmaco administrado sob a forma de
injees, 2 vezes/dia. Assim como a pramlintida, a exedina-4 lentifica o esvaziamento
gstrico, suprime o glucagon e favorece a perda de peso. Entretanto, diferente do que
ocorre com a pramlintida, a exenatida potencializa a secreo de insulina. Para
minimizar a nusea e o vmito, o curso de exenatida deve ser iniciado com 2 doses
dirias de 5 mcg que, aps 1 ms, so aumentadas para 10 mcg. O paciente pode
apresentar hipoglicemia, caso use uma SU concomitantemente. Outro agonista de
receptor de GLP-1, a liraglutida, possui uma ao mais prolongada que possibilita um
regime de 1 dose diria. A liraglutida est em uso na Europa. Em um estudo recente,
um regime de 1 dose diria deste frmaco promoveu melhoras significativamente
maiores em termos de nveis de HbA1C, em comparao com os efeitos promovidos por
um regime de 2 doses dirias de exenatida, alm de ter sido talvez mais bem
265

tolerado.91 Estudos realizados com animais demonstraram que a exenatida (e


provavelmente outros agentes que mimetizam ou potencializam o efeito do GLP-1)
pode melhorar a sobrevida e regenerao das clulas beta. H esperanas de que um
efeito similar seja alcanado em seres humanos. Se isto for comprovado como
verdadeiro, o valor clnico destes agentes aumentar bastante. O GLP-1 e outros
hormnios peptdicos possuem meias-vidas muito curtas, o que se deve ao fato de
estas molculas serem rapidamente inativadas pela enzima plasmtica dipeptidil
peptidase IV (DPP-IV). Foram desenvolvidos agentes que bloqueiam a DPP-IV, a serem
administrados por via oral. Os inibidores de DDP-IV, sitagliptina, saxagliptina e
vildagliptina, so menos efetivos do que a exenatida ou a pramlintida em termos de
limitao da hiperglicemia ps-prandial. Estes inibidores no causam perda de peso e
tipicamente reduzem os nveis de HbA1C em 0,5 a 1%. A sitagliptina foi aprovada pelo
FDA em outubro de 2006, para ser usada como monoterapia e como terapia
combinada com a metformina ou um TZD. A saxagliptina foi aprovada pelo FDA em
julho de 2009, para acompanhar a dieta e os exerccios. Os potenciais efeitos dos
inibidores de DPP-IV sobre a preservao da clula beta esto sendo investigados,
enquanto as preocupaes referentes segurana a longo prazo persistem.92
Os papis a longo prazo de todos os agentes em relao aos hormnios
gastrintestinais dependem dos resultados dos estudos em andamento.
Princpios de farmacoterapia
Como o diabetes tipo 2 um distrbio crnico progressivo, requer uma
estratgia de longa durao.93-95 Diversos princpios bsicos emergiram. Mtodos de
tratamento padro, baseados em evidncias, devem ser utilizados sempre que
possvel. Entretanto, devido heterogeneidade deste distrbio e variabilidade dos
padres do dia a dia, alguns pacientes necessitam de mtodos individualizados que
no so totalmente validados por estudos especficos. Uma meta definida para
controle glicmico deve ser sempre estabelecida, e o tratamento deve ser
sistematicamente intensificado para que esta meta seja alcanada. A meta geralmente
de nveis de HbA1C de 7%. Como existem mltiplos defeitos fisiolgicos subjacentes
ao diabetes tipo 2, vrios agentes com diferentes mecanismos de ao (terapia de
combinao) sero necessrios na maioria dos casos. A terapia de combinao deve
comear com o regime mais simples e levar a combinaes mais complexas.
Nota dos editores do MedicinaNET: a American Diabetes Association
divulgou recentemente um posicionamento recomendando que o
tratamento seja individualizado, sugerindo que para pacientes
motivados, com ampla expectativa de vida e diabetes de incio mais
recente o alvo da HbA1C seria < 7%, ao passo que para pacientes com
menor expectativa de vida, comorbidades significativas, desmotivados
ou com alto risco de reaes adversas que possam ser desencadeadas
por hipoglicemia uma meta razovel seria uma HbA1C entre 7,5% e 8%,
ou at ligeiramente acima disso. Inzucchi SE et al. Management of
hyperglycemia in type 2 diabetes: A patient-centered approach.
Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and
the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes
Care 2012 Jun; 35:1364.
266

Monoterapia oral
O termo monoterapia , de fato, uma designao erroneamente empregada
para descrever uma terapia que consiste no uso de um nico agente oral, uma vez que
o tratamento nutricional e os exerccios devem ser sempre includos quando o curso
de um agente oral iniciado. Por este motivo, o tratamento com um nico frmaco
pode ser considerado como sendo a forma mais simples de terapia de combinao.
Considerando que as evidncias dos benefcios proporcionados pela terapia
com metformina e SU so mais completas e lembrando que so utilizadas h mais
tempo, estes frmacos constituem os tratamentos orais iniciais padro. A metformina
leva perda de peso e, alm disso, quando utilizada como terapia de agente nico,
no produz hipoglicemia. Em geral, no caso dos pacientes com nveis iniciais de
HbA1C abaixo de 9%, melhor comear a terapia com metformina, em especial se os
pacientes forem obesos. A ADA e a European Association for the Study of Diabetes
recomendam o tratamento com metformina aliado a intervenes no estilo de vida
como 1 etapa do tratamento do diabetes tipo 2.93
As SU, por sua vez, so to efetivas quanto a metformina e proporcionam
algumas vantagens em determinados contextos. As SU agem mais rpido do que a
metformina e podem ser tomadas apenas 1 vez/dia. Em geral, os pacientes com
HbA1Cacima de 9% devem comear a terapia com uma SU.
Os pacientes com elevao mnima dos nveis de GPJ e, todavia, apresentando
uma hiperglicemia ps-prandial especialmente proeminente podem ser candidatos ao
uso de um IAG ou de nateglinida como agente inicial.
Terapia de combinao oral
A ampliao do conhecimento sobre a patognese da hiperglicemia no DM de
tipo 2 e a experincia mais longa com as terapias orais aumentaram o interesse e a
popularidade das combinaes de frmacos orais.77,94 Em pacientes com hiperglicemia
severa, nenhum dos frmacos atualmente disponveis capaz de reduzir com
segurana os nveis de HbA1C para 7%, quando usados individualmente, talvez por
atuarem primariamente corrigindo anormalidades isoladas. Alm disso, todas as
formas de monoterapia (incluindo o uso convencional de insulina, mas possivelmente
sem incluir as TZD) tornam-se menos efetivas aps alguns anos.
A necessidade de avanar da monoterapia para a terapia de combinao foi
mais bem demonstrada pela experincia do UKPDS.56,96 As combinaes atacam 2 ou
mais causas diferentes de hiperglicemia ao mesmo tempo a metformina, por
exemplo, pode diminuir a resistncia insulina no fgado, enquanto uma SU aumenta a
secreo basal de insulina.66
Ademais, quando a monoterapia falha aps um sucesso inicial, a troca por um
frmaco de outra classe no uma medida efetiva (exceto no caso da insulina). Em
contraste, a adio de metformina66 ou de uma TZD97 a uma SU resultou em uma
diminuio significativa dos nveis de HbA1C. As combinaes de metformina com
repaglinida98 e de repaglinida com uma TZD99 tambm foram mais efetivas do que
qualquer um destes agentes utilizados isoladamente. Os IAG complementam as
diferentes aes de cada um dos outros frmacos, entre os quais a insulina.100 Todos os
outros frmacos orais so efetivos quando adicionados s SU, exceto, provavelmente,
a repaglinida ou a nateglinida, para as quais ainda faltam dados. A metformina e uma
267

TZD tambm atuam em combinao tripla com uma SU, repaglinida ou nateglinida. As
combinaes de frmacos orais podem ao menos adiar a necessidade de se iniciar uma
terapia com insulina.
As empresas farmacuticas tm respondido a estas consideraes com a
comercializao de plulas contendo 2 agentes combinados em uma dose fixa. A
proposta de que estas formulaes possam melhorar a aderncia plausvel, no
entanto ainda no foi rigorosamente testada. igualmente possvel que a
multiplicidade de formulaes, dosagem e nomes possa aumentar o risco de erros de
medicao e que a inabilidade para titular as dosagens de forma separada possa
acarretar efeitos colaterais excessivos e uma titulao inadequada. Existe uma falta,
sobretudo, de comparaes objetivas de agentes administrados em separado ou em
combinao.
Tratamento com insulina
A forma mais simples de introduzir a insulina ao regime de pacientes que tm
tomado agentes anti-hiperglicmicos orais consiste em adicionar uma nica injeo de
insulina de ao mais prolongada (basal) e, ao mesmo tempo, continuar com o uso dos
outros agentes nas mesmas dosagens.94 A transio facilmente compreensvel pelos
paciente, permite iniciar o curso com doses baixas e requer apenas um nico teste de
glicose de jejum dirio (antes do caf da manh) para guiar o ajuste da dose. Tanto a
hipoglicemia como a piora da hiperglicemia so bastante incomuns quando se usa esta
ttica, ao contrrio do que pode ocorrer quando os agentes orais so suspendidos e
um regime de insulina mais complexo iniciado de forma abrupta. As preparaes de
insulina habitualmente destinadas a esta finalidade so NPH, glargina e, mais
recentemente, detemir. A NPH iniciada na hora de dormir, e o determir iniciado
noite ou na hora de dormir. Tanto a NPH como o determir devem ser tomados 2
vezes/dia para obteno de resultados ideais, em alguns pacientes. A glargina
tomada na hora de dormir, pela manh ou antes do jantar, e apenas em raros casos
precisa ser tomada 2 vezes/dia. As doses iniciais comuns so 10 unidades ou 0,1 a 0,15
unidades/kg. A titulao das doses de insulina deve ser feita de maneira sistemtica,
com base nos valores de automedio da glicemia (AMG) do paciente, antes do caf da
manh. Uma abordagem consiste em acrescentar 2 unidades, 1 a 2 vezes/semana, at
que os nveis de GPJ estejam abaixo de 120 mg/dL.101 Outra estratgia, que foi adotada
no Treat-to-Target Trial,102 consiste em aumentar a dose semanalmente, com
incrementos de 6 a 8 unidades, at que a GPJ caia para 140 mg/dL ou menos. Esta
queda tipicamente demora 4 a 6 semanas para acontecer. A dose de insulina, ento,
aumentada com incrementos de 2 a 4 unidades. Utilizando esta abordagem, os nveisalvo de GPJ costumam ser alcanados dentro de 12 semanas.
Quando os nveis de GPJ so devidamente controlados pelo regime
farmacolgico oral, mas a glicose ps-prandial permanece descontrolada, uma
abordagem alternativa consiste em adicionar uma dose de insulina regular ou de ao
rpida antes de cada refeio. Se for usada insulina regular, a dose deve ser tomada no
mnimo 30 minutos antes da refeio. Se for usado um anlogo de insulina de ao
rpida, este pode ser tomado imediatamente antes ou aps a refeio. Os esquemas
de titulao para esta abordagem foram menos bem testados do que os esquemas
para insulina basal, sendo que no foi adequadamente investigado em termos de
eficcia ou segurana se devem ser utilizadas medidas de glicemia antes da prxima
268

refeio (ou na hora de dormir), ou 1 a 2 horas aps cada refeio, para orientar as
alteraes. Esta falta de algoritmos claros, aliada necessidade de se realizarem
dosagens e testes de glicemia com frequncia, tm limitado o uso desta abordagem. A
adio de insulina pr-misturada em 2 doses dirias tambm constitui uma opo.
Nestes casos, geralmente se comea pela administrao de doses iguais (p. ex., 5 a 10
unidades) antes do caf da manh e do jantar, com a AMG realizada antes do caf da
manh e antes do jantar, e as doses sistematicamente tituladas com base naqueles
resultados.103 Os ltimos anlogos de insulina pr-misturados e de ao mais rpida
proporcionam melhor controle das excurses de glicose ps-prandial e podem
proporcionar aos pacientes mais flexibilidade e convenincia em termos de
administrao, porm os efeitos produzidos sobre os nveis de HbA1C geralmente so
similares queles alcanados com o uso da insulina humana pr-misturada e de ao
breve.104 Um estudo, que durou 3 anos e comparou o incio da terapia base de
insulina utilizando insulina basal (detemir), insulina de ao rpida (aspart) ou insulina
pr-misturada (aspart com aspart protamina), demonstrou a obteno de nveis
similares de controle da glicose com o uso da cada estratgia, porm menos ganho de
peso e menos hipoglicemia associados ao regime que utilizou primeiramente a insulina
basal.105
Tem sido discutida a necessidade de manter as terapias orais depois que a
terapia com insulina se mostra bem-sucedida. Em geral, a continuao ou reintroduo
de 1 ou mais agentes orais melhora o sucesso do tratamento de pacientes com
diabetes tipo 2 com insulina. Um estudo sugeriu que algumas pessoas que necessitam
de um regime simplificado (p. ex., idosos) podem diminuir o nmero de injees ou
eliminar totalmente a insulina por meio da adio ou intensificao das terapias orais,
quando os nveis de peptdeo C indicam que as reservas de insulina endgena so
suficientes.106 A terapia oral com qualquer tipo de agente pode melhorar o controle
glicmico alcanado, porm a metformina proporciona o benefcio adicional de limitar
o ganho de peso. A combinao de uma TZD com a insulina aumenta a preocupao
referente ocorrncia de insuficincia cardaca congestiva. Quando mltiplas injees
de insulina se fazem necessrias por causa de um declnio na secreo de insulina
endgena, as SU geralmente contribuem pouco (quando contribuem) para o controle
glicmico e podem ser suspendidas. Eventualmente em especial aps sofrerem de
diabetes por muitos anos , os pacientes podem necessitar de terapia com esquema
de insulina basal-bolo integral, de forma bastante semelhante aos pacientes com
diabetes tipo 1.
A melhor forma de usar as injees de pramlintida ou exenatida ainda no foi
adequadamente estabelecida. A pramlintida pode ajudar alguns pacientes que estejam
tomando insulina basal e insulina durante as refeies, mas que no conseguem
alcanar um controle glicmico ps-prandial satisfatrio sem ganhar peso demais. A
exenatida pode adiar a necessidade de insulina em alguns pacientes para os quais os
agentes orais se tornaram inefetivos, alm de proporcionar a vantagem de causar
perda de peso. Ainda falta comprovar se a exenatida se mostrar psicologicamente
mais aceitvel do que a insulina como terapia de injeo de uso geral. Alm disso, o
equilbrio a longo prazo entre os efeitos desejados e os efeitos indesejados destes
agentes ainda no foi testado. A segurana e efetividade em potencial da combinao
da exenatida com uma TZD ou com a insulina tambm no foram estabelecidas.

269

Monitoramento dos resultados glicmicos


Autodeterminao da glicemia
Os pacientes com diabetes tipo 2 precisam testar seus nveis de glicemia
regularmente. Uma AMG relativamente frequente pode ser desejvel no caso de
pacientes recm-diagnosticados com diabetes, porque os resultados obtidos podem
ensinar estes pacientes sobre seus padres dirios de glicose e o efeito das refeies,
exerccios, estresse e frmacos hipoglicmicos sobre tais padres. Observar o efeito de
escolhas alimentares especficas sobre as leituras de AMG contribui significativamente
para este aprendizado. Uma vez estabelecido o tratamento, alguns pacientes com
diabetes tipo 2 podem ser capazes de reduzir a frequncia de AMG, particularmente se
apresentarem padres glicmicos estveis e tomarem agentes que imponham apenas
um risco modesto de hipoglicemia. Exemplificando, um paciente que apresente
controle estvel e tome 1 a 2 agentes orais pode precisar testar a glicose 1 vez/dia ou
at com menos frequncia. Contudo, os pacientes que iniciam a terapia com insulina
devem realizar a AMG no mnimo o mesmo nmero de vezes que usarem injees de
insulina. Especificamente, um paciente que esteja tomando uma nica dose de NPH ou
insulina glargina na hora de dormir deve realizar um teste dirio antes do caf da
manh e ocasionalmente s 3 horas da manh, caso haja suspeita de hipoglicemia ,
ao passo que um paciente que toma 2 injees dirias de insulina pr-misturada pode
precisar realizar um teste antes do caf da manh e antes da refeio noturna. Os
testes ps-prandiais ajudam a guiar a terapia com insulina de ao rpida ou regular, e
tambm com estimulantes agudos de clula beta. Todos os pacientes tambm devem
realizar o teste de glicose sempre que apresentarem sintomas que acreditem serem
resultantes de hipoglicemia, a fim de confirmar esta suspeita, orientar o tratamento
para o evento ocorrido e obter informao que pode ser utilizada na preveno de
recadas. Os pacientes submetidos ao tratamento com insulina basal-bolo integral
devem realizar o teste ao menos 3 vezes/dia e, possivelmente, at 6 vezes/dia, do
mesmo modo como fazem os pacientes com diabetes tipo 1 submetidos a este regime.
Determinao dos nveis de HbA1C
O monitoramento da HbA1C constitui uma suplementao essencial da AMG.
Este produto de glicao no enzimtica fornece um ndice excelente da mdia da
glicemia dos ltimos 2 a 3 meses.103,107 Enquanto a AMG permite ter sucesso no
cumprimento das metas de controle glicmico a curto prazo e identifica os padres
glicmicos, a HbA1C pode medir o sucesso a longo prazo no alcance dos nveis-alvo de
controle que reduziro o risco de complicaes a longo prazo. O paciente com diabetes
tipo 2 tpico deve ter os nveis de HbA1C testados pelo menos a cada 6 meses. O uso dos
testes de resposta rpida para HbA1C melhora a eficincia com que os prestadores de
assistncia a pacientes diabticos podem modificar os regimes durante as consultas e,
assim, obter resultados mais satisfatrios.108,109 Os ensaios destinados a outros produtos
de glicao no enzimtica (p. ex., frutosamina e albumina glicada) que refletem
perodos mais curtos de hiperglicemia crnica geralmente tm menos utilidade.110

Tratamento da hiperglicemia durante a doena aguda


Coma no cettico hiperglicmico hiperosmolar (CNHH)
O DM de tipo 2 raramente gera cetoacetose diabtica, a menos que o
paciente sofra um estresse mdico severo. Contudo, o coma no cettico
hiperglicmico hiperosmolar (CNHH) constitui uma complicao aguda infrequente e,
270

todavia, temida do diabetes tipo 2. Esta condio caracterizada por uma


hiperglicemia (acima de 600 mg/dL) e hiperosmolaridade srica (acima de 320
mOsm/L) extremas, porm pouca ou nenhuma cetose.111,112 O principal efeito clnico da
hiperosmolaridade extrema a sonolncia ou confuso, que pode progredir para
coma. Entretanto, tambm podem ocorrer convulses focais ou generalizadas, ou
dficits neurolgicos focais transitrios. A ausncia de cetonemia severa costuma ser
atribuda a uma secreo residual de insulina, que suficiente para limitar a liplise,
mesmo que haja outros fatores possivelmente contribuintes. O CNHH caracteriza-se
por uma desidratao extrema, acompanhada tanto de um dficit marcante de gua
livre como de um srio comprometimento do volume intravascular e da perfuso
tecidual. Assim, a maioria dos pacientes com CNHH apresenta hipotenso,
ressecamento extremo da pele e membranas mucosas, bem como elevao grosseira
do hematcrito e dos nveis de ureia, creatinina e albumina. A ocorrncia de acidose
lctica secundria no de todo incomum, acompanhada de baixos nveis sricos de
bicarbonato e anion gap aumentado.111 A viscosidade e coagulabilidade aumentadas do
sangue predispem ocorrncia de eventos trombticos junto circulao arterial
cerebral e coronariana, entre outros locais. Alm disso, o AVC e o IAM podem, por sua
vez, precipitar o CNHH, do mesmo modo como pode ocorrer diante de uma
pancreatite, sepse e uso de frmacos como a hidroclorotiazida, fenitona e
glicocorticoides. Os pacientes idosos que vivem em casas de repouso so
particularmente vulnerveis, porque possuem mecanismos de sede menos sensveis
elevao da osmolalidade srica, e tambm por causa de demncia, diminuio do
estado de alerta ou condies institucionais que combinem a reduo da ingesta de
gua para diminuir as perdas de gua urinrias e inconscientes. No momento da
manifestao do CNHH, os nveis sricos de sdio geralmente se encontram elevados
ou normais, em face da extrema hiperglicemia (ou seja, a pseudo-hiponatremia
esperada est ausente). Sejam quais forem os nveis sricos de sdio, estes
aumentaro, em alguns casos de forma marcante, quando os nveis de glicose
declinarem em resposta ao tratamento com insulina.
A reposio de lquidos representa o componente mais importante da terapia
para o CNHH. A restaurao do volume circulante constitui uma prioridade e
alcanada com a rpida infuso endovenosa de 1 a 2 L de salina a 0,9% e, em seguida,
de salina a 0,45%. Posteriormente, quando os nveis plasmticos de glicose caem para
250 a 300 mg/dL, fornecida uma soluo de glicose a 5% com concentrao de sdio
a depender dos nveis sricos. Dficits de lquido totais da ordem de 12 L podem
necessitar ser repostos. O tratamento com insulina, do modo como institudo para a
cetoacidose diabtica, iniciado imediatamente aps a administrao de salina
isotnica. O potssio deve ser adicionado aos lquidos endovenosos para prevenir a
hipocalemia causada por ao da insulina, mas somente depois que o fluxo de urina
tiver sido verificado ou a hipocalemia tiver sido comprovada, uma vez que os nveis de
potssio podem ser inicialmente altos. Pode ser necessrio manter a reposio de
lquidos do paciente durante vrios dias; e a tonicidade da reposio deve ser
cuidadosamente ajustada para alcanar uma diminuio gradual e estvel da
osmolalidade e dos nveis de sdio do soro, antes que a funo do sistema nervoso
central volte ao normal ou pelo menos ao nvel basal. A mortalidade por CNHH ainda
alta. A infeco, especialmente do trato urinrio, mesmo quando apenas suspeita,
deve ser tratada com antibiticos de amplo espectro. possvel observar a ocorrncia
271

de necrose papilar. Os pacientes com histria de trombose arterial ou venosa podem


ser beneficiados pela administrao profiltica de baixas doses de heparina.
Outras doenas em pacientes internados
Os pacientes com diabetes tipo 2 que foram internados por causa de outras
condies apresentam alto risco de complicaes, em parte devido presena
frequente de distrbios vasculares e neurais, que podem no ter sido identificados
previamente. Os agentes anti-hiperglicmicos em geral devem ser descontinuados nos
casos de pacientes internados com doena aguda, porque no apenas tais agentes so
relativamente inefetivos durante a doena aguda como tambm seus efeitos colaterais
podem ser especialmente problemticos neste contexto. A insulina o tratamento
preferido para a hiperglicemia no cenrio hospitalar. Seu uso mais efetivo quando a
administrao feita via infuso endovenosa contnua. Alguns estudos demonstraram
a ocorrncia de redues significativas na morbidade e mortalidade entre os pacientes
internados em unidades de terapia intensiva, quando a glicose plasmtica mantida
abaixo de cerca de 120 mg/dL por meio das infuses de insulina.113 A transio da
insulina infundida para os regimes subcutneos pode ser dificultada pela varivel
ingesta oral e parenteral de nutrientes, bem como pelo uso de glicocorticoides. Os
melhores resultados so alcanados quando uma equipe experiente acompanha o
paciente ao longo deste processo, e quando mltiplas injees dirias de insulina so
aplicadas de acordo com um plano pr-definido, em vez da conhecida escala de
reposio de insulina somente conforme as medidas a nveis de glicose
excessivamente elevados. A internao proporciona a oportunidade para reforar a
instruo do paciente com auxlio de um enfermeiro-instrutor e, se os nveis de HbA1C
estiverem acima das metas no momento da admisso, para o estabelecimento de um
novo regime teraputico domstico.

Matthew C. Riddle, MD, recebeu honorrios por seus servios como consultor
ou conferencista, bem como apoio financeiro para realizao de pesquisas das
empresas Amylin, GlaxoSmithKline, Lilly, Novo-Nordisk, Sanofi-Aventis e Pfizer.
Saul Genuth, MD, FACP, no possui relaes comerciais com os fabricantes de
produtos ou prestadores de servios mencionados neste captulo.

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Complicaes do diabetes melito


ltima reviso: 26/09/2013

Samuel Dagogo-Jack MD, MBBS, FRCP, FACP


A.C. Mullins Professor and Chief, Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism,
University of Tennessee Health Sciences Center, Memphis, TN
As complicaes a longo prazo do diabetes melito incluem aquelas atribuveis
s complicaes mediadas pela hiperglicemia envolvendo vasos de pequeno calibre
(microvasculares) e neuropticas, bem como s sndromes resultantes de doena
multifatorial envolvendo um vaso de grande calibre (macrovasculares). Os pacientes
diabticos com evidncias de complicaes crnicas so mais bem tratados por meio
de consultas com especialistas apropriados. As complicaes microvasculares e
neuropticas especificamente relacionadas hiperglicemia incluem a retinopatia, a
nefropatia e a neuropatia diabtica. A retinopatia diabtica constitui a principal causa
de cegueira. A nefropatia pode evoluir para doena renal em estgio terminal (DRET),
enquanto a neuropatia constitui um dos principais fatores de risco para o
desenvolvimento de lceras no p e amputao de membro. O desenvolvimento
destas complicaes a longo prazo do diabetes uma funo da durao da doena e
da condio do controle metablico. Devido ao longo perodo (aproximadamente 7
anos) de diabetes assintomtico ou no diagnosticado, at 25% dos pacientes com
diabetes de tipo 2 j tero desenvolvido pelo menos 1 complicao microvascular ao
serem diagnosticados [Tabela 1].1 O prejuzo humano causado pelas complicaes do
diabetes surpreendente. De acordo com o Centers for Disease Control and
Prevention (CDC), o diabetes causa 12.000 a 24.000 casos novos de cegueira a cada
ano, alm de ser responsvel por 50% dos casos novos de insuficincia renal e por mais
de 60% das amputaes de membro inferior no decorrentes de traumatismo.2
Tabela 1. Avaliao de complicaes do diabetes em adultos54
Complicao Mtodo deavaliao

Frequncia

Metas

279

DCV

Dislipidemia

A cada consulta de
rotina
< 130/80 mm Hg

Medida da PA

Anualmente; a cada 2
anos em casos de
pacientes com valores
dentro da meta e que
no estejam recebendo
Quantificao de LDL, tratamento
nem
HDL e triglicerdeos
tenham DCV

Pacientes
sem
DCV
evidente: LDL < 100 mg/dL
Pacientes
com
DCV
evidente: considerar LDL <
70 mg/dL; HDL > 40 mg/dL
em homens, > 50 mg/dL
em
mulheres;
triglicerdeos < 150 mg/dL

Microalbumina na urina Anualmente*

Albumina normal < 30


mg/24 h ou proporo
albumina/creatinina < 30
mg/g em uma amostra de
urina obtida ao acaso

Nefropatia

Creatinina srica para


estimativa da TFG
Anualmente

TFG
normal
mL/min/1,72 m2

Retinopatia

Tipo 1: 3 a 5 anis aps a


manifestao
inicial;
tipo 2, logo aps o
diagnstico;
repetir
anualmente e com mais
repeties em casos de
progresso
da Preveno contra dano
Exame ocular com retinopatia ou durante irreversvel e perda da
dilatao e abrangente a gestao
viso
No
momento
Exame para deteco diagnstico
de PSD
anualmente

>

90

do
e
Deteco precoce

Tipo 1: 5 anos aps o


diagnstico

Avaliao
para
deteco de neuropatia Tipo 2: no momento do
autonmica
diagnstico
Deteco precoce
Inspeo
insensveis
Neuropatia

de

ps
A cada visita

Exame abrangente do
p
Anualmente

Pele intacta
Exame normal

*Em pacientes com diabetes de tipo 1 que tm a doena h pelo menos 5 anos; e em
pacientes com diabetes de tipo 2, comeando no momento do diagnstico e durante a
gestao.

280

DCV = doena cardiovascular; HDL = lipoprotena de alto peso molecular; LDL =


lipoprotena de baixo peso molecular; PA = presso arterial; PSD = polineuropatia
simtrica distal; TFG = taxa de filtrao glomerular.

Os riscos de acidente vascular cerebral (AVC) e doena cardaca so 2 a 4


vezes maiores em adultos diabticos do que em adultos sem diabetes.2 Em 2004, a
doena cardaca estava presente em 68% dos atestados de bito relacionados ao
diabetes, enquanto o AVC foi observado em 16% dos indivduos com idade = 65
anos.2 Diferente das complicaes microvasculares, em que a hiperglicemia constitui a
principal fora motriz, a etiologia das complicaes macrovasculares multifatorial,
com contribuies importantes da hipertenso e da dislipidemia. Alm do prejuzo
humano, o diabetes exerce um nus econmico enorme sobre a sociedade, e este
nus governado principalmente pelas complicaes crnicas da doena. Em 2007, o
custo total (direto e indireto) estimado do tratamento do diabetes nos Estados Unidos
chegou a US$ 174 bilhes.2 Em termos nacionais, naquele pas, o custo per capita da
assistncia mdica 2,3 vezes maior para os pacientes diabticos do que para os
pacientes sem diabetes, uma vez efetuados os devidos ajustes para as diferenas de
idade e sexo.2 O grau de controle diabtico precrio e o desenvolvimento de
complicaes a longo prazo esto relacionados a um consequente aumento proibitivo
dos custos de assistncia mdica. Sendo assim, uma abordagem multifacetada voltada
para a hiperglicemia, hipertenso, dislipidemia e outros fatores de risco representa a
melhor garantia contra o desenvolvimento ou progresso das complicaes do
diabetes a longo prazo, bem como do nus resultante para os pacientes e a sociedade.

Patognese
A patognese das complicaes microvasculares diabetes-especficas no
totalmente compreendida. Alguns dos mecanismos sugeridos incluem a predisposio
gentica;3 anormalidades induzidas por hiperglicemia envolvendo as vias de poliol,
hexosamina e protena quinase C (PKC);3-5 efeitos txicos de produtos finais de
glicosilao avanada;6 hiperfiltrao glomerular;7 expresso aberrante de fator de
crescimento;8danos causados por radical livre e estresse oxidativo, bem como
anormalidades de estrutura e/ou funo mesangial, de pericitos e endotelial.9,10 Foi
relatado que a retinopatia severa e a nefropatia diabtica esto agrupadas em
famlias.11,12 Com relao nefropatia, a suscetibilidade (ou proteo) gentica primria
pode explicar o fato de apenas cerca de 40% dos pacientes diabticos desenvolverem
esta complicao. Os genes especficos e os mecanismos moleculares que modulam a
suscetibilidade ao (ou proteo contra) desenvolvimento das complicaes do
diabetes ainda no foram elucidados, contudo este assunto est sendo investigado.13,14
Mecanismos que conectam a hiperglicemia s complicaes do diabetes
A natureza seletiva dos tecidos danificados pela hiperglicemia um enigma.
Nitidamente, todos os tecidos do corpo ficam expostos hiperglicemia em indivduos
diabticos, ainda que apenas poucos tipos celulares (clulas endoteliais da retina,
clulas mesangiais glomerulares, neurnios perifricos e clulas de Schwann) sofram
danos especificamente relacionados ao diabetes. Qual o motivo para este tipo de
seletividade? Conforme enunciado por Brownlee,5 as clulas que escapam ao dano
281

hiperglicmico so aquelas capazes de limitar sua prpria exposio glicose


intracelular por meio da regulao (e diminuio) do transporte da glicose, diante da
exposio hiperglicemia. Sendo assim, a concentrao de glicose interna nestas
clulas permanece constante e independe dos nveis de glicemia ambiente. Contudo,
as clulas suscetveis s complicaes do diabetes carecem de um mecanismo eficiente
para regular o transporte de glicose intracelular durante a exposio
hiperglicemia.5,15,16 Esta ltima observao localiza os mecanismos subjacentes s
complicaes do diabetes ao compartimento intracelular dos tecidos suscetveis.
Brownlee props uma hiptese unificadora, que liga a hiperglicemia ao dano tecidual e
envolve 4 vias txicas: (1) fluxo aumentado pela via de poliol; (2) formao de
produtos finais de glicosilao avanada; (3) ativao de PKC; e (4) aumento da
atividade da via da hexosamina [Figura 1].5 Estes mecanismos so discutidos de forma
mais detalhada na prxima seo.

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Figura 1. Mltiplas vias foram descritas para explicar a ligao existente entre os
nveis de glicemia elevados e as complicaes microvasculares e neuropticas do
diabetes (ver o texto). provvel que exista uma proteo ou suscetibilidade
gentica primria ao desenvolvimento de complicaes. Os tecidos especificamente
lesados pela hiperglicemia tambm apresentam uma suscetibilidade nica, no
sentido de no apresentarem mecanismos limitadores do influxo de glicose. Uma vez
dentro da clula, a glicose pode dirigir 4 mecanismos txicos que mediam a ativao
subsequente das citocinas inflamatrias, fatores de crescimento, espcies reativas
do oxignio e outros processos que resultam em fibrose, permeabilidade vascular,
angiognese e dano tecidual.
AGE = produtos finais de glicosilao avanada; eNOS = xido ntrico sintase
endotelial; NF-kappa-B = fator nuclear-kappa-B; PAI-1 = inibidor de ativador de
plasminognio-1; PKC = protena quinase C; RAGE = receptor de AGE; TGF-alfa = fator
282

transformador do crescimento-alfa; UDP = uridina difosfato; VEGF = fator de


crescimento endotelial vascular.
Via da aldose redutase (poliol)
A enzima citoslica aldose redutase normalmente converte os aldedos
txicos para inativar os lcoois na via do poliol.17 Quando os nveis intracelulares de
glicose aumentam e atingem nveis excessivos, a aldose redutase tambm reduz a
glicose a sorbitol, que posteriormente oxidado a frutose pela sorbitol desidrogenase.
As reaes bioqumicas que resultam na converso da glicose em frutose consomem
fosfato de nicotinamida adenina dinucleotdeo (NADPH), um cofator essencial
regenerao da glutationa reduzida.18 A diminuio subsequente dos nveis de
glutationa reduzida depriva a clula de um antioxidante essencial, que aumenta a
suscetibilidade ao dano oxidativo.5Foi relatado que a diminuio do fluxo pela via do
poliol por meio da inibio da aldose redutase previne o dano neuronal em ces
diabticos.19
Produtos finais de glicosilao avanada
Os nveis intracelulares de glicose elevados aumentam a produo dos
produtos finais de glicosilao avanada (AGE advanced glycosylation end products).
Os AGE so formados a partir de precursores dicarbonila derivados da glicose (glioxal,
metilglioxal, 3-desoxiglicosona) gerados de modo proporcional aos nveis intracelulares
de glicose. Os AGE podem causar dano tecidual por modificarem as protenas
intracelulares (incluindo aquelas envolvidas na regulao gentica) e difundirem-se
para fora da clula, modificando a matriz extracelular e as protenas circulantes.5,20-22 A
ligao das protenas modificadas pelos AGE aos receptores de AGE (RAGE)
desencadeia reaes inflamatrias em vrios stios (clulas endoteliais, clulas
mesangiais e macrfagos) e induz a formao de espcies reativas do oxignio. A
cascata que acompanha a interao AGE-RAGE leva, adicionalmente, ativao do
fator de transcrio nuclear kappa-B (NF-kappa-B) e alterao da expresso gentica
de vrias citocinas e fatores de crescimento.5 Estes eventos prenunciam consequncia
adversas para a integridade vascular e da membrana basal.5,6,20-22 Dados do Diabetes
Control and Complications Trial (DCCT) mostraram que os AGE presentes no tecido
cutneo esto correlacionados com a hemoglobina A1C (HbA1C) e predizem, de modo
independente, a ocorrncia de retinopatia, nefropatia e neuropatia.23Do mesmo modo,
os nveis de colgeno glicosilado e do AGE carboximetil-lisina foram preditores da
subsequente progresso de 10 anos da retinopatia e da neuropatia no estudo
Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC).24 Foi demonstrado
que a inibio da via do AGE previne o desenvolvimento de retinopatia diabtica em
animais de experimentao.25
Via de ativao da protena quinase C (PKC)
Sob condies de hiperglicemia, os nveis intracelulares excessivos de glicose
aumentam a sntese de diacilglicerol, resultando na ativao da PKC.5,26 As
consequncias da ativao da PKC incluem a expresso de vrios genes reguladores da
funo vascular (p. ex., xido ntrico sintase, endotelina-1, fator de crescimento
endotelial vascular [VEGF]), a sntese de colgeno e a fibrose (fator transformador do
crescimento-beta [TGF-beta]), inflamao (NF-kappa-B), fibrinlise (inibidor do
283

ativador de plasminognio-1) e formao de espcies reativas do oxignio.5,27-29 O efeito


lquido da ativao da PKC consiste em uma combinao deletria de permeabilidade
vascular aumentada, regulao positiva do VEGF, angiognese, neovascularizao,
deposio de colgeno, radicais livres e estresse oxidativo [Figura 1].26-29 A importncia
da via da PKC foi subestimada pelos relatos que demonstraram o efeito protetor da
inibio da PKC contra o desenvolvimento de complicaes microvasculares em
camundongos diabticos.30
Via da hexosamina
Por fim, as complicaes do diabetes podem resultar do fluxo aumentado pela
via da hexosamina (glicosamina). Normalmente, a maioria da glicose que entra na
clula processada no ciclo de Krebs, enquanto uma pequena frao
(aproximadamente 3%) segue para a via nutriente-sensvel da hexosamina
(glicosamina).31 A glicose intracelular entra na via da hexosamina aps uma 2 etapa de
fosforilao (glicose ? glicose-6-fosfato ? frutose ? frutose-6-fosfato). A frutose-6fosfato subsequentemente convertida a glicosamina-6-fosfato e, por fim, a uridina
difosfato (UDP)-N-acetilglicosamina. A UDP-N-acetilglicosamina pode induzir dano
tecidual por meio da modificao de protenas intracelulares e alterao da expresso
gentica. A hiperglicemia crnica garante um fluxo constante pela via da hexosamina
nas clulas suscetveis, aumentando assim o risco de desenvolvimento de
complicaes.32-34
O conhecimento acerca dos vrios mecanismos sucessivos e mediadores da
conexo entre a hiperglicemia e a complicao do diabetes revelou novos alvos para o
desenvolvimento de frmacos. Como estratgia teraputica, os frmacos que tm
como alvo uma ou mais vias txicas conhecidas so potencialmente capazes de evitar
o desenvolvimento de complicaes do diabetes ou complementar os efeitos do
controle glicmico. O controle glicmico atualmente a nica abordagem com ao
preventiva comprovada contra o desenvolvimento de complicaes microvasculares.
Entre os frmacos candidatos sob investigao, esto os inibidores de PKC, de VEGF,
de aldose redutase (via de poliol) e da formao de AGE. O ranibizumabe, um
anticorpo monoclonal que inibe o VEGF-A no olho, foi aprovado pelo Food and Drug
Administration (FDA) para uso no tratamento da degenerao macular associada
idade. A inibio do VEGF pelo ranibizumabe, que mensalmente injetado no vtreo,
est associada a melhoras do edema macular e neovascularizao coroidal.35 A inibio
do VEGF tambm est se mostrando promissora no tratamento da retinopatia
diabtica proliferativa, embora nenhum frmaco especfico tenha sido aprovado para
esta indicao de uso.36 Dados limitados sugerem, ainda, que a ruboxistaurina, um
inibidor de PKC em fase de desenvolvimento clnico, pode proporcionar benefcios em
casos de nefropatia diabtica e edema macular em seres humanos.37 Notavelmente,
cada uma das 4 vias txicas principais que ligam a hiperglicemia ao dano tecidual pode
ser deflagrada de maneira independente por espcies reativas do oxignio.5,38,39

Testando a hiptese da glicose: conhecimentos adquiridos a partir de


estudos de referncia
A seo anterior, sobre os mecanismos subjacentes s complicaes
microvasculares do diabetes, coloca a hiperglicemia como fator determinante das
complicaes (hiptese da glicose). O corolrio da hiptese da glicose que o
284

controle da hiperglicemia deve prevenir o desenvolvimento das complicaes


microvasculares. O DCCT40 e o United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS)41,42 forneceram comprovaes definitivas da hiptese da glicose. O DCCT
randomizou 1.441 pacientes com diabetes de tipo 1 para receberem tratamento
convencional (at 2 injees de insulina dirias) ou tratamento intensivo. A maioria
dos pacientes submetidos ao tratamento intensivo receberam 3 ou 4 injees de
insulina dirias, enquanto o restante dos pacientes receberam insulina atravs de uma
bomba de infuso subcutnea contnua. Durante o estudo, os valores de
HbA1C estabilizaram em 8,9% no grupo submetido ao tratamento convencional, em
comparao aos 7,1% observados no outro grupo. Ao longo de um perodo mdio de
seguimento de 6,5 anos, o tratamento intensivo resultou em diminuio de 27 a 76%
do risco de ocorrncia ou progresso da retinopatia; diminuio de 35% do risco de
desenvolvimento de microalbuminria; reduo de 56% do risco de albuminria; e
reduo de 60% do risco de desenvolvimento de neuropatia clnica.1,2 Houve um
aumento de 3 vezes no risco de desenvolvimento de hipoglicemia severa no grupo de
pacientes submetidos ao tratamento intensivo.40,42 Este aumento, porm, no resultou
em comprometimento cognitivo.43
O estudo EDIC consiste em um estudo de seguimento observacional a longo
prazo da coorte DCCT original. Aps a concluso do DCCT em 1993, 1.349 indivduos
foram inscritos no EDIC. Em 2 anos de EDIC, a diferena de HbA1C existente entre o
grupo submetido ao tratamento intensivo original e o grupo submetido ao tratamento
convencional desapareceu, sendo que ambos os grupos convergiram para uma mdia
de HbA1C em torno de 8%. Apesar desta convergncia de valores de HbA1C, os pacientes
do grupo controle inicial de tratamento intensivo apresentaram uma diminuio
contnua dos riscos de desenvolvimento de todas as complicaes do diabetes da
ordem de 43 a 84%. Estes achados surpreendentes sugerem a ocorrncia do conhecido
efeito de memria metablica e destacam a importncia de uma interveno logo no
incio.44-46
O UKPDS41,42 envolveu pacientes recm-diagnosticados com diabetes melito
de tipo 2. Neste estudo, os pacientes foram randomizados para receberem os
seguintes tratamentos, aps um perodo de 3 meses sob dieta: continuao apenas do
tratamento diettico (n = 1.138) ou do tratamento intensivo (n = 2.729); uso de
frmacos base de sulfonilureia (n = 1.573), insulina (n = 1.156) ou metformina (n =
342). A meta do tratamento intensivo era alcanar nveis de glicose plasmtica de
jejum (GPJ) inferiores a 108 mg/dL. A maioria dos pacientes do grupo submetido ao
tratamento convencional acabou, ao final, precisando de medicaes para manter a
GPJ abaixo de 270 mg/dL. No entanto, o tratamento no foi intensificado, e o tempo
gasto apenas com a terapia diettica representou quase 60% do tempo total de
tratamento. Do mesmo modo, nos grupos de tratamento intensivo, os pesquisadores
tiveram de empregar mltiplas combinaes farmacolgicas para manter o
cumprimento da meta teraputica. Decorridos 10 anos de seguimento, o tratamento
intensivo empregado no UKPDS foi associado a uma reduo de 25% do risco de
complicaes microvasculares graves (isto , hemorragia vtrea, necessidade de
tratamento a laser e insuficincia renal), em comparao ao observado com
tratamento convencional.41,42 Os nveis mdios de HbA1C correspondentes foram de 7% e
7,9% nos grupos submetidos aos tratamentos intensivo e convencional,
respectivamente. Cerca de 2% dos pacientes submetidos terapia intensiva
285

apresentaram hipoglicemia, sendo este um percentual significativamente menor do


que as taxas observadas ente os pacientes com diabetes melito de tipo 1 submetidos
ao tratamento intensivo no DCCT. Em 2008, os pesquisadores do UKPDS relataram
dados obtidos ao longo de um perodo adicional de seguimento de 10 anos. A
diferena de 0,9% entre os valores de HbA1C dos grupos de tratamento intensivo e de
poltica convencional desapareceram aps uma fase de seguimento adicional de 1 ano.
Apesar da convergncia glicmica, como aquela observada no DCCT/EDIC, os dados do
seguimento de 10 anos demonstraram a persistncia dos benefcios proporcionados
pelo controle intensivo da glicose sobre os alvos microvasculares (diminuio do risco
em 24%, p = 0,01).47 Em contraste, os benefcios proporcionados pelo controle de
presso arterial (PA) previamente melhorado no foram mantidos quando as
diferenas de PA intergrupos foram perdidas no perodo ps-estudo de 10 anos.48 Os
dados de seguimento do UKPDS fortalecem a noo de memria metablica e
apontam a especificidade desta memria pelo controle glicmico anterior.
No estudo Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron
Modifed Release Controlled Evaluation (ADVANCE), 11.140 pacientes com diabetes de
tipo 2 foram designados ao acaso para serem submetidos a um controle de glicose
padro ou a um controle de glicose intensivo.49 O ramo submetido ao controle de
glicose intensivo consistiu no tratamento com uma sulfonilureia (gliclazida de liberao
modificada) acrescida de outros frmacos, conforme o necessrio para alcanar
valores de HbA1Cabaixo ou iguais a 6,5%. Aps um perodo mdio de seguimento de 5
anos, os nveis mdios de HbA1C foram menores no grupo de controle intensivo (6,5%)
do que no grupo de controle padro (7,3%). O controle intensivo resultou em 21% de
reduo relativa do desenvolvimento de novos eventos ou de piora da nefropatia
(incidncia real = 4,1% vs. 5,2%; taxa de risco [TR] = 0,79; intervalo de confiana [IC] de
95% = 0,66 a 0,93; p = 0,006). Houve, ainda, uma reduo significativa da incidncia de
novas manifestaes de microalbuminria. No entanto, os nveis mdios de HbA1C da
ordem 6,5% observados no grupo de controle intensivo da glicose no resultaram em
uma diminuio significativa da incidncia de novos eventos ou piora da retinopatia
(incluindo a fotocoagulao da retina), em comparao ao observado no grupo de
tratamento padro (mdia de HbA1C = 7,3%). A taxa de fotocoagulao retinal
relativamente menor no estudo ADVANCE do que nos estudos similares sobre diabetes
anteriores poderia ter limitado o poder do estudo ADVANCE de detectar quaisquer
efeitos moderados do controle intensivo sobre a retinopatia. De uma forma geral, a
incidncia de hipoglicemia severa foi baixa e, todavia, mais alta no grupo de controle
intensivo do que no grupo de controle padro (2,7% vs. 1,5%; TR = 1,86; IC de 95% =
1,42 a 2,4; p < 0,001).
No Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), 1.791 militares veteranos com
diabetes de tipo 2 (durao mdia desde o diagnstico do diabetes = 11,5 anos) foram
aleatoriamente designados para receberem controle de glicose intensivo ou controle
de glicose padro.50,51 Aps um perodo mdio de seguimento de 5,6 anos, a mdia dos
nveis de HbA1C foi igual a 8,4% no grupo submetido terapia padro e, no grupo de
controle intensivo, 6,9%. Embora o resultado primrio tenha sido o desenvolvimento
de eventos cardiovasculares significativos (discutidos adiante), as complicaes
microvasculares foram includas entre os pontos terminais secundrios prespecificados. Houve uma tendncia diminuio do risco de retinopatia diabtica no
grupo submetido terapia intensiva, em comparao ao grupo de terapia padro (p =
286

0,07), contudo no foram encontradas diferenas significativas entre ambos os grupos


do estudo em termos de nmero de procedimentos oculares novos ou de progresso
para retinopatia diabtica proliferativa.50,51 Em contraste, a progresso da condio
normal para micro ou macroalbuminria foi significativamente reduzida pelo
tratamento intensivo. De maneira geral, a incidncia de piora da albuminria foi de
13,8% no grupo de terapia padro e de 9,1% no grupo de terapia intensiva (p < 0,01).
No houve diferena significativa em termos de incidncia de neuropatia. Assim, os
dados do VADT demonstraram que a diminuio dos nveis de HbA1C de 8,4% para 6,9%
produziu efeitos limitados sobre os pontos terminais microvasculares, exceto na
progresso da albuminria, contrastando agudamente com os achados dos estudos
DCCT e UKPDS. O tempo de seguimento menor e o estudo populacional nico
(predominantemente os militares veteranos com durao de diabetes superior a 10
anos) no estudo VADT poderiam ter contribudo para as diferenas observadas entre
os achados do VADT e aqueles obtidos pelos estudos DCCT e UKPDS.
Os DCCT e o UKPDS demonstraram de maneira convincente que as
complicaes microvasculares e neuropticas podem ser prevenidas pela manuteno
de nveis de glicemia satisfatrios (HbA1C = 7%). No DCCT, o risco de retinopatia
apresentou relao direta com a diferena precedente de nveis mdios de HbA1C e de
modo similarmente exponencial em cada um dos 2 grupos de tratamento.52 O risco de
retinopatia foi diminudo em cerca de 44% para cada reduo proporcional de 10% nos
nveis de HbA1C(p. ex., uma diminuio dos nveis de HbA1C de 10% para 9%). A
microalbuminria e a neuropatia apresentaram relaes de risco similares quelas da
glicemia. De modo semelhante, no UKPDS, o risco de desenvolvimento de
complicaes microvasculares diminuiu em cerca de 37% para cada diminuio
absoluta de 1% nos nveis de HbA1C.52Estas similaridades sugerem a atuao de
processos biolgicos similares. Nem as anlises do UKPDS nem as do DCCT indicaram
qualquer tipo de limiar glicmico na faixa diabtica de HbA1C, abaixo do qual no
houvesse risco adicional de complicaes microvasculares.52,53 Estes achados sustentam
a busca por uma quase normoglicemia como forma de prevenir as complicaes
microvasculares. Alm disso, os dados fornecidos pelo seguimento a longo prazo dos
estudos EDIC e UKPDS mostraram que os benefcios proporcionados pelo tratamento
intensivo prvio (ou pelos efeitos adversos do tratamento convencional prvio)
continuaram sendo evidentes anos aps a concluso dos estudos primrios, apesar da
convergncia intergrupos das concentraes de HbA1C em ambos os grupos para cerca
de 8%.44-46 Desta forma, o controle glicmico contnuo e institudo precocemente
confere benefcios que se estendem alm do perodo de controle excelente. Ao
contrrio, a exposio contnua a um controle glicmico precrio continua exercendo
efeitos adversos mesmo aps a obteno de alguma melhora do controle glicmico.
Assim, as evidncias fornecidas pelos estudos DCCT/EDIC e UKPDS sustentam uma
meta de HbA1C igual ou inferior a 7%, que tambm est de acordo com as
recomendaes vigentes da American Diabetes Association (ADA).54 Entretanto, o risco
de hipoglicemia deve ser sempre equilibrado contra os benefcios de um regime de
controle de glicose intensificado.

Retinopatia
As leses da retinopatia diabtica envolvem a retinopatia de fundo ou no
proliferativa, retinopatia pr-proliferativa e retinopatia proliferativa. No diabetes de
287

tipo 1, em que a data da manifestao da doena clnica mais certa, cerca de 50%
dos pacientes apresentam evidncias de retinopatia de fundo aps 7 anos, e quase
todos os pacientes apresentam alguma forma de retinopatia aps 20 anos.9 De modo
semelhante, ao longo de vrios anos, a retinopatia diabtica desenvolve-se na maioria
dos pacientes com diabetes melito de tipo 2 apresentando controle glicmico
subtimo.55,56 A retinopatia de fundo tem incio com a perda dos pericitos capilares, que
so as clulas de sustentao da vasculatura da retina, levando ao desenvolvimento de
microaneurismas (ou dilataes capilares) [Figura 2]. Os microaneurismas tendem a se
agrupar perto da mcula, que a rea responsvel pela viso central e acuidade visual.
Pequenos pontos hemorrgicos surgem quando o sangue vaza para fora dos
microaneurismas. Os exsudatos conhecidos como rgidos, cerosos resultam do
vazamento de soro rico em lipdios [Figura 2].

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Figura 2. (a) Esta fotografia de fundo revela uma retinopatia no proliferativa (ou de
fundo) em paciente diabtico. Os microaneurismas (setas) surgem nos capilares
terminais. Tambm possvel observar hemorragias (H) puntiformes (ou dot-andblot) e exsudatos (C) duros. Estes ltimos formam 3 crculos distintos (denominados
retinopatia circinada), que indicam o vazamento de protenas plasmticas a partir de
vos anmalos localizados em seus centros. As leses existentes na rea da mcula
(M) so potencialmente mais perigosas, porque podem acarretar edema macular
com necessidade de terapia a laser. (b) Na retinopatia proliferativa, h crescimento
de novos vasos a partir da retina e para dentro do vtreo. Esta fotografia de fundo
revela a presena de vasos delgados e entrelaados, que se originam em vrias reas
do disco (setas). Os vasos com frequncia formam arcadas e caracteristicamente
apresentam paredes delgadas, sendo frgeis. Estes vasos tendem a sangrar dentro
do vtreo. As cicatrizes que se formam podem causar descolamento da retina e perda
da viso. A proliferao junto a uma rea equivalente ao dimetro do disco

288

(denominada neovascularizao do disco) particularmente perigosa, pois estes


vasos so especialmente propensos ao sangramento e formao de cicatrizes.
As leses da retinopatia de fundo geralmente no esto associadas perda da
viso, a menos que ocorram perto da mcula e em nmero suficiente para causar a
formao de um edema macular de importncia clnica. Este ltimo representa uma
complicao temida e capaz de diminuir tanto a viso central como a acuidade. A
incidncia em 10 anos do edema macular clinicamente significativo de 20% entre os
pacientes com diabetes de tipo 1 e de 14% entre aqueles com diabetes de tipo 2.56 O
edema macular tambm uma complicao conhecida e, todavia, rara do tratamento
com tiazolidinedionas. Estes edemas maculares associados a frmacos podem
resolver-se no decorrer de alguns meses aps a suspenso do uso do agente
suspeito.57 Na fase de retinopatia pr-proliferativa, os capilares tornam-se obstrudos e
causam isquemia retinal. Os infartos da camada nervosa retinal exibem aspecto de
exsudatos macios e algodonosos [Figura 2]. A isquemia retinal persistente deflagra
uma resposta de angiognese, com liberao de VEGF e proliferao de novos vasos
sanguneos [Figura 2]. Nesta fase de retinopatia proliferativa, os vasos recmformados (e bastante frgeis) crescem para a frente e entram no vtreo, sendo uma
fonte frequente de hemorragias do vtreo. A ocorrncia deste ltimo evento pode
acarretar uma dramtica perda visual, que persiste at a reabsoro total do sangue.
Caso nenhuma reabsoro ocorra, o paciente pode desenvolver cegueira, a menos que
seja realizada uma vitrectomia bem-sucedida. Mesmo com a reabsoro completa do
sangue vtreo, a formao de cicatriz tecidual e a trao podem levar ao descolamento
da retina, o que, por sua vez, pode causar perda visual permanente, exceto quando
tratado prontamente em centros especializados.
Avaliao
O papel do clnico e do oftalmologista detectar as retinopatias significativas
para prevenir a perda da viso. Devido s limitaes tcnicas associadas ao exame de
fundoscopia realizado no consultrio pelos clnicos ou endocrinologistas, o
encaminhamento a um oftalmologista experiente constitui a abordagem mais eficiente
para a avaliao da retinopatia.58 Por este motivo, a recomendao atual para que os
exames regulares com o olho dilatado sejam realizados anualmente, por um
especialista em tratamento ocular experiente (em geral, um oftalmologista).54,55,58 Alm
disso, um exame oftalmolgico completo pode detectar outras condies, tais como
catarata, glaucoma e edema macular. O uso de cmeras de fundo no midracas e
equipadas com tecnologia de transmisso digital permite realizar avaliaes rpidas
em larga escala sob a superviso remota de um oftalmologista. Os pacientes cujas
fotografias retinais digitais mostram a presena de leses significativas seguem, ento,
para a avaliao para serem submetidos ao exame completo pelo oftalmologista. Esta
abordagem de 2 etapas pode ser uma estratgia eficiente para fins de avaliao da
retinopatia na populao em geral, particularmente em reas remotas.59 No entanto, o
sistema ainda est em fase de desenvolvimento e no substitui a recomendao
vigente de realizao anual do exame do olho dilatado. O exame anual realizado pelo
oftalmologista recomendado desde o incio para todos os pacientes com diabetes
melito de tipo 2 e no comeo da puberdade ou decorridos 5 anos do diagnstico de
pacientes com diabetes melito de tipo 1.54 A lgica deste esquema de avaliao em
289

etapas est relacionada ao fato de a retinopatia significativa (alm dos aneurismas)


raramente ocorrer em um perodo de 5 anos aps a manifestao da doena em
pacientes com diabetes melito de tipo 1, enquanto 20 a 40% dos pacientes com
diabetes melito de tipo 2 j apresentam retinopatia detectvel no momento do
diagnstico.1,60
A gestao constitui um fator de risco conhecido de progresso da retinopatia
no diabetes melito de tipo 1.27 Os exames oftalmolgicos devem ser realizados no incio
da gestao e de forma repetida, dependendo dos achados iniciais. A vigilncia da
retinopatia deve ser mantida no ps-parto, uma vez que o risco aumentado
decorrente da gestao persiste por 1 ano aps o parto.61 Durante o Third National
Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III), uma fotografia de fundo de um
olho isolado foi obtida com uma cmera no midraca e foi utilizado um protocolo
padronizado para graduar a retinopatia diabtica em indivduos de uma amostra
representativa da populao dos Estados Unidos. A prevalncia de quaisquer leses de
retinopatia diabtica em indivduos diagnosticados com diabetes foi 46% maior entre
os afro-americanos e 84% mais alta entre os norte-americanos descendentes de
mexicanos do que entre os brancos no hispnicos. Os afro-americanos e norteamericanos descendentes de mexicanos tambm apresentaram taxas mais altas de
retinopatia moderada e severa, bem como nveis maiores de muitos fatores de risco
putativos para retinopatia.62,63 O motivo para esta disparidade tnica exibida pelas taxas
de retinopatia devem estar relacionados ao controle glicmico precrio, pois as
diferenas tnicas desaparecem quando o controle do diabetes otimizado.62-66 Sendo
assim, os clnicos devem ser particularmente assduos na perseguio de um excelente
controle glicmico e na manuteno de uma vigilncia atenta deteco da
retinopatia, ao tratarem de pacientes diabticos pertencentes a estes grupos de risco.
Tratamento
A fotocoagulao a laser tem sido o tratamento de escolha para casos de alto
risco de retinopatia proliferativa e edema macular.67 Para tratar a retinopatia
proliferativa, realizada uma fotocoagulao com disperso panretinal para ablao
da retina isqumica junto periferia que contm as clulas capazes de produzir VEGF.
Para tratar o edema macular, emprega-se uma abordagem mais enfocada e guiada por
angiografia com fluorescena. O tratamento dos pacientes com hemorragia vtrea
persistente ou formao significativa de debris e cicatriz vtrea consiste na vitrectomia.
As cicatrizes fibroproliferativas podem ser extirpadas, e uma retina descolada pode ser
novamente fixada. O vtreo substitudo por uma soluo salina. O tratamento com o
inibidor de VEGF ranibizumabe (injetado dentro do vtreo) melhora o edema macular e
a neovascularizao coroidal em pacientes com degenerao macular mida
associada idade. Os inibidores de VEGF atualmente esto sendo avaliados para uso
no tratamento do edema macular e da retinopatia em pacientes diabticos.35,36

Nefropatia
A nefropatia diabtica, que afeta cerca de 40% dos pacientes com diabetes
melito de tipo 1 e aproximadamente 20% dos pacientes com diabetes melito de tipo 2,
responsvel por 50% dos casos de pacientes com insuficincia renal em estgio
terminal (DRET) com necessidade de tratamento por dilise.44,68-70 Entretanto, existe um
nmero significativamente maior de pacientes com DRET que apresentam diabetes
290

melito de tipo 2 do que diabetes melito de tipo 1, devido prevalncia bem maior do
diabetes melito de tipo 2 e sua associao com fatores de risco adicionais para
desenvolvimento de doena renal crnica. Histologicamente, a 1 alterao o
espessamento da membrana basal capilar glomerular, seguido da expanso da matriz
mesangial. Por fim, h perda de podcitos e desenvolvimento de fibrose peritubular. A
excreo de nveis baixos, porm anmalos, de albumina na urina constitui um
marcador de nefropatia incipiente.70,71 Com o passar do tempo, a albuminria aumenta,
e a taxa de filtrao glomerular (TFG) eventualmente comea a cair [Figura 3]. A
microalbuminria (definida pela excreo 30 a 299 mg/dia de albumina ou por uma
proporo albumina/creatinina igual a 30 a 299 mg/g em uma amostra de urina
aleatria), que um estgio potencialmente reversvel da nefropatia incipiente,
precede a albuminria (definida por uma excreo mnima de 300 mg de albumina/24
h ou por uma proporo albumina/creatinina mnima de 300 mg/g em uma amostra de
urina obtida ao acaso) em vrios anos em indivduos com diabetes de ambos os tipos,
1 e 2. O desenvolvimento de hipertenso arterial ocorre ao mesmo tempo ou pouco
depois do desenvolvimento de microalbuminria.72 A hipertenso, por sua vez, agrava
ainda mais a nefropatia diabtica e constitui um componente importante da
progresso para insuficincia renal.73 A microalbuminria em geral se desenvolve entre
5 e 15 anos aps a manifestao do diabetes e evolui para albuminria no decorrer
dos prximos 10 anos, em indivduos suscetveis [Figura 3].74 Em mdia, o intervalo de
tempo entre a ocorrncia de albuminria e o surgimento de DRET de 5 anos. Existe
uma relao descontnua entre a durao do diabetes melito de tipo 1 e o
desenvolvimento de nefropatia, de tal modo que a ausncia de proteinria evidente
aps um perodo aproximado de 30 anos de diabetes melito de tipo 1 atua como fator
preditivo de um baixo risco de desenvolvimento subsequente de nefropatia diabtica.
A histria natural da nefropatia menos ntida no diabetes melito de tipo 2, devido
incerteza quanto durao do diabetes e existncia de fatores de risco confusos,
como hipertenso e dislipidemia. Como resultado do impacto da hipertenso
comrbida, controle subtimo dos fatores de risco e possveis fatores genticos, as
taxas de DRET so pelo menos quase 3 vezes maiores entre os afro-americanos, latinos
e ndios norte-americanos do que entre os brancos.75 Observa-se uma taxa de
mortalidade inusitadamente alta (de modo predominante em decorrncia da DCV)
entre os pacientes com nefropatia diabtica, em comparao com aqueles sem
nefropatia.76 O risco aumentado de DCV torna-se evidente at mesmo no estgio de
nefropatia incipiente, quando o paciente apresenta apenas microalbuminria.69,77,78 A
progresso da microalbuminria para albuminria e o declnio da TFG esto associados
escalao adicional do risco de DCV.69

291

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Figura 3. Histria natural de nefropatia no diabetes de tipo 1. Dentre os 30 a 35% dos


pacientes que desenvolvem nefropatia, a microalbuminria geralmente se
desenvolve em 5 a 15 aps a manifestao do diabetes. No decorrer dos 10 anos
seguintes, aproximadamente, haver uma probabilidade superior a 40% de
progresso da condio para albuminria. Passado algum tempo da manifestao da
albuminria, a taxa de filtrao glomerular (TFG) comea a cair.74
Avaliao
A avaliao anual para deteco de microalbuminria deve ser realizada
desde o incio, entre os pacientes com diabetes melito de tipo 2, e comeando na
puberdade ou decorridos 5 anos do diagnstico, entre pacientes com diabetes melito
de tipo 1. A determinao da proporo microalbumina/creatinina (proporo norma:
< 30 mg de albumina/g de creatinina) em uma amostra de urina obtida ao acaso
aceitvel para fins de avaliao. As quantificaes dos nveis sricos de creatinina e o
clculo da TFG a partir da concentrao de creatinina, utilizando uma das frmulas
padro (p. ex., frmula do estudo Modification of Diet in Renal Disease), tambm so
recomendadas.54 Em geral, a incidncia da nefropatia diabtica atinge o pico em cerca
de 15 a 17 anos aps o momento do diagnstico e declina pouco depois.68,78
Preveno e tratamento
O longo intervalo temporal entre a microalbuminria inicial e a diminuio da
TFG proporciona uma ampla oportunidade de nefroproteo para os pacientes
diabticos. Os mtodos com utilidade comprovada para esta finalidade incluem: o
controle agressivo da glicemia e dos nveis de PA; o uso de medicaes inibidoras da
enzima conversora de angiotensina (ECA) ou dos receptores de angiotensina II em
pacientes com microalbuminria; e a modificao de outros fatores de risco, como o
292

tabagismo e a hiperlipidemia.64,79 Existem poucos dados demonstrando que o controle


glicmico retarda o declnio progressivo da TFG. No entanto, no EDIC, a velocidade de
progresso da doena definida por uma concentrao srica de creatinina acima de 2
mg/dL foi reduzida pelo controle glicmico intensivo.44 No UKPDS, uma diminuio de
10 mmHg na PA sistlica e de 5 mmHg na PA diastlica (com o uso de atenolol ou
captopril) resultou em redues de 29% e 39%, respectivamente, no risco relativo de
desenvolvimento inicial de microalbuminria e no risco de desenvolvimento de
albuminria.80 Alm disso, a manuteno da PA abaixo de 130/80 mmHg
notavelmente efetiva para estabilizao da funo renal (TFG) em pacientes com
nefropatia progressiva.73
Com base nas evidncias acumuladas, os frmacos anti-hipertensivos
bloqueadores do sistema da renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) podem
proporcionar efeitos benficos adicionais sobre a progresso da nefropatia, que so
superiores e vo alm de seus efeitos redutores da PA.71,81,82
Os inibidores de ECA so superiores a outras classes de agentes antihipertensivos em termos de diminuio dos riscos de microalbuminria e albuminria
em pacientes com diabetes de tipo 1. Os inibidores de ECA tambm diminuem a
velocidade de declnio da TFG.83,84 Tanto os inibidores de ECA como os bloqueadores do
receptor da angiotensina (BRA) so efetivos no diabetes de tipo 2. A eficcia da
inibio da ECA sobre a progresso da nefropatia no diabetes de tipo 2 foi
demonstrada pelo estudo Microalbuminuria, Cardiovascular, and Renal Outcomes
Heart Outcomes Prevention Evaluation (MICRO-HOPE).85 O estudo MICRO-HOPE
envolveu 3.577 pacientes, a maioria dos quais tinha diabetes de tipo 2. O tratamento
com ramipril resultou em uma significativa diminuio de 24% do risco de progresso
da microalbuminria para nefropatia manifesta.85 A eficcia em termos de proteo
renal e melhora da sobrevida foi demonstrada com o uso de irbesartana81 e de
trandolapril.86 Uma anlise retrospectiva do Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial
(IDNT) mostrou que a diminuio da PA sistlica para 120 mmHg estava associada
preservao da funo renal e melhora da sobrevida do paciente.81 Outro estudo, o
Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT), demonstrou benefcios
similares associados ao uso de trandolapril.86 Outros estudos empregando BRA, como o
Reduction in Endpoints in NonInsulin Dependent Diabetes Mellitus with the
Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) e o IDNT, demonstraram que os BRA so
renoprotetores para pacientes com nefropatia estabelecida (TFG diminuda) e aqueles
com microalbuminria ou albuminria.87-90 importante notar que alguns pacientes
necessitam de doses significativamente maiores de frmacos bloqueadores de SRAA
para alcanarem a reverso ou diminuio acentuada da proteinria, e, por isso, o
tratamento deve ser individualizado.
Em casos selecionados (como os pacientes com proteinria macia), a terapia
combinada com inibidor de ECA e BRA pode produzir efeitos aditivos sobre o controle
da PA e reduo da albuminria. No estudo Candesartan and Lisinopril
Microalbuminuria (CALM), os efeitos da candesartana (16 mg/dia) e do lisinopril (20
mg/dia) foram avaliados separadamente e de modo combinado em 199 pacientes,
empregando um estudo prospectivo randomizado com design duplo-cego.91 Decorridas
24 semanas, o tratamento combinado promoveu uma reduo mdia da PA diastlica
igual a 16,3 mmHg, que foi significativamente maior do que aquela obtida com
candesartana (10,4 mmHg; p < 0,001) ou lisinopril (10,7 mmHg; p < 0,001). Alm disso,
293

a proporo urinria de albumina/creatinina foi reduzida em 50% pelo tratamento


combinado, em comparao com a reduo de 24% promovida pela candesartana (p =
0,05) e com a diminuio de 39% produzida pelo lisinopril (p < 0,001). O tratamento
combinado foi bem tolerado. Se a terapia combinada for iniciada, necessrio
monitorar atentamente a funo renal, condio do volume e nveis sricos de
potssio.
O alisquireno, um novo inibidor de renina direto oralmente ativo, foi
aprovado pelo FDA em 2007, para uso no tratamento da hipertenso. A eficcia antihipertensiva do alisquireno comparvel quela dos frmacos das principais classes
farmacolgicas.92 Em um estudo controlado randomizado e duplo-cego, 599 pacientes
com controle da PA otimizado com losartana (e outras medicaes, conforme a
necessidade) para obter uma presso-alvo < 130/80 mmHg foram designados para
receberem tratamento adicional com placebo ou alisquireno (150 mg/dia, por 3
meses, seguidos de 300 mg/dia por mais 3 meses). Todos os indivduos participantes
do estudo apresentavam hipertenso, diabetes de tipo 2 e nefropatia (proporo
urinria de albumina/creatinina > 300 mg/g). O resultado primrio foi uma diminuio
da proporo de albumina/creatinina em 6 meses. O grupo submetido ao tratamento
duplo com losartana e alisquireno apresentou uma diminuio de 20% (IC de 95% = 9 a
30; p < 0,001) na proporo urinria mdia de albumina/creatinina, em comparao ao
grupo tratado com placebo e losartana. As mdias de PA no diferiram
significativamente entre os grupos. Desta forma, a inibio direta da renina pode
exercer algum papel como terapia dupla em casos de pacientes com nefropatia
diabtica e albuminria persistente, apesar do tratamento com inibidor de
angiotensina.93 Os efeitos radioprotetores dos inibidores do SRAA so considerados
mediados por sua prpria habilidade de modular a presso intraglomerular, o tnus
vascular e os efeitos trficos da angiotensina II sobre o msculo liso, entre outros
mecanismos.78,82
Geralmente, necessrio usar pelo menos 3 frmacos para controlar a
hipertenso em pacientes com nefropatia em estgio avanado. Neste caso, um
inibidor de ECA ou um BRA empregado como o 1 do regime de 3 frmacos.73 Nestes
pacientes, a hipertenso quase sempre possui um componente de volume, e, por isso,
um diurtico geralmente deve ser usado como 2 agente. O sdio da dieta tambm
deve ser restringido. Se um BRA for usado como 1 frmaco, ento um inibidor de ECA
deve ser usado como 3 frmaco. Contudo, se um inibidor de ECA for usado como 1
frmaco, ento um BRA deve ser usado como 3 medicao. Quando o controle da PA
alcanado e a albuminria persiste, a realizao de uma dupla inibio do SRAA
(usando inibidor de ECA mais BRA94 ou BRA mais inibidor de renina direto93) pode ser
considerada. Para evitar o potencial risco de malformao fetal, o uso dos inibidores
de ECA e BRA durante a gestao contraindicado.54,94 Os bloqueadores de canal de
clcio e os frmacos de outras classes tambm podem ser usados. Se a TFG continuar
caindo mesmo diante de um excelente controle glicmico e de PA, a restrio proteica
pode proporcionar algum benefcio. A recomendao de consenso a prescrio de
uma ingesta proteica prxima Permisso Diria Recomendada (RDA Recommended
Dietary Allowance) para adultos, que de 0,8 g/kg/dia (cerca de 10% das calorias
dirias), em casos de pacientes com nefropatia. Entretanto, depois que a TFG comea
a cair, a instituio de restries adicionais at a obteno de uma ingesta de 0,6
g/kg/dia pode ser benfica para retardar o declnio da TFG em pacientes
294

selecionados.95 A ruboxistaurina, um inibidor da PKC em desenvolvimento clnico,


mostrou-se promissora para a reduo dos riscos de nefropatia diabtica e edema
macular em seres humanos.37 De uma forma trgica, o UKPDS demonstrou que o
desenvolvimento de albuminria em pacientes com diabetes de tipo 2 prediz um
maior risco anual de morte por DCV do que de progresso para uma nefropatia de
estgio mais avanado caracterizada pela diminuio da TFG.69
Entretanto, a nefropatia diabtica progride para DRET em muitos pacientes.
Os indivduos com DRET necessitam de terapia de substituio renal, e a mortalidade
associada a este tipo de terapia maior em pacientes diabticos do que entre
pacientes sem diabetes, em grande parte devido s complicaes cardiovasculares.96 O
transplante renal a terapia de substituio preferida, pois confere resultados a longo
prazo superiores queles obtidos com dilise.97 Para pacientes com diabetes de tipo 1,
a possibilidade de realizar um transplante combinado de rim-pncreas permite
alcanar resultados consideravelmente melhores.98 Contudo, os prprios regimes
imunossupressivos em si podem comprometer a secreo e a ao da insulina e, deste
modo, piorar o controle glicmico em receptores de rgos.

Neuropatia
Cerca de 60 a 70% dos indivduos com diabetes apresentam formas leves a severas
de neuropatia.2 A neuropatia diabtica engloba uma ampla variedade de sndromes
neurolgicas focais e difusas. Embora seja tradicionalmente agrupada com as
complicaes microvasculares, a patognese da neuropatia diabtica no totalmente
compreendida.99 Alm dos fatores discutidos como patognese geral das complicaes
microvasculares, o fluxo sanguneo comprometido nas arterolas de nutrio (vasos
dos nervos) foi implicado no dano aos nervos. A desmielinizao dos nervos acarreta
diminuio das velocidades de conduo junto aos nervos motores e sensoriais,
enquanto a degenerao axonal atenua as amplitudes dos potenciais de ao. A
bipsia de nervo mostra o inchao dos nodos axonais. Um componente inflamatrio da
neuropatia diabtica tambm foi sugerido.99 A ocorrncia da neuropatia diabtica
dependente da durao, apesar do reconhecimento das formas de manifestao
inicial.100 O tipo mais comum de neuropatia diabtica a polineuropatia perifrica,
simtrica e sensitivomotora, que afeta at 50% dos pacientes.101 As principais
caractersticas da polineuropatia sensitivomotora perifrica incluem as parestesias, o
entorpecimento e a sensao de formigamento com distribuio do tipo luva e meia.
Alguns pacientes com neuropatia diabtica apresentam uma dor severa que pode
interferir no sono e na execuo das atividades do dia a dia.61 Com o passar do tempo,
sobrevm a perda da sensibilidade nos membros distais, e o p insensvel torna-se
vulnervel a traumatismos, ulcerao, artropatia de Charcot e amputao.102

O diabetes responsvel por mais de 60% dos casos de amputao no


traumtica de membro inferior registrados nos Estados Unidos. Os fatores de risco
para amputao de membro inferior de indivduos diabticos incluem a neuropatia
perifrica, doena vascular perifrica, deformidades do p, traumatismo e infeces
em tecidos profundos. Com exceo possivelmente do traumatismo, a maioria destes
fatores de risco influenciada pelo impacto do estado do controle metablico. O
controle glicmico subtimo est associado a riscos aumentados de infeco,
comprometimento da cicatrizao de feridas e desenvolvimento de complicaes do
diabetes a longo prazo (p. ex., neuropatia e doena vascular perifrica). Os fatores de
295

risco adicionais para o desenvolvimento de doena vascular perifrica so:


hipertenso, tabagismo e nveis altos de colesterol no sangue.
O envolvimento do sistema nervoso autnomo comum na neuropatia
diabtica. Os aspectos clnicos da neuropatia autonmica diabtica incluem a
hipotenso ortosttica, tnus vasomotor diminudo nos membros inferiores, anidrose,
sudorese gustativa e anormalidades pupilares. Outras manifestaes incluem a
constipao, gastroparesia (comprometimento do esvaziamento gstrico com
saciedade precoce e mese), diarreia noturna, disfuno da bexiga, insuficincia ertil,
ejaculao retrgrada, ressecamento vaginal e anorgasmia feminina.103,104 A neuropatia
autonmica envolvendo o corao resulta em reflexos cardacos anormais e
taquicardia sinusal em repouso. Os pacientes com neuropatia autonmica diabtica
tendem a apresentar dor torcica atpica ou ausncia de dor durante o infarto do
miocrdio (IM), alm de apresentarem risco aumentado de sofrerem morte sbita.105,106
A insuficincia autonmica associada hipoglicemia (IAAH)107 uma forma
reversvel108,109 de hipoglicemia inconsciente e contrarregulao defeituosa da glicose
induzidas por episdios recorrentes de hipoglicemia em pacientes tratados com
insulina. Os pacientes com IAAH perdem a conscincia dos sintomas autonmicos de
alerta de hipoglicemia. Estes indivduos tambm apresentam respostas defeituosas de
contrarregulao hormonal a futuros episdios de hipoglicemia. Evitar intensivamente
a hipoglicemia iatrognica pode restaurar a identificao dos sintomas hipoglicmicos
e melhorar a funo contrarregulatria em questo de semanas.108-110 Outras formas de
neuropatia associadas ao diabetes so a caquexia neuroptica diabtica, as
mononeuropatias perifricas (p. ex., p cado) e as mononeuropatias cranianas
(tipicamente envolvendo o III ou VII nervos cranianos), que se manifestam como
diplopia e paresia extraocular.99-102,111 A ocorrncia de microinfartos trombticos nos
vasos dos nervos pode ser subjacente patognese das mononeuropatias
diabticas.103 A sndrome do tnel carpal e outras neuropatias de captura so mais
frequentes em indivduos diabticos do que naqueles sem diabetes.103
De modo predominante, tambm podem ocorrer dficits motores, como a
atrofia e o enfraquecimento da musculatura proximal. A amiotrofia uma forma de
neuropatia diabtica que afeta principalmente os homens idosos com diabetes de
longa durao.112 O aparecimento da condio pode ser marcado por uma dor junto aos
aspectos laterais das coxas. O enfraquecimento bilateral grave da musculatura
proximal e a atrofia envolvendo os msculos iliopsoas, obturador e adutor so eventos
tpicos. A amiotrofia diabtica muitas vezes coexiste com a neuropatia sensorial distal.
A perda axonal e a plexopatia lombossacral so achados tipicamente encontrados nos
exames eletrofisiolgicos.113 A condio segue um curso indolente e dura 1 a 2 anos,
antes de se resolver. No h nenhum tratamento especfico disponvel. A amiotrofia
diabtica s vezes confundida com a polineuropatia desmielinizante inflamatria
crnica (PDIC), que afeta grupos musculares distais e proximais. A PDIC responde
dramaticamente ao tratamento com imunoglobulina endovenosa isolado ou
combinado com plasmafrese ou agentes imunossupressivos (azatioprina,
glicocorticoides).113
Avaliao
A preveno de lceras no p e da amputao do membro continua sendo
uma das principais prioridades do tratamento dos pacientes com neuropatia diabtica.
296

O autoexame dirio dos ps pelos pacientes e os exames clnicos regulares realizados


pelos mdicos e outros clnicos durante as visitas ao consultrio certamente diminuem
o risco de lceras no p e de amputao.114 A avaliao regular da neuropatia com
exame dos ps , portanto, recomendada para todos os pacientes diabticos [Tabelas
1 e 2].54 Os melhores exames para deteco da neuropatia em estgio inicial so os
testes de sensibilidade vibratria com diapaso de 128 mHz, testes de reflexos do
tendo de Aquiles e testes de sensibilidade ao toque e presso leves com
monofilamento de nylon de 10 g (Semmes-Weinstein).101 Em comparao aos pacientes
diabticos com sensibilidade intacta, o risco de desenvolvimento de lcera no p 3 a
40 vezes maior em pacientes incapazes de perceber a presso exercida pelo
monofilamento de 10 g.99 A perda da sensao dolorosa protetora predispe o
membro diabtico ao desenvolvimento de leses, infeces e gangrena, bem como
amputao de membro inferior.
Tabela 2. Recomendaes de cuidados com p para pacientes com diabetes
Fornecer ao paciente orientao sobre autocuidado, inclusive sobre o modo correto
de realizar o autoexame dirio dos ps
Inspecionar os ps durante cada consulta. Realizar um exame abrangente do p ao
menos anualmente, em casos de pacientes diabticos, para identificar fatores de
risco preditivos de lceras e amputao
O exame do p deve incluir: uso de um monofilamento de 10 g para testar a
sensibilidade; um diapaso de 128 mHz para testar a sensibilidade vibratria;
palpao; e realizao um exame visual
Uma abordagem multidisciplinar recomendada para pacientes com lceras no p,
joanetes e outras leses no p, bem como para casos de pacientes com ps de alto
risco, em especial aqueles com histria de lcera ou amputao
Encaminhar ao especialista em tratamento de p os pacientes fumantes ou com
histria prvia de complicaes em membros inferiores, para que recebam
tratamento preventivo e sejam monitorados por toda a vida
A avaliao inicial para deteco de doena arterial perifrica deve incluir uma
histria de claudicao e uma avaliao da pulsao podal
Considerar a obteno do ndice tornozelo-braquial (ABI ankle-brachial index), uma
vez que muitos pacientes diabticos com doena arterial perifrica so
assintomticos
Encaminhar os pacientes com claudicao significativa ou ABI anormal para uma
avaliao vascular adicional; considerar as opes de exerccios, medicaes e
cirurgia
Preveno e tratamento
As taxas de internao em decorrncia do aparecimento de lceras em um
membro inferior so similares em todos os grupos tnicos. As taxas de amputao de
membro inferior, contudo, so 2 a 3 vezes maiores em pacientes norte-americanos
descendente de mexicanos e afro-americanos do que em brancos.62,115 A apresentao
tardia com leses em estgio avanado que no podem ser curadas com medidas
conservadoras agressivas (incluindo antibiticos e desbridamento), no caso dos
pacientes afro-americanos e hispnicos, provavelmente explica grande parte das
disparidades tnicas observadas nas taxas de amputao de membro inferior. Na
297

prtica moderna voltada para o diabetes, a perda de membros deve ter tolerncia
zero. As estratgias de preservao de membros incluem: (1) o controle rgido da
glicemia (e da PA); (2) o abandono do tabagismo (os pacientes devem receber todo
tipo de incentivo, inclusive a prescrio de medicamentos); (3) a inspeo diria do p
pelos prprios pacientes; (4) o uso de calados apropriados; (5) os exames regulares do
p pelos mdicos; e (6) a ateno mdica imediata s leses mnimas encontradas no
p [Tabela 2]. Alm disso, as taxas de amputao podem ser reduzidas com o
encaminhamento para avaliao poditrica de rotina antes do desenvolvimento de
leses prejudiciais ao membro. Estas estratgias exigem que o paciente receba uma
educao inicial e reforos repetidos, e devem ser vigorosamente perseguidas nos
pacientes diabticos dos grupos de alto risco.64
Os dados emergentes sugerem que as estatinas e fibratos, empregados no
tratamento da dislipidemia em pacientes com diabetes, poderiam diminuir o risco de
complicaes microvasculares. Em um estudo observacional, o risco de
desenvolvimento de neuropatia perifrica entre pacientes diabticos tratados com
estatinas e com fibrato foi reduzido em 35% e 48%, respectivamente, em comparao
ao observado entre os pacientes que no receberam estes agentes.116 Os efeitos das
estatinas e fibratos sobre o desenvolvimento da neuropatia diabtica aparentemente
foram independentes de seus efeitos sobre os nveis plasmticos de colesterol e
triglicerdeos. Os dados do estudo Fenofibrate and Event Lowering in Diabetes (FIELD)
apontaram a diminuio dos riscos de microalbuminria, retinopatia proliferativa e
amputaes menores entre pacientes diabticos tratados com fenofibrato.117,118 Os
mecanismos exatos dos efeitos protetores evidentes produzidos pelas estatinas e
fibratos sobre as complicaes microvasculares so desconhecidos, mas podem estar
relacionados a seus efeitos pleiotrficos sobre as citocinas inflamatrias, xido ntrico
sintase, funo endotelial e angiognese.116-119 Se estes efeitos dos fibratos e estatinas
forem confirmados por estudos randomizados controlados, ser possvel prever que o
uso destes agentes redutores de lipdios por pacientes diabticos pode resultar em
uma bem-vinda diminuio do risco futuro de complicaes microvasculares.
Quando a ulcerao do p ocorre, deve ser tratada de modo agressivo com
antibiticos de amplo espectro efetivos contra estafilococos e organismos
anaerbicos; desbridamento vigoroso de acordo com a necessidade; e exame
radiogrfico para deteco de osteomielite. Alm disso, os curativos especiais sem
carga podem promover a cicatrizao da ferida.120 A aplicao local de fatores de
crescimento parece ser promissora como recurso para acelerar a
cicatrizao.121,122 Como a doena vascular perifrica frequentemente acompanha e
contribui para a cronicidade das lceras do p, a realizao de uma avaliao no
devido momento por um cirurgio vascular, com o intuito de considerar a
possibilidade de revascularizao, talvez seja uma abordagem prudente para a
preveno de gangrenas.114,123
A otimizao do controle glicmico a 1 prioridade do tratamento da
neuropatia diabtica e constitui a nica interveno comprovada capaz de retardar a
progresso da neuropatia. Foi demonstrado que uma ampla variedade de medicaes,
principalmente antidepressivos e anticonvulsivos, promove alvio sintomtico em
pacientes com dor neuroptica. Estes agentes no exercem impacto sobre a histria
natural de neuropatia.124O uso tpico do creme de capsaicina (0,075%) tambm pode
promover alvio, enquanto as cimbras noturnas podem ser tratadas com sulfato de
298

quinina (200 a 300 mg; VO; na hora de dormir). Os pacientes com amiotrofia diabtica
so tratados com intensificao do controle da glicose. A fisioterapia tambm pode ser
oferecida com base emprica.
O tratamento da neuropatia autonmica pode ser desafiador. A hipotenso
ortosttica tratada de modo sintomtico, empregando medidas de suporte, meias de
compresso, posio semi-inclinada para dormir e expanso de volume com
comprimidos de cloreto de sdio e fluorocortisona. preciso ter cautela no sentido de
minimizar os riscos da hipertenso em supino e hipocalemia em pacientes tratados
com fludrocortisona. A cistopatia diabtica (bexiga neurognica) manifesta-se com
sintomas de urgncia urinria, incontinncia e reteno. As infeces recorrentes no
trato urinrio so comuns e podem requerer a instituio de uma terapia antibitica
crnica. A avaliao urolgica para excluso de outras possveis causas de disfuno da
bexiga uma ao apropriada. Os pacientes com urgncia urinria s vezes encontram
alvio na tcnica de esvaziamento triplo e na terapia antiespasmdica (oxibutinina ou
tartarato de tolterodina). A autocateterizao intermitente pode ser necessria para
pacientes com reteno significativa. A diarreia pode ser tratada de modo emprico
com um antibitico de amplo espectro (p. ex., 250 mg de tetraciclina; VO; 4 vezes/dia;
ou 250 mg de azitromicina/dia; VO), aps a excluso de outras possveis causas. A
gastroparesia com nusea severa e vmitos intratveis uma indicao para o
tratamento com internao do paciente. A gastroparesia menos severa pode
responder ao regime ambulatorial de alimentao frequente com pequenas pores e
preparaes parenterais ou lquidas orais de metoclopramida.103,125 A domperidona, um
frmaco pr-cintico, intensifica o esvaziamento gstrico e proporciona alvio para os
pacientes com gastroparesia. No entanto, a domperidona exerce efeitos colaterais
cardacos, no aprovada pelo FDA e no disponibilizada nos Estados Unidos. A
avaliao emprica de antibiticos (p. ex., eritromicina ou tetraciclina) ou
antidepressivos (p. ex., amitriptilina) tem sido til para alguns pacientes com vmitos
cclicos. Havendo conhecimentos disponveis, a insero de um marca-passo e a
injeo de toxina botulnica podem ajudar a proporcionar alvio em casos severos de
gastroparesia. A nutrio entrica ou parenteral pode ser necessria para pacientes
incapazes de reter a ingesta oral. Os inibidores de fosfodiesterase V (p. ex., sildenafil,
vardenafil, tadalafil) so efetivos para a impotncia diabtica,126 mas devem ser
evitados por pacientes que tomam nitratos para tratamento de doena coronariana ou
outras indicaes. Outras abordagens alternativas incluem a injeo peniana ou a
insero ureteral de alprostadil, bombas a vcuo ou implantao de uma prtese
peniana.

Complicaes macrovasculares
As complicaes macrovasculares do diabetes incluem a doena arterial
coronariana, IM, insuficincia cardaca congestiva, AVC e doena vascular perifrica.
De acordo com os dados do CDC, em 2004, a doena cardaca e o AVC foram
observados, respectivamente, em 68% e 16% dos atestados de bito de indivduos
com morte associada ao diabetes e idade igual ou superior a 65 anos.2 A doena
arterial coronariana ocorre em indivduos mais jovens, no difere entre os sexos, est
associada a uma mortalidade maior e pode apresentar manifestaes clnicas atpicas
em pacientes com diabetes, em comparao aos indivduos sem diabetes.127-130 A DCV
a principal causa de morte entre diabticos, e sua prevalncia 2 a 4 vezes maior
299

entre os diabticos do que na populao de indivduos no diabticos.131-133 Entre os


pacientes com diabetes de tipo 2, a incidncia de 7 anos de um 1 evento de IM
similar incidncia do IM recorrente entre indivduos no diabticos que j sofreram
um evento de IM.134 A prevalncia da doena arterial coronariana 10 vezes maior
entre pacientes com diabetes de tipo 1 do que entre indivduos no diabticos
compatveis quanto a idade e sexo.135 Os fatores de risco de doena macrovascular
incluem resistncia insulina, hipertenso, dislipidemia, hiperglicemia, disfibrinlise e
fatores relacionados ao estilo de vida (tabagismo, obesidade, descondicionamento
fsico).133 Os fatores de risco cardiometablicos, incluindo a resistncia insulina e as
manifestaes associadas, predispem ao aumento da incidncia da DCV no diabetes
de tipo 2. Em contraste, a resistncia insulina no um aspecto caracterstico do
diabetes de tipo 1, pelo menos durante os primeiros anos. Sendo assim, os
mecanismos subjacentes ao aumento de 10 vezes do risco de DAC no diabetes de tipo
1 devem envolver outros fatores, alm da insulina, e tambm poderiam envolver a
hiperglicemia como um mediador de risco direto. O quadro patolgico da
aterosclerose exibido pelos diabticos semelhante quele dos indivduos no
diabticos, sendo que os mesmos processos levam aos eventos isqumicos. No
entanto, o diabetes parece acelerar o curso da DCV.129 bastante preocupante o fato
de o declnio da mortalidade por doena cardaca observado nos ltimos anos, nos
Estados Unidos, ter sido menos significativo entre os diabticos do que entre os no
diabticos. Alm disso, houve at mesmo um aumento da mortalidade entre as
mulheres diabticas.136
Controle glicmico e resultados cardiovasculares
Dados obtidos junto a vrias populaes137-139 e o estudo UKPDS53 mostraram
que a elevao dos nveis de HbA1C constitui um fator de risco para a ocorrncia de
eventos cardiovasculares e morte. Se a relao existente entre a carga glicmica e o
risco de DCV for casual, ento as intervenes para reduo dos nveis de glicose
devem diminuir o risco de DCV. O tratamento intensivo do diabetes melito de tipo 1,
que resulta em uma glicemia quase normal, diminui a incidncia de complicaes
cardiovasculares. O seguimento prolongado dos pacientes com diabetes de tipo 1
inscritos no estudo DCCT/EDIC mostrou que a terapia intensiva prvia (HbA1C mdia
durante o DCCT de aproximadamente 7%) resultou em uma diminuio de 42% na
incidncia dos eventos macrovasculares e em uma reduo de 57% dos casos de IM
no fatais, AVC e morte cardiovascular, em comparao ao grupo submetido ao
tratamento convencional (HbA1Cmdia durante o DCCT de aproximadamente
9%) [Figura 4].140 Desta forma, o controle glicmico agressivo com metas de HbA1C de
aproximadamente 7% resultou em uma diminuio de cerca de 50% na incidncia de
DCV entre os pacientes com diabetes de tipo 1 inscritos no estudo DCCT/EDIC. No
UKPDS, o tratamento intensivo com insulina ou sulfonilureia mostrou uma tendncia
diminuio do IM (diminuio do risco em 16%; p = 0,052).41 Os resultados recentes do
seguimento de 10 anos da coorte do UKPDS revelaram que, com o acrscimo de
eventos, o tratamento intensivo com sulfonilureia ou insulina promoveu diminuies
significativas do risco de IM (15%; p = 0,01) e mortalidade por causas diversas (13%; p
= 0,007).47 Do mesmo modo, o grupo de pacientes tratados com metformina continuou
apresentando diminuio dos riscos de IM (33%; p = 0,005) e de morte por causas
diversas (27%; p = 0,002) [Figura 5].47
300

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Figura 4. (a) Incidncia cumulativa do 1 evento cardiovascular que tenha includo


achados clnicos ou a necessidade de revascularizao; e (b) incidncia cumulativa da
1 ocorrncia de infarto do miocrdio (IM) no fatal, acidente vascular cerebral (AVC)
ou morte por doena cardiovascular (DCV) entre os pacientes com diabetes de tipo 1
301

participantes do estudo Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of


Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC).140

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Figura 5. Curvas de Kaplan-Meier mostrando as propores de pacientes com


diabetes de tipo 2 que tiveram infarto do miocrdio (IM) nos grupos de tratamento
convencional vs. (a) tratamento intensivo com sulfonilureia, ou nos grupos de
tratamento convencional vs. (b) tratamento com metformina, no United Kingdom
Prospective Diabetes Study (UKPDS).47 O controle glicmico intensivo diminuiu
significativamente o risco de IM.
Em contraste, 3 estudos recentes falharam em demonstrar a diminuio do
risco de DCV (e um deles mostrou aumento da mortalidade) aps a instituio de um
302

controle glicmico intensivo em pacientes com diabetes de tipo 2. No estudo Action to


Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), 10.251 pacientes com diabetes de
tipo 2 de longa durao (mdia da idade = 62,2 anos) foram aleatoriamente
designados para receberem terapia intensiva (meta de HbA1C < 6%) ou terapia-padro
(meta de HbA1C = 7 a 7,9%).141 Na populao do estudo, 62% eram indivduos do sexo
masculino e 35% dos pacientes haviam sofrido eventos cardiovasculares prvios. O
resultado primrio alcanado foi uma composio de IM no fatal, AVC no fatal ou
morte por causas cardiovasculares. Aps um seguimento mdio de 3,5 anos, o ramo
do estudo ACCORD de controle intensivo da glicose foi repentinamente finalizado, por
causa da mortalidade maior do que aquela observada no grupo de terapia-padro (257
mortes vs. 203 mortes; TR = 1,22; IC de 95% = 1,1 a 1,46; p = 0,04). Como resultado
primrio dos eventos cardiovasculares no fatais compostos, 352 pacientes atingiram
o ponto terminal no grupo de terapia intensiva, em comparao aos 371 pacientes do
grupo de terapia-padro (TR = 0,90; IC de 95% = 0,78 a 1,04; p = 0,16). A mdia dos
nveis de HbA1C alcanada durante o estudo foi de 6,4% no grupo de terapia intensiva e
de 7,5% no grupo de terapia-padro. A hipoglicemia severa e um ganho de peso
superior a 10 kg foram mais frequentes no grupo de terapia intensiva. Desta forma, a
instituio de controle glicmico voltado para a normalizao dos nveis de HbA1C ao
longo de 3,5 anos foi associada a uma mortalidade mais alta e no diminuiu
significativamente o nmero de eventos cardiovasculares significativos. At o
momento, os pesquisadores do ACCORD ainda no conseguiram determinar o(s)
motivo(s) da mortalidade excessiva observada no grupo de terapia intensiva. As
anlises exploratrias de variveis adversas putativas (incluindo ganho de peso;
exposio a medicaes especficas e combinaes farmacolgicas; e hipoglicemia
iatrognica) falharam em fornecer hipteses acerca do nmero de mortes aumentado
apresentado pelo ramo de terapia intensiva do estudo ACCORD. A hipoglicemia severa
sintomtica e/ou a rapidez da diminuio dos nveis de HbA1C no pareceram atuar
como fatores mediadores da mortalidade excessiva.142,143 Paradoxalmente, os pacientes
com maior risco de mortalidade eram os participantes do ramo de terapia intensiva
que apresentavam nveis de HbA1C mais altos.
O estudo ADVANCE teve um planejamento similar ao do estudo ACCORD,
exceto quanto ao fato de ter pontos terminais primrios que eram composies de
eventos macro e microvasculares significativos.49 Os pontos terminais macrovasculares
prescritos eram a morte por causas cardiovasculares, o IM no fatal, ou o AVC no
fatal, enquanto os pontos terminais especificamente microvasculares eram os eventos
novos ou a piora da nefropatia ou retinopatia. Como planejado, estes pontos terminais
foram avaliados tanto de forma conjunta como separadamente. Um total de 11.140
pacientes com diabetes de tipo 2 foram randomizados para receberem tratamentopadro ou controle de glicose intensivo. Aps um perodo mdio de seguimento de 5
anos, a mdia dos nveis de HbA1Cno grupo de controle intensivo foi igual a 6,5%, em
comparao aos 7,3% observados no grupo controle padro. Com relao aos
resultados, o controle intensivo diminuiu a incidncia de eventos combinados macro e
microvasculares significativos (18,1% vs. 20%; TR = 0,9; 95% IC de 95% = 0,82 a
0,98; p = 0,01). Quando avaliado parte, o tratamento intensivo no diminui
significativamente o nmero de eventos microvasculares significativos nem a
mortalidade. Contudo, diferente do ACCORD, no houve excesso de mortes por causa
cardiovascular (TR = 0,88; 95% IC de 95% = 0,74 a 1,04; p = 0,12) nem de mortalidade
303

por causas diversas (TR = 0,93; 95% IC de 95% = 0,83 a 1,06; p = 0,28) associado ao
controle intensivo da glicose no estudo ADVANCE.
O 3 dos estudos cardiovasculares negativos recentemente conduzidos o
VADT. Este foi um estudo randomizado controlado, que envolveu 1.791 militares
veteranos do sexo masculino com diabetes de tipo 2. Similarmente aos achados
obtidos no ACCORD e no ADVANCE, os pesquisadores do VADT relataram que a
instituio de um controle intensivo da glicose para obteno de nveis mdios de
HbA1C de 6,9% (vs. a terapia-padro para obteno de nveis mdios de HbA1C de 8,4%)
durante um perodo de 5,6 anos no diminuiu significativamente a incidncia dos
pontos terminais macrovasculares principais [Figura 6].50 Certo grau de confiana
advm do achado de que o controle intensivo da glicose no estava associado
mortalidade excessiva (TR de morte por causas diversas = 1,07; 95% IC de 95% = 0,81 a
1,42; p = 0,62) no estudo VADT, de modo similar aos achados obtidos no ADVANCE.

304

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Figura 6. Curvas de Kaplan-Meier para tempo decorrido at a 1 ocorrncia de (a) um


evento cardiovascular significativo; ou de (b) morte por causa cardiovascular nos
grupos de tratamento convencional vs. intensivo, nos pacientes com diabetes de tipo
2 que participaram do Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT).50 O controle glicmico
intensivo no diminuiu significativamente a mortalidade nem os pontos terminais
cardiovasculares.
Os dados coletivos dos estudos ACCORD, VADT e ADVANCE indicam que o
controle agressivo da glicose voltado para a normalizao ou quase normalizao dos
nveis de HbA1C no diminui o nmero de eventos cardiovasculares em indivduos com
diabetes do tipo 2. Isto contrasta agudamente com os achados dos estudos de
seguimento DCCT/EDIC140 e UKPDS,47 que demonstraram a ocorrncia de redues
significativas do nmero de eventos cardiovasculares fatais e no fatais aps a
instituio de um controle glicmico intensivo. Existem diferenas importantes entre
os estudos DCCT/EDIC e UKPDS e os estudos sobre diabetes mais recentes [Tabela 3].
Tais diferenas incluem idade, demografia, durao do diabetes, eventos
cardiovasculares prvios, carga do fator de risco para DCV, durao do seguimento,
regime de tratamento, metas de HbA1C e medicaes concomitantes para tratamento
de comorbidades, entre outras. De uma forma geral, os pacientes inscritos no DCCT
eram mais jovens; apresentavam fatores de risco cardiovascular mnimos e no haviam
sofrido eventos prvios; tinham diabetes h menos tempo; e foram seguidos durante
um perodo significativamente maior antes da avaliao dos eventos cardiovasculares.
Em contraste, os estudos ACCORD, VADT e ADVANCE inscreveram pacientes de idade
mais avanada com diabetes de tipo 2, dos quais 1/3 tinham sofrido de DCV prvia e
mais da metade apresentava pelo menos 2 fatores de risco cardiovascular. Alm disso,
a insulina foi o nico agente antidiabetes utilizado no DCCT, enquanto nos demais
estudos foram prescritos mltiplos agentes orais (muitas vezes, combinados
insulina). importante destacar que o uso concomitante de medicamentos
modificadores do risco cardiovascular (estatinas, inibidores de ECA, BRA, aspirina) era
mais frequente entre os participantes dos estudos VADT e ACCORD. Qualquer
combinao destes fatores poderia ter contribudo para os achados discordantes dos
resultados de DCV alcanados entre os diferentes estudos sobre diabetes.
Tabela 3. Comparao entre os principais estudos sobre controle intensivo da glicose
e resultados da DCV
DCCT/EDIC

UKPDS

ACCORD

ADVANCE

VADT

1.394 (DM1)

3.277 (DM2)

10.251
(DM2)

11.140
(DM2)

1.791
(DM2)

27,7

53

62

66

60

Caractersticas
do participante
Nmero
de DM)

(tipo

Mdia da idade

305

(anos)
Branco (%)

96

Durao
do
diabetes (anos) 2,6

76,1
Recmdiagnosticado 10

11,5

Indivduos
Indivduos
excludos
excludos com com DCV ou
DCV ou fatores fatores
de
Histria de DCV de
risco risco
(%)
significativos
significativos 35

32

40

Tratados com
insulina ao fim
do estudo (%)
(I vs. P)
100 vs. 100

38 vs. 16*

77 vs. 55

40 vs. 24

89 vs. 74

Final HbA1c (%)


(I vs. P)
7,1 vs. 8,9

7 vs. 7,9

6,4 vs. 7,5

6,3 vs. 7

6,9 vs. 8,5

4,6 (em 5 anos)

2,9

3,1

0,9

5,4

62

1 a 1,8

16,2

2,7

21,2

19

0,7

5,1

1,5

9,9

Alterao
peso
Intensivo
padro (kg)

do

Hipoglicemia
severa
(indivduos = 1
episdio) (%)
Ramo
controle
glicmico
intensivo

de

Ramo
controle
glicmico
padro

de

Resultados
DCV

da

Diminuio do
risco
de
eventos de DCV
com
42% (1 evento
tratamento
de DCV incluindo
intensivo (%)
revascularizao)

SU/insulina:
15% para IM
Metformina:
33% para IM

No
No
No
significativo significativo significativo
306

Diminuio do
risco de morte
SU/insulina:
com
57% (IM no 13%
tratamento
fatal, AVC ou Metformina:
intensivo (%)
morte CV)
27%

Aumento
do nmero No
No
de mortes significativo significativo

*Figuras aproximadas; o esquema de medicao do UKPDS era complexo, com


muitos cruzamentos. Pelo menos 50% dos pacientes do ramo da sulfonilureia
necessitaram de terapia com insulina adicional.
Episdios a cada 100 pacientes-anos durante o DCCT.
No ACCORD, o tratamento intensivo foi associado ao aumento do nmero de mortes
(taxa de risco = 1,22; intervalo de confiana de 95% = 1,01 a 1,46).
ACCORD = Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes; ADVANCE = Action in
Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modifed Release Controlled
Evaluation; AVC = acidente vascular cerebral; CV = cardiovascular; DCV = doena
cardiovascular; DCCT = Diabetes Control and Complications Trial; DM = diabetes
melito; DM1 = diabetes melito de tipo 1; DM2 = diabetes melito de tipo 2; EDIC =
Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications; HbA1C = hemoglobina A1C; I
= controle glicmico intensivo; IM = infarto do miocrdio; P = controle glicmico
padro; SU = sulfonilureia; UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study;
VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial.

Dados compilados das referncias 47, 49, 50, 140 e 141.


Nitidamente, o controle glicmico precisa ser otimizado para que se alcance
uma meta de HbA1C < 7% em pacientes com diabetes de tipos 1 e 2, a fim de se
prevenir o desenvolvimento de complicaes microvasculares. A mesma meta
glicmica mostrou-se efetiva para a reduo do risco macrovascular no diabetes de
tipo 1. Entretanto, a meta glicmica exata para a preveno das complicaes
macrovasculares no diabetes de tipo 2 desconhecida, sendo que as evidncias
disponveis no sustentam a adoo de metas inferiores ao nvel de 7% atualmente
recomendado pela ADA.54 Dada a falta de efeito do controle glicmico intensivo em si
sobre a doena macrovascular em pacientes com diabetes de tipo 2, a adoo de uma
poltica abrangente voltada para todos os fatores de risco constitui a melhor
abordagem para preveno da doena macrovascular nestes pacientes. A melhor
forma de conseguir isto por meio da introduo de modificaes no estilo de vida e
do direcionamento para mltiplos fatores de risco e comorbidades. Para os pacientes
diabticos com comorbidades, frequentemente necessrio usar mltiplos
medicamentos para alcanar e manter nveis timos de PA inferiores a 130/80 mmHg e
nveis de colesterol de lipoprotena de baixo peso molecular (LDL) bem abaixo de 100
mg/dL. Alm da modificao do estilo de vida, o uso de estatinas e outros agentes
modificadores de lipdios, a inibio da angiotensina em pacientes com
microalbuminria e a profilaxia antiplaquetria base de aspirina so todas medidas
de eficcia comprovada para a reduo do risco de DCV em 50% nos pacientes com
diabetes de tipo 2 [Figura 7].144,145

307

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Figura 7. Estimativas de Kaplan-Meier do risco de morte por causas diversas e por


causas cardiovasculares, e nmero de eventos cardiovasculares em pacientes com
diabetes de tipo 2 submetidos ao tratamento intensivo de mltiplos fatores de risco
(presso arterial [PA], lipdios, glicose) ou ao tratamento convencional, no estudo
Steno 2. (a) Incidncia cumulativa do risco de morte por causas diversas (o ponto
terminal primrio do estudo) durante o perodo de 13,3 anos em que o estudo foi
conduzido. (b) Incidncia cumulativa de um ponto terminal secundrio de eventos
cardiovasculares fatais e no fatais. O tratamento intensivo diminuiu
significativamente o risco de eventos cardiovasculares fatais e no fatais.145

308

Interveno no estilo de vida para preveno da doena cardiovascular


(DCV) no diabetes
Abandono do tabagismo
O uso de produtos base de tabaco exacerba os resultados adversos
metablicos e cardiovasculares entre os pacientes diabticos.127,146,147 Estudos
constataram que o tabagismo aumenta em at 4 vezes o risco j elevado de morte por
causa cardiovascular entre indivduos diabticos.146 O tabagismo tambm constitui um
fator de risco para o desenvolvimento de sndrome metablica, controle glicmico
precrio e dislipidemia.146-148Os mecanismos por trs da associao existente entre o
tabagismo e os riscos aumentados de doena metablica e cardiovascular incluem a
induo de resistncia insulina, atividade de lipase heptica aumentada e
dislipidemia.149,150 Outros fatores contribuidores incluem a elevao crnica dos nveis
de hormnios do estresse, disfuno endotelial e efeito vasoconstritor da
nicotina.151 Apesar da falta de dados, razovel esperar que o abandono do tabagismo
melhore o risco cardiometablico em consequncia da minimizao destes efeitos
nocivos da nicotina. Apesar das evidncias que sustentam a eficcia do
aconselhamento e das intervenes voltadas para o abandono do tabagismo, estas 2
opes so oferecidas somente a cerca de 50% dos fumantes
diabticos.152,153 Nitidamente, o aconselhamento para cessao do tabagismo deve
tornar-se uma prtica-padro no tratamento e preveno da DCV e das complicaes
do diabetes. Existem vrios mecanismos putativos pelos quais a cessao do
tabagismo poderia melhorar o risco cardiovascular. A PA, frequncia cardaca, fluxo
sanguneo e temperatura da pele nas mos e ps so normalizados dentro de 20
minutos aps a suspenso do tabagismo, sugerindo uma rpida reverso dos efeitos
vasoconstritores agudos da nicotina. Este ltimo constitui um efeito adicional em
relao aos conhecidos benefcios proporcionados a longo prazo pelo abandono do
tabagismo. Alm disso, espera-se que haja melhora da tolerncia ao exerccio em
indivduos ex-fumantes, com consequente melhora da condio fsica e
potencializao da aderncia recomendao de atividade fsica.154,155 A abordagem real
do abandono do tabagismo adotada para determinado paciente deve ser
individualizada. Contudo, os elementos comuns a qualquer abordagem especfica
incluem a aplicao de um modelo terico de disposio para mudanas,156 o reforo
peridico de mensagens essenciais, a terapia comportamental cognitiva, o uso de
nicotina bucal ou transdrmica afunilada e as prescries de medicao (bupropiona,
vareniclina) para diminuio dos momentos de desejo de fumar durante o perodo de
transio. O encaminhamento a um centro especializado em cessao do tabagismo,
quando disponvel, uma forma eficiente de alcanar o objetivo desejado. O sucesso
parece estar diretamente relacionado intensidade do aconselhamento e do suporte
prestados pelos mdicos e outros profissionais.156,157
Atividade fsica e modificao da dieta
A intensificao da atividade fsica e a introduo de mudanas na dieta
constituem as bases da interveno no farmacolgica para controle glicmico. Estas
medidas relacionadas ao estilo de vida tambm proporcionam amplos benefcios em
termos de diminuio do risco cardiometablico. A atividade fsica melhora com a ao
da insulina, presso sangunea e nveis de lipdios, alm de diminuir a obesidade, entre
outros benefcios. Notavelmente, h relatos de que o compartimento de gordura
309

visceral pr-aterognico bastante sensvel atividade fsica158 e de que as


modificaes no estilo de vida resultam logo no incio em diminuio da circunferncia
da cintura. Alm disso, o condicionamento base de exerccios que melhora a
condio cardiorrespiratria constitui um forte fator preditivo de longevidade.159 A
meta recomendada para a maioria dos indivduos consiste em 30 a 60 minutos de
exerccios aerbicos de intensidade moderada repetidos no mnimo 3 vezes/semana.
Os programas devem ser ajustados individualmente, de acordo com a condio fsica
de cada paciente, e devem incluir sempre perodos de aquecimento e recuperao. A
avaliao cardaca de rotina antes da iniciao de um programa de atividade fsica
atualmente no recomendvel.54 No entanto, indivduos de idade mais avanada e
indivduos com longos perodos de sedentarismo devem comear o programa com
perodos curtos de atividade de baixa intensidade e aumentar progressivamente.
As prticas dietticas que restringem a ingesta de sdio e de gorduras
saturadas, aliadas ao aumento do contedo diettico de fibras, frutas e verduras,
proporcionam benefcios metablicos e cardiovasculares distintos.160 A ingesta de
gordura deve ser limitada a cerca de 30% do total de calorias (o teor de gorduras
saturadas deve ser < 7%). A ingesta de cidos graxos trans deve ser drasticamente
reduzida para menos de 1% do consumo energtico.161 Foi demonstrado que a
conhecida dieta do Mediterrneo, baseada em pores generosas de frutas, vegetais e
nozes, diminui os fatores de risco de DCV, reverte os componentes da sndrome
metablica e melhora a morbidade e a mortalidade.162-164 Apesar de as intervenes no
estilo de vida direcionadas sndrome metablica serem mais adequadas ao diabetes
de tipo 2, os benefcios cardioprotetores proporcionados pelo exerccio e pela
modificao da dieta devem ser estendidos aos pacientes com diabetes de tipo 1 e at
mesmo aos indivduos sem diabetes. Apesar do apelo intuitivo da abordagem
relacionada ao estilo de vida, preciso reconhecer que estudos randomizados
controlados so necessrios para demonstrar os benefcios exclusivos e independentes
em relao DCV. Um desses estudos o projeto em curso LOOK-Ahead, fundado pelo
National Institutes of Health, que tem estudado o efeito da perda de peso sobre os
resultados da DCV em indivduos de alto risco com diabetes do tipo 2.165 Os
participantes deste estudo so randomizados para receberem uma interven