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BASES MOLECULARES

Un tumor es una masa anormal de tejido de crecimiento prcticamente autnomo que


supera el de los tejidos normales. Lo podemos diferenciar de las proliferaciones no
neoplsicas porque el crecimiento de los tumores persiste cuando cesan los estmulos
que dieron lugar al cambio, sin embargo, en las proliferaciones no neoplsicas al cesar
los estmulos cesa el crecimiento.
El cncer es una enfermedad gentica. En la mayor parte de los casos, los agentes
ambientales externos provocan lesiones genticas en las clulas somticas que dan
lugar a la aparicin del cncer. Pero en otras ocasiones las alteraciones genticas son
hereditarias. Se puede definir cncer como un trastorno celular que se caracteriza por
un acmulo progresivo de clulas como consecuencia de una proliferacin celular
excesiva que no se compensa con una prdida celular adecuada, y las clulas acaban
invadiendo y daando los tejidos del organismo. Las clulas anormales mueren ms
rpido que las normales, aun as, la tasa de muerte celular no es suficiente para
compensar la formacin de clulas nuevas.
Las clulas cancergenas tienen una serie de caractersticas especficas:

Origen clonal. Los tumores se desarrollan como una progenie clonal a partir
de una nica clula progenitora daada genticamente. Aunque en algunos
casos, hay cnceres que se pueden desarrollar a partir de mltiples clones
malignos.

Inmortalidad. Las clulas normales tienen un nmero limitado de ciclos


reproductivos que realizan para diferenciarse. Sin embargo, las clulas
cancergenas pueden proliferar indefinidamente dando lugar a una fuente
inagotable de clulas precursoras.

Inestabilidad gentica. Es consecuencia de defectos en la deteccin y


reparacin del ADN que produce heterogeneidad de las clulas cancergenas.

Prdida de la inhibicin por contacto y del crecimiento dependiente de


anclaje. Las clulas normales solo se dividen en un cultivo si estn ancladas a
un sustrato slido al que se puedan adherir. Adems dejan de dividirse cuando
forman una monocapa continua aunque el medio de cultivo cumpla todas las
condiciones adecuadas para la divisin. Por el contrario, las clulas
cancergenas no necesitan un sustrato al que adherirse, pueden proliferar en
un cultivo semislido, y continan dividindose aunque formen una mono capa.

Proliferacin progresivamente independiente de factores de crecimiento y


nutrientes.

Metstasis. Es una caracterstica del cncer que no poseen ni los tejidos


normales ni los tumores benignos. Consiste en la prdida o anomala de
protenas celulares que se encargan de la adhesin a la matriz extracelular,
anomalas en la interaccin entre clulas,unin anormal a la membrana basal,
etc.

Por tanto, el cncer es el resultado de mutaciones somticas. La carcinognesis es un


proceso que consta de varias etapas y recibe el nombre de progresin tumoral. La
progresin a nivel gentico es la acumulacin de mutaciones sucesivas, ya que una
nica mutacin somtica no es suficiente para que se desarrolle un cncer. Para que

aparezca un tumor es necesario que se pierdan los controles mltiples ejercidos por
las tres categoras de genes: oncogenes, genes supresores del cncer y genes
reguladores de la apoptosis. La acumulacin de estas mutaciones es una
consecuencia de la inestabilidad gentica de las clulas anormales.
La mayora de las neoplasias son consecuencia de un agente cancergeno que
provoca alteraciones en el ADN. Algunos de estos agentes cancergenos son:

Tabaco: el riesgo de cncer de pulmn es de 10 a 20 veces mayor en


fumadores que en no fumadores; el 90% de las muertes por cncer de pulmn
se deben a este hbito. Adems tambin provoca canceres del tracto
respiratorio superior, tracto genitourinario, tracto gastrointestinal y pncreas.
Radiaciones ionizantes: estas radiaciones tienen un gran potencial para
inducir mutaciones. La radiaciones de partculas son ms cancergenas que las
radiaciones electromagnticas (rayos X o gamma).
Radiacin no ionizante: la radiacin UV natural procedente del sol puede
provocar cncer de piel. Puede aparecer una lesin del ADN por la formacin
de dmeros de pirimidina.
Carcingenos qumicos: algunos de estos agentes son:

- Agentes alquilantes: como la ciclofosfamida o el busulfn usados en el tratamiento


del cncer.
- Hidrocarburos aromticos: presentes en el humo de los cigarrillos.
- Colorantes azo: colorante de anilina usado en la industria del caucho.
- Carcingenos naturales
Adems de los agentes cancergenos mencionados, la aparicin de un cncer tambin
puede estar determinada por virus DNA y RNA.
1. Virus ADN:
A) Papovavirus: HPV 16, 18 B) Poliomavirus: SV-40, adenovirus, poxvirus, VHB C)
Herpesvirus: Virus de Epstein-Barr, Herpes simples tipo 2
2. Virus ARN: retrovirus
A) Virus transformante de accin rpida: Virus del sarcoma de Rous (VSR) B) Virus
transformante de accin lenta (lentivirus): Virus de la leucemia aviar (ALV) C) HTLV

Virus ADN
Los oncogenes del ADN viral codifican protenas que afectan a sustancias regidoras
del crecimiento de la clula.
Estos virus son:
PAPOVAVIRUS

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO (HPV)

Son virus ADN de doble cadena circular, de los que se han identificado alrededor de
70 tipos genticamente distintos. Son muy especficos de especie y de tejido. Con
tropismo selectivo para el epitelio escamoso de determinados rganos.
Son capaces de
fibroepiteliomas.

inducir

tumores

epidermoides

(verrugas

papilomas)

El genoma del papilomavirus humano tiene tres regiones diferenciadas:


a) Regin larga de control (LCR), no contiene genes, contiene el punto de origen de
replicacin del ADN y elementos de control de la transcripcin.
b) Regin E (precoz), tiene capacidad de transformacin y codifica protenas que
regula la transcripcin y la replicacin.
c) Regin L (tardo) no tiene capacidad de transformacin y codifica protenas de la
cpside del virus.

Virus ARN (retrovirus)


La oncologa viral se ha centrado ms en el estudio de estos retrovirus. Se trata de
virus que tienen un cido nucleico ARN monocatenario y durante la infeccin sintetizan
ADN por medio de la transcriptasa inversa. La relacin de los retrovirus y el cncer se
estableci gracias al descubrimiento del virus del sarcoma de Rous y el virus de la
leucemias felina.

VIRUS DE SARCOMA DE ROUS (virus transformante de accin rpida)

Este virus puede ser portador de un oncogn que se incorpora y expresa en la clula
husped por un mecanismo de transduccin dando lugar a un rpido desarrollo de una
neoplasia.
En la carcinognesis humana no es muy importante este mecanismo, y en animales
provoca la aparicin de tumores con un corto periodo de latencia tras la infeccin.

VIRUS DE LEUCEMIA AVIAR (virus transformante de accin lenta)

Este virus carece de oncogenes, sin embargo, tambin puede transformar una clula
normal en maligna. Este virus parece afectar casi exclusivamente a especies animales
especficas. La transformacin se debe a que en el proceso de integracin vrica algn
proto-oncogn celular puede quedar en proximidad al genoma del virus y verse as
afectado por las seales reguladoras del virus. El mecanismo molecular de activacin
se puede producir al quedar el protooncogn bajo control de los potentes promotores
virales o a travs de la formacin de protenas hbridas con funcionalidad alterada. En
este caso es una nica clula la que se transforma en un principio, por lo que el
desarrollo del tumor es ms lento, asemejndose al proceso de transformacin celular
inducida por un agente carcingeno.
PROTOONCOGENES Y ONCOGENES CELULARES.
ACTIVACIN DE LOS PROTOONCOGENES

MECANISMOS

DE

La gnesis y el desarrollo tumoral, son el resultado de numerosas alteraciones


moleculares que se producen en el ADN y donde estn implicados los oncogenes y los
genes supresores tumorales.
Los oncogenes son genes dominantes que codifican protenas (oncoprotenas) que
regulan el crecimiento y la diferenciacin celular pero que a travs de variaciones en
su secuencia de nucletidos por mutacin, amplificacin o reordenamiento
cromosmico adquieren capacidades tumorignicas.
La transformacin de uno de los dos alelos de la clulas sirve para provocar una
transformacin neoplsica.
Los genes supresores tumorales (antioncogenes) son genes recesivos que sirven
para
Los oncogenes se dividen en grupos:

Factores de crecimiento.
Receptores.
Transductores de seales.
Activadores de la transcripcin.
Relacionados con la regulacin del ciclo celular.
Reguladores de la apoptosis.

FACTORES DE CRECIMIENTO
Los factores de crecimiento son polipptidos secretados por las clulas, cuya funcin
es unirse a un receptor especfico y estimular el crecimiento celular.
La activacin de los protooncogenes supone una estimulacin autocrina (sobre la
propia clula) o paracrina (sobre clulas vecinas) de la produccin de factores de
crecimiento.

RECEPTORES DE LOS FACTORES DE CRECIMIENTO


Son protenas de la membrana citoplasmtica que presentan tres reas o dominios:

Dominio extracelular.
Domino transmembrana.
Dominio intracelular, tambin conocida como zona tirosin kinasa.

Transmiten informacin unidireccional desde la superficie de la clula, mediante la


unin de un factor de crecimiento especfico, hasta la zona citoplasmtica, donde la
cascada de reacciones bioqumicas iniciada en la zona tirosin quinasa, termina en el
ncleo celular estimulando la sntesis de material gentico. Las alteraciones en estos
receptores inducen a un crecimiento anormal.

TRANSDUCTORES DE SEALES
La transduccin de seales consiste en una cascada bioqumica que se inicia en el
interior de la membrana citoplasmtica y termina en el ncleo de la clula, estimulando
la sntesis de ADN.

Destaca los oncogenes de la familia ras (H-ras, K-ras, N-ras) que codifican protenas
de un peso molecular de 21 kDa (genricamente p21)y son protenas relacionadas con
el GTP. Estos genes se activan por mutaciones puntuales especficas, localizadas en
los codones 12, 13, 61 y son los ms frecuentes en los tumores humanos.
La unin de ras-GTP es la forma activa de la protena, mientras que la unin ras-GDP,
es la forma inactiva. Un estmulo externo es capaz de activar la fosforilacin de rasGDP a ras-GTP, que acta activando una cascada bioqumica intracelular en la que
estn implicados numerosos protooncogenes, incrementado la sntesis de ADN. Ras
mutado (oncognico) no reconoce la protena GAPs?, responsable de la inactivacin
de ras, por lo que se produce un estmulo continuo de ras.

ACTIVADORES DE LA TRANSCRIPCIN
Tambin denominados oncogenes nucleares. Se caracterizan por codificar protenas
que se unen al ADN activando la transcripcin de otros genes, que estimularn la
replicacin del ADN de forma directa o indirecta.
Dentro de este grupo de genes se incluyen los genes supresores de tumores, la familia
de genes myc.

RELACIONADOS CON LA REGULACIN DEL CICLO CELULAR


La proliferacin celular es un proceso regulado por una enzimas denominadas
quinasas dependientes de ciclinas (cyclin-dependent kinase o CDK) capaces de
fosforilar otras protenas mediante la transferencia de grupos fosfatos a aminocidos
especficos.
La actividad de las CDK depende de la formacin de complejos con otras protenas
especficas del ciclo, como las ciclinas. En este proceso tambin intervienen genes
supresores tumorales (p16) que inhibe la actividad de las quinasas.

REGULADORES DE LA APOPTOSIS
La ejecucin de una muerte programada est asociada a una serie de caractersticas
morfolgicas y cambios bioqumicos.
El proceso de apoptosis es de central importancia para el desarrollo y mantenimiento
de la vida.
La apoptosis utiliza mensajeros primarios o
factores como el ligando Fas (Apo1-L CD95L), TNF-alfa, IL-1 INF-gamma que son
reconocidos por receptores especficos de
membrana. Una vez activados, los receptores
transfieren la informacin al interior celular
mediante
un
complejo
sistema
de
interacciones protena-protena, que termina
en la activacin de una cascada de proteasas
denominadas caspasas (sobre todo las
caspasas-8 y -2) provocando la desconexin

de los sistemas de reparacin del ADN y la activacin de la nucleasa encargada de la


degradacin del ADN. Este proceso depende de la presencia de los denominados
death domain (DD). Tambin intervienen un gen supresor tumoral (p53).

MECANISMOS DE ACTIVACIN DE LOS PROTOONCOGENES


Se trata de la trasformacin de una clula benigna, los proto-on-cogenes, en tumoral,
los oncogenes, por cambios genticos en la secuencia de nucletidos de los genes
que regulan el crecimiento y la diferenciacin.

MUTACIONES
La mutacin supone un cambio hereditario en la secuencia de nucletidos de un
organismo y puede o no tener consecuencias en el fenotipo (manifestacin externa y
visual de las caractersticas de un organismo).
El proceso por el cual se adquiere una mutacin se conoce como mutagnesis.
1.- Mutaciones puntuales: Es el tipo de mutacin
ms frecuente. Supone el cambio de una base
nitrogenada por otra, o bien la insercin o la delecin
de una base nitrogenada. Puede ser:
Transiciones: cuando hay un cambio de una base
prica por otra prica, o pirimidnica por otra pirimidnica.
Transversiones: cambio de una base prica por
una pirimidnica o viceversa.

Los efectos de una mutacin puntual sobre el


fenotipo celular pueden ser muy diversas. La ms
conocida es la de la familia ras observada en
numerosos tipos tumorales.
2.- Inserciones (Frameshift) o delecciones: inclusin o prdida de una base, con la
consecuencia de prdida de lectura del cdigo gentico.
3.- Amplificacin gnica: incremento en el nmero de copias de un gen dentro del
genoma. Implica alteraciones cromosmicas denominadas double-minute-

chromosome (Dms), que son estructuras microcromosmicas sin centrmeros


que representan amplias regiones del ADN genmico que contienes cientos de
copias de un gen determinado. La amplificacin conduce a un incremento en la
expresin del gen y generalmente se relaciona con un incremento de la
proliferacin celular.
4.-Translocaciones: implica roturas cromosmicas y su posterior unin en
cromosomas distintos. Este mecanismo produce protenas quimricas que
pueden activar la sntesis de productos anormales, como ocurre en la
leucemias mieloides crnicas donde existe una fusin entre los cromosomas 922 resultado de la unin de losgenes c-abl (Cromosoma Philadelphia). Otro
ejemplo caracterstico de la activacin transcripcional es el que se produce en
el Linfoma de Burkitt con el gen c-myc.

5.- Sobreexpresin: existe un aumento de la transcripcin de un gen y de


produccin de protenas.

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