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Conceptos bsicos sobre sndromes mielo

y linfoproliferativos
Ricardo Ruiz de Adana Prez
Especialista en Medicina Interna y Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Segre. Servicio Madrileo de Salud. Madrid. Espaa.
Correo electrnico: r.ruizdeadana@telefonica.net

Puntos clave
Los sndromes mieloproliferativos crnicos se asocian a una

maduracin celular relativamente normal, que se manifiesta

por un nmero elevado de granulocitos, hemates y/o
plaquetas en sangre perifrica, junto con hepato y/o
esplenomegalia, por metaplasia mieloide en estas vsceras,
aparicin en mayor o menor grado de fibrosis de la mdula
sea, y en ocasiones, evolucin a leucemia aguda.

La leucemia linftica crnica (LLC) es el sndrome

linfoproliferativo ms frecuente, caracterizndose por la

acumulacin de linfocitos inmunoincompetentes de
pequeo tamao, aspecto maduro y fenotipo B que infiltran
progresivamente la mdula sea, ganglios linfticos y otros
tejidos.
Ms de la mitad de pacientes con LLC estn asintomticos

La leucemia mieloide crnica es la neoplasia

mieloproliferativa ms frecuente.
La leucemia mieloide crnica presenta una alteracin

citogentica especfica, el cromosoma Filadelfia, que se

detecta en el 95% de los casos.

al inicio, y su diagnstico se basa nicamente en una

analtica de rutina.
La clasificacin en estadios clnicos de los pacientes con

LLC resulta til para definir el pronstico y el tratamiento.

La mediana de supervivencia de los pacientes con LLC es

El tratamiento de la leucemia mieloide crnica con los

inhibidores de tirosincinasa, en especial el imatinib,

obtiene una tasa de supervivencia global del 85% a los
8 aos, existiendo evidencias que sugieren que algunos
pacientes pueden curarse.

de aproximadamente 10 aos, variando en funcin del

estadio de 3 a 20 aos.
El tratamiento de la LLC no est indicado hasta que

aparezcan sntomas o progrese activamente la enfermedad.

La mutacin JAK2 V617F se encuentra en ms del 90% de

los pacientes con policitemia vera, en un 60% de los casos

de trombocitemia esencial y en aproximadamente el 50% de
los casos de mielofibrosis primaria.
Palabras clave: /FPQMBTJBT
NJFMPQSPMJGFSBUJWBT
t
-FVDFNJB
NJFMPJEF
DSOJDB
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1PMJDJUFNJB
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MJOGPJEFT
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-FVDFNJB
MJOGUJDB
DSOJDB

Sndromes mieloproliferativos
Los sndromes mieloproliferativos crnicos son un grupo de
trastornos hematolgicos que se producen como consecuencia de una alteracin clonal de la clula madre hematopoytica, dando lugar a la proliferacin de una o ms lneas celulares de la mdula sea (MO). A diferencia de los sndromes
mielodisplsicos, en los sndromes mieloproliferativos crnicos esta proliferacin se asocia a una maduracin celular
relativamente normal, que se manifiesta por un nmero ele-

vado de granulocitos, hemates y/o plaquetas en sangre perifrica (SP), junto con hepato y/o esplenomegalia, por metaplasia mieloide en estas vsceras, aparicin en mayor o
menor grado de fibrosis de la MO, y en ocasiones, evolucin
a leucemia aguda1.
En 2008, la Organizacin Mundial de la Salud propuso
una nueva clasificacin de los sndromes mieloproliferativos
crnicos, incorporando criterios clnicos, morfolgicos y genticos, con implicaciones diagnsticas, pronsticas y teraputicas, pasando a denominarse neoplasias mieloproliferatiFMC. 2014;21(1):17-25

17

Ruiz de Adana Prez R. Conceptos bsicos sobre sndromes mielo y linfoproliferativos

vas (NMP), entre las que se incluyen las siguientes

entidades: leucemia mieloide crnica (LMC), policitemia
vera (PV), trombocitemia esencial, mielofibrosis primaria
(MFP), leucemia neutroflica crnica, leucemia eosinoflica
crnica, mastocitosis y neoplasias mieloproliferativas no clasificables2,3.
La etiologa de las NMP es desconocida, aunque algunos
casos se han relacionado con la exposicin a radiaciones ionizantes y determinados disolventes orgnicos. Los primeros
datos de un origen clonal de las NMP se descubrieron con los
estudios de las isoenzimas de la glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa. Posteriormente, se descubri que la LMC presenta una
alteracin citogentica especfica, el cromosoma Filadelfia
(Ph+), presente en el 95% de los casos. Ms recientemente,
el descubrimiento de la mutacin JAK2 V617F, en un gen
que se encuentra en la brazo corto del cromosoma 9, puso en
evidencia una patognesis comn para las NMP con cromosoma Ph-. Esta mutacin, que codifica enzimas tirosina quinasas, responsables de la activacin y crecimiento celular e
independientes de los factores habituales del crecimiento celular, se encuentra en ms del 90% de los pacientes con PV,
en un 60% de los casos de trombocitemia esencial, y en
aproximadamente el 50% de la MFP. Tambin se han descrito otras alteraciones genticas ms infrecuentes, como las
del gen del receptor de la TPO (c-MPL) y la del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas
(PDGFR)4,5.

Leucemia mieloide crnica

La LMC es la NMP ms frecuente, estimndose una incidencia anual de 1-2 casos por 100.000 habitantes. Tpicamente, se presenta de forma insidiosa, siendo los sntomas
tpicos de la enfermedad astenia, anorexia y prdida de peso.
Sin embargo, cerca de 40% de los pacientes estn asintomticos al inicio, y su diagnstico se basa nicamente en una
analtica de rutina. En la exploracin fsica, destaca la existencia de hepatomegalia y esplenomegalia presente en el
50-80% de los pacientes que a veces puede ser gigante1,6.
En el hemograma, destaca la presencia de leucocitosis, en
torno a 50-100 109/l, a expensas de granulocitos y mielocitos, junto con basofilia y eosinofilia. La cifra de hemoglobina
puede ser normal o estar ligeramente disminuida, y el recuento de plaquetas suele estar elevado. En la bioqumica, la fosfatasa alcalina granulocitaria est disminuida en el 95% de
los casos, los niveles sricos de vitamina B12, cido rico y
lactatodeshidrogenasa suelen estar elevados debido al alto
turnover celular. La MO es hipercelular, con una marcada hiperplasia granuloctica a expensas de mielocitos y elementos
maduros, con basofilia y eosinofilia. Tambin es frecuente la
hiperplasia megacarioctica. El porcentaje de blastos es
< 5-10%, y en un 30% de los casos se detecta fibrosis en grado variable. El estudio citogentico demuestra la existencia
del cromosoma Ph+ en el 95% de los casos, se denomina
18

FMC. 2014;21(1):17-25

cromosoma Ph al cromosoma 22 alterado, resultado de que

una seccin del cromosoma 9 y otra seccin del cromosoma
22 se rompen e intercambian lugares, unindose en el cromosoma 22 y formando el oncogn BCR-ABL, mientras que el
resto de los pacientes presentan traslocaciones mas extraas
que no pueden ser detectadas por anlisis citogenticos rutinarios, o traslocaciones complejas que involucran la participacin de un tercer cromosoma. La presencia del cromosoma
Ph no solo en los precursores granulocticos, sino tambin en
los eritrocitos, megacariocitos y linfocitos B y posiblemente
en los T indica que el trastorno que origina la LMC radica
en la clula madre (stem cell) comn a todas las clulas hematopoyticas. Tambin hay que saber que existen casos de
sujetos sanos que presentan cromosoma Ph+ sin desarrollar
la enfermedad, por lo que se ha sugerido que en ellos la anormalidad cromosmica se origina en clulas progenitoras cuya
descendencia est destinada a morir despus de cierto nmero de divisiones celulares1,6.
La historia natural de la LMC consta de 3 fases: crnica,
acelerada y blstica, o de trasformacin en leucemia aguda
terminal. La fase crnica se controla bien con el tratamiento
y el paciente permanece asintomtico durante aos. La fase
acelerada se caracteriza por el empeoramiento clnico, menor respuesta al tratamiento, esplenomegalia y leucocitosis
progresivas y refractarias, basfilos en SP > 20%, plaquetas
> 1.000 109/l o < 100 109/l de forma persistente, y
reaparicin de la mieloproliferacin, con 10-19% blastos en
SP y/o en MO. Pocos meses despus de la fase acelerada
aparece la fase blstica o leucemia aguda terminal, con un
incremento progresivo del nmero de blstos en SP y MO
hasta superar el 20%. Dos tercios son de tipo mieloblstico y
un tercio de tipo linfoblstico, siendo frecuente la aparicin
de clonas con anomalas citogenticas, adicionales al cromosoma Ph, que se asocian a un peor pronstico, y entre las
que se incluyen doble Ph, i(17q), monosoma del 7, trisoma
del 8 o prdida del cromosoma Y1,6.
El tratamiento de la LMC ha evolucionado de forma notable. Histricamente, la enfermedad presentaba una supervivencia de 2-3 aos sin tratamiento, pasando a conseguirse,
en tiempos relativamente recientes, una supervivencia de
4 aos con busulfn e hidroxiurea, y de 6 aos con tratamiento con interfern alfa y trasplante alognico de clulas
hematopoyticas. En la actualidad, el tratamiento con los inhibidores de tirosincinasa, en especial el imatinib tirosincinasa de primera generacin, ha causado una verdadera revolucin en el pronstico de la LMC, con una tasa global de
supervivencia a los 8 aos del 85%, existiendo evidencias
que sugieren que algunos pacientes pueden curarse. La aparicin de nuevos agentes, como: dasatinib, nilotinib o bosutinib hacen ms interesante el campo de tratamiento de la
LMC, porque son ms potentes y eficaces. El trasplante no
ha desaparecido como opcin teraputica, pero se utiliza de
forma ms selecta y con mtodos no mieloablativos6-11.

Ruiz de Adana Prez R. Conceptos bsicos sobre sndromes mielo y linfoproliferativos

Policitemia vera
La PV es una NMP caracterizada por un incremento en la
produccin de eritrocitos, independiente de los mecanismos
que regulan normalmente la eritropoyesis. Su incidencia anual
es de aproximadamente 0,02-2,8 casos por cada 100.000 habitantes. Los sntomas son consecuencia de la proliferacin celular excesiva: cefalea, astenia, alteraciones visuales, disnea,
prurito, sudoracin, inyeccin conjuntival, hepato-esplenomegalia, e hipertensin arterial. Las complicaciones trombticas
arteriales y venosas ocurren en el 40% de los pacientes son
la principal causa de morbimortalidad. Tambin las complicaciones hemorrgicas son frecuentes 30-40% de los pacientes, siendo caractersticas la epistaxis, las hemorragias retinianas, gastrointestinales y cerebrales6,12.
El diagnstico se basa en el cumplimiento de los siguientes
criterios establecidos por la Organizacin Mundial de la Salud13, requirindose la existencia de los 2 criterios mayores y
1 menor, o el primer criterio mayor y 2 criterios menores:
r
$SJUFSJPT
NBZPSFT
1. Hemoglobina > 18,5 g/dL (16,5 g/dL en mujeres).
2. Existencia de JAK 2 V617F presente en el 90% de los
casos u otra mutacin comparable (JAK 2 exon 12).
r
$SJUFSJPT
NFOPSFT
1. Biopsia de MO hipercelular.
2. Eritropoyetina srica por debajo del lmite normal.
3. Formacin de colonias eritroides endgenas in vitro.
La historia natural de la PV consta de 3 fases: fase inicial,
fase policitmica y fase de agotamiento. La fase inicial es
asintomtica solo se detecta una eritrocitosis aislada y esplenomegalia, asociada o no a trombocitosis. La fase policitmica se asocia con aumento extremo de la masa eritroctica y aparicin de la clnica descrita. Finalmente, la fase de
agotamiento cursa con citopenias, mielofibrosis, hematopoyesis extramedular; es caracterstica una reaccin leucoeritroblstica con poiquilocitosis y dacriocitos en SP y esplenomegalia progresiva, debida a la hematopoyesis extramedular
(metaplasia mieloide)6,14.
El pronstico de los pacientes depende de la naturaleza y
gravedad de las complicaciones que presenten en su evolucin, as como de la duracin de la fase crnica y de la evolucin a mielofibrosis o leucemia aguda la PV tiene una baja incidencia de trasformacin en leucemia aguda,
cuestionndose en la actualidad que la transformacin blstica sea parte de la evolucin natural de la PV, siendo posible
que est provocada, al menos en parte, por el tratamiento
quimioterpico, especialmente el fosforo 32 y los agentes alquilantes.
En su tratamiento se emplean14-16:
r
DJEP
BDFUJMTBMJDMJDP

NH
I
JOEJDBEP
FO
UPEPT

los casos.

r
'MFCPUPNB
JOEJDBEB
FO
UPEPT
MPT
QBDJFOUFT
DPO
IFNBUPcrito superior al 54% o inferior en presencia de otros factores de riesgo trombtico, hasta obtener valores por debajo
del 45%, y para mantenerlo, entre 42-45%.
r
"HFOUFT
NJFMPTVQSFTPSFT
JOEJDBEPT
QPS
JOUPMFSBODJB
B

las flebotomas, por la presencia de mieloproliferacin manifestada por esplenomegalia refractaria o un recuento leucocitario o plaquetario elevado, o por la existencia de un alto riesgo trombtico. La hidroxiurea es actualmente el
agente mielosupresor de eleccin, proporcionando un control adecuado de las enfermedades en la mayora de los pacientes. Sin embargo, persiste la controversia sobre si aumenta el riesgo de transformacin leucmica a largo plazo
10-15 aos El interfern alfa no es un frmaco de primera
eleccin pero puede ser til en pacientes que han recado con
hidroxiurea, mujeres embarazadas, y en personas < 50 aos.
El busulfn y el fosforo 32 pueden estar especialmente indicados en pacientes > 70 aos. La anagrelida puede estar indicada para el tratamiento de la trombocitosis en pacientes
refractarios a la hidroxiurea.

Trombocitemia esencial
Se trata de una NMP caracterizada por un incremento persistente de la cifra de plaquetas con hiperplasia megacarioctica
de la MO. Su incidencia anual aproximada es de 0,1-1,5 casos por cada 100.000 habitantes. Los sntomas son consecuencia son los trastornos trombticos arteriales, mucho ms
frecuentes que los venosos. Las manifestaciones trombticas
microvasculares dan lugar a eritromelalgia sensacin de
quemazn, dolor intenso y enrojecimiento de los dedos de
las extremidades o de la planta del pie. Las hemorragias
son infrecuentes. Tambin pueden darse complicaciones
obsttricas como el aborto espontneo, el retraso en el crecimiento fetal, la muerte intrauterina y la prematuridad.
El diagnstico de la trombocitemia esencial se basa en los
siguientes criterios17:
r
*ODSFNFOUP
TPTUFOJEP
EF
QMBRVFUBT


Y
9/l.
r
*ODSFNFOUP
FO
FM
ONFSP
EF
NFHBDBSJPDJUPT
NBEVSPT
FO

la biopsia de MO, sin alteraciones de serie roja o granuloctica.
r
"VTFODJB
EF
DSJUFSJPT
EJBHOTUJDPT
QBSB
17
.'1
P

LCM, sndrome mielodisplsico u otras NMP.
r
1SFTFODJB
EF
+",7'
mQPTJUJWP
FO
FM

EF
MPT
DBsos o MPL W515K/L.
Estudios recientes indican una supervivencia media que
se acerca a 20 aos, siendo la transformacin fibrtica o leucmica relativamente poco frecuente. El tratamiento debe
decidirse tras evaluar el riesgo trombtico, situando al paciente en grupos de bajo riesgo edad < 60 aos, ausencia de
factores de riesgo vascular, inexistencia de historia de trombosis y cifra de plaquetas < 1.500 x 109/l, que no precisan
FMC. 2014;21(1):17-25

19

Ruiz de Adana Prez R. Conceptos bsicos sobre sndromes mielo y linfoproliferativos

USBUBNJFOUP
P
EF
BMUP
SJFTHP
mFEBE


BPT
P
IJTUPSJB
QSFvia de trombosis en los que la hidroxiurea asociada a cido

acetilsaliclico es el tratamiento de eleccin. La anagrelida
evita la agregacin de las plaquetas e inhibe la maduracin
de megacariocitos, disminuyendo de ese modo los recuentos
de plaquetas. Tiene un efecto mnimo en la produccin de
eritrocitos, es eficaz en la reduccin de recuento de plaquetas en el 70% de los pacientes, y no parece aumentar el riesgo de leucemia aguda. Sin embargo, la hidroxiurea es ms
eficaz que la anagrelida. Es, por lo tanto, un tratamiento til
para los pacientes con trombocitosis refractarios a otras terapias16,18,19.

Mielofibrosis primaria
Es una NMP caracterizada por proliferacin en MO de megacariocitos y granulocitos y que posteriormente se asocia
con fibrosis y hematopoyesis extramedular metaplasia mieloide, y puede evolucionar a osteosclerosis. Su incidencia
anual se estima en 0,4-0,9 por cada 100.000 habitantes. Clnicamente, se caracteriza por su curso insidioso, con anemia
progresiva, marcada hepatoesplenomegalia y sintomatologa
constitucional debida al estado hipercatablico. Tambin son
frecuentes las manifestaciones hemorrgicas debidas a trombopenia o trombopata, complicaciones trombticas, prurito,
y en estadios avanzados, la presencia de hipertensin portal,
como consecuencia de la existencia de metaplasia mieloide
heptica20.
El diagnstico se basa en los siguientes criterios, requirindose el cumplimiento de los 3 mayores y al menos 2 menores17:
r
$SJUFSJPT
NBZPSFT
1. Hiperplasia de megacariocitos atpicos, acompaados
de fibrosis (reticulina/colgeno). En ausencia de fibrosis,
hay proliferacin de granulocitos y eritropoyesis normal o
disminuida.
2. Ausencia de criterios de LCM Ph+, PV, otra neoplasia
mieloide o sndrome mielodisplsico.
3. JAK 2 V617F presente en el 50% de los casos de mielofibrosis u otro marcador clonal (MPL W515K/L). En ausencia de estos marcadores, falta de evidencia de infeccin,
enfermedad autoinmune u otra neoplasia.
r
$SJUFSJPT
NFOPSFT
1. Leucoeritroblastosis.

*ODSFNFOUP
EF
MBDUBUPEFTIJESPHFOBTB
3. Anemia.
4. Esplenomegalia.
Los tratamientos convencionales incluyen los andrgenos
como danazol, corticoides y eritropoyetina, dirigidos a paliar
la sintomatologa de la anemia. En las formas proliferativas,
son de eleccin los agentes citotxicos, siendo la hidroxiurea el frmaco que se escoge. Tambin la talidomida se est
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FMC. 2014;21(1):17-25

convirtiendo en una terapia cada vez ms popular en el tratamiento de la MFP. Como alternativas pueden utilizarse
interfern-, melfaln, y busulfn, pero su uso est limitado
por la baja eficacia y los efectos adversos. Para el control de
la trombocitosis, puede estar indicada la anagrelida. La esplenectoma y la irradiacin esplnica pueden estar indicadas en casos seleccionados21-24.

Otras neoplasias mieloproliferativas

En la tabla 1 se recogen las caractersticas de otras NMP
menos frecuentes.

Sndromes linfoproliferativos
malignos
Los SLP malignos son un grupo heterogneo de trastornos
de origen clonal, que afectan a las clulas linfoides, teniendo
en comn la proliferacin de clulas linfoides de aspecto
maduro, con tendencia a la invasin, adems de rganos linfoides como los ganglios linfticos y el bazo, la MO y SP.
La clasificacin de los SLP, segn los criterios de la Revised
European-American Classification of Lymphoid neoplasm y
la Organizacin Mundial de la Salud, se muestra en la tabla 2.
A continuacin se describen brevemente algunos de estos
trastornos.

Leucemia linftica crnica/linfoma linfoctico

de clulas pequeas
La LLC es un trastorno caracterizado por la acumulacin de
linfocitos inmunoincompetentes de pequeo tamao, aspecto maduro y fenotipo B. El linfoma linfoctico de clulas pequeas (LLCP) se considera que es la misma enfermedad
que la LLC en diferente etapa evolutiva. Histricamente, el
diagnstico de LLCP se realizaba mediante biopsia de los
ganglios linfticos en un paciente que se presenta con linfadenopata pero sin linfocitosis perifrica, mientras que la
LLC se diagnostica mediante el examen de la SP y la MO en
pacientes con linfocitosis. Actualmente, el diagnstico de
LLCP se establece en pacientes que muestran ganglios linfticos con hallazgos coherente con LLC/LLCP, pero con un
recuento absoluto de linfocitos perifricos que no exceda 5 x
109/l, y sin evidencia de neutropenia, anemia, o trombocitopenia relacionada con la enfermedad25.
La LLC/LLCP es la leucemia ms comn en los pases
occidentales, representando aproximadamente el 30% de
todas las leucemias. El trastorno es ms comn en hombres, con una relacin hombre-mujer de aproximadamente
1,7:1. En Europa, las tasas de incidencia anuales entre los
hombres y las mujeres son 5,87 y 4,01 casos por 100.000
habitantes, respectivamente. La incidencia de LLC aumenta con la edad, afecta principalmente a personas mayores,
con una edad media al diagnstico de 70 aos; sin embar-

Ruiz de Adana Prez R. Conceptos bsicos sobre sndromes mielo y linfoproliferativos

TABLA 1. Caractersticas de otras neoplasias mieloproliferativas menos frecuentes

Leucemia crnica neutroflica

Leucemia crnica eosinoflica

Es una NMP muy poco frecuente

caracterizada por neutrofilia
mantenida en SP, proliferacin
granuloctica a expensas de
neutrfilos en MO y
hepatoesplenomegalia

Es una NMP con proliferacin

clonal de precursores
eosinoflicos que ocasiona
eosinofilia, en SP y MO, con
infiltracin de tejidos y
rganos, que son daados por
citocinas originadas en los
eosinfilos

En un tercio de los pacientes se

detectan alteraciones
citogenticas como 20q-, 21+,
11q-, 12p-. Por definicin, el
cromosoma Ph est ausente

Evidencia de leucemia aguda

mieloblstica

Se dispone de escasas evidencias

sobre la prevalencia de la
mutacion de JAK2

Mastocitosis
Es una proliferacin clonal y
neoplsica de mastocitos que
se acumulan en uno o ms
tejidos, rganos, aparatos, o
sistemas. Sus distintas
variantes y las alteraciones
clnicas asociadas dependen
del rgano infiltrado. Hay 3
variedades: 1) mastocitosis
cutnea, con infiltracin
confinada a la piel y de curso
benigno; 2) mastocitosis
sistmica, con infiltracin a
piel, MO y otros rganos con
evolucin de ndolente a
agresiva y que incluye la
leucemia mastoctica,
y 3) mastocitosis sistmica
asociada a una alteracin
clonal en alguna lnea celular
hematolgica distinta

Neoplasia mieloproliferativa
no clasificable
Esta designacin es aplicable a
casos con datos clnicos y
hematolgicos bien definidos,
como propios de NMP, pero
que no rena el criterio
diagnstico de ninguno de
ellos o que cumpla el de ms
de uno. La existencia de Ph+,
BCR-ABL1, PDGFRA, PDGB o
FGR1 excluye el diagnstico de
NMPNC

MO: mdula sea; NMP: neoplasias mieloproliferativas; NMPNC: neoplasias mieloproliferativas no clasificables; SP: sangre perifrica.

TABLA 2. Clasificacin de los sndromes linfoproliferativos (Revised European-American Classification of Lymphoid neoplasm/Organizacin
Mundial de la Salud)
Neoplasias de clulas B
Neoplasias de precursores de clulas B
Leucemia/linfoma linfoblstico B
Leucemia/linfoma linfoblstico B con alteraciones genticas
recurrentes
Neoplasias de clulas B maduras

Linfoma de clulas grandes B HHV8 asociado a enfermedad de

Castleman
Linfoma primario de cavidades
Linfoma de Burkitt
Linfoma B inclasificable
Sndrome linfoproliferativo T CD30 cutneo primario

Linfoma linfoctico de clulas pequeas

Linfoma cutneo primario T gamma-delta

Leucemia prolinfoctica

Linfoma T perifrico

Linfoma linfoplasmoctico

Linfoma angioinmunoblstico T

Linfoma marginal esplnico

Linfoma de clulas grandes anaplsico ALK positivo

Tricoleucemia

Neoplasias de clulas T y de clulas natural killer

Mieloma/plasmocitoma

Neoplasias de precursores de clulas T

Linfoma de la zona marginal extranodular asociado a mucosa

(linfoma MALT)

Neoplasias de clulas T perifricas y clulas natural killer

Leucemia/linfoma linfoblstico T

Linfoma de la zona marginal ganglionar

Leucemia prolinfoctica T

Enfermedad de las cadenas pesadas

Leucemia T de linfocitos grandes granulares

Linfoma folicular

Sndrome linfoproliferativo T EBV + de la infancia

Linfoma primario cutneo centrofolicular

Linfoma tipo Hidroa Vacciniforme

Linfoma de clulas del manto

Leucemia agresiva de clulas natural killer

Linfoma difuso de clulas grandes

Leucemia/linfoma T del adulto

Linfoma difuso de clulas grandes asociado a inflamacin crnica

Linfoma NK/T extraganglionar de tipo nasal

Granulomatosis linfomatoide

Linfoma T asociado a enteropata

Linfoma de clulas grandes B primariamente mediastnico

Linfoma T hepatoesplnico

Linfoma de clulas grandes B intravascular

Linfoma T panicultico subcutneo

Linfoma de clulas grandes B ALK positivo

Micosis fungoides/sndrome de Szary

Linfoma plasmablstico

Linfoma de Hodgkin

Se sealan en cursiva las entidades ms frecuentes.

FMC. 2014;21(1):17-25

21

Ruiz de Adana Prez R. Conceptos bsicos sobre sndromes mielo y linfoproliferativos

go, no es inusual hacer el diagnstico en individuos ms

jvenes26,27.
Las manifestaciones clnicas se deben a la infiltracin progresiva de la MO, ganglios linfticos y otros tejidos por linfocitos de pequeo tamao, aspecto maduro y fenotipo B, as
como a las alteraciones inmunolgicas que acompaan a esta
enfermedad. Sin embargo, en ms de la mitad de los casos los
pacientes estn asintomticos al inicio, y su diagnstico se basa nicamente en una analtica de rutina. En el resto, la astenia, la aparicin de adenopatas presente en el 50 a 90% de
los pacientes, esplenomegalia el bazo es el segundo rgano
linfoide ms frecuentemente afectado, palpable en el 25 al
55% de los casos, y como en el caso de los ganglios linfticos,
indolora, hepatomegalia presente en el 15 a 25% de los casos, piel la infiltracin con clulas de la LLC puede ocurrir
a lo largo de su evolucin en cualquier rgano, pero en el momento del diagnstico la piel es el rgano no linfoide ms comnmente implicado, afectando las lesiones preferentemente
a la cara, en forma de mculas, ppulas, placas, ndulos, lceras o ampollas. En general, las consultas por infecciones repetidas son las manifestaciones que con mayor frecuencia conducen al diagnstico, y a diferencia de lo que ocurre en los
linfomas, la fiebre, la sudacin y la prdida de peso no son
frecuentes. Tambin, en la enfermedad avanzada se observa
una predisposicin a las infecciones bacterianas, vricas y fngicas como consecuencia de la hipogammaglobulinemia y la
granulocitopenia28-30. Tambin en la LLC se asocian con frecuencia trastornos inmunolgicos como anemia hemoltica
autoinmune, prpura trombocitopnica de naturaleza inmune,
y con una asiduidad mucho menor, aplasia selectiva eritropoytica o neutropenia secundaria a la produccin de autoanticuerpos dirigidos contra las clulas progenitoras de esas lneas
medulares. La prueba de Coombs resulta positiva en el 15 al
35% de los casos, ya sea en el diagnstico o durante la evolucin de la enfermedad. Es frecuente la hipogammaglobulinemia, siendo la inmunoglobulina que est disminuida con maZPS
GSFDVFODJB
MB
*H.
TFHVJEB
EF
MB
*H(
Z
EF
MB
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&O

5-10% de los casos, puede detectarse un componente monoDMPOBM
FO
FM
TVFSP
DPO
GSFDVFODJB
*H.
P
*H(

5BNCJO
TF

han descrito alteraciones del complemento y de la actividad
fagoctica. Mediante tcnicas citogenticas se ha demostrado
una mayor incidencia de trastornos citogenticos, los ms frecuentes, trisoma 12, deleciones 11q y del 13q.
-PT
DSJUFSJPT
EJBHOTUJDPT
EF
MB
*OUFSOBUJPOBM
8PSLTIPQ

PO
$--
/BUJPOBM
$BODFS
*OTUJUVUF4QPOTPSFE
8PSLJOH

Group pueden resumirse de la siguiente manera:
r
-JOGPDJUPTJT
NBOUFOJEB

NM
r
.PSGPMPHB
UQJDB
DPO
NFOPT
EF
VO

EF
DMVMBT
EF

aspecto inmaduro.
r
'FOPUJQP
DPNQBUJCMF
DPO
--$
FYQSFTJO
EF
DBEFOBT
LBppa o lambda; inmunoglobulina de superficie de poca intensidad, positividad para antgenos pan-B y el antgeno CD5).
22

FMC. 2014;21(1):17-25

r
*OGJMUSBDJO
EF
MB
.0


ZP
CJPQTJB
NFEVMBS
DPNpatible con LLC.

r
&M
FTUVEJP
EF
MPT
NBSDBEPSFT
DFMVMBSFT
Z
EF
MB
.0
UJFOF

especial importancia en los casos que cursan con linfocitosis
< 5.000/ml.
r
$PO
MB
DMBTJGJDBDJO
BDUVBM
MPT
QBDJFOUFT
DPO
VO
SFDVFOto absoluto de linfocitos < 5 x 109/l, por lo general se diagnostican como una linfocitosis monoclonal B en lugar de
LLC si no tienen adenopatas palpables, esplenomegalia, y/o
hepatomegalia.
De acuerdo con la morfologa de los linfocitos, se distingue: 1) LLC tpica, con predominio (ms del 90%) de clulas
pequeas; 2) LLC atpica, en la que existe una proporcin,
por lo general > 15%, de linfocitos atpicos (centrocitos o clulas hendidas, linfoplasmocitos), y 3) LLC con aumento de
prolinfocitos (11-54%). La morfologa atpica suele asociarse
a alteraciones cromosmicas del tipo de la trisoma 12, y menos frecuentemente a deleciones del brazo largo del cromosoma 6 (del6q).
La clasificacin en estadios clnicos resulta til para definir el pronstico y el tratamiento. Dos clasificaciones frecuentes (tabla 3) son las de Rai, que se basa principalmente
en los cambios hematolgicos, y la de Binet, que se fundamenta en la extensin de la enfermedad28,29.
La mediana de supervivencia de los pacientes con LLC es
de aproximadamente 10 aos, variando en funcin del estadio, de 3 a 20 aos. Entre 10 y 30% de los pacientes con
LLC sufren una transformacin a un proceso linfoproliferativo ms agresivo. La forma ms frecuente de transformacin es a una leucemia prolinfoctica, que ocurre en el 1530% de los casos, y alrededor del 10% de los pacientes
desarrollan un linfoma agresivo sndrome de Richter. Sin
embargo, es excepcional que la LLC acabe en forma de leucemia aguda. Por otra parte, el estado de inmunodeficiencia
predispone a la aparicin de segundas neoplasias, siendo las
ms frecuentes, carcinomas de piel, del tubo digestivo o del
pulmn. Tambin se han comunicado casos de LLC asociados a algunas hemopatas mieloides.
En general, la opinin mas extendida es que el tratamiento no est indicado hasta que aparecen sntomas o progresa
activamente la enfermedad, es decir, pacientes que presentan
sntomas de insuficiencia medular, como anemia y trombocitopenia; adenopatas o esplenomegalia sintomtica, etc.
Los pacientes con LLC de riesgo intermedio (grupo B Binet)
o de alto riesgo (grupo Binet C) que no han tenido tratamiento previo, se tratan generalmente con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab anticuerpo monoclonal; pentostatina, ciclofosfamida y rituximab; fludarabina con rituximab; o
bendamustina con rituximab, aunque no se ha demostrado
que prolongue la supervivencia, siendo el sobretratamiento
ms peligroso que el infratratamiento. La monoterapia con
bendamustina, clorambucil, alemtuzumab o rituximab se uti-

Ruiz de Adana Prez R. Conceptos bsicos sobre sndromes mielo y linfoproliferativos

TABLA 3. Clasificacin Rai y de Binet de la leucemia linftica

crnica
Clasificacin de Rai
Estadio 0
Linfocitosis absoluta (> 10.000/ml en SP) y > 30% linfocitos
en MO, sin adenopata, hepatoesplenomegalia, anemia o
trombocitopenia
Estadio I
Estadio 0 con linfadenopata y sin hepatoesplenomegalia,
anemia o trombocitopenia
Estadio II
Estadio I con hepatomegalia o esplenomegalia
Estadio III
Estadio II y anemia (hemoglobina < 11 g/dl)
Estadio IV
Estadio III con trombocitopenia (< 100.000/ml)
Clasificacin Binet
Estadio clnico A*
Leucemia linftica crnica en ausencia de anemia o
trombocitopenia y menos de 3 reas de compromiso
linfoide (estadios Rai 0, I y II)
Estadio clnico B*
Leucemia linftica crnica en ausencia de anemia o
trombocitopenia con 3 o ms reas de implicacin linfoide
(estadios Rai I y II)
Estadio clnico C
Leucemia linftica crnica con anemia o trombocitopenia,
independientemente del nmero de reas con aumento de
volumen linfoide (estadios Rai III y IV)
*Las reas linfoides incluyen la cervical, axilar, inguinal y el bazo.
MO: mdula sea; SP: sangre perifrica.

liza en ancianos y en otros pacientes que no son candidatos

para un tratamiento con poliquimioterapia. La teraputica de
soporte incluye la transfusin de concentrados de hemates
en caso de anemia, transfusiones de plaquetas cuando hay
hemorragias asociadas a trombocitopenia, y antibiticos para las infecciones. La administracin de prednisona, en dosis
EF

NHLHEB
QVFEF
QSPEVDJS
VOB
NFKPSB
SQJEB
Z
MMBNBUJva en pacientes con LLC avanzada, aunque la respuesta suele ser breve31,32.

Leucemia prolinfoctica
La LPL es un SLP poco frecuente que se caracteriza por cursar con una cifra de leucocitos muy alta en la que predominan los prolinfocitos y una gran esplenomegalia. Los sntomas ms habituales son astenia, prdida de peso, sensacin
de ocupacin en el hipocondrio izquierdo y, en ocasiones,
fiebre y sudacin nocturna.
La clave del diagnstico es la presencia de un nmero eleWBEP
EF
QSPMJOGPDJUPT
FO
41
mDPOWFODJPOBMNFOUF

m

El fenotipo de los prolinfocitos B se caracteriza por una eleWBEB
EFOTJEBE
EF
MBT
*H4
QPTJUJWJEBE
DPO
FM
"D.P
'.$
Z

negatividad para el CD23. La anomala citogentica ms frecuente es la 14q+33.

Tricoleucemia
La tricoleucemia es un SLP que se caracteriza por citopenias
de grado variable, esplenomegalia, infecciones de repeticin
e invasin de SP, MO, bazo e hgado por unas clulas cuyo
rasgo ms caracterstico es que poseen prolongaciones citoplasmticas a modo de pelos (tricoleucocitos). Tambin pueden presentar manifestaciones cutneas de tipo vascultico,
as como sndrome nefrtico, afeccin esqueltica en forma
de rarefaccin sea, sobre todo en el fmur, y muy raras veces, osteosclerosis generalizada y paraproteinemia.
La posibilidad de una tricoleucemia debe tenerse en cuenta en el estudio de toda pancitopenia. El examen de SP es
importante para llegar al diagnstico, pero en algunos casos,
los tricoleucocitos en sangre son escasos o faltan del todo.
La biopsia medular es esencial para el diagnstico34.

Linfomas B leucemizados
Aunque los linfomas afectan de forma primordial a los ganglios linfticos y otros tejidos linfoides, en algunos casos invaden la MO y SP producindose el fenmeno conocido como leucemizacin del linfoma. Este proceso es ms
frecuente en linfomas de bajo grado, aunque tambin puede
acontecer en los linfomas de alto grado de clulas grandes.
Los linfomas B que con mayor frecuencia se leucemizan
son: linfoma esplnico de linfocitos vellosos, linfomas centrofoliculares, linfoma linfoplasmocitoide/inmunocitoma y
el linfoma de las clulas del manto leucemizado35.
La presencia de linfocitosis hace que frecuentemente estos pacientes se diagnostiquen de forma errnea de LLC si
no se tiene en consideracin la morfologa de las clulas circulantes, as como los marcadores inmunolgicos. El significado pronstico de la manifestacin leucmica de un linfoma vara de acuerdo con el tipo histolgico, grado de
linfocitosis y la presencia o no de clulas grandes circulantes
que sugieren transformacin del proceso.

Leucemia/linfoma linfoblstico T
La leucemia/linfoma T del adulto (LLTA) es ocasionada por
VO
SFUSPWJSVT
$
MJOGPUSPQP
FM
)5-7*
DVZB
JOGFDDJO
EB
MVgar a la proliferacin y expansin de un clon de linfocitos T.
Cursa con un cuadro leucmico en el 75% de los casos,
mientras que en el 25% se manifiesta como un linfoma pleomrfico sin expresion perifrica. En las formas agudas y de
linfoma, el cuadro clnico es agudo y se caracteriza por organomegalia, frecuentes lesiones cutneas, hipercalcemia en
el 50% de los casos y linfocitosis en la forma leucmica. La
LLTA tambin puede afectar al pulmn, tracto digestivo y el
sistema nervioso central. Las formas crnicas pueden perFMC. 2014;21(1):17-25

23

Ruiz de Adana Prez R. Conceptos bsicos sobre sndromes mielo y linfoproliferativos

TABLA 4. Clasificacin de los trastornos proliferativos de las

clulas plasmticas
1. Gammapata monoclonal de significado indeterminado
a) Primaria
b) Secundaria
Enfermedades del tejido conectivo y otras enfermedades
autoinmunes
Enfermedades drmicas: liquen, psoriasis y urticaria
Enfermedades endocrinas: hipotiroidismo y
hiperparatiroidismo
Enfermedad de Gaucher
Enfermedades neurolgicas: esclerosis mltiple y neuropata
perifrica
Hepatopatas
Enfermedades infecciosas: tuberculosis, endocarditis
bacteriana y sndrome de inmunodeficiencia adquirida
Neoplasias: carcinomas y sndromes mieloproliferativos
Tratamiento con quimioterapia y radioterapia
2. Gammapatas monoclonales malignas

ser prurito y un cuadro cutneo que a veces se cataloga de

dermatitis inespecfica y se controla con glucocorticoides tpicos. En etapas ulteriores, aparecen placas infiltrativas con
cierta tendencia a ulcerarse; algunos pacientes manifiestan
una eritrodermia exfoliativa difusa. Las adenopatas y la hepatoesplenomegalia pueden hallarse presentes en el momento
del diagnstico, pero con ms frecuencia acontecen durante el
curso evolutivo de la enfermedad. El paciente manifiesta un
cuadro agudo o subagudo, con organomegalia palpable o sin
ella, y recuentos leucocitarios elevados (12-15 x 109/l, raramente > 100 x 109/l), con un porcentaje variable de linfocitos
atpicos o clulas de Szary, con un ncleo cerebriforme con
cromatina madura. El estudio inmunofenotpico es la prueba
diagnstica fundamental, ya que permite establecer el origen
T maduro de las clulas blsticas y descartar que se trata de
una leucemia aguda. Citogenticamente, son habituales los
cariotipos complejos y las hiperdiploidas. En los casos de linfomas cutneos T sin expresin en SP, el diagnstico debe
efectuarse mediante biopsia cutnea36,37.

a) Mieloma mltiple (IgG, IgA, IgD, IgE y cadenas ligeras)

Mieloma mltiple quiescente
Leucemia de clulas plasmticas
Mieloma no secretor
Mieloma IgD
Mieloma osteoesclertico
b) Plasmocitoma
Plasmocitoma solitario de hueso
Plasmocitoma extramedular
3. Enfermedades linfoproliferativas malignas
a) Macroglobulinemia de Waldestrm (IgM)

Gammapatas monoclonales
Las gammapatas monoclonales o discrasias de clulas plasmticas constituyen un grupo de enfermedades caracterizadas por la proliferacin de clulas plasmticas, las cuales
sintetizan una protena homognea llamada el componente
M o paraprotena que aparece como banda homognea en el
proteinograma electrofortico. La clasificacin de los trastornos proliferativos de las clulas plasmticas se muestra en
la tabla 4, sin embargo, una descripcin de las discrasias de
clulas plasmticas y de los linfomas se escapa al objetivo
de esta monografa.

b) Linfoma maligno
4. Enfermedades de cadena pesada
a) ECP-gamma
b) ECP-alfa
c) ECP-mu
5. Otros
a) Crioglobulinemia
b) Piroglobulinemia
c) Amiloidosis primaria

manecer estables durante meses o incluso aos hasta que

abocan a un cuadro agudo. El diagnstico se basa en los datos clnicos y de laboratorio y se confirma mediante la detecDJO
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TFSPMPHB
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EFM
)5-7*36.

Linfomas cutneos T con expresin leucmica:

sndrome de Szary
El sndrome de Szary es un trastorno que afecta con ms frecuencia a pacientes > 60 aos. La manifestacin inicial suele
24

FMC. 2014;21(1):17-25

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