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AULA 3
AULA 3
AULA 3 OBJETIVOS Relações entre a estrutura e atividade (SAR) Requerimentos para estudos de QSAR Propriedade
OBJETIVOS
OBJETIVOS

Relações entre a estrutura e atividade (SAR)

Requerimentos para estudos de QSAR

Propriedade biológica Descritores moleculares Conjunto de dados Parâmetros estatísticos

Conjunto de dados Parâmetros estatísticos RELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURA E ATIVIDADE Em todos os
RELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURA E ATIVIDADE
RELAÇÕES ENTRE A ESTRUTURA E ATIVIDADE

Em todos os projetos de descoberta de fármacos, um entendimento profundo sobre as relações entre a estrutura e atividade (SAR) é essencial para o rápido desenvolvimento de candidatos a novos fármacos

e atividade (SAR) é essencial para o rápido desenvolvimento de candidatos a novos fármacos http://www.qsar.org
e atividade (SAR) é essencial para o rápido desenvolvimento de candidatos a novos fármacos http://www.qsar.org
e atividade (SAR) é essencial para o rápido desenvolvimento de candidatos a novos fármacos http://www.qsar.org
e atividade (SAR) é essencial para o rápido desenvolvimento de candidatos a novos fármacos http://www.qsar.org
e atividade (SAR) é essencial para o rápido desenvolvimento de candidatos a novos fármacos http://www.qsar.org
e atividade (SAR) é essencial para o rápido desenvolvimento de candidatos a novos fármacos http://www.qsar.org

http://www.qsar.org

http://www.qsar.org QSAR Q uantitative S tructure - A ctivity R elationships Relações Quantitativas Entre a
http://www.qsar.org QSAR Q uantitative S tructure - A ctivity R elationships Relações Quantitativas Entre a
http://www.qsar.org QSAR Q uantitative S tructure - A ctivity R elationships Relações Quantitativas Entre a

http://www.qsar.org

QSAR
QSAR

Quantitative Structure - Activity Relationships

Relações Quantitativas Entre a Estrutura e Atividade

Relações Quantitativas Entre a Estrutura e Atividade Atividade = f(Estrutura) QUÍMICA MEDICINAL Planejamento

Atividade = f(Estrutura)

Entre a Estrutura e Atividade Atividade = f(Estrutura) QUÍMICA MEDICINAL Planejamento Baseado na Estrutura do
QUÍMICA MEDICINAL
QUÍMICA MEDICINAL
Planejamento Baseado na Estrutura do Ligante LBDD QSAR 2D Ensaio Virtual
Planejamento Baseado na Estrutura do Ligante
LBDD
QSAR 2D
Ensaio Virtual

Não requer a estrutura do alvo-biológico

Ensaio Virtual Não requer a estrutura do alvo-biológico Buscas 2D QUÍMICA MEDICINAL Planejamento Baseado na
Buscas 2D
Buscas 2D
Não requer a estrutura do alvo-biológico Buscas 2D QUÍMICA MEDICINAL Planejamento Baseado na Estrutura do
Não requer a estrutura do alvo-biológico Buscas 2D QUÍMICA MEDICINAL Planejamento Baseado na Estrutura do
Não requer a estrutura do alvo-biológico Buscas 2D QUÍMICA MEDICINAL Planejamento Baseado na Estrutura do
Não requer a estrutura do alvo-biológico Buscas 2D QUÍMICA MEDICINAL Planejamento Baseado na Estrutura do
QUÍMICA MEDICINAL
QUÍMICA MEDICINAL
Planejamento Baseado na Estrutura do Receptor SBDD QSAR 3D Ensaio Virtual Farmacóforos Requer a estrutura
Planejamento Baseado na Estrutura do Receptor
SBDD
QSAR 3D
Ensaio Virtual
Farmacóforos
Requer
a estrutura do
alvo-biológico
Buscas 3D
Inibição
MÉTODOS COMPUTACIONAIS As ferramentas computacionais de modelagem molecular, QSAR e QSAR tridimensional (3D), usadas nos
MÉTODOS COMPUTACIONAIS As ferramentas computacionais de modelagem molecular, QSAR e QSAR tridimensional (3D), usadas nos
MÉTODOS COMPUTACIONAIS
MÉTODOS COMPUTACIONAIS

As ferramentas computacionais de modelagem molecular, QSAR e QSAR tridimensional (3D), usadas nos estudos em Química Medicinal, são fontes de valor inesgotável na busca por novas moléculas bioativas

valor inesgotável na busca por novas moléculas bioativas PLANEJAMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS ATIVIDADE ESTRUTURA
PLANEJAMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS ATIVIDADE ESTRUTURA OTIMIZAÇÃO DE PROPRIEDADES Propriedades Propriedades
PLANEJAMENTO DE MOLÉCULAS BIOATIVAS
ATIVIDADE
ESTRUTURA
OTIMIZAÇÃO DE
PROPRIEDADES
Propriedades
Propriedades
Farmacodinâmicas
Farmacocinéticas
Propriedades Farmacodinâmicas Farmacocinéticas O que é QSAR? Os métodos de QSAR buscam identificar e
O que é QSAR?
O que é QSAR?

Os métodos de QSAR buscam identificar e quantificar as relações predominantes no amplo campo de modelagem, representadas pelas propriedades da estrutura química e a atividade biológica correspondente

As variações quantitativas na atividade biológica (ligantes) são relacionadas com as informações incorporadas nos descritores moleculares

ormaç õ es i ncorpora das nos d escr it ores moleculares Modelos de QSAR são

Modelos de QSAR são úteis em química medicinal como guia para síntese e planejamento molecular de novas entidades químicas

como guia para síntese e planejamento molecular de novas entidades q uímicas O que é preciso
O que é preciso para trabalhar com QSAR?
O que é preciso para trabalhar com QSAR?
Modelagem de QSAR Conjunto de Dados CONJUNTO DE DADOS Estrutura Química Propriedade Biológica
Modelagem de QSAR
Conjunto de Dados
CONJUNTO DE DADOS
Estrutura Química
Propriedade Biológica
DESCRITORES
DESCRITORES
MÉTODO DE QSAR
MÉTODO DE QSAR
Química Propriedade Biológica DESCRITORES MÉTODO DE QSAR Calculados a partir da Estrutura Geração dos modelos Dado
Química Propriedade Biológica DESCRITORES MÉTODO DE QSAR Calculados a partir da Estrutura Geração dos modelos Dado
Calculados a partir da Estrutura
Calculados a partir
da Estrutura
Geração dos modelos
Geração dos modelos
Dado Biológico (Y)
Dado Biológico (Y)

Descritores Moleculares (X i )
Descritores Moleculares (X i )
modelos Dado Biológico (Y) Descritores Moleculares (X i ) QSAR Y = f (X ) i
modelos Dado Biológico (Y) Descritores Moleculares (X i ) QSAR Y = f (X ) i
modelos Dado Biológico (Y) Descritores Moleculares (X i ) QSAR Y = f (X ) i

QSAR Y = f(X )

i
i
Predição
Predição
Moleculares (X i ) QSAR Y = f (X ) i Predição Interpretação CONJUNTO DE DADOS
Interpretação
Interpretação
(X i ) QSAR Y = f (X ) i Predição Interpretação CONJUNTO DE DADOS EM
(X i ) QSAR Y = f (X ) i Predição Interpretação CONJUNTO DE DADOS EM
(X i ) QSAR Y = f (X ) i Predição Interpretação CONJUNTO DE DADOS EM
CONJUNTO DE DADOS EM QSAR
CONJUNTO DE DADOS EM QSAR

Séries de Compostos

Diversidade Estrutural Similaridade Química Séries Análogas Séries Homólogas

Planejamento Molecular Estudos de SAR Estratégias em Química Medicinal Número de Compostos

Estratégias em Química Medicinal Número de Compostos Inibidores da GAPDH de L. mexicana NH 2 NH
Inibidores da GAPDH de L. mexicana NH 2 NH N NH 2 N OCH 3
Inibidores da GAPDH de L. mexicana
NH 2
NH
N
NH 2
N
OCH 3
N
N
N
N
N
N
OH
O
Br
N
N
OH
O
6 000 M
.
N
N
OH
O
5 M
NH
OH
NH
3.000 M
O
NH
OH
N
NH
OH
N
O
R
1
O
N
N
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OH
10 M
NH 2
HO
N
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OH
N
N
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2
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Cl
N
N
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O
N
OH
O
3.300 M
N
H
O
H
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O
OH
N
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3
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NH 2
NH 2
N
300 M
N
N
N
N
N
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OH
O
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S
N
N
N
OH
O
N
OH
O
O
2 M
NH
OH
200 M
500 M
OCH 3
O
NH
OH
NH
OH
O
O
OCH 3
Cl
CH 3 O
PROPRIEDADE BIOLÓGICA EM QSAR Propriedade Biológica Propriei dades farmacodiinâmicasi e farmacocini éticasi
PROPRIEDADE BIOLÓGICA EM QSAR Propriedade Biológica Propriei dades farmacodiinâmicasi e farmacocini éticasi
PROPRIEDADE BIOLÓGICA EM QSAR
Propriedade Biológica
Propriei dades farmacodiinâmicasi
e farmacocini éticasi
Propriedades físico-químicas (QSPR)
Outras formas de parâmetro biológico
Parâmetros bem estabelecidos
Ensaios padronizados
Resultados validados
Séries de moléculas
QUÍMICA MEDICINAL Espaço Químico e Biológico
QUÍMICA MEDICINAL Espaço Químico e Biológico
QUÍMICA MEDICINAL
Espaço Químico e Biológico
QUÍMICA MEDICINAL Espaço Químico e Biológico
QUÍMICA MEDICINAL Espaço Químico e Biológico
QUÍMICA MEDICINAL Espaço Químico e Biológico
ESPAÇO QUÍMICO BIOLÓGICO
ESPAÇO QUÍMICO BIOLÓGICO
Resultados validados Séries de moléculas QUÍMICA MEDICINAL Espaço Químico e Biológico ESPAÇO QUÍMICO BIOLÓGICO
Resultados validados Séries de moléculas QUÍMICA MEDICINAL Espaço Químico e Biológico ESPAÇO QUÍMICO BIOLÓGICO
Resultados validados Séries de moléculas QUÍMICA MEDICINAL Espaço Químico e Biológico ESPAÇO QUÍMICO BIOLÓGICO
POTÊNCIA BIOLÓGICA Determinação de Valores de IC 5 0 IC 5 0 : é a
POTÊNCIA BIOLÓGICA
POTÊNCIA BIOLÓGICA

Determinação de Valores de IC 50

IC 50 : é a concentração de composto requerida para reduzir em 50% a atividade enzimática

requerida para reduzir em 50% a atividade enzimática POTÊNCIA BIOLÓGICA Determinação de Valores de EC 5
POTÊNCIA BIOLÓGICA
POTÊNCIA BIOLÓGICA

Determinação de Valores de EC 50

EC

:

50 é a concentração de composto que induz uma resposta que equivale a metade da resposta máxima efetiva. Representa a concentração de composto onde 50% do efeito máximo é observado

de composto onde 50% do efeito máximo é observado POTÊNCIA BIOLÓGICA Determinação de Valores de LD
POTÊNCIA BIOLÓGICA
POTÊNCIA BIOLÓGICA

Determinação de Valores de LD 50

LD 50 :

é a dose letal (50%), ou seja, concentração de composto requerida para causar redução de 50% da viabilidade (sobrevivência) dos membros de um população testada em comparação com um padrão sem o composto teste

testada em comparação com um padrão sem o composto teste OUTRAS PROPRIEDADES K i : constante
OUTRAS PROPRIEDADES
OUTRAS PROPRIEDADES

K i : constante de dissociação do inibidor (afinidade) - relacionada a energia livre de ligação ( G = - RT ln K)

MIC: é o valor de concentração inibitória mínima, ou seja, a menor concentração de composto necessária para inibir o crescimento visível de um micro-organismo.

Fármaco Potência e Afinidade Potência e Afinidade Fármaco QUÍMICA MEDICINAL Seletividade SSee llee titi vv
Fármaco Potência e Afinidade Potência e Afinidade Fármaco QUÍMICA MEDICINAL Seletividade SSee llee titi vv
Fármaco
Fármaco
Fármaco Potência e Afinidade Potência e Afinidade Fármaco QUÍMICA MEDICINAL Seletividade SSee llee titi vv idid
Fármaco Potência e Afinidade Potência e Afinidade Fármaco QUÍMICA MEDICINAL Seletividade SSee llee titi vv idid
Fármaco Potência e Afinidade Potência e Afinidade Fármaco QUÍMICA MEDICINAL Seletividade SSee llee titi vv idid

Potência e Afinidade

Fármaco Potência e Afinidade Potência e Afinidade Fármaco QUÍMICA MEDICINAL Seletividade SSee llee titi vv idid

Potência e Afinidade

Fármaco
Fármaco
Fármaco Potência e Afinidade Potência e Afinidade Fármaco QUÍMICA MEDICINAL Seletividade SSee llee titi vv idid
Fármaco Potência e Afinidade Potência e Afinidade Fármaco QUÍMICA MEDICINAL Seletividade SSee llee titi vv idid
Fármaco Potência e Afinidade Potência e Afinidade Fármaco QUÍMICA MEDICINAL Seletividade SSee llee titi vv idid
QUÍMICA MEDICINAL Seletividade
QUÍMICA MEDICINAL
Seletividade
Potência e Afinidade Fármaco QUÍMICA MEDICINAL Seletividade SSee llee titi vv idid aa ddee Sítio 1
Potência e Afinidade Fármaco QUÍMICA MEDICINAL Seletividade SSee llee titi vv idid aa ddee Sítio 1

SSee llee titivv ididaa ddee

Potência e Afinidade Fármaco QUÍMICA MEDICINAL Seletividade SSee llee titi vv idid aa ddee Sítio 1

Sítio 1

Sítio 2

O HO O n CH 3 SSee llee titi vv idid aa ddee 200 9
O HO O n
O
HO
O
n

CH 3

SSee llee titivv ididaa ddee

200 9 180 160 140 8 120 100 80 60 7 40 6 10 5
200
9
180
160
140
8
120
100
80
60
7
40
6
10
5
11
20
4
12
0
2
3
13
1
141 5
0
3
6
9
12
15
No. de carbonos
Atividade
Biológica
0 3 6 9 12 15 No. de carbonos Atividade Biológica MIC (concen raç o n
MIC (concen raç o n t ã i ibitó i r a m n ma)
MIC
(concen raç o n
t
ã
i
ibitó i
r a m n ma)
í
i
Diluições utilizadas na determinação do MIC
Po os
translúcidos
Poços
indicam
opacos
inibição do
indicam
crescimento
crescimento
Pontos onde o crescimento é inibido (MIC)
crescimento Pontos onde o crescimento é inibido (MIC) MIC (concentração inibitória mínima) MIC S A =

MIC (concentração inibitória mínima)

é inibido (MIC) MIC (concentração inibitória mínima) MIC S A = 0,5 μg /mL MIC M

MIC SA = 0,5 μg/mL MIC MRSA = 32 μg/mL

MIC S A = 0,5 μg /mL MIC M R S A = 32 μg/mL SA

SA = Staphylococcus aureus

MRSA = Staphylococcus aureus resistente à meticilina

/mL MIC M R S A = 32 μg/mL SA = St aphyl ococcus aureu s
/mL MIC M R S A = 32 μg/mL SA = St aphyl ococcus aureu s
/mL MIC M R S A = 32 μg/mL SA = St aphyl ococcus aureu s
/mL MIC M R S A = 32 μg/mL SA = St aphyl ococcus aureu s
DESCRITORES EM QSAR Usados para descrever a estrutura química São de importância crítica na determinação
DESCRITORES EM QSAR
DESCRITORES EM QSAR

Usados para descrever a estrutura química

EM QSAR Usados para descrever a estrutura química São de importância crítica na determinação das forças

São de importância crítica na determinação das forças intermoleculares que governam as interações fármaco-receptor

Hansch e Fujita foram os precursores no desenvolvimento de descritores moleculares para a geração de modelos de QSAR

DESCRITORES EM QSAR Definindo as Dimensões em QSAR Independentes da geometria 3D 0D: Independentes de
DESCRITORES EM QSAR
Definindo as Dimensões em QSAR Independentes da
geometria 3D
0D: Independentes de conectividade molar, átomos, ligações, massa molar
1D: Grupos funcionais e fragmentos moleculares
2D: Dependentes da constituição e conectividade molecular (topologia)

Fundamentalmente os descritores de QSAR podem ser distinguidos pela dimensionalidade da representação estrutural

pela dimensionalidade da representação estrutural 3D: Calculados a partir da estrutura 3D das moléculas

3D: Calculados a partir da estrutura 3D das moléculas (interações ligante-receptor)

4D: Segue o QSAR 3D, mas com múltiplas representações do ligante (conformação e orientação)

5D: Segue o QSAR 4D, mas com múltiplas representações de encaixes induzidos

6D: Segue o QSAR 5D, mas com múltiplas representações de modos de solvatação

DESCRITORES EM QSAR DESCRITORES EM QSAR Superfície Polar Acessível - PSA (Å 2 ) Mais
DESCRITORES EM QSAR
DESCRITORES EM QSAR
Superfície Polar Acessível - PSA (Å 2 )
Mais de 2000 descritores moleculares
hidrofóbicos
eletrônicos
estéreos
Usados em QSAR 2D, QSAR 3D e modelagem
molecular de fármacos
MÉTODOS DE QSAR
MÉTODOS DE QSAR

ESTRUTURA

DESCRITORES

OH HO PROPRIEDADE BIOLÓGICA
OH
HO
PROPRIEDADE
BIOLÓGICA
R U T U R A DESCRITORES OH HO PROPRIEDADE BIOLÓGICA ConCon jj untos untos de
R U T U R A DESCRITORES OH HO PROPRIEDADE BIOLÓGICA ConCon jj untos untos de
R U T U R A DESCRITORES OH HO PROPRIEDADE BIOLÓGICA ConCon jj untos untos de
R U T U R A DESCRITORES OH HO PROPRIEDADE BIOLÓGICA ConCon jj untos untos de
R U T U R A DESCRITORES OH HO PROPRIEDADE BIOLÓGICA ConCon jj untos untos de
R U T U R A DESCRITORES OH HO PROPRIEDADE BIOLÓGICA ConCon jj untos untos de
R U T U R A DESCRITORES OH HO PROPRIEDADE BIOLÓGICA ConCon jj untos untos de

ConConjjuntosuntos dede InibidoresInibidores:: 99--deazadeazagguaninasuaninas

Tiosemicarbazonas como inibidores da cruzaína de T. cruzi

PurinaPurina NucleosídeoNucleosídeo FosforilaseFosforilase dede S.S. mansonimansoni

FosforilaseFosforilase dede S.S. mansonimansoni O O SH H O O H H N N HN H
O O SH H O O H H N N HN H H N HN
O
O
SH
H
O
O
H
H
N
N
HN
H
H
N
HN
N
HN
N
HN
HN
CH
H N
N
3
H N
N
2
2
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N
2
H N
N
O
H N
N
2
N
2
CH 2 OH
N
N
HO
OH
N
O
O
O
H
N
H
H
HN
N
N
HN
HN
H N
N
2
H N
N
H N
N
2
2
Cl
S

Estrutura

N HN HN H N N 2 H N N H N N 2 2 Cl

IC 50

0,05 μM

0,02 μM

10 μM

4 μM

0,56 μM

Inibidores da Nucleosídeo Hidrolase (NH) de Tripanosomatídeos AFINIDADEAFINIDADE SELETIVIDADESELETIVIDADE Inibidores da

Inibidores da Nucleosídeo Hidrolase (NH) de Tripanosomatídeos

AFINIDADEAFINIDADE

SELETIVIDADESELETIVIDADE

AFINIDADEAFINIDADE SELETIVIDADESELETIVIDADE Inibidores da Nucleosídeo Hidrolase ( NH ) de Tr yp
AFINIDADEAFINIDADE SELETIVIDADESELETIVIDADE Inibidores da Nucleosídeo Hidrolase ( NH ) de Tr yp

Inibidores da Nucleosídeo Hidrolase (NH) de Trypanosomatídeos

SELETIVIDADE

SELETIVIDADESELETIVIDADE Inibidores da Nucleosídeo Hidrolase ( NH ) de Tr yp anosomatídeos SELETIVIDADE
SELETIVIDADESELETIVIDADE Inibidores da Nucleosídeo Hidrolase ( NH ) de Tr yp anosomatídeos SELETIVIDADE
SELETIVIDADESELETIVIDADE Inibidores da Nucleosídeo Hidrolase ( NH ) de Tr yp anosomatídeos SELETIVIDADE
SELETIVIDADESELETIVIDADE Inibidores da Nucleosídeo Hidrolase ( NH ) de Tr yp anosomatídeos SELETIVIDADE