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BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES

Obs! Essas substancias no so utilizadas em


clinicas, mas pacientes pode ser intoxicados por
por elas apresentando bloqueio neuromuscular.

Introduo
Definio: os bloqueadores neuromusculares
(BNM) so frmacos que interrompem a
transmisso do impulso nervoso na juno
neuromuscular (JNM). Atualmente, a escolha
entre
BNM
despolarizantes
e
No
despolarizantes influenciada pelo tempo de
latncia, pela durao de ao e pela
possibilidade de aparecimento de efeitos
colaterais.
* Esse bloqueadores promevem um profundo
relaxamento da musculatura, facilitando tanto a
anestesia como as cirurgias.
Receptor Nicotnico
* Canal inico ligante dependente
* Presente nas JNM, nos gnglios autnomos e
na medula supra renal (dispara adrenalina no
sangue)
* Os receptores encontrados em diferentes
locais so diferentes na quantidade de
subunidades (onde a Acho se liga).
Obs! Se ocorrer a paralizao dos gnglios
pode acontecer parada cardaca.

BLOQUEIO DA TRANSMISSO
NEUROMUSCULAR
Classificao

Bloqueadores neuromusculares
Pr Sinpticos
Inibindo a Sntese:
* Hemicolneo (derivado de plantas) e
Trietilcolina:
Bloqueiam na receptao da colina.
* Vesamicol:
Bloqueia o transporte da Acho pra a vescula.

Inibido a liberao:
* Anestsicos locais inibem o impulso nervoso
* Bloqueadores de Clcio alguns antibiticos
Aminoglicosdeos inibem canasi de clcio
promovendo desfites motores.
* Toxina Botulnica inibem a ptn de fuso para
a liberao da Acho.
Obs! A -bungarotoxina e -bungarotoxina so
produzida pelas Cobras Najas. -bungarotoxina
parecida com a Toxina Botulnica.

Bloqueadores neuromusculares
Pr Sinpticos
1. Bloqueadores neuromusculares
Despolarizantes:
Agentes despolarizantes no competitivos, so
agonistas nos receptores nicotnicos, que
provocam uma hiperestimulao dos receptores
nicotnicos, causando assim fasciculaes
musculares e paralisia tetnica.
Bloqueadore Competitivos (despolarizantes)
Succinilcolina
Decametnio
Suxametnio.
* Decametonio relaxante muscular para uso em
anestesia e no tratamento para choques.
Obs! Succcinilcolina (duas molculas de Acho
ligada por um carbono) diferente da Acho, ela
lentamente degradada pela Achase.
Obs! Todo farmaco que terminar com tnio
um despolarizante, exceto a succinilcolina.

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Esses agentes so mais resistentes


degradao pela acetilcolinesterase (enzima
responsvel pela degradao da acetilcolina) e
podem, portanto,apresentar uma despolarizao
mais persistente das fibras musculares.

Paralisia prolongada
*AchE geneticamente modificada

A Succinilcolina e as outras substancias


promovem a dessenbilizao do receptor
fazendo com que ocorra Bloqueio Esptico (fase
I) e Bloqueio Flcido (fase II).

* Hepatopatias a Achase sintetizada no fgado


e qualquer dando pode prolongar os efeitos da
succinilcolina.

* Bloqueio Fase I (fase de despolarizao):


eles podem causar fasciculaes musculares
(contraes
musculares),
durante
a
despolarizao das fibras musculares.
1. Abertura do receptor
2. Despolarizao placa terminal.
3. Propagao e despolarizao membrana
adjacente.
4. Contrao muscular generalizada e
desorganizada.
* Bloqueio Fase II (fase de dessensibilizao):
por fim, aps uma despolarizao suficiente o
msculo no mais sensvel acetilcolina
liberada pelos motoneurnios. Neste ponto, o
bloqueio neuromuscular total foi alcanado.
1. Exposio continuada ao BNM
2. Repolarizao iniciada porm membrana
incapaz de repolarizar-se novamente
3. Bloqueio canal
4. Dessensibilizao

*
AntichE
(organofosforados,
glaucoma):
medicamentos que reduzem o nvel de AChase.

Hipertermia maligna (congnita rara)


* Espasmo muscular e aumento sbito To
corporal

2. Bloqueadores neuromusculares
No-Despolarizantes:
So antagonistas nos receptores de
acetilcolina, que bloqueiam os receptores
nicotnicos ps-sinpticos impedindo a ligao
de ACH e assim impedindo que os msculos
despolarizem e se contraiam. Promovem
paralisia flcida;
* Os bloqueadores no-despolarizantes so revertidos
por frmacos inibidores da acetilcolinesterase, uma
vez que so antagonistas competitivos nos receptores
ACh, assim este efeito pode ser revertido pelo
aumento da ACh.

Bloqueadores
despolarizantes):

Competitivos

* todos da famlia Curarie;

* O uso de um inibidor da acetilcolinesterase


pode ser realizado para causar o mesmo efeito
de um bloqueio neuromuscular despolarizante.

Efeito Indesejavel Despolarizantes


Bradicardia por atua seletivamente no
receptores colinrgicos muscarnicos do
corao)
Liberao K+ (arritmias)
* Pacientes queimados, com traumatismos tem
mais K+ circulando no sangue.
Aumento presso intraocular
Contratura musculatura extraocular

Aminoesteroides
Pancurnio
Rocurnio
Galamina
Alcurnio
Pipecurnio
Vecurnio
Benzilisoquinolinas
Cisatracrio
Atracrio
Doxacrio
miracrio
d-tubocurarina

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(No

Obs! Todos os frmacos que terminarem com


rnio e rio , exceto a galamina, so os no
despolarizantes

Efeito Indesejavel No Despolarizantes

INTERAO MEDICAMENTOSA

d-tubocurarina
* Bloqueio ganglionar (taquicardia) ?
* Liberao histamina * Hipotenso
* Broncoconstrio (espasmo brnquico)

Inibidores da colinesterase (ou AchE)


* Reverso dos efeitos dos BNM no
despolarizantes
* Prolongamento dos efeitos dos despolarizantes

* Todo compostos Grande e que contem ons


possui potencial enorme de liberao de
histamina dos mastcitos, promovendo Choque
Anafiltico.
Galamina
*
Bloqueio
hipertenso)

muscarnico

* Butirilcolinesterase (BChE) verso


plasmtica da Achase. Isso invalida da injejo de
Acho no plasma. ATENO! H pacientes que
possuem baixos nveis de BChE no sangue, a
injeo dessa substancia pode comprometer o
musculo diafragma. VET. ruminantes.

(taquicardia,

Pancurnio
* Bloqueio ganglionar taquicardia (pq
bloqueia seletivamente receptores colinrgicos
cardacos)

ULTILIZAO CLNICA
(Despolarizantes e No Despolarizante)
Cirurgias
relaxamento muscular durante cirurgia: ao
duradoura e reversvel
Afecces espsticas
trisma, ttano

Anestsicos gerais
* Ao estabilizadora da juno neuromuscular
(p. ex. halotano)
Antibiticos aminoglicosdeos
* Sinergismo com os BNM competitivos (com o
Ca++)
ex. gentamicina, tobramicina
Bloqueadores do canal de Ca++
* Bloqueio ganglionar (taquicardia)

Histamina
e Anti-Histamnicos
HISTAMINA
Autacide
Atua em reaes inflamatrias e anafilticas:

Controle das convulses


Epilepsias
Intoxicao anestsicos locais
Eletroconvulsoterapia

Inflamao
* o processo iniciado pelo dano tecidual, com
resposta protetora contra o ferimento e
infeco. Constitui uma parte IPC da imnudade
inata e adquirida.

Manobras ortopdicas
Laringoscopia, broncoscopia, tec.
Controle da ventilao
* Quando utiliza bloqueadores NM correto
fiscalizar a presso, pois essas substncias
promovem queda da presso. Controle:
Adrenalina.

* Sinais da Inflamao: Calor,


(vermelhido), Edema (tumor) e Dor.

rubor

* Fases: Aguda ( ao da farmacologia), reposta


imune ( inata e adquirida) e Crnica).

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Anafilaxia
* Anafilaxia sistmica - quadro de choque,
geralmente fatal, que se apresenta poucos
minutos depois da exposio ao alrgeno.
Autopsia: edema massivo, choque e constrico
bronquiolar.
* Anafilaxia localizada (atpia ) - reao
limitada ao rgo ou tecido; sempre envolve as
superfcies epiteliais no stio de entrada do
alrgeno.
Obs! Exemplos de Anafilaxia Atpica: Rinite
alrgica (alergnos do ar + mastcitos
sensibilizados na conjuntiva e mucosa nasal
mediadores vasodilatao localizada e
permeabilidade
vascular).
E Asma
(degranulao de mastcitos mediadores
trato respiratrio: histamina, leucotrienos e
prostaglandinas).
LOCALIZAO
* Maioria dos tecidos possui grandes
[Histamina]: Pele, pulmo (constrio de
brnquios),
TGI
(secreo
gstrica,
peristaltismo intestinal).
* O sangue possui baixas [Histamina]. Apenas
nos basfilos a [Histamina] alta.
Clulas de defesa: Mastcitos e Basfilos.
* Vasos (endotlio e musculatura): Controle
local da microcirculao .
* Msculos lisos: Brnquios (contrao),
intestino (contraes peristlticas).
Clulas da mucosa gstrica: Secretadora de HCl
* Neurnios: SNC: Neurotransmisso e
Nocicepo: fibras C (dor, prurido, tosse).

Est envolvida em uma srie de fenmenos


fisiopatolgicos observados aps a ocorrncia de
leso tecidual.
* Reaes Alrgicas ou Hipersensibilidade Tipo I
IgE a imunoglobulina responsvel pela reao
alrgica, tem grande afinidade pelo Mastcito e
basfilo ficando ligadas a estas clulas. O contato
da IgE com um antgeno promovem a liberao
dos grnulos ricos em histamina e outros
mediadores desencadeando sinais como
edemas, hipotenso, rinites, asma e anafilaxia.
Obs! Os BNM no despolarizante (d-tubocuraina)
tende a destruir (lise) mastcidos e a liberar
histamina provocando choque anafiltico por
dilatar vrios vasos generalizadamente sem
contrair nenhum.
*Secreo Gstrica a histamina atua junto com
Acho (estimula todas clulas) e gastrina na
liberao de HCl. A histamina (secretada pela
clulas enterocromafins) e gastrina estimulam
principalmente a clulas Parientais (HCL).
*Permeabilidade Vascular ocorre quando a
histamina atua em receptores presente nas
junes intercelulares no endotlio.
*Choque Anafilaxia a vasodilatao e a perda
de fluidos pela permeabilidade causada pela
histamina e outros mediadores provoca efeitos
sistmico na presso arterial e venosa (reduo).

PRINCIPAIS EFEITOS DA HISTAMINA


I. Um grande Vasodilatador: Vasos (endotlio e
musculatura): Controle local da microcirculao .
II. Contrao de Msculos lisos: Brnquios
(contrao), intestino (contraes peristlticas).

Obs! A Histamina despolariza as fibras C


nociceptivas que enviam potenciais de ao para o
processamento central da dor, prurido ou induo
da tosse.

III. Atua nas clulas parietais do estomago para


aumentar a secreo cida

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FENMENOS VASCULARES ENVOLVIDOS


NO PROCESSO DE INFLAMO
* A Histamina promove a vasodilatao e
tambm aumenta a permeabilidade vascular
permitindo a passagem de ptns plasmtica para
os tecidos.
Transudao (fisiolgica)
Obs! O organismo gasta muita energia no
controle da presso, se um vaso dilatar outor
ter que contrair para manter Transudao, ou
seja, a nutrio das clulas.
Exsudao (patolgica) quando ocorre uma
vasodilatao e uma vaso de liquido e ptns
plasmticas para os tecidos enchado-o. o
conjunto de vasodilatao + liquido plasmtico
no tecido + entrada de ptns no tecido =
exsudao.

H2
* PTN Gs : estimula a Adeniato Cilase
aumentando AMPc celular.
* Vasos e estomago
* Relaxamento de Mn Liso e secreo gastrica
H3
* PTN Gi
* Sistema nervoso Central
* Diminui a excitabilidade
H4
* recente
*Imunomodulao
* Encontrado em mastcito, eosinfilos,
intestino, bao, timo e outras clulas do
sistema imune, com neutrfilo, linfcito T e
moncitos.

EFEITOS FARMACOLGICOS

SNTESE E LIBERAO
Sintetizado a partir do AA histidina.
Aps sintetizada armazenada em vesculas
e liberada aps a ao de agentes que
causam a lise das clulas.

Dilatao vascular
Efeito Farmacolgico < Permeabilidade
Quimiotaxia

H1 todos os sistema
H2 em alguns sistemas, principal GI
H3 Sistema Nervoso Central

RECEPTORES HITAMNICOS
Receptores Metabotrpicos (acoplados a
ptn G).
So 4: H1 e H2 (uso clinico), H3, H4
(indstria).

1. EFEITOS VASCULARES
Vasodilatao, Edema e Quimiotaxia

H1
* PTN Gq : liberao de Ca+.
* Todos os tecidos
* Contrao de mn lisos e secreo de glds.
* Vaso de Grande Calibre - recept. no msculo.
* Vaseo de Pequeno Calibre - recept. no
endotlio.

Obs! H1 induz diapedese no infiltrado


inflamatrio e H4 induo direta em
quimiotaxia.
H1 e H2:

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* Vasos de Grande Calibre o receptor H1


esta localizado na musculatura promovendo a
vasoconstrio.
* Vasos de Pequeno Calibre o receptor H1
esta localizado no endotlio e H2 na
musculatura promovendo a Vasodilatao.
Obs! H2 somente em vasos pequenos;
Obs! Arterolas H1 e H2, mas o H1 tem
maior afinidade pela histamina, via No - rpida
e curta durao. J o H2 tem menor afinidade,
via AMPc lento e longa durao.
Obs! O H1 no endotlio promove relaxamento
atravs da liberao NO e permeabilidade
(edema) pela atuao em molculas de adeso.

tero
* H1 contrao
Brnquios
* H1 contrao aumento do Peristaltismo.
3. Sistema Nervoso Central (H3)
Relacionado com enjo;
Vertigem;
Cefalia;
Nuseas e vmito;
Controle da temperatura corporal;
Injesta alimentar;
Aprendizado e memria
4. Pele (H1 e H2)
Urticaria
Prurito
flush

2. CORAO
H1 que acoplam a PTN Gq (Ca2+):
*
Lentificao da conduo AV.
*
Algumas espcies apresentam aumento de
fora e frequncia cardca.
H2 que acoplam a PTN Gs (AMPc):
*
O aumento de AMPc leva a um aumento na
frequncia, fora de contrao e do
automatismo cardacos.
Obs! Efeito Final aumento do DC.
Obs! Apesar do aumento da funo cardaca, a
queda na PAm prevalente e depende da
quantidade de histamina ativa nos leitos
vasculares. Pode evoluir para um choque
anafiltico.

2. MSCULO LISO (EXCETO VASCULAR)


Brnquios
* H1 Bronquoconstrio
*H2 - Broncodilatao

ANTAGONISTAS H1
Indicao Teraputicas
Dermatose
(urticaria,
prurido,
edema,
andioneurotico)
Rinite Alrgica
Asma (?)
Resfriado comum
Enjoo do Movimento
Associado a analgsicos, opiaceos, expanssores
do plasma e tubocarina.
Ao Farmacolgica
Diminui Prurido
Diminui Edema
Diminui Vasodilatao
Diminui Bronconstrio
Anti-muscarinco
Anti-emetica / Anti-cinetsica
Sedao / Sonolncia

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Frmacos 1 GERAO

ANTAGONISTAS H2
Indicao Teraputica
Reduo da secreo gstrica
Gastrite
Ulceras
Ao Farmacolgica
Diminuio da secreo gstrica
Aumento do pH intragstrico
Diminui o fator intrnseco (abs B12 =)

Obs! Os Piperazinas atuao em todos os


tecidos.

Frmacos
Cimetidina
Ranitidina
Famotidina
Nizatidina

Frmacos 2 GERAO
Efeito Indesejaveis
Cimetidina :
* Inibe o sistema oxigenasse de funo mista
(CY3A4) do fgado que metaboliza quase todos os
frmacos interferindo na biotransformao
causando o aumento da [ ] dessas substancias no
organismo.
* Perda de Libido:

Efeitos Indesejveis
Anti-muscarnicos (parassimpaticoliticos)
Sedao / exitao em crianas
Teratognicos
Reaes alrgicas em preparaes tpicas
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Analgsicos Antiflamatrio
No-Esferoidais (AINES)

inibitria de Endorfina (no mesmo loca da


estimulao do Glutamato).
Obs! PAG = Pariaquedutal.

INTRODUO:

Obs! Endorfina = Encefalina

DOR
* provocada por estmulos nocivos.
*Nos tecidos h Terminaes Nervosa que so
Nociceptores (estrutura polinodais) que
respondem a vrios tipos de estmulos.
*Esse nociceptores disparam potenciais de
ao na Medula que leva o sinal ao SNC.
* VIA de Transmio: estimulo nocivo
Tecidos (nociceptores) gnglio da raiz
dorsal Corno dorsal da medula (aferente)
decursa e ascende Amigdalas
(aprendizagem do que nocivo) Tlamo.
Nocicepo:
* a atividade do sistema nervosos aferente
induzida por estmulos nocivos.

Papel da PROSTAGLANDINAS e BRADICINA na


DOR:
* a Bradicinina um mediar inflamatrio
produzida no plasma que ativa a via ascendente
da dor.
* a Prostaglandinas so Hiperalgesicas, sozinha
no gera a sensao de dor, sendo assim, seu
principal objetivo ajudar a Bradicinina a chegar
ao Limiar tornando o terminal nervoso mais
Sensvel.
* Ou seja, a Prostaglandina potencializador da
sensao dolorosa, pois sem ela a Bradicinina No
Atingiria Limiar e no geraria dor.

IMUNIDADE e INFLAMACO
* Estimulo Endgeno (mecnico, fsico,
qumico e biolgico).

Resposta Inflamatria: Sinais e Sintomas Clnicos

* Estimulo Endgeno (inflamao, isquemia


tecidual).
* A dor percebida como resultado da
estimulao do Nciceptor:
DOR AGUDA estimulo excessivo.
DOR CRNICA aberraes da via fisiolgica
normal.
HIPERRALGESIA maior intensidade de dor
associado a um leve toque.
ALODINIA mnimo de estimulo (leve toque)
que gera dor, ou seja, so espasmo
espontneos de dor sem qualquer estimulo
desencadeante.
Fisiopatologia da Dor

MEDIADORES INFLAMATRIOS:

* VIA de Modulao: estimulo nervoso no


SNC descende sinapse no Mesencefalo
(PAG) Medula neurnio descendente
que faz sinapse

*Aminas vasoativas : HISTAMINA e SEROTONINA


*Derivados
do
cido
Araquidnico:
PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS, PAF e
TROMBOXANOS.

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*Sistema Complemento

4. Promovem Estimulo doloroso


5. Estimulo de Centros Hipotalmicos
Termorregulao (febre)

*Sistema das Cininas: Bradicinina


*Peptdeos: SUBSTNCIA P e PEPTDIO
RELACIONADO AO GEN DA CALCITONINA
*Citocinas: INTERLEUCINAS 1, 2, 3, 6, 8, TNFa, TNF-b, INTERFERON...
*Neurotransmissores: GLUTAMATO
*Radicais Livres: NION SUPERXIDO,
PERXIDO DE HIDROGNIO E RADICAL
HIDROXILA.

Obs! Todos os dias de dores atuam em


nociceptores, mas na presena de PG aumenta a
intensidade.

RECRUTAMENTO DE LEUCCITOS:

Origem:

* Adeso mediada Selectinas (presente em


Leucocitos e no endotlio) por e rooling dos
leuccitos para a superfcie das clulas
endoteliais
* Clulas endoteliais ativadas por citocinas
(IL1) passam a expressar molculas de adeso.
* Expresso do endotlio de Adeso
Molecular intarcelular (ICAMS)
Ativao dos Neutrfilos,
Expresso de Selectina,
Integrina com baixa afinidade para ICAM
Ativao celular,
Aumento da afinidade
MIGRAO E DIAPEDESE:
Adeso firme leva o neutrfilo a migrar entre
as clulas endoteliais. O Neutrfilo migra para
o stio da infeco por detectar e seguir o
gradiente de quimiocinas.

Obs! RECRUTAMENTO DE LEUCCITOS:


Depende de expresso de Molculas de
Adeso e Quimiocinas.

Ao:
1. Vasodilatao
2. Aumentao da Permeabilidade vascular
3. Promove quimiotaxia

* Do Acido Araquidnico (AA) - liberado a partir


de fosfolipdios de membrana atravs da enzima
fosfolipase A2 (PLA2).
* a PLA2 + Clcio quebra fosfolipideos de
membrana em AA.
* A histamina, a bradicinina e as citocinas podem
ser os estmulos para a liberao do cido
araquidnico.
* o AA substrato para as enzimas COX, LOX
(lipoxigenase) e para o CP450 influenciando, na
produo Prostaglandinas, Leucotrienos.
* o AA e degradado pelo citocromo P450???
Obs! Todos os frmacos so inibidores da sntese
de prostaglandinas, e poucos dos Leucotrienos.
Formao de Leucotrienos:

Ex: IL-8, Leucotrienos, Prostaglandinas

PROSTAGLANDINA

Dor: A prostaglandinas reduzem o Limiar de


excitabilidade da dor, ou seja, estmulos que no
so dolorosos na presena de PG passam ser.
Trs tipos de dor: mecnica (corte); espasmo de
vsceras; inflamao;

*xido Ntrico: NO

1.
2.
3.
4.
5.

da

* Via da Lipoxigenase (Leucodienos, Lipoxina e


HETEs).
1. Formao HPETEs. - estes originaro os cidos
HETEs que medeiam quimiotaxia de eosinfilos e
neutrfilos, a resposta alrgica, a inflamao e o
crescimento celular.
2. Formao de Lipoxinas - estimulam a produo
de superxido pelos leuccitos, causam
quimiotaxia,
produzem
espasmo
na
microvasculatura e ativam a PKC.

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3. Formao dos Leucotrienos:


* 3 enzimas da famlia da LOX: 5-LOX, 12-LOX
e 15-LOX.
* A principal a 5-LOX (presente nos basfilos,
leuccitos

polimorfonucleares,

macrfagos

* Induo da COX2 por estimulo inflamatrio:


Moleculas reativas ou produtos de agentes
Bacterianos ou de agentes vitais estimulam a
clula expresso de Ptn inflamatria.

mastcitos) que produz a maior parte dos

leucotrienos (LTB, LTC e LTE).


Obs! A 5-lipoxigenase est ligada membrana. As

Obs! O NFkB controla a expreo de vrios


genes envolvidos na inflamao e proliferao
(ICAM1 molcula de adeso intracelular; VCAM1
molcula de adeso vascular; iNOs e COX2).

demais lipoxigenases esto solveis no citosol.

* Ao: Forte bronconstritores e esto


relacionados tbm com inflamao (inibem a
vasodilatao, aumento a permeabilidade,
promovem quimiotaxia e inibem dor).

Sntese de Prostaciclinas,
Prostaglandinas e Tromboxanos
* Cada Tecido produz a o protanoides necessrios.
AA COX1/2 PGG2 PGH2 que mais
instvel (ou estvel???) e atua em vrios rgos).

Formao das Prostaglandinas:


* Via Cicloxigenase
* COX Presente na membrana do retculo
endoplasmtico e na membrana nuclear.
* Derivados da COX so para respostas
inflamatrias e tbm para controlar efeitos
fisiolgicos.
* A COX tem duas isoformas COX1 e COX2

* O PGH2 e convertido por varias isomerases


tissulares
especficas
em
mltiplos
prostanides (PGI, PGF, PGE, PGD e TX
sintetases).
* As Principais so: PGE2, PGI2 e TXA2.
PROSTACICLINAS
* PGI2
* sintetizado nas clulas endoteliais

COX1:
* Forma constitutiva,MAS, TAMBM PODE
SER INDUZIDA EM CONDIES ESPECIAIS;

* um vasodilatador e inibidor da agregao


plaquetria.

* Sofre inibio Alostrica, portanto, requer


altas concentraes de AA para iniciar a
sntese (muito mais do que a COX-2)

PROSTAGLANDINAS

* Efeitos

* Precursor imediato da prostaciclina

COX2:
* Forma induzida, gerada em resposta
inflamao, MAS, TAMBM EXISTE DE FORMA
CONSTITUTIVA EM ALGUNS TECIDOS;
* Requer 10x menos concentrao de
perxido para sua ativao;
* Inibida por corticides.

* PGE2
* Funo de reduzir a concentrao do cido
clordrico no estmago e de aumentar a
concentrao do muco protetor, atuando,
portanto, como um protetor gstrico. Alm desta
funo, age como vasodilatador participando
ativamente de processos cardiovasculares e da
circulao renal, para contrabalanar os processos
de vasoconstrio, no intuito de evitar a necrose
renal.

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TROMBOXANO

Efeitos no Pulmo

* TXA2

* TXA2 contrao e secreo de muco

* produzido nas plaquetas e pulmo.


* Funo: so vasoconstritores na
circulao sistmica, mas vasodilatadores na
circulao pulmonar, e potentes agentes
hipertensivos, alm de facilitarem a
agregao plaquetria.
* Produzido por plaquetas ativadas, estimula a
ativao de outras plaquetas, aumentando a
agregao plaquetria.
* Trombo uma coagulao de sangue no
interior do vaso sanguneo. Ocorre pela
agregao plaquetria.

Prostanides, COxs e suas Funes


(clulas presentes no Tecido Sanguneo)
PLAQUETAS

* PGE2 e PGI2 relaxa musculo liso bronqual


* PDF2 contrao
* Asma e efeitos inflamatrios

Efeitos no Estmago
* Expresso da COX1
* Recptor EP3 inibe a bomba da H+ controlando
a produo de HCl.
* Receptor EP3 aumenta a secreo de muco e
sua viscosidade.

Efeitos no Utero
* Contrao da musculatura lisa visceral (PGE2 e
PGF2)
* PGI2 contrao

* S COX1 TXA2

Efeitos no Rins

* Agregao Plaquetria e Vasoconstrio.

* Ambas COX
* Predominancia de COX2

ENDOTELIO

* COX2 PGE2 e PGI2 (diminui a reabsoro de


Na+)

* Ambas, maior quantidade de COX2


* COX1 PGE2

* COX1 TXA2 (vasoconstrio e reduz a txa


glomerular de Filtrao)

* COX2 PGI2
* Vasodilatao e inibio da Agregao
Plaquetria.
MUSCLO LISO

SNC

* Ambas, Predominancia de COX2


* COX1 PGE2
* COX2 PGI2
* Vasodilatao e inibio da Agregao
Plaquetria.
MACRFAGOS
* s COX2 TXA2 e PGe2

* COX1 e COX2 - Aumenta o fluxo renal, provoca


diurese, Natriurese, Kaliures, e Estimula a
liberao de renina que Secreo de aldosterona
e de Secreo de K+.

* COX-2 constitutivamente expressa nos


neurnios e est elevada nas clulas gliais durante
a inflamao ou na isquemia cerebral.
* A febre se deve estimulao do centro
termorregulador no hipotlamo por professora
Rosemilia Cunha hipotlamo, responsvel pela
regulao do nvel em que a temperatura
corprea mantida: PGE2.

* Inflamao
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Efeitos Colaterias:
* Inibio da COX-1: promovem efeitos
indesejveis: eroso e ulceraes da mucosa
gstrica, trauma renal (reteno de sais),
insuficiencia renal, reduo da agregao
plaquetria (evita formar trombos).
* Inibio da COX-2: inibio do processo
inflamatrio, da dor inflamatria (efeito
analgsicos) e do calor(efeito antipirtico).

AINES
* Tendo como stio de ao as cicloxigenases
* Os AINES no inibem a via das lipoxigenases,
no suprimindo a formao dos leucotrienos.

inflamatrios ativam o hipotlamo e este induz a


expresso de COX2 que por sua vez produz as
prostaglandinas. Os antipirticos s esto
indicados quando a temperatura acerca-se de
39C.

Ao Analgsica: A diminuio na produo de


prostaglandinas significa menor sensibilizao das
terminaes nervosas nociceptivas a mediadores
inflamatrios, como a bradicinina. O alvio da
cefalia provavelmente devido menor
vasodilatao
cerebral
mediada
pelas
prostaglandinas.
As
prostaglandinas
so
responsveis por diminuir o limiar de
excitabilidade dos nociceptores das fibras C e Ag
responsveis pela sensao de dor.

Classe Medicamentos
Salicilatos:

Obs! Inibindo as cicloxigenase aumenta a


quantidade de substrato (AA) para a via dos
Leucotrienos
que
possuem
ao
broncoconstritora
e
aumentam
a
permeabilidade vascular.
* Os AINES podem ser seletivos ou no para
COX2.
* Os AINEs possuem trs aes principais:
1. Ao Antinflamatria: os AINEs inibem
a ciclooxigenase e, consequentemente,
provocam a reduo das prostaglandinas
vasodilatadoras (PGE2 e PGI2) o que est
associada a menor vasodilatao e,
indiretamente, menos edema. No h
reduo do acmulo de clulas inflamatrias,
porm os AINES impedem a sada do exsudato
(enzimas, clulas de defesa, citocinas,
protenas do complemento).
Obs! O paracetamol no
antinflamatria considervel.

possui

ao

2. Ao Antipirtica: Devido, em parte,


diminuio da prostaglandina do tipo E
(PGE2) que responsvel pela elevao do
ponto de ajuste hipotalmico para o controle
de temperatura na febre. Os estmulos

ASPIRINA
* Acetilao IRREVERSVEL da COX (mais seletivo
COX-1).
Obs! Enquanto com os demais AINEs o efeito
somente mantido enquanto estes frmacos
permanecem no plasma, com o uso da Aspirina a
recuperao da hemostasia normal depende da
produo de novas plaquetas funcionantes, que
ocorre aps 7 a 10 dias (fato que deve ser
lembrado antes de cirurgias).
* Inibem a ativao do fator NFB - a expresso
de protenas pr-inflamatrias (IKK fosforila IKB
que ativa a NFkB).
*Dose Baixa: Aspirina Infantil (afinar o sangue)
utilizado para Trombose.
* Plaquetas (COX1) inibida pela AAS que uma
Antitrombtica, inibindo a Agregao Plaquetria.
IPC para problemas cardiovasculares.
* Doses Altas provocam a inibio da sntese de
prostaciclinas no endotlio, provocando, portanto,
efeito contrrio preveno do infarto agudo do
miocrdio, pois, prostaciclina inibe a agregao
plaquetria,e, leva vasodilatao.

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* Causa Hemorragias divido a inibio


plaquetaria.
* Salicilismo perda de audio devido ao
acumulo na cclea promovendo a apoptose
das clulas.

SULFASSULINA
* Usados em inflamaes
(principalmente intestinais)

crnicas

* Formado pela juno da Mesalasina


(derivado da AAS)
* Sofre degradao no TGI e s 15% vai para o
sangue.

* A dipirona estimula a via descendente da dor


regulando a dor (parecido com morfina).
* nica que trata dores viscerais.
FENILBUTAZONA

* Tratamento de longa durao em ces para dor


crnica particularmente devido a osteoartrites
(cerca de 20% dos ces so afetados com esta
patologia.)

Acetaminofreno
PARECTAMOL
* Analgsico antipirtico.

* Protetores GIs (misoprostol, omeprazol, etc) so


frequentemente associados como parte do
tratamento de qualquer AINEs.

* Apresenta fraca ao anti-inflamatria


porque em tecidos perifricos tem menor
efeito sobre a
cicloxigenase.
* SNC tem ao efetiva sendo utilizado como
analgsico e antipirtico.
* No apresentam tambm ao plaquetria e
nem tem efeito no tempo de coagulao.
* Vantagem sobre a aspirina de no ser
considerado irritante para o trato
gastrintestinal.

* Ces recebendo fenilbutazona em terapia


continuada necessitam realizar exames de sangue
regularmante
(discrasias
sangneas)
e
monitoramento da funo renal (creatinina).
* Efeitos colaterais em ces: Ulcerao, depresso
medular, reshes, discrasias sangneas, diminuio
da funo renal.
CARPROFEN

* A via de administrao oral.


* Altas doses: Hepatoxidade devido reaes
bioqumicas com os grupamentos sulfidrila
das protenas hepticas. A Glutationa (enzima
da fase 2 da biotransformao) reage com o
frmaco e deixa o inerte.
Obs! Os gatos possuem baixa quantidade de
Glutationa, Ento a Paracetamol toxico.

Pirozonnicos

* Sua utilizao, no entanto, se encontra restrita a


alguns pases, sendo extremamente popular no
Brasil onde efetivamente um dos analgsicos
mais populares, ao lado do cido acetil saliclico.
* Passa a barreira Hematocefalica e atinge o
hipotlamo regulando a febre.

* Evidncias de inibir a LOX

* Cisteina no lugar da Glutationa.

DIPIRONA ou METAMIZOL
* Analgsico e antitrmico
* Sem efeitos antiinflamatrios
* Excelente Analgesico

* Desenvolvimento veterinrio.
* COX 2 seletivo
* Devido a margem de segurana da fenilbutazona
em ces bastante estreita, por isso o
ETODOLACO ou o CAPROFEN, so mais
comumente utilizados.
* Pode ser usado em perodos curtos para dores
Articulares e ps operatria ou no dia a dia para
dores inflamatrias.
* Pode ser ingerido o injetado.

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cido Actico

* So excelentes antiflamatrios devido a inibio


de molculas de adeso (diapedese) fazendo com
que no ocorra a passagem de leuccitos.

INDOMETACINA
* Antipirtico-analgsico-antiinflamatrio
semelhante aos salicilatos.
cidos
* indicado para acamados (em leitos)
C. MECLOFENNICO E MEFENMICO
* Referncia como o MELHOR antiflamatrio, mas possui
muitos efeitos graves
* Os dois inibem tanto a COX quanto a PLA2
* COX no seletivo com eficcia de inibio da PLA2 e PLC
* Meclofenameto potencializa os efeitos dos
e diminui Leucotrienos. Por isso melhor Antiflamtorio.
*Reduz a migrao dos PMN e proliferao das clulasanticoagulante
Te
orais.
B
*Contra indicado na gravidez Clicas
* Bem absorvido V.O e em menor grau no idoso
* Ocorre extensa circulao ntero-heptica excretado(contrao).
de
forma inalterada e metablitos inativos na urina e bile Inbidore seletivos da COX2
DICLOFENACO

* Potente inibidor relativamente seletivo da COX-2

NIMESULIDA
ETOLACO
MELOXICAM
COXIBs

* Inibe parcialmente a LOX e PLA2

NIMESULIDA
* Bem absorvido V.O. mas a biodisponibilidade sistmica
* Esclarfan
* Sua atividade antiinflamatria envolve vrios
de 30-70% (metabolismo de primeira passagem
mecanismos.
* Acumula-se no liq. Sinovial e nesse compartimento
A nimesulida um inibidor COX-2 seletivo, mas
bom para dores articulares.
no semelhante aos inibidores COX-2 seletivos
clssicos, pois tem muito menos afinidade para
* Principal efeito colateral Gastrite
esta enzima (a afinidade para a COX-2 5 a 16
Propinicos
vezes superior relativamente COX-1, enquanto a
afinidade dos inibidores seletivos de 400-800
IBUPROFENO
vezes superior).
* derivado simples do cido fenilpropinico
* Atividade antioxidante
Inibio da produo do nion superxido pelos
* Liga-se 99% em PTNs plasmticas
neutrfilos - inibio da produo de ROS, que
contribuem para a inflamao e dor;
* no possui eficcia antiinflamatria.
* Aumento da produo de AMP cclico por
* Altas doses = bem tolerada, mas apresenta toxicidade
inibio da fosfodiesterase tipo IV
GI, mas menor que a aspirina
Inibio da sntese do fator ativador de plaquetas
(PAF)
* Viso turva e rash cutneo
* No recomendada para gestantes ou mes
COXIBs
amamentando
Oxicans
PIROXICAM, TELOXICAM E MELOXICAM
* Meia vida grande
* inibidor da COX (+ COX2)

* intensoas seletivos da COX2


* tirados do mercado
* o Meoxicam, a Nimesulida e Etodolaco estao
no mercado e tbm so seletivos da cox2, mas
menos intensos co os Coxibs que so proibido
para cardiopata.

* o meloxican seletivo da COX2


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Eles inibem manifestaes tanto


iniciais quanto tardias da inflamao,
isto , no apenas a vermelhido, o
calor, a dor e o edema iniciais, mas
tambm os estgios posteriores de
cicatrizao e reparo de feridas e
reaes proliferativas observadas na
inflamao crnica.

EFEITOS

Atividade sobre todos os tipos de


reaes inflamatrias, como resposta
imunes
inadequadamente
desencadeadas, como as observadas na
hipersensibilidade ou na doena autoimune.
Gastrintestinal
Dispepsia/dor
lceras
Sangramentos, perfurao

Obs! Os AINES atuam na fase aguda da


inflamao.

Obs! Os frmacos seletivos para a COX-2


apresentam
menores
complicaes
gastrintestinais associadas, e possuem eficcia
analgsica e antiinflamatria similar dos
demais AINEs.
Heptico
Alteraes enzimticas

Hormnios dos Esteroides:


* Todo hormnio esteroidal no
fabricado diretamente mas precisa de
um precursor que o Colesterol.
CORTEX DA SUPRA RENAL
1.Hormnios sexuais
2.Hormnios glicocorticoides Cortisol (Foco)
3.Hormnios Mineralocorticoides Aldosterona
(IPC!)

Plaquetas
Diminuio de agregao
Aumento do sangramento
Obs! Inibidores Seletivos de COX-2: Inibem PGI2
Vascular, mas No Tm Ao Sobre TXA2
Plaquetria.
Renal
Diminuio da filtrao glomerular - Os AINEs
inibem a sntese de prostaglandinas que
servem para manter a perfuso renal.

Analgsicos Antiflamatrio
Esferoidais (AIES)

Obs! Aldosterona IPC, pois o cortisol em alta


concentraes tem afinidade pelo receptor da
aldosterona produzindo o efeito dela (rentem ca+
e excreta k+).
* Hipotlamo CRI p/ a Hipfise ACTH
sangue rins Cortex da Supra Renal
secreo de Glicocorticoides.
Obs! HPA (eixo hipotalmico- pituitrioadrenocortical) pode ser ativado por
nervosismo.

Apresentarem
poderosos
efeitos
antinflamatrios e imunossupressores.

GLICOCORTICOIDES
* Cortizol

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* SHBG ptn especial que se liga ao cortisol


pelo plasma devido a sua lipossolubilidade.
Mecanismo de Ao:
* Cruza a membrana citoplasmtica
facilmente invadindo qualquer clula devido a
Lipossolubilidade.
* Liga ao
Citoplasmtico

receptor

intracelular

* Complexo GC-receptor forma dmeros,


migra para o ncleo e se liga ao DNA.
Obs! Todo complexo esteroide tem que
dimerizar para funcionar, ou seja, para se ligar
ao ncleo.
* Em algumas clulas o complexo pode ser
fator de represso ou de transcrio de genes
especficos responsveis pela sntese de
protenas envolvidas na inflamao.
* As 3 ptns so IPC:
1.Receptor 2 (aumenta nos pulmes IPC
para asma).
2.PKA
3.Liporcotina-1 ligao no fosfolipdio que
tem o cido Araquidnico impedindo o
contato da PLA2. Ento impede a via da
cascata do acido Araquidnico.

* Diminuio da ao das clulas T auxiliares e


proliferao clonal reduzida de clulas T,
principalmente atravs da transcrio diminuda
dos genes da IL-2 e de seu receptor.
* Diminuio da funo dos fibroblastos e,
portanto, menor produo de colgeno e de
glicosaminoglicanos; a contribuio desses
eventos para a inflamao crnica reduzida,
assim como a cicatrizao e o reparo.
* Reduo da funo dos osteoblastos e aumento
da atividade dos osteoclastos e, portanto,
tendncia ao desenvolvimento de osteoporose.
NOS MEDIADORES INFLAMATRIOS E IMUNES
* Produo diminuda de prostanides, devido
expresso reduzida da ciclooxigenase-2;
* Reduo na produo de citocinas : IL-1, IL-2, IL3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, TNF e fatores de adeso
celular, e fator de estimulao de colnias de
granulcitos-macrfagos;
* Reduo na concentrao plasmtica dos
componentes do complemento;
* Reduo na produo de xido ntrico induzido;
* Reduo da liberao de histamina;

EFEITOS:

AO NO METABOLISMO

Apresentam vrios efeitos adversos, uma


vez que eles interferem no metabolismo geral
do organismo:

Efeitos Globais dos Glicocorticides:

*
Sobre
os
carboidratos:
os
glicocorticidesproduzem reduo da captao e
utilizao
da
glicose
e
aumento
da
gliconeognese, resultando em hiperglicemia;

Reduo da inflamao crnica e nas reaes


auto imunes; Entretanto, ocorre tambm
deteriorizao da cicatrizao e diminuio
nos aspectos protetores da resposta
inflamatria.

* Sobre as protenas: produzem aumento do


catabolismo e reduo do anabolismo, ou seja,
bloqueia a sntese de ptn aumentando a taxa de
AAs no sangue devido a glicogenlise. Resultado:
perda de massa muscular.

NAS CLULAS INFLAMATRIAS

* Sobre as gorduras: causam efeito permissivo


sobre os hormnios lipolticos e redistribuio da
gordura aumentado a gordura corporal e a taxa de
colesterol, fosfolipdeos e de cidos graxos no
sangue.

* Diminuio da sada de neutrfilos dos


vasos sanguneos
* Reduo da atividade dos neutrfilos e dos
macrfagos, devido a transcrio diminuda
dos genes dos fatores de adeso celular e das
citocinas relevantes.

Sindrome de Cushing
* caracterizada pela presena de:

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Corcova de bfalo,
Hipertenso
Pele fina,
Braos e pernas finos devido atrofia muscular
Cataratas
Face de lua cheia com bochechas vermelhas,
Aumento da gordura abdominal
Equimoses
Cicatrizao deficiente das feridas
NO APARELHO CARDIO VASCULAR
* aumenta a volemia
* aumenta a tonicidade muscular
* aumenta o Dbito cardaco
* Hipertenso
NO SANGUE
* Eosinopenia e linfopenia (diminuio de
eosinfilos e linfcitos do sangue)
*
Causado
por
Stress,
por
Hiperadrenocorticismo ou administrao de
glicocorticoides que causam uma diminuio
da meia-vida dos linfcitos por ao do
cortisol.
NO APARELHO GASTROINTESTINAL
* estimula HCl e o aumento da pepsina
NO SNC
* Sobre o hipotlamo: alta [ ] de
glicocorticoides tem ao de retroalimentao
negativa na hipfise e hipotalamo, resultando
em
diminuio
da
liberao
dos
glicocorticoides endgenos.

Usos:
- Insuficincia adrenal
Hiperplasia adrenal
Doenas reumticas
Doenas renais
Doenas alrgicas
Asma brnquica
Doenas infecciosas
Doenas oculares
Doenas de pele
Doenas gastrointestinais
Edema cerebral
Doenas hepticas
Trombocitopenia
Destruio autoimune de eritrcitos
Transplante de orgo
Derrame cerebral
- Sindro de Cushing

Principais Medicamentos:
De ao curta (8 a 12 horas):
CORTIZONA
HIDROCORTIZONA
De ao intermediria (12 a 36 horas):
PREDINISONA
PREDNISOLONA
TRIAMCINOLONA (bastante potente)
De longa ao (36 a 72 horas):
DEXAMETASONA
BETAMETASONA
FLUDROCORTIZONA
Obs! Os de longa ao so os mais usados na
Clnica.

NO SISTEMA ENDOCRINO
* Atrofia da supra renal
* Amenorreia (ausncia de mestruao)
NO METABOLISMO HDRICO E SALINO
* O aumento de glicocorticides produz ao
mineralcorticide o que significa reteno de
sdio e excreo de K+ resultando em
hipertenso e edema perifrico.

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