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S.E.G.O. 2001
MARCADORES TUMORALES
Enfermedad trofoblstica
Bibliografa
Marcadores tumorales
En esta misma lnea, Warburg fue el primero en notificar que las clulas neoplsicas
usualmente exhiben una alta tasa de actividad glicoltica en presencia de oxgeno. En este
sentido, las enzimas glicolticas fueron monitorizadas durante el tratamiento de ciertos
pacientes de cncer utilizndose inicialmente como marcadores tumorales (7,8,20). Ms
recientemente, se han desarrollado un elevado nmero de inmunoensayos para la deteccin
y anlisis de enzimas e isoenzimas usando anticuerpos monoclonales especficos que mejoran
claramente la sensibilidad y especificidad de algunas de ellas. Variantes isoenzimticas de
enzimas como la fucosiltransferasa, la arilsulfatasa o la deoxitimidina trifosfatasa, se han
asociado progresivamente a tumores de forma especfica continuando esta lnea de desarrollo
bioqumico. La caracterizacin de stas y otras enzimas ha dado lugar posteriormente al
desarrollo de los marcadores tumorales en la lnea que se conoce en la actualidad. De esta
manera, la fosfatasa alcalina placentaria-like, lo que se denomina la isoenzima Regan, fue
posiblemente una de las ms precoces, sino la primera, de las protenas carcino-embrionarias
identificadas. Constituye una enzima normalmente producida por el sincitiotrofoblasto en la
placenta despus de la semana doce de embarazo pero, igualmente se encuentra elevada en
el cncer colo-rectal avanzado (30,33,34).
En 1960 el descubrimiento del antgeno carcinoembrionario en el carcinoma colo-rectal y el
desarrollo de una tcnica de radio-inmunoensayo altamente sensible para cuantificar su valor
en plasma provoc el inicio de una nueva era de investigacin en marcadores tumorales y
sus aplicaciones (14,28,57).
El descubrimiento del CEA slo inici una intensa bsqueda de lo que se denomin en aquel
momento los antgenos tumorales fetales o las protenas carcino-embrionarias que derivaban
del estudio de determinadas isoenzimas asociadas a los procesos glicolticos (29,35,37).
Puntos bsicos de un marcador tumoral
Hemos definido en primer lugar que cualquier molcula que pudiera indicar procesos
relacionados directamente con la transformacin neoplsica puede constituir un marcador
tumoral. Sin embargo, existen unas caractersticas que se requieren para su utilizacin
clnica (8,13,22,50). Cuando se evalan marcadores tumorales para su posible uso clnico, se
deben manejar distintos conceptos para confirmar su papel y capacidad de uso. En este
sentido, vamos a referirnos y repasar estos conceptos.
Verdaderos positivos: El nmero de pacientes que actualmente padece cncer en una
poblacin con un resultado positivo para un marcador tumoral.
Falsos positivos: El nmero de pacientes de una poblacin con un resultado positivo para un
marcador tumoral que no padecen cncer.
Verdaderos negativos: El nmero de pacientes de una poblacin con un resultado negativo
para un marcador tumoral que no tienen cncer.
Falsos negativos: El nmero de pacientes de una poblacin con un resultado de test negativo
para un marcador tumoral que no tienen cncer.
Sensibilidad: La capacidad de un test para detectar pacientes que actualmente presentan la
enfermedad.
Verdaderos positivos
Sensibilidad =
Marcadores tumorales
Marcadores tumorales
incidencia el nmero de nuevos casos que ocurren durante un periodo especfico de tiempo;
la tasa de incidencia para una enfermedad es el nmero de casos por unidad de poblacin. La
prevalencia se define como el nmero de casos de la enfermedad que existen en la poblacin
en un momento determinado. Esta tasa es el nmero expresado por unidad de poblacin; la
prevalencia de una enfermedad vara de acuerdo con el producto de la incidencia de la
enfermedad y su duracin (tiempo desde el diagnstico a la curacin o muerte) (5,8,19,34).
Cuando la incidencia y la duracin permanecen constantes en el tiempo, la prevalencia de
una enfermedad es igual al producto de su incidencia y duracin.
Un concepto relativamente nuevo viene caracterizado por el anlisis ROC (caractersticas
operativas relativas) originado por la teora de la deteccin de seal como mtodo general de
anlisis de sistemas diagnsticos. Una ventaja de este anlisis es el criterio de decisin con
objeto de determinar los umbrales normales o los lmites de la normalidad que permitan
comparar la eficiencia de marcadores distintos para la misma enfermedad (19,36,44). El
anlisis ROC puede tambin utilizarse para establecer los lmites ptimos de normalidad para
una mejor eficiencia de un test dado o para seleccionar un valor umbral de comparacin
entre tests distintos de una manera no sesgada. La seleccin de un valor umbral o cut-off
puede influir profundamente cuando los marcadores tumorales se comparan. Una curva ROC
puede usarse para comparar la realizacin de dos ensayos diferentes para un marcador
tumoral o para evaluar su relevancia clnica.
Diagnstico
El diagnstico constituye un procedimiento que determina definitivamente si una persona
padece o no cncer. Los problemas de especificidad y sensibilidad asociados con la mayora
de los marcadores tumorales determinan su implicacin en el diagnstico de cncer. La
frecuencia de valores elevados de los marcadores tumorales en enfermedades no neoplsicas
y su solapamiento entre concentraciones normales y aquellas observadas en pacientes con
cncer, plantea un problema en su diagnstico. La mayora de los marcadores tumorales
usados en la actualidad reflejan datos controvertidos para distinguir procesos benignos y
neoplsicos (47,50,55).
Se han sugerido recientemente distintas aproximaciones para mejorar la especificidad
diagnstica de los marcadores tumorales. El uso de marcadores mltiples constituye una de
ellas, la cual ha sido recibida con gran aceptacin. Patrones especficos de marcadores
mltiples parecen asociarse con el desarrollo especfico de procesos neoplsicos. En
carcinomas epiteliales, los valores sricos de CEA, CA125, CA19.9 y CA15.3 se han evaluado
simultneamente identificndose arquetipos o patrones especficos comunes (30,31,49).
Estos patrones parecen ser tiles para indicar el lugar primario y/o el desarrolllo de
metstasis. El mayor inconveniente en el uso de marcadores mltiples lo constituye el coste
y el rigor que implica la seleccin adecuada de aquellos que se incluirn en cada panel.
Otra aproximacin se dirige a la medida de la pendiente y de la densidad, es decir, la
evaluacin de la tasa de incremento de la concentracin del marcador en el tiempo as como
su densidad, obtenida del cociente entre la concentracin del marcador y el volumen del
rgano diana secretor del mismo evaluado por tcnicas de imagen (14,28,35). Este segundo
concepto tiene sentido en algunos casos como en el carcinoma de prstata, donde se puede
proceder a la evaluacin ecogrfica del volumen prosttico, siendo ms discutido en otros
puntos dado que es muy difcil determinar el volumen tumoral productor del mismo.
Monitorizacin del tratamiento
Una de las dos aplicaciones ms tiles en los marcadores tumorales es la supervisin del
curso de la enfermedad, especialmente durante el tratamiento. La mayora de los
procedimientos clnicos no cuentan quizs con la sensibilidad y la capacidad de evaluacin de
esta frecuencia. Los valores de los marcadores tumorales pueden informar sobre el desarrollo
de una remisin o de una recidiva y, por tanto, aportar informacin sobre la eficiencia del
tratamiento (21,39). Durante el proceso de quimioterapia el nivel del marcador tumoral
puede indicar cundo hay necesidad de redisear la medicacin si se comprueba el aumento
Marcadores tumorales
Marcadores tumorales
La aplicacin clnica de factores pronsticos es algo diferente para cada tipo de marcador
tumoral; algunos de stos verifican la presencia o recurrencia de la enfermedad mientras que
otros pueden indicar el riesgo o predecir la longitud del perodo libre de recidiva, as como el
tiempo de supervivencia global desde el momento del tratamiento primario.
La concentracin srica de estos marcadores se incrementa con la progresin tumoral y
normalmente alcanza los niveles ms altos cuando el tumor es metastsico. Los valores
sricos iniciales previos al diagnstico reflejan la agresividad del tumor y pueden ayudar a
predecir el pronstico del paciente (5,41,58). De esta manera, niveles elevados constatados
en el diagnstico indicaran la presencia de un tumor metastsico o de un proceso primario
de alta agresividad. Sin embargo, niveles bajos no son indicativos de una menor agresividad
puesto que muchos procesos neoplsicos producen cantidades ms reducidas de marcador
tumoral sin relacin con su agresividad o capacidad metastsica.
Cncer de vagina
No existen evidencias de la posible utilidad de los marcadores tumorales en este tipo de
neoplasias, aunque, teniendo en cuenta que el 85% de ellas son de tipo escamoso, hay
alguna publicacin que apunta el aumento del SCC en estas tumoraciones.
Cncer de vulva
El carcinoma escamoso de vulva representa el 90% de las neoplasias vulvares por lo que
parece indicado que para su estudio se debe emplear como marcador el SCC (60,61).
Sin embargo la sensibilidad de este marcador es menor aqu que la obtenida en el carcinoma
escamoso de crvix.
La mayora de los autores coinciden en la utilidad de la determinacin del SCC en el
seguimiento de las pacientes con cncer de vulva para valorar la eficacia del tratamiento
aplicado (61).
Segn estudios publicados recientemente valores elevados del SCC previos al tratamiento se
correlacionaran con un intervalo libre de enfermedad ms corto y peor supervivencia global,
por lo que estos niveles de SCC se podran considerar como un factor pronstico
independiente adicional de intervalo libre de enfermedad y supervivencia global en pacientes
con cncer de vulva. Estos datos no se pueden considerar definitivos y sern necesarios
estudios prospectivos con mayor nmero de pacientes para confirmarlos (62).
Cncer de crvix
Vamos a dividir el uso de marcadores en el CA de crvix en dos apartados, segn se trate de
carcinoma epidermoide o escamoso que corresponde al 90% de las neoplasias cervicales, o
el 10% restante que sern adenocarcinomas o carcinoma adenoescamoso (63).
Carcinoma escamoso de crvix
Para el estudio del CA epidermoide de crvix se han ido valorando en los ltimos aos
distintos tipos de marcadores tumorales: Cyfra 21-1, TPA, TPS, CEA, pero ninguno de ellos
parece mejorar los resultados que nos proporciona el SCC, que sigue siendo, para la mayora
de los autores, el principal marcador para el estudio de estos tumores (64).
Tenemos que tener en cuenta que los valores del SCC pueden estar elevados en otros tipos
de cnceres de clulas escamosas (pulmn, cabeza y cuello, esfago, vagina) as como en
enfermedades benignas de la piel (psoriasis, eczema), pulmn (sarcoidosis), hgado y rin.
Marcadores tumorales
El SCC presenta una sensibilidad muy variable en el cncer de cervix, que oscila entre menos
del 30% en estadios 1 hasta un 90% en estadios IV. Este marcador actualmente no aporta
nada en el screening del cncer de crvix y su mayor contribucin sera a la hora de
establecer un pronstico y en la monotorizacin post-tratamiento (65).
Pronstico
En distintos estudios se ha demostrado que niveles altos del WC pretratamiento se asocian
con peores resultados posteriores y por tanto estos niveles se deberan considerar como
marcador pronstico independiente. Los valores sricos del SCC se correlacionan con el
volumen tumoral, el estadio y la afectacin linftica. Anlisis multivariantes confirman que
las metstasis linfticas tienen un impacto mayor sobre el marcador que el tamao o la
infiltracin estromal. Segn estos anlisis valores por encima de 4 nglml se pueden
considerar de riesgo para metstasis linfticas.
Para otros autores valores del SCC elevados pretratamiento son un factor independiente de
pobre pronstico, y pueden ser usados para seleccionar aquellos pacientes subsidiarios de
beneficiarse de un tratamiento ms agresivo, incluso en estadios precoces.
Monitorizacin o seguimiento post-tratamiento
La determinacin seriada de los niveles sricos de SCC puede detectar enfermedad
recurrente preclnicamente con una anticipacin de 2 a 6 meses, y ello nos puede ayudar a
identificar las pacientes que se pueden beneficiar de radioterapia o ciruga de rescate (66).
Distintos estudios han demostrado la buena correlacin existente entre los niveles sricos de
SCC y la respuesta al tratamiento aplicado, por lo que estos niveles sern de eficacia para la
valoracin de la eficacia teraputica.
Otros marcadores en el carcinoma epidermoide de crvix
En los ltimos aos se est estudiando el valor del Cyfra 21-1, un fragmento de la
citoqueratina 19, como marcador tumoral en el cncer de crvix. Segn algunos estudios los
niveles de Cyfra 21-l se encuentran muy bien relacionados con la carga tumoral y la
extensin de la enfermedad, y que en casos de recurrencias este marcador se elevara con
ms frecuencia que el SCC, proponindolo por tanto como marcador idneo para la
monitorizacin del CA de crvix.
Para otros autores la mayor utilidad del Cyfra 2l-l vendra dada a la hora de valorar la
eficacia teraputica de la radioterapia.
A pesar de esto, la gran mayora de los estudios parecen coincidir en que de momento el
mejor marcador disponible en el cncer escamoso de crvix es el SCC y que los otros
marcadores (Cyfra 2l-l, TPA, TPS, CEA) no mejoran la sensibilidad obtenida al usar el SCC en
solitario.
Adenocarcinoma de crvix
El valor del SCC como marcador en el adenocarcinoma de crvix es muy inferior al obtenido
en el carcinoma escamoso. Distintos autores han propuesto el uso combinado de marcadores
CA125, CEA, y para algunos CA19.9, para el estudio de este tipo de neoplasias. Para los
tumores adenoescamosos se recomienda el uso adicional del SCC (67). De todos ellos el
CA125 sera el de mayor utilidad como indicador pronstico, y este valor pronstico sera
independiente del estadio tumoral.
Para la deteccin precoz de recidivas en pacientes con adenocarcinoma de crvix debe
Marcadores tumorales
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ms investigados y ms comnmente utilizados han sido el CEA y los productos del gen
MUC1, tambin conocidos como sialomucinas (CA 15.3, CA 27.29, CA 549, antgeno de
cncer mamario-MCA-, antgeno srico mamario-MSA-, antgeno mucinoso mamario-BMA-).
El dominio extracelular de la protena del protooncogen cerbB2 tambin se detecta en
http://www.schering.es/varios/publicaciones/documento...senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales.htm (9 de 39)21/01/2004 01:19:30
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sangre y suele estar elevado en pacientes con cncer de mama (73,74). A pesar de que
estos marcadores circulantes raramente estn elevados en las etapas iniciales del cncer de
mama, su elevacin durante el seguimiento despus del tratamiento primario y adyuvante es
altamente predictiva de enfermedad recurrente. Aproximadamente 40-50% de pacientes con
recidiva no locorregional presentan niveles elevados de CEA en el momento de la recada, sin
embargo la porcin de pacientes que presentan niveles elevados anticipados a la recidiva es
ligeramente inferior y se establece entre 20 y 50% (75). Los niveles de sialomucinas se
elevan previamente a la aparicin de la recidiva en 40 a 50% de las pacientes. Los niveles
circulantes de cerbB2 se elevan ms raramente tanto en el cncer de mama inicial como en
el metastsico, sin embargo en las pacientes con tumores cerbB2+ la sensibilidad de su
determinacin puede ser superior a la de los tests de MUC1 (76). As y puesto que la
expresin de los tres antgenos (CEA, CA15.3 y cerbB2) es complementaria, su
determinacin puede detectar hasta el 75% de las recadas previamente a su diagnstico.
Actualmente puede determinarse mediante tcnicas de inmunohistoqumica el contenido
tumoral de CA15.3, as como de cerbB2, lo que tiene importantes implicaciones no slo para
la eleccin del tratamiento sino tambin de la monitorizacin de la paciente.
Los tiempos para estos marcadores en relacin a la deteccin clnica o radiolgica de
metstasis varan de 3 a 12 meses y dependen de la frecuencia de su realizacin y del
umbral establecido para considerarlos positivos. Algunos autores (77,78,79) consideran que
para aceptar un marcador concreto como verdadero "positivo", debe estar elevado sobre el
nivel establecido como normal y al repetirlo 30 das despus debe haberse elevado en > 25%
(Tabla I).
El
CEA, los antgenos derivados de MUC1 y el cerbB2 pueden estar elevados en otros cnceres
de origen epitelial (tumores de colon, pulmn, ovario, y otros), e incluso en el 20% de
pacientes con procesos benignos de mama. Otras afecciones inflamatorias de rganos
epiteliales (hepatitis, procesos inflamatorios intestinales, enfermedad pulmonar inflamatoria)
tambin pueden causar una elevacin de los macadores. El fumar tambin puede elevar los
niveles de CEA en el nivel de 5 a 10 ng/ml. Como quiera que estos marcadores se aclaran
por va heptica pueden elevarse en situaciones de fallo heptico no tumorales como en la
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cirrosis.
Si bien, como ya hemos sealado, la determinacin seriada de los marcadores tumorales
puede anticipar el diagnstico de una recidiva en 6 meses, ningn dato sugiere que los
resultados mejoren para las pacientes por esta anticipacin y en este sentido se han
pronunciado los consensos de expertos [Consensos de la ASCO sobre Marcadores Tumorales
(80,81)] desaconsejando la monitorizacin rutinaria de los marcadores en pacientes
asintomticas y sin evidencia de enfermedad (Tabla II).
Los niveles de CA15.3 se correlacionan con el curso de la enfermedad durante el tratamiento
en el 60% de los pacientes con enfermedad metastsica frente a un 40% para el CEA (82).
Esto puede ser muy importante a la hora de mantener o cambiar un tratamiento concreto, de
ah la importancia de la monitorizacin de los marcadores durante el tratamiento de una
enfermedad metasttica conocida. En este sentido es bueno conocer que pueden producirse
"picos" en los niveles de CEA y CA15.3, de 1 a 4 meses tras el inicio de una quimioterapia
efectiva en cerca del 50% de las pacientes [Yasasever 1997 (14)], que no indican sino una
adecuada respuesta con destruccin tumoral.
La determinacin de estos marcadores tumorales en pacientes con tumores de origen
desconocido, aunque no es muy fiable, puede ayudarnos a diferenciar carcinomas muy
indiferenciados de tumores mesenquimatosos o de extirpe hematolgica.
La determinacin de marcadores tumorales como cribado poblacional para la deteccin
precoz de tumores, o como establecimiento de pronstico en tumores o lesiones incipientes
no tiene ninguna utilidad.
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discusin; se ha sugerido que valores por encima de 65 U/ml en el estadio I, son indicativos
de un peor pronstico.
El CA125 se halla elevado en el 90% de los carcinomas de ovario en estadios avanzados y
slo en el 50% de los estadios iniciales (85).
Las determinaciones seriadas de aquel marcador, en el momento que muestran una
elevacin, permiten sustentar el diagnstico de progresin de la enfermedad.
No debe olvidarse que el CA125, no es especfico del cancer de ovario. La endometriosis o
cualquier patologa irritativa intraperitoneal, pueden ocasionar elevaciones del marcador.
El CA125, desempea un papel primordial en el tratamiento de cada caso. Es un indicador
precoz y exacto del fracaso teraputico durante el tratamiento de primera lnea (86).
La ciruga, la eliminacin de los terceros espacios y la administracin de anticuerpos
monoclonales alognicos, pueden enmascarar las determinaciones de CA125.
Las determinaciones aisladas de CA125, nos son concluyentes.
Indicaciones
Mala respuesta o progresin
Una elevacin mantenida en determinaciones seriadas de >25% indica
progresin.
CA125 > 100 U/ml y desciende < del 50% en un periodo de al menos 56
das, debe considerarse como progresin.
Cuando los niveles sricos de CA125, a pesar de descensos seriados, se
mantienen altos, es un signo de mal pronstico.
Ciruga de intervalo
Teniendo en cuenta que se supone existe enfermedad residual, no se tendrn en cuenta los
niveles sricos, sin el porcentaje de descenso, puesto que la ciruga de intervalo se mostrar
ms eficaz en las pacientes que responden al tratamiento.
Indicaciones clnicas
1.Debe determinarse rutinariamente el CA125?
Las determinaciones seriadas del marcador durante el seguimiento, se basaran en la
creencia de que el diagnstico temprano de la recidiva, y el subsiguiente tratamiento,
mejorara la supervivencia. No debe olvidarse que un 50% de las pacientes con enfermedad
residual mnima, presentan valores normales del marcador. Est demostrado que las
determinaciones seriadas, ocasionan una gran angustia a las pacientes. Cualquier
tratamiento en pacientes asintomticas ir acompaado de una mayor toxicidad. Los
organismos EORTC y Medical Resarch Council, estn llevando a cabo un ensayo, para
determinar si existe algn beneficio, por el hecho de instaurar una QT temprana, ante una
eventual recidiva, diagnosticada por la elevacin del CA125. Mientras no se conozcan los
resultados de estos estudios, no se recomiendan las determinaciones seriadas del marcador
(85).
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Enfermedad trofoblstica
Introduccin
La proliferacin del trofoblasto que caracteriza a esta patologa refleja con fidelidad las
propiedades fisiolgicas del tejido del que proviene y desde 1956 est establecida la utilidad
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En
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infiltracin miometrial mayor y menor del 50%, obtenidas por Alczar y colaboradores (107)
en una serie de 50 casos, fueron de 30 U/ml frente a 13,9 U/ml respectivamente.
Igualmente en los casos de recurrencias las cifras sricas de ambos marcadores presentan
positividades significativas, siempre teniendo en cuenta que la negatividad no las excluye.
Takeshima (104), publica cifras del 65,6% de positividad para el CA125 en el momento del
diagnstico de la recidiva; y del 43,7% de positividad del CA19.9. De modo que combinando
ambos marcadores la cifra de positividad se eleva al 71,9%, subrayando que existe un
nmero importante de pacientes sin sintomatologa clnica y cuyo primer punto de alarma
para el diagnstico de la recurrencia es la elevacin de los marcadores.
Cherchi y colaboradores (105), en una serie de 112 casos y para un corte en la positividad en
las 35 U/ml de CA125, encuentra diferencias significativas estadsticamente entre los casos
de enfermedad localizada y los casos con extensin extrauterina, 28,1% frente al 68,7%
respectivamente. En lo referente al seguimiento de las pacientes, las recurrencias en el
momento del diagnstico presentaban cifras de positividad del 50% frente al 5,1% de
positividad en las mujeres que se encontraban libres de enfermedad. Concluyendo este autor
que el CA125 y el CA19.9 juntos presentan una alta sensibilidad en el control evolutivo de las
mujeres portadoras de cncer de endometrio (83,3%) y un bajo ndice de falsos positivos
(12,8%).
En nuestro entorno Alczar y colaboradores (107) presentan al CA125 en el cncer de
endometrio con una sensibilidad del 40%, una especificidad del 91,4%, un valor predictivo
positivo del 66,7% y un valor predictivo negativo del 78%.
Adems del CA125 y del CA19.9, se ha intentado el anlisis de otros marcadores en el cncer
de endometrio. As, el Tumor Asociatted Trypsin Inhivitor (TATI), polipeptido de 6 KD se le
ha demostrado estar presente en altas concentraciones en diversos tumores ginecolgicos.
Peters y colaboradores (100), en una serie de 127 pacientes portadoras de cncer
endometrial en estadios I y II, y considerando el corte del valor de este marcador en 25 ng/
ml, encuentra una sensibilidad del mismo del 31% y una especificidad del 81%, similares a la
que en su serie existen para el CA125, que son del 25% y del 86% respectivamente.
El lugar de la recurrencia tambin se presenta como relacionable con la elevacin de dichos
marcadores. Para Pastner (108) en una serie corta de recidivas que publica, muestra
diferencias significativas en la elevacin de los marcadores cuando la recidiva es vaginal sola
frente a la metstasis pulmonar aislada, dando cifras del 16,6% para la primera y del 33,3%
para las ltimas.
Aunque las poco abundantes publicaciones que hay muestran como los niveles sricos de
CA125 suelen ser ms elevados en los casos de permeacin vsculo-linftica y de infiltracin
profunda del miometrio, factores aceptados como de riesgo para el estadio I, sin embargo el
incremento no aparece como lo suficientemente alto para distinguir entre la presencia y
ausencia de dichos factores de riesgo antes del tratamiento quirrgico, por contra otros
aspectos en la evolucin desfavorable de la enfermedad, como la extensin tumoral
extrauterina y la metstasis ganglionar si parece que presenten una marcada influencia sobre
los niveles de ambos marcadores. As Takeshima (104) seala que cuando los niveles sricos
estn por encima de 100 U/ml para ambos marcadores la posibilidad de que se trate de
estadios III o IV es notablemente significativa, lo que no ha ocurrido en determinados tipos
de extensin tumoral como la metstasis anexial o la existencia de lavados peritoneales
positivos.
Cherchi y colaboradores (105), muestran en su serie el valor del estudio combinado del CA
19.9 y del CA 125 en el seguimiento de las mujeres portadoras de cncer de endometrio,
presentando una alta sensibilidad para el diagnstico de la recurrencia que llega al 83,3%,
con slo el 12,8% de falsos positivos.
El valor de los marcadores CA19.9 y CA125 en el control evolutivo de la enfermedad queda
confirmado y cabe esperar, tras las observaciones de la literatura, que en el 70-75% de los
http://www.schering.es/varios/publicaciones/documento...senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales.htm (19 de 39)21/01/2004 01:19:30
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casos encontremos niveles sricos elevados en el momento del diagnstico de las recidivas; y
que aproximadamente en el 33% de los casos el primer signo de la recurrencia sea el
marcador elevado.
Si bien para el cncer de endometrio hay publicaciones suficientes para conocer la posible
utilidad de los marcadores tumorales, en lo que respecta a los sarcomas uterinos las
publicaciones al respecto son muy escasas. Pastner y colaboradores (108,109), sealan al
CA125 como posible marcador til , sealando como niveles de este marcador elevados
aparecen en el 75% de tericos estadios I en los que en la laparotomia se demuestra
extensin extrauterina del tumor; cifras que tambin aparecen elevadas en los tumores
inicialmente avanzados y en las recurrencias.
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encuentran asociados en la clula a una molcula de una enzima con actividad quinasa
denominada Jak2. En ausencia de ligando, Jak2 es inactiva y slo tras la unin del factor a su
receptor y la formacin del dmero, ambas molculas de Jak2 (147) as asociadas se activan
y se fosforilan de forma cruzada. Adems, Jak2 fosforila y activa a otras protenas citoslicas,
como a los factores de transcripcin de la familia STAT, y al propio receptor, creando sitios
de anclaje para nuevas molculas efectoras.
Otros receptores forman en cambio asociaciones multimricas formadas por distintas
subunidades, en las que cada una de ellas cumple una funcin especfica (147). As, por
ejemplo los receptores de la subfamilia de la IL-3 estn formados por dos subunidades
distintas, a y b, y ambas son indispensables para la transduccin de la seal (149). La
subunidad a es comn a todos los receptores de la familia y se asocia a distintas protenas
efectoras citoplasmticas a las que activa, entre ellas a quinasas de la familia de Jak2 (139).
Por otro lado, existe una subunidad b para cada uno de los factores (IL-3, GM-CSF o IL-5) y
es sta la que confiere la especificidad al receptor. Sin embargo, la subunidad b tambin
participa en la unin del ligando y para que exista unin de alta afinidad es necesario que
ambas subunidades estn presentes. Estas citoquinas pueden asimismo constituir sobretodo
la subunidad b que confiere la especificidad del receptor un nuevo marcador en la
enfermedad trofoblstica muy asociada a la agresividad del proceso.
En todos los casos, la unin de un factor de crecimiento a su receptor induce la activacin de
ste. Este fenmeno inicia una serie de seales en el interior de la clula (por ejemplo,
fosforilacin de protenas) que pueden partir del propio de receptor y/o de protenas
asociadas a ste y cuya funcin es poner en marcha el patrn de expresin gnica adecuado
para la respuesta celular (142). Muchos receptores distintos para factores de crecimiento
activan seales comunes (activan a las mismas molculas efectoras) e inducen un mismo
patrn de expresin gnica.
Un dato adicional es que, en muchos casos, la activacin de un determinado receptor puede
ser sustituida por la de otro relacionado con el mismo resultado; por ejemplo, en la
diferenciacin de las clulas de la lnea eritriode, el receptor de eritropoyetina puede ser
sustituido por el de prolactina. Estos datos indican que, en muchos casos, las seales
trasmitidas por distintos receptores son genricas y que la respuesta celular depender ms
del estado de diferenciacin de la clula diana y del equlibrio final que se establezca entre las
distintas seales recibidas, que de la identidad de los factores implicados (127,136).
Se ha comprobado la presencia en sangre perifrica a nivel de suero de estas protenas que
se presentan en trazas en los casos de enfermedades no neoplsicas o bien en voluntarios
sanos. Se ha estudiado especialmente en cncer de mama y ovario de forma experimental.
La familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF)
El factor de crecimiento derivado de plaquetas (platelet-derived growth factor, PDGF) es un
potente estimulador de la proliferacin y de la movilidad de las clulas del tejido conectivo,
como fibroblastos y clulas de msculo liso, pero tambin acta sobre otros tipos celulares,
como las clulas endoteliales y las neuronas. El PDGF fue uno de los primeros factores de
crecimiento aislados. Es un dmero que consta de dos cadenas unidas por puentes diulfuro
(126). Exiten dos cadenas, PDGF-A y PDGF-B, lo que da lugar a tres posibles formas del
factor, los homodmeros (formados por dos subunidades idnticas) AA y BB, y el hetrodmero
AB. Cada una de las subunidades presenta distinta especificidad de unin al receptor, por lo
que es esperable que las tres posibles formas de PDGF no ejerzan los mismos efectos
biolgicos (118).
Adems, la cadena PDGF-A se expresa en dos formas distintas a partir de un nico gen por
un proceso de maduracin diferencial de sus ARNs mensajeros (splicing anternativo del exn
6: supone la inclusin o no de este exn en el ARNm maduro que ser traducido). Estas dos
formas difieren en su mecanismo de accin, ya que el exn 6, que se pierde en una de ellas,
codifica un motivo (un dominio caracterstico de la protena) que retiene al factor asociado a
la clula productora, probablemente por unin a los glucosaminoglicanos de la matriz
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constituidos por dos molculas del ligando). Esta interaccin, que parece ser muy especfica,
aade un elemento ms de complejidad, pero tambin de capacidad de regulacin, de la
actividad biolgica de esta familia de factores.
Otra propiedad caracterstica de dos miembros de esta familia, el FGF1 y el FGF2, y
relacionada con la regulacin de su actividad biolgica, es el hecho de que ambos factores
carecen de pptido seal para la secrecin. Muchas protenas que deben ser secretadas
contienen una secuencia inicial (pptido seal), que las dirige hacia la va de secrecin y que
posteriormente es eliminada por proteolisis. Al carecer de ella, ni el FGF1 ni el FGF2 pueden
ser liberados al espacio extracelular, por lo que se ha sugerido que estos factores slo seran
activos al liberarse debido a la rotura de la clula que los contiene. De esta manera se
pondran en marcha mecanismos de respuesta al dao celular (123).
Debido a esta caracterstica, la sobreexpresin de FGF2 no provoca por si misma
transformacin celular. Se han realizado experimentos en los que se ha aadido la secuencia
del pptido seal a la del FGF2 y la expresin de este factor modificado s provoca
transformacin oncognica (126). Por lo tanto, sta slo se produce si el factor es secretado,
es decir, si se encuentra en la localizacin adecuada para activar la proliferacin. Estos datos
coinciden con observaciones realizadas en un modelo de fibrosarcoma en ratn. En este
modelo, los tumores evolucionan desde un estado simplemente hiperproliferativo hacia la
malignidad y se ha observado que la neovascularizacin de los mismos coincide con un
cambio en el patrn de expresin de FGF2, que pasa a ser secretado al medio (117).
Los receptores de FGFs pertenecen, como los del PDGF, a la familia de receptores con
actividad tirosina quinasa. Se ha demostrado su sobreexpresin en algunos tipos de tumores
como los melanomas, as como fenmenos de amplificacin de sus genes en el cncer de
mama y endometrio, sobretodo en estos casos de FGF1 y FGF2 donde se han diseado y se
estn evaluando ensayos de ELISA como marcadores de enfermedad.
La familia del factor de crecimiento epidrmico (EGF)
El factor de crecimiento epidrmico (epidermal growth factor, EGF) fue el primero de estos
factores en ser descubierto, en extractos de glandula submaxilar de ratn, debido a sus
efectos sobre la proliferacin de numerosos epitelios. A partir de estos extractos se purific
un pptido, responsable de la actividad mitognica, que se denomin EGF (140). En estos
momentos, la familia consta de numerosos miembros entre los que se incluyen la
anfirregulina, la betacelulina, el factor de crecimiento epidrmico asociado a heparina
(heparin binding epidermal growth factor, HBEGF) y el grupo de las herregulinas o
neurregulinas (120).
HBEGF tambin se expresa como una protena transmembrana y el dominio extracelular se
ha detectado com un marcador tumoral en pacientes con cncer de mama y ovario; sin
embargo, tanto esta forma como una de menor tamao liberada por proteolisis son
biolgicamente activas (120). El HBEGF y la anfirregulina interaccionan, adems, con
componentes de la matriz extracelular, como otros factores de crecimiento (118).
El EGF y el TGFb son potentes mitgenos para gran variedad de clulas epiteliales, mientras
que la anfirregulina tiene efectos activadores o inhibidores, dependiendo del tipo celular
(138,119,123). Este factor fue aislado originalmente de una lnea celular de carcinoma de
mama. Recientemente se ha clonado un nuevo miembro de esta familia de factores, CR-1,
importante para el desarrollo normal de la glndula mamaria y que puede estar implicado en
la induccin del cncer de mama.
El receptor de EGF (ErbB1) es un caso bastante especial, ya que esta nica isoforma sirve
como receptor para distintos ligandos: EGF, TGFb, anfirregulina, HB-EGF y algunas protenas
virales. Pertenece al grupo de los receptores con actividad tirosina quinasa, pero presenta
una caracterstica que lo diferencia de otros receptores de este tipo (118). Posee un extremo
carboxilo-terminal que acta como un inhibidor de la actividad quinasa del receptor. La unin
del ligando provoca la autofosforilacin del receptor en varias tirosinas localizadas en esta
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y podra colaborar con miembros de la familia del FGF en el desarrollo de los tumores en
modelos de carcinognesis experimental. Existen numerosos datos acerca de la expresin de
distintos miembros de esta familia en tumores; sin embargo, no est probada su implicacin
directa en el desarrollo de los mismos. Recientemente se ha demostrado la sobreexpresin
de Wnt10B en tumores mamarios y la expresin de otro miembro de la familia, FzE3, en
tumores de ovario, pero no en el tejido normal, evalundose su posibilidad como marcador
de enfermedad detectado en RNA srico (127,132).
Se ha comprobado su expresin a nivel srico a nivel de ARNm relacionndose con el
pronstico de procesos neoplsicos como el cncer de mama. En lneas generales, los
miembros de la familia estn muy conservados a lo largo de la evolucin y se expresan
tambin en invertebrados: su funcin parece estar ligada a la sealizacin intercelular
durante el desarrollo embrionario (128). Regulan la expresin de b-catenina, un oncogn
citoslico que participa en la adhesin entre clulas y en la sealizacin durante el desarrollo
y que podra estar implicado en la promocin tumoral (116,147). La activacin de la bcatenina puede estar provocada por la inactivacin del gen supresor de tumores APC, por
mutaciones en el gen de la b-catenina (ambas alteraciones resultan en la estabilizacin de
esta protena) o por su sobreexpresin inducida por Wnt. Se ha propuesto que la
sobreexpresin de b-catenina conducira a detener la diferenciacin terminal del epitelio del
colon, manteniendo la proliferacin y promoviendo la expansin clonal de las clulas
mutadas; aunque no supondra una transformacin completa, ste sera un primer paso para
la malignizacin posterior (129). Algunos autores sugieren que en mama podra constituir un
marcador muy precoz del desarrollo neoplsico.
Los receptores de la familia de factores de crecimiento Wnt pertenecen a un grupo que no se
ha mencionado hasta ahora. Su estructura es completamente distinta: son receptores que
atraviesan la membrana varias veces y que no poseen actividad enzimtica intrnseca (148).
Quimoquinas
Esta familia de factores est compuesta por ms de cincuenta pptidos de pequeos tamao
(entre 6 y 10 kDa), que se identificaron inicialmente como mediadores de la respuesta
inflamatoria y por su capacidad de inducir la migracin y la activacin de macrfagos y de
neutrfilos. Participan en los mecanismos de la inflamacin, la alergia y la respuesta inmune
a las infecciones, pero tambin estn implicadas en el dao tisular, en enfermedades
cardiovasculares y en el desarrollo de los tumores. Se dividen en cuatro grupos denominados
C, CC, CXC y CX3C segn la secuencia de los primeros residuos de cistena154.
Los genes de los factores pertenecientes a cada grupo presentan una localizacin
cromosmica cercana, lo que sugiere que esta familia ha surgido recientemente en la
evolucin, gracias a un fenmeno de duplicacin gnica y posterior divergencia. Adems,
cada una de estas subfamilias acta preferentemente sobre un tipo de diana: mientras que
las quimoquinas del grupo CC son potentes activadores de neutrfilos, las del grupo CXC
actan mayoritariamente sobre los macrfagos (122,127,140). La mayora de las
quimioquinas se han identificado como genes cuya expresin est inducida por la accin de
factores de crecimiento o de citoquinas y su papel en la biologa tumoral es complejo. Se
expresan activamente en numerosos tumores slidos, como mama, ovario y endometrio que
estn asociados a respuesta inflamatoria e invasin por parte de neutrfilos o de macrfagos
(155,159,63).
Tambin existen datos que muestran una posible accin directa de estos factores sobre el
crecimiento tumoral. Un subgrupo de las quimioquinas CXC, las que poseen el motivo de
secuencia ELR, inducen las angiognsis, un efecto antagonizado por las CXC que no
presentan este motivo (116,127,159,161). Algunos autores explican tambin que la
resistencia demostrada en lneas celulares de carcinoma de endometrio a radiaciones
ionizantes podra explicarse por este mecanismo pudiendo ser un marcador de
radioresistencia.
En conjunto, estos factores, producidos por las propias clulas tumorales o bien sintetizados
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por las clulas del estroma al ser inducidas por factores de crecimiento derivados del tumor,
pueden influir sobre el crecimiento tumoral modulando la angiognesis (125,136). Esta
familia de factores es un excelente ejemplo de cmo un determinado microambiente qumico
(una combinacin local especfica de quimioquinas, citoquinas y factores de crecimiento)
puede influir en el desarrollo del tumor en uno u otro sentido y de cmo algunas molculas
sealizadoras ejercen sus efectos de forma indirecta, modulando la produccin de otros
factores de crecimiento in vivo (148,157,160). La valoracin a nivel de expresin de RNA en
suero circulante en pacientes afectas de cncer de mama ha mostrado que los niveles de ELR/
CXC pueden predecir de forma precoz la afectacin microscpica a distancia.
Citoquinas
Durante mucho tiempo, el trmino citoquina se aplic de forma genrica a quellos factores de
crecimiento con actividad sobre las clulas del sistema inmune; actualmente, designa a una
familia de factores con mltiples funciones. El prototipo de esta familia es la hormona de
crecimiento (growth hormone, GH), pero en ella se incluyen otros factores como la mayora
de las interleuquinas, la prolactina, la eritropoyetina o los interferones. Se distinguen tres
subgrupos: citoquinas de cadena larga, como la GH, de cadena corta, como la IL-2, y
citoquinas dimricas, como el interfern gamma o la IL-5 (153,161).
La mayora de los miembros de la familia se identificaron inicialmente por sus efectos sobre
las clulas del sistema hematopoytico, sin embargo, ejercen tambin mltiples funciones
sobre otros tejidos y pueden colaborar al crecimiento de los tumores activando vas de
estimulacin autocrina. Por ejemplo, la IL-12 acta como un mitgeno para linfocitos T y
puede regular la diferenciacin de los precursores de linfocitos B, pero tambin tiene
importantes efectos sobre el hgado, la glndula mamaria y las gnadas, especialmente a
nivel de ovario. La IL-6 es otro ejemplo de citoquina con amplias funciones fuera del sistema
hematopoytico que incluyen induccin de la proliferacin y supresin de la apoptosis, pero
tambin induccin de la diferenciacin y de la muerte celular (128,136,148).
Se ha comprobado que niveles de IL-6 en sangre perifrica determinados mediante ELISA se
correlacionan con la progresin de la enfermedad y la respuesta a quimioterapia en cncer
localmente avanzado de mama. La familia de las citoquinas es un grupo muy complejo de
factores de crecimiento y tambin lo es la familia de sus receptores. Se han descrito cuatro
tipos distintos de subunidades. Algunos de estos receptores actan como homodmeros
inducidos por la unin del ligando, como el receptor de TNF, el de Fas-L o el de TRADD
(121,129,138,164). Otros forman complejos multimricos por interaccin de distintas
sununidades. La sealizacin a partir de los receptores de citoquinas depende de su
interaccin con protenas citoslicas, especialmente con enzimas con actividad tirosina
quinasa de las familias Jak y Src. En la misma lnea, la deteccin de niveles de la forma
truncada del receptor de TNF a nivel de ensayos de ELISA-spot en muestras de sangre
perifrica se ha correlacionado de forma precoz con la aparicin de recidiva en cncer de
endometrio.
Bibliografa
1. Yamauchi H, Stearns V, Hayes DF. When is a tumor marker ready for prime time? A case
study of c-erbB-2 as a predictive factor in breast cancer. J Clin Oncol 2001;19:2334-2356.
2. Ogose A, Hotta T, Kawashima H, Hatano H, Umezu H, Inoue Y, et al. Elevation of serum
alkaline phosphatase in clear cell chondrosarcoma of bone. Anticancer Res 2001;21:649-655.
3. Taback B, Morton DL, O'Day SJ, Nguyen DH, Nakayama T, Hoon DS. The clinical utility of
multimarker RT-PCR in the detection of occult metastasis in patients with melanoma. Recent
http://www.schering.es/varios/publicaciones/documento...senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales.htm (29 de 39)21/01/2004 01:19:30
Marcadores tumorales
Marcadores tumorales
Marcadores tumorales
38. Sawczuk IS, Lee B. The mechanism and clinical applications of the NMP22 tumor marker
immunoassay: a review. Am Clin Lab 1999;18:24-26.
39. Kuban DA, El-Mahdi AM, Schellhammer PF. PSA for outcome prediction and
posttreatment evaluation following radiation for prostate cancer: do we know how to use it?
Semin Radiat Oncol 1998;8:72-80.
40. Raj GV, Moreno JG, Gomella LG. Utilization of polymerase chain reaction technology in
the detection of solid tumors. Cancer 1998;82:1419-1442.
41. Bradley CS, Benjamin I, Wheeler JE, Rubin SC. Endometrial adenocarcinoma with
trophoblastic differentiation. Gynecol Oncol 1998;69:74-77.
42. Deftos LJ, Abrahamsson PA. Granins and prostate cancer. Urology. 1998;51:141-145.
43. Baum RP, Brummendorf TH. Radioimmunolocalization of primary and metastatic breast
cancer. Q J Nucl Med 1998;42:33-42.
44. Deftos LJ. Granin-A, parathyroid hormone-related protein, and calcitonin gene products
in neuroendocrine prostate cancer. Prostate Suppl. 1998;8:23-31.
45. Donohue JP, Leviovitch I, Foster RS, Baniel J, Tognoni P. Integration of surgery and
systemic therapy: results and principles of integration. Semin Uro Oncol 1998;16:65-71.
46. Hunerbein M. The value of tumor markers in colorectal cancer. Recent Results Cancer
Res 1998;14:648-655.
47. Ferrari L, Seregni E, Martinetti A, Van-Graafeiland B, Nerini-Molteni S, Botti C, et al.
Chromogranin A measurement in neuroendocrine tumors. Int J Biol Markers 1998;13:3-9.
48. Pannek J, Partin AW. The role of PSA and percent free PSA for staging and prognosis
prediction in clinically localized prostate cancer. Semin Urol Oncol 1998;16:100-105.
49. Kirollos MM, McDermott S, Bradbrook RA. Bladder tumor markers: need, nature and
application. 1. Nucleus-based markers. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 1998;9:221227.
50. Ott K, Sendler A, Heidecke CD, Becker K, Stein HJ, Siewert JR. Bronchogenic cyst of the
esophagus with high tumor marker levels--a case report and review of the literature. Dis
Esophagus 1998;11:130-133.
51. Torre GC. SCC antigen in malignant and nonmalignant squamous lesions. Tumour Biol
1998;19:517-526.
52. Hayes DF. Determination of clinical utility of tumor markers: a tumor marker utility
grading system. Recent.Results. Cancer Res 1998;15271-85:-85.
53. Stoelben E, Koch M, Hanke S, Lossnitzer A, Gaertner HJ, Schentke KU, et al.
Spontaneous regression of hepatocellular carcinoma confirmed by surgical specimen: report
of two cases and review of the literature. Langenbecks. Arch Surg 1998;383:447-452.
54. Hayes DF, Trock B, Harris AL. Assessing the clinical impact of prognostic factors: when is
"statistically significant" clinically useful? Breast Cancer Res Treat 1998;52:305-319.
Marcadores tumorales
Marcadores tumorales
71. White DR, Maloney JJ III, Muss HB y cols. Serum alkaline phosphatase determination:
value in the staging of advanced breast cancer. JAMA 1979;242:1147-1152.
72. Hayes DF, Carney W, Tondini C, Petit D y cols. Elevated circulating c-neu oncogene
product in patients with breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1989;14:135a.
73. Carney W, Hamer P, Petit D y cols. Detection and quantitation of the neu oncoprotein. J
Tumor Marker Oncol 1991; 6:53-59.
74. Stearns V, Yamauchi H, Hayes DF. Circulating tumor markers in breast cancer: Breast
Cancer Res Treat 1998; 52: 239-46.
75. Molina R, Jo J, Zanon G y cols. Utility of c-erbB-2 in tissue and in serum in the early
diagnosis of recurrence in breast cancer patients. Br J Cancer 1996;74:1126-1131.
76. Ruibal A, Colomer R, Genolla J. Prognostic value of CA15.3 serum levels in patients
having breast cancer. Horm Metab 1987;1:11-15.
77. Colomer R, Ruibal A, Genolla J y cols. Circulating CA15.3 levels in the postsurgical followup of breast cancer patients and in non-malignant diseases. Breast Cancer Res Treat
1989;13:123.
78. Molina R, Zanon G, Filella X y cols. Use of serial carcinoembryonic antigen and CA15.3
assays in detecting relapses in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 1995,36:4147.
79. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Expert Panel. Clinical practice guidelines
for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer. Report of the ASCO expert
panel. J Clin Oncol 1996;14:2843-2847.
80. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Expert Panel. 1997 update of
recommendations for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer. J Clin Oncol
1998;16:793-797.
81. Tondini C, Hayes DF, Gelman R, Henderson IC, Kufe DW. Comparison of CA15.3 and
carcinoembryonic antigen in monitoring the clinical course of patients with metastatic breast
cancer. Cancer Res 1988;48:4107-4111.
82. Hayes DF, Tondini C, Kufe DW. Clinical applications of CA15.3. En Snell S ed. Serological
cancer markers. Totowa NJ: Humana Press 1992:281-302.
83. Yasasever V, Camlica H, Karaloglu D, Dalay N. Utility of CA15.3 and CEA in monitoring
breast cancer patients with bone metastasis: special emphasis on "spiking" phenomena. Clin
Biochem 1997; 30: 53-57.
84. Dexeus S, Torrent JJ, Dexeus D et al. Factores de pronstico y screening en el carcinoma
de ovario Prog. Obstet Ginecol 2000;43:341-353.
85. Rustin GJS, Nelstrop AE , Bentzen SM et al. Use of tumors markers in monitoring the
course of ovarian cancer. Annals of Oncology 1999;10 (suppl.1):S21-S27.
86. Berek JS, Bertelsen A, Du Bois A et al. Declaraciones de consenso de 1998. Annals of
Oncology 1999;10:S87-S92.
Marcadores tumorales
87. Rustin GJS, Nelstrop AE, Tuxen MK et al.Defining progression of ovarian carcinoma
during follow up according CA125. Annals of Oncology 1996;7:361-364.
88. Li MC, Hertz R, Spencer DB. Effect of methotrexate therapy upon choriocarcinoma and
chorioadenoma. Proc Soc Exper Biol Med 1956;93:361-369.
89. MacKay EV, Khoo SK, Daunter B. Tumor markers. En Gynecologic Oncology. Ed.
Coppelson M. Churchill-Livingstone. Edimburgo 1981:270-282.
90. Soto-Wright J, Bernstein M, Goldstein DP y cols. The changing clinical presentation of
complete molar pregnancy. Obstet Gynecol 1995;86:775-779.
91. Berkowitz RS. Recent advances in gestational trophoblastic disease. J Reprod Med
2000;45:692-700.
92. Cole LA. Case Report: Phantom hCG and phantom choriocarcinoma. Gynecol Oncol
1998;71:325-329.
93. Romensch S, Cole LA. False diagnosis and needless therapy of presumed malignant
disease in women false-positive human chorionic gonadotropin concentration. Lancet
2000;355:712-715.
94. Kurman RJ, Scully RE, Norris HJ. Trophoblastic pseudotumor of the uterus. Cancer
1976;38:1214-1226.
95. Bagshawe KD, Begent RHJ. Trophoblastic tumors: clinical features aand management.
En Gynecologic Oncology. Ed Coppleson M. Churchill-Livingstone. Edimburgo 1981:757-772.
96. Gurian KV, Podratz KC, Elg SA y cols. Major basic protein as a marker of malignant
potential in trophoblastic neoplasia. Am J Obstet Gynecol 1996;175:632-637.
97. Kim NW, Piatyszek MA, Prowse KR y cols. Specific association of human telomerase
activity with immortal cells and cancer. Science 1994;266:2011-2015.
98. Bae SN, Kim SJ. Telomerase activity in complete hydatidiform mole. Am Obstet Gynecol
1999;180:328-333.
99. Tuncer ZS, Vegh GL, Fulop V y cols. Expression of epidermal growth factor receptor
related family products in gestational trophoblastic disease and normal placenta and its
relatioship with development of postmolar tumors. Gynecol Oncol 2000;77:389-393.
100. Peters-Engl, C. TATI (tumor associated trysin inhibidor) and cancer antigen 125
(CA125) in patients with early-stage endometrial cancer. Anticancer Res 1998;18(6B):46354639.
101. Bast RC et al. A radioinmunoassay using a nomoclonal antibody to monitor the course of
epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 1983;309:883-887.
102. Koprowski H. Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies Somat.
Cell Genet 1979;5:957-972.
103. Duk JM. A useful marker in endometrial carcinoma. Am J Obstet Gynecol
1986;155:1097-1102.
104. Takeshima N et al. Combined Asaay of Serum Levels of CA125 and CA19.9 in
http://www.schering.es/varios/publicaciones/documento...senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales.htm (35 de 39)21/01/2004 01:19:30
Marcadores tumorales
Marcadores tumorales
Marcadores tumorales
141. Hynes NE, Stern DF. The biology of erbB-2/neu/HER-2 and its role in cancer. Biochim
Biophys Acta 1994;1198:165-184.
142. Grandori C, Eisenman RN. Myc target genes. Trends Biochem Sci 1997;22:177-181.
143. Derynck R, Feng X-H. TGF-b receptor signaling. Biochim Biophys Acta 1997;1333:F105F150.
144. Colman SD, Wallace MR. Molecular genetics of neurofibromatosis types 1 and 2. En:
Molecular Genetics of Cancer (pp:43-70). Edit: JK Cowell. Bios Scientific Publishers, 1995.
145. Pines J. Mammalian cell cycle control. En: Oncogenes and Tumor Supressor Genes
(pp:189-231). Edit: G Peters y KH Vousden. Oxford University Press, 1997.
146. Hannon GJ, Beach D. p15INK4B is a potential effector of TGF-beta-induced cell cycle
arrest. Nature 1994;371:257-261.
147. Gangopadhyay SB, Abraham J, Lin YP, Benchimol S. The tumor supressor gene p53. En:
Oncogenes and Tumor Supressor Genes (pp:261-291). Edit: G Peters y KH Vousden. Oxford
University Press, 1997.
148. Lavin MF. ATM: the product of the gene mutated in ataxia-telangiectasia. Int J Biochem
cell Biol 1999;31:735-740.
149. Hartwell L. Defects in a cell cycle checkpoint may be responsible for the genomic
instability in cancer cells. Cell 1992;71:543-546.
150. Hockenbery DM. The bcl-2 oncogene and apoptosis. Semmin Immunol 1992;4:413-420.
151. Kolodner RD, Marsischky GT. Eukaryotic DNA mismatch repair. Curr Opinion Genet Dev
1999;9:89-96.
152. Peltomki P, Vassen HF. Mutations predisposing to hereditary nonpolyposis colorectal
cancer: database and results of a collaborative study. The International Collaborative Group
on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer. Gastroenterology 1997;113:1146-1158.
153. Cross M, Dexter TM. Growth factors in development, transformation, and tumorigenesis.
Cell 1991;64:271-280.
154. Kaplan PL, Ozanne B. Cellular responsiveness to growth factors correlates with a cell's
ability to express the transformed phenotype. Cell 1983;33:931-938.
155. Liotta LA, Steeg PS, Stetler-Stevenson WG. Cancer metastasis and angiogenesis: an
imbalance of positive and negative regulation. Cell 1991;64:327-336.
156. Heath JK. Growth factors. En: Oncogenes and Tumor Supressor Genes (pp:34-53). Edit:
G Peters y KH Vousden. Oxford University Press, 1997.
157. Barnard JA, Lyons RM, Moses HL. The cell biology of transforming growth factor b.
Biochim Biophys Acta 1990;1032:79-87.
158. Roberts R, Gallagher J, Spooncer E, Allen TD, Bloomfield F, Dexter TM. Heparan
sulphate bound growth factors: a mechanism for stromal cell mediated haemopoiesis. Nature
1988;332:376-378.
http://www.schering.es/varios/publicaciones/documento...senso_SEGO/html/consenso2001/marcadores_tumorales.htm (38 de 39)21/01/2004 01:19:30
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