Efectos de la glicosilacin de protenas en pacientes

diabticos:
Aunque la glicosilacion no enzimtica de protenas ocurre en humanos sanos
en condiciones fisiolgicas, se observa marcadamente (patolgicamente
acelerada) en aquellas personas que padecen diabetes mellitus.
La diabetes mellitus (DM) es un grupo de trastornos metablicos, que afecta
a diferentes rganos y tejidos, dura toda la vida y se caracteriza por un
aumento de los niveles de glucosa en la sangre: hiperglicemia. Es causada
por varios trastornos, incluyendo la baja produccin de la hormonainsulina,
secretada por las clulas del pncreas, o por su inadecuado uso por parte
del cuerpo, que repercutir en el metabolismo de los carbohidratos, lpidos y
protenas.
Este padecimiento causa diversas complicaciones, daando frecuentemente
a ojos, riones, nervios y vasos sanguneos. Sus complicaciones agudas
(hipoglucemia, cetoacidosis, coma hiperosmolar no cetsico) son
consecuencia de un control inadecuado de la enfermedad mientras sus
complicaciones crnicas (cardiovasculares, nefropatas, retinopatas,
neuropatas y daos microvasculares) son consecuencia del progreso de la
enfermedad.
En personas diabticas descompensadas, la concentracin de glucosa en la
sangre se encuentra sustancialmente aumentada. Como aumenta
sostenidamente la glucemia, hay un incremento de la produccin y
acumulacin de los productos de glucosilacin avanzada en diversos tejidos,
provocando cambios en las protenas plasmticas y tisulares con efectos
indeseables sobre la salud del paciente diabtico.

Hemoglobina glicosilada
Uno de los mecanismos implicados en el origen de las complicaciones de la
diabetes es la glucosilacin no enzimtica de las protenas que ocurre, por
ejemplo, en la hemoglobina de los eritrocitos.
La hemoglobina es la encargada de transportar el oxigeno a travs de la
sangre y viaja por el torrente sanguneo durante aproximadamente 6 meses,
recogiendo la glucosa que se adhiere a ella. Si hay exceso de azcar en la
sangre durante ese tiempo, la hemoglobina contendr mayor cantidad de
glucosa. La glucosa en exceso entra a los glbulos rojos y se une con
molculas de hemoglobina glucosilandola. En sentido de proporcin, a
mayor glucosa, mayor hemoglobina glucosilada.
La glucosilacion de la hemoglobina tiene lugar mediante una reaccin entre
la glucosa y la valina amino terminal de la cadena . Se forma la base de

Schiff entre la glucosa y la valina, proceso seguido por un reordenamiento

de la molcula que da una molcula de 1-desoxifructosa unida a la valina.
La reaccin esta favorecida por niveles elevados de glucosa y la protena
resultante, denominada hemoglobina A1ces un buen ndice para conocer la
concentracin promedio de glucosa en la sangre de una persona durante las
semanas anteriores. La concentracin de esta protena modificada aumenta
en un diabtico incontrolado, y disminuye en aquellos pacientes que
controlan la glucosa estrictamente.
Al glucosilarse la hemoglobina deja de transportar oxigeno a las clulas del
cuerpo y por lo tanto van muriendo poco a poco.

PIE DIABETICO

ULCERAS EN PIERNAS

CANSANCIO O FATIGA CRONICA

IMPOTENCIA

El tiempo de vida de los glbulos rojos es aproximadamente de 120 das.

Esta medicin expresa el nivel de azcar en promedio de 2 a 3 meses atrs,
por lo que es un parmetro aceptable para seguir el control de un paciente.
Por este motivo se recomienda solicitar dicho examen tres o cuatro veces al
ao. Esto es sumamente til en el control de los pacientes, debido a que
usualmente estos mejoran su dieta en los das previos al control de la
glicemia, falseando los resultados. El valor de la hemoglobina glucosilada es
una herramienta eficaz para ver el control metablico en los ltimos meses.
Utilidad clnica

Seguimiento y control del paciente diabtico,

considerndose como lmites de control aceptable hasta
un 7%. Entre el 7 y 9 % se considera un deficiente
control de la diabetes y superior al 9 % muy deficiente.
Cifras inferiores a 6,5% en pacientes diabticos, hacen
pensar en un buen control de la enfermedad.
Pacientes diabticos muy descompensados manifiestan
valores superiores al 12% de hemoglobina A1c.

Disminucin de la actividad enzimtica

Hasta ahora, la disminucin de la actividad biolgica como consecuencia
directa de la glicacin se ha observado en un reducido nmero de casos,
incluyendo varios sistemas enzimticos donde grupos amino participan en
el proceso de catlisis. En este grupo podemos mencionar a la calmodulina,
la superxidodismutasa y la bomba de calcio en eritrocitos humanos
[Gonzlez Flecha et al., 1999]. En algunos sistemas enzimticos, como por
ejemplo la aldosa reductasa, se ha visto que, por el contrario, la glicacin

produce un aumento de su actividad [Srivastava et al., 1989]. Estas

modificaciones de la actividad enzimtica pueden dar lugar, in vivo, a
alteraciones de los procesos celulares en los que participa cada enzima, por
ejemplo la bomba de calcio, que interviene en la regulacin de la
concentracin de Ca2+ en el interior de las clulas. Las variaciones en dicha
concentracin, inducidas por diversos estmulos, estn involucradas en los
procesos de contraccin muscular, expresin gnica, diferenciacin celular,
secrecin, y varias funciones neuronales [Carafoli&Klee, 1999]; la
inactivacin parcial de esta enzima, producto de la glucosilacin no
enzimtica, podra provocar alteraciones en estos importantes procesos. Por
otra parte, la calmodulina ha sido reconocida como el principal mediador de
los estmulos regulados por Ca2+ y su alteracin traera graves
consecuencias al normal funcionamiento de las clulas. Por otro lado, la
superxidodismutasa que desempea un papel fundamental en los
mecanismos de defensa del organismo frente a los radicales libres de
oxgeno, al inhibirse por glicacin podra incrementar el efecto nocivo de los
radicales libres

Algunos resultados de la reaccin de Maillard en eritrocitos:

La bomba de calcio de la membrana plasmtica es una protena que cataliza

la hidrlisis de una molcula de ATP. Como se esquematiza en la figura 2, la
energa liberada en esta reaccin es acoplada al transporte de calcio a
travs de la membrana en contra de su potencial electroqumico de manera
que gracias a la actividad de sta protena la concentracin de calcio es
10000 veces menor en el interior celular, (Carafoli 1999).

Figura 2. Esquema de una clula mostrando la funcin de la bomba de calcio de la membrana plasmtica.

En muchos tipos de clulas la bomba de calcio constituye el nico

mecanismo importante de remocin del catin. Este gradiente es
aprovechado por la clula como mensajero de los estmulos externos. En
pacientes diabticos descompensados se produce la inhibicin de la bomba
de calcio a medida que aumenta la glucosa en sangre (Figura 3, Gronda,
1986). Posteriormente caracterizamos este fenmeno y demostramos que el
mismo se deba a la glicacin del sitio activo la bomba de Ca2+ [Gonzlez
Flecha et al., 1990, 1993, 1999] lo que finalmente conducira al aumento de
la concentracin de Ca2+ intracelular.

 Tambin aumentan la rigidez de la pared arterial y contribuyen a producir

hipertensin y se enlazan a las lipoprotenas (LDL), que quedan retenidas en la
pared vascular, lo que facilita la aparicin de aterosclerosis:

El componente fundamental de la matriz extracelular es el colgeno.

Cuando esta protena, localizada por ejemplo en las paredes arteriales y las
membranas basales de los capilares, se glucosila, llega a formar productos
de entrecruzamiento no slo con otras molculas de colgeno sino tambin
con varias protenas plasmticas, que en circunstancias normales son de
vida media corta, como por ejemplo la albmina, las inmunoglobulinas y las
lipoprotenas de baja densidad. Estas estructuras producen el
engrosamiento, disminuyen la flexibilidad y la permeabilidad de dichos
tejidos, y se ha sugerido que estaran involucradas en el desarrollo de
enfermedades vasculares [Wautier&Guillausseau, 1998], ateroesclerosis y
glomeruloesclerosis.

La glicosilacion de las protenas lleva silenciosamente al dao glomerular en los

diabticos mal controlados

Cada rin est compuesto de cientos de miles de unidades filtradoras

llamadas nefronas y cada nefrona tiene un montn de diminutos vasos
sanguneos, llamados glomrulos. Las clulas mesangiales del glomrulo
renal son clulas musculares lisas modificadas, que tienen plena capacidad
contrctil, estas clulas sintetizan la matriz mesangial (material
glicoproteco). Esta membrana basal tiene la responsabilidad de impedir
selectivamente el paso de la albmina, debido a que la albmina tienen

carga elctrica negativa y la membrana basal del glomrulo renal tambin

est cargada negativamente, lo que impide la filtracin de la albmina a la
orina.
En los pacientes diabticos el mal control crnico de la glicemia lleva
silenciosamente al dao glomerular renal, en especial a travs del
mecanismo de la glicosilacin de protenas.
La presencia de demasiada azcar puede daar estas estructuras, haciendo
que se vuelvan gruesas debido a que la membrana basal sufre glicosilacion
de sus fibras de protenas (aumenta el grosor de la membrana basal,
disminuye la cantidad de proteoglicanos, con lo que se reduce la carga
negativa de esta membrana). Lentamente, con el tiempo, ms y ms vasos
sanguneos resultan destruidos. Las estructuras renales comienzan a tener
filtraciones y pierden parte de su capacidad de evitar el paso de protenas la
protena, empezndose a salir laalbminaen la orina, causando un sndrome
nefrsico.

Figura. En el glomrulo renal, la clula mesangial produce matriz mesangial, la cual

renueva continuamente la lmina densa de la membrana basal.

El rango normal de albmina es de 3.5 a 5.5 g/dl (nivel ptimo: 4.0 g/dl). Por
varios aos desde el comienzo de la diabetes, los pacientes no tienen
albuminuria. Luego comienzan a excretar pequeas cantidades por la orina
(30-300 mg/24 horas = microalbuminuria). Si la hiperglicemia persiste, la
excrecin aumenta a ms de 300 mg/24 horas (macroalbuminuria).