Bases pricas y pirimidnicas

ADENINA

CITOSINA

GUANINA

TIMINA

URACILO

Metabolismo de los nucletidos: generalidades

VIAS DE SALVATAJE:

a partir de purinas y pirimidinas

existentes

SINTESIS DE NOVO: a

partir de precursores acclicos

(aminocidos, HCO3- y NH4+)

PURINAS (A y G)
PIRIMIDINAS

ACIDO URICO

CyU

b- alanina, CO2, NH3

T b- aminoisobutirato, CO2, NH3

Otras bases
del catabolismo de las bases pricas
Hipoxantina
Xantina
cido rico ltimo catabolito excretado por orina

De la sntesis de las bases pirimidicas

cido ortico

vegetales
de t ------ teofilina
de caf --- cafena
de cacao -- teobromina

Bases sintticas para farmacologa

Ejemplos:

5-yodo-2-desoxiuridina(anlogo de timidina)
queratitis heptica

5-fluorouracilo (anlogo de timina)

infecciones virales y cancer

6-mercaptopurina
usados en trasplantes de rganos

Alopurinol (anlogo de purinas)

hiperuricemia y gota

Funciones
Monmeros de ADN y ARN

ATP transporte y fuente de alta energa

AMPc y GMPc seales reguladoras 2mensaj.

Parte de coenzimas NAD, FAD y NADP

Parte de S-adenosilmetionina, dador de metilos
Intermediarios de alta energa
metabolismo de HdeC:UDP-glu y UDP-gal
sntesis de lpidos:CDP-acilglicerol

Digestin
Ingesta

Nucleoprotenas

enzimas proteolticas pancreticas

cidos nucleicos
ribonucleasas y desoxirribonucleasas
mononucletidos
nucleotidasas y fosfatasas
nuclesidos
fosforilasa
intestinal
absorcin
bases pricas o pirimdicas
se catabolizan casi totalmente sin usar

Biosntesis de Nucletidos de purina

sntesis de novo

Vias

Costo energtico alto

de recuperacin
Costo energtico bajo

Biosntesis de Nucletidos de purina

De novo

Procedencia de cada tomo

CO2 respiratorio
Aspartato

C6

C5

N7

Glicina

N1
C8
C2

N5, N10-Meteniltetra

N3
N10-Formiltetra
hidrofolato

C4

N9

hidrofolato
ribosa-P

Amida de la glutamina

IMP

Activacin de la Ribosa-5-fosfato
-O

O=P O CH2 O H
ATP
AMP
-O
H
H OH
PRPP sintetasa
Ribosa-5HO
OH
Fosfato
-O

O=P O CH2
-O
H
5 fosforribosil
1-pirofosfato

H O
O
O P O P OH
OO-

HO
OH
precursor de la sntesis de bases

Biosntesis de Nucletidos de purina

1 paso limitante

Glutamina
N9 del imidazol
2paso
Glicina
C4 , C5 y N7 del imidazol
3paso
Tetrahidrofolato
C8 del imidazol
4 paso
Glutamina
N3 del fenol
5 paso
Cierre del anillo imidazol

Biosntesis de Nucletidos de purina

6 paso
CO2
C6 del fenol
7 paso
Aspartato
N1 del fenol
8 paso
Liberacin de fumarato
9 paso
Tetrahidrofolato
C2 del fenol
10 paso
Cierre del fenol

IMP

Biosntesis de Nucletidos de purina

Gasto energtico de novo

7 ATP
sntesis del PRPP

2 ATP

2 paso

1 ATP

4 paso

1 ATP

5 paso

1 ATP

7 paso

1 ATP

sntesis de AMP o GMP

1 ATP

Biosntesis de Nucletidos de purina

Formacin de di y tri- fosfatos

GMP + ATP

GDP + ADP

GDP + ATP

GTP + ADP

AMP + ATP

ADP + ADP

Va
de salvatajede
de la
lossntesis
nucletidos
de purinas
Regulacin
de nucletidos

purnicos
RETROALIMENTACION O CONTROL ALOSTERICO
Formacin de PRPP

(-) IMP, AMP y GMP

Formacin de fosforribosilamina (PRPP amido

Hipoxantin-guanin
fosforibosil
transferasa)
(-) AMP,GMP
, IMP, ATP, ADP,GTP

transferasa

GDP, ITP, IDP (regulacin aditiva)

PURINA

(HGPRT)
Bifurcacin a nivel de IMP (-) GMP
en aminacin y
oxidacin
(-) AMP en aminacin

PURINA

Fuentes de energa diferenciales

En
sntesis de AMP (aDE
partir de IMP)
RIBONUCLEOTIDO
PURINA
En
sntesis de GMP

GTP
ATP

Biosntesis de Nucletidos de purina

Vas de recuperacin
HGPRTasa

Guanina + PRPP

GMP + P Pi
HGPRTasa

Hipoxantina + PRPP

IMP + P Pi

APRTasa

Adenosina + PRPP

AMP + P Pi

Biosntesis de Nucletidos de purina

Gasto energtico de recuperacin

2 ATP
De la sntesis de PRPP

90 % de las purinas libres son

Recuperadas y recicladas

Biosntesis de Nucletidos de purina

Sndrome de Lesch Nyhan
HGPRTasa

PRPP

IMP y GMP

+ +

sntesis de novo
Hiperuricemia

Biosntesis de Nucletidos de purina

Sndrome de Lesch Nyhan
Sntomas Neurolgicos
Espasticidad
Retardo mental

Automutilacin
Muerte por falla renal por depsitos
de urato monosdico

Biosntesis de Nucletidos de pirimidina

N de la glutamina

C4
N3

C5

del carbamilo
C del CO2

del cido
C2

C6 asprtico
N1

Biosntesis de Nucletidos de pirimidina

sntesis de novo

Vias

Costo energtico alto

de recuperacin
Costo energtico bajo

Biosntesis de Nucletidos de pirimidina

De novo

1 paso
Glutamina + CO2 + 2 ATP

Carbamoil P

2 paso limitante
Carbamoil P + Aspartato

N carbamoil
aspartato

3 paso

Cierre del anillo fenol

Dihidroorotato

Biosntesis de Nucletidos de pirimidina

4 paso oxidacin

Dihidroorotato + NAD+

Orotato + NADH + H+

5 paso adicin de la ribosa

Orotato + PRPP

Orotidina 5monofosfato
(OMP)

6 paso descarboxilacin
OMP

Uridina 5monofosfato + CO2

UMP

Biosntesis de Nucletidos de pirimidina

Acidura Ortica

orotato
fosforribosil
transferasa

cido ortico
OMP

orotidilato
descarboxilasa

OMP
UMP

Biosntesis de Nucletidos de pirimidina

Acidura Ortica

Sntesis de ADN, dificultades en

tejidos de rpida proliferacin como
hematopoyticos
Anemia
de cristales de cido rtico en la
orina, color naranja
Tratamiento con uridina en forma oral

Biosntesis de Nucletidos de pirimidina

Formacin de di y tri- fosfatos

UMP + ATP

UDP + ADP

UDP + ATP

UTP + ADP

Biosntesis de Nucletidos de pirimidina

Formacin de CTP

UTP

+
+

Glutamina
ATP

HN2
CTPsintetasa

CTP

O
N
R 5 P P P

NH2
N
O

N
R 5 P P -P

Biosntesis de Nucletidos de pirimidina

Gasto energtico de novo

4 ATP
Sntesis de PRPP

2 ATP

1 paso sntesis de UTP

2 ATP

Biosntesis de Nucletidos de pirimidina

De recuperacin

Pirimidina fosforribosil transferasa

Orotato + PRPP

OMP + P Pi

Uracilo + PRPP

UMP + P Pi

Timina + PRPP

TMP + P Pi

Biosntesis de Nucletidos de pirimidina

Gasto energtico de recuperacin

2 ATP
Sntesis de PRPP

2 ATP

Comparacin de la sntesis de novo de purinas y pirimidinas

Va
Secuencia de
ensamblaje

Purinas

Pirimidinas

1- Unin Nglucosdica

1-Ensamblaje y
cierre del anillo

2- Ensamblaje y
cierre del anillo

2-Unin Nglucosdica

Reaccin crtica

Formacin de 5
fosforibosilamina

Formacin de Ncarbamoilaspartato

Localizacin
celular

Citosol

Mitocondria y citosol

Regulacin

Feed back (-) por

IMP, AMP y GMP en
sitios mltiples

Feed back (-) por UTP

en carbamoil
PsintetasaII

Degradacin de nucletidos purnicos

ACIDOS NUCLEICOS
nucleasas
NUCLEOTIDOS DE GUANINA

NUCLETIDOS DE ADENINA
nucleotidasa

nucleotidasa

GUANOSINA

AMP

desaminasa

ADENOSINA

IMP

adenosina desaminasa

nucleotidasa

INOSINA
nucleosido purinico
GUANINA

fosforilasa

HIPOXANTINA
xantina oxidasa

XANTINA

ACIDO URICO

Catabolismo de bases pricas

Adenosina

1 paso
NH2

adenosina
deaminasa

H2 O

NH3

Ribosa
O

N
HN

Inosina
H
N

N
Ribosa

Catabolismo de bases pricas

2 paso
P

Hipoxantina

Ribosa-1-P
O
HN

Inosina
nuclesido de purina
Fosforilasa

NH

Catabolismo de bases pricas

3 paso
H 2 O + O2

xantina

H2O 2
O

Hipoxantina

HN

xantina
oxidasa

NH

NH

Catabolismo de bases pricas

guanosina

1 paso
O
HN

H2N

nuclesido de purina
fosforilasa

N
P

Ribosa-1-P

Ribosa
O
HN

guanina

H2N
N

NH

Catabolismo de bases pricas

2 paso

xantina

H3N
O
HN

guanina
guanasa

O
HN

NH

Catabolismo de bases pricas

ltimo paso ambas bases

H2O + O2

cido rico

H2O2
O
HN

HN

xantina

O
xantina
oxidasa

O
HN

NH

Orina

PRINCIPALES CAUSAS DE HIPERURICEMIA

SINTESIS DE ACIDO

URICO

Aumento de actividad de la PRPP sintetasa

Prdida de la inhibicin por feed back de

PRPP amidotransferasa

Actividad parcial de la HGPRTasa

Dficit de la Glu-6 P fosfatasa

(Glucogenopata de tipo I)

PATOLOGIA RENAL

MUERTE CELULAR EXCESIVA

Fallas enzimticas en gota

Niveles
elevados

de PRPP
sintetasa

Prdida de la
inhibicin
por feed
back de
PRPP amidotransferasa

Niveles bajos
de HPRT

Catabolismo de bases pirimdicas

1 paso

2 paso

Citosina
NH2
N

NH3
NADPH +H+

O2

Uracilo

NADP+

O
H
O

HN

Dihidrouracilo

NH
O

H
NH

O
HN

H
H
H
H

O
NH

Catabolismo de bases pirimdicas

COO-

3 paso
H2N

Dihidrouracilo
H 2O

CH2

C
O

CH2
NH

-Ureidopropionato
(N-carbamil- -alanina)

4 paso

H2 O

-alanina
H3N+-CH2-CH2-COOO2
CH3-COO-

CO2 + NH3

Catabolismo de bases pirimdicas

1paso
NADPH + H+

O
CH3

NADP+

HN
O

O
NH

HN

CH3

-Ureido
isobutirato

Timina

H
O

2paso

Dihidrotimina

H
NH

COOCH2
H 2N
C

H2O

H
CH2

C
O

NH

Catabolismo de bases pirimdicas

3paso

-Ureidoisobutirato
H2O
H3N+ - CH2 CH COO-

CO2 + NH3

CH2

-Aminoisobutrico

Biosntesis de Desoxirribonucletidos
ADP
dADP
GDP
dGDP
CDP
dCDP
Ribonucletido reductasa
Tiorredoxina
Reducida

Tiorredoxina
Oxidada
Tiorredoxina reductasa

NADP+

NADPH

Biosntesis de Desoxirribonucletidos
Formacin de TMP

dUDP dUMP
timidilato
sintetasa
N5-N10-metilen
H4-folato

dTMP

H2-folato

O
HN

dihidrofolato

reductasa

N5-N10-metilen
H4-folato

CH

O N
dR 5-P

Biosntesis de Desoxirribonucletidos
Metotrexato:
inhibidor de la dihidrofolato reductasa
N5-N10-metilen H4-folato

formacin de dTMP

sntesis de ADN
Terapia de cancer