FARMCIA FARMACOTCNICA I

RONDINELLI LADEIRA

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UNIDADE VI INCOMPATIBILIDADES FARMACUTICAS

1. INTRODUO

ESTABILIDADE definida pela USP 24 como a extenso de tempo dentro da qual

o produto mantm, dentro de limites especficos, atravs de seu perodo de estocagem e
uso, as mesmas propriedades e caractersticas apresentadas no momento de seu preparo. A
USP reconhece 5 tipos de estabilidades:

Estabilidade Qumica: cada ingrediente ativo mantm sua integridade qumica e

potncia, dentro de limites especificados.

Estabilidade Fsica: manuteno das propriedades originais tais como aparncia,

palatabilidade, uniformidade, dissoluo e capacidade de suspenso.

Estabilidade Microbiolgica: a esterilidade ou resistncia ao crescimento

microbiano

mantida

de

acordo

com

limites

especificados.

Agentes

antimicrobianos que esto presentes mantm a efetividade dentro de limites

especificados.

Estabilidade Teraputica: o efeito teraputico se mantm inalterado.

Estabilidade Toxicolgica: no ocorre aumento significativo na toxicidade.

INSTABILIDADE: refere-se s alteraes degradativas que se manifestam em um

determinado perodo de tempo de armazenamento de um medicamento. So provocadas
pelos fatores ambientais.
Os fatores que esto relacionados coma estabilidade dos produtos, segundo a USP
24: temperatura, radiao, luz, ar (oxignio, dixido de carbono e vapor dgua) e umidade.
Outros fatores podem exercer influncia sobre a estabilidade:

tamanho da partcula,

pH,

propriedades da gua e de outros solventes,

natureza do material de acondicionamento,

presena de outros agentes qumicos resultantes de contaminao.

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Segundo VOIGT (1982) as incompatibilidades compreendem os efeitos recprocos

entre dois ou mais componentes de uma preparao farmacutica, com propriedades
antagnicas entre si, que frustram ou colocam em dvida a finalidade para qual o
medicamento foi concebido.
As incompatibilidades podem prejudicar a atividade, impedir a dosagem exata do
medicamento e influir no aspecto de sua formulao, tornando-o inaceitvel at mesmo do
ponto de vista esttico.
Deve-se pensar em incompatibilidades no sentido amplo da formulao. Elas podem
se desenvolver entre os componentes presentes na formulao, incluindo os materiais de
envase que ficam em contato direto com o medicamento.
As interaes que conduzem a incompatibilidades produzem-se entre:
1.1. Princpios ativos entre si;
1.2. Princpios ativos e excipientes da formulao;
1.3. Coadjuvantes entre si;
1.4. Princpios ativos/excipientes com os materiais de embalagem;
1.5. Contaminantes das substncias utilizadas com os princpios ativos/excipientes.

2. INCOMPATIBILIDADES FSICAS
Caracterizam-se pela no-uniformidade das formulaes, por serem desagradveis
ao paladar e pelo risco potencial de dosificaes no uniformes.
As incompatibilidades fsicas ou farmacuticas podem ser classificadas nos
seguintes tipos:

2.1. Soluo incompleta: a mistura no resulta em um produto homogneo, devido

imiscibilidade ou insolubilidade. Ex. muitas gomas so insolveis em lcool; resinas so
insolveis em gua; muitos tipos de silicones so imiscveis com gua.
CORREO: aquecimento, filtrao, trocar o veculo, aumentar o solvente ou veculo,
adicionar um solvente.

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2.2. Precipitao: ocorre quando uma substncia precipita de uma soluo quando outro
solvente no qual ela insolvel adicionado a esta soluo.
- substncias mucilaginaosas e albuminosas em solues aquosas se precipitam quando se
adiciona lcool.
- solues coloidais podem precipitar pela adio de eletrlitos
- adio de gua ou soluo aquosa em uma soluo alcolica de cido saliclico pode
provocar a precipitao do mesmo.

OBS.: A SOLUBILIDADE DE MUITAS DROGAS DECRESCE MEDIDA QUE A

TEMPERATURA DA SOLUO DIMINUI, O QUE PODE PROVOCAR A
PRECIPITAO DA DROGA.

2.3. Separao de lquidos imiscveis: leos dissolvidos em lcool se separam com a

adio de gua.

2.4. Liquefao de ingrediente slido: algumas misturas de slidos se liquefazem atravs

da formao de misturas eutticas ou liberao da gua de hidratao.
mentol + cnfora

2.5. Prescrio incorreta da forma farmacutica: ocorre quando se prescreve uma forma
farmacutica incorreta para uma preparao mais eficiente. Ex. problemas organolpticos
ou substncia insolvel no excipiente e no solvente.

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3. INCOMPATIBILIDADES QUMICAS
Caracterizam-se pela transformao parcial ou total das substncias associadas,
formando compostos secundrios, com novas propriedades qumicas e conseqentemente,
novas propriedades farmacodinmicas.

3.1. Formao de compostos muito pouco solveis:

Efeito do pH: muitas drogas so eletrlitos fracos e seu grau de ionizao depende
do pH da soluo. Quando houver grande diferena na solubilidade das duas
formas, podem ocorrer problemas quando se altera o pH de uma soluo.
Ex. associaes entre outras solues com diferentes pHs; adio de uma droga
soluo original, provocando alteraes no pH.

Precipitao devido adio do mesmo on j presente na formulao: em

preparaes saturadas, pode-se produzir precipitao pela adio de sais que
contenham um on comum da formulao que diminui a solubilidade do sal.
Ex. solues que contenham cloridratos e que devem ser isotonizadas com cloreto
de sdio.

Precipitao devido formao de sais muito pouco solveis: precipitao devido a

reaes inicas entre os componentes de uma formulao com a formao de um sal
insolvel ou pouco solvel. Pela diminuio da solubilidade do produto resultante,
ocorre a precipitao ou turbidez.Ex.
formao de compostos muito pouco solveis pela adio de LSS com
substncias catinicas e com ons de clcio, brio e metais pesados;
formao de sais muito pouco solveis de bases sintticas nitrogenadas,
especialmente misturas de amnio quaternrio como cloreto de cetilpiridnio
ou cloreto de benzalcnio com nitratos, salicilatos e iodetos com a formao
de precipitados;
formao de sais alcalodicos muito pouco solveis. Os sais de cloridratos e
nitratos dos alcalides precipitam na presena de ons de halognios (iodo e
bromo), salicilatos, acetatos, benzoatos, tanatos (taninos) e citratos.

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3.2. Reaes de oxi-reduo: muitos so os ativos suscetveis s reaes de oxi-reduo.

Diversas matrias-primas de origem orgnica empregadas em preparaes farmacuticas
cosmticas e alimentcias podem sofrer oxidao. Praticamente todos os leos vegetais, as
gorduras vegetais e animais, leos essenciais e muitas vitaminas sofrem degradao
oxidativa, que se manifesta, principalmente, por modificaes da cor e do odor. Os
compostos oxidados podem causar irritaes cutneas.

Os compostos mais suscetveis oxidao so os insaturados, os que contm grupos

ter e grupamentos aldedo. Entre os cidos graxos, observa-se que a oxidao relativa
poli-insaturados > insaturados > saturados.
Fatores que afetam a velocidade de oxidao:

Presena de oxignio;

Exposio luz (U.V. mais deletria que a faixa do visvel)

Presena de ons de metais pesados;

Temperatura: a velocidade das reaes acelerada pelo aumento da temperatura;

pH: oxidao favorecida por pH alcalino;

presena de outras substncias que podem aturar como agentes oxidantes.

PROTEO CONTRA A OXIDAO:

OXIGNIO: GS INERTE DE NITROGNIO OU UTILIZAAO DE

EMBALAGENS MENORES E COMPLETAMENTE CHEIAS, SEM ESPAO
PARA O AR.

LUZ: EMBALAGENS FOTO-RESISTENTES (VIDRO MBAR)

AGENTES SEQUESTRANTES NA FORMULAO: UTILIZAO DE

QUELANTES DE METAIS PESADOS (SAIS DE EDTA).

ATIOXIDANTES

TEMPERATURA: REFRIGERAO

PH: CONTROLE DO PH FINAL DA FORMULAO.

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3.3. Hidrlise: a causa mais importante de decomposio de frmacos.

STERES: AAS (R CO O R)

AMIDAS: nicotinamida, paracetamol (R CO NH2)

AMIDAS CCLICAS (ANIS LACTMICOS): penicilinas e cefalosporinas

IMIDAS: fenitona, barbitricos e riboflavina (R CO NH CO R)

TIOSTERES: acetil CoA (R CO S R)

Fatores que afetam a velocidade de hidrlise:

Presena de gua no veculo, no excipiente ou na matria-prima;

pH;

Presena de cidos e bases usados como tampes;

Temperatura: o aumento da temperatura acelera a velocidade da hidrlise;

Catalisadores de hidrlise. Ex. dextrose.

Proteo de drogas sujeitas hidrlise:

Recipientes hermeticamente fechados e uso de dessecantes;

Controle de pH;

Checar efeitos de cidos e bases sobre os frmacos (evitar tampo)

Temperatura

3.4. Complexao: as substncias podem formar complexos atravs de reaes

irreversveis, gerando produtos com caractersticas fsico-qumicas diferentes daquelas do
composto original. Ex. tetraciclina em presena de ons clcio; parabenos com
polietilenoglicis.

3.5. Reaes de esterificao e substituio: reao lenta, detectvel analiticamente, em

geral aps certo tempo de armazenamento.

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3.6. Outras interaes qumicas:

Liberao de CO2: misturas de bicarbonatos ou carbonatos com cidos,

podendo causar exploses.

Reao de Maillard: reao de grupos aldedicos e aminas primrias,

exarcebada aps aquecimento, formando produtos amarronzados. Ex. lactose e
aminocidos.

4. INCOMPATIBILIDADES TERAPUTICAS
MEDICAMENTO X MEDICAMENTO
MEDICAMENTO X ALIMENTO