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INSTITUTO DE

CENTRO DE INVESTIGACIN DE

INVESTIGACIN

MEDICINA TRADICIONAL Y FARMACOLOGA

HISTAMINA Y
ANTIHISTAMINICOS
Dr. Alberto Salazar Granara
Ctedra de Farmacologa Mdica, FMH-USMP

Edad Media

1910-HISTAMINA

Histamina = Sir Henry Hallett Dale


(Londres, 1875 - Cambridge, 1968) Fisilogo y farmaclogo
britnico. Estudi medicina en Cambridge, Londres y Francfort. En
1904 trabaj en los Laboratorios Wellcome y presidi la Sociedad
Real de 1940 a 1945. Estudi la accin fisiolgica del cornezuelo,
un potente extracto procedente de la infeccin del centeno por un
hongo, en pruebas realizadas con animales. Estas investigaciones
llevaron a la identificacin de la histamina como agente
causante de reacciones anafilcticas y alergias, y a aislar, en
1914, la acetilcolina, un neurotransmisor. Gracias a sus
investigaciones ha aumentado nuestro conocimiento de la alergia
y del shock anafilctico. Descubri que los impulsos nerviosos se
transmiten mediante agentes qumicos. Por su labor de
investigacin comparti el premio Nobel de Fisiologa y Medicina
con Otto Loewi, en 1936.

HISTAMINA - AUTACOIDE
En 1927 Best, Dale, Dudley y Thorpe aislaron
la histamina de muestras de hgado y pulmn
frescas.
Amina presente en todos los tejidos
Histos
Histamina
Best, C.G., Dale, H.H., Dudley, H.W. y Thorpe,
W.V. (1927). The nature of the vasodilator
constituents of certain tissue extracts. J.
Physiol. (Lond.) 62: 397-417.

HISTAMINA AUTACOIDE
Best, C.G., Dale, H.H., Dudley, H.W. y Thorpe, W.V. (1927). The nature of the
vasodilator constituents of certain tissue extracts. J. Physiol. (Lond.) 62: 397-417.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1514980/pdf/jphysiol02520-0085.pdf

HISTAMINA AUTACOIDE
Best, C.G., Dale, H.H., Dudley, H.W. y Thorpe, W.V. (1927). The nature of the
vasodilator constituents of certain tissue extracts. J. Physiol. (Lond.) 62: 397-417.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1514980/pdf/jphysiol02520-0085.pdf

HISTAMINA AUTACOIDE
Thorpe WV. Vasodilator constituents of tissue extracts: Isolation of
histamine from muscle. Biochem J. 1928;22(1):94101.
William Veale Thorpe . The isolation of histamine from the heart.
Biochem J. 1930; 24(3): 626630.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1254503/pdf/biochemj01126-0052.pdf

Charles Herbert Best


(Maine, 1899 - Toronto, 1978) Fisilogo canadiense. Junto al tambin
investigador Frederick Banting, consigui extraer insulina a partir de tejido
pancretico, con la que logr controlar la diabetes en perros; posteriormente
esa insulina se emple en el tratamiento de la diabetes de enfermos humanos.
Best no pudo compartir con Banting el Premio Nobel de Medicina y fisiologa
de 1923, al no estar en posesin del ttulo de doctor en medicina, ttulacin
que consigui ms tarde, en 1925.
Best tambin se distingui por el descubrimiento de la colina, sustancia que
constituye una de las vitaminas del complejo B, y de la enzima histaminasa;
adems, fue pionero en la aplicacin de anticoagulantes para el tratamiento
de la trombosis. Durante muchos aos, Best y Banting trabajoron juntos como
invstigadores asociados en el Departamento de Investigacin Mdica de la
Universidad de Toronto, del cual acabara convirtindose en director tras la
muerte de Banting, desde 1941 hasta 1967. Juntos escribieron la obra Internal
Secretions of the Pancreas. En 1963 form parte del Comit de Investigacin
Mdica de la Organizacin Mundial de la Salud de las Naciones Unidas.

HISTAMINA - AUTACOIDE

HISTAMINA - AUTACOIDE
AUTACOIDE
auto
okos

propio
remedio

Sustancias que estn presentes en el organismo (sinterizadas por el


propio organismo) en circunstancias normales, pero que en algunas
circunstancias patolgicas actan como reguladores humorales.
Propiedades fisiolgicas - ---- Propiedades farmacolgicas

Histamina

Serotonina
Eicosanoides
FAP
Polipptidos

HISTAMINA: SINTESIS y METABOLISMO

- Central nervous
system (CNS)
- The intestinal
smooth
Muscle
- The mucosa of
the small
intestine
- The liver
- The kidneys.

The small intestine


mucosa.
The liver The kidneys Certain cells (eosinophils).
Placenta The skin -

HISTAMINA

Hidroflica
Anillo Imidazol y grupo amino unidos por dos metilenos
Forma activa: Tautmero monocatinico
Anlogos:
2-metilhistamina (RH1)
4(5) metilhistamina (RH2)
(R) - - metilhistamina (RH3)
Sntesis a partir de histidina.
Otros sitios de sntesis cl epidermicas, mucosa gstrica y neuronas
del SNC
Distribucin: mayora de los tejidos excepto plasma y lquidos
corporales.
Depsitos: mastocitos y basfilos

-Aminoetlimidazol

La histamina liberada al
plasma es rpidamente
removida del mismo
(tiempo medio, t1/2
, 0.5-2 min) por un
sistema de captura
dependiente de iones Na+
y Cl-, cuya presencia se ha
demostrado en clulas
endoteliales,
fibroblsticas
y oxnticas gstricas.
SNC no demostrado.

HISTAMINA - LIBERACIN
POR UNIN ANTIGNICA a Ig E
apertura de canales de Ca

Liberacin de grnulos Secretorios


(Histamina + Heparina )
FRMACOS
OTROS

HISTAMINA - LIBERACIN
FRMACOS
Morfina, Succinil Colina, Bradicinina
Tubocurarina, Medios de Contraste
Toxinas (polipptidos), Sustancia P,
Citocinas,
OTROS: Rascado, Factores fsicos
(frio,c)

HISTAMINA - FUNCIONES

Participacin en las reacciones alrgicas


Liberacin de otros mediadores
Regulacin de la liberacin de mediadores
Liberacin de histamina por accin de
frmacos, pptidos, venenos y otros
Acumulaciones de clulas cebadas y basfilos
Secrecin de cido por el estmago
Sistema nervioso central

HISTAMINA EFECTOS FARMACOLGICOS


Efectos locales o sistmicos en msculos lisos y glndulas.
Constriccin de M liso extravascular de Bronquios e
Intestino H1
Glndulas exocrinas: regula la secrecin de c en el
estmago H2
Formacin de edema y estimulacin de terminaciones de
nervios sensitivos H1 y prurito
Vasculares: Vasodilatacin capilar con disminucin de la
resistencia vascular perifrica, hipotensin arterial,
hiperemia.
H1 (endotelio) > afinidad, inicio rpido, corta duracin
H2 (Musc liso) vasodilatacin mas lenta y sostenida

HISTAMINA EFECTOS FARMACOLGICOS


Respuesta triple (Lewis 1927): Rubor localizado,
hiperemia o eritema y ppula
Corazn:

Inotropismo positivo (estimula la entrada de Ca+) H2 .


Cronotropismo positivo H2
Enlentecimiento de la conduccin A-V H1.
Aumento del automatismo, puede producir arritmias H2.

Choque histamnico
Vasodilatacin capilar.
Incremento de la permeabilidad capilar

HISTAMINA - EFECTOS

Lewis T, Marvin HM. Observations upon a pilomotor reaction


in response to faradism. J Physiol. 1927 Oct 5;64(1):87106.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1709934/pdf/canmedaj00476-0124.pdf

Triple respuesta de Lewis

Cambios en la microcirculacin
Triple Respuesta de Lewis 1927
Linea Roja ( flush ) a los 3-15
seg por dilatacin capilar
Halo de eritema (flare)
a los 15-30 seg por dilatacin
arteriolar (reflejo axn y MQI)
Ppula (wheal):
a los 5 minutos zona de edema
por presencia de exudado
Popielski L. -Imidazolylethylamine and organ
extracts. I. -Imidazolylethylamine as a

powerful stimulant of the gastric


glands. Pfluegers Arch. 1920;178:214236.

HISTAMINA - RECEPTORES

Phil Lieberman. The basics of histamine biology.


ANNALS OF ALLERGY, ASTHMA & IMMUNOLOGY.
VOLUME 106, FEBRUARY, 2011

1937-ANTIHISTAMINICOS

ANTAGONISTAS: ANTI-H2 RANITIDINA, CIMETIDINA


- INH. HISTIDINA DESCARBOXILASA

ULCERA PEPTICA - CANCER

ULCERA PEPTICA

HISTAMINA
ANTIHISTAMINICOS
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Sedacin, como efecto adverso.
(Principalmente, 1 Generacin)
Sedante, como efecto teraputico
. (Prometazina, hidroxicizina, etc)
Anti-psictico (Clorpromoacina
H1, Tioperamida H3, Ciproxifan H3
y Famotidina H2).
En estudio:
Antiepilptico (Tiprolisant H3),
Anti-obesidad (H1, H2, y H3),
Anti-Parkinsoniano,
Antimigraoso (Agonistas H3),
Anti-Alzheimer (H3).

HISTAMINA -ANTIHISTAMINICOS
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
Como antiemtico -Dimenhidrinato

ANTIEMETICOS

HISTAMINA ANTIHISTAMINICOS - ANTIALERGICOS


Alergia:
Conjuntivitis
Rinitis
Rino-conjuntivitis
Asma
Urticaria
Angioedema
Dermatitis atpica
Prurito - Antinocicepcin
Fiebre de Heno.

HISTAMINA y ANTIHISTAMINICOS
RESFRIO COMUN

HISTAMINA y ANTIHISTAMINICOS:
PRUEBAS DE SENSIBILIDAD.

Figure 36-3. Histamine and H2 -receptor antagonists.

Efecto Antihistamnico H1 1 Generacin


Farmacodinamia- Farmacocintica
Inhibidores competitivos reversibles de la interaccin
Histamina - receptor H1
Acciones farmacolgicas y aplicaciones teraputicas
similares
Cruzan la barrera hematoenceflica
Efecto anticolinrgico al actuar sobre receptores
muscarnicos
Efecto anestsico local (altas dosis)
Absorcin: Buena por VO, Alcanzan concentraciones
estables aprox a las 2 horas.
Metabolismo: Heptico Sistema microsomal.
Excrecin: Renal de metabolitos

Antihistamnicos H1 2 Generacin
Farmacodinamia- Farmacocintica
Bloquean en forma competitiva y reversible los
receptores H1 de la Histamina (perifricos)
No atraviesan la barrera hemato-enceflica
Unin a protenas plasmticas elevada
Vida media prolongada
Retardo en el inicio de accin farmacolgica
Absorcin oral buena
La mayora se metabolizan en el hgado y todos
tienen excrecin renal
Los metabolitos suelen ser activos

ANTIHISTAMNICOS
EFECTOS ADVERSOS
Sedacin, Mareos, Tinitus, Lasitud
Incordinacin, Fatiga, Visin borrosa
Diplopia, Euforia, Nerviosismo, Insomnio
Temblores, Xerostoma, Retencin urinaria
Disminucin de secreciones, Disuria,
Taquicardia ventricular polimrfica
Fotosensibilidad

ANTIHISTAMINICOS EFECTOS ADVERSOS


TGI: nuseas, vmitos, diarrea, estreimiento,
epigastralgia en algunos casos, aumento del apetito
Ej: Astemizol y Azelastina.
SNC: sedacin Ej: Cetirizina y Azelastina
CARDIOVASCULAR: prolongacin del intervalo QT
por bloqueo de los canales de K+ torsades de
pointes
Terfenadina y Astemizol
OTROS: cefalea, rash, hipersensibilidad, y anafilaxia

Two other second-generation H1 antagonists that were marketed previously, astemizole and

terfenadine, also underwent metabolism by CYPs to active metabolites. Both these drugs
were found in rare cases to induce a potentially fatal arrhythmia, torsades de pointes,
when their metabolism was impaired, such as by liver disease or drugs that inhibit the CYP3A family.

This led to the withdrawal of terfenadine and astemizole from the market in 1998 and

1999. The withdrawal of terfenadine prompted the development of its active metabolite,
fexofenadine , as a replacement.
Lethal ventricular arrhythmias occurred in several patients taking either of the early secondgeneration agents, terfenadine or astemizole, in combination with ketoconazole,
itraconazole, or macrolide antibiotics such as erythromycin. These antimicrobial
drugs inhibit the metabolism of many drugs by CYP3A4 and cause significant
increases in blood concentrations of the antihistamines

ANTIHISTAMNICOS
INTERACCIONES
ALCOHOL, SEDANTES, NEURODEPRESORES
ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS, FENOTIAZINAS
ANTICONVULSIVANTES: Carbamazepina, fenitoina
INHIBIDORES DE CYP3A4:
macrlidos: eritromicina, claritromicina; excepto la
azitromicina
antimicticos: ketoconazol, itraconazol: excepto
fluconazol
POTENCIAN EFECTO DE ANTICOLINRGICOS
DISMINUYEN EFECTO DE ANTICOAGULANTES ORALES
DISMINUYEN EFECTO DE B-BLOQUEADORES Y
CORTICOIDES
ANESTSICOS HIDROCARBONADOS INHALADOS:
aumentan riesgo de arritmias cardacas
IMAO

ANTIHISTAMINICOS REACCIONES ADVERSAS


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

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CARACTERSTICAS FITOQUMICAS DE MUESTRAS


COMERCIALES DE MACA EN TRES REGIONES DE PER

Edgardo Palma-Gutirrez, Christian Prado-Bravo, Berta Loja-Herrera, Alberto Salazar-Granara. CARACTERSTICAS FITOQUMICAS DE MUESTRAS
COMERCIALES DE MACA EN TRES REGIONES DE PER. Ciencia e Investigacin Medico Estudiantil Latinoamericana; Vol 17, No 2 (2012): Ciencia e
Investigacin Mdico Estudiantil Latinoamericana (CIMEL)
HTTP://WWW.CIMEL.FELSOCEM.NET/INDEX.PHP/CIMEL/ARTICLE/VIEW/267

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Accin del extracto etanlico de las hojas de Maytenus macrocarpa (Ruiz. Pav.) Briq.
chuchuhuasi sobre la motilidad intestinal

Annie Alosilla Uscamaita, Ftima Chaves Palomares, Alberto Ascao Ramrez, Maria Cornejo Lin, Cynthia Huamn Castro, John Medina
Morales, Frank Tomaylla Lima, Claudia Torres Otarola, Luis Tordoya Rodrguez, Hector Vargas Castillo, Berta Loja Herrera, ngel Alvarado Yarasca,
Alberto Salazar Granara. Rev Horiz Med, 13(2);6-11

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EFECTO ANALGESICO DEL CHUCHUHUASI

One-way analysis of variance


P value
P value summary
Are means signif. different? (P < 0.05)
Bartlett's test for equal variances
Bartlett's statistic (corrected)
P value
P value summary
Do the variances differ signif. (P < 0.05)

Regresin lineal
< 0.0001
***
Yes

95.77
< 0.0001
***
Yes

Correlacin
Pearson r
95% confidence interval
P value (one-tailed)
P value summary
Is the correlation significant? (alpha=0.05)
R squared

-0.5746
-0.7116 to -0.3955
< 0.0001
***
Yes
0.3302

r
Sy.x
Is slope significantly non-zero?
F
DFn, DFd
P value
Deviation from zero?

0.3302
8.237
34.50
1.000, 70.00
< 0.0001
Significant

Datos en proceso de publicacin

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Efectos sobre la temperatura, frecuencia respiratoria, frecuencia cardiaca y electrocardiograma


de Maytenus macrocarpa(Ruiz & Pav.) Briq. (chuchuhuasi)

Huaccho Rojas Juan Jess, Cavero Aguilar Evelyn Sally, Quezada Rojas Melissa Andrea, Lara Paredes Andrea Mercedes, Lluen Escobar Silvana Estela, Paragulla
Bocngel Ahmed Alberto et al . Efectos sobre la temperatura, frecuencia respiratoria, frecuencia cardiaca y electrocardiograma de Maytenus macrocarpa
(Ruiz & Pav.) Briq. (chuchuhuasi). Rev Cubana Plant Med [revista en la Internet]. 2012 Sep [citado 2013 Sep 16] ; 17(3): 233-243. Disponible en:
http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1028-47962012000300004&lng=es.

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Efectos neurofarmacolgicos de la hoja de Maytenus macrocarpa


Chuchuhuasi en Mus musculus mediante el Test de Irwin

Datos en proceso de publicacin

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Interaccin Chuchuhuasi y Propranolol en rata albina

Datos en proceso de publicacin

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Efecto sobre la motilidad intestinal del extracto de alcaloides


de semilla de Jatropha curcas L.

Carrasco Rueda Jos Mara, Fartolino Guerrero Armando, Snchez Chvez ngela, Lujan Reyes Junior, Pachas Quiroz Alessandra, Castilla Candela
Luca Del Carmen et al . Efecto sobre la motilidad intestinal del extracto de alcaloides de semilla de Jatropha curcas L. Rev Cubana Plant
Med [revista en la Internet]. 2013 Mar [citado 2013 Sep 16] ; 18(1): 84-91. Disponible en:
http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1028-47962013000100010&lng=es.

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Dosis-Respuesta sobre la motilidad intestinal y


el sistema nervioso de la interaccin entre
Jatropha curcas L y Metoclopramida.
Tabla 2. Evaluacin del test de Irwin en los grupos experimentales frente a los grupos control

Variable

Grupo
control
(Grupo 15)

Grupo neuroestimulante
(Cafena)

Grupo neurodepresor
(Diazepam)

Grupo 4

Grupo 6

Grupo 9

Grupo 10

Grupo 11

Piloereccin

No*

S*

No

S*

No

No

Sedacin

S*

S*

No

S*

No

No

No

Letalidad

No

No

No

No

No

No

No

Aumento de la
respiracin

No

No

No

No

* Prueba de Chi cuadrado corregido de Yate p<0.05, para el test de Irwin, entre los grupos: 15 con 4,9 y 6; 6 con grupo neuroestimulante (Cafena)
Estadstico exacto de Fisher p<0.05, para el test de Irwin entre los grupos: 15 con 4,9 y 6; 6 con grupo neuroestimulante (Cafena)

Datos en proceso de publicacin

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B1, C1, C2, G2

BLOOD
G2

B1
C1

C2, B1, B4, B11, G2

C1, C3-5

LIVER

CSF

GI TRACT
C1

oral

C2, B1,
G2

aerosol

B1, C1,
LUNG A3,G21

B1, G2

B1, C2, G2

C1

C1

ABC transporters determine oral bioavailability, excretion, penetration


and protect the organism against airborne xenobiotics

P-gp / MDR1 substratos


Drogas Anticancerigenas
Actinomycin D

Colchicine
Daunorubicin
Docetaxel

Doxorubicin
Etoposide
Irinotecan

Methotrexate
Mitomycin C
Mitoxantrone
Paclitaxel (Taxol)

Tamoxifen
Schwab et al. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 2003;43:285-307

Teniposide
Topotecan
Vinblastine

Vincristine
Antihistaminicos
Fexofenadine
Terfenadine (DSC)

Antibioticos
Cefazolin
Cefoperazone

Erythromycin

Levofloxacin
Sparfloxacin (DSC)

Polmorfismos en el gen MDR1


1 polimorfismo (C3435T) est ligado a la
alteracin de la funcin de la protena en el
intestino y en los riones. Asimismo, este
polimorfismo, es parte de un haplotpo en
concomitancia con otros 2 polimorfismos
(C1236T y G2677T). Como resultado,
se incrementa la absorcin y disminuye la
excrecin de Digoxina y Fenoxifenadina

MDR1 Genotipo vs. Fenotipo: exn 26


MDR1 exon 26, C3435T
CT
CC
TT
P=0.036 CC vs. TT

180 mg fexofenadine po

MDR1 Genotipo vs. Fenotipo: exn 21


MDR1 exon 21, G2677T
GT
GG
TT
P= 0.054 GG vs. TT

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Medicina USMP (Per) y Medicina - USP (Brasil)

Drogas / Per?
Antihistaminicos
Corticoides
Opioides
Anticancerigenos

A. Salazar, et al. XX Congreso Latinoamericano de Farmacologa y Teraputica. Oct. 2013

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Medicina USMP (Per) y Medicina - USP (Brasil)

Drogas / Interacciones
Rifampicina
Estatinas
Quercetina Platas medicinales

A. Salazar, et al. XX Congreso Latinoamericano de Farmacologa y Teraputica. Oct. 2013

Teratognesis: Several
azelastine,
hydroxyzine, and
fexofenadine) showed
teratogenic effects in animal
studies, whereas others
antihistamines (e.g.,

(e.g., chlorpheniramine,
diphenhydramine, cetirizine, and
loratadine) did not.

Lactancia: Antihistamines can


be excreted in small amounts
in breast milk, and first-

generation antihistamines taken


by lactating mothers may cause
symptoms in the nursing infant such as

irritability, drowsiness, or
respiratory depression.

ANTIHISTAMNICOS
USOS CLNICOS
Enfermedades o reacciones alrgicas dbiles:

Polinosis, fiebre de heno, dermatitis atpica,


dermatitis de contacto, picaduras de insectos,
reacciones a plantas urticariantes,
enfermedad del suero, reacciones transfusionales
Profilaxis y tratamiento de reacciones de
hipersensibilidad a frmacosCinetosis, vrtigos diversos
Enfermedad de Meniere
Antipruriginoso, resfriado comn

Los locos de hoy sern los sabios del maana.