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Universidade Federal do Rio de Janeiro UFRJ

Escola Politcnica e COPPE


MBBIO Curso de Especializao em Gesto Industrial de Imunobiolgicos

UMA PROPOSTA DE ESTRUTURAO DAS ATIVIDADES DE VALIDAO


PARA A OPERACIONALIZAO DO CIPBR
Luiz Alberto dos Santos Lima
MONOGRAFIA SUBMETIDA AO CORPO DOCENTE DA ESCOLA
POLITCNICA DA UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO COMO
PARTE DOS REQUISITOS NECESSRIOS PARA A OBTENO DO GRAU DE
ESPECIALISTA EM GESTO INDUSTRIAL DE IMUNOBIOLGICOS.
Aprovada por:

__________________________________

__________________________________

RIO DE JANEIRO, RJ BRASIL


FEVEREIRO DE 2007

Dedicatria

Ao meu filho Thiago, a Marcia e aos meus pais

II

Agradecimentos

Ao meu orientador, Daniel Lacerda, pela pacincia e ateno.


A Bio-Manguinhos pelas oportunidades.
A equipe do Laboratrio de Metrologia e Validao pelo apoio e inspirao.

III

Resumo da Monografia apresentada a Escola Politcnica/ UFRJ como parte dos


requisitos necessrios para a obteno do grau de especialista em Gesto Industrial de
Imunobiolgicos.

ESTRUTURAO DAS ATIVIDADES DE VALIDAO PARA A


OPERACIONALIZAO DO CIPBR
Luiz Alberto dos Santos Lima
Janeiro/2007

Orientador: Daniel Lacerda

Este trabalho apresenta os desafios para o atendimento dos requisitos de

validao para a plena operacionalizao do CIPBR (Centro Integrado de Prottipos,


Biofrmacos e Reativos) dentro dos prximos 02 anos. A complexidade do
empreendimento e o acrscimo significativo do nmero de sistemas crticos e
equipamentos de processo impactaro de forma direta em toda a demanda dos servios
do Laboratrio de Metrologia e Validao (LAMEV). Este trabalho prope uma
estruturao das atividades de validao conforme as melhores prticas existentes. Essa
estruturao visa: i) atender as melhores prticas de validao prescritas pela literatura;
e; ii) realizar o atendimento dos novos desafios sem o aumento em termos de estrutura
do LAMEV. Para isso feita uma anlise crtica da situao atual, com algumas
ilustraes de situaes ocorridas. Aps isso, confeccionada uma nova estruturao
das atividades para suprir os desafios.

IV

Sumrio
1 Introduo ................................................................................................................... 1
1.1 - Apresentao ......................................................................................................1
1.2 Objetivos............................................................................................................1
1.3 - Justificativa ........................................................................................................2
1.4 - Mtodo de Trabalho ...........................................................................................2
1.5 - Delimitao do Trabalho....................................................................................3
1.6 - Resultados Esperados.........................................................................................3
1.7 - Estrutura do Trabalho.........................................................................................3
2 Referencial ................................................................................................................. 5
2.1 O que Validao..............................................................................................5
2.1.2 - Validao de processos produtivos .................................................................7
2.1.3 - Validao de Mtodos Analticos ...................................................................8
2.1.4 - Documentao de Validao...........................................................................8
2.1.5 - Sequncia de Validao ..................................................................................9
2.2 - A Validao de Novas Instalaes ...................................................................12
2.3 - Analise de Risco...............................................................................................16
2.4 - Controle de Mudanas......................................................................................18
3 - Anlise da Situao Atual......................................................................................... 20
3.1- Bio-Maguinhos e o CIPBR ..............................................................................20
3.2 - A Validao em Bio-Manguinhos....................................................................26
3.3 - Anlise Crtica dos atuais processos de validao ...........................................34
4 Proposies de Melhoria .......................................................................................... 37
4.1 - Especificao dos equipamentos contemplando os requisitos de validao ....37
4.2- Integrao Das Atividades De Comissionamento e Validao para o CIPBR .41
4.3- Elaborao e Implementao da Analise de Risco............................................43
4.4- Aumento do ciclo de vida da Validao............................................................49
5 Concluso................................................................................................................. 52
6 Bibliografia .............................................................................................................. 56

1 Introduo
1.1 - Apresentao
A operacionalizao do CIPBR (Centro Integrado de Prottipos, Biofrmacos e
Reativos) prevista para 2008 demandar desde j significativos esforos para as
atividades de validao, considerando ser este um complexo de 3 pisos de produo e 3
pisos tcnicos. Analisando as atuais demandas, com a recente operacionalizao do
CPAB (Centro de Produo de Antgenos Bacterianos) e o start-up do CPAV (Centro
de Produo de Antgenos Virais), o desafio que se apresenta: como organizar e
aperfeioar as atividades de validao para atender o acrscimo de atividades e
cumprindo com os requisitos cada vez mais rigorosos do ponto de vista regulatrio.
A validao dos sistemas, equipamentos e processos um requisito apresentado
nas Boas Prticas de Fabricao. No caso especfico do CIPBR, este requisito vital,
visto que para a comercializao dos produtos processados, os requisitos de validao e
de Boas Prticas de Fabricao necessitam ser atendidos.
Considerando o atual universo de equipamentos e sistemas, a operacionalizao
do CIPBR representar um crescimento significativo da demanda de atividades de
validao. Ao se comparar o nmero de equipamentos e sistemas crticos atualmente
operacionais, pode-se ter a estimativa inicial deste crescimento na ordem de 60% (isso
ser detalhado no decorrer do trabalho). O desafio presente a estruturao da validao
de forma a atender a nova demanda sem que esta ampliao ocorra na mesma
proporo.

1.2 Objetivos
1.2.1 Geral
Este trabalho tem por objetivo apresentar uma proposta de estruturao das
atividades de validao. Essa estrutura visa atender as demandas do Centro Integrado de
Prottipos, Biofrmacos e Reativos (CIPBR) utilizando as melhores prticas de
validao e ferramentas gerenciais dentro do espectro da validao. Dessa forma, o
desafio evitar o crescimento do Laboratrio de Metrologia e Validao na mesma
proporo das demandas de validaes provenientes do CIPBR, mantendo o cuidado
permanente de atendimento s Boas Prticas de Fabricao vigentes.

1.2.2 Especficos

Apresentar as melhores prticas de Validao aplicadas e recomendadas

pelas referncias internacionais;

Confrontar os conceitos de Validao com os requisitos dos rgos

reguladores aos quais Bio-Manguinhos visa atender, fazendo anlise da


viabilidade.

Apresentar uma proposta de estruturao das atividades de Validao

para atender as demandas do CIPBR.

1.3 - Justificativa
A Validao parte integrante do Sistema da Qualidade e um requisito
fundamental das Boas Prticas de Fabricao. A validao garantir que as utilidades,
sistemas, equipamentos e processos atendem aos requisitos estabelecidos pelas
autoridades regulatrias.
No caso especfico de Bio-Manguinhos este requisito (validao) vital, visto
que a comercializao dos produtos para os mercados nacional e internacional depende
da aprovao das autoridades reguladoras. Considerando a importncia da
operacionalizao do CIPBR para Bio-Manguinhos e a demanda dos produtos que sero
processados, a ausncia de um efetivo atendimento aos requisitos de Validao se
constituir

em

uma

no-conformidade

cujo

impacto

poder

inviabilizar

comercializao dos produtos originrios do CIPBR comprometendo o investimento


que est sendo feito neste empreendimento.

1.4 - Mtodo de Trabalho


O trabalho ser desenvolvido por meio de pesquisa bibliogrfica das melhores
prticas de validao em sites da internet, livros, publicaes e normas tcnicas, com o
objetivo de levantar e descrever a base conceitual e outras informaes de referncia
associadas aos temas relevantes para esse estudo (GED, qualidade, Normas etc).
Comparando-se este referencial com a atual situao em Bio-Manguinhos, haver
tambm proposio das melhorias atravs de um plano de ao.

1.5 - Delimitao do Trabalho


O escopo do presente trabalho ser limitado organizao das atividades de
validao para o CIPBR priorizando as possuem impacto direto na qualidade dos
produtos em relao as que impactam de forma indireta ou que no impactam. Dentre os
sistemas, equipamentos e processos podem-se citar conforme a Tabela 1:

Sistemas

Equipamentos

gua para Injetveis


Ar

condicionado

Autoclaves
para Liofilizadores

Processos
Esterilizao de materiais
Envase assptico

Salas Limpas
Automao

Fermentadores

Vapor Puro

Cromatgrafos

Lavagem de materiais
para Limpeza de superfcies

purificao
Ar comprimido Seco

Tneis

de Fermentao

despirogenizao
Tabela 1: Sistemas, equipamentos e processos de impacto direto ao produto.
Deve-se ressaltar que no escopo do trabalho apresentar sugestes de solues
quanto ao projeto das instalaes e lay-out do CIPBR, por j terem sido alvo de
trabalhos anteriores em Bio-Manguinhos.

1.6 - Resultados Esperados


Ao final do trabalho espera-se que uma proposta para a organizao das
atividades de Validao para que atendam a toda demanda quali-quantitativa do CIPBR
de forma integrada com seu Comissionamento e a Operacionalizao e um plano de
ao para sua execuo.

1.7 - Estrutura do Trabalho


O primeiro captulo apresenta os objetivos e todo o escopo e delimitao do
trabalho, assim como uma breve descrio dos resultados esperados.

O referencial conceitual sobre validao e suas melhores prticas hoje aplicadas


na indstria e requeridas pelas autoridades regulatrias so alvo do segundo captulo
deste trabalho.
No captulo 3, so apresentados o CIPBR, sua importncia dentro do cenrio das
polticas de sade do Pas, bem como suas linhas de produo e produtos que sero
processados, apresenta a atual organizao das atividades de Validao em BioManguinhos, bem como uma anlise crtica dos gaps entre a situao atual e as
melhores prticas de validao.
As proposies de melhorias das atividades de validao de forma atender os
requisitos apresentados so apresentadas no quarto captulo deste trabalho.
As concluses deste trabalho e assuntos relevantes passveis da continuidade de
estudo so apresentados no captulo quinto.

2 Referencial
As melhores prticas de validao apresentadas hoje disponvel na
literatura especfica do tema (artigos, regulamentaes oficiais e normas tcnicas) so
brevemente apresentadas. Elas contemplam algumas definies de validao, sua
seqncia e aplicao em uma nova instalao, a sua racionalizao atravs de
metodologias de anlise de risco e a manuteno de seu status com o controle das
mudanas de um sistema validado.

2.1 O que Validao


Segundo a definio da ANVISA (2003), validao ato documentado que
atesta que qualquer procedimento, processo, equipamento, material, operao ou
sistema realmente conduza aos resultados esperados. Ao longo dos anos, os nveis de
exigncia quanto aos requisitos de validao vm crescendo pelas autoridades
regulatrias provocando um aumento do escopo de validao e, por conseqncia, dos
custos associados. Os estudos de validao so realizados para:
- ensaios analticos;
- equipamentos de processo, tais como liofilizadores, fermentadores, autoclaves;
- sistemas, tais como ar condicionado de salas limpas, gua para injetveis e vapor puro;
- processos de fabricao, tais como envase, liofilizao, fermentao, purificao;
- processos de apoio, tais como limpeza, lavagem, esterilizao.
Conforme LARSSON (1997) haver uma validao dedicada para o liofilizador
como um equipamento e para o processo de liofilizao; para a lavagem de vidraria e
para a lavagem da sala, e para o processo de esterilizao e o ensaio de esterilidade.
Cada etapa do processo de produo deve demonstrar que desempenha conforme
pretendido.
Os estudos de validao verificam o sistema sob condies extremas esperadas
durante o processo para provar que o sistema permanece sob controle. Uma vez que o
processo ou sistema tenha sido validado, esperado que este seja mantido sob controle,
demonstrando-se que nenhuma alterao tenha ocorrido. No caso de modificaes ou
problemas, ou caso o equipamento seja instalado em novo local ou trocado, uma
revalidao necessita ser realizada.

2.1.1 - Validao de Equipamentos e Sistemas


Os equipamentos e processos crticos devem ser rotineiramente revalidados em
intervalos apropriados para demonstrar que o processo permanece sob controle. Os
dados coletados so baseados em protocolos previamente estabelecidos.
Segundo LARSSON (1997), os protocolos de validao para equipamentos e
sistemas normalmente so divididos em 03 segmentos: Qualificao de Instalao (QI),
Qualificao de Operao (QO) e Qualificao de Performance (QP). Para
equipamentos e sistemas, a QP o mesmo que a validao do processo que nele ocorre.
Dependendo da funo e operao de alguns equipamentos, apenas QI e QO so
requeridos especialmente aqueles cuja correta operao um indicador significativo de
sua funo, e que so monitorados e/ou calibrados em cronograma regular, a QI e QO
so realizadas (exemplo: incubadora, centrifuga freezer). Sistemas tais com o ar, gua e
vapor, e equipamentos maiores que realizam processos de suporte, como esterilizao
(autoclave), despirogenizao (forno ou tnel), ou liofilizao, requerem QI, QO e QP.

2.1.1.1 - Qualificao de Instalao (QI)


Segundo AGALOCCO (1997), este documento deve ser escrito para cada
equipamento de processos crticos e para sistemas que so utilizadas na instalao.
Exemplos: autoclave, sistema de gua. O QI deve listar todas as informaes de
identificao, o local, os requisitos de utilidades e fatores de segurana do equipamento.
Deve ser verificado se os componentes esto conforme as especificaes de compra e
que todos os desenhos, manuais, lista de sobressalentes pertinentes estejam disponveis.

2.1.1.2. - Qualificao de Operao (QO)


Segundo AGALOCCO (1997), este documento apresenta a informao
necessria evidenciar que todos os componentes de um sistema ou parte deste operam
como especificados. Isto envolve testes de todos os controles normais de operao,
todos os pontos de alarme, todas as chaves e displays, controles interativos, e quaisquer
outras indicaes de operao e funcionamento.
O protocolo de QO deve fornecer uma lista de todos os procedimentos
operacionais padronizados (ou referncia de um especfico manual de instrues) para
operao, manuteno e calibrao, informaes de treinamento dos operadores, e

instrues para quaisquer testes dinmicos e estticos para demonstrar que o


equipamento opera como esperado em condies normais.
As especificaes e critrios de aceitao devem estar definidos para todas as
operaes. O documento deve incluir informaes de calibrao do equipamento,
atividades de pr-qualificao, rotinas de operao e seus critrios de aceitao.

2.1.1.3 - Qualificao de Performance (QP)


Segundo AGALOCCO (1997), esta parte da validao para sistemas e
equipamentos realizada aps a QI e QO terem sido concludas, revisadas e aprovadas.
O protocolo de qualificao descreve os procedimentos necessrios para demonstrar que
um sistema ou equipamento possam consistentemente desempenhar e atender as
especificaes requeridas sob operao norma e, quando apropriado, sob as situaes de
pior caso.
O QP deve incluir uma descrio dos procedimentos preliminares requeridos, os
testes de desempenho detalhadamente e os critrios de aceitao para cada teste. O QP
tambm requer que outros equipamentos de suporte usados durante a qualificao
tenham sido validados. Exemplo: o sistema de vapor deve ser validado antes da
autoclave ser validado.

2.1.2 - Validao de processos produtivos


Segundo AGALOCCO (1997), um processo de fabricao de uma vacina uma
srie de funes e atividades inter-relacionadas usando uma variedade de aes e
equipamentos especficos que projetado para produzir um resultado definido. Para
comprovar que um processo desempenha de forma consistente todos os critrios de
aceitao executado, este deve utilizar equipamentos validados, sob procedimentos
estabelecidos.
Algumas vezes as condies de pior caso so usadas na validao para assegurar
que o processo aceitvel em casos extremos. Outras vezes, as condies de pior caso
so simuladas para avaliar a consistncia do processo. Exemplos de processos que
devem ser validados so: limpeza, sanitizao, fumigao, despirogenizao,
esterilizao, envase estril, fermentao, produo de bulk, purificao, recravao e
selagem, liofilizao. Os processos de limpeza podem ser a limpeza de vidraria, das
superfcies da sala, ou de um equipamento (CIP Cleaning-in-place).

Todo processo a ser validado deve estar especificamente descrito na Frmula


Padro ou em procedimento operacional padronizado (POP). Todos os equipamentos,
parmetros do processo e especificaes em cada etapa devem ser detalhados. Os
parmetros do processo devem ser suficientemente detalhados para permitir a completa
reprodutibilidade do processo cada vez que seja realizado: tempo, pH, volume,
temperaturas, medies, especificaes faixas aceitveis.
Os controles e testes e suas especificaes devem estar definidos. Para ser
considerado validado, o processo deve consistentemente atender a todas as
especificaes em todos os passos descritos no procedimento em pelo menos trs1 vezes
consecutivas.
importante que as especificaes do processo sob validao estejam prdeterminadas. Para isso necessrio que para todos os parmetros crticos do processo,
haja uma medio durante os estudos de validao. Os estudos de validao analisam o
processo sob condies normais de operao para provar que o processo esteja sob
controle.

2.1.3 - Validao de Mtodos Analticos


Segundo o INMETRO (2003), a validao de ensaios analticos o processo de
estabelecer que exatido, preciso, linearidade, limite de deteco, limite de
quantificao, especificidade e robustez sejam apropriados ao tipo de ensaio. Para
mtodos fsico-qumicos so aceitos limites definidos para cada um dos testes definidos
conforme a USP (United States Pharmacopea). No caso de ensaios bio-analticos por
serem variveis e tambm considerando o uso de clulas e animais, que tambm so
variveis, os limites so mais amplos.

2.1.4 - Documentao de Validao


Um protocolo uma srie de instrues mais amplo em escopo que um
Procedimento Operacional Padronizado (POP). POPs so instrues detalhadas para
procedimento rotineiramente realizadas no curso de quaisquer das atividades associadas
com a produo farmacutica. Um protocolo descreve os detalhes de um estudo
planejado para investigar a consistente operao de um novo equipamento/sistema, um

A recomendao de trs vezes consecutivas feita em todas nas referncias internacionais de validao,
tais como Larsson (1995) e WHO (2006).
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novo procedimento, ou a aceitabilidade de um novo processo antes de sua


implementao.
Protocolos incluem informaes introdutrias significativas, explica o motivo e
o objetivo do estudo, apresenta uma descrio detalhada dos procedimentos a serem
seguidos, estabelece os parmetros a serem medidos, descreve como os resultados sero
analisados e fornece os critrios de aceitao previamente definidos para realizar as
concluses. Os protocolos de validao so necessrios para assegurar como uma
evidncia documentada que demonstra que um equipamento, sistema, processo ou
mtodo consistentemente desempenha em um nvel especfico.
Conforme ANIVSA (2003), o Plano Mestre de Validao (PMV) um
documento pertencente planta de processamento e descreve todos os equipamentos,
sistemas, processos e mtodos a serem validados e quando. O documento deve fornecer
o formato dos protocolos de QI, QO, QP, Validao de Processos e Validao Analtica
e indicar que informaes devem estar contidas em cada documento. Os critrios para
estabelecer quais equipamentos devem ter QI e QO devem estar estabelecidos no PMV,
bem como determinar quais validaes sero realizadas.
O PMV tambm deve indicar por que e quando as revalidaes devero ser
realizadas, tanto para os casos de mudanas, como realocao de equipamentos ou
sistemas; mudanas nos processos ou equipamento usados no processo, ou para
mudanas em mtodos ou equipamentos usados em ensaios analticos. A ordem na qual
a planta ser validada deve estar estabelecida no PMV. Por exemplo, o sistema de gua
deve ser validado antes de qualquer equipamento que usa gua deste sistema.
Os QI, QO e QP devem der realizados nesta ordem: o Plano Mestre de Validao deve
indicar como as no-conformidades so tratadas nestas qualificaes. Cada protocolo
de fornece procedimentos especficos a serem seguidos e informaes a serem
registradas, os critrios de aceitao e uma lista de materiais, equipamentos e
documentos necessrios para realizar a qualificao.

2.1.5 - Sequncia de Validao


Conforme o GAMP (2003), o fluxo para a Validao segue o fluxo apresentado
na Figura 1 e suas etapas so descritas a seguir:

Figura 1 Seqncia das atividades de Validao. Fonte: GAMP (2003)

2.1.5.1 - Especificao dos Requisitos do Usurio (ERU)


Conforme o GAMP 4 (2003), a ERU o documento detalhado, elaborado pelo
usurio, usado para definir as funes requeridas (necessrias), desempenho e outros
atributos do sistema sem pr-determinar solues, a menos que o uso de um
equipamento especfico seja obrigatrio. A ERU pode ser enviada para os fornecedores
durante o processo de seleo de vendedores (licitaes, quando se trata de um
estabelecimento federal, como a Fundao Oswaldo Cruz). Esta verso deve incluir
todos os requerimentos essenciais, e se possvel priorizando os parmetros de
requerimento desejveis.
A reviso aprovada da ERU pode ser preparada depois que o fornecedor
selecionado e deve ser mantido durante todo o desenvolvimento de ciclo de vida. O
usurio pode incluir somente os requerimentos essenciais nesta reviso da ERU, mas
nada impede que possa incluir tambm os requerimentos desejveis. Requerimentos
devem ser relacionados com QP, o qual testa o sistema no seu ambiente de operao,
incluindo os procedimentos associados.

2.1.5.2- Descrio Funcional (DF)


Conforme o GAMP 4 (2003), esta normalmente escrita pelo fornecedor e
descreve as funes detalhadas do equipamento ou sistema, ou seja, o que o sistema ir
fazer. Uma verso inicial da DF pode ser feita durante a fase de resposta do fornecedor.

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Uma reviso adicional da DF feita junto com o usurio. A DF relaciona com QO, o
qual testa todas as funes especificadas.

2.1.5.3- Especificao Tcnica (ET)


Conforme o GAMP 4 (2003), a especificao do projeto documenta como um
equipamento ou sistema construdo. A EP relaciona no s com o QI, o qual verifica
que o equipamento ou sistema correto fornecido e que o mesmo est instalado
corretamente, mas tambm com o QO, o qual verifica que o sistema opere conforme o
especificado.
De acordo com a Figura 1, os Requisitos do usurio, sero os critrios de
aceitao a serem avaliados na Qualificao de Performance/Validao do Processo.
Por exemplo: em um sistema de fermentao, todos os parmetros de controle sero
avaliados durante a QP.
Seguindo o fluxo proposto, na Especificao Funcional sero apresentados todos
os requisitos de controle, alarme, segurana, software, interfaces, intertravamentos,
simulaes de erros, operao do equipamento que sero avaliados durante a
Qualificao de operao.
A Especificao de Projeto apresentar todos os requisitos de instalao,
materiais de construo, acabamentos, requisitos de utilidades, consumos, bem como
toda a relao de documentos necessria. Nesta etapa ser realizada a Qualificao de
Projeto do Equipamento para consolidar se a especificao tcnica do equipamento
atende a todas os requisitos de BPF, instalao, operao e performance.

2.1.5.4. Qualificao de Projeto


Conforme o GAMP 4 (2003), se um novo processo ou sistema implementado,
uma Qualificao de Projeto pode ser necessria. A Qualificao de Projeto necessria
quando do planejamento e escolha de um equipamento ou sistema para garantir que os
componentes selecionados tero adequada capacidade de funcionar para o objetivo
pretendido. Alm disso, necessrio tambm para assegurar que servir as operaes ou
funes de um outro equipamento ou operao. Exemplo:
- um sistema de gua deve produzir gua suficiente na qualidade especificada para
servir aos requisitos de uma instalao.

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A Qualificao de Projeto define as especificaes funcionais e detalha a deciso


consensual de escolha de um fornecedor. A Qualificao de Projeto deve assegurar que
todos os instrumentos tenham todas as funes e critrios de desempenho que iro
torn-los corretamente aplicveis ao uso pretendido.
Erros na Qualificao de Projeto podem trazer impactos tcnicos e financeiros e
por isto, recursos e tempo devem ser aplicados nesta fase. Por exemplo, o
estabelecimento de especificaes de operacionais equivocadas pode aumentar a carga
de trabalho na QO. Enquanto as QI, QO e QP esto sendo executados por laboratrios
que atendem as BPFs, a Qualificao de projeto um novo conceito para muitos. Os
seguintes passos podem ser considerados na Qualificao de Projeto, conforme XXX:

Descrio do uso pretendido do equipamento;

Seleo inicial das especificaes de funo e desempenho do equipamento;

Seleo preliminar do fornecedor;

Seleo final do equipamento;

Seleo final do equipamento e fornecedor;

Desenvolvimento das especificaes finais de funcionalidade e operao.


A Qualificao do projeto, uma vez feita corretamente, poder se economizar

tempo e dinheiro nas fases de qualificao. Isto englobar:

Documentao dos requisitos do usurio e especificaes funcionais e

operacionais;

Qualificao do fornecedor para o desenvolvimento do equipamento/sistema;

2.2 - A Validao de Novas Instalaes


Segundo CONNOR (2005), uma das melhores prticas para otimizar os recursos
envolvidos e obter a reduo de custos no processo de validao a integrao das
atividades de Comissionamento e Validao durante as fases de construo e
operacionalizao do empreendimento.
Conforme o ISPE (2001), o comissionamento definido como o processo de
assegurar que os sistemas prediais e de processo estejam projetados, instalados e
testadas funcionalmente e capazes de operao em conformidade com o projeto
pretendido. As Boas Prticas de Fabricao da ANVISA (2003) requerem que os
processos de fabricao e os procedimentos de controle de contaminao ambiental
devam ser validados. Para que isto ocorra os equipamentos e sistemas devem estar

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apropriadamente instalados, o que confirmado durante a Qualificao de Instalao


(QI).
Segundo WRIGLEY (2002), como usualmente os Programas de Validao e
Comissionamento so planejados insuficientemente e, em geral, otimistas e carecendo
de integraes robustas, os resultados encontrados so:

Atrasos na ordem de 10 a 30%;

Frustrao pela sensao de retrabalho;

Custos adicionais na ordem de 5 a 15%.


Para JAMES (1998), os custos da validao correspondem de 5 a 10% do valor

do empreendimento. De acordo com XXX, as algumas das razes principais para que
os Programas de Comissionamento sejam no obtenham xito, suas consequncias e
proposies encontram-se na tabela 2:
RAZES
Falta de clareza no escopo

CONSEQUNCIAS
Os requisitos do sistema
so inadequados;

O projeto normalmente no As especificaes


estabelece oramento para inadequadas
o Comissionamento

PROPOSTAS
Definir o nvel de impacto
de todos os sistemas;
Desenvolver o
Plano/Estratgia de
Comissionamento

As especificaes do
projeto normalmente no
so claras

O processo de otimizao
Iniciar a elaborao do
do sistema acaba ocorrendo Plano Mestre de Validao
durante a validao
e sua integrao;

Mudanas so freqentes e
sub-documentadas

Protocolos de validao
pobres;

Estabelecer cronogramas
de trabalho detalhados;

Os limites dos testes no


so definidos

As explicaes de falhas e
suas resolues so
inadequadas;

Definio das equipes de


Comissionamento e
Qualificao;

O plano de
Planejamento fraco.
Planejamento do
Comissionamento
Gerenciamento da
normalmente no
Documentao;
adotado.
Tabela 2 Razes, Consequencias e Propostas Fonte: Wrigley (2002).
WRIGLEY (2002) tambm prope:

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Definio das responsabilidades dos fornecedores: FAT (Factory Acceptance

Test Teste de Aceitao na Fbrica), treinamentos, SAT (Site Acceptance Test Teste
de Aceitao no Local), Requisitos de documentao;

Desenvolvimento de documentos de Comissionamento que possam ser

integrados os documentos de validao;

Realizao de FATs para reduo das intervenes nos equipamentos no

momento de sua instalao;

Realizao de SATs;

Start-up dos equipamentos pelos fabricantes;

Sistemas de Apoio para BPF integrados ao processo de Qualificao:

Calibrao, Procedimentos, Treinamento, Controle de Mudanas);

Estabelecer cronograma e oramentos para as fases de Qualificao e

Comissionamento;

Parceria de fornecedores pr-qualificados;


Conforme

ANGELUCCI

(1998),

os

benefcios

da

integrao

entre

Comissionamento e Validao podem ser:

Descoberta e resoluo de problemas de forma antecipada trazendo menores

impactos econmicos;

Problemas no Comissionamento so encarados como problemas de Engenharia,

enquanto problemas na Qualificao so encarados como potenciais problemas


regulatrios;

verificao/acompanhamento

dos

testes

pela

validao

durante

Comissionamento reduz custos, pois os testes sero realizados uma nica vez;

Permitir em uma resoluo mais rpida dos problemas encontrados;

Formao de expertise pelas equipes;

Reduz a duplicao de esforos nos testes de qualificao;

Permite a resoluo dos problemas sob o guarda-chuva da engenharia e no do

guarda-chuva regulatrio.
Deve-se ter claro que os sistemas de uma planta devam ser comissionados, mas
apenas os sistemas de impacto direto no produto devam ser validados.
Conforme TISAK (2005), a integrao entre as atividades de Comissionamento
e Validao podem trazer as seguintes oportunidades:

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Economia no tempo para entrega das instalaes, como apresentado na figura 6:

Reduo do ciclo de vida da Validao;

Reduo do Ciclo de Vida do Start-up;

Melhoria no Ciclo de Vida do Fornecedor;

Reduo dos esforos de validao;

Reduo dos esforos de retrabalho e reparo em campo;

Identificao antecipada de demandas de manuteno;

Reduo das Solicitaes de Mudana;

Aumento da qualidade;

Possibilita um cronograma mais em dia;

Melhoria da documentao;

Menor tempo de resposta.


As autoridades regulatrias esperam que QI/QO/QP para qualquer sistema cujo

mau funcionamento resulte em risco a qualidade do produto. As autoridades aprovam a


idia que os fabricantes avaliem seus sistemas para determinar suas criticidades e
impactos no produto acabado. Isto deve ser feito antes de se escrever os protocolos de
teste.
Segundo VINCENT (2005), existem considerveis vantagens de tempo, custo e
qualidade na integrao das funes executadas por recursos qualificados, como
engenharia, fabricante e validao. A responsabilidade pela execuo apropriada e
dentro dos prazos deve ser das equipes de validao e engenharia, o que poder reduzir
o tempo despendido na validao e no incio da produo. O uso de um time
multidisciplinar pode garantir que as melhores prticas sejam aplicadas e a duplicao
das atividades evitada.
A integrao das atividades de FAT, SAT, Comissionamento nas atividades de
validao pode controlar os custos de validao e mininizar os atrasos. Instrumentos,
componentes e o equipamento podem ser verificados durante o FAT, reduzindo os
atrasos causados pela identificao de problemas potenciais antes do equipamento ser
liberado para entrega.
Se o FAT executado, os alarmes e intertravamentos podem ser realizados na
planta do fabricante e podem ser usados em suporte do QO. Assim, se uma integrao

15

das atividades feita, o escopo de qualificao pode ser reduzido de forma que haja
referncia cruzada entre os documentos de FAT e SAT.
A integrao permitir que a gerao de documentos requerida para fornecer suficiente
evidncia documentada de validao pode incluir:

uso de templates padronizados de protocolos e relatrios, sempre que possvel,

de forma que os revisores estejam acostumados com os formatos e contedos;

uso de procedimentos e formulrios que possam minimizar a redundncia

normalmente encontrada nos protocolos de qualificao;

combinao de documentos de QI/QO sempre que possvel para reduzir os

documentos a serem elaborados, ratreados, revisados e aprovados. No entanto, o QI


deve estar concludo antes do QO iniciar.

Incluso de apenas os testes crticos no protocolo, e no repetir os testes no-

crticos j realizados no FAT, simplesmente verificando que estes testes tenham sido
realizados nos protocolos.

Entendimento dos testes crticos a serem includos na qualificao pode reduzir

tanto os custos e tempo;

Estabelecimento de critrios de aceitao realistas baseados na reprodutibilidade

e qualidade do produto;

Registrar os desvios nos anexos dos protocolos de qualificao e ento

encaminh-los para reviso e aprovao ela Garantia da Qualidade

Assegurar que a documentao de comissionamento dos sistemas de impacto

direto esteja planejada, organizadas e autorizadas para servir de base para a


documentao de validao;

Combinar as informaes de engenharia e validao para minimizar duplicao;

Definir as atividades que os fabricantes so responsveis por executar.

2.3 - Analise de Risco


Em agosto de 2002, o FDA lanou A Risk-Based Approach to Pharmaceutical
Current Good Manufacturing Practices (cGMP) for the 21st Century e anunciou uma
significante iniciativa para modernizar a regulao da produo farmacutica e
assegurar a qualidade do produto para trazer um novo foco do FDA. A iniciativa foi
pretendida para modernizar a regulao do FDA da qualidade farmacutica para drogas
humanas e veterinrias e produtos biolgicos humanos, tais como as vacinas. Como

16

parte desta iniciativa, os programas regulatrios farmacuticos foram avaliados com os


seguintes objetivos:
- encorajar a adoo de novos avanos tecnolgicos pela indstria farmacutica;
- facilitar a aplicao na indstria de modernas tcnicas gerencias de qualidade,
incluindo a implementao de sistemas da qualidade, para todos os aspectos de
produo farmacutica e garantia da qualidade.
- encorajar a implementao de melhorias baseada em riscos que focam tanto a indstria
e a ateno da agncia nas reas crticas;
- assegurar que a reviso regulatria, conformidade e polticas de inspeo so baseadas
no estado da arte da cincia farmacutica;
A anlise de impacto o processo de avaliar o impacto da operao, controle,
alarme e condies de falha de um sistema ou componente na qualidade do produto.
Este processo deve fornecer um mecanismo para avaliao e com rastreabilidade para as
razes da classificao da criticidade do sistema em relao ao produto.
Segundo OSTROVSKI (2005), a anlise de impacto permite que:

os esforos de qualificao possam ser focados e otimizados pelas reas-chave.

os resultados da anlise de impacto servem de base para os controles de

mudana durante o processo de operao da planta.

os recursos finitos da validao sejam investidos efetivamente nos sistemas e

equipamentos foram considerados como mais crticos.


Os espectros de nveis de impacto de um sistema podem ser divididos em:
Sistema de impacto Direto: um sistema que esperado um impacto direto na qualidade
do produto. Como exemplos pode-se citar: sistemas de gua para injetveis, autoclaves,
liofilizadores por possurem contato direto com o produto.
Sistema de impacto indireto: um sistema que no esperado o impacto direto a
qualidade do produto. Como exemplos pode-se citar: sistema de gua gelada, vapor
industrial.
Sem impacto: que no esperado que tenha impacto a qualidade do produto. Como
exemplos pode-se citar: sistema de tratamento de efluentes.
Segundo VINCENT (2005), a vantagem de realizar avaliaes de impacto de
sistema que os sistemas de impacto direto requerem qualificao. Sistemas de impacto
17

indireto ou sem impacto so sujeitos a testes menos estritos e procedimentos de


inspeo baseados em risco comercial e Boas Prticas de Engenharia (BPE), ou seja,
realizada apenas a aceitao do sistema atravs de um vistoria documentada.

2.4 - Controle de Mudanas


De acordo com OSTROVSKI (2005), um estudo de qualificao projetado
para parmetros definidos e medies especificadas. Quaisquer mudanas feitas a um
equipamento, sistema, processos ou procedimentos podem alterar os parmetros ou
afetar os resultados esperados. Por isto qualquer mudana que feita aps a validao
inicial deve ser controlada. O Controle de Mudana um processo formal seguindo um
procedimento pr-determinado pela Garantia da Qualidade. O procedimento de controle
de mudana deve incluir o planejamento, o envio da proposta para a mudana com a
motivao e o impacto da operao ou performance. A proposta deve ser preparada pelo
requisitante da mudana e revisado e aprovado pela Garantia da Qualidade gerenciando
o efeito da mudana no sistema/processo em considerao, bem como a implicao em
outros equipamentos e processos. Nenhuma mudana deve ser feita para quaisquer
sistemas/equipamentos/processos validados sem a reviso e aprovao formais via
procedimento de controle de mudana.
Outras aes de controle, programas e procedimentos de controle de mudanas
atingiro seus objetivos de forma consistente quando for devidamente comunicado,
explicado e monitorado. Uma mensagem importante para o convencimento citada por
VINCENT (2005): Fabricamos produtos sob ao regulatria, e seguimos
procedimentos que necessitam ser revisados e aprovados. Mudanas arbitrrias nos
processos no so permitidas. Alteraes nos processos, procedimentos e
equipamentos, mesmo que sejam para aprimorar a qualidade do produto, devem ser
revisados por profissionais designados tendo em vista o impacto da mudana antes de
serem implementadas.
Segundo JONES (2005), alguns paradigmas quanto devem ser quebrados para a
plena implantao de um programa de controle de mudanas:
Mito 1: Esta pequena mudana no provocar qualquer diferena
Todas as mudanas fazem uma diferena, mas a significncia da mudana e seu
impacto no produto podem apenas ser determinados aps um estudo sobre a proposta de

18

alterao. Este estudo pode incluir testes adicionais que permitiro que aqueles
responsveis pelo controle de mudana possam decidir.
Mito 2: Esta mudana no afetar nada mais
Este algo muito similar a mito 1, mas demonstra que a viso sobre o processo
pode estar obtusa, no considerando alm do passo que ser alterado
Mito 3: O processo alterado funciona, ento no h necessidade de reportar a
mudana; ou aquilo que a Garantia da Qualidade no v, no fere o BPF
Por isto, um dos desafios dos auditores ou inspetores da Garantia da Qualidade
determinar se os procedimentos aprovados esto sendo seguidos.
Mito 4: Controle de Mudanas: algum responsvel por isto; eu sou apenas um
operador ou um tcnico
Esta uma manifestao de atitude que a anttese do que as regulaes de BPF
esperam que ocorram. Considerando que a BPF interesse de todos, e que Controle de
Mudanas BPF: todos esto envolvidos com Controle de Mudanas.
Um programa de Controle de Mudanas eficaz garantia que o ciclo de vida da
validao existe e que o esforo de tempo e dinheiro no foram desperdiados, por uma
falta de comunicao e registro de uma mudana necessria.

19

3 - Anlise da Situao Atual


3.1- Bio-Maguinhos e o CIPBR
O Instituto de Tecnologia em Imunobiolgicos Bio-Manguinhos (BioManguinhos) da Fundao Oswaldo Cruz (FIOCRUZ), maior produtor de
imunobiolgicos da Amrica Latina. Desempenha um papel estratgico para a autosuficincia brasileira em imunobiolgicos, resultante, principalmente, da poltica de
investimento em pesquisa e desenvolvimento.
Esta poltica resulta de um posicionamento institucional frente competitividade
tecnolgica e econmica, e disputa em qualidade e preos com os laboratrios
transnacionais. Para isto, Bio-Manguinhos tem buscado parcerias para transferir,
introduzir e desenvolver tecnologias de ponta, de forma a subsidiar o Ministrio da
Sade na obteno de medicamentos biofarmacuticos estratgicos em quantidade
suficiente para atender demanda nacional, bem como reduzir os custos de importao.
Bio-Manguinhos forneceu em 2006 cerca de 32,05% da demanda nacional de
vacinas. Para que se atinja a meta do governo brasileiro de auto-suficincia, torna-se
fundamental o fortalecimento das atividades de desenvolvimento tecnolgico e a
permanente busca de inovao tecnolgica. Neste sentido, alm de investir em sua
prpria equipe de desenvolvimento tecnolgico e buscar alianas tecnolgicas com
instituies nacionais e transnacionais, Bio-Manguinhos vem centrando esforos na
construo de novas instalaes para a consolidao do Complexo Tecnolgico de
Vacinas de Bio-Manguinhos, que constitudo pelas seguintes reas:

reas construdas:
Centro de Processamento Final de Imunobiolgicos
Centro de Produo de Antgenos Bacterianos
Centro de Armazenamento de Produtos Acabados
Centro de Qualidade / Laboratrio de Experimentao Animal
Utilidades

reas em pr-fase operacional

Centro de Produo de Antgenos Virais

20

rea em fase inicial de construo

Centro Integrado de Prottipos, Biofrmacos e Reativos (CIPBR).


O Centro Integrado de Prottipos, Biofrmacos e Reativos (CIPBR) ser um

novo edifcio que incluir as seguintes atividades:


- Produo nacional de biofrmacos de interesse estratgico para o Ministrio da Sade,
a comear com o Interferon alfa 2b humano recombinante e a Eritropoetina Humana
Recombinante que comearam a ser entregues ao Ministrio da Sade em janeiro e
agosto de 2006 respectivamente;
- Ampliao da oferta e qualidade dos reativos para diagnstico fornecidos aos
programas do Ministrio da Sade;
- Implantao da primeira planta piloto no pas, com caractersticas de Boas Prticas de
Fabricao (BPF), para estudar parmetros de escalonamento de produo e produo
de lotes experimentais de vacinas, reativos para diagnstico e biofrmacos.
Biofrmacos (ou biomedicamentos) so medicamentos pautados em organismos
geneticamente modificados (OGM), atravs de clonagem molecular e expresso
heteloga de microorganismos ou clulas eucarariticas, para regular o sistema imune.
Estas substncias esto sendo largamente utilizadas no tratamento de diversos tipos de
cncer, infeces parasitras, doenas degenerativas crnicas e sistema nervoso central,
etc.
Reativos para Diagnstico so insumos ou conjuntos de insumos usados na deteco
de antgenos* ou anticorpos visando diagnstico laboratorial para uma doena.
*Antgenos so substncias orgnicas nocivas, de natureza geralmente protica, que,
introduzidas provocam como reao a produo de anticorpos, susbtncias especficas
de origem celular.
Vacinas so preparaes destinadas a induzir uma resposta imunolgica no animal
(inclusive o ser humano) a proteo contra determinada doena. Estas preparaes
podem conter apenas molculas, vrus mortos ou vrus atenuados.
O CIPBR ser um prdio com 06 pavimentos, 03 de laboratrios entremeados por
03 pisos tcnicos. Sero desenvolvidas trs atividades distintas, separadas e
independentes, sem nenhuma possibilidade de sobreposio e contaminao cruzada. Os
laboratrios ficaro localizados em cada pavimento conforme descrio na tabela 3:
21

Pavimento

Atividade

1 Pavimento

Produo de Biofrmacos

Piso tcnico do 1 pavimento

Instalao dos Equipamentos auxiliares e

Lado A

utilidades

Piso tcnico do 1 pavimento

Instalao dos Equipamentos auxiliares e

Lado B

utilidades

2 Pavimento Lado A

Produo de Prottipos

2 Pavimento Lado B

Produo de Prottipos

Piso tcnico do 2 pavimento

Instalao dos Equipamentos auxiliares e

Lado A

utilidades

Piso tcnico do 2 pavimento

Instalao dos Equipamentos auxiliares e

Lado B

utilidades

3 Pavimento Lado A

Produo de Reativos

3 Pavimento Lado B

Produo de Reativos

Tabela 3 - Descrio das atividades do CIPBR Fonte: Memorial Descritivo do CIPBR.


O pblico alvo para os produtos a serem processados neste prdio, desconsiderando
os produtos desenvolvidos na planta de prottipos e produtos que so incorporados
linha de produo de biofrmacos e reativos:

6.109.000 pessoas em diversos municpios do pas (Programas do Ministrio da


Sade) por ano, beneficiadas pelos 6.109.000 frascos de eritropoetina humana
recombinante produzidos pelo Bio-Manguinhos;

659.000 pessoas em diversos municpios do pas por ano, beneficiadas pelos


659.000 frascos de interfern alfa 2b humano recombinante produzidos por BioManguinhos;

3.000.000 pessoas em diversos municpios do pas por ano, beneficiadas pelas


3.000.000 de reaes de reativos (EIE IgM dengue, EIE HBsAg, IFI HIV, Teste
rpido HIV, EIARA Diarrias virais, EIE leptospirose humana, EIE doena de
Chagas, EIE recombinante doena de Chagas, IFI doena de Chagas, IFI
leishmaniose humana, antgeno de Montenegro leishmaniose humana, EIE
leishmaniose canina, IFI leishmaniose canina) produzidas pelo Bio-Manguinhos.

22

A figura 2 apresenta a maquete virtual do CIPBR e o incio das obras de


terraplanagem atravs do CPAV.

Figura 2 Fonte: Bio-Notcias n 28 Abril/2006


O CIPBR foi concebido tendo como premissa bsica atender as normas de Boas
Prticas de Fabricao vigentes e de Biossegurana. O lay-out e as instalaes foram
projetados para evitar o cruzamento entre os fluxos de pessoas, materiais e processo,
evitando desta forma contaminao cruzada quando os laboratrios operarem
simultaneamente com agentes infecciosos diferentes.
O projeto completo composto por 5 fases. A rea total a ser construda ser de
15.316,20 m2 e o montante total de recursos necessrios para a execuo de todo o
projeto ser em torno de R$ 106,75 milhes.

23

O projeto prev as seguintes fases da obra apresentadas na tabela 4:


Fase

Perodo previsto

Terraplanagem, construo do muro de arrimo

Dezembro/05 a junho/06

Instalao provisria, fundaes e Superestrutura Julho/06 e Dezembro/06


(parte)
Construo do Prdio Superestrutura (parte)

incio em julho 2006, com


durao de 18 meses.

Instalaes Gerais e Utilidades

Incio:

novembro/06

com

durao de 18 meses
Sistema de Ar Condicionado e Automao

Incio:

novembro/06

com

durao de 18 meses
Aquisio de equipamentos
Instalao

de

equipamentos

2007
de

processos, at dezembro/08

validao das instalaes e entrada em operao


Tabela 4 - Fases e Durao da Obra

3.1.1 - Descritivo das atividades no prdio CIPBR


1 Pavimento Produo de Biofrmacos
A implantao de biofrmacos reflete a busca do Instituto em construir caminhos
para dar respostas s necessidades do Ministrio da Sade frente aos problemas de
sade pblica. Os primeiros produtos resultam dos contratos de transferncia de
tecnologia, entre Brasil e Cuba, para produo da Eritropoetina alfa humana
recombinante e do Interferon alfa 2b humano recombinante. Tecnologicamente, estes
acordos de transferncia, que tm durao prevista para trs anos, representam o
domnio de conhecimentos que podero ser utilizados para o desenvolvimento de outros
produtos. Economicamente, a nacionalizao da produo destes dois biofrmacos
representa uma significativa economia em divisas, a exemplo de outras experincias de
Bio-Manguinhos/FIOCRUZ tais como a transferncia de tecnologia das vacinas contra
Haemophilus influenzae tipo b e da vacina trplice viral.
A nova rea seguir parmetros internacionais de design para instalaes de
biotecnologia, estabelecendo utilidades multifuncionais que permitam ao Instituto
fornecer produtos com agilidade e melhores custos.

24

Figura 3 - Bio-reator para o cultivo celular empregado na produo de eritropoetina


recombinante Fonte: Bio-notcias N 22 Abril/2005

2 Pavimento Prottipos
A concepo do Complexo Tecnolgico de Bio-Manguinhos prev a construo
da planta de prottipos para apoiar as atividades de desenvolvimento tecnolgico
produo de lotes experimentais de vacinas, reativos para diagnstico e biofrmacos
que necessariamente exigem instalaes laboratoriais em padro de Boas Prticas de
Fabricao (BPF).
O objetivo principal da planta de prottipos demonstrar, com dados cientficos
e tecnolgicos, a viabilidade do produto candidato ser transformado em um produto,
com dados de rendimento, estabilidade gentica (quando for o caso), reprodutibilidade,
repetitividade, estabilidade fsico-qumica e estabilidade trmica do antgeno/molcula
candidata.

3 Pavimento Reativos
A expanso e o fortalecimento das atividades de desenvolvimento e produo de
reativos para diagnstico, com vistas ao atendimento das crescentes demandas dos
programas de sade pblica do pas, requerem a construo de novas instalaes
laboratoriais que cumpram plenamente as normas de Boas Prticas de Laboratrio
(BPL), Boas Prticas de Fabricao (BPF) e de Biossegurana. As atuais instalaes
no permitem nem ampliao e nem a modernizao para atender s exigncias tcnicas

25

da ANVISA e outros rgos reguladores. A rea de processamento de reagentes para


diagnstico laboratorial ser construda de forma a se obter, paralelamente em escala de
produo, quatro tipos de biomassas diferentes, envolvendo as peculiaridades da
produo de anticorpos e antgenos (convencionais e recombinantes), conjugados e
cultivos de clulas ou microorganismos, alm de insumos para produo de kits de
diagnstico molecular. O complemento destas instalaes de reativos envolve tambm
uma central de processamento final de reativos e uma rea de armazenamento de
produtos.

3.1.2- Equipamentos e Sistemas do CIPBR


Toda a estrutura e capacidade produtiva citadas anteriormente representaro um
nmero significativo de sistemas e equipamentos a serem instalados. Para ilustrar, na
tabela 1 so relaconados alguns dos principais equipamentos e sistemas para os
processos de Bio-Manguinhos, comparando-se o universo atualmente instalado e
operando em Bio-Manguinhos, j considerando o Centro de Produo de Antgenos
Virais, em fase de operacionalizao, conforme a tabela 5:

Equipamento/Sistema

Atualmente em Bio

Somente no CIPBR

Sistemas de gua para Injetveis

Fermentadores

Equip.e Fluxo de Ar Limpo

142

58

Autoclaves

44

32

Total

193

107

Tabela 5 - Quantitativo de equipamentos Fonte: Plantas do CIPBR


Ao totalizar toda a relao de equipamentos e sistemas a serem instalados no
CIPBR em relao ao universo existente em Bio-Manguinhos, o crescimento ser na
ordem de 60%.

3.2 - A Validao em Bio-Manguinhos


As atividades de Validao em Bio-Manguinhos so realizadas e coordenadas
pelo Laboratrio de Metrologia e Validao (LAMEV) vinculado ao Departamento de
Garantia da Qualidade (DEGAQ). A estruturao do LAMEV apresentada conforme
o organograma da figura 4.
26

Figura 4 Estrutura Organizacional do LAMEV Fonte: Organograma de BioManguinhos


O LAMEV atualmente est organizado atravs dos seguintes setores:

SECAL: SETOR DE CALIBRAO

SEVAU: SETOR DE VALIDAO DE UTILIDADES

SEVAC: SETOR DE VALIDAO DE AMBIENTES CONTROLADOS

SEQES: SETOR DE QUALIFICAO DE EQUIPAMENTOS E SISTEMAS

SEVAN: SETOR DE VALIDAO ANALTICA

SEVAP: SETOR DE VALIDAO DE PROCESSOS


As atividades do LAMEV atualmente realizadas atravs da seguinte distribuio:

Elaborar os Planos Mestres de Validao para as instalaes, equipamentos,

processos e mtodos analticos;

Coordenar os Comits de Validao;

3.2.1- SETOR DE CALIBRAO SECAL


Atribuies

Calibrar conforme periodicidade apropriada os instrumentos e sistemas de


medio para as reas de Produo, Controle de Qualidade e Desenvolvimento
Tecnolgico das seguintes grandezas:

Temperatura (termmetros de mxima e mnima, termmetros de lquido em vidro,


termohigrmetros, termmetros de resistncia de platina)
Volume (micropipetas monocanal, muticanal e repetidoras) e vidraria graduada
Massa especfica (picnmetros)
Eletroqumica (pHmetros, condutivmetros e simuladores de pH)
Massa (balanas)
Vazo (amostradores de ar)

27

Umidade (higrmetros e medidores de ponto de orvalho)

Calibrar conforme periodicidade apropriada os padres de trabalho do LAMEV;

Garantir a rastreabilidade de todos os padres de referncia e de trabalho


utilizados pelo LAMEV;

Gerenciar o contrato de calibrao dos padres de trabalho utilizados por todas as


reas do LAMEV, bem como de equipamentos utilizados pelas reas de Produo.

Analisar e aprovar os certificados de calibrao emitidos para os padres de


referncia enviados para calibrao externa;

Ministrar treinamentos aos usurios de instrumentos e sistemas de medio;

Emitir memoriais e certificados de calibrao;

Elaborar e atualizar Planos Mestres de Calibrao com o cadastro de todos os


instrumentos e sistemas de medio sob seu escopo de trabalho;

Fornecer aos usurios periodicamente e conforme solicitao:


Termmetros de Mxima e Mnima
Termmetros de Lquido em Vidro
Solues padro de pH

Equipe
01 Chefia do Setor
08 Tcnicos, atualmente:
com 01 vaga para substituio de profissional que passou em concurso
com 03 processos seletivos em andamento para reposio de vagas

3.2.2- SETOR DE VALIDAO DE UTILIDADES SEVAU


Atribuies

Validar as utilidades crticas aos produtos (Vapor Puro, gua Purificada, gua
para Injetveis, Ar Comprimido Seco);

Realizar a Qualificao de Geradores de Vapor Puro, Destiladores, Compressores


Isentos de leo, Secadores de Ar Comprimido;

Realizar a qualificao de looping e redes de distribuio compostas de ao


inoxidvel;

Aprovar os corpos de prova e as soldagens realizadas em tubulaes de ao


inoxidvel;

28

Executar ensaios de integridade nos filtros utilizados nos equipamentos de


processo periodicamente conforme periodicidade apropriada;

Realizar o controle da vida til dos filtros hidroflicos e hidrofbicos dos sistemas
de ar comprimido seco, gua purificada e gua para injetveis;

Emitir os relatrios de ensaio de todos os filtros analisados;

Elaborar os protocolos e relatrios de validao;

Elaborar Especificao dos Requisitos do Usurio (ERU) visando o atendimento


dos novos equipamentos aos requisitos de validao;

Realizar Testes de Aceitao na Fbrica (FAT) de novos equipamentos;

Acompanhar, fiscalizar e aprovar os protocolos e relatrios dos Testes de


Aceitao in-situ (SAT) de novos equipamentos nos locais de instalao em BioManguinhos.

Equipe
01 Chefia do Setor
01 Engenheiro
01 Profissional de nvel superior concurso pblico
02 Tcnicos

3.2.3- SETOR DE VALIDAO DE AMBIENTES CONTROLADOS SEVAC


Atribuies

Realizar conforme periodicidade apropriada a Qualificao de Instalao,

Operao e Performance dos seguintes equipamentos:


equipamentos de fluxo laminar,
cabinas de segurana biolgica,
capelas de exausto
e salas limpas;

Elaborar a Especificao dos Requisitos do Usurio (ERU) visando o atendimento


dos novos equipamentos aos requisitos de validao;

Realizar Testes de Aceitao na Fbrica (FAT) de novos equipamentos;

29

Acompanhar, fiscalizar e aprovar protocolos e relatrios dos Testes de Aceitao


in-situ (SAT) de novos equipamentos nos locais de instalao em BioManguinhos;

Trocar os filtros grossos, finos e HEPA dos sistemas de ar para reas limpas e para
todos os equipamentos de ar limpo;

Controlar a vida til e realizao dos pedidos de compra de filtros grossos, finos e
HEPA dos sistemas de ar para reas limpas e para todos os equipamentos de ar
limpo.

Equipe
01 Chefia do Setor
05 Tcnicos

3.2.4- SETOR DE QUALIFICAO DE EQUIPAMENTOS TRMICOS SEVET


Atribuies

Realizar conforme periodicidade apropriada a Qualificao de Instalao,


Operao e Performance dos seguintes equipamentos:
Autoclaves;
Fornos de despirogenizao;
Tneis de despirogenizao;
Estufas;
Freezers;
Cmaras frias;
Fermentadores;
Incubadoras;
Banhos trmicos;

Validar os sistemas automatizados utilizados nas reas de Produo, Controle de


Qualidade e Desenvolvimento Tecnolgico;

Ministrar treinamentos aos usurios de instrumentos e sistemas de medio;

Emitir memoriais e certificados de calibrao;

Emitir protocolos e relatrios de validao;

30

Elaborar e atualizar os Planos Mestre de Calibrao com o cadastro de todos os


instrumentos e sistemas de medio sob seu escopo de trabalho;

Aprovar Especificao dos Requisitos do Usurio (ERU) visando o atendimento


aos requisitos de validao dos novos equipamentos;

Realizar Testes de Aceitao na Fbrica (FAT) de novos equipamentos;

Acompanhar, fiscalizar e aprovar protocolos e relatrios dos Testes de Aceitao


in-situ (SAT) de novos equipamentos nos locais de instalao em BioManguinhos;

Controlar a vida til e realizao dos pedidos de compra de termoresistncias de


autoclaves e vlvulas de segurana;

Realizar controle metrolgico peridico de pressostatos, termostatos, malhas de


indicao e controle, registradores e vlvulas de segurana dos equipamentos e
sistemas validados.

Equipe
01 Chefia do Setor
10 Tcnicos

3.2.5- SETOR DE VALIDAO ANALTICA SEVAN


Atribuies

Realizar validao dos mtodos analticos executados pela Produo e


Desenvolvimento Tecnolgico;

Aprovar protocolos de validao para os mtodos analticos executados pelo


Controle de Qualidade;

Elaborar protocolos de validao para mtodos analticos executados pela


Produo e Desenvolvimento Tecnolgico;

Gerenciar e fiscalizar a realizao por terceiros, conforme periodicidade


apropriada, a Qualificao de Instalao, Operao e Performance dos seguintes
equipamentos:

Absoro atmica
Contadores Eletrnico de Partculas em Lquido
Tituladores Titrino
Tituladores Karl Fischer

31

Refratmetros
Analisador de umidade
Sacarmetro
Osmmetro
Pipetador automtico
Colunas cromatogrficas
Espectrofotmetros
Cromatgrafos

Realizar a qualificao dos seguintes equipamentos analticos:


Revisora Automtica de Frascos
Isolador
Leitoras de Elisa
Steritest

Ministrar treinamentos aos usurios de instrumentos e sistemas de medio;

Emitir memoriais e certificados de calibrao;

Emitir protocolos e relatrios de validao;

Elaborar e atualizar Planos Mestre de Qualificao ;

Aprovar Especificao dos Requisitos do Usurio (ERU) visando o atendimento


aos requisitos de validao de todos os equipamentos analticos adquiridos por
Bio-Manguinhos;

Realizar Testes de Aceitao na Fbrica (FAT) dos novos equipamentos


adquiridos por Bio-Manguinhos;

Acompanhar, fiscalizar e aprovar protocolos e relatrios dos Testes de Aceitao


in-situ (SAT) de novos equipamentos nos locais de instalao em BioManguinhos;

Emitir Planos Mestre de Validao contemplando os mtodos executados pelo


Controle de Qualidade.

Equipe
01 Chefia do Setor
02 Tcnicos
01 Profissional de nvel superior concurso pblico
01 Engenheiro - necessrio para complementar a equipe e atender a demanda

32

3.2.6-SETOR DE VALIDAO DE PROCESSOS SEVAP


Atribuies

Validar conforme periodicidade apropriada os processos produtivos asspticos:


limpeza de superfcies
envase assptico,
fumigao de reas limpas,
lavagem de materiais e dornas/tanques
formulao
limpeza para troca de produto entre campanhas de produo

Qualificar conforme periodicidade apropriada operadores para atividades em sala


limpa, incluindo as etapas de treinamento terico e prtico do procedimento de
vestimenta;

Executar amostragens microbiolgicas da qualidade do ar das salas limpas em nas


condies de repouso e operao;

Executar ensaios microbiolgicos realizados durante as validaes de utilidades e


equipamentos;

Ministrar treinamentos aos usurios;

Equipe
01 Chefia do Setor
03 Biolgos
01 Tcnico (vaga para substituio de profissional que passou em concurso)
A tabela 6 apresenta para cada rea de atuao do LAMEV, o quantitativo de
atividades em 2006 e a freqncia mdia de cada um dos servios:

33

SETOR

PROFISSIONAIS

SERVIOS EM 2006

FREQUNCIA

LAMEV

03

--

---

SECAL

10

2164 calibraes

Semestral

SEVAU

3873 testes de integridade de

Mensal

filtros
SEVAC

SEVET

10

SEVAP

SEVAN

2164

anual

Tabela 6 - Relao de pessoal e atividades do LAMEV Fonte: Relatrios Gerenciais


do LAMEV

3.3 - Anlise Crtica dos atuais processos de validao


Ao considerarmos o escopo de validao para os sistemas, equipamentos e
processos que apresentam impacto a qualidade do produto e analisando os conceitos das
atuais melhores prticas de validao apresentados no captulo 2 e comparando com a
situao atual em Bio-Manguinhos, pode-se identificar os seguintes gaps que no
podem se repetir visando o pleno atendimento dos requisitos de validao dentro de
uma integrao entre o Comissionamento e a Validao a ser aplicada para o CIPBR:

3.3.1 - A aquisio de equipamentos e sistemas atualmente no segue o


atendimento dos requisitos de validao.
A compra de um equipamento/sistema sem o pleno envolvimento das reas de
Engenharia e Validao provocam em sistemas e equipamentos no-conformes do ponto
de vista de validao e regulatrio. Como exemplos reais desta atual situao:
- existem equipamentos que foram comprados e que no cabem no espao previsto,
provocando a necessidade de projeto da adequao da rea de instalao, alm dos
custos de obra e a espera para utilizao do equipamento provocando atrasos nas
atividades da rea fim;
- existem equipamentos com a documentao tcnica fornecida pelo fornecedor
insuficiente para subsidiar as atividades de validao, trazendo a necessidade de
aquisio posterior desta documentao, quando possvel. Nesta situao, h a

34

necessidade do recebimento da documentao para iniciar as atividades de validao,


trazendo a espera para utilizao do equipamento provocando atrasos nas atividades da
rea fim. Nos casos de impossibilidade de aquisio, o equipamento pode tornar-se
invalidvel provocando a necessidade de nova aquisio.
- Utilidades crticas que no comportam a demanda de novos equipamentos;
- Sistemas cujas instalaes e operaes no atendem aos requisitos de validao;
- O equipamento de gerao de gua Purificada (adquirido por aproximadamente US$
300,00.00) recentemente instalado no CPAV sofreu uma queda e teve uma srie de
instrumentos danificados, pois a empresa transportadora no era qualificada para mover
um equipamento de tal especificidade;
- A centrfuga de fluxo contnuo recentemente instalada no CPAB (adquirido por
aproximadamente 800.000,00) foi transportado at Bio-Manguinhos sem qualquer
tipo de proteo ao tempo e a choques por uma empresa que no conhecia a
complexidade do equipamento em questo;
A causas para estes erros a falta de integrao entre as reas envolvidas dentro
do processo de especificao de um equipamento/sistema: Usurio, Engenharia,
Manuteno, Segurana do Trabalho, Validao e Compras. Com uma viso multidisciplinar poderia ser minimizada a possibilidade de erro ou esquecimento destes
aspectos apresentados nos exemplos acima.

3.3.2 - Falta de integrao entre as atividades de Comissionamento e


Validao nos ltimos empreendimentos de Bio-Manguinhos
Nos casos da reforma do CPAB e a construo do CPAV a falta de interao
entre estas atividades provocou:
- atrasos na operacionalizao;
- inconsistncia na documentao gerada;
- sistemas invalidveis, por no atenderem aos requisitos apresentados nas respectivas
normas tcnicas e cujo investimento para readequao em determinados casos
injustificvel;
Como exemplos, pode-se citar situaes concretas de no-conformidades que
ainda persistem:

35

- o Gerador de Vapor Puro instalado no CPAB ainda no foi qualificado, pois ainda
existem pendncias tcnicas, mesmo operando h mais de 02 anos;
- o sistema de gua para Injetveis no CPAB no pde ser qualificado, pois ainda
existem pendncias tcnicas;
- o sistema de automao do CPAB no pde ser qualificado, por falta de documentao
tcnica suficiente;

3.3.3 - A curta vida til dos atuais processos de validao provocando em


significativos retrabalhos
Os recursos de validao poderiam estar aplicados em novas validaes e na
melhoria das atividades existentes, se no fosse o curto ciclo de vida dos processos de
validao. As causa e conseqncias destes fatos so apresentados na tabela 7:

Causas

Consequncias

Constantes intervenes sem qualquer Falta efetivo de mudanas;


registro
Os

Alterao

procedimentos

estabelecidos

validao no so respeitados

na

performance

do

na equipamento;
Perda da validao ou extenso do
escopo de revalidao;
Falta de um histrico confivel do
desempenho dos equipamentos;
Necessidades

de

validaes

no

programadas afetando o Plano Mestre de


Produo;
Dificulades para a Engenharia Industrial
medir os rendimentos dos equipamentos
e processos
Tabela 7 Causas e consequencias da curta vida til da validao
Alm do fator de desmotivao que provoca naqueles que realizam o retrabalho.

36

4 Proposies de Melhoria
Para que ocorra o pleno atendimento do aumento da demanda de validaes no
ocorra um aumento proporcional da estrutura de validao, o presente captulo apresenta
as proposies de melhoria para alguns dos gaps indicados no captulo anterior visando
sua aplicao no CIPBR, conforme a tabela 8:

GAP identificado
A

aquisio

de

PROPOSIO

equipamentos Reviso

do

procedimento

atualmente no segue o atendimento especificao


dos requisitos de validao
No-conformidades

existentes

de

de

equipamentos

de

das

atividades

de

processo
no Integrao

CPAB;

Comissionamento e Validao para o

Sistemas no-validveis

CIPBR

Falta de otimizao dos atuais recursos Implementao

da

ferramenta

de

para atendimento das validaes mais Anlise de Risco para Validao


crticas ao produto
Curta vida til dos ciclos de validao Implementao
hoje praticados

de

ferramentas

de

Controle de Mudana

Tabela 8 Gaps e proposies de melhoria para as atividades de validao

4.1 - Especificao dos equipamentos contemplando os requisitos de


validao
Considerando que ao longo de 2007 sero elaboradas as especificaes dos
equipamentos e sistemas que sero instalados em 2008, a primeira proposta prev que o
conceito de validao esteja presente desde a concepo do equipamento. Para isto, a
proposta prev uma reviso do procedimento e fluxo de aquisio dos equipamentos
seguindo a metodologia apresentada conforme a figura 1. Esta uma oportunidade
mpar de implementar esta filosofia de forma que a concepo de validao surja com a
concepo da especificao.
O novo fluxo proposto apresentado na figura 5:

37

Figura 5 Fluxo proposto para a especificao, compra e validao de


sistemas/equipamentos

1 etapa: Elaborao da ERU:


O primeiro passo da ERU elaborao pelo usurio dos requisitos do processo
no qual o equipamento est inserido. Para facilitao do preenchimento, a proposta visa
a formatao e padronizao do Formulrio de Requisitos do Usurio por famlias dos
equipamentos mais comuns em Bio-Manguinhos:
Atravs deste formulrio, o usurio apresentar as condies do processo, como
por exemplo:

Parmetros do processo a serem medidos, registrados e controlados

Faixas de operao

Aspectos de biosssegurana

Processo na qual o equipamento/sistema atuar

Capacidade de processamento
Segue exemplo a minuta de um Formulrio para os Requisitos de Processo de

Fermentaona figura 6

38

Figura 6 Exemplo de Formulrio de Requisitos do Processo


A complementao da ERU ser feita com a complementao por parte do
Departamento de Engenharia e Manuteno (DEPEM) e o LAMEV para elaborar a
especificao do equipamento que deve agregar:

Todos os requisitos de instalao e utilidades

A relao de documentos a ser entregue pelo fabricante:

para garantir que toda

a documentao de validao esteja contemplada no processo de aquisio de um


equipamento ou sistema, a proposta apresentada da elaborao de Listas de
Documentao para cada equipamento.

Todos os requisitos de validao, incluindo a validao de sistemas

computadorizados.

A relao de testes a serem realizados pelo fabricante: para garantir que todos os

testes de Qualificao a serem realizados pelo fabricante do equipamento estejam


contemplados no processo de aquisio de um equipamento ou sistema, uma descrio
de todos os testes e as referncias utilizadas tambm ser relatada para eliminar ou
possibilitar dvidas pelo fabricante.

Para otimizar a entrega dos principais equipamentos de processo e de sistemas,

este trabalho prope que a instalao, bem como as Qualificaes de Instalao e


Operao sejam realizados pelo fabricante para:

39

- reduzir o tempo para a entrega do equipamento;


- servir de treinamento para as equipes de Engenharia, Manuteno, Calibrao e
Validao;
- garantir as possveis no-conformidades sejam corretamente corrigidas evitando
conflitos com a garantia do equipamento, caso um terceiro no autorizado pelo
fabricante realize a qualificao.
- garantir que as peas sobressalentes sejam includas no processo de compra;
- garantir que o equipamento seja transportado, montado e instalado de forma
apropriada e sob responsabilidade do fornecedor

2 etapa: Pedido de Compra :


Durante o processo de aquisio o fornecedor dever apresentar as
especificaes tcnicas e funcionais dos equipamentos que sero analisadas pelas
equipes do LAMEV e DEPEM para comparar com a ERU elaborada e realizar a
Qualificao do Projeto do Equipamento para a autorizao da fabricao do
equipamento.

3 etapa: Realizao do FAT :


Quando o equipamento estiver pronto, uma equipe do LAMEV e DEPEM
realizar o FAT para avaliar se houve o atendimento dos requisitos apresentados e poder
ser liberada sua expedio para Bio-Manguinhos.

4 etapa: Realizao do SAT :


Durante a instalao do equipamento, o SAT realizado pelo responsabilidade
do fabricante com superviso de LAMEV e DEPEM.

5 etapa: Validao dos Processos


As reas de Validao e Operao do equipamentos realizaro a validao dos
processos que dependem ou so realizados nos equipamentos, tais como:
- esterilizao e/ou descontaminao em autoclaves;
- despirogenizao em fornos e tneis;
- liofilizao em liofilizadores;
- fermentao em fermentadores;

40

6 etapa: Revalidaes
partir de cronogramas apropriados e conforme o histrico de desempenho do
equipamentos, uma programa de revalidaes e calibraes estabelecido e realizado
para garantir a manuteno do status de validao.
Ao se estabelecer este novo fluxo de especificao de equipamentos estima-se
uma reduo dos tempos de instalao dos equipamentos e sistemas na ordem de 30%.

4.2- Integrao Das Atividades De Comissionamento e Validao para


o CIPBR
A principal proposio para este tema a formao de um time multidisciplinar
formado por componentes das equipes tcnicas do LAMEV e DEPEM visando a
integrao entre as atividades de Comissionamento e Validao para a realizao das
seguintes atividades:

Definir o nvel de impacto de todos os sistemas

Desenvolver o Plano/Estratgia de Comissionamento

Iniciar a elaborao do Plano Mestre de Validao e sua integrao com a

validao

Estabelecer cronogramas de trabalho detalhados

Planejamento do Gerenciamento da Documentao

Definio das responsabilidades dos fornecedores: FAT, treinamentos, SAT.

Requisitos de documentao

Desenvolvimento de documentos de Comissionamento que possam ser

integrados os documentos de validao

Realizao de FATs para reduo das intervenes nos equipamentos no

momento de sua instalao

Realizao dos SATs e start-up dos equipamentos pelos fabricantes

Parceria com fornecedores pr-qualificados

Estabelecer Controle e Recepo de Materiais e Equipamentos

Aprovao e reprovao de componentes e equipamentos

Realizar a separao de materiais GMP e no-GMP

41

Criar todo o tagueamento dos equipamentos, sistemas, componentes e soldas

para estabelecer a rastreabilidade

Implementar uso de templates padronizados de protocolos e relatrios, sempre

que possvel, de forma que os revisores estejam acostumados com os formatos e


contedos;

Implementar o uso de procedimentos e formulrios que possam minimizar a

redundncia normalmente encontrada nos protocolos de qualificao;

Realizar a combinao de documentos de QI/QO sempre que possvel para

reduzir os documentos a serem elaborados, rastreados, revisados e aprovados. No


entanto, o QI deve estar concludo antes do QO iniciar.

Registrar os desvios nos anexos dos protocolos de qualificao e ento

encaminh-los para reviso e aprovao ela Garantia da Qualidade

Assegurar que a documentao de comissionamento dos sistemas de impacto

direto esteja planejada, organizadas e autorizadas para servir de base para a


documentao de validao;

Combinar as informaes de engenharia e validao para minimizar duplicao;

Entendimento dos testes crticos a serem includos na qualificao pode reduzir

tanto os custos e tempo;

Registrar os desvios nos anexos dos protocolos de qualificao e ento

encaminh-los para reviso e aprovao ela Garantia da Qualidade

Assegurar que a documentao de comissionamento dos sistemas de impacto

direto esteja planejada, organizadas e autorizadas para servir de base para a


documentao de validao;

Combinar as informaes de engenharia e validao para minimizar duplicao

Definir as atividades que os fabricantes so responsveis por executar


Este trabalho prope que esta equipe de Comissionamento e Validao (C&V)

seja formada atravs dos conhecimentos das diversas disciplinas, equipamentos e


sistemas, priorizando os de maior impacto a qualidade do produto. A formao da
equipe C&V utilizaria os conhecimentos dos sistemas j existentes e carreando para este
empreendimento,as lies aprendidas das instalaes anteriores teria especialistas nas
seguintes reas:
- ar condicionado para salas limpas;

42

- sistemas de guas (purificada e para injtveis), vapor puro e ar comprimido seco;


- automao
- equipamentos de processo
A proposta deste trabalho a formao de uma equipe de pelo menos 08
profissionais 02 por disciplina - dedicados para o C&V.

A expectativa a

minimizao dos tempos e custos da obra na ordem de 20%.

4.3- Elaborao e Implementao da Analise de Risco


A falta de uma hieraquizao e priorizao dos recursos de validao trazem
como ponto negativo a plena racionalizao dos recursos de validao, j que
considerando todos os sistemas e equipamentos j existentes atualmente em BioManguinhos e com a ampliao do CIPBR, a priorizao deve seguir o impacto na
qualidade do produto dado por cada. Foi elaborado um procedimento para da avaliao
de impacto de um sistema/equipamento junto ao processo produtivo e qual o seu escopo
de validao de forma a concentrar os esforos e recursos finitos da validao sejam
investidos efetivamente nos sistemas e equipamentos foram considerados como mais
crticos.
O procedimento segue as seguintes etapas:
- Identificar o sistema e o nmero do sistema: esta informao obtida tipicamente
em um projeto nos Diagramas de Instrumentao e Processos (P&IDs). Completar a
descrio do sistema com uma narrativa geral do sistema e de seus componentes
principais, design, operao, capacidades funcionais e funes crticas.
- Definir o limite do sistema: A identificao dos limites e do escopo do sistema feita
geralmente usando os Diagramas de Instrumentao e Processos, assim como outros
desenhos e especificaes quando apropriado. A maneira mais fcil e clara de realiz-la
marcar o Diagrama de Instrumentao e Processos para identificar os limites do
sistema e todos os componentes do sistema includos nestes limites. Especificar os
limites pela insero de uma linha vertical ou horizontal. Estas linhas devem ser
colocadas para identificar claramente se o componente adjacente ou no parte do
sistema.

43

- Avaliao do Impacto do Sistema: Uma vez que o sistema tenha sido identificado e
seus limites definidos, o impacto do sistema pode ser determinado. Isto realizado pela
resposta a uma srie de sete perguntas sobre o sistema. Na tabela 9, questes de
Avaliao de Impacto mostram como a avaliao pode ser feita para um exemplo de um
sistema hipottico de gs nitrognio.

Desafio

Sim No

1. O sistema tem contato direto com o produto (ex.: qualidade de ar) ou


contato direto com uma superfcie de contato de produto (ex.: soluo
de CIP)?
2. O sistema fornece um excipiente, ou produz um ingrediente ou
solvente (ex.: gua para injeo WFI)?
3. O sistema usado em limpeza, sanitizao ou esterilizao (ex.: vapor
puro)?
4. O sistema preserva o status do produto (ex.: purga de nitrognio para
produtos sensveis a oxignio)?
5. O sistema produz resultados que so usados para aceitar ou rejeitar
produtos (ex.: sistema de registro eletrnico de lote, registrador de
parmetros grficos de processos crticos ou liberar instrumentos de
laboratrio)?
6. O sistema um sistema de controle de processo (ex.: Controlador
lgico programvel (PLC), Sistema de controle de design (DCS)) ou o
sistema contm um sistema de controle de processo que pode afetar a
qualidade do produto e no existe nenhum sistema para verificao
independente do desempenho do sistema de controle no local?
7. esperado que o sistema no tenha um impacto direto na qualidade do
produto, mas ele d suporte a um sistema de impacto direto?
Tabela 9 - Avaliao do impacto do sistema

Classificao do Sistema

44

O sistema classificado como impacto direto, impacto indireto ou no impacto


da seguinte maneira:

Se a resposta para qualquer um dos desafios de um a seis na figura anterior for


Sim, ento o sistema dever ser classificado como um sistema de impacto
direto.

Se a resposta para os desafios de um a seis na figura anterior for No, mas a


resposta para o desafio sete for Sim o sistema dever ser classificado como um
sistema de impacto indireto.

Se a resposta para os desafios de um a sete na figura anterior for No, ento o


sistema dever ser classificado como um sistema sem impacto.

Baseado no critrio acima, o sistema hipottico de nitrognio seria classificado como


impacto direto porque tem contato direto com o produto.
- Documentar as razes para esta classificao com uma breve explanao para garantir
o entendimento de futuros revisores e aprovadores.

Avaliao da Criticidade dos Componentes


O processo de avaliao da criticidade dos componentes requer uma reviso
detalhada do sistema de P&ID e das listas de instrumentao do sistema. Assim como
na avaliao de impacto de sistema, a avaliao da criticidade dos componentes
realizada respondendo uma srie de questes sobre cada componente do sistema,
conforme a tabela 10:

Desafio

Sim No

1. O componente usado para demonstrar conformidade com o processo


registrado?
2. A operao normal ou o controle do componente tem um efeito direto
na qualidade do produto?
3. Uma falha ou alarme do componente possui um efeito direto na
qualidade do produto ou na sua eficcia?
4. Alguma informao deste componente faz parte do dossi do lote,
resultado de liberao de lote ou outro documento relacionado
documentao BPF?

45

5. O componente tem contato direto com o produto ou componentes do


produto?
6. Os controles do componente so elementos crticos do processo que
podem afetar a qualidade do produto e no existe nenhum sistema para
verificao independente do desempenho do sistema de controle?
7. O componente usado para criar ou preservar um status crtico de um
sistema?
Tabela 10 - Avaliao da Criticidade dos Componentes

Classificao do Sistema

Uma resposta positiva a qualquer questo identifica o componente como um


componente crtico que deve ser verificado durante os testes de QI e QO.

Quando as respostas para todas as perguntas forem negativas, o componente


identificado como um componente no-crtico do sistema e que no requer
verificao durante os testes de QI e QO.

Avaliaes Sistemticas de Risco para Qualificao de Sistemas


- Aps as avaliaes de impacto do sistema e criticidade dos componentes a anlise de
risco propriamente dita realizada.
- Os elementos nas figuras 3 e 4 indicam um exemplo de como aplicar a anlise de risco
para um sistema validvel pode ser benfico no desenvolvimento de justificativas
racionais e cientficas para a seleo de diferentes tipos de qualificao necessrias para
um sistema.

Anlise de impacto
Resume os riscos e controles associados em uma anlise de impacto e de complexidade.
Pontua o impacto de um equipamento na qualidade do produto, segurana e pureza, e na
segurana do pessoal e do equipamento. Avalia os sistemas de forma a controlar estes
riscos, conforme a tabela 11:

A. Impacto na Qualidade
Nenhum impacto: O equipamento no pode ser direta ou indiretamente

Pontos
0

46

associado com uma atividade BPF.


Impacto mnimo: O equipamento indiretamente afeta um processo ou

procedimento BPF. (Impacto no-direto no produto)


Impacto potencial: O equipamento realiza ou apia diretamente um processo

ou procedimento BPF; uma falha pode afetar potencialmente a qualidade do


produto. Falha no equipamento pode impactar negativamente a eficincia
operacional ou custos. (Impacto indireto no produto)
Impacto direto: O equipamento um componente essencial de um processo ou

procedimento BPF, ou est em contato direto com o produto. Falha no


equipamento pode resultar em perda de produto; perigo a segurana; avaria em
materiais, equipamentos ou utilidades; ou no-conformidades durante
inspees. (Impacto direto no produto)
B. Gerenciamento do Risco na Qualidade

Pontos

No necessrio controle de risco.

A falha no equipamento pode ser detectada imediatamente e ser corrigida

antes de afetar o processo ou procedimento BPF.


A falha no pode passar despercebida. Sistemas e procedimentos existem para

detectar impactos negativos na segurana da qualidade do produto ou pureza


antes de perda significativa de produo.
A falha pode potencialmente passar despercebida e causar falhas em outros

processos ou procedimentos.
Tabela 11 - Anlise de Impacto

Anlise de complexidade
Descreve os riscos tecnolgicos e os controles associados com o equipamento. A anlise
de complexidade avalia o risco de falha levando em considerao a sofisticao tcnica
do equipamento, e a dificuldade relativa de manter o equipamento em um estado de
controle.

C. Risco Tecnolgico
Sistema muito simples; chances mnimas de falha.

Pontos
0

47

Tecnologia comumente entendida, equipamento robusto; baixa probabilidade

de falha.
Equipamento complexo, tecnologia, componentes e controles geralmente

confiveis.
Equipamento muito complexo ou muito sensvel, tecnologia sofisticada,

componentes ou processos nicos.


D. Gerenciamento do Risco da Tecnologia

Pontos

Possveis controles e reparos sem afetar atividades BPF.

Equipamento requer treinamento mnimo, procedimentos de manuteno

simples, backup, reparos e troca de peas esto prontamente disponveis.


Equipamento requer operadores treinados e tcnicos de manuteno. Sistemas

de backup, reparo, manuteno e substituies so prontamente disponveis.


Operadores e tcnicos de manuteno devem ser altamente treinados.

Manuteno, reparo ou troca de peas requerem esforos especializados ou so


muito demorados; sistemas de backup, reparo, manuteno ou substituies
no so prontamente disponveis.
Tabela 12 - Anlise de Complexidade

Pontuao do Risco
- O clculo usado para avaliar o risco total do equipamento combina o impacto
individual e a complexidade de acordo com a seguinte frmula:
(A+B) x (C+D)
onde: A= Impacto na Qualidade
B= Gerenciamento do Risco na Qualidade
C= Risco Tecnolgico
D= Gerenciamento do Risco da Tecnologia
Requerimentos de Validao
- Identificar os requerimentos de qualificao de um equipamento baseado na anlise de
impacto e complexidade como mostrado na tabela 12.

48

- Para sistemas de qualificao menores ou menos complexos, os protocolos podem ser


combinados em QI/QO ou QI/QO e QP.

Pontuao do

Requerimentos de

Manuteno dos Requerimentos de

Risco Total

Qualificao

Validao

Documento
instalao

de
e

Documentao mantida pelos usurios ou


Departamento de Engenharia.

comissionamento
1a3

QI

Documentao

de

instalao,

comissionamento, manuteno e controle de


mudana mantido pelo DEGAQ.
4a6

QI/QO

Operado, mantido e calibrado de acordo com


procedimentos escritos (POP).
Documentao de manuteno preventiva e
corretiva e calibrao de acordo com POP.
Aplicao de procedimentos de Controle de
Mudana de acordo com POP.

QI/QO e QP

Operado, mantido, calibrado e tarefas de


verificao de performance de acordo com
procedimentos escritos (POP).
Documentao de manuteno preventiva e
corretiva e calibrao de acordo com POP.
Aplicao de procedimentos de Controle de
Mudana de acordo com POP.
Tabela 13 - Requerimentos da Validao

4.4- Aumento do ciclo de vida da Validao


Com o aumento da vida til do ciclo de validaes e a conseqente reduo do
nmero de intervenes nos equipamentos e sistemas, os benefcios diretos sero:
- reduo do tempo de mquina parada por interveno do LAMEV
- reduo da freqncia de revalidaes

49

- maior disponibilidade dos recursos atualmente disponveis do LAMEV para realizar o


Plano Integrado de Comissionamento e Validao, conforme apresentado na proposio
anterior.
O ciclo de vida da validao poderia ser maior caso existisse:
- um efetivo sistema de Controle de Mudanas
- um efetivo histrico das intervenes realizadas em equipamentos e sistemas
- resultados com repetitividade e reprodutibilidade
As seguintes ferramentas so apresentar para buscar a otimizao do ciclo de
validao:

4.4.1- Uso de ferramentas estatsticas


O uso de ferramentas estatsticas, tais como o Controle Estatstico de Processos
pode-se avaliar os resultados dos processos produtivos para avaliar os parmetros
crticos que so avaliados no momento da validao. Assim, o ciclo de vida da
Validao no ser baseado apenas nos resultados obtidos. Os processos devem se
mostrar robustos e seguros para que o processo consistente seja considerado validado.
Todos os parmetros que possam influenciar o processo, mesmo que
indiretamente, devem ser avaliados e devem estar dentro do especificado. Isto pode ser
aplicado para:
- Avaliao para parametrizao das curvas de processos tais como esterilizao,
despirogenizao e demais processos registrados. Neste caso, os registros dos ciclos
utilizados nos processos sero comparados com os registros do momento da validao.
No caso, de consistncia do processo e ausncia de mudanas crticas, o status de
validao ser avaliado atravs de:
- Calibraes/Verificaes Semestrais dos Instrumentos Crticos ao Produto conforme
procedimento.
- Verificao de Validao anual: neste caso o ciclo que apresentou menor letalidade no
momento da validao verificado atravs de um ciclo.
- Operadores de Salas Limpas: atravs de avaliaes constantes e sem prvio aviso,
avaliao peridica em campo do procedimento de plaqueamento dos operadores
durante os processos produtivos: neste caso, a equipe do LAMEV verificar a eficcia
do procedimento de plaqueamento para ter a confiabilidade nos resumos registrados nos
50

protocolos de produo. Aps este anlise em campo, os resultados de cada processo e


de cada operador seriam avaliados permanente para a verificao da manuteno do
status de validao.

4.4.2- Treinamento aos usurios


Considerando a interao necessria entre usurios de instrumentos, os
operadores de equipamentos qualificados e participantes dos processos produtivos
validados, visando garantir:
- conscientizao dos usurios
- apresentar o impacto de alteraes dos procedimentos em relao ao que foi validado
- a necessidade da validao
- os benefcios aos processos
- a consistncia dos processos
- os cuidados na operao e nos procedimentos respeitando os parmetros que foram
considerados validados
- como a operao pode contribuir para a manuteno do ciclo de vida da validao;

4.4.3- Implementao de um Efetivo Controle de Mudanas


Atravs da conscientizao de que as mudanas no so proibidas e as
iniciativas de proposta de melhoria na podem ser tolhidas. As propostas de alterao
devem ser registradas e implementadas somente aps aprovao e o impacto das
mudanas devem ser avaliadas. Para isto, a realizao de treinamentos torna-se
fundamental.

4.4.4- Implementao de um Efetivo Histrico das Intervenes


Atravs do acompanhamento de todas as intervenes de um dado equipamento
e/ou sistema e o acompanhamento de seu desempenho. Desta forma, o LAMEV com o
histrico das intervenes e mudanas no-crticas, os ciclos de revalidao podem ser
ampliados.

51

5 Concluso
Este trabalho sugere um plano de ao para as proposies apresentadas ao
longo do captulo anterior, tomando como priorizao os sistemas e equipamentos de
impacto direto na qualidade do produto, tais como:
- sistemas: gua para injetveis, vapor puro, ar comprimido seco, ar condicionado para
salas limpas e automao
- equipamentos: tais como autoclaves, fermentadores, sistemas cromatogrficos para
purificao, liofilizadores, linhas de envase, equipamentos de fluxo laminar.:
Para a implementao deste plano de ao, faz-se necessria a formao de uma
equipe multi-disciplinar formada por profissionais das reas de Engenharia e Validao
atuando em quatro disciplinas:
- ar condicionado para salas limpas;
- automao e instrumentao;
- sistemas crticos ao produto (gua, vapor puro e gases);
- equipamentos de processo;
Esta equipe seria responsvel pelas aes apresentadas na tabela 13:
Ao

Responsvel

Realizar o levantamento de toda a relao de equipamentos Engenharia e Validao


e sistemas a serem instalados
Criar todo o tagueamento dos equipamentos, sistemas, Engenharia e Validao
componentes e soldas para estabelecer a rastreabilidade
Elaborao dos Planos de Anlise de Risco para os Engenharia e Validao
equipamentos e sistemas
Elaborao

dos

Planos

Mestres

de

Validao

Engenharia e Validao

Comissionamento

Engenharia e Validao

Equipamentos e Sistemas
Elaborao

dos

Planos

de

Equipamentos e Sistemas
Estabelecer cronograma e oramentos para as fases de Engenharia e Validao
Qualificao e Comissionamento buscando a integrao dos
Planos de Comissionamento e Validao

52

Reviso do procedimento de aquisio de equipamentos

Engenharia e Validao

Treinamento aos usurios das reas do CIPBR sobre o novo Engenharia e Validao
procedimento
Elaborao dos Requisitos de Processo

Usurio do equipamento

Elaborao das ERUs dos equipamentos

Engenharia e Validao

Elaborao das ERUs dos sistemas

Engenharia e Validao

Qualificao de projeto das Especificaes Funcionais e Engenharia e Validao


Tcnicas dos equipamentos
Qualificao de projeto das Especificaes Funcionais e Engenharia e Validao
Tcnicas dos sistemas
Estabelecer procedimento de controle e reviso de toda a Engenharia e Validao
documentao tcnica gerada durante o projeto, construo,
comissionamento e validao do CIPBR.
Estabelecer

Controle

Recepo

de

Materiais

e Engenharia e Validao

Equipamentos
Acompanhamento

da

realizao

dos

FATs

dos Engenharia e Validao

equipamentos
Acompanhamento da realizao dos FATs dos sistemas

Engenharia e Validao

Execuo integrada das atividades de Comissionamento e Engenharia e Validao


Validao dos sistemas
Execuo integrada das atividades de Comissionamento e Engenharia e Validao
Validao dos quipamentos
Execuo das Validaes de Processo

Processo e Validao
Tabela 14 Plano de Ao da equipe C&V

A partir das proposies e do plano de ao apresentado, os resultados esperados


so:

O atendimento aos requisitos regulatrios e de validao atravs da:

- Reduo dos ndices de retrabalho e suas frustraes;


- Os requisitos do sistema e especificaes adequados;
- O atendimento de toda a significativa demanda de validaes do CIPBR sem o
aumento proporcional dos recursos do LAMEV;

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Minimizao dos atrasos nas fases de construo, comissionamento, validao e

start-up atravs de:


- Desenvolvimento de documentos de Comissionamento que possam ser integrados os
documentos de validao
- Realizao de FATs para reduo das intervenes nos equipamentos no momento de
sua instalao
- Realizao dos SATs e Start-up dos equipamentos pelos fabricantes
- Descoberta e resoluo de problemas de forma antecipada trazendo menores impactos
econmicos
- A verificao/acompanhamento dos testes pela validao durante o Comissionamento
reduz custos, pois os testes sero realizados uma nica vez;
- Formao de expertise pelas equipes;
- Reduo da duplicao de esforos nos testes de qualificao
- Economia no tempo para entrega das instalaes
- Evita-se a Qualificao de sistemas que apenas requerem Comissionamento
- Gerao de insuficiente ou excessiva documentao;
- Minimizar o cronograma do projeto e eliminar custos por atrasos:
- Possibilidade de rastreabilidade:
Quem realizou os testes
Quem aprovou o protocolo
Quando foi realizado
- Definir as atividades que os fabricantes so responsveis por executar
Como o presente trabalho prope uma priorizao das atividades de melhoria
utilizando como critrio, o impacto na qualidade do produto, altamente recomendvel
para desenvolvimento de trabalhos futuros o levantamento de todos os custos gerados
diante da anlise dos gaps identificados:
- pelos retrabalhos de validao;
- pela aquisio inadequada de equipamentos;
- cada dia de atraso na operacionalizao de um empreendimento do porte do CIPBR
provocados pela inadequada interao entre o Comissionamento e Validao.

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Seria interessante tambm que futuros trabalhos redimensionem as equipes de


validao aps a operacionalizao do CIPBR e realize o levantamento real das
redues de custos e tempos partir das proposies deste trabalho.
A construo e operacionalizao do CIPBR so um desafio para BioManguinhos, assim como as demandas quantitativas e qualitativas de validao tambm
sero um desafio para o LAMEV.
Considerando-se que a atual equipe do LAMEV formada por 40 profissionais,
este trabalho prope um aumento inicial de 10% da equipe para atuar de forma
exclusiva ao Comissionamento e Validao do CIPBR, cuja demanda foi estimada na
ordem de 60%. Estes novos profissionais estaro inicialmente atuando junto com as
equipes existentes para fins de treinamento das atividades e conhecimento dos atuais
sistemas e equipamentos para migrar as lies aprendidas para o novo
empreendimento.

55

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