El ININ hoy

REPARACIN DE LESIONES
EN EL MATERIAL GENTICO
Por Jorge Serment Guerrero, Departamento de Bio-

nitrogenadas: dos purinas con estructura de

loga (josg@nuclear.inin.mx)

dos anillos, guanina y adenina; y dos

pirimidinas con un solo anillo, timina y citosina.

Como sabemos, los seres vivos tienen la ca-

Cada una se aparea con la de la hebra com-

pacidad de transmitir sus caractersticas de una

plementaria, siempre de la misma manera,

generacin a otra. Esto va ms all del as-

guanina (G) con citosina (C) y adenina (A)

pecto externo (color de ojos, forma de la cara,

con timina (T).

estatura) sino que incluye tambin todos los

mecanismos y funciones tanto a nivel celular
como de tejidos, rganos, sistemas y organismos completos. El responsable de esto es el
genoma, que est formado por el cido
desoxirribonucleico o ADN. Se puede considerar a esta molcula como una de las ms
importantes ya que en ella se guarda toda la
informacin necesaria para que se realicen
todas las funciones en los seres vivientes.
El ADN es una larga cadena helicoidal parecida a una escalera de caracol, formada por
dos hebras unidas entre s de manera complementaria. Cada una est constituida por
nucletidos, formados a su vez por un grupo
fosfato, un azcar llamado desoxirribosa y una
base nitrogenada. Los nucletidos se unen
entre s mediante enlaces estricos con el carbono 3 y el 5 del azcar, formando as una
larga hebra en forma de doble hlice (fig. 1).
Como se aprecia a detalle en la figura 2, el
ADN contiene cuatro distintas bases

2 0 Contacto

Nuclear

Figura 1. Molcula de ADN

integran a todas las protenas de

los seres vivientes. El hecho de
que el ADN est formado por dos
hebras complementarias asegura que se conserve la informacin cada vez que la molcula
se duplica, dado que el apareamiento entre bases es restringido
de tal modo que cada una de
estas hebras sirve de molde para
sintetizar una nueva hebra complementaria, asegurando as que
Fosfato Azcar Base

Base Azcar Fosfato

Figura 2. Esquema estructural de una seccin de ADN

cada clula nueva conserve la

misma informacin que aqulla
de la cual proviene.

Esta restriccin es importante porque la infor-

No obstante el ADN es susceptible de sufrir

macin gentica est dada por el orden de

cambios, tanto en su estructura qumica bsi-

las bases a lo largo de las cadenas de ADN,

ca como en la secuencia de bases, ya sea de

organizado a su vez en determinadas regio-

manera espontnea a consecuencia del meta-

nes o paquetes llamados genes. Un gen se

bolismo o de errores ocurridos durante la sn-

define como el tramo de ADN con informa-

tesis del ADN, o bien por el ataque de diversos

cin suficiente para formar una unidad fun-

agentes fsicos o qumicos.

cional (generalmente una protena) en un lenguaje que tiene slo cuatro letras (las bases)

El ataque qumico ocurre por reaccin con

que se combinan para formar palabras de tres,

alguno de los componentes del ADN modifi-

llamadas tripletes. Cada uno de ellos repre-

cando o destruyendo su estructura qumica

senta una clave especfica para reconocer al-

bsica, lo que posteriormente podra ocasio-

guno de los 20 diferentes aminocidos que

nar mutaciones o muerte celular (fig. 3).

Figura 3.-Posibles consecuencias del dao gentico

Contacto

Nuclear

Uno de los agentes fsicos ms importantes es

caracterstica explica los efectos dainos de

la radiacin, que al interactuar con el mate-

la radiacin ionizante en los tejidos epitelial o

rial gentico produce una gran cantidad de

hematopoytico.

lesiones. De acuerdo con su energa la radiacin puede ser ionizante o no ionizante. La

En cuanto a la radiacin no ionizante, la ni-

radiacin ionizante puede atacar a la mol-

ca que realmente tiene efecto sobre el ADN es

cula de ADN produciendo lesiones en cual-

la luz ultravioleta, que al incidir sobre esta

quiera de sus componentes, en funcin de dos

molcula excita a los electrones orbitales de

alternativas conocidas como efectos directo e

pirimidinas contiguas en una de las hebras

indirecto. El primero se refiere a la interaccin

las cuales reaccionan entre s formando un

de los fotones y/o partculas ionizantes con el

anillo de ciclobutano o dmero de pirimidina

ADN, mientras que el segundo se debe a re-

(fig. 4) que bloquea la duplicacin del ADN y

acciones qumicas con los radicales produci-

que, de no eliminarse, conduce a ruptura de

dos principalmente por la radilisis del agua

aqul y a muerte celular

en donde ocurre la mayora de las ionizaciones,

ya que es el componente ms abundante de

En vista de que el funcionamiento de los or-

la materia viva. A travs de cualquiera de

ganismos depende de la integridad del mate-

ambas alternativas, se llega a la ruptura del

rial gentico, gradualmente stos han desa-

ADN que no solamente implica prdida de la

rrollado diferentes estrategias para enfrentar

integridad molecular sino tambin de infor-

o contrarrestar los daos por medio de dos

macin y consecuentemente muerte de las

alternativas, la proteccin contra tales ataques

clulas, especialmente aqullas en proceso de

o bien la reparacin de las lesiones que aqu-

divisin que son particularmente sensibles. Esta

llos causen en el genoma. Dentro de los primeros estn diversos sistemas enzimticos que
neutralizan el efecto de los agentes txicos,
inhibiendo su actividad o destruyndolos antes de que puedan ejercer su accin sobre el
genoma. Los ms importantes son los que atrapan o eliminan radicales oxidantes evitando
as que reaccionen con el ADN mediante
enzimas como las peroxidasas o las
superoxidodismutasas.
Los segundos son los sistemas de reparacin,
que actan directamente sobre el material
gentico ya daado y poseen diferentes grados de especificidad. Algunos eliminan directamente a la lesin restituyendo de inmediato

Figura 4. Seccin de ADN en donde se muestra en el centro, al

dmero que forman dos pirimidinas adyacentes

a la estructura original del ADN y en general

reconocen un solo tipo de dao. Un ejemplo
clsico de mecanismo de reparacin especfi-

2 2 Contacto

Nuclear

co es la fotorreactivacin, proceso que realiza

nricamente se conocen como mecanismos de

la enzima fotoliasa que reconoce los dmeros

escisin. Esto implica el reconocimiento, corte

de pirimidina (ejemplificados en la figura 4) y

y eliminacin de la o las regiones de ADN que

simplemente rompe los enlaces que se forma-

contengan lesiones, eliminando una sola base

ron entre las dos pirimidinas adyacentes res-

o nucletido (REB) o bien de tramos que in-

taurando la estructura original del ADN. Otro

cluyen varios nucletidos (REN). El primero se

ejemplo de este grupo es el de eliminacin de

inicia con la eliminacin de la base daada,

grupos alquilo anormales mediante las

con lo que queda un espacio libre denomina-

enzimas alquil-transferasas, que sacan a es-

do sitio AP, al que reconocen enzimas, por lo

tos grupos del ADN restaurando al mismo tiem-

mismo llamadas endonucleasas AP, que al rom-

po a la estructura original.

per los enlaces ster-fosfato dejan una ruptura

en la hebra de ADN que posteriormente repa-

Hay otros procesos menos especficos que pue-

rar una polimerasa (fig. 5).

den reconocer diferentes tipos de daos y ge-

Figura 5. Reparacin por escisin de bases

Contacto

Nuclear

Reconocimiento de la lesin y
cortes a ambos lados de ste

Eliminacin del dao

en un oligonucletido

Hueco en el DNA

Restablecimiento de la doble hlice

Figura 6. Reparacin por escisin de nucletidos

El proceso REN por su parte implica la libera-

o rplicas de ADN. A estos procesos de

cin de los tramos de ADN de una sola ban-

parchado, esquematizados en la figura 7, se

da que contienen el dao. Es la principal res-

les

puesta celular a las modificaciones qumicas

recombinacin e implican la transferencia de

en el ADN causadas por agentes muy diver-

tramos de ADN de una molcula a otra, ya

sos y por lo mismo puede reconocer una am-

sea de regiones homlogas, es decir, con in-

plia gama de lesiones. Los pasos del proceso

formacin similar a la faltante o bien, no

son: 1) reconocimiento de la lesin, 2) corte a

homlogas, en donde la informacin es dis-

ambos lados de sta y 3) separacin del tra-

tinta. El primero es el camino seguido por las

mo que contiene a la lesin. Los huecos resul-

bacterias mientras que el segundo es el ms

tantes son posteriormente resintetizados por

frecuente en organismos multicelulares y es el

una polimerasa (fig. 6).

que da lugar a las llamadas aberraciones

conoce

como

reparacin

por

cromosmicas. Lo importante es que en amEl ADN partido no solamente implica prdida

bos casos se recupera la integridad del

de la integridad molecular sino tambin de

genoma y la clula sobrevive a la radiacin.

informacin, as que la nica manera de re-

El fenmeno de recombinacin se presenta

parar esta lesin es a travs de parches pro-

en todos los seres vivientes y su nico requisi-

venientes de molculas similares ya que por

to es que haya al menos dos copias de ADN.

lo general la clula dispone de varias copias

2 4 Contacto

Nuclear

RDB

7, abajo derecha).
Adems de los siste-

Procesamiento

mas que corrigen lesiones inducidas al

genoma por agentes

Invasin de
cadena

Apareamiento

externos, hay otros que

se pueden definir
como de mantenimiento ms que de reparacin. Uno de stos es lo que se conoce en ingls como:
Methyl-directed

Entrecruzamiento

mismatch repair, que

se puede traducir ms

Figura 7. Reparacin por recombinacin homloga

o menos como Repa-

En esencia el proceso se refiere al paso de

racin o compostura de disparidades guiada

secciones de una molcula de ADN a otra

por metilaciones. Este sistema tiene dos objeti-

diferente, ya sea en forma recproca, es decir

vos, a) lograr que los errores ocurridos duran-

que haya intercambio entre ambas (en la fi-

te la duplicacin y copiado de ADN sean eli-

gura, abajo izquierda) o no recproca, en don-

minados a tiempo y, b) impedir que se intro-

de solamente una de ellas recibe material nue-

duzcan y copien molculas de ADN ajenas a

vo. El proceso es muy importante ya que la

la clula. Se puede decir que este es uno de los

recombinacin es la nica posibilidad de com-

mecanismos de respuesta inmunolgica ms

poner el dao en el caso de rupturas en la

antiguos ya que todas las especies vivientes,

doble banda de ADN (RDB), puesto que al

de bacterias a mamferos o plantas superiores,

perderse la continuidad de la hebra de ADN

cuentan con tal sistema. Se efecta regularmen-

no hay un molde a partir del cual resintetizarla,

te al finalizar el evento de duplicacin de ADN

lo cual conduce a la muerte de la clula. Pue-

y sirve tambin para eliminar errores ocurridos

de tambin intervenir para resolver los huecos

durante la reparacin del material gentico. Ter-

que deja la polimerasa encargada del copia-

minada la sntesis de ADN nuevo, y segn la

do de ADN, enfrente de los sitios donde se

especie de que se trate, se introducen grupos

hallan lesiones que no puede reconocer. En

metilo en bases especficas situadas peridica-

este caso, la clula lleva a cabo un evento de

mente a lo largo de la cadena, para marcar al

recombinacin no recproca, en el que una

material gentico nuevo como propio y poder

molcula homloga de ADN cede el fragmen-

as diferenciarlo del ajeno que, al no tener la

to homlogo para rellenar el hueco que que-

marca, es inmediatamente destruido por

d en el ADN recin sintetizado, evitando as

enzimas que reconocen y cortan las regiones

la fragmentacin del material gentico (figura

no metiladas.

Contacto

Nuclear

El proceso consiste de dos etapas: 1) recono-

lerancia al dao de tal modo que en esas

cimiento de alguno de los ocho posibles

circunstancias confieren a la bacteria mayo-

apareamientos errneos o de las asas de ADN

res oportunidades de sobrevivencia an cuan-

que resulten de prdidas o inserciones de ba-

do el dao no haya sido totalmente elimina-

ses y 2) seleccin y eliminacin del tramo in-

do, traducindose todo esto en un aumento

correcto, utilizando de gua a las metilaciones

en la frecuencia de mutaciones. Se ha sugeri-

que se localizan peridicamente a lo largo de

do por otra parte que tal aumento tiene tam-

la hebra que sirve de molde para la sntesis

bin un significado evolutivo, ya que entre las

de la nueva. Ms adelante se resintetiza la

mutaciones que surjan puede haber alguna

fraccin que, ya corregida, es oportunamente

que represente para la clula una ventaja para

metilada junto con el resto del ADN recin

enfrentar mejor el ambiente adverso.

sintetizado (fig.8).
Por ltimo hay que mencionar a
los grandes sistemas en los que
interviene una gran cantidad de
genes, tanto de reparacin como
de tolerancia y que se activan
cuando se detecta un ambiente
adverso para la clula y cuyo
funcionamiento no est todava
totalmente dilucidado. En esta
categora estn las diferentes respuestas de adaptacin a cambios ambientales, como la del
choque trmico o al estrs
oxidante, entre otras, que en trminos generales confieren mayores probabilidades de supervivencia enfrentando a los elementos
nocivos del entorno. Dentro de
estos sistemas globales tenemos
en Escherichia coli a la respuesta SOS, un conjunto de aproximadamente 60 genes que en circunstancias normales estn apagados, pero que al haber lesiones en el ADN se activa su expresin. Estos genes participan en
la reparacin o incluso en la to-

2 6 Contacto

Nuclear

Figura 8. Reparacin de disparidades guiada por metilaciones