Qumica medicinal es la disciplina que se ocupa de determinar la influencia de estructura qumica sobre la actividad

biolgica. Como tal, es necesario para el qumico mdico para comprender no slo el mecanismo por el que un frmaco
ejerce su efecto, sino tambin las propiedades fisicoqumicas de la molcula. El trmino "propiedades fisicoqumicas" se
refiere a la influencia de los grupos funcionales orgnicos dentro de una molcula en sus propiedades cido-base,
solubilidad en agua, coeficiente de reparto, estructura cristalina, estereoqumica, y as sucesivamente. Todas estas
propiedades influyen en la absorcin, distribucin, metabolismo de excrecin, y la toxicidad de la molcula. Para disear
mejores agentes medicinales, el qumico medicinal tiene que entender la contribucin relativa que cada grupo funcional
hace a las propiedades fsico-qumicas generales de la molcula. Estudios de este tipo implican la modificacin de la
molcula de una manera sistemtica y la determinacin de cmo estos cambios afectan a la actividad biolgica. Estos
estudios se conocen como estudios de la relacin estructura-actividad (SAR) - Es decir, qu caractersticas
estructurales de la molcula contribuye a, o lleva lejos de la actividad biolgica deseada de la molcula de inters
Con el descubrimiento de Crum-Brown y Fraser que los grupos de amonio cuaternario podran producir compuestos con
propiedades relajantes musculares cientficos comenzaron a buscar otros grupos funcionales orgnicos que produciran
respuestas biolgicas especficas. El pensamiento durante este tiempo fue que grupos qumicos especficos o ncleos
(anillos), fueron los responsables de los efectos biolgicos especficos. Esto condujo al postulado, que tom un poco de
tiempo para refutar, que "un grupo qumico da una accin biolgica". Incluso despus de que el descubrimiento de la
acetilcolina por Loewi y Navrati, que distribuye eficazmente con Crum-Brown y el concepto de todos los compuestos de
amonio cuaternario son relajantes musculares de Fraser, esto todava se considera como dogma y tom mucho tiempo
para sustituir.
Selectividad de Accin de Drogas y Medicamentos de los receptores
Aunque las estructuras de muchos frmacos o xenobiticos, o al menos la composicin de grupos funcionales, eran
conocidos en el inicio del siglo XX, como estos compuestos ejercen sus efectos todava era un misterio. Utilizando sus
observaciones sobre el comportamiento de tincin de microorganismos, Ehrlich desarroll el concepto de los receptores
de la droga. Postul que ciertos "cadenas laterales" en la superficie de las clulas fueron "complementaria" a los
colorantes (o drogas), permitiendo as que los dos substanccs a combinar. En el caso de compuestos antimicrobianos,
esta combinacin de la sustancia qumica a las "cadenas laterales" produjo un efecto txico. Este concepto fue
efectivamente la primera descripcin de lo que ms tarde se conoci como la hiptesis del receptor para explicar la
accin biolgica de los compuestos qumicos Ehrlich tambin discuti selectividad de accin de la droga a travs del
concepto de una "bala mgica" para los compuestos que erradicar estados de la enfermedad sin producir dao indebido
al organismo siendo tratados (es decir. el paciente). Este concepto fue posteriormente modificado por Albert y
generalmente se hace referencia a como "toxicidad selectiva". Utilizando este concepto, Erhrlich desarroll arsenicales
orgnicos que eran txicos para los tripanosomas como resultado de su reaccin irreversible con grupos mercapto (-SH)
en las protenas vitales dentro del organismo. La formacin de As-S bonos resultaron en la muerte del organismo taiget.
Pronto se supo, sin embargo. que estos compuestos eran txicos no slo para el organismo diana sino tambin para el
anfitrin una vez que se han alcanzado ciertos niveles en sangre de arsnico.
La "paradoja" que dio despus del descubrimiento de la acetilcolina - cmo un grupo qumico puede producir dos efectos
biolgicos diferentes (es decir, la relajacin muscular y la contraccin muscular.) - Se explica por Ing usiing las acciones
de la acetilcolina y la tubocurarina como sus ejemplos, Ing hiptesis de que tanto de acetilcolina como tubocu-rarine
actuar al mismo receptor, pero que una molcula se ajusta al receptor de una manera ms complementaria y "activa",
causando la contraccin muscular, (Ing no dio ms detalles cmo se produjo esta activacin.) el efecto de bloqueo de la
molcula ms grande, tubocurarina, podra ser explicado por su ocupacin de parte de la eceptor, evitando de este modo
la acetilcolina, la molcula de menor tamao, de la interaccin con la receptor. Con ambas molculas, el grupo funcional
amonio cuaternario es una caracterstica estructural comn e interacta con la misma regin del receptor. Si se examina
de cerca las estructuras de otros compuestos con efectos opuestos en el mismo sistema farmacolgico, esto parece ser
un tema comn: Las molculas que bloquean los efectos de los neurotransmisores naturales (antagonistas)
generalmente son ms grandes en tamao que el compuesto nativo. Ambos agonistas y antagonistas comparten
caractersticas estructurales comunes, sin embargo, proporcionando as un apoyo al concepto de que la estructura de
una molcula, su composicin y disposicin de los grupos funcionales qumicos, desalentar-minas del tipo de efecto
farmacolgico que posee (es decir, SAR). Por lo tanto, los compuestos que son relajantes musculares que actan a
travs del sistema nervioso colinrgico poseern un amonio cuaternario o un grupo de amonio terciaria protonada y la
voluntad ser mayor que la acetilcolina.

Relaciones estructura-actividad son el principio subyacente de la qumica mdica. Molculas similares ejercen acciones
biolgicas similares en un sentido cualitativo. Un corolario a esto es que los elementos estructurales (grupos funcionales)
dentro de una molcula ms a menudo contribuyen de manera aditiva a las propiedades fisicoqumicas de una molcula
y, por lo tanto, a su accin biolgica. Una necesidad slo examinar las estructuras de las molculas del frmaco en una
clase farmacolgica particular, para convencerse de esto (por ejemplo. Antagonistas de histamina H1, antagonistas H2
de histamina y antagonistas b-adrenrgicos) .El objetivo de qumicos mdicos en su bsqueda de la mejor medicina
agentes (drogas) es descubrir lo que los grupos funcionales dentro de una estructura especfica son importantes por su
actividad farmacolgica y cmo pueden estos grupos pueden modificar para producir compuestos ms potentes,
selectivos y ms seguras. Un ejemplo de cmo los diferentes grupos funcionales pueden producir compuestos con
propiedades fisicoqumicas similares se muestra con antibiticos sulfanilamida. Se muestran las estructuras de
sulfanilamida y cido p-aminobenzoico (PABA). En 1910, Woods, demostrado que el PABA fue capaz de revertir la accin
antibacteriana de sulfanilamida (y otras sulfonamidas antibacterianas) y que tanto PABA y sulfanilamida tena
propiedades estricas y electrnicas similares. Ambos compuestos contienen grupos funcionales cidos, con PABA que
contiene un cido carboxlico aromtico y sulfanilamida una sulfonamida aromtica. Cuando ionizado a pH fisiolgico,
ambos compuestos tienen una configuracin electrnica similar, y la distancia entre el cido ionizado y el grupo amino
dbilmente bsico es tambin muy similar. Por lo tanto, debe ser ninguna sorpresa que la sulfanilamida acta como un
antagonista al metabolismo PABA en bacterias.
PROPIEDADES FISICO DE DROGAS: Propiedades cido-base
El cuerpo humano es de 70 a 75% de agua, lo que equivale a aproximadamente 51 a 55 L de agua para un 73 kg
individual. Para una molcula de frmaco con un promedio de peso molecular de 200 g / mol y una dosis de 20 mg. esto
conduce a una concentracin de la solucin de aproximadamente 2 x 10-6 M. Cuando se considera el comportamiento
de disolucin de un frmaco dentro del cuerpo, por lo tanto, se trata con una solucin diluida, para la que la teora cidobase de Bronsted-Lowry es ms apropiado para explicar y predecir el comportamiento cido-base. Este es un concepto
muy importante en ichemistry medicinal debido a las propiedades cido-base de molculas de frmacos afectan
directamente a la absorcin, excrecin, y la compatibilidad con otros medicamentos en solucin. Desde principios
generales, es posible predecir si una molcula va a ser ionizado o desionizada a un pH dado simplemente por saber si
los grupos funcionales en la molcula son cido o bsico. Para ser capaz de predecir cuantitativamente el grado de
ionizacin de una molcula, sin embargo, hay que conocer los valores de pKa de los grupos funcionales cidos y bsicos
que estn presentes y el pH del medio ambiente a la que estar expuesto el compuesto. La ecuacin de HendersonHassalbach se puede utilizar para calcular el porcentaje de ionizacin de un compuesto a un pH dado (esta ecuacin se
us para calcular las principales formas de ciprofloxacino. La clave para entender el uso de la ecuacin de HendersonHasselbach para el clculo de porcentaje de ionizacin es darse cuenta de que esta ecuacin relaciona una constante.
pKa. a la relacin de forma cida a la forma bsica de la droga. Debido pKa es una constante para cualquier molcula
dada, la relacin de cido a la base determinar el pH de la solucin. inversa , un pH dado determina la relacin de cido
a la base.
Cuando se trata con una base, el estudiante debe reconocer que el cido conjugado es la forma ionizada del frmaco
tanto, como cabe esperar, una base se comporta de una manera opuestos a la de un cido. Es muy importante
reconocer que para una base, el pKa se refiere al cido conjugado o forma ionizada del compuesto.
La solubilidad de una molcula de frmaco en el agua afecta en gran medida las vas de administracin que estn
disponibles, as como su absorcin, distribucin y eliminacin. Dos conceptos clave a tener en cuenta al considerar la
solubilidad en agua (o grasa) de una molcula son el enlace de hidrgeno potencial de los grupos funcionales en la
molcula y la ionizacin de los grupos funcionales que forman.
Lemke ha desarrollado un enfoque emprico para la prediccin de la solubilidad en agua de las molculas basadas en el
potencial de carbono solubilizante de varios grupos funcionales orgnicos. Si el potencial de solubilizacin de los grupos
funcionales supera el nmero total de tomos de carbono presentes, entonces la molcula se considera que es soluble
en agua. De lo contrario, se considera que es insoluble en agua. Los grupos funcionales que pueden interactuar ya sea a
travs de hidrgeno o ion-ion interacciones intramoleculares disminuir el potencial de solubilizacin de cada grupo. Es
difcil cuantificar la cantidad de tales interacciones se lleve de solubilidad en agua, pero reconociendo estas interacciones
permitir una para explicar resultados anmalos
PROPIEDADES FISICO DE DROGAS: Predecir Solubilidad en agua: enfoque analtico

Otro mtodo para predecir la solubilidad en agua consiste en calcular un aproximado logP o registro del coeficiente de
reparto de una molcula. Este enfoque se basa en un mtodo de aproximacin desarrollada por Cates y discutido en
Lemke. En este enfoque, uno resume las propiedades hidrfobas o hvdrophilic de cada grupo funcional presente en la
molcula. Antes de que podamos calcular los valores de logP, primero debemos hacer una digresin para una breve
explicacin sobre el concepto de coeficiente de reparto. En su forma ms simple, el coeficiente de particin, P, se refiere
a la relacin de las concentraciones de frmaco
en octanol y en agua. Coeficiente de reparto octanol se utiliza para imitar la naturaleza anfiflica de los lpidos. porque
tiene un grupo de cabeza polar (alcohol primario) y una cadena hidrocarbonada larga, o la cola, tal como la de los cidos
grasos, que forman parte de una membrana lipdica. Debido a que P es logartmicamente relacionado con la energa
libre, por lo general se expresa como logP y, por tanto, es la suma de las caractersticas hidrfobas y hydriophilic de los
grupos funcionales orgnicos que componen la estructura de la molcula. Por lo tanto, logP es una medida de las
caractersticas de solubilidad de la molcula entera. Debido a que cada grupo funcional orgnica contenida dentro de la
molcula contribuye a la naturaleza general hidrfobo / hidrfilo de la molcula, un valor hidrfobo / hidrfilo (la constante
del sustituyente hidrofbico. ) se puede asignar a cada grupo funcional orgnico. En el clculo de las constantes de
logP sustituyentes hidrfobos, la suma se refiere generalmente como logPcalc o ClogP para distinguirlo de au valor
experimentalmente minado-disuadir (log P o MlogP). Con los aos, extensas tablas de valores se han preparado para
grupos funcionales orgnicos y fragmentos moleculares.
Estereoqumica y la Accin del Medicamento
Los estereoismeros son compuestos que contienen el mismo nmero y tipo de tomos, la misma disposicin de bonos,
pero diferentes estructuras tridimensionales: en otra palabras. slo difieren en los arreglos tridimensionales de tomos
en el espacio. Los estereoismeros se subdividen en dos tipos, enantimeros y diastereoismeros. Los enantimeros
son compuestos para los que la disposicin tridimensional de los tomos es tal que son imgenes especulares no
superponibles. Los diastereoismeros son todos los compuestos estereoismeros que no son enantimeros. As, el
trmino "diastereoismeros" incluye compuestos que contienen dobles enlaces (geomtricas ismeros), as como
sistemas de anillos. A diferencia de enantimeros diastereoismeros exhibicin diferentes propiedades fsico-qumicas,
incluyendo, pero no limitado a, punto de fusin, punto de ebullicin, solubilidad, y el comportamiento cromatogrfico.
Estas diferencias en los propiedades fsico-qumicas permiten la separacin de diastereoismeros a partir de mezclas
utilizando tcnicas de separacin qumica estndar, tales como cromatografa en columna o cristalizacin. Los
enantimeros no se pueden separar usando tcnicas tales menos que se proporcione un entorno quiral o se convierten a
diastereoismeros. Las propiedades phisicochemical de una molcula de frmaco dependen no slo en lo que los grupos
funcionales estn presentes en la molcula sino tambin en la disposicin espacial de estos grupos. Esto se convierte en
un factor especialmente importante cuando una molcula se somete a un ambiente asimtrico, tal como el cuerpo
humano. Debido a que las protenas y otras macromolculas biolgicas son asimtricos en la naturaleza, cmo una
molcula de frmaco en particular interacta con estas macromolculas se determina por la orientacin tridimensional de
los grupos funcionales orgnicos que estn presentes. Si los grupos funcionales cruciales no estn ocupando la regin
espacial adecuada que rodea la molcula, a continuacin, las interacciones de unin productivas con la macromolcula
biolgica (o receptor) no ser posible, potencialmente negar el efecto farmacolgico deseado. Si sin embargo, estos
grupos funcionales estn en la orientacin tridimensional adecuada, el frmaco puede producir una muy fuerte
interaccin con su receptor. Por eso es muy importante para el qumico medicinal desarrollo de una nueva entidad
molecular para el uso teraputico de entender no slo lo que los grupos funcionales son responsables de la actividad de
la droga, pero tambin se necesita la orientacin de lo tridimensional de estos grupos. Aproximadamente uno de cada
cuatro medicamentos actualmente en el mercado se puede considerar como una mezcla de ismeros, sin embargo, para
muchos de estos compuestos, la actividad biolgica puede residir en un solo ismero (o al menos predominar en un
ismero). La mayora de estas mezclas de ismeros son lo que se conoce como las "mezclas racmicas" (o
"racematos"). Estos compuestos son, generalmente sintticas, que contienen cantidades iguales de los dos posibles
enantimeros, o ismeros pticos. Los enantimeros tambin se denominan como compuestos quirales, antpodas, o
enantiomorfos. Cuando se introduce en una asimtrica, o quiral. medio ambiente, tales como el cuerpo humano, los
enantimeros mostrar diferentes propiedades physicochcmical, produciendo diferencias significativas en su
comportamiento farmacocintico y farmacodinmico. Tales diferencias pueden dar lugar a efectos secundarios adversos
o toxicidad, debido a que uno o ms de los ismeros pueden presentar diferencias significativas en la absorcin
(transporte especialmente activa), protena de suero unin, y el metabolismo. Con este ltimo, un ismero puede ser
convertido en un txico sustancia o puede influir en el metabolismo de otro frmaco. Los conceptos bsicos de la

estereoqumica no sern revisados como previamente estudiados en el curso de qumica orgnica. stereoqumica y la
Accin del Medicamento
Estereoqumica y Actividad Biolgica: Easson-Stedman Hiptesis
En 1886, inform Piutti diferentes acciones fisiolgicas de los enantimeros de la asparagina, con (+) - asparagina, de
sabor dulce y (-) - asparagina un soso uno. Esta fue una de las primeras observaciones que enantimeros pueden
presentar diferencias en la accin biolgica. En 1933 Easson y Stedman razonaron que diferencias en la actividad
biolgica entre el resultado de enantimeros selectiva la reactividad de un enantimero con su receptor. Ellos postularon
que tales interacciones requieren un mnimo de un ajuste de tres puntos al receptor. El Easson-Stedman hiptesis afirma
que el enantimero ms potente debe participar en un mnimo de tres interacciones interacciones con la superficie del
receptor y que el enantimero menos potente slo interacta con dos sitios. Esto puede ilustrarse examinando las
diferencias en la actividad vasopresora de (R) - (-) - Epinefrina, (S) - (+) - epinefrina y la aquiral N-metildopamina. Con (R
(- (-) -. Epinefrina, los tres puntos de interaccin con el sitio receptor estn el anillo aromtico sustituido, el grupo Bhidroxilo, y el grupo de amonio secundaria protonada Los tres groug funcional interactan con sus sitios de unin
complementarios en el receptor de superficie, produciendo las interacciones necesarias que estimulan el receptor con (S)
-. (+) -. epinefrina, slo dos interacciones son posibles (la protonatcd de amonio secundario y el anillo aromtico
sustituido) el grupo hidroxilo-B ocupa la regin equivocado de espacio y, por lo tanto, no puede interactuar correctamente
con el receptor de N-metildopamina pueden lograr las mismas interacciones con el receptor como (S (- (+) -Epinephrine:.
por lo tanto, no es sorprendente que su respuesta vasopresor es la misma que la de (S ) - (+) - Epinefrina y menor que la
de (R) - (-) - epinefrina.
Estereoqumica y la Accin del Medicamento Estereoqumica y la actividad biolgica
No todos estereoselectividad visto con enantimeros se puede atribuir a las diferencias en reactividad en el sitio receptor.
Las diferencias en la actividad biolgica pueden tambin resultar de las diferencias en la capacidad de cada enantimero
para alcanzar el sitio receptor. Debido a que el sistema biolgico encontrado por el frmaco es asimtrico, cada
enantimero puede experiencia de la penetracin selectiva de las membranas, el metabolismo y la absorcin a sitios de
la prdida (por ejemplo, tejido adiposo) o la excrecin. No todos estos procesos pueden ser encontrados por un
enantimero particular, pero tales procesos pueden proporcionar suficiente cantidad de una influencia para provocar un
enantimero para producir un significativamente mejor efecto farmacolgico que el otro. Por el contrario, estos procesos
tambin pueden contribuir a los efectos adversos de un enantimero particular.
Estereoqumica y la Accin del Medicamento Conformacional Isomerismo y Actividad Biolgica
Con isomerismo conformacional, se trata de un proceso dinmico - que es, isomerizacin se lleva a cabo a travs de la
rotacin alrededor de uno o ms enlaces sencillos. tal vnculo Resultados de rotacin en disposicin espacial no idntico
de tomos en una molcula. cambios en la orientacin espacial de los tomos debido a los resultados de rotacin de
bonos en diferentes conformaciones (o rotmeros), mientras que la conversin de uno enamiomer a otro (o
diastereoismero) requiere la ruptura de los enlaces, que tiene un requerimiento de energa mucho ms alta que la
rotacin alrededor de un enlace sencillo. El neurotransmisor acetilcolina se puede utilizar para demostrar el concepto de
ismeros conformacionales. Cada enlace sencillo dentro de la molcula de acetilcolina es capaz de experimentar
rotacin, y a temperatura ambiente, se producen fcilmente tales rotaciones. aunque rotacin alrededor de enlaces
simples se demostr por Kemp y Pitzer en 1936 por no ser libre sino, ms bien, para tener una barrera de energa, esta
barrera es suficientemente baja para que en la sala temperatura, existe la acetilcolina en muchas conformaciones
interconvertibles. Cerrar observacin revela que la rotacin alrededor del enlace central C-C produce la mayor
reordenamiento espacial de los tomos en comparacin con rotacin alrededor de cualquier otra bonos dentro de la
molcula. De hecho, varios enlaces rotables en acetilcolina producen estructuras redundantes, porque todos los tomos
unidos a un extremo de algunos bonos son idnticas, dando como resultado ningn cambio en la disposicin espacial de
los tomos (metilos). Cuando se ve a lo largo del enlace C-C, la acetilcolina puede ser representada en el Newman
proyecciones. Cuando el ster y el grupo trimetilamonio son 180 entre s, la molcula se dice que es en el campo anti o
escalonada, la conformacin (o confrmero o rotmero). Esta conformacin permite la separacin mxima de los grupos
funcionales y, por lo tanto, considerada como la conformacin ms estable energticamente. Otros conformaciones
posiblemente son ms estables si factores distintos de interacciones estricas entran en juego (por ejemplo, enlaces de
hidrgeno intramoleculares).

La rotacin de un extremo del enlace C-C por 120 o 240 resultados en los dos gauche, o sesgar, conformaciones.
Estos son considerados a ser menos estable que el anticonformer, aunque algunos estudios sugieren que una atraccin
electrosttica entre el trimetilamonio pobre en electrones y oxgeno ster rico en electrones estabiliza esta conformacin.
Rotacin de 60 , 180 y 240 conformaciones producen en el que todos los tomos se solapan, o lo que se conoce
como conformaciones eclipsadas. Estos son los confrmeros menos estables. Una observacin interesante se puede
hacer con los dos confrmeros gauche. Estos confrmeros no son molculas distintas, y slo existen durante un periodo
transitorio de tiempo a temperatura ambiente. Si stas podran ser "congeladas" en las conformaciones que se muestran,
sin embargo, seran imgenes especulares no superponibles o enamiomers. Por lo tanto, un compuesto que es aquiral,
tales como la acetilcolina, puede exhibir prochirality si se pueden formar ciertos ismeros conformacionales. Es muy
posible que podra existir una situacin tal, cuando la acetilcolina se une a uno de sus receptores. Los estudios han
sugerido que la conformacin gauche es la forma que se une al receptor nicotnico, mientras que la forma anti, que es
aquiral, se une al receptor muscarnico.
Una vez que un compuesto de plomo se ha descubierto para un uso teraputico particular, la siguiente paso es
determinar el farmacforo para este compuesto. El farmacforo de una molcula de frmaco es la porcin de la molcula
que contiene el grupos funcionales orgnicos esenciales que interactan directamente con el sitio activo del receptor y
por lo tanto, confiere a la molcula de la actividad biolgica de inters. Debido interacciones frmaco-receptor pueden ser
muy especficas, el farmacforo puede constituir una pequea porcin de la molcula. Se ha encontrado en varias
ocasiones que lo que parecen ser molculas muy complejas puede ser reducido a estructuras ms simples con la
retencin de la accin biolgica deseada. Un ejemplo de esto es el narctico morfina analgsico, que es un compuesto
tetracclico con cinco centros quirales. no slo la simplificacin de la estructura posiblemente proporcionar molculas con
menos efectos secundarios efectos, una reduccin en el nmero de centros quirales simplificara en gran medida el
sntesis de derivados de la morfina y, por tanto, disminuir los costes. Puede ser fcilmente ve en la figura que el
farmacforo de morfina debe consistir en un terciario alquilamina que es al menos cuatro tomos de distancia de un anillo
aromtico.
PERFECCIONAMIENTO DE LA ESTRUCTURA DE PLOMO
Las alteraciones en las cadenas de alquilo, tales como el aumento o la disminucin de la longitud de la cadena
(homologacin), la ramificacin, y el cambio de tamao del anillo, pueden tener profundos efectos en la potencia y la
actividad farmacolgica de la molcula. Simplemente cambiando la longitud de una cadena de alquilo en una unidad CH2
o ramificacin de la cadena altera el carcter lipfilo de la molcula y, por lo tanto, sus propiedades de absorcin,
distribucin y excrecin. Si la cadena de alquilo est directamente implicado en la interaccin con el receptor, a
continuacin, longitud de cadena y ramificacin pueden alterar las caractersticas de unin. Las molculas que son
conformacional flexibles pueden llegar a ser menos flexible si ramificacin se introduce a una posicin clave de una
cadena de alquilo. Cambios en la conformacin afectarn a la relacin espacial de los grupos funcionales en la molcula,
lo que influye en la unin al receptor. Los cambios tan pequeos como una unidad CH2 puede parecer trivial en un primer
momento, pero en muchos casos, tales cambios pequeos son aspectos importantes en el diseo de anlogos.

La ramificacin de las cadenas alkyI tambin puede producir cambios drsticos en la potencia y actividad farmacolgica.
Si el mecanismo de accin est estrechamente relacionado con la lipofilia de la molcula, a continuacin, de ramificacin
de una cadena de hidrocarburo se traducir en una compuesto lipfilo y menos efecto biolgico alterado de manera
significativa. Esta disminucin de la lipofilicidad como resultado de la ramificacin de cadena hidrocarbonada resultados
de la cadena cada vez ms compacto y, por lo tanto, produce menos trastornos del hidrgeno red de compensacin de
agua. Si la cadena de hidrocarburo est directamente involucrado en el receptor interacciones, a continuacin, la
ramificacin puede producir grandes cambios en la actividad farmacolgica. Ismeros de posicin de los sustituyentes en
los anillos aromticos tambin pueden poseer diferente propiedades farmacolgicas. Los sustituyentes en los anillos
aromticos pueden alterar el electrn distribucin a travs del anillo, el cual a su vez puede afectar la forma en el anillo
interacta con el receptor. Sustituyentes de anillo tambin pueden influir en la conformacin de un sistema flexible
molcula, sobre todo si se encuentran en posicin orto con cadenas laterales flexibles y pueden participar en las
interacciones intramoleculares estricos o electrnicos. sustituyentes del anillo influir en las conformaciones de
sustituyentes adyacentes a travs de interacciones estricas y puede afectar significativamente a las interacciones del
receptor. Grupos metoxi aromticos orto a otros dos sustituyentes asumen una conformacin perpendicular al plano del

anillo aromtico en fenilalquilaminas alucingenas y pueden explicar la falta de actividad alucingena en estos
compuestos.
MODIFICACIN DEL GRUPO FUNCIONAL. ISOSTERISM Y BIOISOSTERISM
Cuando un compuesto de plomo se descubri por primera vez para un estado de enfermedad particular, a menudo
carece de las propiedades farmacocinticas y potencia necesarias adecuadas para lo que es un candidato clnico viable.
Estos pueden incluir efectos secundarios indeseables, propiedades physicochemkal, otros factores que afectan a la
biodisponibilidad oral y adversos metablicos o excrecin propiedades. Estas propiedades no deseables podran ser el
resultado de grupos funcionales especficos en la molcula. El qumico mdico, por lo tanto debe modificar el compuesto
para reducir o eliminar estas caractersticas indeseables sin perder la actividad biolgica deseada. Sustitucin o
modificacin de funcional grupos con otros grupos que tienen propiedades similares que se conoce como "isostrico
reemplazo "o" sustitucin bioisostrico "
El nmero molecular
Allen, en 1918 se define el nmero molecular de un compuesto de una manera similar del nmero atmico:
N = AN1 + BN2 + CN3 + - + Zni
donde N = nmero molecular
N1, N2, N3,. . . Ni = respectivos nmeros atmicos de cada elemento de la molcula. a, b,. . . z = nmero de tomos de
cada elemento presente en la molcula. Ejemplo: Comparacin de la amonio y los cationes de sodio. la atmica nmero
de nitrgeno es 7 y la de hidrgeno es 1. As, el nmero molecular de la catin de amonio puede ser calculada y
comparada con la del in sodio.
En una molcula biolgicamente activa la sustitucin de un tomo o un grupo de tomos por otra presentando las
mismas propiedades fisicoqumicas se basa en la concepto de isosterism. La nocin de isosterism fue introducido en
1919 por Langmuir que se centr principalmente en las similitudes de electrnica y estrica disposicin de los tomos,
grupos, radicales y molculas. Entonces el concepto de issteros se ampli por Grimm en 1925 con la declaracin de
hidruro isplacement Ley, y, ms adelante, Erlenmeyer ampli la clasificacin de Grimm definir issteros como tomos,
iones y molculas en las que las capas perifricas de los electrones pueden ser considerados idnticos. La extensa
aplicacin de isosterism para modificar una parte de una molcula biolgicamente activa para conseguir otro de actividad
similar, ha dado lugar al trmino de bioisosterism o isosterism no clsica. Tal como se define inicialmente por Friedman,
bioissteros incluyen todos los tomos y molculas que se ajustan a la definicin ms amplia para issteros y que
provocan la actividad biolgica similar. En la qumica medicinal, el concepto de bioisosterism es una herramienta de
investigacin de la mayor importancia ampliamente utilizado en el diseo de anlogos. En 1919 Langmuir desarroll por
primera vez el concepto de isosterism qumica para describir las similitudes en las propiedades fsicas entre los tomos,
grupos funcionales, radicales y molculas. Las similitudes entre los tomos descritos por Langmuir resultado
principalmente del hecho de que estos tomos contenan el mismo nmero de electrones de valencia y procedan de las
mismas columnas dentro de la tabla peridica. Este concepto se limita a los elementos en filas y columnas adyacentes,
molculas, iones inorgnicos, y pequeas molculas orgnicas, tales como diazometano y cetena. Para tener en cuenta
las similitudes entre los grupos con el mismo nmero de electrones de valencia pero diferente nmero de tomos. Grimm
desarroll su hidruro ley de desplazamiento. Esto no es una "ley" en el sentido estricto, sino. ms bien, una ms
ilustracin de las propiedades fsicas similares entre los grupos funcionales estrechamente relacionados. Descendente
en diagonal, de izquierda a derecha en la mesa, los tomos de hidrgeno son aadido progresivamente para mantener el
mismo nmero de electrones de valencia para cada grupo de tomos dentro de una columna. Dentro de cada columna,
los grupos se consideran ser "pseudotomos" con respecto a la otra. Esta visin temprana de isosterism no consider
que la ubicacin real, el movimiento y la resonancia de los electrones dentro de los orbitales de estos reemplazos de
grupos funcionales.
Independientemente de Allen, Langmuir en 1919 defini el concepto de isosterism: "Comolecules son por lo tanto
isostrico si contienen el mismo nmero y disposicin de los electrones. Los comolecules de issteros deben, por lo
tanto, contener el mismo nmero de tomos. Las diferencias esenciales entre issteros se limitan a las cargas de los
ncleos de los tomos constituyentes." sobre la base de estas similitudes, Langmuir identific una lista de 21 grupos de

issteros. Se deduce adems de la teora octeto que el nmero y la disposicin de los electrones en estas molculas son
las mismas. Por lo tanto, issteros se definieron inicialmente como aquellos compuestos o grupos de tomos que tienen
el mismo nmero y disposicin de los electrones. Entonces, l defini otras relaciones de una manera similar. Argon fue
visto como un isstero de K + iones y metano como un isstero de iones NH4 +. Dedujo que iones K + y los iones NH4 +
deben ser similares porque el argn y metano son muy similares en sus propiedades fsicas. La similitud biolgica de
molculas como el CO2 y N2O ms tarde fue reconocido por casualidad ya que ambos compuestos eran capaces de
actuar como reversibles anes-anest- al Physarum plycephalum molde de limo.
En lugar de considerar las estructuras parciales. Hinsberg aplic el concepto de isomera a molculas enteras. l
desarroll el concepto de "equivalentes de anillo", es decir grupos que pueden ser canjeados por otros en los sistemas
de anillos aromticos sin cambios drsticos en las propiedades fsico-qumicas relativas a la estructura principal.
Benceno, tiofeno y piridina ilustrar este concepto. A CH = CH -.. grupo en ts de benceno sustituido por el -S- de azufre
divalente en tiofeno, y un CH = se sustituye por el N = trivalente para dar piridina las propiedades fsicas de benceno y
tiofeno son muy similares, por ejemplo, el punto de ebullicin de benceno es 81.1 C, y la de tiofeno es 84,4 C. Piridina,
sin embargo, se desva, con un punto de ebullicin 115 C. Por lo tanto, la conclusin de que Hinsberg de azufre
divalente (-S- o tioter) debe parecerse a los de C = C-en la forma, y estos grupos se consideraron isostrico. Nota que
los tomos de hidrgeno se ignoran en esta comparacin. Hoy en da esta isostrico relacin se ve en muchos
medicamentos. Es difcil relacionar propiedades biolgicas a las propiedades fisicoqumicas de los tomos individuales,
grupos funcionales, o molculas enteras, porque muchos parmetros fsico-qumicos estn involucrados imultaneously y,
por lo tanto, son difciles de cuantificar. Relaciones simples como se describe anteriormente a menudo no se sostienen a
travs de los muchos tipos de sistemas biolgicos observados con agentes medicinales. Eso es lo que puede funcionar
como un reemplazo isostrico en un sistema biolgico puede no funcionar en otro sistema. Debido a esto, fue necesario
introducir el trmino "bioisosterism" para describir grupos funcionales relacionados en estructura y con efectos biolgicos
similares. Friedman introdujo el trmino bioisosterism y lo defini de la siguiente manera: "bioissteros son grupos
(funcionales) o molculas que tienen similitudes qumicas y fsicas que producen propiedades biolgicas muy similares".
Recientemente, Burger ampli esta definicin para tener en cuenta los puntos de vista bioqumicos de actividad biolgica:
"Bioisostercs son compuestos o grupos que poseen cerca de shapess y volmenes molecular igual, aproximadamente la
misma distribucin de los electrones, y que presentan propiedades fsicas similares tales como hidrofobicidad
compuestos bioisostrico. afectar a la misma bioqumicamente sistemas asociados como agonista o antagonistas y con
ello producen biolgica propiedades que estn relacionados entre s ".
Bioissteros no clsicos son reemplazos de los grupos funcionales que no estn definidos por definiciones clsicas.
Algunos de estos grupos, sin embargo, imitan disposiciones espaciales, propiedades electrnicas, o alguna otra
propiedad physicochcmical de la molcula o grupo funcional crtica para la actividad biolgica. Un ejemplo es el uso de
un doble bonos para colocar grupos funcionales esenciales en una configuracin espacial particular crticos para la
actividad. El ismero trans de dietilestilbestrol tiene aproximadamente la misma potencia que el estradiol, mientras que el
ismero cis es slo un decimocuarto como activa. En el trans configuracin, los grupos hidroxi fenlicos imitan la
orientacin correcta de la fenol y alcohol en estradiol. Otro ejemplo de un reemplazo no clsica es la de un grupo
sulfonamida para un fenol en las catecolaminas. Con este ejemplo, factores estricos parecen tener menos influencia
sobre la unin de acidez y de enlaces de hidrgeno potencial del grupo funcional en el anillo aromtico receptor. Tanto el
hidroxilo fenlico de isoproterenol y el protn cido de la arilsulfonamida tienen casi el mismo pKa (~ 10). Ambos grupos
son dbilmente cida y capaz de perder un protn y la interaccin con el receptor como aniones o participar como
donantes de enlaces de hidrgeno en el receptor.
MODIFICACIN DEL GRUPO FUNCIONAL. Andamios Hopping
Tomado en su sentido ms amplio, bioisosterism incluyen la sustitucin de la inicial andamio molecular por uno diferente,
manteniendo la misma actividad biolgica. Este enfoque, llamado salto de andamio, est bien ilustrado por molculas
como el diazepam, zolpidem, zaleplon, y zopiclona que ejercen la misma actuacin de la respuesta biolgica como
agonistas completos de GABA-A (cido -aminobutrico) receptor en el sitio de benzodiazepina a pesar de ser
estructuralmente diferente. Andamios de salto es una tcnica til utilizada por los qumicos medicinales para descubrir
compuestos estructuralmente nuevos a partir de molculas activas conocidas cambiando la estructura molecular de la
plantilla. Los qumicos medicinales han a menudo la necesidad de "saltar" en un espacio qumica diferente: nuevas
entidades qumicas ofrecer la opcin de ms fcil accesibilidad qumica y as posibilidad de acelerar el proceso de
optimizacin de plomo. El cambio a una estructura molecular diferente puede ayudar a evitar algunas propiedades

ADME-Tox indeseables. Andamios hopping vienen a un rescate tambin para pasar de molculas naturales complejas
ms fciles pequeas molculas synthesisable. El concepto de salto de andamio se basa en la suposicin de que las
plantillas estructural y qumicamente distintas interactan con el mismo receptor inducir actividad biolgica equivalente.
Esto parece contradecir el principio rector del proceso ptimization plomo y el diseo de frmacos que se basa en el
concepto de que la similitud qumica se refleja en la actividad biolgica similar. Por otro lado este concepto no siempre es
cierto. De hecho no siempre analoga estructural y qumica predice afinidad biolgica similar. De hecho prometazina,
imipramina, y la clorpromazina que son estrictamente similares desde un punto de vista de la estructura, interactuar con
diferentes receptores y completos presentes diferentes perfiles teraputicos que actan, respectivamente, como
antagonista de H1, inhibidor de la captacin y antagonista de la dopamina.
De hecho andamio saltando puede ser interpretada como la ms amplia expansin de la concepto bioisosterism. La idea
del salto de andamio no es realmente nueva, es ms bien un nuevo trmino para designar evidencias experimentales
conocidos. Un anlisis retrospectivo de los medicamentos comercializados y / o de los ligandos que actan sobre los
mismos receptores trae algunos ejemplos interesantes de estructuralmente diferentes molculas que suscitan la misma
actividad biolgica. Un buen ejemplo viene dado por la antiinflamatorio no esteroideo medicamentos (AINE) inhibidores
de la COX-2.
En realidad, los ligandos de GABA-A en el sitio de benzodiazepina dan una imagen agradable de calzar y de salto y
bioisosterism andamio. en cuanto a diazepam, zolpidem, zopiclona, zaleplon y, una analoga estructural apenas se
encontr. A pesar de ello son todos los ligandos GABA-A que actan como agonistas completos. Lo mismo puede ser
dicho acerca de los agonistas inversos DMCM, 16, 17, FG 8094, y 18: qumicamente diferentes compuestos tienen una
actividad biolgica comparable. Por otro lado similares compuestos como el FG 8094, bretazenil, y Ro 15-1788, no dan la
misma respuesta biolgica.
Los ejemplos citados ilustran que la actividad biolgica similar se puede obtener con estructuralmente diferentes
molculas que parece contradecir el principio bioisosterism discutido. Los ejemplos casuales de andamio hopping
descritos han sido generados ya sea por cribado de alto rendimiento (HTS) o bien por la optimizacin selectiva de la
actividad lado, el enfoque SOSA. En otros estudios, el de "salto" en un andamio molecular diferente se ha basado en la
intuicin y / o la experiencia del qumico mdico que trabaja en el proyecto. La mayora de los estudios de cribado virtual
con el objetivo de saltar en molculas iso-funcional se basan en el concepto de que la semejanza estructural
bioisosterism predice actividad biolgica anloga. A primera vista se puede concluir que un enfoque racional para el salto
de andamio no es posible. De hecho el modelado molecular y expertos Quimioinformtica han creado una gran cantidad
de programas y mtodos para hacer frente a la paradoja de andamio saltando y bioisosterism y encontrar un proceso
lgico. Entre las tcnicas de cribado virtual reportados hasta ahora cuatro tipos de clculo enfoques para el andamio de
salto se pueden distinguir: (a) la forma coincidente, (b)bsqueda farmacforo, (c) la sustitucin del fragmento, y (d) la
bsqueda de similitud. La mayora de los programas ofrecen combinaciones de varios enfoques y que se utilizan, de
acuerdo con el escenario de caso de un proyecto dado, ya sea como en una base de cribado virtual basado en ligando
ya sea en una estructura (receptor) de cribado, basados.