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Rev. bras. alerg. imunopatol.


Copyright 2009 by ASBAI

ARTIGO DE REVISO

Reaes adversas aos antiinflamatrios no esteroidais


Adverse reactions to nonsteroidal anti-inflammatory
Daniela B. Varalda1, Antnio A. Motta2

Resumo

Abstract

Objetivo: rever as principais reaes adversas aos antiinflamatrios no esteroidais (AINEs) publicadas nos ltimos dez
anos.
Fontes dos dados: artigos originais indexados nos bancos
de dados Medline e Lilacs de janeiro de 1998 a dezembro de
2007, e livros textos selecionados.
Sntese dos dados: esta reviso enfocou: classificao,
mecanismos de ao, principais manifestaes clnicas, tratamento e dessensibilizao aspirina.
Concluses: os AINEs so drogas amplamente usadas, por
outro lado apresentam alta prevalncia entre as reaes adversas a drogas, as quais veem aumentando nos ltimos anos.
Histria clnica bem elaborada a chave do diagnstico. O
diagnstico pode ser estabelecido pela prova de provocao
com cido acetilsaliclico. As reaes adversas aos AINEs podem ser fatais. As reaes adversas devem ser notificadas para que se estabelea o perfil de segurana desses medicamentos.
Rev. bras. alerg. imunopatol. 2009; 32(1):27-34 antiinflamatrios no esteroidais, cido acetilsaliclico, intolerncia,
hipersensibilidade, reaes adversas a drogas, asma induzida
por aspirina, urticria, eritema pigmentar fixo, anafilaxia,
dessensibilizao.

1.
2.

Objective: to review the main adverse reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID ) published in the last
08 years.
Data base: original papers indexed on Medline and Lilacs
databases from january of 1998 to december of 2007 and select books.
Data synthesis: this review focuses on: classification, action mechanisms, clinical manifestations, treatment and aspirin
desensitization.
Conclusion: NSAID are widely used nevertheless they have
a high prevalence of drug reactions which is increasing in recent last years. A good clinical history is the key to diagnosis.
The gold standard to diagnosis is the aspirin challenge. Adverse reactions to NSAID may be fatal. The adverse reactions to
drugs should be notified to establish the drug safety profile.

Rev. bras. alerg. imunopatol. 2009; 32(1):27-34 nonsteroidal anti-inflamatory drugs, acetylsalicylic acid, intolerance,
hypersensitivity, adverse drug reactions, aspirin-induced asthma, urticaria, fixed drug eruption, anaphylaxis, desensitization.

Classificao dos AINEs


Os AINEs podem ser classificados de acordo com a sua
estrutura qumica, no quadro abaixo relacionamos os mais
importantes (quadro 1).

Especialista em Alergia e Imunologia pela ASBAI


Doutor em Medicina na rea de Alergia e Imunopatologia pela
FMUSP. Mdico do Servio de Imunologia Clnica e Alergia do
Hospital das Clnicas da FMUSP

Artigo submetido em 24.08.2008, aceito em 20.12.2008.

Mecanismo de ao dos AINEs


O cido araquidnico (AA) encontrado nos fosfolipdeos de membranas, na ativao celular e sob ao da fosfolipase A2 metabolizado por duas vias, a via cicloxigenase 1, 2 e 3 (COX-1, COX-2 e COX-3) e a via lipoxigenase
(LO)5,8,9.
As enzimas COX so codificadas por dois genes diferentes, sendo a COX-1 e COX-3 codificadas pelo gene 1 da
COX e a COX-2 codificada pelo gene 2 da COX5.
A COX-1 est expressa constitutivamente nas clulas e
regula aes fisiolgicas. A COX-2, a qual 60% homloga
COX-1, altamente expressa por qualquer clula em resposta aos mediadores pr-inflamatrios (citocinas, fatores
de crescimento, lipopolissacride), est presente na mucosa nasal de indivduos normais. A COX-3 est expressa
constitutivamente3,5.
Quando o AA metabolizado pela via cicloxigenase
(COX), formam-se tromboxanos e prostaglandinas. A PGD2
vasodilatadora, broncoconstritora e quimiottica para
eosinfilos. A PGE2 vasodilatadora, broncodilatadora e
estabiliza os mastcitos. Pela ao broncodilatora e por
reduzir a sntese da 5-LO, a PGE2 tem ao protetora na
mucosa brnquica, prevenindo a broncoconstrio5,8,9.

Introduo

Os antiinflamatrios no esteroidais (AINEs) so drogas


amplamente usadas e em relao s reaes adversas a
drogas (RADs), aps os antimicrobianos, so as principais
causas de reaes cutneas a drogas. Na maioria das vezes os AINEs desencadeiam reaes no alrgicas1,2.
Reaes cutneas induzidas por cido acetilsaliclico
(AAS) e outros AINEs ocorrem na populao geral em prevalncia de 0,3% a 0,5% e cerca de 30% dos pacientes
com urticria crnica apresentam exacerbao da urticria
aps uso de AINE3,4. Baseado apenas na histria do paciente, a incidncia de asma induzida por aspirina (AIA) em
adultos asmticos de 3 a 5%, mas esta porcentagem dobra ou triplica quando os pacientes adultos asmticos so
submetidos prova de provocao com AAS5.
A intolerncia aos AINEs em asmticos pr-escolares
rara apesar de seu uso comum, e sua frequncia parece
aumentar paralelamente com a prevalncia da doena
atpica,2 portanto, a histria pessoal de atopia e idade
mdia maior que 8 anos representam um fator de risco
para o desenvolvimento de reaes a estas drogas6-8.

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Reaes adversas aos AINEs

Quadro 1 - Classificao dos AINEs(modificado de 8)

Classificao dos AINEs quanto inibio das enzimas cicloxigenases 1 e 22-8

1) cidos enlicos
Oxicans
Piroxicam
Meloxicam
Tenoxicam
Pirazolonas
Dipirona
Azapropazona
Fenilbutazona
Oxifenilbutazona
2) cidos carboxlicos
Salicilatos
cido acetilsaliclico
Salsalate
Diflunisal
Trisalicilato de magnsio colina
cidos acticos
Diclofenaco
Indometacina
Etodolaco
Sulindaco
Tolmetin
Zomepiraco
Fenamatos
cido mefenmico
Meclofenamato
cidos propinicos
Ibuprofeno
Naproxeno
Naproxeno sdico
Benoxaprofeno
Fenoprofeno
Cetoprofeno
Pyrrolo-pyrrole
Ketorolac
3) Para-aminofenol
Acetaminofeno/paracetamol
4) Coxibes de primeira gerao
Rofecoxibe
Celecoxibe
5) Coxibes de segunda gerao
Etoricoxibe
Valdecoxibe
Lumiracoxibe
Parecoxibe
6) Nimesulida

Os AINEs podem ser classificados quanto a sua capacidade de inibio das enzimas ciclooxigenases 1 e 2:

Quando o AA metabolizado pela via lipoxigenase (LO)


(15-LO e 5-LO), formam-se lipoxinas e leucotrienos (LTs).
A LO metaboliza o AA em leucotrieno A4 (LTA4), pela ao
da enzima LTA4 hidrolase (LTA4H) no LTA4 forma-se leucotrieno B4 (LTB4), o qual induz recrutamento de neutrfilos e
eosinfilos, mas sua funo na alergia no bem definida.
Pela ao da enzima LTC4 sintase (LTC4S) no LTA4 formam-se leucotrieno C4 (LTC4), leucotrieno D4 (LTD4) e leucotrieno E4 (LTE4), denominados cisteinil leucotrienos (Cys-LTs),
so quimiotticos para eosinfilos, potentes vasodilatadores, aumentam a permeabilidade vascular, induzindo edema na mucosa nasal e brnquica, aumentam a secreo
mucosa glandular e tm ao broncoconstritora, atuando
na constrio da musculatura lisa brnquica. Os LTs so
sintetizados principalmente pelos eosinfilos, mastcitos,
basfilos e em menor quantidade pelos linfcitos T e clulas endoteliais5,8,9.
Os AINEs inibem a enzima COX-1, levando diminuio
da PGE25.

1) Fortes inibidores da COX-1


cido acetisaliclico, dipirona, fenilbutazona, oxifenilbutazona, piroxicam, diflunisal, diclofenaco, indometacina, etodolaco, sulindaco, tolmetin, cido mefenmico,
meclofenamato, ibuprofeno, naproxeno, naproxeno
sdico, cetoprofeno, fenoprofeno, ketorolac
2) Fracos inibidores da COX-1
Paracetamol, salsalate, meloxicam, nimesulida.
3) Inibidores seletivos da COX-2
Rofecoxibe, celecoxibe, etoricoxibe, valdecoxibe, lumiracoxibe, parecoxibe
Tipos de reaes causadas pelos AINEs
Os AINEs podem desencadear vrias manifestaes clnicas, como asma, rinite, reaes cutneas, anafilaxia,
anafilaxia no alrgica, meningite assptica, pneumonite
de hipersensibilidade8.
1) Asma induzida por aspirina
A asma induzida por aspirina (AIA) uma doena inflamatria das vias areas, adquirida, contnua e agressiva,
associada exacerbao da asma e rinite aps ingesto de
AAS e da maioria dos AINEs. Inicialmente foi descrita por
Samter e denominada trade de Samter (asma, plipo nasal e reao aspirina). Atualmente, a maioria das investigaes clnicas inclui sinusite crnica nesta patologia, sendo tambm denominada como asma intolerante aspirina,
asma sensvel aspirina e doena respiratria exacerbada
por aspirina. Uma vez desenvolvida AIA, estar presente
por toda a vida, embora o desaparecimento espordico da
sensibilidade tem sido descrito5,9,10.
A AIA amplamente sub-diagnosticada na populao
asmtica, as razes so a falta de reconhecimento de
reaes leves induzidas pelos AINEs pelos pacientes e a
falta de conhecimento sobre AIA entre os profissionais da
sade5.
A AIA inicia-se com rinite persistente em mdia aos 30
anos de idade, seguida por asma, sensibilidade aspirina,
hiposmia ou anosmia e polipose nasal, podendo estar associada sinusite recorrente e posteriormente crnica A asma e a sensibilidade aspirina manifestam-se em mdia
de um a cinco anos aps o incio da rinite, a asma pode
estar presente previamente desde a infncia (usualmente
IgE-mediada). Aps ingesto de AAS ou outro AINE, uma
crise aguda de asma ocorre geralmente em 30 a 60 minutos, podendo ocorrer em trs horas, usualmente acompanhada de rinorria profusa, congesto conjuntival, e ocasionalmente edema periorbital, dor abdominal e menos
frequentemente urticria. Assumindo que as doses dos
AAS/AINEs esto em doses teraputicas, a reatividade
cruzada entre os AINEs inibidores da COX-1 de 100%5,9.
Na AIA no h predisposio por raa ou etnia. Histria
familiar de AIA rara, sendo relatada em 6% dos pacientes em estudos Europeus e apenas em 1% dos pacientes
em estudos dos Estados Unidos. Acomete mais o sexo feminino, na relao de 2,3:1, nas quais o incio significantemente mais precoce e a doena mais progressiva e
grave que no sexo masculino. A atopia ocorreu em um
tero dos pacientes estudados5,9.

Reaes adversas aos AINEs

A presena de AIA deve ser suspeitada nas seguintes situaes: a) histria de crise aguda de asma associada ingesto de AAS ou outro AINE; b) rinite crnica e intratvel
com predomnio de obstruo e rinorria aquosa, particularmente no paciente no atpico; c) polipose nasal; d)
pansinusite; e) crise de asma grave sem causa aparente
necessitando hospitalizao em Unidade de Terapia Intensiva5.
Patognese da asma induzida por aspirina
A expresso e a ativao da COX-2 esto diminudas no
plipo nasal, assim como a produo da PGE2 tambm est
diminuda no epitlio nasal. A produo de PGE2 diminuda
pelas clulares sanguneas perifricas nos pacientes com
AIA e/ou a diminuio de seus receptores E-prostanide-2
ou E-prostanide-3 diminui a ao de reduzir a sntese de
5-LO e FLAP e a de estabilizar os mastcitos. Esta menor
estabilizao dos mastcitos induz um aumento na liberao de histamina, triptase, PGD2 e LTs. A ao frmacolgica do AAS e dos AINEs inibidores da COX-1 acelerar a
depleo da PGE2 protetora, j diminuda, associada deficincia funcional da COX-25,9.
A inibio da COX-1 desloca a metabolizao do AA para
a via LO com consequente aumento dos Cys-LTs, os quais
so os principais mediadores, e cuja biossntese est aumentada na AIA, mesmo antes da exacerbao pelos
AINEs. A sntese da enzima LTC4S est aumentada na mucosa brnquica. O polimorfismo do promotor do gene do
LTC4S leva a dois alelos na populao: A e C. O alelo variante -444 C parece ser marcador do fentipo da AIA grave,
corticide dependente e estes podem iniciar asma na idade
jovem5.
A mucosa da via area superior contm principalmente
receptores Cys-LT1, e parcialmente receptores Cys-LT2, e a
mucosa da via area inferior, contm apenas receptores
Cys-LT1. Somente os receptores Cys-LT1 so seletivamente
bloqueados pelos antagonistas dos Cys-LTs, como montelucaste, zafirlucaste e pranlucaste. Anlises imunoqumicas
revelaram que as clulas inflamatrias (macrfagos, linfcitos T, eosinfilos, neutrfilos e mastcitos) dos pacientes
com AIA expressam mais receptores Cys-LT1, aumentando
sua disponibilidade aos LTs5.
A sntese de lipoxina est diminuda nos pacientes com
AIA, em comparao aos pacientes com asma tolerante
aspirina. A lipoxina atua como um antagonista funcional
dos LTs, sua sntese diminuda contribui com a farmacodinmica aumentada dos Cys-LTs colaborando com a auto-perpetuao e contnua inflamao na AIA5,9.
Em bipsia brnquica de pacientes com AIA os eosinfilos encontram-se quatro vezes mais numerosos que em indivduos com asma tolerante a aspirina e 15 vezes mais
numerosos que em bipsia de mucosa normal. H inflamao persistente das vias areas com intensa infiltrao eosinoflica. H crescente evidncia que a ativao dos mastcitos ocorre no apenas aps provocao com AAS, mas
tambm num processo contnuo na AIA estvel, sendo a
PGD2 o prostanide predominante liberado na degranulao dos mastcitos. A liberao contnua e aumentada de
PGD2 induz broncoconstrio e congesto vascular nasal,
colaborando com a obstruo nasal persistente. Na reao
respiratria induzida pelo AAS, a histamina liberada pelos
mastcitos e eosinfilos induz mais reao na via area superior, e pouco ou nenhum efeito na via area inferior. Durante prova de provocao oral com AAS, uma minoria dos
pacientes com AIA apresentou manifestaes extra-pulmonares, nos quais os nveis de histamina e de triptase srica
encontraram-se aumentados na circulao sistmica5,9 9.
Os estmulos iniciais e mantenedores do processo inflamatrio crnico parece resultar de uma reao no IgE-mediada antgenos endgenos ou exgenos, possivel-

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mente auto-antgenos ou a uma infeco viral do trato


respiratrio, iniciando uma cascata inflamatria induzindo
AIA em indivduos geneticamente susceptveis. Outra possibilidade a exposio s partculas da combusto do diesel e fumaa de cigarro, ambos, contendo hidrocarbonos
poliaromticos, estimulam as clulas epiteliais respiratrias
a sintetizar citocinas (IL-1, IL-6, IL-16, e GM-CSF), as
quais conduzem resposta Th25,9. Em um estudo epidemiolgico, a prevalncia significantemente aumentada de
exposio passiva fumaa de cigarro durante infncia e
incio da vida adulta foi encontrada em pacientes com AIA,
quando comparados com suas esposas assintomticas,
estas como grupo controle9.
O AAS e os AINEs no so os indutores iniciais da AIA,
mas sim um fator de exacerbao da asma num paciente
que j apresenta um processo inflamatrio pulmonar crnico. Os AINEs no desencadeiam reao adversa com a
mesma frequncia, dependendo da potncia em inibir a
COX-1, da dosagem da droga e da sensibilidade individual
de cada paciente5,9.
A patognese da AIA est parcialmente elucidada. Mltiplas alteraes na via inflamatria podem ocorrer em diferentes pacientes com AIA, levando-os todos vulnerabilidade ao AAS9. (figura 1)
Diagnstico da asma induzida por aspirina
O diagnstico da AIA baseado na histria clnica, mas
h situaes na qual o diagnstico no est claro ou o
diagnstico especfico requerido. Atualmente, no h testes in-vitro fidedignos disponveis para diagnstico de sensibilidade ao AAS. O diagnstico estabelecido pela prova
de provocao com AAS. Esta prova de provocao reproduz a doena e pode desencadear uma reao respiratria
aguda grave. Deve ser realizada por profissional treinado,
experiente em conduzir uma reao aguda e com material
de emergncia disponvel1,5,8,11.
H quatro tipos de prova de provocao, dependendo da
via de administrao do AAS: oral, inalatria, nasal e intravenosa, esta ltima raramente utilizada no Japo5,10. Detalhes em conduzir estas provas de provocao podem ser
encontradas nas referncias deste artigo8,11.
A prova de provocao oral com AAS realizada com
doses progressivas desta droga e se houver reao, a prova deve ser suspensa e a reao tratada1,5,8.
Na prova de provocao inalatria administrado aerossol de AAS L-lysine, sendo completada em quatro horas. As
reaes geralmente so broncoespasmo leve, facilmente
reversvel com 2 agonista e usualmente restrita ao trato
respiratrio inferior5.
As provas de provocao oral e inalatria apresentam
especificidade semelhante, mas a prova oral mais sensvel. Ambas as provas devem ser realizadas em ambiente
hospitalar, por mdico treinado e com material de emergncia disponvel5,8,11.
A provocao considerada positiva se o VEF1 ou PFE
diminuir em 15% acompanhado de sintomas de obstruo
brnquica e irritao nasal ou ocular. Na ausncia desses
sintomas, a provocao considerada positiva se houver
queda maior de 20% no VEF1 ou PFE8.
Prova de provocao nasal pode ser realizada em ambiente extra-hospitalar, entretanto seu valor limitado pela
reduzida sensibilidade em comparao com as provas oral
e inalatria e no identifica os pacientes com reao pura
de broncoespasmo5. Nos pacientes com sintomas nasais
predominantes, como polipose recorrente e ou rinossinusite, a provocao nasal pode ser realizada como mtodo
de escolha, por ser confivel e segura10.
Todas as provas devem ser precedidas por provocao
com placebo para excluir variabilidade da responsividade
brnquica5.

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Reaes adversas aos AINEs

Fosfolipdeos de membranas
Fosfolipase A2

Inibidores da COX-1/2

cido Araquidnico

COX-1/2
15-LO / 5-LO / FLAP

LTA4

TBX
PGD2

Lipoxina

LTA4H

LTC4S

PGF2
PGE2
LTB4

LTC4
LTD4
LTE4

Figura 1 - Patognese da asma induzida por aspirina.


AINH: Antiinflamatrios no hormonais; AA: cido araquidnico; COX: Ciclooxigenase; FA2: Fosfolipase A2; FLAP: Protena ativadora da 5-LO
5-LO: 5-lipoxigenase; 15-LO: 15-lipoxigenase; LTA,B,C,D: Leucotrieno A,B,C,D; LTA4H: Leucotrieno A4 hidrolase; LTC4S: Leucotrieno C4 sintase
LX: Lipoxina; PGD,E,F: Prostaglandina D,E,F; TBX: Tromboxano

As provas de provocao nasal e inalatria com AAS Llysine no so realizadas nos EUA porque AAS L-lysine no
aprovada para uso em humanos pelos United States Food
and Drug Administration, mas realizada por vrios centros Europeus9.
Tratamento da asma induzida por aspirina
O tratamento da AIA o manejo prprio da asma e rinite, com corticide inalatrio e nasal, B-agonista de longa
ao e corticide oral. Na crise aguda, a despeito da gravidade da reao causada pelo AAS ou AINE, usa-se inalao
de -agonista de curta ao em altas doses, anti-histamnicos, corticide sistmicos, e se liberao sistmica de histamina estiver presente, epinefrina intramuscular. Pacientes que apresentaram espasmo de laringe responderam rapidamente com epinefrina racmica administrada por nebulizao. Alguns pacientes podem precisar de intubao
orotraqueal, ventilao mecnica e tratamento em Unidade
de terapia intensiva9. Para prevenir reaes com risco de
morte, os pacientes sabidamente ou suspeitos em apresentar reaes ao AAS e aos AINEs devem evitar o uso de AAS
e de todos os AINEs inibidores da COX-1. Entretanto, evitando-se estes AINEs, a progresso do processo inflamatrio no impedida. Embora raro, existe caso relatado de
broncoespasmo por hemisuccinato de hidrocortisona em
pacientes com AIA1,8,9.
No h indicao de se evitar o uso de AAS e de todos
os AINEs inibidores da COX-1 por todos os pacientes asmticos, uma vez que esta posio nega o acesso de 80 a
90% dos pacientes asmticos ao uso destas importantes
medicaes9.
Pacientes com AIA podem tomar com segurana salicilato sdico, salicilamida, trisalicilato de magnsio colina,
benzidamina, cloroquina, azapropazone e dextropropoxifen, mas so todos analgsicos fracos e tem efeito antiinflamatrio fraco5.

A nimesulida e o meloxicam, os quais inibem mais a


COX-2 que a COX-1, podem induzir broncoespasmo leve
quando usados em altas doses.5
O paracetamol um fraco inibidor da COX-1 e da COX2, inibe preferencialmente a COX-3. Quando usado em
altas doses, por inibir a COX-1, pode induzir reao. Em
doses superiores a 1000mg, o paracetamol induz broncoespasmo em at 34% dos pacientes com AIA, no sendo
usual quando usado em dose menor que 650mg, portanto,
o desencadeamento do broncoespasmo depende da dose
admnistrada5.
H evidncias que inibidores seletivos da COX-2 so
bem tolerados pelos pacientes com AIA. Em estudo duplo-cego placebo-controlado, Stevenson and Simon12 provocaram 60 pacientes com AIA com rofecoxibe 12,5 e 25mg,
sem desencadear reao. Rofecoxibe foi retirado do mercado, assim como lumiracoxibe.
Woessner et al13 realizaram prova de provocao duplo-cego, placebo-controlado em 60 pacientes com AIA com
celecoxibe 200mg, e nenhum apresentou reao. Gyllfors
et al14 realizaram prova de provocao duplo-cego, randomizado, em 33 pacientes com AIA com celecoxibe 400mg,
sem desencadear reao.
A despeito destes dados seguros e da falta de reatividade cruzada dos inibidores seletivos da COX-2, casos raros
de reao respiratria com estes medicamentos foram relatados em literatura. Baldassarre et al15 descreveram uma
mulher com 45 anos de idade com AIA que apresentou crise de asma por histria aps paracetamol (500mg), e por
provocao oral aps AAS (10mg) e celecoxibe (15mg).
Casos semelhantes foram relatados com rofecoxibe16 e
etoricoxibe17, confirmando que os coxibes podem induzir
reao respiratria em pacientes com AIA.
Sugere-se realizar prova de provocao com os inibidores seletivos da COX-2 nos pacientes com AIA para liberar
o seu uso6. O mesmo sugere-se para os fracos inibidores
da COX-1, como paracetamol. Por serem as reaes dose-

Reaes adversas aos AINEs

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tica bolhosa, sndrome de Stevens-Johnson, Necrlise Epidrmica Txica8.

-dependentes importante enfatizar o uso destes medicamentos na dose liberada, definida pela prova de provocao oral, uma vez que o uso inadvertido em dose maior
poder desencadear uma reao adversa.

Urticria e Angioedema

Drogas modificadoras de leucotrienos

Urticria e angioedema induzido por AINE nico

Drogas modificadoras de LTs consistem nos inibidores


da LO como zileuton e nos antagonistas dos LTs, como
montelucaste, zafirlucaste e pranlucaste. Estes previnem
asma induzida por AAS apenas em alguns pacientes, mas
no em todos. Surpreendentemente, pacientes com AIA e
asma tolerante a aspirina no parecem diferir na resposta
clnica ao tratamento com montelucaste. A resposta aos
antagonistas dos LTs melhor em carreadores do alelo C
variante do LTC4S do que nos no carreadores e nos pacientes com o marcador HLA-DPB1*03015,9.
LTE4 urinrio no tem valor preditivo na resposta clnica,
provavelmente porque apenas aproximadamente 10% dos
Cys-LTs produzidos so excretados pelos rins5.
Entretanto, LTs exalados no condensado respiratrio
exalado (CRE) tm sido um indicador sensvel da ao anti-inflamatria das drogas anti-leucotrienos e dos corticosterides tpicos e sistmicos. Os LTs podem ser facilmente
quantificados no CRE, correlacionam-se com a eosinofilia
da secreo brnquica, sendo um potente biomarcador da
atividade da asma. O CRE adequado para crianas e
adulto, uma tcnica simples, segura e no invasiva, porm a coleta e a anlise do CRE no esto padronizadas
para uso na prtica clnica18.

Aps prvia sensibilizao por AAS ou por um AINE especfico, indivduos saudveis podem desenvolver urticria
e/ou angioedema em reexposio mesma droga. Neste
tipo de reao no ocorre reao cruzada entre AAS e
AINE, as reaes so provavelmente mediadas por mecanismo imunolgico e a atopia parece ser uma fator de
risco8.
Urticria de hipersensibilidade isolada foi descrita por
derivados pirazolonas, paracetamol, AAS, ketorolac, celecoxibe e nimesulida4.
Urticria induzida por AAS e AINEs com reatividade
cruzada em indivduos normais
O desenvolvimento de urticria e angioedema aps tratamento com os diferentes AINEs inibidores da COX-1 em
indivduos sem histria de urticria crnica no usual.
Sensibilidade aos AINEs pode preceder em anos o incio de
uma urticria crnica, portanto indivduos reatores a mltiplos AINEs e urticria induzida por AAS parecem ser de alto risco para desenvolverem urticria crnica4,8,20.
Urticria e angioedema induzida por AINEs em pacientes com urticria crnica

Dessensibilizao ao cido acetilsaliclico


A dessensibilizao ao AAS recomendada na AIA como
tratamento adicional nos pacientes que necessitam altas
doses de corticosterides sistmicos de uso contnuo ou intermitente para controle de sua asma, nos pacientes que
necessitam de repetidas polipecquitomia e/ou cirurgia dos
seios faciais, mesmo sem o uso de corticosteride sistmico e nos pacientes que necessitam de AAS/AINE para tratamento de outras doenas, como artrite ou tromboembolismo5,8,9.
Protocolos para dessensibilizao de AAS/AINE so baseados na administrao controlada e progressiva de AAS.
Quando indicada, a dessensibilizao ao AAS deve ser realizada em ambiente hospitalar sob superviso do especialista e com material de emergncia disponvel5,8,13. Dessensibilizao ao AAS a tolerncia trs horas aps a ingesto
de 650mg de AAS sem reao adversa8. Aps, deve-se tomar AAS diariamente mantendo-se em dessensibilizao
prolongada, sem desencadear reaes respiratrias mesmo
se tomar outro AINE que faz reao cruzada com AAS8,13.
Se o AAS for suspenso, a dessensibilizao persistir por
dois a cinco dias1,8. Falncia na dessensibilizao, na qual
no possvel o paciente atingir a dose teraputica rara
e requer mudana no protocolo13. O mecanismo da dessensibilizao no est esclarecido. Estudos de longa durao
de dessensibilizao com AAS em pacientes com AIA, como
o realizado pela Scripps Clinic, demonstraram a eficcia
desta no controle da asma, com melhora clnica e reduo
na dose do corticide em seis meses, mantendo-se no 1o
ano e no 5o ano do estudo5. A dessensibilizao ao AAS
no induz remisso da asma1.
2) Reaes cutneas
Aps os antimicrobianos, os AINEs so as principais causas de reaes cutneas a drogas2. Estas reaes podem
incluir urticria, angioedema, eritema multiforme, eritema
nodoso, erupes mculo-papulares, reaes de fotossensibilidade, eritema pigmentar fixo, vasculite leucocitocls-

Cerca de 30% dos pacientes com urticria crnica apresentam exacerbao da urticria com AINEs4. Muitos pacientes com urticria crnica referem que tiveram o primeiro
episdio de urticria aps o uso de um AINE, funcionando
como um fator desencadeante, um gatilho da urticria
crnica4. A urticria pode ocorrer em 15 minutos at 24
horas, em mdia duas a quatro horas, aps a dose teraputica do AAS/AINE. A maioria dos casos melhora em um
ou dois dias, mas a urticria pode persistir por uma a duas
semanas aps a ingesto. Seu desencadeamento depende
da potncia e da dosagem do AAS/AINE e mais intensa
na atividade da urticria8,21.
A maioria (92%) dos pacientes suspeitos em ter urticria sensvel ao AAS pela histria tiveram a prova de provocao com AAS positiva, enfatizando a importncia da histria clnica no diagnstico21.
Patognese
Em contraste com a AIA, o progresso no esclarecimento
da urticria/angioedema sensvel ao AAS tem sido lento20.
Os eventos celulares e bioqumicos que ocorrem durante as
reaes adversas cutneas ao AAS permanecem incertos21.
Nveis sangneos de triptase e histamina estavam elevados aps provocao com AAS em dois pacientes com
asma e rinite que desenvolveram reao respiratria com
flushing, rash e sintomas gastrointestinais. Estudos similares no foram relatados em urticria, mas a observao de
que pacientes com urticria sensvel ao AAS respondem
aos anti-histamnicos, implica ser a histamina um mediador21.
A PGE2 e PGD2 inibem a degranulao dos mastcitos
peritoneais de rato in vitro. possvel que a inibio da
PGE2 e da PGD2 pelo AAS facilitem a degranulao cutnea
dos mastcitos em humanos in vivo.
Mastalerz L et al20 sugerem que a urticria crnica sensvel ao AAS caracteriza-se por alteraes dos eicosanides,
similar ao presente na AIA. Nota-se associao com aumento da produo de Cys-LTs, refletido pelo aumento

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basal da excreo do LTE4, sugerido pela melhora da urticria aos antagonistas dos LTs em parte dos pacientes. AIA
acomete populaes diferentes, reao cutnea e reao
respiratria por AAS podem ser combinadas, mas parece
ser raro21.
Quanto distribuio do polimorfismo gentico da
LTC4S, a frequncia do alelo C variante do LTC4S significantemente maior nos pacientes sensveis ao AAS que
nos no sensveis20.
Diagnstico
Em geral, a histria clnica faz a maioria dos diagnsticos das reaes adversas aos AINEs por seu valor preditivo21.
A provocao oral desnecessria, assim como na AIA,
h situaes na qual o diagnstico no est claro ou o
diagnstico especfico requerido1.
O diagnstico da urticria/angioedema induzida por
AAS/AINE estabelecido pela prova de provocao oral
com doses progressivas destas drogas. Esta prova reproduz a doena, podendo desencadear reao grave, e por
isto ser realizada em ambiente hospitalar sob superviso
do especialista e com material de emergncia disponvel. A
provocao oral contra-indicada em pacientes com histria de reao grave, como sndrome de Stevens-Johnson,
Necrlise Epidrmica Txica (NET), sndrome de hipersensibilidade a droga com eosinofilia (DRESS), pustulose
exantemtica generalizada aguda (AGEP), erupo fixa a
droga bolhosa generalizada, vasculite sistmica, histria de
envolvimento de rgos (citopenia sangunea, hepatite, nefrite, pneumonite), doena auto-imune induzida por droga
(lpus eritematoso sistmico, pnfigo vulgar, penfigide
bolhoso, etc), reao anafiltica ou anafilaxia no imunolgica grave1,8,11.
Tratamento
Deve-se evitar indefinidamente o uso de AAS e AINEs
inibidores da COX-1, a no ser que tolerncia seja demonstrada por prova de provocao supervisionada, se clinicamente necessrio21. Isto elimina exacerbaes agudas da
urticria desencadeada pelo seu uso, mas parece no haver efeito no curso da urticria crnica. Quiralte et al22
concluiram que os inibidores da COX-2 parecem seguros
para pacientes com reaes cutneas induzidas por AINEs
que toleraram a prova de provocao oral com rofecoxibe
25mg.
H aumento de relatos de eficcia de antagonistas dos
leucotrienos na urticria crnica sensvel ao AAS, isolados
ou associados aos anti-histamnicos21.
Diferente da AIA, a urticria e o angioedema sensvel ao
AAS parecem no responder dessensibilizao1,19. Protocolo de dessensibilizao ao AAS indicado nos pacientes
que necessitam de AAS/AINE para tratamento contnuo de
outras doenas, como artrite ou tromboembolismo1.
Eritema pigmentar fixo
O eritema pigmentar fixo (EPF) ou erupo fixa a droga
uma reao droga que caracteristicamente recorre na
mesma regio cutnea ou mucosa. caracterizada por leso eritematosa bem delimitada nica ou leses em pequeno nmero. Estas leses acometem preferencialmente os
membros, regio sacral, genitlia e face. Embora a reao
inflamatria aguda se resolva prontamente com a retirada
da droga desencadeante, permanence uma hiperpigmentao local residual23,24.
No estudo de Mahbbob A e Haroon TS25 com 450 casos
de EPF, cotrimoxazole foi a causa mais comum. As drogas
mais comumente implicadas variam em relao aos hbitos

Reaes adversas aos AINEs

medicamentosos de cada pas e de cada poca , porm


AINEs esto entre as causas mais comum de EPF26 e foram
descritos por cido acetilsaliclico, diflunisal, diclofenaco sdico, indometacina, cido mefenmico, paracetamol, ibuprofeno25, naproxeno27, pirazolonas27, nimesulida24, rofecoxibe28, piroxicam29,30.
O EPF induzido por piroxicam apresenta reao cruzada
com tenoxicam, o que no ocorre na reao de fotossensibilidade, pois no EPF, o fotoproduto do piroxicam antignica e estruturalmente anlogo ao cido tiossaliclico parece
no ser importante. H a possibilidade, ainda que com menor probabilidade, de extenso desta reao cruzada a outros oxicans, como o meloxicam27.
A etiologia medicamentosa do EPF difcil, principalmente nos pacientes polimedicados. Os testes de contato
aps o perodo refratrio, so frequentemente positivos
nas leses residuais do EPF e negativos na pele normal no
envolvida, mas carecem de melhor padronizao. Gonalo
M et al27 realizaram testes de contato em 14 pacientes com
histria de EPF a feprazona, piroxicam e nimesulida e concluram que o teste epicutneo um mtodo seguro, sensvel e especfico com estes AINEs, sendo de utilidade no EPF
por AINE, substituindo a necessidade de provocao oral, o
qual considerado teste de referncia ainda que passvel
de desencadear reaes mais extensas27 18.
Reaes de fotossensibilidade
Sensibilidade a fotoqumico exgeno um termo usado
para descrever doenas cutneas causadas pela interao
da radiao ultravioleta (ftons) e de um agente qumico
exgeno. Em todas as respostas de fotossensibilidade qumica exgena, ambas, a qumica e a radiao so necessrias para a resposta ser produzida31,32. A via de exposio
pode ser tpica ou sistemica e o mecanismo de resposta
pode ser alrgico ou irritante (txico). A fotossensibilidade
resulta em quatro entidades possveis: dermatite de contato fotoalrgica ou fototxica e fotoalergia ou fototoxicidade
a agente sistemico31.
Os AINEs podem induzir reaes fotoalrgicas ou fototxicas, os que mais provocam este tipo de reao so os
AINEs do grupo do cido enlico33. As reaes fotoalrgicas
necessitam sensibilizao prvia do paciente ao AINE com
o consequente desencadeamento de hipersensibilidade tardia especfica. As reaes fototxicas no necessitam de
sensibilizao prvia do paciente, sendo sugestivas em reaes aps primeiro uso do AINE23.
A aplicao tpica dos AINEs derivados dos cidos propinicos pode induzir dermatite de contato fotoalrgica17.
H relatos de fototoxicidade com baixa dose eritematosa
mnima a UVA (MED-A) induzida por ibuprofeno, um derivado do cido propinico, entretanto, considerando que
este composto no absorve comprimento de onda maior
que 310 nm e amplamente usado, a fototoxicidade induzida por ibuprofeno rara. Em decorrncia da induo de
hepatite colesttica pelo benoxaprofeno, potente fototxico
deste grupo, foi retirado do mercado em 198223.
Foi relatado dermatite de contato fotoalrgica por cetoprofeno, associada a uma alta frequncia de dermatite de
contato fragncia mix nestes pacientes34.
O piroxicam pode induzir fotoalergia atravs de um fotoproduto, antignico e estruturalmente anlogo ao cido
tiossaliclico presente na frmula do timerosal. No h evidncia de reao cruzada entre o piroxicam e o tenoxicam,
pois este fotoproduto no se forma aps irradiao do tenoxicam, portanto os pacientes com fotossensibilidade ao
piroxicam podem utilizar o tenoxicam27.
O diagnstico de reao de fotossensibilidade a droga
realizado pela histria de ingesto de um agente fotossensibilizante e pela apresentao clnica da reao cutnea
em rea foto-exposta. Dermatite de contato fotoalrgica

Reaes adversas aos AINEs

diagnosticada pela histria, morfologia clnica e foto-teste


de contato31,32. Dermatite de contato fototxica diagnosticada pela histria e morfologia clnica. O foto-teste de
contato em pacientes com fototoxicidade contra-indicado
porque o resultado do teste ser provavelmente falso positivo, sendo esperado ocorrer na populao geral e poder
reproduzir a quadro clnico anterior31.
Dermatite de contato
A dermatite de contato por AINEs pode ser desencadeada pela via tpica ou sistmica. A via tpica dos AINEs
uma forma de apresentao relativamente recente, por
isso a sensibilizao tpica a estes AINEs ainda pouco
prevalente, porm tende a aumentar com os lanamentos
de novas formulaes de uso tpico pela industria farmacutica.
Jaeger C e Jappe U35 relataram casos de dermatite de
contato sistmica induzida por valdecoxibe, confirmada por
teste de contato, foi demonstrada reatividade cruzada com
celecoxibe pelo teste de contato, mas no com o refecoxibe. Foi relatado dermatite de contato por uso tpico do diclofenaco36 e do cetoprofeno34.
Eritema multiforme, sndrome de Stevens-Johnson e
Necrlise Epidrmica Txica (NET)
Entre as reaes graves mais comuns que afetam a pele
e as mucosas esto a sndrome de Stevens-Jonhson e a
NET, essas duas ltimas fazem parte das sndromes febris
mucocutneas que em 1/3 dos casos so atribudas a processos infecciosos e em 2/3 a drogas37.
Foi relatado eritema multiforme por celecoxibe com reao cruzada a glyburide (glibenclamida)38, sndrome de
Stevens-Jonhson por celecoxibe39, NET por valdecoxibe em
um paciente alrgico a sulfa40, e NET por celecoxibe41,42.
3) Reaes sistemicas
Anafilaxia e anafilaxia no alrgica induzida por
AINE
Caracteristicamente ocorre por AINE nico, reatividade
cruzada com uma classe inteira de inibidor da COX rara.
Isto sugere a possibilidade de reao IgE-mediada, mas
IgE especfica ao AAS ou outro AINE no foi demonstrada.
Os derivados pirazolnicos so os mais comumente envolvidos. Outras classes de AINEs foram relatadas como desencadeantes de anafilaxia no alrgica como paracetamol,
piroxicam, diclofenaco, indometacina, sulindaco, naproxeno, ibuprofeno, entre outros1,3,8.
A prevalncia desconhecida. Mais da metade das anafilaxias induzidas por drogas so atribudas ao AINEs1,8.
Nofech-Mozes e Hummel43, relataram um caso de anafilaxia a naproxeno, o qual tambm apresentou anafilaxia
com rofecoxibe durante prova de provocao oral, duplo
cego, placebo controlado. Foram relatados dois casos de
reao anafiltica a meloxicam44.
Como tratamento deve-se evitar a ingesto do AINE
envolvido e dos AINEs estruturalmente relacionados. Realizar prova de provao oral com AINE de outra classe estrutural uma estratgia para liberar uma alternativa segura43.

Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 32, N 1, 2009

A pneumonite de hipersensibilidade por AINE nico


rara, sendo relatado por naproxeno. No h relato de caso
de pneumonite de hipersensibilidade por AAS nem por reao cruzada entre os AINE8.
Outras manifestaes clnicas de reaes adversas aos
AINEs foram relatadas, como vasculite fatal por celecoxibe45, sndrome lupus-like por celecoxibe46, pustulose exantemtica generalizada aguda (AGEP) por nimesulida47, dermatose bolhosa linear por IgA por ibuprofeno48, erupo liquenide a droga por salsalate49, crise convulsiva tnico
clnica generalizada por diclofenaco50.

Concluso
O aumento da longevidade, o crescente consumo de
medicamentos, os lanamentos de novas drogas pela indstria farmacutica e a polimedicao esto levando a um
aumento da incidncia de reaes adversas drogas. Os
AINEs so amplamente usados, sendo o segundo responsvel pelas reaes cutneas adversas a drogas.
A asma induzida por aspirina (AIA) e a urticria/angioedema por AINEs em geral so suspeitados pela histria
clnica, porm h situaes em que o diagnstico no est
claro e o diagnstico especfico requerido. O diagnstico
estabelecido pela prova de provocao com AAS ou outro
AINE. A prova de provocao oral com AAS/AINE contra-indicada em pacientes que tiveram reaes graves, como:
Sndrome de Stevens-Johnson, NET, sndrome de hipersensibilidade a droga com eosinofilia (DRESS), pustulose
exantemtica generalizada aguda (AGEP), erupo fixa a
droga bolhosa generalizada, vasculite sistmica, histria de
envolvimento de rgos (citopenia sangunea, hepatite, nefrite, pneumonite), doenas auto-imune induzidas por droga (lupus eritematoso sistmico, pnfigo vulgar, penfigide
bolhoso, etc), reao anafiltica ou anafiltica no alrgica
grave.
A prova de provocaco oral com AAS/AINE e a provocao inalatria com AAS L-lysina devem ser realizadas em
ambiente hospitalar, por mdicos treinados, com material
de emergncia disponvel pela possibilidade de reaes
graves, visto que a provocao reproduz a reao adversa.
Sugerimos a realizao de prova de provocao oral
com inibidores seletivos da COX-2 e fracos inibidores da
COX-1 (paracetamol) nos pacientes com AIA ou urticria/
angioedema desencadeadas por AAS, para liberar uma alternativa segura para uso.
Os pacientes devem receber lista com quais os AINEs a
serem evitados e quais os AINEs permitidos, enfatizando
os riscos relacionados ao uso de dose maior que a recomendada.
A notificao das reaes adversas incomuns aos AINEs
importante e contribui para o monitoramento do perfil de
segurana do medicamento comercializado. As notificaes
devem ser enviadas ao site da Agncia Nacional de Vigilncia
Sanitria.
(http://www.anvisa.gov.br/servicos/form/farmaco/index_u
su.htm).

Referncias
1.

4) Outras manifestaes clnicas


A meningite assptica por AINE especfico rara, sendo
diagnstico de excluso, deve-se descartar meningite
infecciosa e auto-imune. H relato de meningite assptica
por ibuprofeno, sulindaco, tolmetin e naproxeno. Reatividade cruzada entre os AINE no ocorre e no h relato de caso por AAS8.

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Antnio Ablio Motta
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