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Integracin del metabolismo II: Funcin

del pncreas en la regulacin del


metabolismo
Maria Jess Mir Obradors* y Evangelina Palacios
Alaiz
*Profesora Contratada Doctora y Profesora Titular del
departamento de Bioqumica y Biologa Molecular, Facultad
de Farmacia, Universidad Complutense de Madrid.
En el control del metabolismo energtico es factor decisivo el estado de fosforilacin de
determinadas protenas cuya modificacin covalente de la estructura primaria motiva
aumento o prdida de su actividad. El predominio de una u otra forma (fosforilada/no
fosforilada) viene determinada por la relacin de actividades catalticas protena
cinasa/fosfoprotena fosfatasa, enzimas que, a su vez, estn sometidas a un control
hormonal: la insulina (I) estimula la actividad fosfoprotena fosfatasa y, por consiguiente, la
desfosforilacin de enzimas; el glucagn (G), por el contrario, estimula la fosforilacin de
las mismas a travs de la activacin de varias protenas cinasa. Mediante el equilibrio
entre la relacin de concentraciones plasmticas de insulina y de glucagn ([I]/[G]), el
organismo mantiene la glucemia casi constante a pesar de las grandes fluctuaciones de la
ingesta.
Pncreas: rgano clave en la regulacin del metabolismo
Esta glndula endocrina responde a la entrada de glucosa en sus clulas (proceso que
tiene lugar durante y despus de la ingesta alimenticia), secretando insulina, hormona
que en estados basales de glucemia, se encuentra almacenada como proinsulina en las
clulas de los islotes pancreticos de Langerhans.

Cuando la concentracin de
glucosa en plasma es superior al
valor normal (5 mM), las
clulas del pncreas captan
rpidamente el monosacrido
mediante la protena
transportadora de glucosa
GluT2. La elevada constante de
transporte propia de esta
protena (aproximadamente 60
mM) permite la entrada de
glucosa segn una cintica
lineal y no saturable en
condiciones fisiolgicas. En el
interior celular, la glucosa, por la
accin cataltica de la
glucocinasa, se convierte
inmediatamente en glucosa-6fosfato que sigue la va
glucoltica. La activacin de esta
ruta degradativa favorece la
entrada de Ca2+ en las clulas
pancreticas a travs de los
canales situados en la
membrana plasmtica y, como
consecuencia, la liberacin de insulina por exocitosis.
Una vez en el torrente circulatorio, la insulina se une a los receptores especficos
presentes en la membrana plasmtica de las clulas de diferentes tejidos. Estos
receptores son protenas que atraviesan la membrana plasmtica y poseen actividad
tirosina-cinasa, a las que se une la insulina para iniciar una cascada de sealizacin que
regula la transcripcin de genes determinados, la sntesis de determinadas protenas y la
actividad de enzimas citoslicas.
Por otra parte, el descenso de la concentracin de glucosa que se produce durante el
ayuno induce a que las clulas del pncreas secreten glucagn. Esta hormona se une
a receptores especficos (presentes en hepatocitos y adipocitos) que a su vez se acoplan
a protenas G heterotrimricas, lo que activa la cascada de sealizacin de la adenilato
ciclasa. Esta enzima asociada a la membrana plasmtica cataliza la transformacin de
ATP en AMPc, segundo mensajero que, al unirse a algunas protenas citoslicas, modula
su actividad biolgica.
La protena cinasa A (PKA) es una de estas protenas para las que el AMPc es activador
alostrico que se une al correspondiente centro regulador de la enzima, induciendo la
disociacin de las subunidades reguladoras y catalticas; estas ltimas quedan as
dispuestas para la unin de las correspondientes protenas sustrato, a las que fosforila a
expensas de ATP y, como consecuencia, modifica su actividad.

ENZIMA

VA METABLICA
EN LA QUE EJERCE
FORMA
SU EFECTO
LOCALIZACIN
REGULADOR Y
PRINCIPAL
ACTIVA
REACCIN QUE
CATALIZA

EFECTO DEL INCREMENTO DEL


COCIENTE [I]/[G]
SOBRE

ACTIVIDAD
ACTIVIDAD DE LA
CATALTICA DE
VA METABLICA
LA ENZIMA

Degradacin del
glucgeno

Glucgeno
fosforilasa

Hgado
Glucgeno +
Pi &127; Glucosa 1P
Msculo
+ Glucgeno
esqueltico

()

Disminucin de la
glucogenlisis

No-P

(+)

Activacin de la
glucogenosntesis

No-P

(+)

Activacin de la
gluclisis

(+)

Activacin de la
biosntesis de cidos
grasos

()

Inactivacin de la
liplisis

(n glucosa) ([n-1]
glucosa)
Biosntesis de
glucgeno
Glucgeno
sintasa

UDP-Glucosa +
Hgado
Glucgeno&127; UDP
+ Glucgeno
Msculo
esqueltico
(n glucosa) ([n+1]
glucosa)
Glucolisis

Piruvato
cinasa

Fosfoenolpiruvato +
ADP +
(isoforma L) H+&127; Piruvato +
ATP
Biosntesis de cidos
grasos

AcetilCoA
carboxilasa

Hgado

Hgado

Acetil CoA + ATP +


Tejido adiposo
HCO3 -&127; Malonil
+
CoA + ADP + Pi + H

No-P

Degradacin de
triacilgliceroles de los
depsitos lipdicos
Triacilglicerol
Tejido adiposo
lipasa
Triacilglicerol +
HOH &127;cido
graso + diacilglicerol

Enzimas cuya actividad cataltica se regula por fosforilacin.


La tabla de ms arriba recoge una serie de enzimas con importante funcin reguladora de
diferentes vas metablicas y cuya actividad cataltica depende de su estado de
fosforilacin, que a su vez viene determinado por la actividad de protenas cinasa y
fosfoprotenas fosfatasa dependiente de la seal hormonal [I]/[G].
Entre las enzimas indicadas, son sustratos de la PKA: la glucgeno sintasa, la piruvato
cinasa, la acetilCoA carboxilasa y la triacilglicerol lipasa. La fosforilacin y activacin de la
glucgeno fosforilasa depende de la glucgeno fosforilasa cinasa, enzima que es
sustrato de la PKA. Todas las enzimas citadas en su estado fosforilado son sustrato de la
fosfoprotena fosfatasa cuya
actividad se estimula en respuesta a
la insulina.
Son tambin sustratos de la PKA las
protenas que se citan a
continuacin y que desempean
importantes funciones reguladoras:
1) La enzima bifuncional fructosa6-P cinasa 2/fructosa-2,6-bifosfato
fosfatasa 2 encargada de sintetizar
y degradar la fructosa-2,6bifosfato. Este metabolito es
importante activador de la
fosfofructocinasa glucoltica, enzima
clave en el control de esta va. La
fructosa-2,6-bifosfato es tambin
inhibidor de la fructosa-1,6-bifosfato
1 fosfatasa, reguladora de la
gluconeognesis. El incremento de
la relacin [I]/[G], regula la velocidad
de ambas vas centrales del
metabolismo de la glucosa, tanto por
la detencin de los procesos de
fosforilacin (inducidos por la
protena cinasa), como por la
estimulacin de la hidrlisis de
enlaces ster fosfato (catalizada por la fosfoprotena fosfatasa).
2) La protena inhibidora de la fosfoprotena fosfatasa que se activa por fosforilacin.
En su estado fosforilado, este inhibidor contribuye al mantenimiento de la glucgeno
fosforilasa cinasa y de la glucgeno fosforilasa en su forma fosforilada y activa; a la vez,
este estado de fosforilacin inactiva a la glucgeno sintasa y como consecuencia, la
glucogenolisis es muy activa. El incremento de la relacin [I]/[G], favorece la

desfosforiacin de las enzimas del metabolismo del glucgeno y conduce a la


estimulacin de la glucogenosntesis.
Una protena citoplasmtica regulada por fosforilacin dependiente de la seal de insulina
pero, a diferencia de las anteriores, a travs de la va de sealizacin de la fosfatidilinosiltol 3 cinasa, es la glucgeno sintasa cinasa 3. Esta enzima, que se encuentra
entre las protenas con ms participacin en la fosforilacin e inactivacin de la glucgeno
sintasa, es activa en su forma no fosforilada. Su fosforilacin implica su incapacitacin
para fosforilar y con ello inactivar a la glucgeno sintasa que a su vez cataliza la etapa la
limitante de velocidad en la sntesis de glucgeno. Como consecuencia, el incremento de
la relacin [I]/[G], tiene como efecto metablico, la estimulacin de la glucogenosntesis.
Conclusin
El pncreas es el rgano esencial para el control de la glucemia haciendo posible el
mantenimiento, prcticamente constante, de la concentracin de glucosa en sangre. Esa
funcin clave la desempea a travs de modificaciones en la relacin de concentraciones
plasmticas de dos hormonas, insulina y glucagn que el propio rgano biosintetiza y
secreta.
La primera de las hormonas citadas reduce la glucemia y estimula los procesos
anablicos: sntesis de lpidos, glucogenosntesis y sntesis de protenas, mientras que la
segunda, motiva aumento de la concentracin de glucosa en plasma y estimula la
glucogenlisis en el hgado, la liplisis en el tejido adiposo y la degradacin de las
protenas en el msculo esqueltico.