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Arlindo Ugulino Netto PATOLOGIA MEDICINA P4 2009.

FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.

PATOLOGIA
INTRODUO PATOLOGIA
(Prof Raimundo Sales)
O termo patologia significa, ao p da letra, o estudo (logos) do sofrimento (pathos). A patologia , portanto, um
ramo da cincia que visa realizar uma ponte entre as cincias mdicas bsicas prtica clnica, estando voltada ao
estudo das alteraes estruturais e funcionais que ocorrem nas clulas, tecidos e rgos decorrentes das doenas.
A patologia faz uso de tcnicas moleculares, microbiolgicas, imunolgicas e morfolgicas para explicar as
causas e os motivos dos sinais e sintomas que os pacientes manifestam, fornecendo uma base racional para uma
abordagem clnica e o tratamento.
O estudo da patologia est dividido em duas grandes correntes:
Patologia geral: aborda as reaes bsicas das clulas e dos tecidos aos estmulos anormais relacionados s
doenas.
Patologia sistmica (especial): examina as respostas especficas de rgos e tecidos especializados a
estmulos moderadamente definidos.
Os quatro aspectos das doenas que formam a base da patologia so as suas causas (etiologia), os
mecanismos de seu desenvolvimento (patogenia), as alteraes estruturais induzidas nas clulas e nos rgos
(alteraes morfolgicas) e as conseqncias funcionais das alteraes morfolgicas (significado clnico).
Etiologia ou causa: considera-se que existam duas classes principais de fatores etiolgicos: intrnsecos ou
genticos, e adquiridos (ou seja, de forma infecciosa, nutricional, qumico, fsico).
Patogenia: se refere sequncia de eventos da resposta das clulas ou dos tecidos ao agente etiolgico,
desde o estmulo inicial at a expresso final da doena em si.
Alteraes morfolgicas: referem-se s alteraes estruturais nas clulas ou nos tecidos que so
caractersticos da doena ou levam ao diagnstico do processo etiolgico.
Desordens funcionais e manifestaes clnicas: a natureza das alteraes morfolgicas e sua distribuio nos
diversos rgos o tecidos influencia a funo normal e determina as caractersticas clnicas (sinais e sintomas),
curso e prognstico de uma doena. As interaes clula-clula e clula-matriz contribuem de forma
significativa para a resposta s leses levando, em conjunto, leso tecidual e do rgo, que so to
importantes quanto o dano celular na definio dos padres morfolgicos e clnicos da doena.

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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.

PATOLOGIA
LESO E MORTE CELULAR
(Prof Raimundo Sales)
A leso celular decorrente de um intenso processo de estresse com o qual a clula no capaz de lidar ou
quando elas so expostas a agentes perniciosos. A leso pode cursar por um estgio reversvel at culminar na morte
clula, caracterizada por sua completa inativao da clula. Essas alteraes so discutidas nos seguintes tpicos:
 Leso celular reversvel: caracterizada, inicialmente, por alteraes funcionais e morfolgicas que podem ser
reversveis caso a fonte nociva seja retirada. A leso celular reversvel pode ser caracterizada por reduo na
quantidade de adenosina trifosfato (ATP) e edema celular causado por alteraes na concentrao de ons e
influxo de gua.
 Leso irreversvel e morte celular: quadro causado pela progresso do dano, em que a leso se torna
irreversvel e a clula no apresenta mais meios de se recuperar. Em outras palavras, leso celular irreversvel
significa a morte celular.

MECANISMO DE ADAPTAO CELULAR AO CRESCIMENTO E DIFERENCIAO


As clulas respondem ao aumento da demanda e ao estmulo externo por meio da hiperplasia (aumento de
nmero celular) ou da hipertrofia (aumento do volume celular), e respondem reduo de nutrientes e de fatores de
crescimento pela atrofia (reduo do volume celular). Em algumas situaes, as clulas mudam de um tipo para outro
diferente por meio do processo conhecido como metaplasia.
HIPERPLASIA
A hiperplasia significa um aumento no nmero de clulas de um rgo ou tecido, geralmente resultando em um
aumento do seu volume. Apesar de a hiperplasia e de a hipertrofia serem dois processos distintos, frequentemente
ocorrem juntas e podem ser desencadeadas pelos mesmos estmulos externos (como o crescimento uterino induzido
por hormnios durante a gravidez, por exemplo).
A hiperplasia ocorre se a populao celular for capaz de sintetizar DNA, permitindo, assim, que ocorra mitose.
Por outro lado, a hipertrofia envolve o aumento do volume celular sem que ocorra diviso celular. A hiperplasia pode
ser fisiolgica ou patolgica:
Hiperplasia fisiolgica: pode ser dividida ainda em dois tipos: (1) hiperplasia hormonal, a qual aumenta a
capacidade funcional de um tecido quando necessrio (Ex: proliferao do epitlio glandular da mama
feminina na puberdade e durante a gravidez); e (2) hiperplasia compensatria, na qual ocorre aumento da
massa tecidual aps dano ou resseco parcial (como a regenerao as clulas hepticas aps leso). A
hiperplasia geralmente causada pela produo local de fatores de crescimento, aumento dos receptores de
fatores de crescimento nas clulas envolvidas no processo ou a ativao de determinadas vias intracelulares.
Na hiperplasia hormonal, os prprios hormnios podem atuar como fatores de crescimento e desencadear a
transcrio de vrios genes celulares. A fonte dos fatores de crescimento na hiperplasia compensatria e os
estmulos para sua produo no esto bem definidos. Admite-se que o aumento no volume tecidual aps
alguns tipos de perda celular ocorre tanto atravs da proliferao das clulas remanescentes como tambm
atravs do desenvolvimento de novas clulas a partir de clulas-tronco.
Hiperplasia patolgica: geralmente causada pela estimulao excessiva das clulas alvo por hormnios ou
por fatores de crescimento. A hiperplasia endometrial um exemplo de hiperplasia hormonal anormal: quando
o equilbrio de estrognio e a progesterona est alterado, ocorre um desenvolvimento anormal das glndulas
endometriais, gerando um tipo de sangramento menstrual anormal. importante saber, porm, que a
hiperplasia patolgica representa um solo frtil onde a proliferao cancerosa pode se instalar. Ex: Psorase
(surgimento de placas escamosas na pele de etiologia desconhecida); vrus de papiloma humano.
HIPERTROFIA
A hipertrofia se refere a um aumento no tamanho das clulas, resultando em um aumento no tamanho geral do
rgo ou tecido. importante saber que o aumento celular no causado por algum tipo de edema, mas sntese de
mais componentes estruturais.
Como foi mencionado anteriormente, as clulas capazes de se dividirem podem responder ao estresse,
sofrendo tanto hiperplasia quando hipertrofia, enquanto as clulas que no se dividem (como as clulas do miocrdio)
sofrem hipertrofia. A hipertrofia pode ser fisiolgica (como a hipertrofia fisiolgica induzida por hormnio que ocorre
com o tero por meio do estrognio e dos seios por meio da prolactina) e patolgica, sendo causada pelo aumento da
demanda funcional ou por estmulos hormonais especficos.

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Os mecanismos da hipertrofia (como a cardaca) envolvem muitas vias de transduo de sinais, levando
induo de vrios genes que, por sua vez, estimulam a sntese de numerosas protenas celulares. Os genes que so
estimulados durante a hipertrofia incluem aqueles que codificam fatores de transcrio, fatores de crescimento (como o
TGF-), e agentes vasoativos (agonitas -adrenrgicos, endotelina-1 e angiotensina II). Alguns tecidos apresentam
sinais que desencadeiam essas mudanas em seus genes: desencadeadores mecnicos (como o estiramento),
desencadeadores trficos (como os fatores de crescimento polipeptdicos), etc.
ATROFIA
Atrofia consiste na reduo no tamanho da clula devido perda de substancia celular, representando uma
forma de resposta de adaptao celular que pode culminar em morte. A atrofia pode ser fisiolgica (comum durante as
fases iniciais do desenvolvimento) ou patolgica (depende da causa e pode ser localizada ou generalizada).
As causas mais comuns de atrofia so: diminuio da carga (atrofia por desuso); perda da inervao (perda da
ao trfica exercida por algum nervo); diminuio do suprimento sanguneo (isquemia, como o que ocorre com o
crebro na velhice, presumivelmente porque a aterosclerose reduz o seu suprimento sanguneo); nutrio inadequada
(marasmo); perda da estimulao endcrina; envelhecimento (atrofia senil); presso (compresso de um tecido por um
longo perodo de tempo).
Admite-se que os mecanismos bioqumicos responsveis pela atrofia afetem o equilbrio entre a sntese e a
degradao de protenas. O aumento na degradao de protenas provavelmente desempenha um papel importante na
atrofia.
METAPLASIA
A metaplasia uma alterao reversvel na qual um tipo de clula
adulta substituda por outro tipo de clula adulta. A metaplasia mais comum
a do epitlio colunar para escamoso que pode ocorrer no trato respiratrio
em resposta a irritao crnica (como a causada pelo cigarro). Se as
influncias que predispem metaplasia persistem, elas podem induzir
transformaes malignas no epitlio metaplsico.
A metaplasia no resulta de uma alterao do fentipo de uma clula diferenciada; ao contrrio, o resultado
de uma reprogramao de clulas-tronco (stem cells ou clulas de reserva) que sabemos existir nos tecidos normais
ou de clulas mesenquimatosas indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo. Em uma alterao metaplsica, esses
precursores celulares seguem uma nova via de diferenciao. A diferenciao de clulas-tronco em uma linhagem
particular ocorre por meio de sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular
no ambiente que cerca a clula. No caso das metaplasias, h uma desordem na sinalizao feita por esses estmulos
externos, desencadeando a origem de vias metaplsicas para as clulas tronco do tecido acometido por um fator
irritante.
OBS: O epitlio estratificado escamoso um epitlio de revestimento encontrado nas mucosas (esfago, vagina, colo
do tero, etc) e na pele. A diferena que nestes, o epitlio queratinizado e naquele, no-queratinizado. Nas
mucosas (como a oral), no h a presena da camada crnea (mais superficial), por isso, a sua transparncia rosada
caracterstica.
OBS: O epitlio simples colunar ciliado dos brnquios pulmonares, como um exemplo de metaplasia, substitudo por
um epitlio estratificado escamoso quando submetido a um processo irritativo crnico (como o que faz o cigarro).
Admite-se que esta troca de epitlio uma forma de defesa do organismo, pois h uma troca de um tecido por outro
mais resistente. O problema a perda dos clios dessa regio, que por si s, servem de barreira fsica contra agentes
invasores alm de exercer uma funo na retirada do muco produzido pelas clulas caliciformes do epitlio colunar.
Admite-se ainda que esta desvio no desenvolvimento das clulas-tronco do epitlio pulmonar se deva aos efeitos que a
nicotina e substancias homlogas exera sobre estas clulas, induzindo-as a produzir um epitlio metaplsico.
As vezes reas de fibrose pode gerar uma ossificao e, como consequncia, uma metaplasia ssea. Um
exemplo bsico chama-se miosite ossificante: leses em regies de compartimento muscular pode gerar
uma extravasamento demasiado de sangue, formando um hematoma. Esta coleo sangunea pode passar
por um processo de ossificao, caracterizando uma metaplasia ssea.
O esfago um tubo muscular revestido por epitlio estratificado escamoso no-queratinizado. Indivduos que
apresentam refluxo, expem o epitlio esofagiano a um refluxo de pH muito baixo. Com o tempo, possvel
encontrar ilhotas de tecido gstrico em toda extenso do esfago (caracterizado um processo metaplsico).
Este quadro conhecido como esfago de Barret. Como a metaplasia um processo reversvel, tratando-se
o refluxo, trata-se este processo patolgico.

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NEOPLASIA
A neoplasia (crescimento novo) o termo que
designa alteraes celulares que acarretam um
crescimento exagerado destas clulas, ou seja,
proliferao celular anormal, sem controle e autnomia,
na qual reduzem ou perdem a capacidade de se
diferenciar, em consequncia de mudanas nos genes
que regulam o crescimento e a diferenciao celulares.
A neoplasia pode ser maligna ou benigna.
No caso dos bronquios de um fumante crnico,
depois de instalada a metaplasia, passa-se a
desenvolver um tecido neoplsico acima desta camada
metaplsica. A neoplasia, portanto, um processo
irreversvel caracterizado por desenvolver carcinomas
na regio lesada.
OBS3: O termo displasia empregado tanto no sentido de leso pr-cancerosa, como no sentido de m-formao (Ex:
displasia ssea: falta de mineralizao ssea).
4
OBS : A literatura consta como leses reversveis: hipertrofia, hiperplasia, atrofia, metaplasia e, em certos casos, a
displasia. Apenas a neoplasia uma formao irreversvel do ponto de vista fisiolgico.

CAUSAS DAS LESES CELULARES


As causas das leses celulares variam de causas como violento fator fsico externo (como o que ocorre em
acidentes automobilsticos) a causas endgenas (como mutaes sutis que possa alterar alguma enzima vital, que
altera toda uma funo metablica). Os principais estmulos nocivos podem ser listados a seguir:
 Ausncia de oxignio (hipxia). A carncia do O2, molcula que funciona como ltimo aceptor de eltrons da
cadeia respiratria causa leso celular justamente pela reduo da respirao aerbica oxidativa. A hipxia
deve ser diferenciada da isquemia, que a perda do suprimento sanguneo adequado devido obstruo do
fluxo arterial ou reduo da drenagem venosa de um tecido. A isquemia compromete no apenas o suprimento
de oxignio, mas tambm de substratos metablicos como a glicose. Consequentemente, tecidos isqumicos
so danificados mais rapidamente do que tecidos hipxicos. Uma causa de hipxia a oxigenao inadequada
do sangue devido insuficincia cardiorrespiratria. Outra causa menos frequente a perda da capacidade
carreadora de oxignio pelo sangue como o que ocorre na anemia (na qual ocorre anxia sem isquemia) ou na
intoxicao por monxido de carbono.
OBS5: Como veremos adiante, o mecanismo da leso
isqumica est relacionada com eventos moleculares
intracelulares que desencadeiam na leso celular
irreversvel (morte celular): ao se formar um foco isqumico
(por trombo em pequenos vasos, por exemplo), todo o
grupo celular irrigado por este vaso sofre com a carncia de
O2. Este o fator determinante para o incio das leses: a
clula sem O2, perde seu receptor final de eltrons na
cadeia respiratria, passando a realizar, agora, respirao
anaerbica. A consequncia mais alarmante a carncia
+
+
energtica: sem ATP, a bomba de Na -K deixa de
+
funcionar corretamente. Isto gera um maior influxo de Na ,
2+
Ca (este responsvel por ativar enzimas intracelulares
que podem destruir as organelas da prpria clula) e,
consequentemente, H2O, gerando um edema celular
generalizado com a formao de focos calcificados, perda
das microvilosidades e formao de bolhas (o que ainda
uma leso reversvel). Alm disso, h uma carncia de
glicognio e uma consequente diminuio do pH (devido ao
+
uso da gliclise anaerbica e a produo de lactato e H ), o
que acarreta na condensao da cromatina nuclear. Com o
desenvolver deste processo, a clula chega a um ponto
irreversvel, em que ocorre a ruptura da membrana celular
ou falncia mitocondrial, gerando a morte celular.

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 Agentes fsicos. esto inclusos traumas mecnicos, temperaturas extremas (queimaduras ou frio intenso),
mudanas bruscas na presso atmosfrica, radiao, choque eltrico, etc.
 Agentes qumicos e drogas. Substancias qumicas como a glicose ou o sal em concentraes hipertnicas
podem causar leso celular diretamente ou pela alterao da homeostasia eletroltica das clulas. At mesmo
o oxignio, em altas concentraes, pode ser altamente txico. Quantidades mnimas de agentes conhecidos
como venenos (tais como arsnico, cianeto ou sais de mercrio) podem destruir um grande nmero de clulas
em poucos minutos ou horas e causar morte. Outras substancias, presentes no cotidiano, podem causar,
gradativamente, morte celular: poluentes, inseticidas, monxido de carbono, lcool e narcrticos, etc.
 Reaes imunolgicas. Apesar de o sistema imunolgico desempenhar uma funo essencial de defesa contra
agentes infecciosos, as reaes imunolgicas causam como conseqncias algumas leses celulares.
 Distrbios genticos. A leso gentica resulta em um defeito to grave como uma malformao congnita
associada a sndromes (como a Sndrome de Down), relacionada a distrbios cromossmicos, ou to sutil a
ponto de reduzir a vida dos eritrcitos devido substituio de um nico aminocido na cadeia da hemoglobina
(como ocorre na anemia falsiforme).
 Desequilbrios nutricionais. Deficincias protico-calricas causam um nmero impressionante de mortes,
especialmente na populao de baixo poder aquisitivo. Problemas nutricionais podem ser causados pelas
prprias pessoas, como no caso da anorexia nervosa ou da desnutrio auto-induzida. Ironicamente, excessos
nutricionais tambm se tornam causas importantes de leso celular.

MECANISMOS DAS LESES CELULARES


Os mecanismos bioqumicos responsveis pela leso celular so complexos. Entretanto, existem vrios
princpios que so relevantes na maioria das leses celulares:
 A resposta celular a estmulos nocivos depende do tipo da leso, sua durao e gravidade.
 As consequncias da leso celular dependem do tipo, estado e grau de adaptao da clula danificada. O
estado nutricional e hormonal da clula e suas necessidades metablicas so importantes na resposta s
leses.
 A leso celular resulta de anormalidades funcionais e bioqumicas em um ou mais componentes essenciais:
fosforilao oxidativa e produo de ATP; membranas celulares; sntese protica; citoesqueleto; integridade do
componente gentico da clula.

DIMINUIO DO ATP
A diminuio do ATP e a reduo de sua sntese esto frequentemente associadas a leses hipxicas e
qumicas (txicas). Esta diminuio extremamente malfica clula, uma vez que o fosfato de alta energia, na forma
de ATP, necessrio para vrios processos sintticos e de degradao na clula: transporte de membrana, sntese
protica, lipognese e reaes de deacilao-reacilao, necessrias para as alteraes que ocorrem com os
fosfolipdeios.
A reduo do ATP a menor que 5% a 10% dos nveis normais, tem efeito disseminados em muitos sistemas
celulares crticos:
 A atividade da bomba de sdio da membrana plasmtica dependente de energia (Na+/K+ - ATPase) est
reduzida. Uma falha nesse sistema causa acmulo intracelular de sdio e perda de potssio da clula. Este

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sdio intracelular atrai a gua do lquido intersticial, gerando edema celular e dilatao do retculo
endoplasmtico.
 Se o suprimento de oxignio para clula reduzido, a fosforilao oxidativa fica dependente da gliclise
anaerbica para a produo de energia. Esta gliclise resulta, alm de uma reduo brusca dos depsitos de
glicognio celular, em um acmulo de cido ltico e fosfato inorgnicos, reduzindo o pH intracelular,
resultando na diminuio da atividade de muitas enzimas celulares alm da condensao da cromatina
nuclear.
2+
 A deficincia da bomba de Ca resulta no influxo de clcio, o qual, em excesso, passa a exercer efeito
deletrio para vrios componentes celulares.
 Com a diminuio prolongada do ATP, ocorre uma ruptura estrutural dos mecanismos de sntese protica
manifestada pelo deslocamento dos ribossomos do retculo endoplasmtico granular e dissociao dos
polissomos em monossomos. Finalmente, ocorre um dano irreversvel s membranas mitocondriais e
lisossomais, levando a necrose celular.
DANO MITOCONDRIAL
As mitocndrias tornam-se alvos importantes para virtualmente todos os tipos de estmulos nocivos, incluindo
as toxinas e a hipxia. Elas podem ser danificadas pelo aumento do Ca2+ no citosol, pelo estresse oxidativo, pela
degradao dos fosfolipdios pelas vias da fosfolipase A2 e da esfingomielina, e pelos produtos de degradao dos
lipdios derivados dessas reaes, tais como os cidos graxos livres e a ceramida.
A leso mitocondrial geralmente causa a formao de um canal de alta condutncia, chamado poro de
transio de permeabilidade mitocondrial, na membrana mitocondrial interna. Apesar de ser reversvel nos estgios
iniciais, este poro torna-se permanente caso o estmulo nocivo persista. Como a manuteno do potencial de
membrana crtico para a fosforilao oxidativa da mitocndria, o poro de transio de permeabilidade mitocondrial
significa uma sentena de morte para a clula. O dano mitocondrial pode ainda estar associado ao extravasamento do
citocromo C (componente integral da cadeia de transporte de eltrons) no citosol.
FLUXO INTRACELULAR DE CLCIO E PERDA DA HOMEOSTASIA DO CLCIO
Os ons clcio so importantes mediadores da leso celular. A isquemia e certas toxinas causam um aumento
inicial da concentrao de clcio no citosol devido ao influxo de Ca2+ atravs da membrana plasmtica e liberao do
Ca2+ das mitocndrias e do retculo endoplasmtico.
2+
Esse aumento intracelular de Ca , por sua vez, ativa vrias enzimas que possuem efeitos celulares deletrios
em potencial: ATPases (reduzindo ainda mais os nveis de ATP), fosfolipases e as endonucleases. O aumento de
nveis intracelulares Ca2+ tambm causa um aumento na permeabilidade mitocondrial e induz a apoptose.
ACMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGNIO
As clulas geram energia reduzindo o oxignio molecular em gua. Durante este processo, pequenas
quantidades de formas reativas do oxignio parcialmente reduzidas so produzidas como um produto no desejado da
respirao mitocondrial. Algumas dessas formas so radicais livres que danificam os lipdios, as protenas e os cidos
nuclicos. Elas so chamadas de espcies reativas de oxignio. Um desequilbrio entre os sistemas de gerao e
eliminao de radicais livres causam um estresse oxidativo, condio que tem sido associada com a leso celular
vista em muitas condies patolgicas.
Os radicais livres so espcies qumicas que possuem um nico eltron sem um par correspondente na rbita
eletrosfrica externa. A energia criada por essa configurao instvel liberada atravs de reaes com molculas
adjacentes (como protenas, lipdios, carboidratos ou cido nuclicos).
Os radicais livres podem ser criados nas clulas de vrias maneiras:
 Absoro de energia radiante (como luz ultravioleta, raios X, radiaes ionizantes);
 Metabolismo enzimtico de substancias qumicas exgenas ou drogas;
 As reaes de reduo-oxidao que ocorrem durante os processos metablicos normais.
 Metais de transio como o ferro e o cobre que doam ou aceitam eltrons livres durante as reaes
intracelulares e catalisam a formao de radicais livres.
 O xido ntrico (NO), importante mediador qumico gerado por clulas endoteliais, macrfagos, neurnios e
outros tipos celulares. Ele pode atuar como radical livre e tambm pode ser convertido a um nion altamente
reativo, como em NO2 e NO3-.
Os efeitos dessas espcies reativas so amplos, mas trs reaes so particularmente relevantes para a leso
celular:
 Peroxidao lipdica das membranas;
 Modificao oxidativa das protenas;
 Leses no DNA.

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OBS6: As clulas desenvolvem mltiplos mecanismos para remover os radicais livres reduzindo, assim, o grau de
leso. Os principais sistemas enzimticos e no-enzimticos que contribuem para a desativao das reaes de
radicais livres incluem:
 Antioxidantes que bloqueiam o incio da formao dos radicais livres ou os inativa, cessando a leso causada
por eles. Exemplos incluem vitaminas lipossolveis A e E, como o cido ascrbico no citosol.
 O prprio ferro e o cobre podem catalisar a formao de espcies reativas de oxignio.
 Uma srie de enzimas que agem como sistema de recolhimento (eliminador) de radicais livres e que degradam
perxido de hidrognio e nion superxido.
DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA
A perda inicial da permeabilidade seletiva da membrana leva, finalmente, a um dano evidente da membrana,
sendo uma caracterstica consistente da maioria dos tipos de leso celular. O dano membrana pode afetar a
mitocndria, a membrana plasmtica e outras membranas celulares. Nas clulas isqumicas, os defeitos nas
membranas podem resultar de uma srie de eventos envolvendo a diminuio de ATP e a ativao das fosfolipases
modulada pelo clcio.
Vrios mecanismos bioqumicos podem contribuir para o dano da membrana: disfuno mitocondrial; perda
dos fosfolipdios de membrana; anormalidades do citoesqueleto; espcies reativas de oxignio; produtos de
degradao de lipdios; etc.
TIPOS DE LESES CELULARES IRREVERSVEIS
Estmulos nocivos persistentes ou excessivos levam a clula a cruzar o limiar da leso irreversvel. A leso
irreversvel, na maioria dos casos, est associada morte celular. Esta morte pode ser causada, entre outros motivos,
por rompimento da membrana celular, por edema lisossomal, por vacuolizao das mitocndrias com reduo da
capacidade de gerar ATP, etc. Estruturas laminares compostas de grandes massas de fosfolipdios (as figuras de
mielina) derivadas das membranas danificadas das organelas e da membrana plasmtica aparecem inicialmente
durante o estgio reversvel e se tornam mais pronunciadas nas clulas que sofreram dano irreversvel.
Vale salientar tambm que, entre essas leses irreversveis, podemos destacar trs leses que acometem o
ncleo celular, o que de forma indireta, interfere na maquinaria biolgica da clula. So as seguintes:
Picnose celular: condensao generalizada do ncleo, o qual passa a apresentar um aspecto puntiforme.
Alm do encolhimento do ncleo, percebe-se um aumento da basofilia da cromatina.
Cariorrxis: fragmentao do ncleo e do material gentico por ele abrigado.
Carilise: dissoluo do material gentico, fazendo com que o ncleo apresente um aspecto plido.
caracterizada por uma diminuio da basofilia da cromatina, alterao que possivelmente reflete a atividade da
DNAse.

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MORTE CELULAR
Clulas que sofreram leses irreversveis invariavelmente sofrem alteraes morfolgicas que so
reconhecidas como morte celular. Existem dois tipos de morte celular, a necrose e a apoptose, que diferem quanto a
sua morfologia, mecanismos e papis que desempenham nas doenas e fisiologia. Enquanto que a necrose sempre
um processo patolgico, a apoptose ocorre em vrias funes normais e no est necessariamente associada leso
celular. Cabe ainda diferenciar a autlise das demais modalidades de morte celular.
Necrose: ocorre quando o dano s membranas muito severo, de modo que as enzimas lipossmicas entram
no citoplasma e digerem a clula e os componentes celulares extravasam. Admite-se que um tecido seja
classificado como necrosado quando este representa apenas uma rea restrita que se encontra circundando
por tecido vivo, ou seja, um tecido necrosado se restringe a apenas uma rea de necrose contida em um
organismo vivo. caracterizada ainda por causar inflamao no tecido circunjacente. Ex: o infarto do
miocrdio gera uma rea restrita de tecido morto no contexto de um organismo vivo. A necrose sempre
causada por um fator externo e patolgico, como uma isquemia, por exemplo.
Apoptose: ocorre quando os estmulos nocivos danificam o DNA, o qual induz a dissoluo nuclear sem perda
total da integridade das membranas. A apoptose , portanto, a via de morte celular que induzida por um
programa intracelular altamente regulado, no qual as clulas destinadas a morrer ativam enzimas que
degradam seu DNA nuclear e as protenas citoplasmticas. A apoptose, diferentemente da necrose, causada
por fatores internos, caracterizados por uma auto-programao de destruio celular. As enzimas envolvidas
com a apoptose so as chamadas caspases. Diferentemente da necrose, no causa inflamao.
Autlise: destruio da massa celular que ocorre post-mortem.
NECROSE
Depois de instalada a isquemia e a carncia de ATP, e depois que a clula tenha sofrido qualquer mecanismo
de leso irreversvel, o tecido entra em necrose. A massa de clulas em necrose pode apresentar diversos padres
morfolgicos:
Necrose coagulativa: acontece principalmente nos rgos parenquimatosos (slidos). Implica a preservao
do contorno bsico da clula por pelo menos alguns dias. Os tecidos afetados apresentam uma textura firme,
de modo que as clulas que o compem apresentem uma delimitao visvel, uma vez que suas protenas
estruturais no sofreram ao de hidrolases. Presumivelmente, a leso ou o aumento subsequente da acidose
intracelular desnatura no somente as protenas estruturais mas tambm as enzimas, bloqueando, assim, a
protelise celular. Ex: no infarto agudo do miocrdio, as clulas acidfilas, coaguladas, sem ncleo podem
persistir por semanas. Finalmente, as clulas do miocrdio necrosadas so removidas por fragmentao e
fagocitose dos restos celulares por leuccitos removedores e pela ao de enzimas lisossmicas proteolticas
trazidas pelos leuccitos que migram para a regio. Este tipo de necrose caracterstica geral dos tecidos
quando submetidos a morte por hipxia, exceto as clulas que compem o tecido nervoso.
Necrose liquefativa: neste tipo de necrose, independente da patogenia, a liquefao digere completamente as
clulas mortas. O resultado final a transformao do tecido em uma massa viscosa de odor e cor
caracterstica. Se o processo for iniciado por uma inflamao aguda, o material geralmente um amarelo
cremoso devido a presena de leuccitos mortos, sendo chamado de pus. Ex: comum este tipo de necrose
em certas infeces bacterianas focais ou fngicas; por razes desconhecidas, a morte das clulas nervosas
leva a este tipo de necrose. Abcessos cheios de secreo purulenta exemplo de necrose liquefativa.
Necrose caseosa: do latim, caseus = queijo. uma forma distinta de necrose coagulativa, encontrada mais
frequentemente em focos de tuberculose. O termo caseosa derivado da aparncia macroscpica semelhante
a queijo branco da rea de necrose. Ao contrrio da necrose de coagulao, a arquitetura est completamente
destruda.
Esteatonecrose (necrose gordurosa): descreve reas de destruio de gordura que ocorre tipicamente como
resultado da liberao de lpases pancreticas ativadas no parnquima pancretico e na cavidade peritoneal
(como o que ocorre na pancreatite aguda). Este extravasamento faz com que enzimas pancreticas ativadas
quebrem as membranas dos adipcitos e os steres de triglicerdios contidos nestas clulas. Os cidos graxos
liberados se combinam com o clcio e produzem reas brancas visveis (saponificao) que permitem que o
cirurgio e o patologista identifiquem as leses (por eles chamados de leses em pingo de vela).
Necrose gangrenosa: causada por uma isquemia perifrica e acomete, na maioria das vezes, os membros
(como na diabetes; aterosclerose; Sndrome de Furnier, que a gangrena perineal). A gangrena apresenta um
odor forte e caracterstico pois na regio necrosada se desenvolvem bactrias Clostridium perfringens. Existem
dois tipos de gangrena: a gangrena mida (ocorre quando a necrose de coagulao modificada pela ao
de liquefao das bactrias e os leuccitos que so atrados para a regio) e a gangrena seca (ocorre quando
predominam os fenmenos coagulativos).

Arlindo Ugulino Netto PATOLOGIA MEDICINA P4 2009.1

FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.

PATOLOGIA
INFLAMAO AGUDA
(Prof Raimundo Sales)
A inflamao uma reao complexa a vrios agentes nocivos, como os microrganismos e clulas danificadas,
geralmente necrticas, que consiste de respostas vasculares, migrao e ativao de leuccitos e reaes sistmicas.
A principal caracterstica do processo inflamatrio , portanto, a reao dos vasos sanguneos, que leva ao acmulo de
fluido e leuccitos nos tecidos extravasculares.
A resposta inflamatria est intimamente associada a um processo de reparo. O processo inflamatrio
responsvel por destruir, diluir ou isolar o agente nocivo, alm de desencadear uma srie de eventos que tentam curar
e reconstruir o tecido danificado. Durante a fase de reparao, o tecido danificado substitudo por meio da
regenerao de clulas parenquimatosas nativas, pelo preenchimento com tecido fibroso (cicatrizao) ou, como
comum, por uma combinao desses dois processos.
A inflamao fundamentalmente um mecanismo de defesa do organismo, cujo objetivo final a eliminao da
causa inicial da leso celular e das conseqncias de tal leso. Entretanto, a inflamao e o reparo podem ser
potencialmente prejudiciais: a ltima fase do processo inflamatrio consiste em leso tecidual e necrose, o que no
condiz em um resultado satisfatrio. Por este motivo, existe o comrcio farmacutico dos medicamentos
antiinflamatrios, os quais devem agir, preferencialmente, nesta ltima fase danosa, controlando as sequelas danosas
da inflamao sem interferir em seus efeitos benficos.
A resposta inflamatria consiste em dois componentes principais: uma reao vascular e uma reao celular
(neutrfilos, moncitos, eosinfilos, basfilos e plaquetas).
A inflamao pode ser classificada ainda em aguda e crnica. A inflamao aguda se inicia rapidamente (em
alguns segundos ou minutos) e tem uma durao relativamente curta, de alguns minutos a vrias horas ou alguns dias.
Suas principais caractersticas so a exsudao de fluido e protenas plasmticas (edema) e a migrao de leuccitos,
predominantemente de neutrfilos. A inflamao crnica tem uma durao maior e est histologicamente associada
presena de linfcitos e macrfagos, proliferao de vasos sanguneos, fibrose e necrose tissular. No obrigado a
evoluo de uma inflamao aguda para uma fase crnica.
As reaes vasculares e celulares da inflamao aguda e da crnica so mediadas por fatores qumicos
derivados de protenas ou clulas plasmticas e so produzidos ou ativados pelo estmulo inflamatrio. Neste captulo,
ser dada nfase ao mecanismo da inflamao aguda.

HISTRICO
Apesar de as caractersticas clnicas da inflamao serem descritas em papiros egpcios (datados de
aproximadamente 3000 a.C.), Celso, um escritor romano do sculo I d.C., foi o primeiro a listar os quatro sinais
cardinais da inflamao (Sinais Cardinais de Celso): rubor (hiperemia), tumor (edema), calor (aumento da
temperatura local) e dor (algia). Esses sinais so tipicamente mais proeminentes na inflamao aguda do que na
crnica. Um quinto sinal clnico (sinal de Virchow), a perda da funo, foi posteriormente adicionado por Virchow.
Apenas no perodo do renascimento, em 1793, o cirurgio escocs John Hunter notou que a inflamao no
uma doena, mas uma resposta benfica e inespecfica do organismo que tem o intuito de debelar a permanncia do
hospedeiro nocivo.

NOES GERAIS SOBRE INFLAMAO AGUDA


Clinicamente, o a resposta inflamatria aguda inespecfica, ou seja, para qualquer que seja o agente
causador, o processo esterotipado (podendo variar apenas de intensidade). A inflamao aguda uma resposta
rpida a um agente nocivo encarregada de levar mediadores da defesa do hospedeiro (leuccitos e protenas
plasmticas) ao local da leso. A inflamao aguda possui trs fases principais: (1) alteraes no calibre vascular, que
levam a um aumento no fluxo sanguneo; (2) alteraes estruturais na microcirculao, que permitem que protenas
plasmticas e leuccitos deixem a circulao; (3) emigrao dos leuccitos da microcirculao, seu acmulo no foco de
leso e sua ativao para eliminar o agente nocivo.
1. Alterao vascular e do fluxo: so os primeiros sinais evidentes no foco inflamatrio, no intuito de aumentar o
fluxo sanguneo local para aumentar, deste modo, a demanda de clulas inflamatrias. Esta fase guiada,
praticamente, pela liberao de histamina e serotonina.
2. Aumento da permeabilidade vascular: a dilatao do vaso gera um aumento na permeabilidade vascular
daquela regio acometida pelo processo inflamatrio. Alm da ao da histamina e da serotonina, est fase
caracterizada pela ao das protenas do complemento (C3a e C5a).

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3. Exsudao leucocitria: processo pelo qual os leuccitos (mais especificamente, nesta fase inicial, o
polimorfonuclear neutrfilo) realizam a marginao, rolamento, adeso e diapedese (migrao) para alcanar o
tecido inflamado. Toda esta fase guiada pela ao das selectinas, integrinas e fatores quimiotticos.
OBS: A inflamao aguda , portanto, um evento vasculo-exsudativo. O extravasamento de fluido, protenas e clulas
sanguneas dos sistema vascular para o tecido intersticial ou as cavidades corporais chamado de exsudao. Um
exsudato um fluido inflamatrio extravascular que possui alta concentrao de protenas e fragmentos celulares
(aprensentando alta densidade). Por outro lado, um transudato um fluido com pequeno teor protico (sendo que a
maior parte composta por albumina) e de baixa densidade. Ele essencialmente um ultrafiltrado do plasma
sanguneo atravs da parede vascular sem que haja um aumento na permeabilidade vascular. O edema significa um
excesso de fluido no interstcio ou nas cavidades serosas; ele pode ser um exsudato ou um transudato. O pus, ou
exsudato purulento, um exsudato rico em leuccitos (neutrfilos, em sua maioria), fragmentos de clulas mortas e,
em muitos casos, microrganismos.
ESTMULOS PARA A INFLAMAO AGUDA
As reaes inflamatrias agudas so desencadeadas por vrios estmulos:
 Infeces e toxinas microbianas;
 Trauma (contuso ou penetrante);
 Agentes fsicos e qumicos (leso trmica, queimaduras ou congelamento; radiao; etc)
 Necrose tissular;
 Corpos estranhos;
 Reaes imunolgicas (tambm chamadas de reaes de hipersensibilidade)
ALTERAES VASCULARES
Por definio, a inflamao
a reposta de um tecido vivo
vascularizado a uma agresso. No
caso da inflamao aguda, seriam os
fenmenos
vasculares
que
acontecem nas primeiras horas da
inflamao. J que os dois principais
mecanismos da defesa do hospedeiro
contra os microrganismos (anticorpos
e
leuccitos)
se
encontram
normalmente na corrente sangunea,
os
fenmenos
vasculares
desempenham um papel de extrema
importncia na inflamao aguda.
As alteraes vasculares da inflamao aguda acontecem por meio dos seguintes fenmenos:
Alteraes no fluxo e calibre vasculares (alteraes hemodinmicas): essas alteraes se iniciam logo
aps a leso e se desenvolvem em graus variveis dependendo de sua gravidade. As alteraes so as
seguintes: vasodilatao (o que leva a um aumento focal do fluxo sanguneo, gerando o calor e o rubor)
induzida por fatores como a histamina, serotonina, leucotrienos e neuropeptdeo substncia P; aumento da
viscosidade sangunea (devido a maior presena de hemcias na regio); acmulo de leuccitos
(especialmente neutrfilos) na regio.
Aumento da permeabilidade vascular (extravasamento vascular): o aumento da permeabilidade vascular,
levando ao extravasamento de fluido rico em protenas (exsudato) para o tecido extravascular, uma
caracterstica fundamental da inflamao aguda. A vasodilatao (que aumenta o espao entre as clulas
endoteliais) e a perda de protenas do plasma (reduzindo a presso osmtica no fluido intravascular e
aumentando no fluido intersticial) so dois fatores que acarretam no extravasamento acentuado de fluido dos
vasos, levando ao seu acmulo no interstcio, caracterizando o edema.
Exsudao leucocitria: so os eventos celulares que compem a inflamao aguda. Os leuccitos so as
clulas da linhagem branca sanguena, ou seja: linfcitos, moncitos (que em nvel intersticial, passa a ser
chamado de macrfago), polimorfonucleares (neutrfilos, acidfilos e basfilos). A primeira clula a se envolver
no processo inflamatrio agudo o polimorfonuclear neutrfilo. Os eventos celulares sero detalhados logo a
seguir.
OBS: Modelo de Starling. Sabe-se que o sangue que chega na microcirculao pelo lado arterial (arterolas)
apresenta cerca de 32 mmHg em presso onctica, sendo maior que a presso hidrosttica do fluido intersticial. Neste

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momento, a tendncia do lquido vascular de sair do vaso. J na regio venosa da microcirculao (vnulas), como a
presso onctica muito menor que a presso hidrosttica, a tendncia do lquido voltar luz do vaso. O restante
que no retornou, drenado pela circulao linftica.
EVENTOS CELULARES (EXTRAVASAMENTO DE LEUCCITOS E FAGOCITOSE)
Uma das funes mais essenciais da inflamao o
encaminhamento de leuccitos rea lesada e a ativao que
desempenham suas funes normais de defesa do hospedeiro.
A sequncia de eventos na jornada dos leuccitos do lmen
vascular para o tecido intersticial (extravasamento ou
exsudao
leucocitria:
mecanismo
pelo
qual
os
polimorfonucleares deixam o capilar para atingir o foco
inflamatrio), pode ser dividida nas seguintes etapas:
1. No lmen, por meio da emisso de molculas
sinalizadoras
pelas
clulas
endoteliais,
os
polimorfonucleares passam pelas seguintes etapas:
marginao, rolamento (processo induzido pelas
selectinas, que garantem uma maior eficcia neste
processo) e adeso ao endotlio (mediado pelas
integrinas). Vale salientar que o endotlio vascular
normalmente no prende as clulas circulantes nem
impede sua passagem. Porm, na inflamao, o
endotlio precisa ser ativado para permitir que ele se
ligue aos leuccitos, sendo este o passo inicial para que
depois eles saiam dos vasos;
2. Trasmigrao (diapedese) atravs do endotlio;
3. Migrao nos tecidos intersticiais em direo ao
estmulo quimiottico.

MARGINAO, ROLAMENTO, ADESO E TRANSMIGRAO LEUCOCITRIA


No sangue que flui normalmente atravs das vnulas, os eritrcitos esto confinados a uma coluna axial
central, deslocando os leuccitos na direo da parede vascular. Como logo no incio da inflamao ocorre uma
diminuio da velocidade do fluxo sanguneo (estase), as condies hemodinmicas mudam e aumenta o nmero de
leuccitos na periferia do fluxo, prximo superfcie vascular. Esse processo de acmulo dos leuccitos chamado de
marginao. Subsequentemente, os leuccitos, inicialmente uma pequena quantidade seguida de um grande aumento
desse nmero, vo rolando aos saltos pelo endotlio, aderindo transitoriamente a ele (processo chamado de
rolamento) e finalmente param em um determinado ponto, onde aderem firmemente (processo chamado de adeso). O
endotlio pode ficar virtualmente coberto de leuccitos, o que chamado de pavimentao.
A adeso leucocitria e a
transmigrao
so
reguladas
principalmente
pela
ligao
de
molculas de adeso complementares
no leuccito e na superfcie endotelial,
e
pelos
mediadores
qumicos
(quimiotoxinas
e
determinadas
citocinas) que afetam esses processos
modulando a expresso na superfcie
ou a avidez dessas molculas de
adeso. Os receptores de adeso
envolvidos pertencem a quatro famlias
moleculares:
as
selectinas
(Pselectina, E-selectina); a superfamlia
das imunoglobulinas (ICAM-1 e VCAM1); as integrinas (glicoprotenas como
a Mac-1 e VLA-4); e as glicoprotenas
semelhantes mucina (como o
heparan sulfato).

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QUIMIOTAXIA
Aps o extravasamento, os leuccitos migram nos tecidos em direo ao local da leso por um processo
chamado de quimiotaxia, cuja definio mais simples a locomoo ao longo de um gradiente qumico gerado por
mediadores produzidos no processo inflamatrio.
Tanto substancias exgenas quanto endgenas podem agir como quimiotticos. Os agentes exgenos mais
comuns so os produtos bacterianos (como os peptdeos que possuem o N-formil-metionina terminal; outros so de
natureza lipdica). Agentes quimiotticos endgenos, que sero abordados detalhadamente mais adiante, incluem
vrios mediadores qumicos, como: componentes do sistema complemento (ver OBS mais adiante), especialmente o
C5a e C3a; produtos da via da lipoxigenase, especialmente o leucotrieno B4 (LTB4); e citocinas, especialmente as que
pertencem famlia das quimiocinas (como o IL-8, por exemplo).
Todos os agentes quimiotticos mencionados se unem a receptores especficos ligados protena G (GPCRs),
que atravessam a membrana sete vezes, na superfcie dos leuccitos. Os sinais iniciados por esses receptores
resultam no recrutamento das protenas G e na ativao de vrias molculas efetoras, incluindo a fosfolipase C (PLC)
e a fosfoinositol-3 cinase (PI3K). A PLC e a PI3K atuam no fosfolipdio inositol da membrana e geram mensageiros
lipdicos secundrios que aumentao o clcio citoslico e ativam pequenas GTPases (da famlia Rac/Rho/cdc42),
responsveis, entre outras funes, por induzir a polimerizao da actina do citoesqueleto celular. Desta maneira, os
leuccitos so capazes de se locomover estendendo pseudpodes at o foco inflamatrio.
OBS: O sistema complemento um grupo de 20 protenas (e os produtos de suas clivagens) que so encontradas
em maior concentrao no plasma. Este sistema ser mais detalhado na seo Mediadores Qumicos da Inflamao.
Dentre as protenas, existem as chamadas C5 e C3, que so clivadas em C5b e C5a, e C3b e C3a. As protenas C5a e
C3a so anfilotoxinas que promovem fenmenos vasculares (induzindo a liberao de histamina, realizando
vasodilatao) alm de serem fortes agentes quimiotticos para neutrfilos, moncitos, eosionfilos e basfilos.
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OBS : O cido rico (produto do metabolismo das purinas) um cristal que tem a capacidade de ativar o sistema
complemento. Isso significa que o cido rico capaz de desencadear todo aquele processo da cascata de ativao
das protenas do complemento, inclusive a funo quimiottica de alguns de seus produtos, recrutando clulas
inflamatrias para a regio. Como os polimorfonucleares no apresentam uricases, eles no so capazes de destruir
este cristal, o qual passa a se depositar gradativamente no organismo, geralmente nas regies articulares e
tendinosas, caracterizando o quadro clnico conhecido como atrite gotasa (ou, simplesmente, gota).
ATIVAO LEUCOCITRIA
Mircorganismos, produtos de clulas necrticas, complexos antgeno-anticorpo e citocinas, incluindo os fatores
quimiotticos, induzem vrias respostas nos leuccitos que so parte de suas funes de defesa (neutrfilo e
moncito/macrfago) e so includos sob a rubrica de ativao linfocitria. A ativao leucocitria resulta de vrias vias
2+
de sinalizao iniciadas nos leuccitos, gerando um aumento na concentrao de Ca no citosol e na ativao de
enzimas como a proteno-cinase C e a fosfolipase A2. As respostas funcionais induzidas na ativao dos leuccitos
incluem:
 Produo de metablitos do cido araquidnico (resultante da ativao da fosfolipase A2 e do clcio
intracelular).
 Desgranulao e secreo de enzimas lisossomais e ativao do surto oxidativo;
 Secreo de citocinas, que amplificam e regulam as reaes inflamatrias;
 Modulao das molculas de adeso leucocitria.
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OBS : Os leuccitos apresentam vrios receptores de superfcie que esto envolvidos em sua ativao: receptores
Toll-like (desempenham um papel essencial na resposta celular aos lipopolissacardeos bacterianos e nucleotdios);
vrios receptores ligados protena G que atravessam a membrana sete vezes e reconhecem os microrganismos e
alguns mediadores produzidos em reposta a infeces e leso tecidual; receptores expressos por clulas fagocticas
para as citocinas que so produzidas durante a resposta imunolgica; receptores para as opsoninas que promovem a
fagocitose de microrganismos cobertos por diversas protenas e encaminham os sinais que ativam a fagocitose.
FAGOCITOSE
A fagocitose e a liberao de enzimas pelos neutrfilos e macrfagos so responsveis pela eliminao de
agentes nocivos, constituindo, assim, dois dos maiores benefcios derivados do acmulo de leuccitos no foco
inflamatrio. A fagocitose envolve trs etapas distintas, mas relacionadas entre si:
Reconhecimento e ligao: apesar de os neutrfilos e os macrfagos serem capazes de capturar bactrias e
materiais estranhos sem a ligao de receptores especficos, a fagocitose de microrganismos e clulas mortas
tipicamente iniciada pelo reconhecimento das partculas por receptores expressos na superfcie dos
leuccitos (como os receptores de manose, acar que constitui molculas encontradas na parede celular das
bactrias). A eficcia da fagocitose extremamente aumentada quando o organismo est opsonizado por

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protenas especficas (opsoninas, como o C5a e C3a) para as quais as clulas fagocitrias expressam
receptores de alta afinidade.
Captura: a ligao de uma partcula ao receptor de um leuccito fagocitrio inicia o processo de fagocitose:
extenses do citoplasma (pseudpodes) se estendem em torno da partcula at engolf-la em um fagossomo
criado pela membrana plasmtica da clula.
Morte e degradao: a destruio do microrganismo desempenhada em grande parte por mecanismos
dependentes de oxignio. A fagocitose estimula o surto de consumo de oxignio, glicogenlise, aumento da
oxidao da glicose e a produo de intermedirios reativos do oxignio (espcies reativas do O2). Depois que
os microrganismos so mortos, eles so degradados dentro dos fagolisossomos pelas hidrolases armazenadas
nos lisossomos.

TRMINO DA RESPOSTA INFLAMATRIA


de se esperar que um sistema de defesa do hospedeiro to potente, com sua capacidade inerente de causar
dano tecidual, precise de um controle rgido para minimizar o dano. Em parte, a inflamao diminui simplesmente
porque os seus mediadores tm uma meia-vida curta, so degradados aps serem liberados e so produzidos em
surtos rpidos, somente enquanto o estmulo persiste. Alm disso, vrios sinais que atuam ativamente para terminar a
reao so produzidos (como os derivados do cido araquidnico, lipoxinas antiinflamatrias).

MEDIADORES QUMICOS DA INFLAMAO


Os mediadores se originam de protenas plasmticas ou de clulas envolvidas no processo inflamatrio. Os
mediadores derivados do plasma (como as protenas do complemento, as cininas, etc) esto presentes no plasma na
forma de precursores que devem ser ativados, geralmente por meio de uma srie de clivagens proteolticas. Os
mediadores derivados de clulas normalmente esto armazenados em grnulos intracelulares que precisam ser
secretados (como a histamina nos grnulos dos mastcitos) ou so sintetizados de novo (prostaglandinas, citocinas)
em resposta a um estmulo.
A produo de mediadores ativos desencadeada por produtos microbianos ou por protenas do hospedeiro,
tais como as protenas do complemento. A maioria dos mediadores desempenha sua atividade biolgica ligando-se,
inicialmente, a receptores especficos nas clulas alvo. J outros, possuem atividade enzimtica direta (como as
proteases lisossomais).
Um mediador pode, por si s, estimular a liberao de outros mediadores pelas clulas-alvo. Uma vez ativados
e liberados pelas clulas, a maioria desses mediadores tm uma meia vida curta.
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OBS : A maioria dos mediadores tem o potencial para causar efeitos danosos.
AMINAS VASOATIVAS
As duas aminas, histamina e serotonina, so especialmente importantes pois so armazenadas nas clulas,
estando entre os primeiros mediadores a serem liberados durante a inflamao.

Histamina: est distribuda por todos os tecidos, sendo que os mastcitos so sua fonte principal. A histamina
pr-formada est presente nos grnulos dos mastcitos e liberada pela desgranulao dessas clulas em
resposta a vrios estmulos: leso fsica como trauma, frio ou calor; reaes imunolgicas envolvendo a ligao
de anticorpos aos mastcitos; pelos fragmentos do complemento chamados de anafilatoxinas (C3a e C5a);
protenas leucocitrias que liberam histamina; neuropeptdeos (como a substancia P); e citocinas (IL-1 e IL-8).
Serotonina (5-hidroxitriptamina): um mediador vaso-ativo pr-formado com aes semelhantes s da
histamina. Est presente nas plaquetas e nas clulas enterocromafins. A liberao de serotonina (e histamina)
das plaquetas estimulada quando ocorre a agregao plaquetria aps o contato com colgeno, trombina,
difosfato de adenosina (ADP) e complexo antgeno-anticorpo.
PROTENAS PLASMTICAS
Sistema complemento: um conjunto de 20 protenas (e seus produtos de clivagem) encontradas em maior
concentrao no plasma. um sistema que atua tanto na resposta imune inata quanto na adquirida. As
protenas do complemento esto presentes no plasma na sua forma inativa, e so numeradas de C1 a C9.
Muitas delas, quando ativadas, tornam-se protenas proteolticas que clivam outras protenas do complemento,
formando, assim, uma cascata capaz de gerar enorme amplificao enzimtica. A etapa crtica no
desenvolvimento das funes biolgicas do complemento a ativao do terceiro (e mais abundante)
componente, o C3. A clivagem de C3 pode ser feita por trs vias: a via clssica, que desencadeada por
fixao de C1 a um complexo antgeno-anticorpo (IgM e IgG); a via alternativa, que pode ser desencadeada
por molculas da superfcie bacteriana, polissacardios complexos, veneno de cobra e outras substncias, na
ausncia de anticorpos; e a via da lecitina, na qual a lecitina plasmtica que liga manose se une a

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carboidratos nos microrganismos e ativa C1 diretamente. Independente da via envolvida nas etapas iniciais da
ativao do complemento, todas levam formao de uma enzima ativa chamada C3 convertase, que quebra
a C3 em dois fragmentos funcionalmente distintos: C3a e C3b. O C3a liberado e o C3b se liga
covalentemente clula ou molcula onde o complemento est sendo ativado. O C3b, ento, liga a fragmentos
gerados anteriormente para formar a C5 convertase, que cliva C5 em C5a e C5b. O fragmento C5b
remanescente se liga aos componentes posteriores (C6 9), culminando com a formao do chamado
complexo de ataque membrana (MAC, composto de vrias molculas de C9).
Alm da lise celular por meio do MAC, tem-se ainda os efeitos dos fragmentos proteolticos formados pela
ativao desse sistema:
 Fenmenos vasculares. C3a, C5a e, em menor extenso, C4a, so produtos da clivagem dos
componentes correspondentes do complemento que estimulam a liberao de histaminas pelos
mastcitos, aumentando, assim, a permeabilidade vascular e causando vasodilatao. Por esta ao,
elas so chamadas de anafilatoxinas (por terem efeitos semelhantes aos mediadores do mastcitos
envolvidos na reao anafiltica). O C5a tambm ativa a via da lipoxigenase do metabolismo do cido
araquidnico nos neutrfilos e moncitos.
 Adeso, quimiotaxia e ativao dos leuccitos. O C5a (e o C3a) um agente quimiottico potente para
os neutrfilos, moncitos, eosinfilos e basfilos.
 Opsonizao e fagocitose. O C3b e o produto de sua clivagem (iC3b), quando fixados a parede
bacteriana, agem como opsoninas que facilitam a fagocitose por neutrfilos e macrfagos, os quais
apresentam receptores de superfcie para esses fragmentos do complemento.

Sistema das cininas: o sistema das cininas gera peptdeos vasoativos a partir de protenas plasmticas. A
ativao deste sistema resulta na liberao da bradicinina, um nonapeptdeo vasoativo que aumenta a
permeabilidade vascular e causa contrao do msculo liso, dilatao de vasos sanguneos e dor quando
injetada na pele.
Sistema da coagulao: este sistema e a inflamao so processos que esto intimamente relacionados. O
sistema da coagulao est dividido em duas vias (a via intrnseca e a via extrnseca) que convergem,
culminando na formao da fibrina. A trombina, enzima que cliva fibrinognio, a principal ligao entre o
sistema da coagulao e a inflamao.

METABLITOS DO CIDO ARAQUIDNICO: PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS E LIPOXINAS


Quando as clulas so ativadas por diversos estmulos, os lipdios em suas membranas so rapidamente
remodelados para gerar mediadores lipdicos biologicamente ativos, os quais funcionam como sinais intracelulares ou
extracelulares que afetam diversos processos biolgicos, incluindo a inflamao e a homeostasia.
O cido araquidnico um cido graxo poliinsaturado contendo 20 tomos de carbono (cido 5,8,11,14eicosatetraenico) derivado da dieta ou da converso do cido graxo essencial, cido linolico. Ele no se encontra
livre na clula, mas na forma esterificada de fosfolipdio de membrana, sendo liberado desta forma quando sofre a ao
da fosfolipase A2, que pode ser ativada por fatores fsicos, qumicos e mecnicos ou por outros mediadores (como a
C5a). Os metablitos do cido araquidnico (tambm chamados de eicosanides) so sintetizados por duas classes
de enzimas: as cicloxigenases (gerando prostaglandinas e tromboxanos) e as lipoxigenases (leucotrienos e
lipoxinas). Estes eicosanides se unem aos receptores ligados protena G de vrios tipos celulares e podem mediar
virtualmente cada passo da inflamao.
A cicloxigenase e a lipoxigenase produzem mediadores diferentes a partir do cido araquidnico:
Via da cicloxigenase: iniciada por duas enzimas diferentes (COX-1: constitutivamente expressa; e a COX-2:
enzima cuja produo induzida pelo processo inflamatrio; admite-se ainda a COX-3: presente no centro
termoregulador do hipotlamo), leva a gerao das prostaglandinas. As mais importantes no processo
inflamatrio so PGE2, PGD2, PGF2, PGI2 (prostaciclina) e a TxA2 (tromboxano). Note que o nmero indicado
em cada representao significa o nmero de ligaes duplas no composto.
 O TxA2, um potente agente de agregao plaquetria e vasoconstrictor, instvel e rapidamente
convertido na sua forma inativa (TxB2).
 A prostaciclina (PGI2) um vasodilatador e um potente inibidor da agregao plaquetria; tambm
potencializa o aumento da permeabilidade e o efeito quimiottico de outros mediadores.
 As prostaglandinas tambm esto envolvidas na patogenia da dor e da febre. A PGE2 causa
hiperalgesia, pois torna a pele sensvel ao estmulos dolorosos.
 A PGD2, junto a PGE2 e PGF2, causa vasodilatao e aumenta a permeabilidade das vnulas pscapilares, potencializando, assim, o edema.
OBS5: Vale salientar, entretanto, que a COX-1 responsvel no somente pela produo de prostaglandinas
envolvidas na inflamao, mas tambm atua na homeostasia (como no balano hidroeletroltico nos rins e do tnus
vascular basal). Por outro lado, a COX-2 s estimula a produo de prostaglandinas envolvidas na reao inflamatria.

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Os antiinflamatrios no-esteroidais agem no intuito de inibir essas duas enzimas, ou seja, so inibidores da
cicloxigenase (como a aspirina). Seria interessante, portanto, o uso de inibidores seletivos da COX-2, para evitar a
inibio da COX-1, importante no processo de homeostasia.

Via da lipoxigenase: os produtos iniciais so gerados por trs lipoxigenases diferentes que s esto presentes
em algumas clulas. A 5-lipoxigenase (5-LO) a enzima predominante nos neutrfilos. Os leucotrienos, alm
de potentes agentes quimiotticos e ativadores das respostas dos neutrfilos, so muito mais potentes do que
a histamina com relao ao aumento da permeabilidade vascular e broncoespasmo.

FATOR DE ATIVAO DAS PLAQUETAS (PAF)


O PAF outro mediador bioativo derivado dos fosfolipdios que exerce suas aes atravs de um receptor
ligado a uma nica protena G e seus efeitos so regulados por uma famlia de PAF acetil-hidrolases. Vrios tipos
celulares, incluindo plaquetas, basfilos (e mastcitos), neutrfilos, moncitos/macrfagos e clulas endoteliais, podem
produzir PAF.
Alm da estimulao das plaquetas, o PAF causa vasoconstrio e broncodilatao. Ele tambm causa um
aumento da adeso leucocitria no endotlio (aumentando a agregao dos leuccitos mediadas pelas integrinas),
quimiotaxia, desgranulao e surto oxidativo. Assim, o PAF pode desencadear a maioria dos principais acontecimentos
da inflamao.
CITOCINAS E QUIMIOCINAS
As citocinas so protenas produzidas por vrios tipos celulares (principalmente linfcitos e macrfagos
ativados, mas tambm clulas do endotlio) que modulam a funo de outros tipos celulares.
Fator de Necrose Tumoral (TNF) e Interleucina-1 (IL-1): so duas principais citocinas que participam do
processo inflamatrio. Elas so produzidas principalmente pelos macrfagos ativados. A secreo de TNF e IL1 pode ser estimulada por endotoxina e outros produtos microbianos, complexos imunes, leso fsica e vrios
tipos de estmulos inflamatrios. No endotlio, eles induzem a sntese de molculas de adeso endotelial e
mediadores qumicos, incluindo outras citocinas e quimiocinas, fatores de crescimento, eicosanides e xido
ntrico (NO). A IL-1 e o TNF (assim como o IL-6) induzem as respostas sistmicas da fase aguda associadas a
infeces ou traumas (como febre, perda de apetite, sono de ondas lentas, etc).
Quimiocinas: so uma famlia de protenas pequenas que agem primariamente como quimiotticos para tipos
especficos de leuccitos. As quimiocinas exercem sua atividade ligando-se a receptores transmembrana
ligados protena G.
XIDO NTRICO
O NO, um mediador pleiotrpico da inflamao, foi descoberto como um fator liberado pelas clulas endoteliais
que causava vasodilatao, relaxando o msculo liso vascular, e foi, consequentemente, chamado de fator de
relaxamento derivado do epitlio (FRED). O NO sintetizado a partir da L-arginina pela enzima xido ntrico sintase
(NOS) e desempenha um papel importante nos componentes vascular e celular das reaes inflamatrias. Ele um
potente vasodilatador devido a sua ao no msculo liso vascular. Alm disso, o NO reduz a agregao plaquetria.
Assim, a produo de NO um mecanismo compensatrio endgeno que reduz as respostas inflamatrias. Ocorrem
anormalidades na produo endotelial de NO na aterosclerose, no diabetes e na hipertenso.
RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGNIO
Os radicais livres derivados do oxignio podem ser liberados pelos leuccitos no meio extracelular aps a
exposio a microrganismos, quimiocinas e complexos imunes, ou aps uma provocao fagocitria. A liberao
desses potentes radicais livres pode ser danosa para o hospedeiro. Elas esto implicados nas seguintes reaes:
 Leso clula endotelial com o consequente aumento da permeabilidade vascular;
 Inativao de antiprotease;
 Leso de outros tipos de clula.
NEUROPEPTDIOS
Os neuropeptdios, assim como as aminas vasoativas e os eicosanides discutidos anteriormente, participam
na deflagrao e propagao da resposta inflamatria. Os pequenos peptdeos, como a substncia P e a neurocinina
A, pertencem a uma famlia de neuropeptdeos traquicininas produzidas no sistema nervoso central e perifrico.
A substncia P tem muitas funes biolgicas, incluindo a transmisso de sinais dolorosos, regulao da
presso sangunea, estimulao da secreo pelas clulas endcrinas e aumento da permeabilidade vascular.

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EFEITOS SISTMICOS DA INFLAMAO


Os efeitos sistmicos da inflamao ocorrem por decorrncia das reatividades dos fatores exgenos
agressores com os mecanismo de defesa do corpo como tambm por liberao das prprias citocinas endgenas, bem
como o produto do seu metabolismo. Os efeitos sistmicos incluem, entre outros:
Febre causada pela liberao de IL-1, IL-2, IL-6 e Fator de Necrose Tumoral (FNT), considerados agente
pirognicos endgenos. IL-1 e FNT interagem com receptores vasculares nos centros termoreguladores do
hipotlamo, induzindo a ao da cicloxigenase-3 (COX-3), que quebra cido araquidnico em prostaglandina
E2 (PGE2), resultando na estimulao dos nervos autonmicos, vasoconstrico dos vasos cutneos e
reteno de calor na forma de febre.
Leucocitose que ocorre devido a dois fatores: (1) liberao acelerada de clulas medulares, induzida por IL-1
e FNT; e (2) proliferao dos precursores na medula ssea por fatores estimulantes de colnia (FEC);
Elaborao de protenas de fase aguda pelo fgado (por exemplo: protena C reativa, amilide A) induzida pela
liberao de IL-1, FNT e IL-6;
Outras reaes de fase aguda como sonolncia, perda de apetite, hipotenso e liplise.
RESULTADOS DA INFLAMAO AGUDA
 Resoluo completa: o prprio processo inflamatrio foi capaz de destruir o agente nocivo e, por conseguinte, o
processo foi atenuado por substncias cujas funes se remetem para tais fins (como o NO). Neste caso, o
exsudato que eventualmente surgiu na regio do foco inflamatrio reabsorvido e a rea lesada restaurada.
Este caso, portanto, ocorre normalmente quando a leso limitada, de curta durao ou quando houver pouca
destruio tissular e as clulas parenquimatosas danificadas podem ser regeneradas.
 Cicatrizao pela substituio do tecido conjuntivo: ocorre aps uma destruio tecidual considervel, quando
a leso inflamatria envolve tecidos incapazes de ser regenerar, ou quando existe um abundante exsudato de
fibrina.
 Formao de abscesso: coleo localizada de secreo purulenta, clulas necrosadas, neutrfilos e o
microrganismo morto que desencadeou o processo.
 Progresso tecidual a inflamao crnica: a transio de aguda para crnica ocorre quando no h uma
resoluo da resposta inflamatria aguda devido persistncia do agente nocivo ou a alguma interferncia
com o processo normal de cicatrizao.

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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.

PATOLOGIA
INFLAMAO CRNICA
(Professor Ivan Rodrigues)
A inflamao crnica considerada um tipo de inflamao prolongada (semanas ou meses depois da
instalao da inflamao aguda) na qual a destruio tissular e a tentativa de reparar os danos ocorrem
simultaneamente.
Para se entender a instalao da
chamada fase crnica da inflamao,
devemos descrever os possveis destinos
do processo inflamatrio agudo:
 Resoluo completa
 Cicatrizao pela substituio do
tecido conjuntivo
 Formao de abscesso (coleo
localizada de secreo purulenta,
constituda de tecido destrudo,
clulas inflamatrias e bactrias
piognicas)
 Progresso tecidual a inflamao
crnica. Isso pode se seguir
inflamao aguda, ou a reposta
pode ser crnica praticamente
desde o incio. A transio de
aguda para crnica ocorre quando
no h uma resoluo da resposta
inflamatria
aguda
devido

persistncia do agente nocivo ou a


alguma
interferncia
com
o
processo normal de cicatrizao.
Apesar de poder ser a continuao de uma inflamao aguda, como descrito anteriormente, a inflamao
crnica frequentemente comea de maneira insidiosa como uma reao pouco intensa, geralmente assintomtica. Este
ltimo tipo de inflamao crnica a causa de dano tecidual em algumas das doenas humanas mais comuns e
debilitantes, como a artrite reumatide, aterosclerose, tuberculose e as doenas pulmonares crnicas.
CARACTERSTICAS DO PROCESSO INFLAMATRIO CRNICO
Enquanto que o processo inflamatrio agudo se caracteriza por eventos vasculares, formao de edema e
presena marcante de neutrfilos no foco inflamatrio, o processo inflamatrio crnico apresenta particularidades que
divergem da inflamao aguda:
 desencadeado por um processo inflamatrio agudo prvio no eficiente, de modo que o agente agressor
ainda persista, desencadeando os mediadores que promovem a instalao da inflamao crnica;
 Os focos inflamatrios so caracterizados por infiltrados celulares mononucleares: linfcitos, macrfagos
(chegam com cerca de 24 48h depois de instalado o processo inflamatrio) e plasmcitos. Os eosinfilos,
mastcitos e neutrfilos s surgem caso o agente agressor persista no processo lesivo. As concentraes de
neutrfilos so muito menores quando comparadas s da inflamao aguda;
 Proliferao de fibroblastos e vasos sanguneos (angiognese);
 Aumento do tecido conjuntivo com deposio de colgeno e tecido fibrosado;
 Destruio tissular: o processo inflamatrio, ao tentar debelar o agente agressor, passa a destruir por meio de
suas enzimas o tecido da regio onde o processo se instalou.
 um processo especfico (diferentemente da inflamao aguda que, mais primitiva filogeneticamente,
inespecfica) e mais sofisticado (envolvendo apresentaes antignicas e mais outras reaes caractersticas
da resposta imune adaptativa).
CAUSAS DA INFLAMAO CRNICA
A inflamao crnica surge nas seguintes situaes:

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 Nas infeces persistentes por determinados microrganismos, como o bacilo da tuberculose, o Treponema
pallidum (causador da sfilis) e determinados vrus, fungos e parasitas.
 A exposio prolongada a agentes potencialmente txicos e nocivos, sejam eles endgenos ou exgenos. Um
exemplo de agente exgeno a slica, material no-degradvel que, quando inalado por longos perodos,
causa uma doena pulmonar inflamatria conhecida como silicose. A aterosclerose considerada uma doena
inflamatria crnica da parede arterial induzida por componentes endgenos (lipdios txicos do plasma).
 Auto-imunidade (como o caso das doenas auto-imunes). Nessas doenas, os auto-antgenos desencadeiam
uma reao imunolgica que se autoperpetua, causando leso tecidual e inflamao crnicas. Como exemplo:
artrite reumatide e o lpus eritematoso.
INFILTRADO CELULAR MONONUCLEAR
O macrfago a clula dominante na inflamao crnica (enquanto que na inflamao aguda, o
polimorfonuclear neutrfilo), sendo acompanhado, logo ento, por linfcitos e plasmcitos.
MACRFAGOS
Os macrfagos so um dos componentes do sistema fagocitrio mononuclear. Este consiste de clulas
intimamente relacionadas que se originam na medula ssea, incluindo moncitos sanguneos e macrfagos tissulares.
De uma forma geral, os moncitos e os macrfagos so a mesma clula, porm os moncitos esto localizados no
sangue, ao passo em que os macrfagos, nos tecidos: os macrfagos so derivados dos moncitos do sangue
perifrico que foram induzidos a migrar atravs do endotlio por agentes qumicos (C5a, fibrinopeptdios, citocinas,
FCDP fator de crescimento derivado de plaquetas, etc).
Eles esto difusamente espalhados no tecido conjuntivo ou localizados em rgos como o fgado (clulas de
Kupffer), bao, linfonodos, sistema nervoso central (micrglia), alvolos pulmonares e ossos (osteoclastos). A meia
vida dos moncitos sanguneos de cerca de 1 dia, enquanto um macrfago tissular sobrevive por vrios meses ou
anos.
Como discutido anteriormente, os moncitos comeam a migrar para os tecidos extravasculares logo no incio
da inflamao aguda e, em 48 horas, podem constituir o tipo celular predominante. O extravasamento dos moncitos
tambm governado por molculas de adeso e mediadores qumicos quimiotticos e de ativao. Quando o moncito
chega ao tecido extravascular, tranforma-se em uma clula fagocitria maior, o macrfago.
Os macrfagos podem ser ativados por uma variedade de estmulos, incluindo as citocinas (INF-, por
exemplo) secretadas pelos linfcitos T ativados e pelas clulas NK. Os macrfagos ativados secretam uma variedade
de produtos biologicamente ativos que, se no controlados, resultam na leso tecidual e fibrose caractersticas da
inflamao crnica. Estes produtos agentes nocivos como os microrganismos e iniciam o processo de reparao, alm
de serem responsveis por boa parte da leso tecidual na inflamao crnica (uma vez que a destruio tecidual
uma das principais caractersticas da inflamao crnica).
OBS1: A presena de neutrfilos no foco inflamatrio significa que o agente agressor que desencadeou a inflamao
aguda ainda persiste no processo nocivo.
LINFCITOS
Os linfcitos so mobilizados tanto
nas reaes imunolgicas humorais quanto
celulares, e at mesmo nas reaes
inflamatrias no-imunolgica. Em algumas
reaes inflamatrias crnicas intensas, o
acmulo de linfcitos, plasmcitos e clulas
apresentadoras de antgenos pode assumir
as caractersticas morfolgicas dos rgos
linfides, especialmente dos linfonodos, at
mesmo com centros germinativos bem
desenvolvidos.
Esse
padro
de
organognese linfide geralmente vista na
sinvia de paciente com atrite reumatide
de longa durao.
Os
linfcitos
e
macrfagos
interagem de maneira bidirecional e essas reaes desempenham um papel importante na inflamao crnica. Os
macrfagos apresentam os antgenos via MHC aos linfcitos T e produzem citocinas (como a IL-12) que estimulam a
resposta que ser desencadeada por estas clulas T. Os linfcitos ativados produzem citocinas e uma delas, o IFN-,
o principal ativador dos macrfagos.

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OBS: A interao macrfago/linfcito de extrema importncia no s para os processos de resposta imunolgica


(celular). Mas tambm para o processo de patognese dos granulomas. Os linfcitos ativados secretam linfocinas: fator
quimiottico monocitrio; fator inibidor da migrao de macrfagos; fator ativador de macrfagos (IFN- e IL-4). Os
macrfagos ativados secretam monocinas: IL-1 e TNF; fatores de crescimento de vasos, fibroblastos e fibrose;
espcies reativas do oxignio.
PLASMCITOS
Os plasmcitos so clulas originadas da diferenciao dos linfcitos B. Naquela forma, a clula capaz de
secretar anticorpos que agem como opsoninas para auxiliar o reconhecimento e fagocitose do microrganismo que
persiste no estmulo nocivo.
O plasmcito representa uma das principais clulas da inflamao crnica. Seu ncleo excntrico (chamado
pelos citologistas como em roda de carroa), com citoplasma basfilo e um complexo de Golgi bastante desenvolvido
que aparece nos cortes histolgicos como um halo claro prximo ao ncleo.
muito comum nas conhecidas osteomielites crnicas.
EOSINFILOS
Os eosinfilos so abundantes nas reaes imunolgicas mediadas pela IgE e nas infeces parasitrias. Eles
possuem grnulos que contm protena bsica principal, uma protena altamente catinica que txica para os
parasitas mas tambm causa lise das clulas epiteliais dos mamferos.
MASTCITOS
Os mastcitos esto amplamente distribudos no tecido conjuntivo e participam tanto da reao inflamatria
aguda quanto da crnica. Elas expressam na superfcie o receptor que liga a poro Fc da IgE (FcRI). Nas reaes
agudas, a IgE ligada aos receptores Fc das clulas reconhece os antgenos de maneira especfica e as clulas sofrem
desgranulao e liberam mediadores, como a histamina e os produtos da oxidao do cido araquidnico. Esse tipo de
resposta ocorre durante as reaes anafilticas a alimentos, picada de insetos ou drogas.
3

OBS : Cortes histolgicos mostrando a inflamao crnica pulmonar apresentam diferenas claras entre cortes
mostrando a inflamao aguda pulmonar. Na primeira, demonstra-se algumas caractersticas histolgicas: (1) coleo
de clulas crnicas; (2) destruio do parnquima (os alvolos normais so substitudos por espaos revestidos de
epitlio cubide); (3) substituio por tecido conjuntivo; (4) o interstcio torna-se mais espesso, com proliferao de
fibroblastos que liberam colgeno (ganhando caractersticas histolgicas de rgos linfides). J na segunda, ou seja,
na inflamao aguda (broncopneumonia aguda), v-se que os neutrfilos enchem os espaos alveolares e os vasos
sanguneos esto congestionados.
4
OBS : A pneumonia intersticial pelo vrus Influenza e a sinovite crnica da artrite reumatide so exemplo de
processos inflamatrios que j se iniciam com aspecto crnico, sem ser necessrio a instalao prvia de inflamao
aguda.
OBS5: Imunidade humoral x Imunidade celular:
Imunidade humoral: tipo de resposta imune adquirida cujos anticorpos produzidos esto localizados livres no
plasma. A funo deste tipo de resposta a mesma desempenhada pelos anticorpos: neutralizao do
antgenos (ligao ntima do anticorpo com o antgeno fazendo com que este perca sua constituio espacial
elementar, eliminando a sua antiga afinidade por um receptor alvo), opsonizao (facilitao da fagocitose),
citotoxicidade dependente de anticorpo e ativao do sistema complemento (responsvel por realizar a lise de
microrganismos, fagocitose de microrganismos opsonizados com fragmentos do complemento e inflamao),
sendo este ativado mediante o anticorpo ou no.
Imunidade celular: A imunidade mediada por clulas (IMC) a funo efetora dos linfcitos T e atua como um
mecanismo de defesa contra os microrganismos que sobrevivem dentro dos macrfagos ou que infectam
clulas no-fagocticas. Assim como a resposta humoral, a resposta celular um tipo de imunidade especfica
(imunidade adquirida ou adaptativa).
IMUNIDADE HUMORAL
 A fase efetora se caracteriza pela
neutralizao
dos
antgenos
extracelulares
(localizados
no
plasma) por meio do complexo AgIg (produzidos pelos linfcitos B);
 H uma transferncia de anticorpos
no intuito de realizar a neutralizao
ou a opsonizao.

IMUNIDADE CELULAR
 A fase efetora se caracteriza pela destruio de
antgenos intracelulares (como vrus e bactrias
com ciclo intracelular) por meio do complexo
APCMHC LTTCR.
 H uma transferncia de clulas T para
desencadear a resposta celular.
 Os linfcitos T ativam o macrfago (por meio do
IFN-), deixando-o capaz de debelar o antgeno
por si s.

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MOTIVOS DA PERSISTNCIA DO AGENTE AGRESSOR


Veremos agora que alguns agentes agressores podem persistir independente da potncia do processo
inflamatrio que o acometeu. Esta capacidade de persistncia pode estar ligada sua natureza:
 Materiais insolveis, inertes e no-antignicos: corpos estranhos, estacas, vidros, silicone, substncias
oleosas);
 Microrganismos intracelulares: bactrias (hansenase, tuberculose, sfilis), fungos (Paracoccidioidomicose,
cromomicose, esporotricose); parasitas (doenas de Chagas); sarcoidose; infeces virais.

CLASSIFICAO DA INFLAMAO CRNICA


A inflamao crnica pode ser dividida em: inflamao crnica inespecfica e em inflamao crnica
especfica (ou granulomatosa). Esta subdividida ainda em imunitria e no-imunitria.
INFLAMAO CRNICA INESPECFICA
o tipo de inflamao crnica em que o exsudato inflamatrio crnico e a proliferao de vasos se dispem de
uma maneira irregular, de forma que no se tem indcios do agente etiolgico, no podendo chegar a um diagnstico
concreto.
Por no formar um granuloma organizado, no haver uma referencia ou um modelo de destruio tecidual.
Por este motivo, o diagnstico etiolgico quase que impossvel.
INFLAMAO CRNICA GRANULOMATOSA
O exsudato inflamatrio crnico se dispem na forma de pequenos ndulos (ndulos granulomatosos).
Dependendo da sua constituio, possvel evidenciar com clareza o agente etiolgico. Este tipo de inflamao
crnica pode ser subdividida em imunitria e no-imunitria.
Imunitria (granulomas imunes): h a presena de macrfagos e linfcitos T.
No-imunitria (granuloma de corpos estranhos): linfcitos T no esto presentes (caracterstica de
infeces por corpos estranhos).
INFLAMAO CRNICA GRANULOMATOSA
A inflamao granulomatosa um padro distinto de reao inflamatria crnica caracterizada pelo acmulo
focal de macrfagos ativados, que geralmente desenvolvem uma aparncia epiteliide (semelhante ao epitlio). Sua
gnese est intimamente relacionada com as reaes imunolgicas.
A tuberculose o prottipo da doena granulomatosa, mas a sarcoidose, a doena da arranhadura do gato, o
linfogranuloma inguinal, a hansenase, brucelose, sfilis, algumas infeces micticas, a beriliose e as reaes a lipdios
irritantes tambm esto inclusas.
Um granuloma um foco de inflamao crnica consistindo de agregados microscpicos de macrfagos
transformados em clulas semelhantes a clulas epiteliais cercadas por um colar de leuccitos mononucleares,
especialmente linfcitos e, ocasionalmente, plasmcitos.
Existem dois tipos de granulomas, que diferem quanto a sua patogenia. (1) Granulomas de corpos estranhos
que so provocados por corpos estranhos relativamente inertes. Tipicamente, os granulomas por corpos estranhos se
formam quando materiais como o talco, suturas ou outras fibras so grandes o suficiente para impedir a fagocitose por
um nico macrfago e no provocam uma resposta inflamatria. As clulas epiteliides e as gigantes se formam e
aderem superfcie do corpo estranho, envolvendo-o. (2) Granulomas imunes so causados por partculas insolveis,
tipicamente microrganismos, que so capazes de induzir uma resposta imunolgica celular. Nessas, os macrfagos
engolfam o material estranho, processam-no e apresentam parte dele aos linfcitos T apropriados, ativando-os. As
clulas T que reagem produzem citocinas, como a IL-2, que ativam outras clulas T, perpetuando a resposta, e o IFN, que importante na ativao dos macrfagos e na sua transformao em clulas epiteliides.
PATOGNESE DOS GRANULOMAS
A reao primordial para a patognese dos granulomas a interao macrfagos/linfcitos (ver OBS). O
moncito circulante no sangue deixa este compartimento para alcanar os tecidos, j na forma de macrfagos. Aps
fagocitar e processar o antgeno, o macrfago apresenta um eptopo (sequncia de aminocidos patognicos
derivados do agente invasor) ao linfcito T. Aps esta apresentao antignica, o LT ativado libera IFN- que ativa o
macrfago, tornando-o mais reativo e agressivo do ponto de vista imunolgico por meio do aumento da produo das
enzimas lisossomais e de radicais reativos do oxignio. O macrfago ativado (tambm conhecido como clula
epiteliide) tambm libera proteases, metablitos do cido araquidnico e fatores de crescimento angiognicos (que
estimula a proliferao de vasos), englobando a regio lesada, formando o granuloma complexo (imune).

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O esquema acima demonstra o processo que segue aps uma reao inflamatria aguda cuja reposta no foi
suficiente para debelar o agente agressor. Uma vez no eliminado, o mediadores qumicos fazem com que a regio
onde est localizado o agente nocivo seja inundada por macrfagos. Se este agente agressor apresentar um carter
imunognico, o granuloma que se formar na regio classificado como granuloma epiteliide complexo. Caso o
agente agressor no apresente imunogenicidade (como um corpo estranho, por exemplo), ou seja, que no capaz de
ativar o linfcito T, o granuloma formado o granuloma puro.
6

OBS : Resumo da formao do granuloma epiteliide complexo: o macrfago apresenta o antgeno processado
aos linfcitos T auxiliares. Estes liberam linfocinas (fator quimiottico monocitrio, fator inibidor da migrao, fatores
ativadores de macrfagos: IFN-, IL-4 e FNT). Desta maneira, ocorre o acmulo e a ativao dos macrfagos (clulas
epiteliides) recrutados para regio. Estas clulas epiteliides passam a secretar ento as monocinas (favorecendo a
proliferao de fibroblastos e fibrose), fatores quimiotticos para outros tipos celulares (linfcitos, plasmcitos, etc) e
fatores de crescimento de vasos (promovendo a angiognese para a nutrio do granuloma). Pode haver tambm a
produo de produtos txicos aos tecidos (metablitos do oxignio e proteases).
7
OBS : Resumo da formao do granuloma puro (tipo corpo estranho): diferentemente do antgeno que
desencadeou a formao do granuloma epiteliide complexo, este tipo de granuloma formado a partir de um agente
invasor no-imunognico. Deste modo, s haver a formao arranjos nodulares de histicitos. A ativao deste
histicito no se d de maneira eficiente.
MORFOLOGIA DO GRANULOMA EPITELIIDE COMPLEXO (IMUNITRIO)
O granuloma epiteliide complexo aquele formado aps uma apresentao antignica (com a participao de
macrfagos e linfcitos T). Com isso, este granuloma caracterizado por pequenas colees de clulas epiteliides
(macrfagos altamente ativados) circundados por um halo de linfcitos.
Os macrfagos ativados so chamados de clulas epiteliides por lembrarem o formato das clulas da
camada espinhosa da epiderme. Estas clulas apresentam-se agrupadas com formatos variados: redondas, ovais ou
fusiformes com citoplasma abundante e eosinfilo (quando coradas, tornam-se vermelhas). Vale salientar que estas
clulas epiteliides esto mais voltadas com a secreo extracelular de mediadores qumicos do que com a realizao
do processo de fagocitose (sendo este processo realizado pelo macrfago comum).
comum encontrar tambm, neste tipo de granuloma, clulas gigantes multinucleadas (formadas pela fuso
de cerca de 20 macrfagos) do tipo Larghans (os ncleos se dispem na periferia com um aspecto que lembra uma
ferradura) ou do tipo corpo estranho (os ncleos esto dispostos na forma de uma colina longitudinal no centro da
clula gigante; esta clula no to comum no granuloma complexo). Esta fuso favorece a potencialidade da clula
fagoctica. Dependendo da etiologia do processo inflamatrio crnico, podemos encontrar tambm neste granuloma as
seguintes clulas: plasmcitos, eosinfilos (em processos de parasitismo helmntico), neutrfilos (em processos
fngicos), mastcitos.
No interior do granuloma, pode ser observado ainda o desenvolvimento de processos necrticos causados
principalmente pela liberao de radicais livres pelas clulas inflamatrias ativadas. A necrose encontrada nos
granulomas pode ser do tipo: supurativa (necrose rica em neutrfilo, caracterstica da doena da arranhadura do gato,
causada por uma bactria gram-negativa), caseosa (tipo de necrose tpica da tuberculose e da toxoplasmose),
fibrinide.
Envolvendo toda esta coleo de clulas e, consequentemente o agente agressor, encontramos um halo de
proliferao de fibroblastos com o objetivo de impor limites celulares ao processo inflamatrio. As vantagens da
produo deste granuloma so, portanto:
 Formao de um microambiente isolado capaz de destruir o agente agressor ou de prevenir a disseminao do
mesmo;
 Formao do processo inflamatrio com participao do sistema imunolgico, o que torna o processo mais
eficaz;

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OBS8: Indivduos que tenham imunodeficincia natural ou adquirida, com perda da atividade dos sistema imunolgico,
apresentam uma deficincia na diferenciao dos macrfagos em clulas epiteliides, favorecendo com que este
indivduo tenha infeces oportunistas.
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OBS : So exemplos de inflamaes granulomatosas:
 Tuberculose: ocorre a formao de granulomas tuberculosos. Este histologicamente caracterizado por
apresentar uma coleo nodular constituda de clulas de Langhans e clulas epiteliides, com um halo de
linfcitos envolvendo-o. Frequentemente nota-se a presena de necrose caseosa central (restos de tecido
necrosado no identificado). Este padro de granuloma tambm apresentado por doenas causadas por
fungos, como a histoplasmose. Por este motivo, a presena de necorese caseosa no uma caracterstica
patognomnica, mas remete, na maioria das vezes, ao diagnstico de tuberculose. Para o diagnstico
diferencial, procura-se o bacilo causador da tuberculose em meio ao foco granulomatoso (por meio de
colorao especial de Ziehl-Neelsen).
 Sarcoidose: doena granulomatosa auto-imune de etiologia desconhecida caracterizada pela apario de
granulomas no-caractersticos nos pulmes e na pele (na forma de pequenas ppulas) principalmente. O
granuloma da sarcoidose se caracteriza principalmente pela grande quantidade de macrfagos ativados
(formados basicamente pelas clulas epiteliides) envolto por um halo de linfcitos. H ainda a presena de
corpsculos asterides (que no patognomnico, apenas indicativo). No h a presena de necrose.
 Doena da arranhadura do gato: uma doena granulomatosa causada por um bacilo gram-negativo obtido
pelo ataque das garras do gato. H a formao de granulomas repletos de clulas epiteliides. No centro
destes granulomas, encontra-se necrose com a presena de neutrfilos.
 Hansenase: doena granulomatosa que se manifesta por manchas esbranquiadas, indolores ou por placas
densas causada pela Mycobacterium leprae. importante a classificao da hansenase por meio dos
granulomas, pois na chamada hansenase tuberculose observa-se a formao de granulomas repletos de
clulas epiteliides similar ao granuloma da tuberculose (entretanto, no apresenta necrose caseosa central).
Alm dessas clulas epiteliides, encontra-se tambm macrfagos e linfcitos. Se o indivduo apresentar uma
queda da imunidade, o granuloma passa a ser inundado por macrfagos inativos (devido a consequente queda
na produo de clulas epiteliides), a bactria passa a se proliferar e os granulomas passam a apresentar
histicitos. Com a queda da imunidade, aumenta tambm o nmero de leses na pele.
 Sfilis: uma doena sexualmente transmissvel causada por um espiroqueta chamado Treponema pallidum. A
forma terciria desta doena caracterizada pela formao de granulomas cutneos repletos de plasmcitos.
 Doena de Crohn: doena inflamatria intestinal que compromete todo o trato gastrintestinal (da boca ao nus),
sendo caracterizada pela formao de granulomas cascosos na parede intestinal.
Doena
Tuberculose

Causa
Mycobacterium
tuberculosis

Reao Tecidual
Tubrculo no caseoso: foco de clulas epiteliides, circundadas por fibroblastos,
linfcitos, histicitos, clulas gigantes de Larghans ocasionais.
Tubrculo caseoso: fragmentos granulares amorfos centrais, perda de todo o detalhe
celular, infiltrado de plasmcitos, granulomas e tipos epiteliides.

Lepra
Sfilis

Mycobacterium leprae
Treponema pallidum

Leso microscpica ou macroscopicamente visvel, camada envolvente de histicitos,


infiltrado de plasmcitos; as clulas centrais so necrticas sem perda do contorno
celular (necrose coagulativa)

Doena da
arranhadura do
gato

Bacilos gram-negativos

Granuloma arredondado ou estrelado, contendo restos granulares centrais e


neutrfilos reconhecveis; clulas gigantes raras

Esquistossomose

Schistosoma mansoni

Embolia por ovos circundados por eosinfilos

Silicose, berilose

Metais inorgnicos e
poeiras

Comprometimento pulmonar, fibrose

Sarcoidose

Desconhecida

Granuloma no-caseoso: clulas gigantes (tipo Langhans ou corpo estranho);


asterides nas clulas gigantes; concreo calcificada concntrica; sem
microrganismos

OBS10: Pneumonia bacteriana Pneumonia intesticial Tuberculose.


 A pneumonia bacteriana (sempre caracterizada como um processo inflamatrio agudo) se difere da
tuberculose previamente descrita no s por se tratar de um processo agudo. Cortes histolgicos demonstram
claramente uma grande exsudao de polimorfonucleares neutrfilos para a luz dos alvolos (da a
dificuldade respiratria, devido ao edema alveolar da pneumonia).

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 A pneumonia intersticial causada por infeces virais (principalmente na infncia, sendo uma importante
causa de morte). Trata-se de um processo inflamatrio crnico inespecfico (no apresenta granuloma
caracterstico, sendo impossvel determinar um diagnstico etiolgico) no qual no h um acmulo de exsudato
nos alvolos, mas sim, um acmulo de linfcitos nos septos que os divide. Diferentemente da tuberculose, em
que h uma destruio dos septos inter-alveolares, caso o exsudato de linfcitos seja drenado, os septos
podem voltar a integridade nesta patologia.
9
 A tuberculose, como descrito na OBS , caracterizada pela produo de granulomas com necrose caseosa
central. Estes granulomas, caso seja cessada a inflamao, geralmente destroem os septos inter-alveolares,
deixando no lugar uma regio cicatricial (seqela). H, neste caso, um comprometimento da funo pulmonar
na regio onde o granuloma se instalou.
GRANULOMA PURO (OU NU)
O granuloma puro formado a partir da reao inflamatria a um material insolvel no-antignico (como fio de
sutura, silicone, etc). Este material desencadeia uma inflamao aguda cujos neutrfilos so incapazes de suprimi-lo.
Com isso, o agente nocivo persiste no processo agressor, o que desencadeia uma ativao macrofgica parcial no
imunolgica: formao do granuloma sem elementos acessrios. As poucas clulas epiteliides e as gigantes se
aderem superfcie do corpo estranho, envolvendo-o.
A formao deste granuloma evita, portanto, uma inflamao aguda persistente e destrutiva.

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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.

PATOLOGIA
REPARO CELULAR (CICATRIZAO)
(Professor Raimundo Sales)
Como a destruio tecidual na inflamao crnica envolve as clulas parenquimatosas e a estrutura do
estroma, a reparao deste tecido no pode ser realizada apenas por meio da regenerao das clulas do parnquima.
Portanto, a reparao envolve substituio por tecido conjuntivo, que com o tempo, produz fibrose e cicatrizao.
Didaticamente, distinguem-se quatro componentes neste processo:
 Formao de novos vasos sanguneos (angiognese).
 Migrao e proliferao de fibroblastos
 Deposio de matriz extracelular (MEC)
 Maturao e reorganizao do tecido fibroso, processo conhecido como remodelagem.
Quatro etapas fundamentam a angiognese: (1) degradao enzimtica da membrana basal do vaso de
origem; (2) migrao das clulas endoteliais; (3) proliferao das clulas endoteliais; (4) maturao e organizao nos
tubos capilares. Pelo menos dois fatores de crescimento so importantes na induo da angiognese: fator de
crescimento de fibroblastos bsico (FCFb), que pode mediar todas as etapas na angiognese; e fator de
permeabilidade vascular ou fator de crescimento endotelial vascular (FPV, FCEV), que causam angiognese e
permeabilidade aumentada.
A migrao e proliferao dos fibroblastos (2 mecanismo) tambm so mediadas por fatores de crescimento,
como o FCDP, FCE, FCF e TGF- (sendo este um fator crtico no favorecimento da deposio de tecido fibroso). Este
induz a migrao e proliferao dos fibroblastos, assim como sntese aumentada e degradao reduzida de colgeno
que ser depositado na MEC. Portanto, acredita-se que o TGF- desempenhe um papel importante na fibrose
inflamatria crnica.

CICATRIZAO DE FERIDAS
Dependendo do tipo da leso, a cicatrizao pode se desenvolver das seguintes maneiras

Cicatrizao por primeira inteno: A cicatrizao de uma inciso cirrgica limpa aproximada (fenda tecidual
mnima) envolve uma sequncia cronolgica de eventos:
 0 hora. A inciso inicialmente preenchida por sangue e coagulo (formado pelo sistema da coagulao
para garantir a hemostasia). O coagulo inicial composto por fibrina e fibronectina. O tecido
acometido passa a sofrer um processo inflamatrio.
 3 a 24 horas. Os neutrfilos que margeiam a leso infiltram o coagulo. Comeam a surgir mitoses nas
clulas basais epiteliais; o fechamento do epitlio ocorre em 24 a 48 horas.
 3 dia. Os neutrfilos so substitudos por macrfagos (estes recrutam fibroblastos por meio da
liberao de interleucinas). Neste perodo, observa-se a formao de focos de tecido de granulao.
 5 dia. O espao incisional preenchido com tecido de granulao (que porventura, um rgo
provisrio como a placenta), formado pelas clulas endoteliais que chegam a regio e fibroblastos. A
neovascularizao mxima e as fibrilas de colgeno comeam a aparecer e agora a proliferao
epitelial atinge seu mximo.
 Segunda semana. Ocorre proliferao dos fibroblastos e acmulo contnuo de colgeno. A inflamao
e os vasos recm-formados j desaparecem em grande parte.
 Segundo ms. Agora, a fibrose consiste em tecido conjuntivo sem inflamao, coberto por epiderme
intacta.

Cicatrizao por segunda inteno: ocorre quando h perda mais extensa de tecido, como infarto, ulcerao,
formao de abscesso e grandes feridas. O tecido de granulao abundante cresce a partir das margens para
preencher o defeito, mas ao mesmo tempo a ferida contrai, isto , o defeito acentuadamente reduzido. Os
miofibroblastos contribuem para a contrao da ferida.

OBS1: O tecido de granulao tido como um rgo provisrio, assim como classificada a placenta. Este tecido, por
apresentar uma grande concentrao de proteoglicanos, fibronectinas e plasmcitos, muito resistente a infeces.
Por isso que cirurgies podem realizar suturas nas alas intestinais (mesmo com a grande presena de bactrias na
regio) sem nenhum problema, uma vez que a ao protetora do tecido de granulao entra em vigor.

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OBS2: Por ser considerado um rgo, o tecido de granulao necessita de toda a irrigao e suprimento nutricional
suficiente para realizar a sua funo cicatricial. Por isso que pessoas desnutridas ou com deficincia de vitamina C
apresenta distrbios no processo de cicatrizao.

MECANISMOS ENVOLVIDOS NA CICATRIZAO DA FERIDA


Trs mecanismos so importantes por influenciar no reparo das feridas:
 Fatores de crescimento (FCDP, FCF, TGF-)
 Interaes entre clulas e entre clulas e matriz
 Sntese de MEC (colgeno), degradao e remodelagem
SNTESE E DEGRADAO DE COLGENO E RESISTNCIA DA FERIDA
As fibras de colgeno so, em grande parte, responsveis pela resistncia da ferida. Os colgenos so
divididos em 15 tipos (sendo os tipos I, II e III conhecidos como os colgenos intersticiais ou de fibrila). O colgeno
depositado no incio do tecido de granulao do tipo III, que substitudo por colgeno do tipo I.
Primeiramente, a sntese de colgeno estimulada por fatores de crescimento e por citocinas secretadas pelos
leuccitos e pelos fibroblastos na cicatrizao das feridas.
O acmulo final de colgeno no depende apenas da sntese do mesmo, mas tambm da degradao (que
realizada por uma famlia de metaloprotenas dependentes do zinco). A secreo de metaloprotenas por fibroblastos e
leuccitos induzida por fatores de crescimento e citocinas, e inibida pelo TGF-.
A resistncia da ferida ao final da primeira semana de cerca de 10% do normal (depende em grande parte da
sutura cirrgica/adeso tecidual). A recuperao progressiva da fora elstica a 70 a 80% do normal no 3 ms est
associada, em primeiro lugar, sntese aumentada de colgeno, excedendo a degradao do mesmo e
subsequentemente de ligao cruzada, e ao aumento do tamanho das fibras de colgenos.
OBS3: A cicatrizao das feridas envolve, portanto, eventos da inflamao precoce, seguida por um estgio de
fibroplasia caracterizada por tecido de granulao, seguida por deposio de matriz extracelular, remodelagem tecidual
e fibrose.

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OBS4: O processo da remodelagem consiste em um mecanismo equilibrado de sntese e degradao do colgeno.


Quando h uma sntese excessiva de colgeno, a cicatriz apresenta-se fenotipicamente defeituosa. Isso acontece em
dois casos bastante conhecidos: quelide (mais relacionado com a etnia) e a cicatriz hipertrfica.

FATORES QUE MODIFICAM A QUALIDADE DA RESPOSTA INFLAMATRIA-REPARATIVA


Vrios fatores sistmicos e locais modificam a intensidade da resposta inflamatria e a qualidade do reparo. As
principais influncias so:
 A adequao do suprimento sanguneo;
 O estado nutricional do hospedeiro, por exemplo, ingesta de protenas e de vitamina C;
 Existncia ou ausncia de infeco;
 Existncia ou ausncia de diabetes melito;
 Terapia intercorrente com glicocorticides, que impede o processo inflamatrio-reparador;
 Nveis adequados de leuccitos circulantes;
 Local da leso;
 Deficincias vasculares perifricas: varizes, aterosclerose, etc.
OBS5: Regenerao Cicatrizao. O termo regenerao tecidual est restrito a casos como, por exemplo,
escoriaes, em que os queratincitos, ao produzirem a sua matriz extracelular (a membrana basal), fornecem uma
espcie de base para fixao das clulas que vo recobrir novamente aquela regio lesada superficialmente.

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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.

PATOLOGIA
DISTRBIOS HEMODINMICOS
(Professor Raimundo Sales)
A integridade das clulas e dos tecidos requer um equilbrio lquido normal e constante. No entanto,
anormalidades na permeabilidade vascular ou na homeostasia pode resultar em leso mesmo no cenrio de um aporte
sanguneo intacto. As principais perturbaes envolvendo a hemodinmica e a manuteno do fluxo sanguneo
incluem: edema, hiperemia, hemorragia, manuteno do fluxo sanguneo, trombose, embolia, infarto e choque.
A homeostase normal do lquido abrange a manuteno da integridade da parede do vaso, bem como a
presso intravascular e osmolaridade dentro de certas variaes fisiolgicas. As mudanas no volume vascular,
presso ou contedo protico, ou alteraes na funo endotelial, todas afetam o movimento final da gua atravs da
parede vascular. Tal extravasamento de gua nos espaos intersticiais denominado edema e tem manifestaes
diferentes dependendo de sua localidade. A homeostase normal do lquido tambm significa manuteno do sangue
como um lquido at determinado momento quando uma leso necessita da formao de um cogulo. A coagulao
em locais inadequados (trombose) ou a migrao de cogulos (embolia) obstrui o fluxo sanguneo aos tecidos e leva
morte da clula (infarto). Reciprocamente, a inabilidade em coagular aps leso vascular resulta em hemorragia; o
sangramento local pode comprometer a perfuso do tecido regional, enquanto a hemorragia mais extensiva pode
resultar em hipotenso (choque) e morte.

EDEMA
O termo edema significa acmulo anormal de lquido nos espaos intersticiais ou nas cavidades corporais
(sendo, nestes casos, mais comumente denominado de derrame: derrame pericrdico, pleural, peritoneal ou ascite)
gerando um tipo de inchao ou tumefao. O edema pode ser:
 Inflamatrio quando est relacionado permeabilidade vascular aumentada com o escape de exsudato rico
em protenas. O edema inflamatrio surge como um evento do processo inflamatrio agudo, em que as
alteraes do fluxo geram um aumento da permeabilidade vascular e extravasamento de lquido, protenas e
clulas (exsudato) para o espao intersticial (hiperemia ativa).
 No-inflamatrio ou hemodinmico, relacionado com o desequilbrio das foras de Starling com perda de
transudato pobre em protenas. Acontece, por exemplo, nos casos de insuficincia cardaca, em que
desequilbrios hemodinmicos causam o extravasamento de um transudato para o lquido intersticial.
 Linfedema, secundrio obstruo ou diminuio da drenagem linftica (como ocorre na filariose). Neste
caso, ocorre a formao de um edema frio de pele com aspecto grosseiro, gerando ainda uma insuficincia
venosa local. Mastectomias realizadas em virtude de carcinomas (tumores de linhagem epitelial que sofrem
metstase por via linftica) de mamas pode gerar linfedema de membro superior devido retirada de
linfonodos da regio axilar.
O edema pode ser localizado, como na obstruo do retorno venoso em uma extremidade ou bloqueio de um
grupo regional de linfonodos ou vasos linfticos, ou sistmico, denominado de anasarca, que um tipo de edema
grave e generalizado com tumefao tecidual subcutnea profunda. As colees edematosas nas cavidades corporais
so denominadas hidrotrax, hidropericrdio e hidroperitnio (ascite).
Normalmente, a sada de lquido para o interstcio a partir da terminao arteriolar da microcirculao quase
equilibrada pelo fluxo para dentro na terminao venular; um pequeno resduo do excesso de lquido intersticial
drenado pelos linfticos. Tanto a presso capilar elevada ou a presso osmtica coloidal diminuda pode resultar em
lquido intersticial aumentado. Qualquer lquido de edema intersticial em excesso , tipicamente, removido pela
drenagem linftica, retornando, ao final das contas, corrente sangunea via ducto linftico; claramente, a obstruo
linftica (devido cicatrizao ou tumor) tambm debilitar a drenagem lquida e resultar em edema.
Uma reteno primria de sdio (e sua associao obrigatria com a gua) na doena renal tambm leva ao
edema. Casos de sndrome nefrtica, em que o paciente perde cerca de 3g de protenas pela urina, pode causar
edema. Sndrome nefrtica e casos de insuficincia cardaca congestiva podem causar anasarca. Cirrose heptica, por
diminuio da sntese de protenas plasmticas, tambm pode gerar uma queda na presso osmtica vascular e levar
formao de edemas.
PRINCIPAIS CAUSAS DE EDEMA NO-INFLAMATRIO
Os edemas no-inflamatrios, ou seja, sem sinais de processos inflamatrios associados (calor e rubor),
aparecero sempre que houver:

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 Aumento na presso hidrosttica intravascular: elevaes locais na presso hidrosttica podem resultar de
drenagem venosa deficiente. Ainda que esta presso hidrosttica venosa elevada seja importante, a
patognese do edema cardaco mais complexa. A insuficincia cardaca congestiva est associada a dbito
cardaco reduzido e, portanto, perfuso renal diminuda. A hipoperfuso renal, sucessivamente, deflagra o eixo
renina-angiotensina-aldosterona, induzindo reteno de sdio e gua pelos rins (aldosteronismo secundrio).
Esse processo presumidamente planejado para ampliar o volume intravascular e, portanto, melhorar o dbito
cardaco (via a lei de Frank-Starling) com restaurao da perfuso renal normal. Se o defeito cardaco no
puder aumentar o dbito cardaco, entretanto, a carga extra de lquido resulta somente na presso venosa
elevada e, eventualmente, edema.
 Queda na presso coloidosmtica: pode resultar da perda excessiva ou sntese reduzida de albumina (como
ocorre na cirrose heptica), a protena srica mais responsvel pela manuteno da presso osmtica coloidal.
A sntese reduzida de albumina ocorre no cenrio da patologia heptica difusa ou como uma consequncia da
m nutrio protica. Em cada caso, a presso osmtica plasmtica reduzida leva ao consequente movimento
de lquido para os tecidos intersticiais e a uma reduo no volume plasmtico resultante.
 Obstruo linftica: a drenagem linftica deficiente e o consequente linfedema so, em geral, localizados; e
podem resultar de obstruo inflamatria ou neoplsica. Por exemplo, a infeco parasitria filarase causa,
com frequncia, fibrose linfondica e linftica macia na regio inguinal. O edema resultante da genitlia
externa e membros inferiores to extremo que denominado elefantase.
 Reteno de sdio e gua, quando existe uma doena renal subjacente (glomerulonefrite e insuficincia renal
aguda). O sal elevado, com o acompanhamento obrigatrio da gua, causa o aumento da presso hidrosttica
(devido expanso do volume lquido intravascular) e a diminuio da presso osmtica coloidal.
PRINCIPAIS SITUAES CLNICAS COM EDEMA SISTMICO
A insuficincia cardaca congestiva (ICC) a causa mais comum de edema sistmico. Embora o aumento
da presso hidrosttica seja o principal fator, o dbito cardaco e o fluxo renal reduzidos levam ativao do
eixo renina-angiotensina-aldosterona, resultando em reteno renal de sdio e gua, que por sua vez, expande
o volume hdrico e a carga do corao, levando a posterior insuficincia cardaca e a aumento adicional da
presso hidrosttica.
A presso onctica reduzida do plasma ocorre em vrias condies, mas a mais importante a proteinria
da sndrome nefrtica. A sntese comprometida de protenas plasmticas na cirrose heptica uma outra
causa importante de presso onctica reduzida, o que faz com que o lquido se mova para fora do
compartimento vascular, provocando o edema no-inflamatrio.
O edema pulmonar um problema clnico comum visto mais tipicamente no cenrio da insuficincia
ventricular esquerda, mas tambm ocorre na insuficincia renal, sndrome da angstia respiratria aguda,
infeces pulmonares e reaes de hipersensibilidade. Os pulmes tm duas a trs vezes o seu peso normal e
seccionamento revela lquido espumoso, tingido de sangue, representando uma mistura de ar, lquido de
edema e eritrcitos extravasados. Ocorre hipertenso pulmonar.
O edema cerebral pode ser localizado (devido ao abscesso ou neoplasma) ou pode ser generalizado, como na
encefalite, crises hipertensivas ou obstruo do fluxo externo venoso do crebro. O trauma pode resultar em
edema local ou generalizado, dependendo da natureza ou extenso da leso. Com o edema generalizado, o
crebro excessivamente expandido, com sulcos estreitados e giros distendidos, mostrando sinais de
achatamento contra o crnio inflexvel.
PRINCIPAIS SITUAES CLNICAS COM EDEMA LOCALIZADO
Edema de membro inferior bilateral: obstruo ou estenose da veia cava inferior por trombose ou presso
externa, por exemplo, gestao, tumor, ascite.
Edema de membro inferior unilateral: obstruo das principais veias de efluxo de um perna, por exemplo,
trombose das veias femoral ou ilaca; veias varicosas nas pernas com retorno venoso comprometido
Causas incomuns de edema localizado: destruio ou bloqueio dos linfonodos inguinais ou linfticos, por
exemplo, filarase, exciso cirrgica, linfonodos, radiao e tumor.
MORFOLOGIA
Edema subcutneo: mas evidente nos ps, tornozelos e parte inferior das pernas (edemas gravitacional). O
edema generalizado (anasarca) caracterizado por edema facial, sobretudo, periorbitrio.

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Edema de rgos slidos: discreto aumento no tamanho e no peso, separao dos elementos
parenquimatosos e compresso da microcirculao.
Pulmes: pesados, subcreptantes e midos. Septos alargados e lquido pobre em protenas nos espaos
alveolares.

HIPEREMIA E CONGESTO
Os dois termos significam aumento do volume sanguneo no tecido ou na parte afetada. A hiperemia um
processo ativo resultante do fluxo interno tecidual aumentado devido dilatao arteriolar, como no msculo
esqueltico durante o exerccio ou em locais de inflamao. O tecido afetado avermelhado pelo congestionamento
dos vasos com sangue oxigenado.
A congesto (hiperemia passiva) um processo passivo resultante do efluxo externo deficiente de um tecido.
A parte afetada adquire uma colorao vermelho-azulada devido desoxigenao dos eritrcitos represados (cianose).
Pode ser localizada, como na obstruo venosa, ou sistmica, como na insuficincia cardaca.
Na insuficincia ventricular esquerda, os pulmes esto principalmente afetados; na insuficincia cardaca
direita, os rgos sistmicos so afetados, por exemplo, fgado, bao, com preservao dos pulmes.
A congesto e o edema, em geral, ocorrem juntos, de maneira primria visto que a congesto no leito capilar
pode resultar em edema devido transudao lquida aumentada. Na congesto de longa durao, denominada
congesto passiva crnica, a estase do sangue pouco oxigenado tambm causa hipxia crnica, que pode resultar em
degenerao celular parenquimatosa ou morte, alguma vezes, com cicatrizao microscpica.
MORFOLOGIA
Em geral, a hiperemia e a congesto esto associados ao edema. Quando agudas, os vasos esto distendidos
e os rgos esto incomumente sanguinolentos. Quando crnicas, podem levar a atrofia hipxica ou a morte das
clulas parenquimatosas, ou a micro-hemorragias com deposio de Fe2+ e fibrose.
Os rgos mais afetados so os pulmes, fgado e bao. Os pulmes sofrem por congesto e edema
visualizados principalmente com insuficincia ventricular esquerda, como por exemplo, no infarto do miocrdio,
miocardite, miocardiopatia; cardiopatia reumtica com estenose mitral; vlvula mitral insuficiente com regurgitao. Os
capilares alveolares ficam ingurgitados e tortuosos; ocorre extravasamento de lquido proteinceo nos espaos reos;
com o decorrer do tempo, os septos edemaciados e impregnados com hemossiderina tornam-se fibrinticos (indurao
parda dos pulmes).
O fgado sofre com a congesto aguda e crnica, com insuficincia cardaca direita (cor pulmonale), raramente
com obstruo da veia heptica ou da veia cava inferior. Quando agudas, o sangue apresenta-se vermelho-escuro,
tenso, ligeiramente pesado, com perda de sangue das veias centrais quando seccionadas. Quando crnicas, o sangue
apresenta-se vermelho-azulado, centro dos lbulos congestionados com bordas de parnquima acastanhado, algumas
vezes gorduroso. Se ocorrer rotura de sinusides centrais, verifica-se necrose hemorrgica central.
O bao sofre congestes agudas com infeces hematognicas. O bao, durante hiperemia aguda, apresentase discretamente aumentado, ciantico; aos cortes, exsudao de sangue e colapso. Quando crnicas, ocorre
esplenomegalia congestiva, fibrose perissinusoidal; a organizao de micro-hemorragias leva fibrose.

HEMORRAGIA
A hemorragia indica, em geral, extravasamento de sangue devido ruptura do vaso. Como descrito
previamente, o sangramento capilar pode ocorrer sob condies de congesto crnica e uma tendncia aumentada
hemorragia de leso geralmente insignificante vista numa grande variedade de disfunes coletivamente clnicas
denominadas diteses hemorrgicas.
Todavia, a ruptura de uma grande artria ou veia quase sempre devido leso vascular, incluindo trauma,
aterosclerose, ou eroso inflamatria ou neoplsica da parede do vaso.
A hemorragia pode ser manifestada em uma variedade de padres, dependendo do tamanho, da extenso e
da localizao do sangramento:
 A hemorragia pode ser externa ou interna (confinada dentro de um tecido). O acmulo de sangue dentro do
tecido chamado hematoma.
 As diminutas hemorragias de 1mm a 2mm na pele, mucosas ou superfcies sricas so denominadas
petquias (com formato punctiforme) e so associadas tipicamente a presso intravascular localmente
elevada, baixa contagem de plaquetas (trombocitopenia), funo plaquetria defeituosa (como na uremia) ou
dficits no fator de coagulao.
 As hemorragias levemente maiores de 3mm so denominadas prpuras e podem ocorrer de forma secundria
ao trauma, inflamao vascular ou fragilidade vascular aumentada.
 Hemorragias subcutneas maiores que 1cm ou 2cm so denominadas equimoses e so caracteristicamente
vistas aps trauma, porm podem ser exacerbadas por quaisquer das condies previamente mencionadas.

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Os eritrcitos nessas hemorragias locais so degradados e fagocitados pelos macrfagos; a hemoglobina (cor
vermelho-azulada) ento enzimaticamente convertida em bilirrubina (cor azul-esverdiada), causando as
mudanas de caractersticas na cor de um hematoma.
 Os grandes acmulos de sangue em uma ou outra cavidade corporal so denominados hemotrax,
hemopericrdio, hemoperitneo ou hemartrose.
1

OBS : Melena e hematmese so consideradas tipos de hemorragias externas partindo do pressuposto que a luz do
trato gastrointestinal tido como parte do meio externo.
A rpida perda de at 20% do volume de sangue ou perdas lentas de at grande quantidades pode ter pouco
impacto em adultos sadios; perdas maiores, entretanto, podem resultar em choque hemorrgico (hipovolmico). O local
da hemorragia tambm importante: o sangramento que seria trivial em tecidos subcutneos pode causar morte de
localizado no crebro. Finalmente, a perda de ferro e uma anemia subsequente pela deficincia do ferro tornam-se um
considerao na perda sangunea externa crnica ou recorrente (Ex: lcera pptica ou sangramento menstrual). Ao
contrrio, quando os eritrcitos so retidos, como na hemorragia dentro de cavidades ou tecidos corporais, o ferro pode
ser reutilizado para a sntese de hemoglobina.

HEMOSTASIA E TROMBOSE
Os dois processos esto intimamente relacionados. A hemostasia vital para o controle normal do
sangramento, ocorre atravs da formao de um cogulo slido no local da leso no vaso, mas a trombose um
processo patolgico, com formao de uma massa coagulada de sangue no sistema vascular sem rotura.
A trombose tem o potencial de diminuir ou obstruir o fluxo vascular para as estruturas crticas, por exemplo,
corao e crebro; deslocar-se ou fragmentar-se criando mbolos obstrutivos; produzir infarto.
PROCESSO DE HEMOSTASIA NORMAL
Existem trs fatores contribuintes importantes para a hemostasia e a trombose:
 A parede vascular com seu revestimento de endotlio e tecidos conjuntivos subendoteliais subjacentes;
 Plaquetas, essenciais para a hemostasia e para a formao de trombos;
 Sistema de coagulao.
A sequncia geral de eventos na hemostasia no local da leso vascular a seguinte:
 Aps a leso inicial, h um breve perodo de vasoconstrio arteriolar mediado pela endotelina. O efeito
transitrio. Entretanto, o sangramento reiniciar-se- se no houver ativao dos sistemas plaquetrios e
de coagulao.
 A leso endotelial expe a matriz extracelular (MEC) subendotelial altamente trombognica, permitindo
que as plaquetas se adiram e tornem-se ativadas, isto , submetendo uma mundaa na forma e liberao
de grnulos secretrio. Em minutos, os produtos secretados recrutam plaquetas adicionais (agregao)
para formar um tampo hemosttico; este o processo da hemostasia primria;
 O fator tecidual, um fator pr-coagulante fixado membrana sintetizando pelo endotlio, tambm
exposto no local da leso, culminando na ativao da trombina. Sucessivamente, a trombina converte o
fibrinognio solvel circulante em fibrina insolvel, resultando na deposio local de fibrina. A trombina
tambm induz adicionalmente o recrutamento plaquetrio e a liberao granular. Esta sequncia, a
hemostasia secundria, leva mais tempo que o tampo plaquetrio inicial;
 A fibrina polimerizada e os agregados plaquetrios formam um tampo permanente e slido para prevenir
qualquer hemorragia adicional. Neste estgio, os mecanismos contra-regulatrios (Ex: ativador do
plasminognio tecidual APT) so estabelecidos em movimento para limitar o tampo hemosttico ao
local da leso.
Por um lado, as clulas endoteliais possuem propriedades antiplaquetrias, anticoagulante e fibrinolticas,
mas, por outro lado, quando lesadas ou ativadas, exercem funes pr-coagulantes. Quando ocorre a leso, as
plaquetas (que desempenham um papel central na hemostasia e na trombose) so expostas ao colgeno
subendotelial e a outras glicoprotenas do tecido conjuntivo. As plaquetas, alm de uma grande variedade de
receptores, apresentam grnulos citoplasmticos, nos quais encontramos infuses de serotonina, adenosinadifosfato
(ADP) e de tromboxanos, alm de alguns fatores da coagulao. A seguir, so submetidas a adeso e alterao em
sua forma, secreo (reao de liberao) e agregao, eventos estes coletivamente chamados de ativao
plaquetria.
 A adeso refere-se insero nos locais de leso endotelial do fator de von Willebrand (fixam as
plaquetas ao colgeno), pontes moleculares e dos receptores glicoproticos no colgeno e elementos

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do tecido conjuntivo. A deficincia gentica da doena de von Willembrand causa distrbios


hemorrgicos.
 Secreo ou reao de liberao libera contedos de grnulos plaquetrios (protenas de coagulao,
fatores de crescimento e enzimas) e corpsculos densos (com ADP), resultando no aparecimento de
um complexo fosfolipdico da membrana na superfcie da plaqueta, ao qual os fatores da coagulao
aderem.
 Agregao implica na interaderncia, iniciada por ADP e tromboxano A2, seguida pela gerao de
trombina e, finalmente, fibrina.
O sistema de coagulao consiste, em essncia, uma srie de transformaes de pr-enzimas em enzimas
ativadas, culminando na polimerizao de fibrinognio em fibrina. comum dividir-se a coagulao em uma via
extrnseca e em uma via intrnseca, convergindo ambas para ativao do fator X. Na teoria, a via intrnseca ativada
pelo fator de Hangeman (fator XII) e a via extrnseca pelo fator tecidual. Entretanto, h muitos elos entre as duas vias,
inclusive o fator tecidual que tambm ativa a via intrnseca.

Uma vez formada a fibrina, ocorre a agregao plaquetria sobre a leso vascular, culminando na formao de
um trombo sobre a mesma. Alm de induzir a coagulao, a ativao da cascata da coagulao estabelece em um
movimento uma cascata fibrinoltica que limita e regula o tamanho do cogulo final. Isso realizado principalmente pela
gerao da plasmina a partir do plasminognio (por uma via dependente do fator XIIa).
TROMBOSE
A trombose um tipo de coagulao intravascular patolgico. O trombo representa a hemostasia no sistema
vascular intacto. Na trombose, atuam trs influncias (trade de Virchow):
Leso endotelial: o fator trombognico mais importante, podendo induzir a trombose sozinha.
particularmente importante nas artrias do corao (como ocorre na arterosclerose ulcerativa e no infarto
transmural do miocrdio). Quando ocorre leso, as clulas so ativadas com liberao de fatores trombolticos
(e antitrombolticos), o colgeno exposto e tem incio a srie de eventos plaquetrios e da coagulao.
Alteraes no fluxo normal: a turbulncia nas artrias no corao ou a estase nas veias interrompe o fluxo
laminar e lmina plasmtica que separa os elementos figurados da parede vascular.
o Plaquetas so ativadas pelo contato com endotlio;
o Reduo do fluxo retarda a diluio dos fatores de coagulao ativados e a depurao heptica;
o Estase ou turbulncia retardam o influxo dos inibidores;
o A turbulncia pode induzir leso endotelial.

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Hipercoagulabilidade: trata-se de um fenmeno mal definido, que no est associado e achados laboratoriais
compatveis e significativos. Considerado como fator responsvel pela tendncia aumentada trombose com
deficincia de antitrombina III ou de protena C; politraumatizados; cncer disseminado; sndrome nefrtica;
anticoncepcionais orais; no final da gravidez ou aps o parto.
Os trombos podem formar-se em qualquer parte do sistema cardiovascular. Nas cmaras cardacas e na aorta,
devido ao rpido fluxo, so no-oclusivos (mural). Nos locais de origem, os trombos costumam estar firmemente
fixados, mas nas extremidades ascendentes e descendentes podem propagar-se produzindo cabeas ou caudas
frouxamente fixadas que podem fragmentar-se e embolizar.
DESTINO DO TROMBO
Depois de formado o trombo, se o paciente sobreviver aos efeitos isqumicos imediatos do mesmo, pode
ocorrer uma das seguintes sequncias:
 Propagao do trombo obstruindo um vaso ou um ramo crtico: o trombo pode acumular mais plaquetas e
fibrina, levando eventualmente obstruo do vaso.
 Embolizao parcial ou total: os trombos podem deslocar-se e viajar para outros locais na vasculatura.
 Resoluo e dissoluo: remoo dos trombos por atividade fibrinoltica. Algumas molculas so sintetizadas
para agir no mecanismo de regulao da coagulao: antitrombina III, protenas C e S, inibidor da via do fator
tecidual-TFPI, heparina.
 Organizao e recanalizao: os trombos podem induzir a inflamao e fibrose (organizao) e podem tornarse eventualmente recanalizadas; isto , podem restabelecer o fluxo vascular, ou podem ser incorporados na
parede vascular espessada, formando uma cicatriz com pequenos novos vasos.
SIGNIFICADO CLNICO
Os trombos arteriais podem obstruir vasos crticos, por exemplo, coronrio, cerebral. Aqueles localizados nas
cmaras crdicas podem embolizar para a perna, rins e bao. No lado arterial, os trombos tendem a cinzaavermelhados e podem atingir os seguintes locais: ventrculo esquerdo sobre infarto do miocrdio, apndices
auriculares; aorta sobre ateromas ulcerados e fissurados; artrias aterosclerticas; sacos aneurismticos; etc.
Os trombos venosos nas veias profundas das pernas so problemas comuns. Em geral so silenciosos, podem
embolizar para os pulmes (causando tromboembolismo pulmonar) e tendem a ocorrer em certos quadros clnicos:
idade avanada; repouso ao leito e imobilizao (associada a estase vascular); cardiopatias (infarto do miocrdio,
estenose mitral reumtica, insuficincia cardaca congestiva, leso vascular ou anomalia cardaca congnita); leso
tecidual (fraturas, queimaduras, trabalho de parto); cncer visceral disseminado; final de gestao ou perodo psparto; uso de anticoncepcionais orais (estrognio em altas doses).
OBS: A coagulao intravascular disseminada (CID) um incio rpido e insidioso de trombos de fibrina
disseminada na microcirculao. mais comum em mulheres ps-parto, mas o sistema de ativao pode ser
disseminadamente ativado por meio de clulas cancergenas ou venenos de cobras. Com o desenvolvimento de
trombos mltiplos, h um consumo concomitante de plaquetas e protenas coagulantes (da, o sinnimo coagulopatia
de consumo); ao mesmo tempo, os mecanismos fibrinognicos so ativados e como resultado uma disfuno
inicialmente trombtica pode desenvolver-se numa disfuno grave de hemorragias por falta de fatores de coagulao.
Deve ser enfatizado que a CID no uma doena primria, mas sem dvida uma complicao potencial de qualquer
condio associada com ativao disseminada de trombina.

EMBOLIA
Representa uma massa intravascular slida, lquida ou gasosa transportada pelo sangue at um local distante
de sua origem. Mais de 98% tm como origem trombos (tromboembolia). Entre os outros tipos possveis, os mais
comuns so fragmentos de placas ateromatosas (aterombolos) e embolia gordurosa.
Os mbolos que surgem nas veias impactam nos pulmes e podem causar tromboembolismo pulmonar,
cuja principal complicao a embolia pulmonar. Os mbolos que surgem no lado arterial da circulao, mais amide
nos trombos intracardacos, costumam impactar para as pernas, crebro e vsceras e, em geral, causam infartos.
Tromboembolismo pulmonar: os mbolos venosos originam-se de trombos venosos profundos da coxa, e
so, em geral, carregados atravs de canais progressivamente maiores, passando para o lado direito do
corao e, da, para a vasculatura pulmonar. Dependendo do tamanho do embolo, ele pode ocluir a principal
artria pulmonar, impactar-se atravs da bifurcao ou distribuir-se nas arterolas menores ramificadas. A
morte sbita, insuficincia cardaca direita (cor pulmonale) ou colapso cardiovascular ocorre quando 60% ou
mais da circulao pulmonar obstruda com mbolos.
Tromboembolismo sistmico: refere-se aos mbolos que viajam dentro da circulao arterial. A maioria
surge de trombos murais intracardacos, dois teros dos quais esto associados a infartos da parede

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ventricular esquerda e outro quatro com trios esquerdos dilatados e fibrilantes. Ao contrrio dos mbolos
venosos que tendem a alojar-se principalmente num leito vascular (o pulmo), os mbolos arteriais podem
viajar para uma ampla variedade de locais.
Embolia gordurosa: glbulos microscpicos podem ser encontrados na circulao aps fraturas de ossos
longos (que tem medula ssea amarela) ou, raramente, no cenrio do trauma de tecido mole e queimaduras.
Placas ateromatosas podem ainda formar mbolos migratrios. A sndrome emblica gordurosa
caracterizada por insuficincia pulmonar, sintomas neurolgicos, anemia e trombocitopenia. Os pacientes
apresentam sintomas que se originam 3 dias aps a leso: taquipnia, dispnia e taquicardia; podem
apresentar ainda trombocitopenia devido adeso plaquetria a mirades de glbulos gordurosos, sendo
removidos da circulao; a anemia pode resultar como consequncia da agregao plaquetria.
Embolia gasosa: as bolhas gasosas dentro da circulao podem obstruir o fluxo vascular quase to
prontamente como as massas trombticas. As bolhas (geralmente de Nitrognio ou gs Hlio) agem como
obstrues fsicas e podem coalescer-se para formar massas espumosas suficientemente grandes para ocluir
os grandes vasos. Uma forma particular de embolia gasosa, denominada doena de descompresso, ocorre
quando os indivduos so expostos a mudanas bruscas na presso atmosfrica. Os mergulhadores e os
praticantes de pesca submarina, os trabalhadores de construes subaquticas e indivduos em aeronaves
despressurizadas em rpida ascenso esto todos sob risco.
Embolia do lquido amnitico: uma complicao grave e incomum. O incio caracterizado por dispnia
abrupta grave, cianose e choque hipotensivo, seguido de convulses e coma. A causa de base a infuso de
lquido amnitico ou tecido fetal na circulao materna via um rasgo nas membranas placentrias ou ruptura
das veias uterinas.

INFARTO
Um infarto uma rea de necrose isqumica causada pela ocluso do suprimento arterial ou da drenagem
venosa num tecido particular. Raramente causado por obstruo da drenagem venosa, em geral em rgo sem
canais de desvio, como por exemplo, ovrios e testculos.
As obstrues vasculares apresentam as seguintes caractersticas:
 Na maioria dos casos tm origem trombtica ou emblica;
 Raramente so provocados por tumores expansveis, espasmo, aprisionamento de uma vscera em um saco
hernirio, toro de uma vscera mvel, compresso das veias de paredes delgadas, etc.
Nem todas as ocluses vasculares levam a infarto. Os fatores que modificam o resultado incluem:
 Estado geral do sangue e do sistema cardiovascular (anemia e ICC aumentam a probabilidade);
 Padro anatmico do suprimento vascular (Ex: o polgono de Willis diminui a probabilidade de infartos)
 Velocidade do desenvolvimento de ocluso;
 Vulnerabilidade do tecido isquemia: os neurnios e as clulas miocrdicas e epiteliais dos tbulos
proximais dos rins so especialmente sensveis isquemia (hipxia).
Os infartos so classificados como hemorrgicos ou anmicos, e tambm spticos ou moles.
 Os infartos hemorrgicos ocorrem com ocluso venosa e nos tecidos que so frouxos ou que apresentam
circulao dupla ou anastomtica.
 Os infartos brancos ou plidos ocorrem nos rgos slidos com artrias terminais.
CHOQUE
O choque (colapso vascular) consiste em um srio distrbio hemodinmico e metablico devido a uma
hipoperfuso disseminada das clulas e tecidos devido ao volume sanguneo circulante inadequado. Este fato gera
uma incapacidade do sistema circulatrio de manter aporte sanguneo adequado a microcirculao devido diminuio
da perfuso de nutrientes aos rgos vitais, depurao inadequada de metablitos e um desvio hipxico proveniente
do metabolismo aerbico para anaerbico, s vezes resultando em acidose lctica.
As causas do choque esto relacionadas a uma queda do volume sanguneo circulante efetivo por conta de
uma propulso cardiopulmonar inadequada (problemas em nvel do pulmo e corao) ou uma grande vasodilatao
perifrica (o que pode fazer com que os rgos no sejam bem perfundidos).
O choque pode ser agrupado em cinco grandes categorias: choque cardiognico, hipovolmico, anafiltico,
neurognico e sptico.
TIPOS DE CHOQUE
Choque cardiognico: resulta da falncia da bomba miocrdica. Isso pode ser causado por dano miocrdico
intrnseco (infarto), arritmias ventriculares, compresso extrnseca (tamponamento cardaco), obstruo ao

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fluxo externo (embolia pulmonar), rupturas ventriculares, miocardites, etc. Em suma, qualquer afeco que
previna o enchimento cardaco direito ou esquerdo (embolia pulmonar, tamponamento cardaco e mixoma
atrial) pode causar uma dificuldade de expulso do sangue do corao em direo aos demais rgos.

Choque hipovolmico: um fenmeno secundrio perda do volume sanguneo ou plasmtico. Isso pode
ser causado por hemorragia, perda lquida por queimaduras graves, trauma, diarrria, vmitos, formao
excessiva de urina, transpirao excessiva.

Choque anafiltico: decorre de uma reao de hipersensibilidade do tipo 1 a injeo de drogas ou soros,
picadas de insetos, ingesto de alimentos. Indivduos previamente sensibilizados com anticorpos do tipo IgE,
ao manter um novo contato com aquele mesmo antgeno que o sensibilizara previamente, apresentam a
formao de complexos antgeno-anticorpos. Estes complexos se aderem membrana plasmtica dos
mastcitos, que passam a liberar mediadores qumicos como a histamina, a heparina, fator quimiotico para
neutrfilos, etc. Estes mediadores desencadeiam ento uma vasodilatao sistmica, aumento da
permeabilidade vascular e edema generalizado, o que culmina em um hipotenso grave e falncia da
circulao perifrica, caracterizando o estado de choque.
Os sintomas respiratrios ocorrem devido a espasmos da musculatura bronquial e edema das mucosas
brnquicas e gltica. comum tambm o desenvolvimento de prurido generalizado devido ao irritativa da
histamina sobre as terminaes nervosas.

Choque neurognico: decorrente do comprometimento do controle neural do tnus vasomotor provocando


vasodilatao generalizada. causada por leso aguda do crebro ou da medula espinhal e por acidente
anestsico.

Choque sptico: a causa mais comum de morte na UTI. O choque sptico consequncia da resposta do
sistema imunolgico do hospedeiro agentes infecciosos. A maioria dos casos (70%) provocada por bacilos
gram-negativos produtores de endotoxinas (da o termo choque endotxico).
As endotoxinas so lipopolissacardios (LPSs) da parede bacteriana que so liberados quando as paredes
celulares so degradadas como ocorre durante uma resposta inflamatria. Esta LPS, ao cair na corrente
sangunea, une-se a uma protena circulante e torna-se capaz de se ligar a um receptor de superfcie celular
dos moncitos e macrfagos (CD14). Esta reao desencadeia a liberao de uma grande variedade de
citocinas como a IL-1 e o TNF que geram e propagam o estado patolgico. Este induz a produo de protenas
coagulantes, xido ntrico (hipotenso), aumento da expresso das molculas de adeso para neutrfilos pelas
clulas endoteliais (o que gera focos inflamatrios), efeito txico direto sobre o endotlio e a ativao da via
extrnseca da coagulao (com a tendncia de formao de tromboembolismos). Deste modo, as extremidades
e rgos perifricos no vo ser bem perfundidos (principalmente os pulmes e o fgado). Todos estes fatores
causam, portanto:
 Vasodilatao sistmica (hipotenso)
 Contratilidade miocrdica diminuda
 Leso e ativao endotelial, causando adeso leucocitria e dano capilar alveolar pulmonar
 Ativao do sistema de coagulao, culminando em coagulao intravascular disseminada (ver OBS).
Os resultados clnicos da liberao destes mediadores so:
 Trade de hipotenso (devido liberao de xido ntrico), coagulao intravascular disseminada
(devido ativao de protenas coagulantes por TNF) e distrbios metablicos (por diminuio da
perfuso);
 Leses endoteliais devido ao danosa do TNF (que induz apoptose) o que tambm favorece
trombose;
 Hipotenso devido vasodilatao sistmica com queda da presso arterial
 Reduo da contratilidade miocrdica devido diminuio da presso de perfuso com leso das
clulas miocrdicas e consequente diminuio do dbito e perfuso tissular;
 Leso endotelial pode ocorrer devido a ativao dos neutrfilos antes deles sarem dos vasos o que
associado a uma maior aderncia endotelial pode resultar em leso difusa dos capilares alveolares
(sndrome da angstia respiratria do adulto por edema pulmonar).
 O fgado tambm suscetvel a leso pelos neutrfilos, podendo ocorrer falta da gliconeognese com
insuficincia na capacidade de manter os nveis normais de glicose;
 A ativao do sistema de coagulao, o que gera a CID (devido a uma maior expresso de protenas
de coagulao, leses endoteliais e ativao da via extrnseca da coagulao). Muitos rgos passam
a apresentar inflamaes e trombose intravascular, podendo ocorrer falncia de mltiplos rgos.

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ESTGIOS DO CHOQUE
O choque uma disfuno que, se no corrigida, leva morte. A menos que o insulto seja macio e
rapidamente letal, o choque tende a desenvolver-se atravs de trs fases gerais:
 Uma fase no-progressiva inicial durante a qual os mecanismos compensatrios reflexos so ativados e a
perfuso dos rgos vitais mantida. Uma variedade de mecanismos neuro-humorias ajuda a manter o dbito
cardaco e a presso sangunea nesta fase: reflexos barorreceptores, liberao de catecolaminas, ativao do
eixo renina-angiotensina-aldosterona, liberao hormonal diurtica e estimulao simptica generalizada. O
efeito final taquicardia, vasoconstrico perifrica e conservao renal de lquido.
 Um estgio progressivo, caracterizado por hipoperfuso tecidual e incio da piora circulatria e desequilbrios
metablicos, incluindo acidose. Neste cenrio de hipxia, a respirao aerbia intracelular substituda pela
gliclise anaerbia com produo excessiva de cido lctico. A acidose lctica metablica diminui o pH tecidual
e torna menos intensa a resposta vasomotora, as arterolas dilatam-se e o sangue comea a acumular-se na
microcirculao. Este acmulo expe as clulas endoteliais ao desenvolvimento de leso anxica com CID
subsequente.
 Um estgio irreversvel, que se estabelece aps o corpo ter causado a si prprio leso celular e tecidual to
grave que mesmo se os defeitos hemodinmicos fossem corrigidos, a sobrevivncia no seria possvel. A
leso celular disseminada refletida na fuga enzimtica lisossomal, com agravamento adicional do estado do
choque. Neste ponto, o paciente tem uma interrupo renal completa devido necrose tubular aguda e, apesar
das medidas mdicas hericas, a piora clnica quase que inevitalmente culmina em morte.

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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.

PATOLOGIA
DOENAS INFECCIOSAS
(Professor Raimundo Sales)
As doenas infecciosas matam mais de 10 milhes de pessoas por ano nos pases em desenvolvimento, onde
a maior parte das crianas morre por infeces respiratrias e diarrias provocadas por vrus e bactrias comuns. Os
postulados de Koch, assim como esse captulo, ligam um microrganismo especfico a uma patologia especfica e suas
manifestaes clnicas.
Em medicina, uma doena infecciosa ou doena transmissvel qualquer doena causada por um agente
biolgico (por exemplo: vrus, bactria ou parasita), em contraste com causa fsica (por exemplo: queimadura ou
intoxicao qumica).
TRANSMISSO E DISSEMINAO DOS MICRBIOS
Por muitas vezes, a via de entrada pra microrganismos a prpria superfcie epitelial ou mucosas, que so
barreiras da defesa imunolgica inata. Os micrbios podem entrar no hospedeiro por inalao, ingesto, transmisso
sexual, picadas de insetos ou animais. Estes apresentam propriedades quimiotxicas que fazem com que os agentes
patognicos tenham afinidade pelo seu stio de ao.
Em geral, as infeces dos tratos respiratrio,
gastrointestinal ou genitourinrio ocorrem em
pessoas
saudveis
e
so
causadas
por
microrganismos relativamente virulentos que so
capazes de lesionar ou penetrar barreiras epiteliais
intactas. As principais barreiras biolgicas so:
Pele: o ressecamento constante e a
descamao do epitlio queratinizado
impermevel serve como barreira, alm da
competio com as bactrias comensais.
Trato gastrointestinal (TGI): a maioria dos
patgenos gastrointestinais so transmitidos
pela
alimentao
ou
por
bebidas
contaminadas com material fecal. As
principais barreiras deste sistema so: acidez
gstrica, camada mucosa viscosa que
reveste o intestino, as enzimas pancreticas
lticas e dos detergentes biliares, os
anticorpos IgA secretados e a competio
com as bactrias comensais no colo.
Trato respiratrio: as principais barreiras so os envoltrios mucociliares nas vias areas superiores e
macrfagos e neutrfilos dentro dos alvolos. Os microrganismos so contidos pelo muco secretado pelas
clulas caliciformes e so transportados ento pela ao ciliar de volta garganta, onde so engolidos ou
depurados. O dano defesa mucociliar resulta de ataques repetidos por tabagistas e pacientes com fibrose
cstica, enquanto a leso aguda ocorre em pacientes intubados e naqueles que aspiram acido gstrico.
Trato urogenital: o trato urogenital quase sempre invadido do exterior via uretra. O fluxo (do jato urinrio)
atravs do trato urinrio vrias vezes ao dia e a acidez secundria hiperinfeco com lactobacilos so meios
de preveno a infeces.
Alguns microrganismos proliferam-se no local da infeco, ainda que outros penetrem na barreira epitelial e se
propaguem em outros locais via vasos linfticos, sangue ou nervos. A propagao microbiana segue, inicialmente, o
plano tecidual de menor resistncia e a anatomia linftica regional e vascular. No sangue, os microrganismos podem
ser transportados livremente ou dentro de clulas hospedeiras.
As manifestaes de doena infecciosa podem surgir em locais distantes daqueles em que os micrbios
entram. Os agentes infecciosos, para causar doenas, lesionam diretamente os tecidos ao penetrar nas clulas,
liberam toxinas ou comprometem os vasos sanguneos. Os micrbios tambm induzem respostas celulares que
provocam leso tecidual adicional, incluindo supurao, cicatrizao e reaes de hipersensibilidade. Os agentes
infecciosos estabelecem a infeco e lesionam os tecidos de trs maneiras: (1) eles podem contatar ou entrar nas
clulas hospedeiras e causar diretamente a morte da clula; (2) podem liberar toxinas que destroem as clulas

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distncia ou danificar vasos sanguneos, causando morte isqumica; (3) podem induzir as respostas celulares do
hospedeiro que, mesmo direcionadas contra o invasor, causam dano tecidual adicional.
Mecanismo da leso viral: os vrus podem danificar diretamente as clulas hospedeiras entrando nelas e
replicando-se custa do hospedeiro. A predileo dos vrus em infectar certas clulas e no outras
denominado tropismo tecidual e determinada por vrios fatores, incluindo: receptores da clula hospedeira
aos vrus; fatores de transcrio celular que reconhecem o intensificador viral; barreiras anatmicas;
temperatura local, pH e defesas do hospedeiro. Os vrus matam as clulas do hospedeiro por inibir o DNA, o
RNA ou a sntese protica da clula-hospedeira, por lesionar a membrana plasmtica, por lisar as clulas e por
induzir uma resposta imunolgica do hospedeiro s clulas infectadas pelo vrus.
Mecanismos da leso bacteriana: o dano bacteriano aos tecidos do hospedeiro depende da habilidade da
bactria em se aderir s clulas hospedeiras, invadir clulas e tecidos, e liberar toxinas. As adesinas
bacterianas incluem os plos filamentosos e hemaglutininas, que determinam quais clulas do hospedeiro
sero atacadas. As bactrias podem se reproduzir dentro dos fagolisossomas ou do citosol.

CATEGORIAS DE AGENTES INFECCIOSOS


VRUS
 Constituem organismos intracelulares obrigatrios;
 Contm DNA ou RNA dentro de um capsdeo ou revestimento protico ou esfrico, o qual pode ser circundando por uma
dupla camada lipdica (envelope);
 Causa doena aguda (Ex: resfriados, gripes), latncia por perodo prolongado e reativao a longo prazo (Ex: herpesvrus)
ou doena crnica (Ex: HBV e HIV).
BACTERIFAGOS E PLASMDEOS
So elementos genticos mveis que codificam fatores de virulncia bacteriana (Ex: adesinas, toxinas ou resistncia ao
antibitico).
BACTRIAS
 Carecem de ncleos, porm apresentam paredes celulares rgidas, contendo duas camadas duplas de fosfolipdios
(espcies Gram-negativas) ou uma nica dupla camada (bactrias Gram-positivas).
 So as principais causas de doena infecciosa severa;
 Crescem no meio extracelular (Ex: Pneumococcus) ou intracelular (Ex: Mycobacterium tuberculosis)
CLAMDIA, RICKETISA E MICOPLASMA
 So similares s bactrias, porm carecem de certas estruturas (uma parede celular-micoplasma) ou capacidades
metablicas;
 As clamdias provocam infeces geniturinrias, conjuntivite e infeces respiratrias dos neonatos.
 As Ricketsias so transmitidas por insetos, inclusive piolhos, carrapatos e caros.
 Os microplasmas ligam-se superfcie das clulas epiteliais e provocam pneumonia atpica ou uretrite no-gonoccica.
FUNGOS
 Apresentam paredes celulares espessas, contento ergosterol, e crescem em seres humanos como tubos delgados e
brotamento de clulas leveduriformes;
 Podem produzir em indivduos saudveis infeces superficiais, abcessos ou granulomas; em indivduos
imunocomprometidos, geram infeces sistmicas caracterizadas por necrose tecidual, hemorragia e ocluso vascular.
 Em pacientes com AIDS, o organismo oportunista Pneumocystis carinii provoca uma pneumonia letal.
PROTOZORIOS
 So clulas nicas com um ncleo, uma membrana plasmtica flexvel e organelas citoplasmticas complexas
 O Trichomonas vaginalis transmitido por via sexual.
HELMINTOS
 So organismos multicelulares altamente diferenciados com ciclos de vida complexos
 Provocam doena em proporo ao nmero dos organismos infectantes
ECTOPARASITAS
 So artrpodes (Ex: piolho e carrapatos) que se fixam e vivem sobre a pele e podem ser vetores para outros patgenos.

INFECES VIRAIS
Para danificar as clulas do hospedeiro, os vrus necessitam ser reconhecidos por receptores das clulas
hospedeiras. Os vrus possuem protenas especficas na superfcie celular que se ligam s protenas particulares da

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superfcie da clula hospedeira (Ex: a protena gp120 do HIV liga-se ao CD4 nas clulas T). Vale ressaltar que a
primeira clula que chega a um foco de infeco viral no o neutrfilo, mas sim, o linfcito.
Uma vez que os vrus estejam dentro das clulas hospedeiras, eles podem destru-las ou causar dano tecidual
de vrias maneiras:
 Realizar uma fase epissomal, ou seja, utilizar do prprio citoplasma do hospedeiro para replicar sem ser
necessrio imprimir seu genoma. Entretanto, os vrus podem, por meio de uma transcriptase reversa, imprimir
seu genoma e tomar o controle da maquinaria gentica de uma clula;
 Inibindo a sntese de DNA, RNA ou de protenas da clula hospedeira;
 Danificar diretamente a integridade da membrana plasmtica da clula hospedeira;
 Causar a lise das clulas hospedeiras como faz o vrus influenza com as clulas epiteliais respiratrias e o
vrus da poliomielite e da raiva com os neurnios;
 Manipular e induzir a morte programada das clulas (apoptose);
 Induzir a ativao do sistema imune, em que os macrfagos podem atacar as clulas infectadas por vrus.
Estas clulas passam a apresentar protenas (via MHC de classe I) que foram sintetizadas pelo genoma viral;
 Podem danificar as clulas envolvidas na defesa antimicrobiana do hospedeiro, gerando infeces
secundrias;
 Destruio viral de um tipo de clula que pode causar a morte de outras clulas que dependem delas;
 Alguns vrus podem causar a proliferao e transformao celulares resultando em cnceres.
INFECES POR CITOMEGALOVRUS
So infeces latentes crnicas (infeces por herpesvrus) de grande importncia clnica. O citomaglovrus
(CMV), um herpesvrus do grupo-, pode produzir uma grande variedade de doenas, dependendo da idade do
hospedeiro e, mais importante, da condio imune deste. O principal envelope glicoprotico do CMV liga-se ao receptor
de crescimento epidrmico do hospedeiro e passa a causar uma infeco do tipo mononuclear ou assintomtica em
indivduos saudveis, mas causa infeces sistmicas devastadoras em neonatos e pacientes imunocomprometidos.
Em cortes histolgicos, no possvel observar o vrus dentro da clula, mas sim, os seus efeitos citopticos
na mesma. O que aparece a visualizao de incluses mal definidas citoplasmticas e nucleares, deixando a clula
com um aspecto de olho de coruja devido a formao de uma grande esfera basoflica circundada por um halo claro.
Pode atingir o epitlio, o endotlio, os pneumcitos e clulas do TGI. O CMV disseminado causa necrose focal com
inflamao mnica em qualquer rgo.
Pode ocorrer infeces congnitas, em que o vrus adquirido da me com infeco primria (que no tem
imunoglobulinas protetoras), desenvolvendo a doena da incluso citomeglica (DIC). A DIC se parece com
eritroblastose fetal. Os lactantes afetados podem sofrer retardo do crescimento intra-uterino, ser profundamente
doentes e manifestar ictercia, hepatoesplenomegalia, anemia e encefalite.
A manifestao clnica mais comum da infeco pelo CMV em hospedeiros imunocompetentes alm do
perodo neonatal uma doena infecciosa do tipo mononucleose, com febre, linfocitose atpica, linfadenopatia, e
hepatomegalia acompanhada por resultados de testes anormais da funo heptica.
Em indivduos imunocomprometidos (pacientes beneficirios de transplantes de rgos slidos ou de medula
ssea e pacientes com AIDS) apresentam uma sria disseminao do CMV, pondo em risco a sua vida por afetar
principalmente os pulmes (pneumonite), TGI (colite) e retina (retinite). O sistema nervoso central geralmente
poupado. Na infeco pulmonar, um infiltrado mononuclear intersticial com focos de necrose se desenvolve
acompanhado por clulas aumentadas tpicas com incluses.
VRUS DO HERPES SIMPLES
O HSV-1 (acomete o hemicorpo superior) e o HSV-2 (acomete principalmente o hemicorpo inferior) difere
sorologicamente, porm so geneticamente similares e causam um conjunto similar de infeces primrias e
recorrentes. So vrus grandes, com duplo filamento de DNA, circundados por um envelope, os quais so
neurotrpicos e provocam o herpes simples (HSV-1), o herpes genital (HSV-2), cegueira corneal e encefalite
(raramente).
Nas infeces primrias, o HSV-1 e HSV-2 replicam-se e provocam leses vesiculares na epiderme da pele e
das mucosas. Nas infeces secundrias, os herpesvrus, que permanecem latentes nos neurnios, espalham-se, a
partir dos gnglios regionais, para pele e membranas mucosas.
A gengivoestomatite, geralmente encontrada em crianas, causada pelo HSV-1. Trata-se de uma erupo
vesicular que se estende da lngua retrofaringe e causa linfadenopatia cervical. O herpes genital causado
geralmente pelo HSV-2, sendo caracterizado pela formao de vesculas nas membranas da mucosa genital, bem
como na genitlia externa que so rapidamente convertidas em ulceraes superficiais, cercadas por um infiltrado
inflamatrio.
As leses por herpesvrus mostram grandes incluses intranucleares portadoras do vrus, rseas ou purpreas,
com a produo de sinccios multinucleados, os quais so diagnosticados em esfregaos do lquido oriundo de
vesculas intraepiteliais (preparaes de Tzanck).

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VRUS VARICELA-ZOSTER
Duas condies (varicela e herpes-zster) so causadas pelo vrus varicela-zster (VVZ). A infeco aguda
com VVZ causa varicela (catapora); reativao do VVZ causa herpes-zster. Varicela e herpes-zoster nada mais so
que manifestaes clnicas diferentes de uma mesma doena. Como o HSV, o VVZ infecta membranas mucosas, pele
e neurnios e causa uma infeco primria auto-limitada em indivduos imunocompetentes. Ao contrrio da HSV, o
VVZ transmitido de forma epidrmica por aerossis, dissemina-se hematogenicamente e causa leses cutneas
vesiculares disseminadas. O VVZ infecta os neurnios e/ou clulas satlites em torno dos neurnios no gnglio da raiz
nervosa dorsal sensitiva (por isso a razo de tanta dor, que tratada com vitamina B1 que antineurtica) e a infeco
pode retornar muitos anos depois causando o herpes-zoster. A recorrncia localizada do VVZ mais frequente e
dolorosa nos dermtomos inervados pelo gnglio do trigmeo.
O enxantema da varola ocorre aproximadamente duas semanas aps a infeco respiratria. Cada leso
avana rapidamente de uma mcula para uma vescula, eu se parece com uma gota de orvalho numa ptala de rosa.
No exame histolgico, as vesculas da varola contm incluses intranucleares nas clulas epiteliais como aquelas do
HSV-1. Aps poucos dias, a maioria das vesculas da varola se rompe, descama e cura-se por regenerao, deixando
cicatrizes.
O herpes-zster ocorre quando os VVZ que permaneceram por um longo perodo em latncia no gnglio da
raiz dorsal aps uma infeco prvia de varicela so reativados e infectam nervos sensitivos que carregam o vrus para
um ou dois dermtomos correspondentes. Ocorre dor especialmente forte quando os nervos trigmio e facial so
acometidos, causando paralisia facial (sndrome de Ramsay Hunt). Nos gnglios sensitivos, h um infiltrado
predominantemente mononuclear, denso, com incluses herpticas mononucleares dentro dos neurnios e suas
clulas de sustentao.
VRUS DA HEPATITE A
A hepatite A uma doena aguda do fgado causada pelo vrus da Hepatite A (HAV  Familia: Picornaviridae;
Gnero: Hepatovrus), geralmente de curso benigno. O vrus da Hepatite A de RNA unicatenar (simples) positivo (
usado diretamente como mRNA na sntese proteica). Tem capsdeo icosadrico, mas no possui envelope.
O vrus muito resistente a condies externas adversas (sobrevivendo em temperaturas relativamente altas,
o
como a 60 C por 30min). A transmisso se d por via oral-fecal, uma vez que o vrus no se encontra nas secrees
naturais do corpo, sendo mais freqente em crianas e adolescentes. transmitido, por exemplo, por meio de
alimentos contaminados ou gua (do mar ou de piscinas, por exemplo). O perodo de incubao dura cerca de um ms
(2 a 4 semanas). No intestino infecta os entercitos da mucosa onde se multiplica. Da dissemina-se pelo sangue, e
depois infecta principalmente as clulas para as quais mostra a preferncia, os hepatcitos do fgado (causando
ictercia). Este tropismo devido abundncia nessas clulas dos receptores membranares a que o vrus se liga
durante a invaso. Os vrions produzidos so secretados nos canais biliares e da migra para o duodeno, sendo
expelidos nas fezes. Os sintomas so tantos devidos aos danos do vrus como reao destrutiva para as clulas
infectadas pelo sistema imunitrio. No sangue, ocorre a produo de IgM e IgG anti-HAV, garantindo uma imunidade
permanente ao indivduo.
Mais da metade dos doentes podero ser assimtomticos, particularmente crianas. Surgem geralmente de
forma abrupta febre, dor abdominal, nuseas, alguma diarria que se mantm durante cerca de um ms. Mais de
metade dos doentes desenvolve ictercia. Em 99,9% dos casos segue-se a recuperao e cura sem problemas. Em
0,1% dos casos, o HVA pode gerar uma hepatite fulminante por insuficincia heptica aguda, diferentemente da
hepatite B e C, que geram quadros mais complexos. A hepatite A, por se tratar de uma doena benigna, no provoca,
portanto, uma fase crnica, sem cursar para uma fase de portador, cirrose ou hepatocarcinoma (cancro do fgado).
VRUS DA HEPATITE B
O vrus da hepatite B (HBV), o agente etiolgico da hepatite srica, uma causa significante de doena
heptica aguda e crnica em todo o mundo. uma doena infecciosa frequentemente crnica causada pelo vrus da
Hepatite B (HBV  Famlia: Hepadnaviridae; Gnero: Orthohepadnavirus), um vrus de DNA, mais complexo, com um
perodo de incubao que pode chegar a 6 meses. A transmisso pode se dar por via parenteral (agulhas infectadas e
transfuso sanguena), perinatal (transmisso vertical, que geralmente forma portadores assintomticos) e sexual.
Diferentemente do HAV, est presente nas secrees corpreas.
A hepatite B apresenta uma fase aguda (de forma fulminante em 1% dos casos) mas que pode regridir; e pode
progredir ainda para uma fase crnica (em uma pequena porcentagem), com cirrose heptica ou hepatocarcinoma.
O vrus da hepatite D um vrus defeituoso (no tem a capacidade de formar cpsulas e antgenos de
superfcie) que s ataca clulas j infectadas pelo HBV piorando o prognstico dos doentes com hepatite B crnica.
Isso acontece porque o HDV necessita de um antgeno de superfcie gerado por infeces do HBV. Quando os dois
vrus so contrados simultaneamente por um mesmo indivduo, desenvolve-se coinfeco, sendo um pouco mais
grave. A superinfeco acontece naqueles casos em que a criana, portadora assintomtica do vrus B, contraiu o vrus
D, passando a apresentar um prognstico mais reservado e mais grave que a coinfeco. A hepatite B pode, portanto,
se manifestar clinicamente das seguintes maneiras:

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Infeco assintomtica;
Infeco aguda que pode regredir totalmente;
Raramente, desenvolver uma hepatite aguda fulminante;
Estado de portador assintomtico (geralmente, acontece quando a via de transmisso foi vertical);
Hepatite crnica sem evoluo;
Hepatite crnica com evoluo para cirrose ou para hepatocarcinoma;
Desenvolvimento da hepatite D.

VRUS DA HEPATITE C
A hepatite C uma doena viral do fgado causada pelo vrus da hepatite C (HCV  Famlia: Flaviviridae;
Gnero: Hepacivirus). A hepatite C pode ser considerada a mais temida e perigosa de todas as hepatites virais, devido
inexistncia de vacina e limitaes do tratamento, e a sua alta tendncia para a cronicidade que complica
eventualmente em cirrose heptica mortal. uma das causas mais frequntes de cirrose heptica de etiologia
desconhecida. O vrus da hepatite C um RNA-vrus flavivirus, um dos poucos dessa famlia (que inclui os vrus da
dengue, febre amarela e Nilo ocidental) que no transmitido por artrpodes. A transmisso deste vrus feita por via
o
parentrica (por transfuso sangunea). Ele capaz de sobreviver em temperaturas de 100 C por 2 minutos.
Em 85% dos casos, incluindo quase todas as crianas, a
hepatite inicial pode ser assintomtica ou leve. O sistema imunitrio
no responde eficazmente ao vrus, e o resultado cronicidade em
80% dos casos. Destes, 40% progridem rapidamente para cirrose e
morte; 25% progridem lentamente com cirrose e morte ao fim de 10
anos; e outros 35% aps 20 anos. O cancro do fgado surge em mais
5% aps 30 anos. Os restantes tornam-se portadores a longo prazo,
infecciosos. A incidncia de hepatite C pde ser reduzida pelo
rastreamento adequado de doadores de sangue nas ltimas dcadas.
Hoje, apenas 5% dos novos casos so adquiridos dessa forma. A
melhor forma de preveno reside no combate ao uso de drogas
endovenosas. H evidncias de que o tratamento da hepatite C reduz
o risco de surgimento do hepatocarcinoma.
PAPILOMAVRUS HUMANO (HPV)
Os vrus do papiloma humano (HPV) so vrus de DNA no-envelopados membros da famlia papovavrus.
Alguns HPV causam papilomas (verrugas), tumores benignos de clulas escamosas sobre a pele, enquanto outros
tipos de HPV esto associados a verrugas que podem evoluir para malignidades, particularmente, carcinoma de
clulas escamosas do crvix. Em resumo, os subtipos HPV1, HPV2 e HPV4 produzem verrugas vulgares;
determinados subtipos produzem condilomas aculminados genitais e perineais.
Estes grupos de leses elementares da pele produzidas pelo HPV so
genericamente chamadas de papilomas, neoplasias benignas.
Os subtipos HPV16, HPV18 e HPV31 apresentam uma capacidade
carcinognica elevada, com a tendncia de desenvolver cncer de colo do
tero, de penis e de vagina.
Em cortes histolgicos, as mucosas acometidas por HPV apresentam
clulas claras caractersticas com ncleos enrrugados semelhantes uvapassa, sendo encontradas, geralmente, binucleaes. Estas leses consistem
de alteraes citoarquiteturais compatveis com leso HPV induzida. Nas
camadas espinhosas superiores do epitlio, o HPV leva a uma vacuolizao
perinuclear caracterstica nas clulas epiteliais (coilocitose) formando o prprio
halo claro em torno do ncleo enrugado.
VRUS INFLUENZA E PARA-INFLUENZA
So vrus que acometem o trato respiratrio. O vrus influenza o agente etiolgico da gripe, enquanto que o
para-influenza causa a laringotraqueobronquite. Esta afeco caracterizada por um edema na traquia que causa
uma estenose na mesma, fazendo com que a tosse da criana se assemelhe a um latido, da a denominaode crup
para esta patologia.
O vrus influenza , portanto, o causador da gripe. A sintomatologia clssica da doena engloba febre, dores
musculares, tosse, dor de cabea, irritao na garganta e secrees nasais. Os vrus se multiplicam no epitlio ciliado
das vias respiratrias superiores e inferiores, causando necrose celular e irritao.
1

OBS : O Haemophilus influenzaa uma bactria resistente a penicilina casadora de meningite em crianas.

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VRUS EPSTEIN-BARR
O EBV causa mononucleose infecciosa, uma disfuno linfoproliferativa autolimitada, benigna, associada ao
desenvolvimento de leucopatia pilosa e um nmero de neoplasma, especialmente a maioria de certos linfomas e
carcinomas nasofarngeo.
O EBV transmitido por contato humano ntimo, frequentemente por meio da saliva duranta o beijo. A
glicoprotena do envelope do EBV liga-se CD21 (CR2), receptor do componente C3d do complemento, presente nas
clulas B. A infeco viral comea nos tecidos linfides da nasofaringe e orofaringe, particularmente as tonsilas. Devido
a sua capacidade de infectar clulas epiteliais, pode alcanar os tecidos linfides da submucosa.
Os sintomas da mononucleose infecciosa (febre, linfadenopatia generalizada, esplenomegalia, dor de garganta
e presena de linfcitos T ativados atpicos no sangue) aparecem sob a iniciao da resposta imune do hospedeiro. A
imunidade celular mediada pelas clulas T citotxica CD8+ e clulas NK (natural killers) o componente mais
importante desta resposta.

INFECES BACTERIANAS
O dano bacteriano aos tecidos do hospedeiro (virulncia bacteriana) depende da habilidade da bactria em se
aderir s clulas hospedeiras, invadir clulas e tecidos, ou liberar toxinas.
As adesinas bacterianas so molculas de superfcie que se ligam s clulas hospedeiras. Diferentemente dos
vrus que infectam uma grande variedade de clulas hospedeiras, as bactrias intracelulares facultativas infectam tanto
as clulas epiteliais, macrfagos ou ambos. Para tal invaso intracelular, as bactrias fazem uso de um grande nmero
de mecanismos.
Qualquer substncia bacteriana que contribui para uma doena pode ser considerada uma toxina. As toxinas
so classificadas como endotoxinas, que so componentes da clula bacteriana, e exotoxinas, que so protenas
secretadas pela bactria.
Deve-se lembrar que o achado patolgico causado por bactrias piognicas um processo inflamatrio agudo
com exsudato purulento.
INFECES ESTAFILOCCICAS
Os organismos Staphylococcus aureus so piognicos, imveis, cocos Gram-positivos que formam
agrupamentos em cachos de uva. Essas bactrias causam uma grande srie de leses cutneas (bolhas, cabnculos,
impetigo, tersol, furnculo, sndrome da pele escaldada) e tambm causam osteomielites, sndrome do choque txico,
tampes, pneumonias, endocardite e envenenamento alimentar. O S. epidermidis, relacionada ao S. aureus, causa
infeces oportunistas em pacientes cateterizados, pacientes com valvas cardacas protticas e viciados em drogas. O
S. saprophyticus uma causa comum de infeces do trato urinrio em mulheres jovens.
O S. aureus e outros virulentos possuem uma variedade de fatores de virulncia: protenas de superfcie celular
envolvidas na aderncia, enzimas secretadas que degradam protenas, toxinas, etc. Os Staphylococcus so
distinguidos por seu grande nmero de plasmdeos, que decodificam as protenas envolvidas na resistncia antibitica
e outros fatores de virulncia.
A lipase do S. aureus degrada os lipdios sobre a superfcie da pele, e sua expresso est correlacionada
habilidade da bactria em produzir abscessos cutneos. As toxinas esfoliativas tambm produzidas pelo S. aureus so
proteases serinas que dividem a pele pela clivagem da protena desmoglena 1, que parte dos desmossomos que
sustentam as clulas epidrmicas estritamente juntas. A esfoliao pode ocorrer no local da infeco cutnea
estafiloccica (impetigo bolhoso) ou ser disseminada (sndrome estafiloccica da pele escaldada). Os superantgenos
produzidos pelo S. aureus causam envenenamento alimentar e, de mais interesse, a sndrome do choque txico
(hipotenso, insuficincia renal, coagulopatia, doena heptica, desconforto respiratrio, enxantema eritematoso
generalizado e necrose de tecido mole no local da infeco).
Se a leso estiver localizada na pele, nos pulmes, nos ossos ou nas valvas cardacas, o S. aureus causa
inflamao piognica distinta para a sua destruio local. Um furnculo uma inflamao supurativa focal da pele e de
tecido subcutneo, tanto isolada como mltipla ou recorrente nas manifestaes sucessivas. Um carbnculo est
associado supurao profunda que se propaga lateralmente sob a fscia subcutnea profunda e ento se esconde
superficialmente, para sair por erupo em seios cutneos mltiplos adjacentes.
A sndrome estafiloccica da pele escaldada (doena de Ritter) causada pela liberao de citotoxinas
esfoliativas A e B. Trata-se de uma dermatite esfoliativa, semelhante a uma queimadura solar, que se propaga sobre
todo o corpo e forma bolhas frgeis, que levam perda parcial de toda a pele.
INFECES ESTREPTOCCICAS
Os estreptococos so cocos Gram-positivos obrigatoriamente anaerbios ou anaerbios facultativos que
crescem em pares ou cadeias e causam uma mirade de infeces supurativas da pele (erisipela, impetigo bolhoso,
escarlatina), da orofaringe, dos pulmes e das valvas cardacas, amigdalites, sndromes ps-estreptoccicas, incluindo
febre reumtica, glomerulonefrite por imunocomplexo e eritema nodoso. As doenas estreptoccicas conhecidas como

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no-supurativas so: doena reumtica e glomerulonefrites. Os Streptococcus pyogenes causam faringite, escarlatina,
erisipelas, impetigo, febre reumtica, sndrome do choque txico e glomerulonefrite.
As diferentes espcies de Streptococcus produzem muitos fatores de virulncia e toxinas. Muitos deles,
incluindo o S. pyogenes e S. pneumoniae, tm cpsulas que resistem fagocitose.
As infeces estreptoccicas so caracterizadas por infiltrados neutroflicos intersticiais difusos com destruio
mnima dos tecidos do hospedeiro. As leses cutneas causadas por estreptococos (furnculos, carbnculos e
impetigo) lembram aquelas dos estafilococos.
As erisipelas so muito comuns em pessoas de meia-idade, sendo caracterizada pela rpida propagao da
tumefao cutnea eritematosa, que pode iniciar na face ou, menos frequentemente, no tronco ou nas extremidades. O
exantema tem uma margem serpiginosa, bem dermacada e ntida, lembrando asas de borboleta. A infiltrao
leucocitria mais intensa em torno dos vasos e dos anexos da pele.
OBS: As leses estreptoccicas podem ser purulentas (escarlatina, erisipela, impetigo bolhoso, amigdalite, etc) e nopurulentas (doena reumtica, glomerulonefrite aguda ps-estreptoccica, cardiopatias por doenas valvares, etc). As
bactrias que causam as leses purulentas, por apresentarem semelhanas a alguns antgenos do organismo, podem
causar reao cruzada que culmina na forma no-purulenta dessas doenas.
DIFTERIA
A difteria causada por um bastonete Gram-positivo delgado com extremidades baqueteadas, o
Corynebacterium diphtheriae, que transmitido de pessoa a pessoa atravs de aerossis ou dispersos na pele. A
apresentao da doena pode ser assintomtica ou desenvolver uma variedade de sinais e sintomas: leses cutneas,
sndromes que inclue a formao de uma membrana farngea rgida e leso mediada por toxinas ao corao.
A liberao de endotoxinas causa necrose do epitlio acompanhada por um derrame de um denso exsudato
fibrinossupurativo. A coagulao do exsudato na superfcie necrtica ulcerada cria uma membrana superficial de
colorao acinzentada e preta. A infiltrao neutrfila nos tecidos subjacentes intensa e acompanhada por
congesto vascular marcada, edema intersticial e exsudao de fibrina. Quando a membrana se separa do leito da
nasofaringe, da orofaringe, da laringe ou da traquia, pode ocorrer sangramento e asfixia. Importante so as leses
cardacas que as toxinas liberadas pelo agente etiolgico causam.
ANTRAZ
O Bacillus anthracis uma bactria grande, em forma de bastonete, cujos esporos podem ser modos a um p
fino, tornando uma arma biolgica potente. Existem trs principais sndromes de antraz: cutneo (ppula prurtica que
evolui gradativamente a vescula, culminando lcera coberta com uma escara), inalatrio (tosse, febre, dor torcica e
mediastinite hemorragia) e gastrointestinal (diarria e morte).
As leses por antraz em qualquer local so caracterizadas por necrose e inflamao exsudativa com infiltrao
de neutrfilos e macrfagos. A presena de bactrias extracelulares Gram-positivas de formao sequencial em cadeia
devem sugerir o diagnstico.
COQUELUCHE
A coqueluche, causada pelo cocobacilo Gram-positivo Bordetella pertussis, trata-se de uma doena altamente
comunicvel e aguda, caracterizada por paroximos de tosse violenta acompanhada por um estridor inspiratrio alto. A
B. pertussis coloniza a borda ciliada do epitlio brnquico e invade os macrfagos, causando, assim,
laringotraqueobronquites que, em casos graves, evoluem em eroses da mucosa brnquica, hiperemia e exsudato
mucopurulento abundante. Os sintomas revelam tosses paroxsticas seguindas de dispnia, com inspirao profunda e
angustiada.
OBS: A vacina trplice viral combate o ttano, a difteria e a coqueluche, sendo de grande importncia por diminuir
notoriamente a prevalncia de tais patologias.
CANCRIDE (CANCRO MOLE)
O cancride uma infeco ulcerativa aguda, transmitida sexualmente e causada pelo Haemophilus ducreyi.
O cancro mole, diferentemente da sfilis, desenvolve leses de aspecto amolecido, disseminadas, mais escavadas e
dolorosas.
Aps 4 a 7 dias da inoculao, o paciente desenvolve uma ppula eritematosa macia envolvendo a genitlia
externa. Com o passar de vrios dias, a superfcie da leso primria se deteriora para produzir uma lcera irregular. Ao
contrrio do cancro primrio da sfilis, a lcera do cancride no endurecida e podem estar presentes leses
mltiplas. Em casos no tratados, os ndulos inflamados e aumentados podem deteriorar a pele sobrejacente para
produzir lceras crnicas drenantes.

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SFILIS (CANCRO DURO)


A sfilis uma doena infecciosa causada pelo micoplasma Treponema pallidum, uma espiroqueta
microaeroflica. O intercurso sexual da sfilis o modo comum de propagao. A transmisso placentria do T.
Pallidum ocorre prontamente, e a doena ativa durante a gestao resulta em sfilis congnita. A sfilis gera leses
nicas e isoladas, indolores e que podem regredir, sendo denominadas genericamente de cancro duro, ou sfilis
primria. A sfilis secundria caracterizada pela presena de leses com aspecto rosado. A sfilis terciria um
quadro mais raro e de difcil prognstico.
Sfilis primria: ocorre aproximadamente 3 semanas aps o contato, caracterizando-se por leso (cancro) nica
firme, insensvel, vermelha e localizada no local da invaso do treponema. O cancro uma ppula
avermelhada, firme e levemente elevada, que deteriora para criar uma lcera superficial de base limpa. No
exame histolgico, os treponemas so visveis na superfcie da lcera com corantes de prata ou por meio da
imunofluorescncia.
Sfilis secundria: ocorre geralmente 2 a 10 semanas aps o cancro primario e se deve disseminao e
proliferao das espiroquetas dentro da pele e tecidos mucocutneos. As leses cutneas, que ocorrem
frequentemente nas palmas das mos ou nas solas dos ps, podem ser maculopalmares, escamosas ou
pustulares.
Sfilis terciria: raro, porm ele ocorre em um tero dos pacientes sem tratamento. Apresenta trs
maifestaes principais: sfilis cardiovascular (na forma de aortite sifiltica: dilatao gradativa da raiz e do arco
artico, causando insuficincia valvar artica e aneurisma da aorta), neurossfilis (tabes dorsalis: destruio
das divises mediais das razes posteriores dos nervos espinhais, acometendo fibras que formam os fascculos
gracil e cuneiforme) e sfilis terciria supostamente benigna.
Fortuitamente, o agente etiolgico da sfils sensvel penicilina, sendo facilmente combatido com
benzetacil. O problema que apenas um pequeno e seleto grupo da populao tem acesso informao e aos
medicamentos, e neste grupo, a doena facilmente disseminada no s entre os parceiros, mas a transmisso
vertical (forma congnita) ainda muito importante.
CLAMDIAS
A Chlamydia trachomatis uma pequena bactria Gram-negativa que um parasita obrigatoriamente
intracelular. So bactrias mais rudimentares responsveis por causar as infeces uretrais mais comuns nos EUA.
Tais bactrias so agentes etiolgicos das chamadas linfogranulomas genitais ou venreos (mais conhecidos
como mula), caracterizados por grandes bulbos (linfoadenomegalias) resultados de uma reao inflamatria causada
pelas clamdias, que entraram previamente por uma leso e atingiram os linfonodos via circulao linftica. Estes
linfonodos, com o tempo, podem fistulisar e serem destrudos e substitudos por tecido fibrosado (cicatriz). Os vasos
linfticos que antes chegavam a este linfonodo extravasam, causando um linfedema caracterstico (elefantase genital).
Os linfogranulomas genitais so mais comuns em mulheres e, em pases desenvolvidos, nos homossexuais.
As leses do linfogranuloma venreo contm resposta inflamatria neutroflica e granolomatosa mistas, com
um nmero varivel de incluses de clamdias no citoplasma de clulas epiteliais ou clulas inflamatrias. O
envolvimento do linfonodo caracterizado por uma reao inflamatria granulomatosa associada a focos de formas
irregulares de necrose e infiltrao neutroflica. Com o tempo, a reao inflamatria dominada por infiltrados
inflamatrios inespecficos crnicos e fibrose extensiva.
INFECES CLOSTRDEAS
O gnero Clostridium alberga bacilos Gram-positivos que crescem em condies anaerbicas e produzem
esporos que esto presentes no solo. Trs tipos de doena so causados pelo Clostridium:
 A gangrena gasosa, causada pelo C. perfrigens. Observa-se um edema marcado e necrose enzimtica de
clulas musculares envolvidas 1 a 3 dias aps a leso. Um exsudato lquido extensivo, que desprovido de
clulas inflamatrias, causa tumefao da regio afetada e da pele sobrejacente.
 O ttano, causado pelo C. tetani, que libera uma neurotoxina potente, denominada tetanoespasmina, que
causa contraes convulsivas nos msculos esquelticos;
 O C. botulinum que cresce em alimentos enlatados inadequadamente esterilizados e libera uma neurotoxinas
potente que bloqueia a ao sinptica da acetilcolina e causa uma paralisia grave dos msculos respiratrios e
esquelticos (botulismo).
TUBERCULOSE
O Mycobacterium tuberculosis, bastonete aerbio Gram-positivo, responsvel pela maioria dos casos de
tuberculose. Aps o HIV, a tuberculose a principal causa infecciosa de morte no mundo. A infeco com o M.
tuberculosis leva tipicamente ao desenvolvimento de hipersensibilidade retardada aos antgenos do agente etiolgico,
que pode ser detectado pelo teste tuberculnico por meio da protena purificada do M. tuberculosis (PPD). O achado

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patolgico aqui, diferentemente das bactrias piognicas, um processo inflamatrio crnico granulomatoso com
necrose caseosa ao centro.
As manifestaes patolgicas da tuberculose, como os granulomas caseificados e cavitao, so o resultado
da hipersensibilidade que parte e parcela da resposta imune do hospedeiro..
Tuberculose primria: a forma da doena que se desenvolve previamente numa pessoa no-exposta e,
portanto, no sensibilizada. Comea quase sempre nos pulmes, atingindo o lobo superior dos mesmos,
prximo pleura. No centro do foco inflamatrio, existe, quase sempre, necrose caseosa. Histologicamente, os
locais de envolvimento ativo so marcados por uma reao inflamatria granulomatosa caracterstica que
forma os tubrculos caseificados e no-caseificados.
Tuberculose secundria: um padro da doena que surge no hospedeiro previamente sensibilizado. Pode se
manifestar na forma pulmonar (localizada no pice dos lobos superiores de ambos os pulmes) e localizada
(pode ser assintomtica ou apresentar sintomas sistmicos: febre de baixo grau, transpirao noturna,
hemoptise, dor pleurtica, etc).

INFECES FNGICAS
As infeces fngicas so denominadas micoses. Os fungos so organismos eucariontes.
CANDIDASE
Residindo normalmente na pele, na boca, no trato gastrointestinal e na vagina, o gnero Candida so
microrganismos versteis. Todavia, a C. albicans a causa mais frequente de infeces fngicas humanas. Essas
infeces variam de leses superficiais em pessoas saudveis para infeces disseminadas em pacientes
imunocomprometidos.
Uma nica cepa de Candida pode ser bem-sucedida como um comensal ou um patgeno. Por apresentar
vrios tipos morfolgicos, pode chegar a exibir antigenicidade e virulncia. A Candida produz um nmero de enzimas
que contribuem invaso que podem estar envolvidas na degradao das protenas da matriz extracelulares.
As candidases mais comuns tomam a forma de uma infeco superficial nas superfcies das mucosas da
cavidade oral (sapinhos). A esofagite por cndida comumente vista nos pacientes com AIDS. A vaginite por
cndida (colpites) uma forma comum de infeco vaginal em mulheres, especialmente em diabticas, grvidas, ou
nas que fazem uso de plulas contraceptivas orais.
CRIPTOCOCOSE
O Cryptococcus neoformans uma levedura encapsulada que causa meningoencefalite em indivduos
normais, porm mais frequentemente se apresenta como uma infeco oportunista em pacientes com AIDS, leucemia,
linfoma, lpus eritematoso sistmico, etc. responsvel por desenvolver uma das doenas conhecidas como micoses
profundas, com difcil prognstico. O principal achado de fungos na meninge (a qual forma exsudato gelatinoso na
meninge), sendo uma infeco oportunista, principalmente ps-pneumonia estreptoccica.
O C. neoformans est presente no solo e nos excrementos de pssaros (especialmente dos pombos) e infecta
pacientes quando inalados. A cpsula de polissacardeo do C. neoformans o principal fator de virulncia, prevenindo
a fagocitose dos criptococos por macrfagos alveolares. O diagnstico feito por puno e exame do lquor ou por
colorao por PAS.
Ao contrrio da Candida, os criptococos tm leveduras, porm no pseudo-hifas ou formas hifais. Nos
pacientes imunocompetentes ou naqueles com doena prolongada, os fungos induzem uma reao granulomatosa
crnica composta de macrfagos, linfcitos e clulas gigantes do tipo corpo estranho. Os neutrfilos e a supurao
tambm podem ocorrer, bem como raras arterites granulomatosas do polgono de Willis. Em pessoas gravemente
imunocomprometidas, o C. neoformans pode disseminar-se amplamente para a pele, o fgado, bao, as adrenais e os
ossos. Podem ainda causar leses de meninges, resultando em materiais gelatinosos.
ASPERGILOSE
O Aspergillus um mofo ubiquitinoso que causa alergias (pulmo do cervejeiro) em diferentes pessoas
saudveis e sinusite, pneumonia e fungemia em indivduos imunocomprometidos. As espcies de Aspergillus so
transmitidas pelo ar por condios, e o pulmo a principal porta de entrada.
As cavidades respiratrias, geralmente, colonizadas por fungos, resultam de tuberculose preexistente,
bronquiectasias, infartos anteriores ou abscessos. Os pacientes com aspergilomas tm, geralmente, hemoptise
recorrente.
As leses pulmonares por aspergilose invasiva tomam a forma de pneumonia necrosante com focos
acinzentados, circulares e bem-definidios com margens hemorragias, referidas com frequncia como leses em alvo.

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HISTOPLASMOSE
Histoplasma um gnero de fungos que causa uma doena chamada histoplasmose, doena que simula os
sintomas da tuberculose.
OBS4: Todas estas infeces fngicas ganharam mais importncia epidemiolgica depois da disseminao da AIDS.
Para realizar o diagnstico laboratorial de tais infeces por fungos, faz-se uso de colorao ideal: PAS (cido
Peridico de Shift), que reala em vermelho a cpsula do fungo; ou por meio da impregnao por prata.
INFECES PARASITRIAS (PROTOZORIOS)
Os protozorios so organismos unicelulares e eucariontes. Os protozorios parasticos so transmitidos por
insetos ou pela rota fecal-oral e, em humanos, ocupam principalmente o sangue ou intestino.
TRICOMONAS VAGINALIS
O Trichomonas vaginalis um parasita eucariota flagelado anarobio facultativo. O T. vaginalis o agente
causador da tricomonase: caracterizada por corrimentos de odor ptrido, vaginite e ardor.
Muitas mulheres que so infectadas pelo T. vaginalis usualmente desenvolvem poucos sintomas. Quando os
sintomas surgem, caracterizam-se principalmente como corrimento abundante juntamente com um prurido (coceira)
vaginal. Em outros casos, a mulher pode apresentar um corrimento fluido com pouca cor e ainda um certo desconforto
na mico. A maioria dos homens no apresentam sintomas, e, quando existe, consiste em uma irritao na ponta do
pnis ou da uretra. incomum, mas possvel, o comprometimento mais extenso no sexo masculino.
MALRIA
A malria causada pelo parasita intracelular Plasmodium. O P. falciparum, que causa a malria grave, e os
trs outros parasitas da malria que infectam os humanos (P; vivax, P. ovale e P. malariae) so transmitidos pelos
mosquito-fmea Anopheles. Quando o mosquito suga o sangue, os esporozitos so liberados no sangue humano e,
dentro de minutos, atacam e invadem as clulas hepticas pela ligao ao receptor do hepatcito s protenas sricas
trombospondina e properdina. Os parasitas alcanam, ento, eritrcitos, causando a lise dessas clulas liberando
cada vez mais merozotos na circulao.
Os parasitas esto presentes dentro das hemcias e h atividade fagocitria aumentada dos macrfagos no
bao. Na infeco crnica da malria, o bao torna-se cada vez mais fibrtico e frgil, com uma cpsula espessa e
trabculas fibrosas. O parnquima cinza ou preto devido s clulas fagocitrias contento o pigmento hemozona
indistintamente birrefringente, marrom-escuro granular. Com a progresso da malria, o fgado torna-se cada vez mais
aumentado e pigmentado. As clulas de Kupffer so densamente carregadas com pigmento malrico.
FILARASE LINFTICA
A filarase linftica transmitida por mosquitos e causada por dois nematides estritamente relacionadas,
Wuchereria brancofti e Brugia malayi, que so responsveis por 90% e 10%, respectivamente, das 90 milhes de
infeces por todo o mundo.
Estes parasitas, quando alcanam a corrente linftica e ativam respostas imunes que, por meio de uma reao
inflamatria, estimula a formao de granulomas em torno dos parasitas adultos. Este fato gera uma obstruo
definitiva dos vasos linfticos, causando estase na circulao linftica, com a formao de linfedema e elefantase.
A filarase crnica caracterizada por linfedema persistente do escroto, do pnis, da vulva, da perna ou do
brao. Frequentemente h hidrocele e aumento de linfonodo. A pele elefantide mostra dilatao dos linfticos dermais
com infiltrados linfocticos disseminados e depsitos focais de colesterol; a epiderme est espessa e hiperceratosa.

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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.

PATOLOGIA
DEGENERAES CELULARES
(Professor Ivan Rodrigues)
Degeneraes so danos celulares no-letais caracterizados por um acmulo intracelular de quantidades
anormais de vrias substncias, devido a uma alterao metablica na clula. As substncias acumuladas pertencem a
trs categorias: (1) um componente celular normal, tal como gua, lipdios, protenas e carboidratos; (2) uma
substncia anormal, exgena, como um mineral ou produtos de agentes infecciosos, ou endgena, como um produto
de uma sntese anormal ou do metabolismo; e (3) um pigmento. Essas substncias podem se acumular
transitoriamente ou permanentemente no citoplasma ou no ncleo, podendo ser incuas para as clulas, mas
ocasionalmente so altamente txicas.
Vrios processos resultam em uma deposio
intracelular anormal:
1. Uma substncia endgena normal produzida a um
ndice normal ou aumentado, mas a velocidade de seu
metabolismo inadequada para remov-la. Um exemplo
desse tipo de processo a alterao gordurosa que
ocorre no fgado devido ao acmulo intracelular de
triglicerdeos.
2. Mutaes genticas em protenas especficas geram um
defeito no dobramento e excreo da mesma,
resultando em seu acmulo dentro do retculo
endoplasmtico rugoso, trazendo posterior prejuzo
clula.
3. Uma substncia endgena normal que se acumula
devido defeitos genticos ou adquiridos do
metabolismo, armazenamento, transporte ou secreo
destas substncias. Um exemplo o grupo de
condies causadas por defeitos genticos de enzimas
especficas envolvidas no metabolismo dos lipdios e
dos carboidratos, resultando na deposio intracelular
dessas substncias, especialmente nos lisossomos.
4. Uma substncia exgena anormal depositada e se
acumula, pois a clula no possui as enzimas
necessrias para degrad-la nem a habilidade para
transport-la para outros locais. A deposio de
partculas de carbono (derivados do petrleo) e
substncias qumicas no-metabolizveis, como a slica,
so exemplos deste tipo de alterao.
Qualquer que seja a natureza e a origem da deposio
intracelular, ela implica o armazenamento de alguns produtos
pelas clulas individualmente. Se o excesso ocorrer devido a
uma alterao sistmica que pode ser controlada, o acmulo
reversvel. Nas doenas genticas de deposio, o acmulo
progressivo e as clulas podem se tornar to sobrecarregadas
que ocorre leso secundria, levando, em alguns casos, morte
do tecido e do paciente.
As degeneraes mais conhecidas e que sero aqui
abordadas so:
 Degenerao hidrpica
 Degenerao hialina
 Degenerao lipdica
 Degenerao com acmulo de carboidratos

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DEGENERAO HIDRPICA
A degenerao hidrpica (inchao turva ou hidrpica, tumefao turva ou celular, degenerao vacuolar ou
edema celular) uma alterao que se caracteriza pelo acmulo de gua no citoplasma, que se torna volumoso e
plido com ncleo normalmente posicionado. vista com mais frequncia nas clulas parenquimatosas, principalmente
do rim, fgado e corao.
Consiste na leso no-letal celular mais comum, uma vez que pode ser causada por qualquer agente fsico,
qumico (tetracloreto, toxinas, etc) ou biolgico (deficincia de oxignio, etc) que gera um desequilbrio hidroeletroltico
na clula.
A degenerao hidrpica ocorre em funo do comprometimento da regulao do volume celular, que um
processo basicamente centrado no controle de sdio (Na+) e potssio (K+) no citoplasma. A bomba Na+/K+-ATPase
+
+
responsvel por retirar o Na de dentro da clula e colocar e manter o K intracelularmente. Para este feito,
necessrio o gasto de energia (ATP). Qualquer fator que altere o funcionamento desta bomba, seja por destruio da
bomba Na+/K+ ou por carncia de ATP celular, ocorre uma reteno de Na+ no citoplasma, deixando escapar o K+ e
com isto h um aumento de gua citoplasmtica no intuito de manter as condies isosmsticas e o consequente
inchao da clula.
A causa mais comum de degenerao
hidrpica a hipxia (como ocorre no
choque). A falta de oxignio altera a
respirao celular, reduzindo a respirao
aerbica, levando queda de ATP. Todos os
processo que requerer ATP, como a prpria
bomba Na+/K+-ATPase so afetados. Enfim,
todos os processos que interfiram na
fosforilao oxidativa que produzir ATP, seja
por hipxia ou por falta de substratos como
ocorre na desnutrio grave, seja pela leso
da membrana por enzimas de oxidao
(toxinas bacterianas/qumicas e radicais livres
produzidos no processo inflamatrio), podem
produzir degenerao hidrpica.
Condies que agridem a membrana
celular como, por exemplo, os vrus, o clcio,
substncias qumicas e toxinas bacterianas
podem lesar diretamente a membrana
plasmtica e levar a um edema celular.
A hipxia fora, ainda, a clula a entrar em respirao anaerbica, o que leva a um aumento na produo de
cido lctico. Esta condio leva a uma reduo do pH, culminando no desacoplamento dos ribossmos e um
decrscimo na sntese protica, o que afeta, tambm, na sntese da Na+/K+-ATPase.
Nos estados de vmitos constantes e diarria, h perda acentuada de vrios eletrlitos, incluindo o potssio
+ +
(hipocalemia). Acredita-se que este fator reflita em uma alterao da bomba Na /K pela perda do potssio intracelular,
+
O K tem ainda uma importante funo nas reaes enzimticas e na manuteno da permeabilidade da membrana.
Todos estes fatores levam a uma reteno de Na+ e gua dentro da clula seguidos de uma expanso
isosmtica.
ASPECTOS MORFOLGICOS
Os rgos acometidos por este tipo de degenerao aumentam de volume e apresentam certa palidez por
motivo da compresso da microcirculao. Entretanto, a funo dos rgos continuar preservada.
Microscopicamente, observa-se uma distenso das clulas, que passam a apresentar citoplasma
completamente vacuolizado, mais alargado e mais claro.
EVOLUO E CONSEQUNCIAS
A degenerao hidrpica um fenmeno reversvel que, se o agente lesivo for retirado, a clula pode voltar ao
normal, sem levar a nenhum comprometimento da funo do rgo.

DEGENERAO HIALINA
O termo hialino refere-se simplesmente a qualquer material que, ao microscpio ptico, apresente-se
homogeneamente corado em rseo pela HE, amorfo e acidoflico (colorao rsea). importante conhecer tais
constituies pois existe uma srie de doenas de diferentes patogenias que cursam com o acmulo deste material
hialina.

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A degenerao hialina classificada em extracelular (quando o material hialino se acumula no espao


intersticial ou ao longo da parede dos vasos) e intracelular (quando o material se acumula dentro das clulas).
DEGENERAO HIALINA EXTRACELULAR (CONJUNTIVO-VASCULARES)
Pode se apresentar na forma de degenerao hialina (DH) propriamente dita ou na forma da amiloidose.
DH propriamente dita: o tipo mais comum de DH, atingindo o tecido conjuntivo fibroso colgeno e a parede
dos vasos. A hialinizao do tecido conjuntivo fibroso encontrada em cicatrizes antigas decorrentes de
organizao de processos inflamatrios. Ao microscpio, v-se que nesta rea cicatricial branca corada pela
HE existem poucos fibroblastos, alm de alargamento, fuso e compactao das fibras colgenas, dando a
este tecido o aspecto eosinoflico, portanto, hialinizada.
o Cicatrizes antigas: quando ocorre um acmulo de fibrina para o local de uma leso prvia, acontece um
recrutamento de fibroblastos que passam a sintetizar fibras colgenas e, posteriormente,
desaparecem. Na microscopia, aparecem apenas feixes espessados de colgenos (praticamente
acelular) corados em e rseo pela HE, caracterizando uma DH propriamente dita. Quando ocorre uma
hiperproduo de colgeno para o reparo da leso, ocorre o fenmeno denominado por quelide.
o Trombos: do mesmo modo que a fibrina dos exsudatos inflamatrios, a fibrina dos trombos tambm se
organiza, conferindo aos trombos, depois de um certo tempo, o aspecto hialino. Isso acontece depois
que o trombo, aderido parede do vaso, sofre uma infiltrao por clulas da resposta inflamatria, em
que ocorre a proliferao de fibroblastos e de colgeno, o qual substitui gradativamente o trombo.
o Lpus eritematoso cutneo: na juno da epiderme com a derme, ocorre um espessamento hialino
causado por um depsito de complexos antgenos-anticorpos e fibrina justamente nessa regio. Sabese que a patogenia do lpus eritematoso, doena auto-imune, est relacionada formao de autoanticorpos contra fatores nucleares. As leses do lpus so caracterizadas pelo tipo de
hipersensibilidade do complexo auto-imune, em que complexos Ag/Ac se depositam em regies
especficas e induzem a proliferao de fibroblastos.
o Diabetes millitus: pode aparecer hialinizao das arterolas sistmicas, nas arterolas renais e nas
ilhotas de Langerhans. Na chamada microangiopatia diabtica, que afeta as arterolas sistmicas, h
hialinizao da parede que corresponde ao espessamento da membrana basal e hiperplasia do
msculo liso.
o Hipertenso arterial: ocorre espessamento hialino das arterolas (arteriolosclerose) e tambm da
arterola aferente renais. Como consequncia, os glomrulos tornam-se isqumicos, atrofiam-se e
hialinizam-se, transformando-se em bola hialina, homognea e acidfila. Em cortes histolgicos, o vaso
apresenta-se espessado com a luz bastante diminuda. Isso ocorre porque a hipertenso estimula as
clulas endoteliais a produzirem componentes da membrana basal sob a forma de colgeno e
fibronectina. Neste processo, o glomrulo tambm aprisiona algumas protenas plasmticas e matriz
mesangial, que fazem parte da composio do glomrulo hilaino. O rim atrofia, deixando a superfcie
capsular finamente granular (nefrosclerose arteriolar).
o Nefrosclerose vascular: causada pelo mesmo processo que ocorre na hipertenso arterial
(arteriosclerose hiperplsica), sendo a nefrosclerose arteriolar conseqncia da hipertenso. Os
glomrulos que se tornam isqumicos passam a atrofiar, fazendo com que a superfcie renal torne-se
irregular e descontnua, deixando a superfcie com um aspecto granular e spero. Esta condio pode
ocorrer nas glomerulonefrites, devido ao espessamento hialino dos glomrulos que dado geralmente
por depsitos de imunoglobulinas (IgG) e complemento, bem como pode ocorrer no lpus eritematoso
devido ao prprio depsito de imunocomplexos nas paredes vasculares renais.
o Sndrome da Angstia Respiratria das crianas e dos adultos: nesta patologia, a membrana hialina
que atapeta os alvolos composta de fibrina condensada extravasada do processo inflamatrio,
protenas plasmticas, lipdeos e restos de clulas epiteliais necrticas. Este revestimento hialnico na
superfcie alveolar dificulta as trocas gasosas, gerando a sndrome da angstia respiratria.

Amiloidose: engloba um grupo de vrias doenas que cursa com o depsito de uma substncia amorfa de
origem protica em nvel do interstcio e da parede vascular dos rgos. Estas substncias proticas,
geralmente, tm origem de imunoglobulinas. Conceitualmente, a amiloidose uma sndrome que agrupa
processos patolgicos diversos, cuja caracterstica comum o depsito intercelular (intersticial) e na parede
dos vasos de uma substncia hialina, amorfa, proteincea, patolgica, que com o acmulo progressivo induz
atrofia por compresso isqumica das clulas adjacentes. Podem ser sistmicas ou localizadas.
o Classificao:
 Primria (atpica): amiloidoses sem causa aparente;
 Secundria: seguem a doenas crnicas como tuberculose, hansenase, processos supurativos
crnicos, etc;
 Forma tumoral: associada a algum processo neoplsico (geralmente, plasmocitomas)

Arlindo Ugulino Netto PATOLOGIA MEDICINA P4 2009.1

Conseqncias do depsito: so muito variveis. Os sintomas variam com a quantidade e o local dos
depsitos, bem como a doena bsica subjacente. As manifestaes clnicas mais frequentes se
relacionam com o envolvimento renal, cardaco e gastrointestinal.
Principais repercusses clnicas: os rgos mais acometidos so rim (mais grave), fgado, corao e
tubo digestivo.
 Nos rins, a proteinria que se estabelece com a amioloidose renal consequente sndrome
nefrtica pode levar grave hipoalbuminemia; como avano dos depsitos e obliterao
glomerular, h insuficincia renal, uremia forte e morte.
 O envolvimento cardaco pode levar a arritmias fatais
 O envolvimento gastrointestinal pode levar a sndromes de m absoro, constipao ou
diarria ou mesmo dificuldade de deglutio ou da fala nos casos de tumor da lngua.
Diagnstico: o diagnstico clnico da amiloidose no fcil e feito apenas por meio da bipsia
mostrando depsitos hialinos por colorao especial, mostrando-se estes depsitos rseos ao HE,
vermelho-congo (colorao alaranjada) positivos e birrefringentes luz polarizada firma o diagnstico.
A gengiva, o reto e o rim so os locais preferidos para biopsiar.

DEGENERAO HIALINA INTRACELULAR


Nas DH intracelulares, encontramos a substncia hialina no interior das clulas, sob a forma de pequeninos
grnulos acidfilos, homogneos ou na forma de aglomerados irregulares, resultando da coagulao de parte de
protenas citoplasmticas e por isso representando grave alterao da clula.
Degenerao hialina goticular: caracterizada pelo aumento de numerosas gotculas hialinias refrateis
(geralmente menores do que o ncleo ou uma hemcia) no citoplasma de clulas dos tbulos contornados do
rim. Isso acontece porque as protenas que passam pelos glomrulos em processo patolgios (como nas
sndromes nefrticas) so pinocitadas pela clula tubular e se unem aos lisossomos formando um
fagolisossomo, que visto sob a forma de uma gotcula hialina ao microscpio.
Corpsculo de Russell: so corpsculos hialinos esfricos em clulas localizadas na proximidade de certos
cnceres. Sabe-se que as clulas que contm estes corpsculos so os plasmcitos que podem fazer parte
da reao inflamatria aparecendo sobretudo nos processos inflamatrios crnicos em que h prolongada
estimulao antignica. A substncia hialina corresponde a imunoglobulinas (principalmente IgG)
hiperproduzidas e no-excretadas por estas clulas, que se cristaliza no citoplasma
dos plasmcitos no interior do retculo endoplasmtico.
Corpsculos de Councilman-Rocha-Lima: nas doenas hepticas virais (como
as hepatites por vrus A ou B e na febre amarela), os hepatcitos podem entrar em
apoptose e aparecerem diminudos com citoplasma hialino (com organelas
diminudas por destruio apopttica), soltos da trabcula e com ncleos,
picnticos, fragmentados ou ausentes. Estas verdadeiras mmias celulares,
refringentes e vermelhas, so os corpsculos de Councilman-Rocha-Lima.
Degenerao hialina de Mallory: os hepatcitos acometidos apresentam no citoplasma massas hialinas
grumosas de tamanho e formas diferentes com bordas irregulares floconosas ou filamentosas. mais comum
na cirrose heptica alcolica. A DH de Mallory corresponde basicamente a filamentos paralelos de disposio
irregular e tamanhos diferentes. Isso ocorre porque os produtos metablicos do lcool atingem estruturas da
mitocndria, dos microtbulos e microfilamentos (que formam os filamentos irregulares citoplasmticos).
Degenerao hialina com deficincia de alfa-1 antitripsina: a deficincia congnita de alfa-1 antitripsina
promove o acmulo de material hialino protico nas clulas do fgado. Esta
deposio ocorre porque a enzima no est sendo excretada, se
acumulando nos hepatcitos sob a forma de incluses globulares de hialina
(quando coradas pelo cido peridico de Shift, demonstrando-se PAS+) de
diferentes tamanhos dentro das cisternas do retculo endoplasmtico. A alfa1 antitripsina uma antiprotease produzida pelos fagcitos mononucleares
do fgado e lanada no plasma que mantm um equilbrio nos processos
inflamatrios, destruindo as proteases produzidas pelas clulas
inflamatrias. Deficincias nesta enzima propicia o sujeito enfisema
pulmonar, pancreatite, cirrose heptica, hepatite neonatal com evoluo pra
cirrose.
Degenerao hialina de Crooke: esta DH uma alterao observada nas clulas basoflicas hipofisrias
produtoras de ACTH na Sndrome de Cushing. So caracterizados por agregados de filamentos intermedirios.
Degenerao cerea de Zenker: secundria a processos degenerativos e necrticos celulares associados
coagulao focal de protenas citoplasmticas que levam ao aparecimento de massas homogneas acidoflicas
(hialinas). Ocorre principalmente na musculatura esqueltica dos retroabdominais, gastrocnmio e diafragma
nos casos de doenas febris graves como a febre tifide, difteria e no choque anafiltico. O sarcoplasma dos

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msculos citados se coagula, perda e estriao, assumindo um aspecto rseo, homogneo (hialino) nos cortes
rotineiramente corados pela HE.

DEGENERAO MUCIDE
Degenerao mucide celular acontece nas clulas epiteliais que produzem muco. Nas inflamaes das
mucosas (inflamao catarral), h acumulo excessivo de muco no interior das clulas. Em alguns cnceres, como do
estmago, intestino e ovrio, o aspecto gelatinoso observado na macroscopia dado por clulas malignas que
produzem muco em excesso.
Acmulo de muco intesticial (mucopolissacardeos) pode acontecer no tecido conjuntivo cartilaginoso dos
discos intervertebrais e meniscos do joelho, promovendo as hrnias de disco e ruptura dos meniscos; no conjuntivo das
valvas cardacas ou subendocrdio nos casos de doena reumtica, artrite reumatide e lpus eritematoso.

DEGENERAO GORDUROSA (ESTEATOSE)


Degenerao gordurosa ou esteatose se refere ao acmulo anormal de lipdeos no interior das clulas
parenquimatosas. Como o fgado o rgo diretamente relacionado com o metabolismo lipdico, nele que vamos
encontrar mais comumente a esteatose. Mas esta pode desenvolver-se em rgos como corao (miocardite diftrica
que leva a esteatose), musculatura estriada e rins.
Para entender a esteatose, devemos relembrar um pouco do metabolismo lipdico que ocorre em nvel
heptico. Diariamente ingerimos cerca de 25g-105g de lipdeos, que so geralmente ingeridos sob a forma de
triglicrides (TG). No intestino delgado, sob ao da bile (constituda de sas biliares+fosfolipdeos+colesterol), os
lipdeos da dieta so emulsionados. Juntam-se a eles ento o colesterol e vitaminas lipossolveis atravs de uma
micela de bile, formando desta maneira uma micela mista que vai progressivamente incorporando mais colesterol e
vitaminas.
O
TG+fosfolipeos+colesterol
e
seus
steres+cidos graxos livres+vitaminas lipossolveis
reagem no RE Liso com protenas l sintetizadas,
formando partculas estveis denominadas quilomicrons.
Uma vez na circulao, os quilomicrons passam
atravs dos sinusides hepticos, que possuem uma
parede descontnua, caem no especo de Disse e so
ofertados s vilosidades dos hepatcitos. Dos
quilomicrons, os hepatcitos removem os TG,
hidrolizando-os em cidos graxos livres e glicerol. Os AG
livres so usados para o metabolismo energtico ou so
esterificados no RER, onde so conjugados com protenas
(apoprotenas),
formando
lipoprotenas
que
so
exportadas pelo hepatcito para serem utilizadas por
outros rgos.
No s da dieta, mas os lipdeos que chegam aos
hepatcitos tm origem do prprio tecido gorduroso
corporal ou da prpria clula heptica. Os TG no RER
podem ainda servir como fonte de energia, ao serem
convertidos em colesterol e steres que, incorporando
fosfolipdeos, so oxidados em corpos cetnicos.
De acordo com as necessidades, os TG dos adipctios so transformados em cidos graxos livres e colesterol.
Os cidos graxos circulam ligados albumina, que ento fundamental na utilizao da gordura dos depsitos.
CAUSA DA ESTEATOSE E PATOGNESE
Se interferimos em vrios passos desse metabolismo, podemos determinar o acmulo de lipdeos no interior
dos hepatcitos. Por vezes, uma nica agresso pode determinar alteraes em mais de um passo metablico.
Portanto, o aumento de TG no fgado pode ter as seguintes causas e gneses:
1. Entrada excessiva de cidos graxos livres:
A fome e o jejum produzem o aumento da mobilizao de lipdeos dos depsitos corporais ofertados ao
fgado e transformados em TG. No entanto, na falta de protenas, carboidratos ou lipdeos na dieta
(desnutrio), no h como formar depsitos de gordura ou mobilizar tais lipdeos. A criana que come
apenas carboidratos, isto , tem um desbalano protico, mas no calrico (doena de Kwashiokor),
desenvolve fgado gorduroso.

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Dieta hipercalrica estimula o fgado a produzir mais TG e, quando sobrecarregado, estocar


patologicamente,
O aumento de ingesto de alimentos, observado nas dietas hipercalricas, produz entrada excessiva
de cidos graxos livres no fgado.
A adrenalina, o hormnio de crescimento e os corticides tambm aumentam a mobilizao de gordura
dos depsitos, produzindo fgado gorduroso.
O diabetes mellitus ou a falta de insulina favorece uma liplise, promovendo uma maior mobilizao de
cidos graxos livres do tecido adiposo para o fgado, acumulando-se neste tecido.

2. Decrscimo na sntese protica:


Um decrscimo na sntese protica resulta em uma formao deficiente de lipoprotenas, o que diminui
a excreo de TG do fgado, os quais passam a se acumular no fgado. Intoxicao por tetraciclina
pode resultar neste processo.
Atravs da formao de compostos txicos no seu metabolismo, o Tetracloreto de carbono (CCl4) lesa
o RE impedindo a sntese de apoprotenas, o que compromete a formao de lipoprotenas.
O lcool produz esteatose por vrios mecanismos que agem conjuntamente. No seu metabolismo
heptico, h formao de acetoaldedos que so txicos mitocondriais, diminuindo assim a funo
mitocondrial de oxidao de cidos graxos e de produo de protenas.
Falta de colina e seu precursor, a metionina, que so aminocidos essenciais para a formao de
fosfolipdeos e a ausncia deles na dieta leva formao de molculas lipoproticas instveis sem o
essencial revestimento fosfolipdico.
Drogas como o bismuto, a tetraciclina e a dietilnitrosamina so drogas capazes de interferir com a
sntese protica e, portanto, na produo de lipoprotenas.
3. Diminuio na oxidao de cidos graxos:
Dficit de O2 (anemias prolongadas, insuficincia cardaca e choque): a diminuio na oxidao dos
cidos graxos resulta, por outro lado, na melhor esterificao para TG, fazendo com que haja assim
maior acmulo deles dentro da clula. Outros agentes hepatotxicos que inferem na mitocndria
tambm levam a esteatose. Neste caso est o lcool e seus metablitos (principalmente, o
acetoaldedo, que txico membrana do retculo endoplasmtico rugoso e mitocondrias).
4. Aumento na esterificao de cidos graxos:
lcool: a esterificao de cidos graxos para TG tem participao ativa do alfa-glicerolfosfato, que est
aumentado no alcoolismo devido ao aumento do glicerol plasmtico, promovendo assim acmulo de
maior quantidade de TG na clula.
Outro fator que envolve o lcool seria uma concorrncia do etanol com os cidos graxos: o etanol, por
ser mais facilmente metabolizado, impede o catabolismo dos TG, os quais passam a se acumular no
fgado.
5. Aumento de TG plasmticos
lcool: promove elevao dos TG plasmticos, determinando maior chegada de gordura ao fgado.
Diabetes: no diabetes descompensado tambm existe uma maior elevao dos cidos graxos livres,
colesterol e TG plasmticos, aumentando a sntese de TG no fgado e tecido gorduroso. Este aumento
na liplise consequncia da influncia inibitria que a insulina exerce na liberao de gordura do
tecido adiposo.
6. Obstculo na liberao de lipoprotenas:
lcool: o lcool impede a unio adequada dos lipdeos (TG) s protenas para a formao de
complexos lipoproticos, levando assim ao acmulo intracelular dos TG.
cido ortico: apresenta-se como agente de fgado esteattico pelo mesmo mecanismo: impedindo a
conjugao de TG a protenas.
ASPECTOS MORFOLGICOS
O fgado gorduroso, esteattico, apresenta-se aumentado de volume e peso (pode chegar a mais de 3kg). Tem
a cor amarelada e a consistncia amolecida de um pacote de manteiga.
Microscopicamente, quando a esteatose discreta, as gotculas so adjacentes ao RE e so vistas ao
microscpio ptico como pequenos vacolos no citoplasma, prximo ao ncleo. Com a progresso do processo os
pequenos vacolos se fundem para criar um espao claro maior que preenche todo o citoplasma (cistos gordurosos),
deslocando o ncleo perifericamente.

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As conseqncias da esteatose heptica so variveis, dependendo da intensidade e da associao com


outros fatores. Na maioria dos casos, a leso rapidamente reversvel e, cessada a causa, a clula volta ao normal.
Quando a esteatose grave e duradoura, pode ocasionar morte do hepatcito com alteraes funcionais do rgo e a
progresso para a cirrose heptica.
Acredita-se que a fibrose que acompanha a esteatose esteja relacionada com o consumo de lcool, uma vez
que este tem a capacidade de estimular a fibrinognese heptica.
OUTRAS CONDIES EM QUE H AUMENTO DE LIPDEOS INTRACITOPLASMTICOS
1. Doenas do acmulo (ou armazenamento): existem doenas por erro gentico do metabolismo, cujo
resultado o acmulo da substncia no-metabolizada no organismo. Das doenas por acmulo de
substncias de origem lipdica (lipidoses), as mais freqentes so:
 Doena de Niemann-Pick: deficincia de esfingomielinase, acumulando esfingomielina.
 Doena de Gaucher: acumulao de glicocerebrosideo
 Doena de Tay-Sachs: acumulao de gangliosdeo.
2. Aterosclerose: nesta condio, de enorme importncia na patologia humana,
existem acmulos de colesterol e seus steres no interior de clulas musculares
lisas e macrfagos da ntima da aorta, grandes vasos arteriais, coronrias e
polgono de Willis. Com o tempo, estes agregados podem sofrer fibrose e
outras complicaes (calcificaes, ulceraes, hemorragias, etc), levando
obstruo do vaso e consequente infarto.
3. Hiperlipidemias: nas hiperlipidemias, que podem ter origem gentica (primrias) ou adquiridas (secundrias),
existe um aumento dos nveis de colesterol plasmtico. So exemplos de hiperlipidemias secundrias aquelas
que acompanham o diabetes mellitus, a sndrome nefrtica e o hipotireodismo.

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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.

PATOLOGIA
PIGMENTOS E PIGMENTAO PATOLGICA
(Prof Raimundo Sales)

Pigmentos so substncias que tm cor prpria. No organismo humano h trs classes de pigmentos:
melanina, hemoglobina e derivados, lipocromos. Estes so considerados pigmentos endgenos, pois so produzidos
atravs da atividade metablica das prprias clulas do organismo, ao contrrio dos pigmentos exgenos que
alcanam o interior do organismo por via respiratria, digestiva ou quando inoculados atravs da pele, vindos j prformados do meio exterior.
A no ser pelo fato de serem dotados de cor, estes pigmentos e seus distrbios metablicos quase nada tem
de comum entre si e so estudados em conjunto na patologia geral por motivos meramente didticos.
OBS1: A grande variao de cores que se observa nos animais a nas plantas nem sempre depende da presena de
pigmentos, isto , de substncias com cor prpria. Muitas vezes, as cores so produzidas por difuso, reflexo e
refrao da luz. Os olhos azuis, por exemplo, no possuem nenhum corante azul; eles so a consequncia da reflexo
da luz nos humores do olho contra o fundo negro da retina. Alis, por um mecanismo semelhante que o cu azul.
Os pigmentos orgnicos podem ser endgenos (melanina, hemoglobina e derivados, lipocromos) e exgenos
(antracose, siderose, pigmentao medicamentosa, chumbo e tatuagens).
MELANINA
A colorao normal da pele, dos plos e do olho devida fundamentalmente melanina, que um pigmento
acastanhado que aparece em negro quando mais concentrado. Contribuem, no entanto, para a colorao da pele:
pigmentos exgenos amarelos, que so os carotenides e tambm o tom vermelho dado pela hemoglobina oxigenada
nos capilares e a colorao azulada da hemoglobina reduzida nas vnulas da derme.
A colorao da pele humana relacionada ao nmero, tamanho, tipo e distribuio de partculas
citoplasmticas pigmentadas, denominadas melanossomas, que contm um biocromo marrom, a melanina. Estas
organelas especializadas so o produto de glndulas unicelulares excrinas, os melancitos, que repousam na
membrana basal e projetam seus dendritos dentro da epiderme.
Os melancitos so clulas secretoras de melanina presentes na camada basal da epiderme, juntos aos
queratincitos. So clulas neuroectodrmicas, derivadas da crista neural. A diferena entre a pele do negro e do
caucasiano no est no nmero de melancitos que, alis, praticamente igual mas sim, na ativao e capacidade
destas glndulas em produzir melanina, que maior nos negros. Na derme superficial ou profunda, frequentemente
identificam-se macrfagos contendo pigmento melnico no citoplasma os melanforos ou melanfagos.
A pigmentao da pele humana dividida em dois componentes:
Cor natural: cor bsica da pele, que a quantidade de pigmento melnico que surge de acordo com programas
genticos, sem ao da radiao solar.
Cor induzida: a colorao que inclui a pigmentao melnica no permanente, que surge aps uma
exposio direta radiao ultravioleta, a qual lesa clulas dessas regies, que passam a produzir melanina
para suprir e recobrir tal leso e proteger esta epiderme.
A colorao da pele deriva de processo complexo que vai desde molculas que so relevantes sntese
melnica at a pele como um sistema totalmente integrado. Os principais eventos incluem:
 Migrao dos melanoblastos da crista neural e sua diferenciao at a formao de malancitos
epidrmicos;
 Formao de protenas estruturais e de uma enzima, a tirosinase e sua posterior localizao nos
melanossomas dentro dos melancitos;
 Quando o melancito ativado (como por radiao solar), a tirosinase d incio melanizao dos
melanossomas. A melanina se forma atravs dos seguintes passos a partir do aminocido tirosina:
TIROSINA  DOPA  L-alanina  DOPAQUINONA  LEUCODOPACROMO  DOPACROMO 
5,6 DIIDROXIINDOL  MELANINA
 Ocorre movimento dos melanossomos para os processos dendrticos do melancito;
 Transferncia e incorporao dos melanossomas nos queratincitos, que se faz por mecanismos ainda
discutidos, isolados ou agregados.
 Degradao de melanossomas dentro dos queratincitos, que se faz atravs de lisossomas nestas
clulas. Os prprios melancitos so capazes, de maneira similar, de degradar melanossomos.

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OBS: As sardas so acmulos isolados de excessos de melanina.


OBS: importante tomar nota que nem todos os pigmentos particulados de colorao marrom ou negra em nosso
organismo devem ser considerados como melanina. Pigmentao com estas caractersticas, e designada como
neuromelanina, est presente em neurnios do sistema nervoso central (como na substncia negra e locus caeruleus),
nas clulas da medula adrenal e em outros componentes do sistema cromafin e tambm nas prprias clulas que
compreendem o sistema melnico. Os melancitos tambm so encontrados nas leptomeninges e no olho (vea e
retina) e caracteristicamente estas clulas conservam o pigmento durante toda a sua existncia.
A melanina da pele tem a funo fundamental de proteo: protege a pele da ao lesiva dos raios solares, os
quais, ao causar leses na pele, induzem a produo de melanina para cobrir a rea afetada. Alm da influncia dos
raios ultra-violetas, os melancitos recebem tambm influncia hormonal e, evidentemente, gentica. Este controle no
homem se d pela hipfise anterior, que secreta o hormnio estimulante de melancitos. Este hormnio muito
semelhante, seno igual, parte da molcula do ACTH e parece que produzido juntamente e pelas mesmas clulas
que produzem o ACTH. Por este motivo, tanto o ACTH quanto o hormnio estimulante de melancitos sofrem uma
ao repressora por parte dos hormnios corticais da supra-renal. Quando um processo patolgico causa a destruio
das supra-renais, aumenta a produo do hormnio estimulador de melancitos e ocorre um progressivo
escurecimento da pele, especialmente das partes expostas ao sol. Estas alteraes caracterizam a doena de
Addison, em que insuficincia da glndula supra-renal crnica ocorre por destruio das supra-renais seguida de
hiperpigmentao.
DISTRBIOS DO METABOLISMO DO PIGMENTO MELNICO
Os distrbios que envolvem o metabolismo da melanina podem ser classificadas em dois grandes grupos:
quando ocorre formao excessiva e quando ocorre ausncia ou formao deficiente da melanina. Ambas as
classificaes podem ser subdivididas em focais ou generalizadas.

Formao excessiva (hipercrmicas):


o Sardas (focal): trata-se de o acmulo de melanina que gera manchas que aparecem na pele clara aps
exposio aos raios solares, em que o excesso de pigmento produzido fica em parte retido,
especialmente em clulas epiteliais e macrfagos.
o Nevus melanoctico (focal): significa sinal benigno, comum em qualquer raa. Caracteriza-se pelo
aglomerado de clulas melanocticas (clulas nvicas) neoplsicas, formando um pequeno ndulo. O
nevus melanoctico pode ser intradrmico, juncional e composto.
o Lentigo simples (focal): acontece uma hiperplasia de melancitos, produzindo uma camada linear basal
hiperpigmentada; um quadro benigno que pode aparecer em qualquer idade, principalmente na
infncia. Na neurofibromatose e na sndrome de Albright, h o aparecimento de manchas caf com
leite em vrias partes do corpo. Na neurofibromatose, uma condio em que aparecem mltiplas
neoplasias derivadas dos nervos perifricos, as reas hiperpigmentadas lembram a relao entre
nervos e melancitos. Na sndrome de Albright, h leses sseas que configuram uma displasia junto
a vrios distrbios endcrinos. Na sndrome de Peutz-Jeghers, h plipos do intestino com reas
hiperpigmentadas na mucosa oral e na mucosa labial.
o Melanoma (focal): por definio, o melanoma (melanocarcinoma) uma neoplasia maligna da pele que
geralmente no evolui para metstase por no alcanar as vias linfticas.
o Doena de Addison (generalizada): insuficincia crnica da glandula supra-renal seguida de
hiperpigmentao, partindo do pressuposto que as mesmas clulas que produzem ACTH produzem o
hormnio estimulante de melancitos. Quando o crtex da suprarenal destruda, o ACTH, assim
como o hormnio estimulante de melancitos, aumentam de concentrao por defeitos no feedback
negativo.

Ausncia ou formao deficiente:


o Vitiligo (focal): uma doena no-contagiosa em que ocorre a perda da pigmentao natural da pele (a
qual torna-se acrmica). Sua etiologia ainda no bem compreendida, embora o fator autoimune
parea ser importante. Contudo, estresse fsico, emocional, e ansiedade so fatores comuns no
desencadeamento ou agravamento da doena. Patologicamente, o vitiligo se caracteriza pela reduo
no nmero ou funo dos melancitos em que, diferentemente do albinismo, os melancitos esto
ausentes na rea acometida. Essa despigmentao ocorre geralmente em forma de manchas brancas
(hipocromia) de diversos tamanhos e com destruio focal ou difusa. Pode ocorrer em qualquer
segmento da pele, inclusive na retina (olhos). Os locais mais comuns so a face, mos e genitais. Os
plos localizados nas manchas de vitiligo se tornam esbranquiados. O local atingido fica bastante

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sensvel ao sol, podendo ocorrer srias queimaduras caso exposto ao sol sem protetor, conferindo um
risco para o desenvolvimento de cncer de pele.
Hansenase: a hansenase uma doena granulomatosa que se manifesta, geralmente, na forma de
manchas hipocrmicas e anestesiadas na pele. A hansenase indeterminada a forma inicial da
doena, e consiste na maioria dos casos em manchas de colorao mais clara que a pele ao redor,
podendo ser discretamente avermelhada, com alterao de sensibilidade temperatura, e,
eventualmente, diminuio da sudorese sobre a mancha (anidrose). A partir do estado inicial, a
hansenase pode ento permanecer estvel (o que acontece na maior parte dos casos) ou pode evoluir
para hansenase tuberculide ou lepromatosa, dependendo da predisposio gentica particular de
cada paciente.
Albinismo (generalizado): a negatividade da DOPA-reao (reao para formao de melanina) nos
melancitos dos indivduos albinos permite tambm a evidenciao de que o defeito bsico nestes
indivduos consiste em que seus melancitos, por defeito gentico, no contm tirosinase.
interessante notar que os albinos mostram pigmentao nos ncleos do encfalo (como a substncia
negra), o que prova que a melanina nestes locais no formada por ao da tirosinase. No albinismo,
os melancitos esto presentes, porm h falta ou defeito na produo da tirosina por deficincia da
tirosinase.

OBS : Um achado patolgico importante quando se observa uma hiperpigmentao escurecida do intestino grosso,
de modo que esta colorao se encerra abruptamente quando se observa o intestino delgado. Esta hiperpigmentao,
denominada melanose coli, no se trata de uma hiperproduo de melanina ou neoplasia de melancitos.
Caracteriza-se por um distrbio iatrognico observado em pacientes constipados que fazem uso crnico de laxantes.
HEMOGLOBINA E DERIVADOS
A hemoglobina o pigmento que d a cor vermelha s hemcias e a substncias responsvel pelo transporte
de oxignio dos pulmes para os tecidos e de gs carbnico para os pulmes. A sua molcula consta de dois
constituintes fundamentais: a globina, uma protena, e o heme, que possui quatro anis pirrlicos que contm ferro.

Quando as hemcias so destrudas (vida mdia de 100-120 dias) no bao, a sua molcula de hemoglobina
cindida em trs partes: a globina (que reverte como uma protena para a engrenagem metablica do organismo), a
bilirrubina (que constitui o pigmento da bile) e o ferro. Se o ferro se deposita em excesso vai formar um pigmento
denominada hemossiderina. No final, dois pigmentos podem se formar a partir da destruio das hemcias: a
bilirrubina e a hemossiderina.
Bilirrubina: a bilirrubina no-conjugada (indireta e lipossolvel), formada a partir do radical heme da
hemoglobina, transportada pelo sangue ligada albumina. A bilirrubina, ao chegar ao fgado, conjugada no
hepatcito junto ao cido glicurnico (por meio da enzima UDP-glicuronil transferase) e torna-se bilirrubina
conjugada (direta e hidrosolvel). Desta maneira, a bilirrubina capaz de ser eliminada pela bile. A bilirrubina
excretada pelo hepatcito, juntamente com os sais biliares, ons orgnicos e gua. Tais distrbios podem
ocorrer na dependncia dos mecanismos gerais expostos a baixo:
o Excessiva produo de bilirrubina: ocorre quando h hemlise intravascular ou excessiva destruio
das hemcias anormais no bao. A destruio excessiva das hemcias provoca uma dificuldade de
oxigenao no fgado e a captao e a conjugao de um excesso de bilirrubina em condies de
anoxia se tornam crticas. O resultado a presena de excesso de bilirrubina no conjugada, com
ictercia e anemia.
o Dificuldade na conjugao da bilirrubina: bem evidente na chamada doena de Criggler-Najjar
tipo 1, em que a criana nasce com defeito gentico, no possuindo glicuroniltransferase nos seus
hepatcitos. Essa doena fatal porque a bilirrubina no-conjugada, em elevada concentrao no
5
plasma, acaba impregnando os ncleos da base do encfalo provocando sua morte (ver OBS ). Os
casos em que o defeito enzimtico apenas parcial (Criggler-Najjar tipo 2) ou que resulta da
imaturidade do sistema de conjugao (crianas prematuras) podem ser melhorados com o uso de
indutores enzimticos como o fenobarbital.

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Dificuldade da clula heptica lesada em metabolizar a bilirrubina: leso do hepatcito o


incapacita de captar, conjugar e excretar a bilirrubina. As doenas difusas dos hepatcitos
(inflamatrias ou txicas) se acompanham geralmente de ictercia.
Dificuldade de excreo da bile: por obstruo do fluxo biliar, seja dentro dos prprios lbulos
hepticos (obstruo biliar intra-heptica), seja nos ductos mais calibrosos intra ou extra-hepticos
(obstruo biliar extra-heptica) faz com que a bile fique retida no fgado e haja uma profunda elevao
no plasma da bilirrubina conjugada.

OBS5: Na eritroblastose fetal, por haver uma macia destruio de hemcias no recm-nascido (o qual apresenta um
aparelho conjugador heptico deficiente), ocorre uma hiperbilirrubinemia no-conjugada, a qual, por ser lipossolvel
no facilmente excretada. Este pigmento passa ento pela barreira hemato-enceflica e impregna os ncleos da
base, gerando um quadro chamado de kernicterus (kern= ncleo, em alemo), que trata-se de uma complicao fatal.
Este quadro caracterizado por uma insuficincia total da UDP-glicuronil-transferase
OBS6: A sndrome de Gilbert se caracteriza por ictercia intermitente na ausncia de hemlise ou hepatopatia
subjacente. Diferentemente do kernicterus, a sndrome de Gilbert uma doena benigna caracterizada por uma
insuficincia parcial da UDP-glicuronil transferase. A hiperbilirrubinemia leve e, por definio, inferior a 6 mg/dl. No
entanto, a maioria dos pacientes exibe nveis inferiores a 3 mg/dl. So observadas considerveis variaes dirias e
sazonais, e os nveis de bilirrubina ocasionalmente podem ser normais em at um tero dos pacientes. A sndrome de
Gilbert pode ser precipitada por desidratao, jejum, perodos menstruais ou estresse, como uma doena intercorrente
ou exerccio vigoroso. Os pacientes podem queixar-se de desconforto abdominal vago e de cansao geral, para os
quais no se encontra causa. Esses episdios se resolvem espontaneamente, no sendo necessrio tratamento,
exceto de suporte. A sndrome de Gilbert se diferencia de Crigler-Najjar tipo 2 uma vez que esta sndrome apresenta
uma ictercia mais recorrente e mais intensa, diferentemente de Gilbert, caracterizada por uma ictercia mais leve e que
raramente se desenvolve (apenas no jejum prolongado).
OBS7: Na sndrome de Dubin-Johnson, h um defeito na excreo da bilirrubina, com hiperbilirrubinemia direta,
ictercia e pigmentao enegrecida do fgado. A sndrome de Rotor semelhante a Dubin-Johnson, porm sem a
pigmentao dos hepatcitos.
8
OBS : A colestase deve ser diferenciada da hiperbilirrubinemia. A colestase significa reteno de bile por clculo ou
neoplasias que comprimam as vias biliares externas, acumulando no s bilirrubina, mas tambm sais biliares e
colesterol.

Hemossiderina: o ferro oriundo da hemoglobina transportado pela corrente sangunea por meio da
transferrina at chegar ao fgado e da, para a medula ssea para reaproveitar o ferro pelos eritroblastos. As
principais fontes de ferro no nosso organismo so a hemlise e a absoro intestinal (distrbios nesses
mecanismos, podem causar acmulo de ferro). A maneira normal e mais comum de armazenamento de ferro
no organismo se faz sob a forma de ferritina (que consiste em miclios de hidrofosfato frricos ligados a
apoferritina), e quando o organismo necessita de ferro, retira desse
estoque.
Quanto a estes distrbios, a transferrina passa a circular saturada de ferro,
depositando-o nos hepatcitos. O ferro da apoferritina descongregado e
passa a se acumular na hemossiderina, de onde no mais reutilizado. A
hemossiderina uma forma de armazenamento do excesso de ferro, o qual
deixa de ser estocado pela ferritina. Trata-se de um produto heterogneo e
complexo, insolvel em gua, que contm quantidades variveis de
carboidratos, protenas, lipdeos e ferro. Quando consideramos os
distrbios causados pela deposio da hemossiderina, fundamental
saber se ela decorre de um dos dois mecanismos:
o Excessiva destruio das hemcias: a hemossiderina aparece principalmente em clulas macrofgicas,
notadamente no bao (devido a via sangunea) e, em menor porporo, nas clulas de Kupffer do
fgado.
o Excessiva absoro intestinal de ferro: a deposio de pigmento se faz predominantemente no
citoplasma dos hepatcitos (devido a circulao porta) e em menor grau nas clulas macrofgicas do
bao.
Assim como a ictercia o termo utilizado para o acmulo de bilirrubina, a hemossiderose significa o acmulo
de hemossiderina devido hemlise, que se acumula primeiramente no bao; enquanto a hemocromatose o
acmulo de hemossiderina devido a uma deficincia genticamente determinada caracterizada por uma
absoro exagerada do ferro, que passa a se acumular, primeiramente, no fgado.

OBS9: A hemossiderose pode ser focal ou difusa. As formas focais so consequentes a hemorragias ou hematomas,
em que as hemcias so destrudas em grande parte localmente e o seu pigmento aprisionado nos macrfagos ou

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depositado no colgeno. Nas formas difusas, h aquelas que so resultado de destruio excessiva de hemcias
(anemias hemolticas, transfuses repetidas) em que a hemossiderina aparece nos macrfagos do bao e em outros
locais, sem maiores repercusses clnicas. A hemossiderina pode se acumular nos pulmes e nas clulas cardacas.
OBS10: Se o distrbio na absoro do ferro progredir (hemocromatose), a hemossiderina passa a impregnar no s o
fgado e o bao, mas passa a destruir estes rgos, bem como o pncreas, tecido conjuntivo e tecido cardaco. A
destruio das ilhotas de Langerhans do pncreas, por aumento da glicemia, desencadeia a conhecida diabetes
bronzeada (cirrose pigmentaria causada por hemocromatose). Doena rara, caracterizada por colorao bronzeada,
pardacenta e metlica da pele e dos rgos internos, devido principalmente a depsitos de hemossiderina, substncia
ferruginosa derivada da hemoglobina. Manifesta-se tambm uma cirrose com hipertrofia do fgado, bem como um
diabetes aucarado, que resiste ao tratamento da insulina. Essa doena ataca sobretudo os homens idosos. Suas
origens so diversas: anomalia hereditria, excesso de lcool, alimentao demasiadamente rica em ferro, anemia com
destruio dos glbulos vermelhos, etc. O tratamento dos sintomas diabticos semelhante ao do diabetes aucarado,
exceto no que concerne a insulina. So empregadas substncias que eliminam o ferro do organismo.
O diagnstico diferencial do acmulo de hemossiderina com o de bilirrubina no fgado feito por colorao de
cortes histolgicos com o corante azul da Prssia, que tem afinidade pelo ferro, corando-se densamente em azul.

ANTRACOSE
Dos pigmentos exgenos, o mais freqente o carvo. Presente como um poluidor do ar atmosfrico,
principalmente nas cidades, o carvo inspirado sob a forma de pequenssimas partculas e atinge os alvolos
pulmonares. O mesmo ocorre com os fumantes.
As partculas suficientemente pequenas para chegarem aos alvolos so a fagocitados por macrfagos que
podem retornar com a sua carga de carvo para o tecido intersticial pulmonar, onde entram nos linfticos para serem
depositados ao longo dos mesmos ou, preferencialmente, nos linfonodos hiliares e mediastnicos. Nas reas
cicatriciais, principalmente nas vizinhanas de antigas leses tuberculosas, a pigmentao se acentua pois a fibrose
dificulta a drenagem linftica. O processo, conhecido com antracose, no causa qualquer alterao, no sendo
responsvel por fibrose pulmonar. Porm, relaciona-se ao hbito de fumar cigarros, agrava os efeitos nocivos do fumo
sobre os pulmes. De fato, estudos realizados em mineiros de carvo demonstraram que entre eles s fumantes
desenvolviam alteraes da funo pulmonar suficientes para produzir sintomas.
OBS11: Lipofucsina (lixo celular) um pigmento tido como resto de membrana mitocondrial que sofreu ao de
radicais livres (peroxidao lipdica); trata-se de um material insolvel que fagocitado e se acumula nas clulas (ex:
clulas do msculo cardacas e fgado). Esse acmulo faz com que os rgo fiquem pardos, geralmente estando
presentes em regies onde ocorreram atrofias, em clulas que sofrem alteraes regressivas lentas, estando por isso
intrinsecamente relacionado com o processo de envelhecimento.
SIDEROSE
Nos mineiros que trabalham em minas de minrio de ferro, pequenas partculas ferruginosas podem ser
inaladas do ar atmosfrico, e um processo em tudo semelhante antracose costuma aparecer.
Na siderose pulmonar dos mineiros, em vez de enegrecidos, os pulmes tomam uma tonalidade ferruginosa.
Desde que no haja slica presente (um fator fibrinognico para os pulmes), a siderose, assim como a antracose, no
provocam maiores transtornos. Processos semelhantes podem ocorrer com os soldadores.

PIGMENTAO MEDICAMENTOSA
Dos pigmentos ingeridos, a maior parte pertence classe dos medicamentos. Analgsicos, como a fenacetina,
produz uma pigmentao amarelada nos hepatcitos dos que fazem uso crnico desta droga. Da mesma forma, sais
de prata podem ser depositados nas mucosas.

CALCIFICAO (CONCREES)
CLCULOS BILIARES (COLELITASE)
Os clculos biliares de pigmento so misturas complexas de sais de clcio insolveis anormais de bilirrubina
no-conjugada juntamente com sais inorgnicos de clcio. A bilirrubina no-conjugada normalmente um componente
secundrio da bile, mas aumenta em certos casos de infeco do trato biliar (como por Escherichia coli ou pelo Ascaris
lumbricoides). Estes agentes apresentam glicuronidades que podem desconjugar a bilirrubina, fazendo aparecer

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bilirrunina no-conjugada na bile. Alternativamente, a hemlise intravascular leva secreo heptica aumentada de
bilirrubina conjugada.
Os clculos de pigmento so classificados simplesmente como negros e castanhos. Os clculos de
pigmento negro (contm polmeros oxidados dos sais de cclio de bilirrubina no-conjugada) so encontrados em bile
vesicular estril, e os clculos castanhos (contm sais de clcio puros de bilirrubina no-conjugada) so encontrados
em ductos intra-hepticos ou extra-hepticos infectados. Aproximadamente 50 a 75% dos clculos negros so
radiopacos.
Os clculos de colesterol (a maioria, 80%, estando relacionado com obesidade e gestao) originam-se
exclusivamente na vescula biliar e so compostos de colesterol variando de 100% (puro) a cerca de 50%. Os clculos
de colesterol puro so amarelos-claros, redondo a ovides, e tm uma superfcie externa dura finamente granular. As
superfcies de clculos mltiplos podem ser arredondadas ou facetadas, devido aposio apertada. Os clculos
compostos predominantemente de colesterol so radiotransparentes (radiolcidos); suficiente carbonato de clcio
encontrado em 10% a 20% dos clculos de colesterol para torn-los radiopacos. Um achado incidental, pertiniente
biologia do colesterol, mas no diretamente relacionado formao de clculos biliares, a colesterolose.
Proeminente entre os sintomas dos clculos biliares a dor biliar, que tende a ser excruciante e constante ou
em clica (espasmdica), devido natureza obstrutiva dos clculos biliares. A presena crnica dos clculos na
vescula podem causar inflamaes (colecistite) que, em associao aos clculos, tambm gera dor. As complicaes
mais graves incluem empiema, perfurao por fstulas, necrose com gangrena da parede biliar, inflamao da rvore
biliar (colangite) e colestase obstrutiva ou pancreatite com problemas subsequentes.
Quanto maiores os clculos, menos provvel que eles entrem nos ductos cstico ou coldoco para produzir
obstruo; so clculos muito pequenos que so os mais perigosos. Mais notvel o risco aumentado de carcinoma
da vescula biliar.
12

OBS : A causa mais frequente de pancreatite em mulher a colelitase, enquanto que no homem o alcoolismo.
CLCULOS RENAIS (NEFROLITASE)
Clculos de oxalato de clcio esto associados a hipercalemia e hipercalciria, causados pelo
hiperparatireoidismo, doena ssea difusa, sarcoidose ou outros estados hipercalmicos. Isto causado por diversos
fatores, incluindo hiperabsoro de clcio a partir do intestino, um comprometimento intrnseco na reabsoro tubular
renal de clcio (hipercalciria renal) ou hipercalciria de jejum idioptica com funo paratireoidiana normal. Pessoas
vegetarianas (o tomate, por exemplo, rico em oxalato de clcio) e com cido rico (que sofrem de gota) elevado
predispem formao desses clculos.
Os estruvitas so clculos de fosfato-amnio-magnsio formados amplamente aps infeces urinrias por
bactrias clivadoras de uria (Ex: Proteus e alguns estafilococos). So clculos enormes que podem se moldar em
toda poro da pelve renal (formando clculos em chifre de alce).

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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.

PATOLOGIA
FISIOPATOGNESE DA ATEROSCLEROSE
(Professor Ivan Rodrigues)
A aterosclerose uma doena degenerativa e inflamatria das artrias musculares, acometendo
principalmente a artria aorta e seus ramos. A aterosclerose caracterizada por leses na ntima denominadas
ateromas ou placas ateromatosas ou fibrogordurosas, que invadem e obstruem o lmen vascular e enfraquecem a
mdia subjacente. Estas placas podem provocar srias complicaes. A aterosclerose responsvel por
aproximadamente a metade de todas as mortes no ocidente. Somente o infarto do miocrdio responde por 20% a 25%
de todas as mortes nos Estados Unidos.
HISTOLOGIA ARTERIAL
Os vasos musculares
apresentam, basicamente, seis
camadas:
 O endotlio, uma fina camada
de clulas pavimentosas que
esto em contato com a luz
do vaso;
 A ntima, uma camada de
tecido conjuntivo bastante
fina. justamente nesta
camada onde o processo de
aterosclerose se desenvolve;
 A camada elstica interna: uma membrana elstica limitante localizada entre a ntima e a camada mdia.
 A tnica mdia, que corresponde prpria camada muscular lisa;
 A camada elstica externa;
 A camada adventcia, camada mais externa que reveste o vaso externamente. Apresenta pequenos filetes nervosos e vasos
responsveis pela irrigao de todas as camadas arteriais chamados de vaso vasorum.

GENERALIDADES
A aterosclerose definida como uma doena das artrias de
grande ou mdio calibre, afetando principalmente a aorta abdominal e
seus ramos. caracterizada pelo acmulo lipdeos,carboidratos
complexos, componentes do sangue (fibrina e anticorpos), clulas
(mastcitos, macrfagos, linfcitos T, linfcitos B) ou material
intercelular na camada ntima dos vasos, a qual passa a ser
cronicamente alterada. Em bases epidemiolgicas, a aterosclerose
uma das principais causas de morte em todo o mundo. Seus meios
para tal afirmao a sua capacidade de provocar infartos,
sndromes coronarianas, acidente vascular cerebral, gangrena nos
membros inferiores em indivduos diabticos, etc.
As principais sedes arteriais da aterosclerose so: artria
aorta abdominal, artrias ilacas, artrias femorais e poplteas, stio
de abertura das artrias mesentricas superior e das artrias renais,
artrias coronrias no corao e as artrias cartidas internas e
vertebrais no polgono de Willis.
A classificao da American Heart Association divide as
leses aterosclerticas em seis tipos, iniciando com clulas
espumosas isoladas (pontos gordurosos), estgios de estrias
gordurosas, ateromas e fibroateromas, at as leses mais
avanadas. Ver OBS1.
As estrias gordurosas compreendem a leso inicial da
aterosclerose. So compostas por clulas espumosas (macrfagos
repletos de lipdeos) que surgem como mltiplas manchas amarelas
planas com menos de 1mm de dimetro, que coalescem em longas
estrias de 1cm ou mais de comprimento.
As estrias gordurosas surgem na aorta de algumas crianas
com menos de 1 ano de idade, e em todas as crianas com mais de

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10 anos, independentes fatores de risco. As estrias gordurosas coronarianas comeam a se formar na adolescncia,
em locais anatmicos que podem ser propensos ao desenvolvimento de placas.
As estrias gordurosas relacionam-se com os fatores de risco conhecidos para a aterosclerose em adultos
(especialmente concentraes plasmticas de colesterol e tabagismo), e algumas evidncias experimentais apiam o
conceito da evoluo das estrias gordurosas em placas. As estrias gordurosas, no entanto, ocorrem com frequncia em
reas da vasculatura que no so particularmente suscetveis ao desenvolvimento de ateromas nos estgios
posteriores da vida.
As placas aterosclerticas surgem primariamente nas artrias elsticas (Ex: aorta, artrias cartidas e ilacas) e
nas artrias musculares de grande e mdio calibre (Ex: artrias coronrias e poplteas). A doena aterosclertica
assintomtica acomete mais frequentemente as artrias que irrigam o corao, o encfalo, os rins e as extremidades
inferiores. Infarto do miocrdio, infarto cerebral (acidente vascular enceflico), aneurismas da aorta e doena vascular
perifrica (gangrena das pernas) so as principais consequncias da aterosclerose.
Nas artrias pequenas, os ateromas podem obstruir os lumens, comprometendo o fluxo sanguneo dos rgos
mais distantes e resultando em leso isqumica. As placas podem se romper e precipitar, formando trombos que
aumentam a obstruo do fluxo sanguneo. Nas artrias maiores, as placas invadem a mdia subjacente e enfraquece
a parede dos vasos afetado, causando aneurismas que podem se romper. Alm disso, ateromas extensos podem ser
friveis, liberando mbolos na circulao distal.
1

OBS : Classificao da American Heart Association para as leses aterosclerticas humanas:


 Leso do tipo I (inicial): clulas espumosas isoladas derivadas de macrfagos. Ocorre crescimento
principalmente por acmulo de lipdios. comum a partir da primeira dcada de vida e clinicamente
silenciosa.
 Leso do tipo II (estrias de gordurosas): ocorre crescimento por acmulo e lipdico intracelular. Acontece a
partir da primeira dcada de vida e clinicamente silenciosa.
 Leso do tipo III (intermediria): surgem alteraes de tipo II e pequenos reservatrios lipdicos extracelulares.
O crescimento da placa tambm acontece por acmulo de lipdios e se estabelece a partir da terceira dcada
de vida, mas ainda clinicamente silenciosa.
 Leso do tipo IV (ateroma): alteraes do tipo II e ncleo lipdico extracelular caracterizam esta leso que se
estabelece tambm a partir da terceira dcada de vida. Contudo, os sinais clnicos so silenciosos ou
evidentes.
 Leso do tipo V (fibroateroma): caracterizado por ncleos lipdicos e camadas calcificadas ou fibrticas. O
mecanismo de crescimento se baseia no aumento acelerado de msculo liso e colgeno que ocorre a partir da
quarta dcada de vida, sendo clinicamente silenciosa ou evidente.
 Leso do tipo VI (avanada): caracterizada por defeitos de superfcie, hematoma-hemorragia e trombo. Nesta
se, que se manifesta principalmente a partir da quarta dcada de vida, ocorre trombose e hematoma.
BIOQUMICA E TRANSPORTE DOS LIPDEOS
Os lipdeos oriundos da dieta so empacotados na forma de quilomicrons e, do intestino, so transportados, via
sangue, at o fgado, onde so convertidos na lipoprotena VLDL. Esta lanada no sangue para que, a medida que
vai sendo distribuda as clulas, o HDL e o LDL sejam disponibilizados e distribudos.
A presena de colesterol no plasma importante, uma vez que funciona como componente de membrana,
participa na produo de hormnios esteroidais, etc. Os lipdeos saem do fgado e so distribudas para as clulas na
forma de lipoprotenas e, sob esta forma, so incorporados s clulas por meio de receptores especficos na
membrana.
A LDL a principal transportadora de colesterol para as clulas, enquanto que o HDL faz o caminho inverso:
transporta o colesterol das clulas e das placas ateromatosas para o fgado, onde ser metabolizado e excretado pela
bile. O HDL chega ser comparado como um coletor ou carro de lixo de colesterol para retir-lo da corrente sangunea
e devolv-lo ao fgado para sua excreo.
Os nveis plasmticos de lipoprotenas dependem da dieta e do consumo celular dependente de receptores
celulares especficos geneticamente regulados. Quando se faz dieta rica em colesterol (gema de ovo, frituras, carnes
gordurosas, manteiga, etc) ocorre aumento dos nveis de LDL e do colesterol plasmtico, lipoprotena que apresenta
receptores especficos nas clulas. Quando a clula no precisa de colesterol, os receptores das lipoprotenas somem
da superfcie celular (ocorre inibio da biossntese desses receptores e da expresso, uma vez que eles so
geneticamente regulados), ocorrendo o acmulo de LDL no plasma.
Contudo, os moncitos e macrfagos no s possuem receptores para LDL geneticamente regulados como
tambm apresentam receptores independentes da necessidade ou no de colesterol. Com isso, essas clulas
continuam a receber e fagocitar as lipoprotenas, independente da necessidade de LDL, e as englobam at se
transformar em clulas grandes e cheias de gorduras (chamadas clulas xantomatosas ou espumosas).

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Existem certos cidos graxos polinsaturados presentes em leos vegetais que fazem o efeito inverso do LDL,
podendo baixar os nveis de colesterol. A gordura de certos peixes, por exemplo, apresentam o lipdeo mega-3, que
diminui os nveis de colesterol plasmtico.

FATORES DE RISCO
Idade: para que aterosclerose se instale como um processo crnico, necessrio tempo. Por isso, a
aterosclerose no costuma ser evidente at a meia idade. Ocorre na faixa etria entre 40-60 anos, faixa em
que a incidncia de infarto miocrdico 5x.
Sexo: os homens so mais propensos ao desenvolvimento de aterosclerose. As mulheres so protegidas do
desenvolvimento da aterosclerose at o advento da menopausa, uma vez que o estrgeno tem um efeito
protetor contra a aterosclerose (diminuindo os nveis das lipoprotenas e aumentando os nveis de HDL). A
partir da fase da menopausa, o as mulheres apresentaro a mesma propenso ao desenvolvimento da
aterosclerose que os homens.
Hiperlipidemia: o principal fator de risco da aterosclerose. Est associado ao aumento dos nveis de
colesterol plasmtico que, uma vez aumentado (hipercolesterolemia) pode provocar:
o Disfuno endotelial, ocorrendo uma diminuio da sntese de substncias vasodilatadoras como o xido
ntrico, aumentando o tnus vascular e a presso arterial.
o Aumento dos espaos interendoteliais, o que favorece a passagem de lipoprotenas para a ntima.
o Lipdeos transportados no sangue sob a forma de lipoprotenas so incorporados s clulas por meio de
receptores especficos que deixam de ser expressos quando a clula no mais necessita englobar lipdeo.
Contudo, macrfagos e moncitos, alm deste receptor regulado pela quantidade de gordura, apresentam
receptores constitutivos cuja expresso no diminuda com o aumento de gordura, o que faz com que
essas clulas continuem fagocitando lipdeos para formar as clulas xantomatosas, repletas de gordura.
Gentica: a predisposio familiar bem estabelecida para aterosclerose e cardiopatia isqumica mais
provavelmente polignica. Mais comumente, a propenso gentica est relacionada com um agrupamento
familiar de outros fatores de risco, como hipertenso ou diabetes. Com menor frequncia, h o envolvimento
dos distrbios genticos hereditrios bem conhecidos no metabolismo das lipoprotenas, que resultam em
nveis excessivamente elevados de lipdios no sangue, como ocorre na hipercolesterolemia familar.
o Hipertenso arterial: favorece para agravar a aterosclerose. A presso mecnica sobre o endotlio
tambm responsvel por promover uma disfuno endotelial, reduzindo a sntese de oxido ntrico
(principal promotor de relaxamento vascular derivado do endotlio). Com isso, ocorre aumento do tnus
vascular e da presso arterial. Alm disso, a fora mecnica sobre a parede dos vasos estimula a
expresso de receptores que favorecem a proliferao da musculatura lisa e elementos da matriz
extracelular, dois eventos fundamentais para a fisiopatognese da placa ateromatosa. A placa de
aterosclerose no somente se forma pelo acmulo de lipdios como tambm por meio da proliferao da
musculatura lisa vascular e da matriz extracelular.
o Diabetes mellitus: diabticos apresentam disfuno endotelial e diminuio da sntese de NO, tendendo a
apresentar hipertenso arterial. Alm disso, tendem a hiperlipidemia e hipercolesterolemia, uma vez que a
deficincia de insulina promove a liplise e aumento dos nveis de lipdios no sangue. Esses pacientes
apresentam ainda um sistema anti-oxidante (necessrio por degradar citocinas, debelar processos
inflamatrios e combater a LDL-oxidada, um dos principais fatores para a formao da placa ateromatosa)
deficiente.
o Hipercolesterolemia familiar: deficincia nos receptores de LDL, gerando o aumento dos nveis de LDL no
plasma e favorecendo a sua infiltrao na intima dos vasos, predispondo, at mesmo em indivduos
jovens, ao infarto.
Tabagismo: aumenta a taxa de bito por cardiopatia isqumica, pois, acelera o processo da aterosclerose. O
tabaco rico em substancias oxidantes que podem levar oxidao da LDL, predispondo produo das
placas. A prpria toxina do cigarro tambm favorece a destruio do endotlio.
EVENTOS MORFOLGICOS E FISIOPATOLGICOS DA ATEROSCLEROSE
O processo chave que caracteriza a aterosclerose o espessamento da ntima e o acmulo de lipdeos na
regio afetada. Um ateroma (derivado da palavra grega para mingau) ou placa ateromatosa consiste uma leso
elevada que tem incio na ntima, apresentando um centro lipdico grumoso consistente, amarelo (principalmente
colesterol e steres de colesterol), coberto por uma cpsula fibrosa firme e branca. Tambm denominadas palcas
fibrosas, fibrogordurosas, lipdicas ou fibrolipdicas, as placas ateromatosas so brancas ou branco-amareladas, e
invadem o lmen das artrias.
Uma leso endotelial ou uma disfuno no endotlio (que pode ser gerada pela prpria leso ou por alteraes
da permeabilidade endotelial provocada pelo fumo, hiperlipidemia e infeces) acarreta um aumento da permeabilidade

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endotelial e, se o indivduo j apresenta uma taxa elevada de lipoprotenas no plasma, ocorre acmulo dessas
lipoprotenas na matriz subendotelial (que a camada ntima).
Uma vez na camada intima, o LDL passa a sofrer modificaes estruturais (oxidao pela ao dos radicais
livres formados pelas clulas endoteliais ou por macrfagos ou mesmo pelas substncias txicas do fumo). O LDL,
agora oxidado, promove o aumento da expresso de receptores no endotlio (principalmente para moncitos) e
tambm favorece a adeso de plaquetas na superfcie endotelial. fundamental saber tambm que a prpria LDL
oxidada tem a capacidade de promover a expresso de receptores para mastcitos, linfcitos B e linfcitos T, alm de
ter carter txico contra a prpria camada endotelial.
Todos esses fatores pr-citados favorecem a migrao das clulas inflamatrias para a camada ntima. Os
macrfagos passam a englobar as lipoprotenas que penetram na camada subendotelial e se transformam em clulas
espumosas (ou xantomatosas).
Por meio da interao e ativao celular, os macrfagos e linfcitos que migraram para a regio da leso
liberam fatores (citocinas) importantes que vo promover a migrao das clulas musculares da camada mdia para a
camada ntima, crescimento e proliferao destas clulas musculares alm da produo de matriz extracelular (por
meio da estimulao da proliferao de fibroblastos), fazendo com que a regio lesionada seja infiltrada por fibrose
mediada por colgeno e proteoglicanos.
Ao final do processo, ocorre acmulo de lipdios dentro dos macrfagos (formao das clulas xantomatosas) e
proliferao de clulas musculares na camada ntima, alm de depsito de matriz extracelular e de outros elementos
inflamatrios nesta regio (linfcitos T, B e mastcitos). Estes so os principais componentes da placa ateromatosa. A
medida que este processo evolui, o processo inflamatrio e a fibrose se prolonga, tendendo calcificao e necrose.
Em resumo, temos:
 A leso endotelial crnica, geralmente sutil, com
consequente disfuno endotelial, resulta em elevada
permeabilidade, adeso leucocitria e potencial trombcito;
 Ocorre acmulo de lipoprotenas nas paredes vasculares,
principalmente LDL, com seus elevados contedos de
colesterol (indivduos com hiperlipidemia podem apresentar
disfunes endoteliais que favorece a passagem de
moncito para ntima, bem como a adeso de plaquetas na
abertura inter-endotelial, uma vez que as plaquetas tendem
a se agregar onde a ntima estiver exposta);
 Modificao de lipoprotenas lesionais por oxidao,
formando LDL oxidada (capaz de aumentar a expresso de
receptores de leuccitos e moncitos no endotlio, alm de
causar leso direta no endotlio);
 Adeso de moncitos plasmticos (e outros leuccitos) ao
endotlio, seguida por sua migrao para a ntima e
transformao em macrfagos e clulas espumosas;
 Adeso plaquetria na regio lesionada;
 Interao entre linfcitos (que tambm so recrutados para a
regio) e macrfagos, que faz com que sejam produzidas e
liberadas fatores que promovem a migrao e proliferao
das clulas musculares lisas (CML), as quais saem da
camada mdia para acumular-se na ntima.
 Proliferao de clulas musculares lisas na ntima e
elaborao da matriz extracelular, levando o acmulo de
colgeno e proteoglicanos;
 Maior acmulo de lipdios, tanto no interior das clulas
(macrfagos e CML) quanto no espao extracelular (quando
h rompimento das clulas espumosas);
 Continuao do processo inflamatrio, calcificao e
necrose. O aumento do volume da regio lesada obstrui,
gradativamente, a luz do vaso, caracterizando os efeitos
nocivos da placa ateromatosa (infarto, isquemia, etc).
As placas aterosclerticas possuem trs principais componentes: (1) clulas, incluindo as CML, macrfagos,
demais leuccitos e restos de clulas necrticas e rompidas; (2) matriz extracelular, incluindo colgeno, fibras elsticas
e proteoglicanos; e (3) lipdios intracelulares e extracelulares. Estes componentes ocorrem em propores e
configuraes variadas em diferentes leses.

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Outro fator importante que acontece no advento da


formao da placa a formao de pequenos e frgeis
vasos sanguneos com a funo de suprir e nutrir esta
nova formao na parede do vaso. Contudo, o
rompimento desses vasos neoformados pode causar
hemorragias e rompimento da placa ateromatosa. Isso
gera a ulcerao da placa e do endotlio subjacente,
expondo a matriz e fatores trombognicos. Isto faz com
que plaquetas e fibrina se agregem na regio do
rompimento da placa, provendo a formao de um
trombo que, se ocorrer seu desprendimento, promove
a formao de um mbolo, que pode obstruir
pequenos vasos distantes da regio onde se formara.
OBS2: Como vimos, um dos principais eventos da
fisiopatologia da aterosclerose a oxidao da
LDL. Quando a LDL, oriunda da hiperlipidemia,
penetra na camada subendotelial, pode sofrer
oxidao (ou j pode entrar oxidada), ou seja,
perder eltrons e ficar desestabilizada. por este
motivo que indivduos fumantes tendem a
desenvolver placas ateromas: as substncias
txicas e oxidantes do tabaco promovem a
oxidao da LDL mais rapidamente. Uma vez
oxidada, a LDL reconhecida de forma mais
rpida pelos macrfagos que passam a se
transformar em clulas espumosas. Alm disso,
como j vimos, a LDL oxidada promove a
expresso de receptores endoteliais para clulas
inflamatrias.
3
OBS : Ao contrrio do efeito patognico da LDL, a
HDL o tipo de colesterol desejado para maior
oferta na dieta do indivduo. Alm de promover o
retorno do colesterol de uma forma geral para o
fgado (onde ser excretado), o HDL
responsvel ainda por reverter o processo de
acmulo de lipdeos dentro da placa, realizando
um efluxo do excesso de colesterol, promovendo
uma verdadeira limpeza da placa.
Diversos
aspectos
do
processo
aterognico sero agora considerados em detalhes.

LESO ENDOTELIAL
A leso endotelial crnica ou repetida o ponto principal da hiptese de resposta a leso. A causa especfica
da disfuno endotelial na aterosclerose inicial no conhecida: possveis candidatos incluem subprodutos da fumaa
do cigarro, homocistena e possivelmente vrus e outros agentes infecciosos. Citocinas inflamatrias, como o fator de
necrose tumoral (TNF), estimulam a expresso de genes endoteliais que podem promover a aterosclerose. Contudo,
admite-se que os dois principais fatores desencadeantes so: alteraes hemodinmicas e hipercolesterolemia.
INFLAMAO
Os mecanismos inflamatrios medeiam o estabelecimento, a progresso e as complicaes das leses
aterosclerticas. O endotlio normal no permite a ligao de leuccitos. No entanto, nas fases iniciais da
aterognese, as clulas endoteliais comeam a expressar em sua superfcie molculas de adeso seletivas (como a
VCAM-1), que se ligam a diversas classes de leuccitos. Aps a adeso dos moncitos ao endotlio, eles migram entre
as clulas endoteliais para se alojar na ntima, em grande parte estimulados por citocinas e/ou transformam-se em
macrfagos e englobam avidamente lipoprotenas, principalmente LDL oxidadas. Os macrfagos produzem IL-1 e TNF,
que elevam a adeso de leuccitos.
Os macrfagos produzem espcies txicas que aumentam ainda mais a oxidao do LDL nas leses e
produzem fatores de crescimento que podem contribuir para a proliferao das clulas musculares lisas.
Os linfcitos T (tanto os CD4+ quanto os CD8+) tambm so recrutados para a ntima por quimioatrao. O
dilogo entre os macrfagos e clulas T induz a ativao imune celular e humoral, caractersticas do estado

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inflamatrio crnico. As clulas T recebem sinais para produzir citocinas inflamatrias, como o IFN- e linfotoxina, que
podem, por sua vez, estimular macrfagos, clulas endoteliais vasculares e CML. Os antgenos responsveis por esta
ativao ainda no so conhecidos, mas antgenos bacterianos e virais ou protenas do choque trmico e novos
antgenos induzidor por constituintes da parede arterial modificada ou por lipoprotenas so algumas possibilidades.
LIPDIOS
Como sabemos, os principais lipdios nas placas ateromatosas so colesterol e steres de colesterol que
derivam do plasma. O LDL oxidado, encontrado em macrfagos presentes em estrias gordurosas, um dos principais
componentes da placa ateromatosa.
A hiperlipidemia crnica, particularmente hipercolesterolemia, pode prejudicar diretamente a funo das clulas
endoteliais por elevar a produo de radicais livres de oxignio que desmobilizam o NO, principal fator de relaxamento
derivado de endotlio. Alm disso, na hiperlipidemia crnica, as lipoprotenas se acumulam no interior da ntima em
locais de elevada permeabilidade endotelial.
Alteraes lipdicas qumicas induzidas por radicais livres, gerados em macrfagos ou nas clulas endoteliais
nas paredes vasculares, geram LDL oxidada (modificada) responsvel pelos seguintes fatores: (1) ser ingerida mais
facilmente por macrfagos (por ser reconhecida por um receptor depurador) e formar clulas espumosa; (2) acmulo
de moncitos nas leses; (3) liberao de fatores de crescimento e citocinas; (4) ser txica para as clulas endoteliais e
CML.
CLULAS MUSCULARES LISAS (CML)
As CML migram da camada mdia para a ntima, onde proliferam-se e depositam componentes da matriz
extracelular, transformando as estrias gordurosas em ateromas fibrogordurosos e contribuindo para o crescimento
progressivo das leses aterosclerticas. Diversos fatores de crescimento esto relacionados com este processo: PDGF
(liberado por plaquetas, macrfagos, clulas endoteliais e as prprias CML), FGF e TGF-. As CML tambm podem
absorver lipdios modificados, contribuindo para a formao de clulas espumosas.
INFECES
Estudos recentes mostram que h uma possibilidade de contribuio de infeces para a aterosclerose;
bactrias e vrus foram relacionados, particularmente Chlamydia pneumoniae e citomegalovirus, respectivamente.
As evidncias da participao de C. pneumoniae so as mais fortes. A evidncia mais concreta foi a deteco
de componentes bacterianos em leses aterosclerticas. No entanto, evidncias de mecanismos especficos atravs
dos quais as bactrias ou vrus podem causar aterosclerose continuam desconhecidos. Admite-se que uma infeco
secundria da leso pode potencializar os efeitos locais dos fatores de risco conhecidos, como a hipercolesterolemia,
por acelerar as vias de inflamao crnica associadas a leses aterosclerticas, ou por alterar a resposta das clulas
da parede vascular leso. Podem provocar ainda alteraes no metabolismo lipdico sistmico, causando o
desenvolvimento de leses ateromatosas e suas complicaes.
Alm disso, organismos infecciosos podem potencializar as complicaes das leses j existentes. Por
exemplo, protenas de choque trmico de C. pneumoniae podem ativar macrfagos e induzir a produo de
proteinases que degradam a matriz, enfraquecendo as placas aterosclerticas e tornando-as suscetveis ruptura, e
portanto, trombose.
A prpria Chlamydia pneumoniae e o vrus da Herpes simples tipo 1 (HSV-1) podem garantir um processo
inflamatrio dentro da placa e piorar ainda mais o processo inflamatrio que j estava instalado.
EFEITOS CLNICO-PATOLGICOS DA DOENA ARTERIAL CORONARIANA ATEROSCLERTICA
As complicaes da doena arterial coronariana aterosclertica podem ocorrer
por perfuso coronariana prejudicada relativa demanda miocrdica (isquemia
miocrdica). As alteraes vasculares que podem causar isquemia no corao e em
outros rgos envolvem uma complexa interao dinmica entre o estreitamento
aterosclertico fixo das artrias coronrias, trombose intraluminal sobrejacente a uma
placa aterosclertica rompida, agregao plaquetria e vasosespamos.
As principais complicaes so: formao de trombo sobre a placa;
tromboembolismo por deslocamento do trombo pr-formado; aneurismas devido
fragilidade vascular; hemorragia dentro da placa por leso dos pequenos vasos
neoformados; e rompimento da placa ateromatosa; estenose crtica por completa
obstruo da luz do vaso pelo crescimento da placa. Quando esta obstruo se d de
maneira sbita, as consequncias so piores, uma vez que no possvel realizar
mecanismos compensatrios ou circulaes colaterais em pouco tempo.
Em idades mais avanadas, as doenas aterosclerticas podem causar infarto
do miocrdio, acidentes vasculares enceflicos, gangrena e aneurisma de aorta.

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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.

PATOLOGIA
NEOPLASIA
(Professor Ivan Rodrigues)
O termo neoplasia (neo = novo + plasia = tecido) significa, literalmente, o processo de um novo crescimento e
um novo crescimento chamado de neoplasma. Oncologia (do grego, oncos = tumor) o estudo dos tumores ou dos
neoplasmas. O termo tumor foi originalmente aplicado ao edema, mas h muito tempo o emprego no-neoplsico do
tumor saiu de uso. Portanto, tumor agora equivale a neoplasma.
Biologicamente, neoplasia o termo utilizado para proliferaes locais de clones celulares atpicos que, devido
a alguma alterao nos genes que regulam o processo de diviso e proliferao celular normais, acontece uma
replicao celular excessiva, desregulada e progressiva, tendendo para a perda da diferenciao celular. Normalmente,
as clulas se proliferam de forma coordenada por mecanismos genticos bastantes rigorosos. Contudo, alteraes
nesses mecanismos geram um descontrole do desenvolvimento celular, fazendo com que as clulas acometidas se
proliferem e passem dos limites teciduais, tendendo a perder a diferenciao celular, ou seja, perder as caractersticas
histolgicas e funcionais do tecido que lhe deu origem.
Todos os tumores benignos e malignos apresentam dois componentes bsicos: (1) clulas neoplsicas em
proliferao que constituem seu parnquima e (2) o estroma de sustentao formado por tecido conjuntivo e vasos
sanguneos.
NOMENCLATURA
A nomenclatura dos tumores baseada no componente parenquimatoso dos mesmos (ver tabela no final):

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Tumores benignos: em geral, os tumores benignos so designados com a incluso do sufixo OMA na clula
de origem. Os tumores de clulas mesenquimais geralmente seguem esta regra. Por exemplo, um tumor
benigno que surge de clulas fibroblsticas chamado de fibroma, tumor que se origina no tecido adiposo
lipoma, um tumor cartilaginoso um condroma, e um tumor dos osteoblastos um osteoma. Em contraste, a
nomenclatura dos tumores epiteliais benignos mais complexa. Eles so classificados de modo diverso,
alguns com base nas suas clulas de origem, outros na arquitetura microscpica, outros ainda no seu padro
macroscpico: adenoma (neoplasia epitelial benigna que forma padres glandulares), papilomas (neoplasmas
epiteliais benignos que produzem projees digitiformes), cistoadenomas (leses que formam grandes massas
csticas no ovrio), cistoadenomas papilares (tumores que produzem padres papilares com protuso para os
espaos csticos), plipo (neoplasma benigno que produz uma projeo visvel acima da camada mucosa), etc.
Tumores malignos: a nomenclatura dos tumores malignos segue essencialmente o mesmo esquema usado
para os neoplasmas benignos, com a adio de algumas expresses. Os tumores malignos que surgem no
tecido mesenquimal so geralmente chamados de sarcomas (do grego, sar = carne) porque apresentam pouco
estroma conjuntivo e so carnosos (Ex: fibrossarcoma; lipossarcoma, leiomiossacroma para o cncer do
msculo liso; rabdomiossarcoma para um cncer que se diferencia como um msculo estriado;
hemangiossarcoma para cncer do tecido sanguneo). Os neoplasmas malignos originados a partir das clulas
epiteliais, derivadas de qualquer uma das trs camadas germinativas, so chamados de carcinomas (Ex:
adenocarcinoma para padres glandulares; carcinoma de clulas escamosas para qualquer tumor que produza
clulas escamosas identificveis). Outros tipos de tumores malignos que apresentam uma nomenclatura
bastante semelhante dos tumores benignos so: melanoma (tumor maligno de melancitos), mesotelioma
(tumor maligno que se origina em qualquer mesotlio), linfoma (tumor maligno de clulas do tecido linfide),
seminoma (tumor maligno nos tbulos seminferos).

OBS1: Para caracterizar bem os tumores benignos e malingos, necessrio tomar conta de alguns termos como
diferenciao e anaplasia. A diferenciao se refere extenso com que as clulas neoplsicas lembram clulas
normais comparveis tanto morfologicamente como funcionalmente; a falta de diferenciao chamada anaplasia (ou
desdiferenciao). Anaplasia acontece quando a clula tumoral perde suas caractersticas histomorfolgicas,
estruturais e funcionais. Tumores bem diferenciados so formados por clulas que lembram as clulas normais
maduras do tecido de origem, enquanto clulas anaplsicas, ou seja, no diferenciadas, apresentam clulas no
especializadas e, portanto, pouco semelhantes ao tecido de origem.
CARACTERSTICAS DIFERENCIAIS ENTRE NEOPLASMAS BENIGNOS E MALIGNOS
Em muitos aspectos, os neoplasmas malignos e benignos se diferenciam entre si. As principais diferenas
entre tumores malignos e benignos correspondem aos mecanismos de diferenciao a anaplasia, taxa de crescimento,
invaso local e metstases. Os principais pontos diferenciais sero aqui abordados:
Biologia do crescimento tumoral: o tumor benigno tende a crescer de forma mais regular e bem delimitada;
j o tumor maligno no apresenta uma ordem de crescimento regular, apresentando formas variadas, com
bordas irregulares e digitalizadas, com aparncia mais grosseira.
Ritmo de crescimento: nos tumores benignos, o crescimento tende a ser lento e expansivo, de forma a
comprimir os tecidos circunvizinhos; enquanto que nos tumores malignos, tende a ser rpido e progressivo, de
forma a invadir os tecidos circunvizinhos.
Presena da pseudocpsula: revestimento formado nos tumores benignos pelo tecido circunvizinho
comprimido; este processo no ocorre com os tumores malignos devido a seu carter invasivo. por este
motivo que o cirurgio ao realizar a retirada cirrgica de um tumor maligno, para se ter uma margem de
segurana, retira todo o tecido circunvizinho pois uma simples lingueta de clula neoplsica que permanea no
tecido aps a cirurgia (lingueta esta no perceptvel a olho nu), pode desenvolver novamente a neoplasia.
Mitoses: so poucos frequentes em tumores benignos; so bastante frequentes e atpicas em tumores
malignos, refletindo a maior atividade proliferativa das clulas parenquimatosas. Contudo, a presena de
mitoses no indica necessariamente que um tumor maligno ou que o tecido neoplsico. Mais importante
caracterstica morfolgica de neoplasia maligna so as mitoses atpicas, bizarras, produzindo s vezes fusos
tripolares, quadripolares ou multipolares.
Cromatina: tende a ser homognea nos tumores benignos; apresenta aspecto grosseiro nos tumores
malignos, fazendo com que os ncleos de clulas acometidas mostrem-se hipercromticos.
Formas das clulas: tende a ser preservada nos tumores benignos, mantendo a forma das clulas do tecido
de origem; nos tumores malignos, entretanto, apresentam uma grande variao de tamanho e de forma
(pleomofismo celular).
Volume das clulas: as clulas dos tumores benignos tendem a manter o volume a forma semelhante s
culas do tecido de origem, aumentando apenas em nmero; os tumores malignos tendem a apresentar
clulas tumorais gigantes, algumas possuindo apenas um ou mais ncleos polimrficos enormes, tendendo a
perder a diferenciao normal das clulas. As clulas dos tumores malignos no podem ser confundidas com

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clulas inflamatrias de Langhans ou clulas gigantes de corpo estranho, que so derivadas de macrfagos e
contm diversos ncleos pequenos, de aspecto normal.
Relao ncleo/citoplasma: tende a ser normal nas clulas tumorais benignas; tendem a ser extremamente
diferentes nas clulas tumorais malignas, estando o ncleo em tamanho completamente desproporcional.
Algumas clulas, na microscopia, tendem a apresentar apenas o ncleo. A proporo ncleo/citoplasma, nas
neoplasias malignas, podem chegar a 1/1 (quando o normal 1/4 ou 1/6).
Diferenciao: nas formaes benignas, a diferenciao quase que preservada; nas neoplasias malignas, o
tecido menos diferenciado e, por tanto, mais diferente que o tecido que o originou. Os tumores malignos
tendem a perder a diferenciao do tecido de origem. Esta afirmao to verdade que, na microscopia,
quase impossvel determinar qual o tecido de origem daquele campo neoplsico. A figura abaixo mostra, de
maneira esquemtica, a constituio normal de um tecido mamrio e dos ductos mamrios e, ainda na figura,
um exemplo de cncer benigno (bem diferenciado e praticamente normal) e um cncer maligno (pouco
diferenciado e, portanto, totalmente diferentes do tecido de origem). De um modo geral, o tumor maligno
apresenta-se como cortes histolgicos exibindo uma desorganizao da estrutura natural ou habitual
representada pela proliferao neoplsica constituda de trabculas ou ninhos de clulas slidas. Isso ocorre
porque a arquitetura do tecido neoplsico maligno perdida devido falta de diferenciao que caracteriza
este tipo de neoplasia. A medida que o tempo passa, as mutaes continuam acontecendo e se generalizando,
fazendo com que as clulas, cada vez mais, tornem-se ainda mais desdiferenciadas.

Invaso de vasos: o tumor benigno no invade vasos, mas permanecem in situ (no ultrapassam a membrana
basal); o nico tumor que tem a capacidade de invadir vasos o tumor maligno. Quando as clulas
cancergenas malignas, atravs de mutaes, passam a secretar colagenases e proteases, elas passam a
apresentar a capacidade de degradar a membrana basal, podendo alcanar um vasos e promover metstase.
Da, tem-se a importncia de tratar o cncer de forma precoce para evitar a formao de clulas capazes de
produzir enzimas invasivas.
Necrose, hemorragia, ulceraes: so mais frequentes nos tumores malignos uma vez que estes
apresentam uma massa de proliferao celular maior. Este fato faz com que estroma vascularizado no
acompanhe este crescimento e, com isso, gere necrose e isquemia.
Metstase: significa disseminao das clulas tumorais para tecidos distantes de onde o processo neoplsico
se iniciou. Em outras palavras, metstase ocorre quando h formao de colnias neoplsicas em um rgo a
distancia. Apenas tumores malignos produzem metstase.
Recidiva: significa a manifestao de novas neoplasias mesmos depois de tratada ou retirada cirurgicamente.
Acontece principalmente em tumores malignos devido ao seu carter de crescimento irregular e invasivo.
Repercusso sobre o estado geral: geralmente, apenas os tumores malignos tem alguma repercusso sobre
o estado geral do portador. Por exemplo, existem tumores pulmonares em que se tem sarcoma de pequenas
clulas (oab cells) que produzem hormnios paraneoplsicos com capacidade de promover a produo de
hormnios (ADH, corticosterides) que influenciam na homeostasia do paciente. Nos tumores benignos, a
repercusso sobre o estado geral no tal preocupante, como por exemplo, ocorre em certos leiomiomas
uterinos, alteraes menstruais e clicas.

OBS2: De uma forma geral, as neoplasias benignas so muito semelhantes ao tecido de origem, sendo perceptveis
macroscopicamente apenas pela formao de uma massa tumoral que se destaca do tecido normal. Entretanto, isto
no acontece com as formaes malignas, que passam a ser to diferentes do tecido de origem que so
irreconhecveis durante uma bipsia. Para determinar qual o tipo de tecido durante uma bipsia, necessrio o exame
de imunohistoqumica, teste que, por meio de anticorpos especiais, pode determinar o local de origem daquele corte
histolgico.

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Em resumo, observando a imagem ao lado, temos o


exemplo de dois tumores da musculatura lisa no tero: o
leiomioma (benigno) e o leiomiossarcoma (maligno).
 Leiomioma:
pequeno,
bem
delimitado
macroscopicamente, crescimento lento, no-invasivo,
no-metasttico, bem diferenciado.
 Leiomiossarcoma: grande e irregular, difcil delimitao,
rpido crescimento expansivo com hemorragias e
necrose, invasivo (se infiltra por todo miomtrio),
metasttico e pouco diferenciado.

CARACTERSTICAS MACROSCPICAS GERAIS


As neoplasias, de uma forma geral, podem apresentar tamanho, peso, forma, cor, consistncia e superfcie de
cortes variados. Existem tumores ovarianos que podem chegar a pesar at 10 kg (como os cistoadenomas serosos
mucinides, por exemplo). Entretanto, pode haver ainda neoplasias tai pequenas que no ultrapassam 1 cm de
dimetro (como os microcarcinomas papiliferos de tireide).
O tamanho da massa tumoral (sendo ela capaz de secretar colagenase) e o grau de indiferenciao so
diretamente proporcionais disseminao. Contudo, em massas tumorais pequenas, j podem existir clulas
potencialmente capazes de formar metstase. Isso acontece porque a caracterstica biolgica do tumor quem
define a possibilidade de metstase. Muito embora, tumores menores apresentam menor probabilidade de
disseminao e so mais fceis de tratar.
Quanto forma, os tumores podem ser slidos, rgidos, etc. A cor do tumor vai depender da vascularizao e
presena de necrose. Quanto consistncia, depende da formao ou no de fibrose.
ASPECTOS MICROSCPICOS
Em nvel microscpico, podemos destacar alguns pontos que caracterizam e individualizam cada tipo de
neoplasia.
Componentes bsicos: os componentes bsicos de uma neoplasia so dois: o componente que compe o
estroma e o componente vascular, responsvel pela nutrio da massa tumoral. Em um carcinoma, por
exemplo, seria o componente epitelial o estroma e o componente vascular responsvel por nutrir esta
neoplasia em proliferao. Quando h o crescimento tumoral, necessria uma nutrio bastante regular e,
para isso, o prprio tumor capaz de secretar fatores angiognicos que induzem a formao de vasos
(neovascularizao). As principais terapias utilizadas contra tumores so quimioterpicos que induzem uma
diminuio da angiognese neoplsica, diminuindo, assim, a sua nutrio.
1
Disposio arquitetural: varia conforme o grau de diferenciao (ver OBS ). Quanto mais bem diferenciado,
melhor a neoplasia vai lembrar o tecido natural ou de origem (o que acontece, na maioria das vezes, com as
neoplasias benignas). J aquelas neoplasias pouco diferenciadas, como ocorre nas neoplasias malignas, mais
diferentes sero estas massas tumorais com relao arquitetura do tecido de origem.
Por exemplo, um carcinoma de mama, quanto mais bem diferenciado, mais vai lembrar o tecido mamrio
hgido (ntegro). Inclusive, em neoplasias bem diferenciadas, possvel e mais fcil de perceber caractersticas
histolgicas que definem a origem do tecido na lmina histolgia. Diferentemente do acontece em tumores
pouco diferenciados: quando h uma desdiferenciao muito intensa, no caso do carcinoma de mama, os
tbulos mamrios vo se tornando slidos, a sua luz desaparece, formando trabculas e ilhas tumorais slidas
que desconfiguram a arquitetura normal.
Quanto mais diferenciado, melhor o prognstico, pois, assemelha-se mais com o tecido do local em
neoplasia. O termo desdiferenciado significa que est se afastando da arquitetura do tecido normal.
Ex: um laudo que determina Carcinoma mamrio ductal moderamente diferenciado e outro com Carcinoma
mamrio ductal pouco diferenciado sugere que o primeiro tem melhor prognstico e o segundo de ruim
prognstico, pois, o termo pouco diferenciado em nvel molecular refere que o tecido possui muitas alteraes
genticas (aberraes) e no consegue mais se diferenciar (ou seja, amadurecer) a partir do tecido original.
Quando se fala em bem diferenciado, o tecido est prximo do normal.
Grau de malignidade: o grau de malignidade de um tumor est relacionado sua arquitetura tumoral: quanto
maior o grau de malignidade de um tumor, pior a sua arquitetura tumoral e menos diferenciado ele . Se um
tumor pouco diferenciado, significa dizer que a arquitetura tumoral pouco se parece com o tecido original. Isto
quer dizer que o portador apresenta um pior prognstico e malignidade do tumor maior. Provavelmente, j
existem nesta rea grupos tumorais capazes de invadir vasos.

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medida que o tempo de desenvolvimento tumoral maior, as clulas se multiplicam mais e, com isso, as
aberraes cromossmicas (alteraes genticas) aumentam a cada diviso. Este fator importante pois, com
o passar do tempo e do desenvolvimento tumoral, a formao neoplsica passa a apresentar novas
caractersticas e podem se tornar mais resistentes ao quimioterpica, realizar metstases com maior
facilidade (maior produo de fatores de neovascularizao ou formao de colagenases) e se tornar ainda
mais maligno do que j era no incio.
3

OBS : Carcinoma in situ (com base nos carcinomas, ou seja, tumores de origem epitelial) um termo utilizado na
patologia para indicar que a proliferao neoplsica formada ainda no rompeu a membrana basal do epitlio. Como
sabemos, profundamente a camada basal, j encontramos tecido conjuntivo e vasos sanguneos. Quando o carcinoma
in situ, no ocorreu extravasamento para o estroma (possvel local onde poderia ocorrer a invaso vascular). Em
casos de cirurgia, no necessrio, neste caso, realizar a retirada de linfonodos, locais de possvel disseminao
neoplsica quando esta formao deixa de ser in situ. O termo carcinoma in situ foi introduzido para indicar as leses
em que clulas displsicas ocupavam a espessura total do epitlio, sem ruptura da membrana basal.
4
OBS : Desenvolvimento cronolgico
de uma leso pr-neoplsica em
epitio escamoso cervical. A figura ao
lado mostra, em quatro cortes, a
evoluo do pitlio cervical escamoso
que recobre o colo uterino, desde um
aspecto normal a um pr-aspecto
neoplsico.
Na
primeira
imagem
(Normal), podemos perceber o epitlio
escamoso normal que possui camadas
de clulas basais, logo aps uma camada de clulas parabasais, clulas intermedirias (com muito mais citoplasma e
incluses de glicognio) e mais acima, h uma camada de clulas intersticiais. Para o desenvolvimento do tumor em
qualquer tecido, existe uma ordem de proliferao. No caso do epitlio cervical escamoso, quando ele comea a sofrer
uma transformao neoplsica, passar por trs fases conhecidas como NIC (neoplasia intraepitelial cervical, hoje
conhecidas como leses intraepiteliais cervicais), tratando de uma neoplasia in situ (intraepitelial).
A primeira fase seria uma neoplasia intraepitelial cervical grau I, ou NIC-I (hoje, chamada de leso intra-epitelial
cervical de baixo grau), em que o epitlio comeou a sofrer transformao neoplsica, mas ainda no virou carcinoma.
Esta leso caracteriza, provavelmente, a maioria das transformaes neoplsicas do epitlio cervical escamoso est
associada com o HPV (vrus do papiloma humano), que possui tropismo pelo epitlio escamoso cervical. Este vrus
promove alteraes genticas que vai desregular a proliferao celular, comeando a ocorrer uma proliferao
desregulada e o epitlio comea a perder sua arquitetura normal. Nesta fase, as clulas comeam a se proliferar.
Portanto, em NIC-I, acontecem alteraes genticas e morfolgicas localizadas no tero inferior do epitlio
medida que essas alteraes genticas e epiteliais se proliferam, o resto do epitlio comea a ser tomado. Clulas
com o mesmo aspecto das clulas da camada basal passam a tomar a parte intermediria do tecido (cada vez mais
vo se tornando mais indiferenciadas). Com isso, observa-se que esta parte intermediria passa apresentar grande
nmero de mitoses (onde normalmente no se via, uma vez que mitose comum apenas na camada basal). Isto
caracteriza, por tanto, uma neoplasia intra-epitelial cervical de grau mais elevado, neste caso o NIC-II. O NIC-II e o
NIC-III so leses intra-epiteliais de alto grau. Contudo, as fases do NIC ainda no constituem um cncer e, inclusive,
existem relatos de NIC-II que so passveis de regresso (o que no caracteriza uma neoplasia).
Durante a fase do NIC-III, se espera que toda a arquitetura do epitlio seja alterada. Isto , toda espessura do epitlio
acometida e deixa de se diferenciar. Apenas uma fina camada superficial (no mostrada na figura) permanece normal.
Se esta leso evoluir, toda espessura do epitlio passa a ser desdiferenciada. Observa-se claramente na figura (ao
comparar a figura intitulada como CIN III e a figura intitulada como Normal) a presena de clulas parabasais em toda a
extenso do epitlio, isto , clulas semelhantes quelas que deveriam se encontrar apenas na camada basal, passam
a se mostrar em toda extenso do epitlio. Alm disso, as clulas repletas de glicognio presentes no tecido normal
deixam de existir ao serem substitudas pelas clulas parabasais.
Quando as mulheres tm leso deste tipo (NIC-I, II ou III), podem ser submetidas ao teste de Schiller. Neste teste,
aplica-se iodo em cortes histolgicos do colo uterino e, se positivo para as leses do tipo NIC, no se observa
colorao. Isto porque o iodo apresenta afinidade pelo glicognio presente nas clulas do epitlio cervical. Contudo,
como as clulas repletas de glicognio so gradativamente substitudas pelas clulas parabasais (devido ao processo
de desdiferenciao), o iodo no consegue reagir com o glicognio. Os locais que no se coram com iodo refletem,
portanto, a ausncia de clulas do tecido normal (que eram repletas de glicognio). As zonas claras do colo uterino
devem ser biopsiadas, pois este teste demonstra a perda da diferenciao. Quando todo o tecido est tomado, pode-se
dizer que o carcinoma in situ. Com a desdiferenciao, deixa-se de produzir ceratina (que uma caracterstica tpica
do epitlio escamoso).

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OBS5: O princpio do teste de Schiller que o epitlio escamoso metaplsico maduro original e o epitlio escamoso
metaplsico maduro recm-formado contm glicognio, ao passo que a NIC e a neoplasia invasiva contm pouco ou
nenhum glicognio. O epitlio colunar no contm glicognio. O epitlio escamoso metaplsico imaturo em geral no
tem glicognio ou, s vezes, pode conter glicognio em pequenas quantidades. O iodo glicoflico e, portanto, a
aplicao de soluo iodada resulta na captao do iodo pelo epitlio que contm glicognio. Assim, o epitlio
escamoso normal que contm glicognio se cora de cor castanho escura ou preto depois da aplicao do iodo. O
epitlio colunar no capta o iodo e no se cora, mas adquire um aspecto ligeiramente descorado devido a uma pelcula
fina de soluo de iodo; as reas de epitlio escamoso metaplsico imaturo podem no se corar com iodo ou corar-se
apenas parcialmente. Se h descamao (ou eroso) das camadas de clulas superficiais e intermedirias associadas
com afeces inflamatrias do epitlio escamoso, essas reas no se coram com iodo e continuam sendo
acentuadamente incolores contra um fundo circundante preto ou castanho escuro. As reas de NIC e neoplasia
invasiva no captam o iodo (j que no possuem glicognio) e apresentam-se como reas espessas de colorao
amarelo-mostarda ou cor de aafro. As reas com leucoplasia (hiperqueratose) no se coram com iodo. Os
condilomas podem no se corar com iodo ou, s vezes, se coram apenas parcialmente. Recomenda-se a aplicao
sistemtica de soluo de iodo na prtica colposcpica, j que isto pode ajudar a identificar leses que no foram
notadas durante o exame com soluo salina e com cido actico e delimitar a extenso anatmica das reas
anormais com maior preciso, o que facilita o tratamento.
OBS6: Neoplasia invasiva aquela capaz de romper a membrana basal e invadir o estroma, podendo alcanar vasos
sanguneos e se disseminar. Quanto maior for o tumor, mais provvel de que acontea invaso vascular. Contudo, a
biologia molecular do tumor quem prevalece para que ocorra ou no metstase. Por isso, podem ocorre casos, de
que tumores de 23 cm tenham menor probabilidade de d metstase do que tumoraes de 2,5 cm.
OBS7: Na OBS4 vimos o exemplo da
progresso de uma leso pr-neoplsica em
epitlio cervical escamoso. Contudo, podemos
ainda falar do mesmo exemplo em glndulas.
Na imagem ao lado, percebe-se a evoluo de
alteraes pr-neoplsicas da mucosa
glandular do estmago ou do intestino. Nesta
mucosa, mediadas por fatores carcinognicos,
as alteraes seguem a seguinte cronologia:
as clulas comeam a sofrer displasias e
passam a no sofrer diferenciao; medida
que se tornam menos diferenciadas,
as
clulas passam a apresentar-se tortuosas;
pode chegar ao ponto em que um grupo populacional de clulas neoplsicas mostre a capacidade de romper a
membrana basal e invadir o estroma para ganhar os vasos sanguneos.
METSTASE
Metstase significa o desenvolvimento de uma segunda populao tumoral
a partir da primeira, mas sem uma conexo direta entre as duas. Em outras
palavras, metstase ocorre quando um tumor primrio localizado em uma dada
regio submetido a uma proliferao celular neoplsica e ainda sofreria uma
expanso clonal (as clulas se multiplicariam) e, decorrente disto, iria surgir um
subclone que teria capacidade de invadir a membrana basal. Ocorrendo o
rompimento desta membrana basal, as clulas neoplsicas migram atravs dos
tecidos at alcanar as paredes dos vasos, invadindo-os e caindo na circulao
onde sofrem ao de clulas do sistema imunitrio. Sobrevivendo a ao das
clulas imunolgicas (por meio do mecanismo de escape tumoral), as clulas
neoplsicas continuam migrando at chegar a um novo stio de instalao.
Para que o processo de metstase se estabelea necessrio uma srie de
aes pelas clulas tumorais e pelo sangue. No local onde ocorre o extravasamento
a distncia, ocorre a liberao de fatores angiognicos que promover a nutrio do
tumor e seu crescimento. Por isto importante tratar o tumor o quanto antes,
prevenindo o surgimento de um subclone metastsico.
Acredita-se que alguns tumores tm maior predileo para desenvolver
metstases para alguns lugares. Isso se d principalmente devido a interao de
vasos sanguneos entre o local sede e o local hospedeiro. Por exemplo, tumores de
pulmo do metstases para supra-renal: quando se faz necropsia de neoplasia de
pulmo, pode-se identificar a supra-renal com neoplasias provenientes de
metstases. Existem alguns tumores de mama (carcinoma lobular) que do

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metstases para parede intestinal ou tero (dada pela interao de receptores do tumor com a parede destes locais). O
osteossarcoma, muito comumente (e principalmente, em adolescentes), produz metstase para o pulmo, sendo ele
muito maligno.
Contudo, nem toda neoplasia maligna promove metstase. Por exemplo, o carcinoma basocelular de pele,
apenas infiltra o sentido da pele e rea circunvizinha sem produzir metstase. Os tumores do SNC (como os
astrocitomas) vo apenas infiltrando as estruturas neurais circunvizinhas, porm no do metstases. Em um laudo
mdico, pode-ser perceber ou no se a neoplasia pode desenvolver metstase. O tamanho e a caracterstica de
diferenciao so os principais fatores na anlise nestes laudos (embora no seja uma regra geral).
VIAS DE DISSEMINAO
Disseminao por esfoliao (por cavidades corporais): a metstase pode ocorrer por implantao pelas
cavidades corporais (saco pericrdico, espao pleural, cavidade peritoneal, etc). A principal via de disseminao
pelas cavidades corporais ocorre pela cavidade peritoneal (principalmente em tumores de ovrio e apndice). O
ovrio um rgo que est livre dentro do prprio peritnio, da que facilmente disseminado.
o Os tumores mucossecretores de ovrio e apndice enchem a cavidade peritoneal de muco
(pseudomixoma peritoneal: quando se abre o abdmen, a cavidade peritonial est cheia de muco por
conta desses tumores metastticos).
o Quando o cirurgio faz uma laparotomia e observa mltiplos ndulos tumorais
na cavidade peritoneal a olho nu, indicando a carcinomatose peritoneal.
o Um tumor de Krukenberg se refere a uma malignidade ovariana secundria
cuja localizao primria foi o trato gastrointestinal. Os tumores de
Krukenberg frequentemente so encontrados em ambos os ovrios. Ocorre
quando os dois ovrios recebem clulas metastticas que extravasaram de
tumores do trato gastrintestinal (geralmente, do estmago). O tumor pode
romper a parede gstrica e, via cavidade peritoneal, alcanar os dois ovrios.
Eles aumentam de volume e ficam comprometidos quanto a sua funo.
Disseminao linftica: a principal via de disseminao dos carcinomas. Todos os rgos apresentam uma
cadeia ganglionar relacionada para onde a sua linfa ser drenada em um primeiro plano. Um tumor invasivo que
se origina em um determinado rgo, quando chega via linftica, segue para o primeiro linfonodo da cadeia
ganglionar. A expresso linfonodo sentinela o conceito anatmico que foi definido para o primeiro linfonodo a
receber a drenagem da linfa de um determinado rgo. Com isso, em casos de mettase, trata-se do primeiro
linfonodo a receber a linfa do rgo que vai apresentar uma determinada neoplasia.
Contudo, pode haver algumas excees, como no caso do gnglio de Virchow, que um linfonodo sentinela para
carcinomas esofgicos ou gstricos invasores de esfago. Este gnglio localiza-se na fossa supra-clavicular
esquerda (quando aumentado, temos o sinal de Troisier) e, portanto, no faz parte da cadeia ganglionar do
estomago ou do esfago.
Hoje em dia, se o tumor no for muito grande e o paciente no apresentar ndulos palpveis, pode-se optar por
realizar um exame pr-operatrio que consiste na congelao e infuso de corante para identificar linfonodo
sentinela e avaliar se seria realmente necessria a retirada do complexo ganglionar do paciente (processo
cirrgico necessrio em casos de metstases mas que traz complicaes adversas,
como o surgimento de edemas). Em casos de cncer de mama, por exemplo, injetase o corante na rvore ductal da mama. Para o primeiro linfonodo que ser corar, o
patologista deve realizar o seu congelamento e identificar se houve disseminao
para cadeias ganglionares prximas. Com isto, pode-se fazer o tratamento seletivo
de somente retirar um quadrante ou toda a mama, em casos de cncer de mama,
sem ser necessrio realizar o esvaziamento ganglionar.
O linfonodo sentinela (LNS) definido, portanto, como o primeiro linfonodo a drenar
o cncer, e por esta razo ser o primeiro stio a receber metstases se ocorrer
disseminao linftica. A bipsia de linfonodo sentinela no cncer de mama est
emergindo como um mtodo de amostragem axilar seletiva, minimamente invasivo e
altamente sensvel na identificao de metstases. Se o exame histopatolgico do
LNS evidenciar que este est livre de comprometimento tumoral, ento o restante
dos linfonodos da mesma axila tem baixa probabilidade (1% a 2%) de conter clulas
tumorais. Ele ser o nico linfonodo acometido em mais de 40% dos casos. Em caso
de melanoma do p, se retira o primeiro linfonodo inguinal e se faz o estudo
histopatolgico.
Disseminao hematognica: a via preferencial dos sarcomas, sendo o fgado (recebe a veia porta) e pulmes
(sangue de todo o corpo) os principais rgos de predileo.

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Carcinognese
Um cncer se forma a partir das alteraes genticas (mutaes) dos genes que
controlam a proliferao celular normal. Dentre os genes que podem sofrer alteraes,
destacam-se:
 Proto-oncogenes (promotores do crescimento): genes que codificam, por exemplo,
fatores de crescimento que estimula seu prprio crescimento ou o crescimento de
clulas vizinhas. Uma vez alterado, o proto-oncogene pode promover uma maior
produo de fatores de crescimento ou um aumento na expresso de receptores
destes fatores, promovendo uma acelerao do crescimento celular. Este
crescimento acelerado predispe a alteraes de outros genes celulares, como o
prprio gene que regula a sntese de DNA, promovendo, assim, mutaes celulares.
 Genes supressores de tumor/inibidores de crescimento
 Genes que regulam a apoptose
 Genes envolvidos no reparo do DNA
Os proto-oncogenes e os antioncogenes (genes supressores de crescimento)
controlam diretamente o crescimento do tumor ao funcionar, respectivamente, como
aceleradores e freios para a proliferao celular. Na neoplasia maligna ocorre mutao
combinada, ou seja, so mutaes que ocorrem em vrios genes concomitantemente.
Quando ocorre mutao em um dos genes, no possvel a transformao neoplsica.
Em (a), na figura ao lado, pode-se perceber a ativao de oncogenes que codifica
um fator de crescimento, ocorrendo produo anormal de determinados fatores de
crescimento. Este se liga ao receptor e ativa-o, ligando a uma molcula transdutora e
sinalizando ao ncleo, ocorrendo a formao de sinais positivos de crescimento que
estimulam a diviso da clula.
Em (b), pode-se perceber que a ampliao de oncogenes que codificam receptores
para fator de crescimento, ocorrendo grande quantidade de receptores que estimulam a
proliferao celular. As clulas podem produzir fatores de crescimento que estimulam seu
prprio crescimento. Se estes proto-oncogenes sofrerem uma mutao gentica, vai se
transformar em oncogenes. Uma vez alterado, produz uma maior quantidade de receptor de
crescimento ou de fator de crescimento e as clulas se proliferam muito rapidamente. A taxa
de mitoses vai aumentar, predispondo mutao em outro gene. A multiplicao celular muito
rpida favorece a mutao de uma segunda carga gentica (por exemplo, gene do reparo do
DNA).
Em (c) um protooncogene que se transformou em oncogene comea a secretar uma
determinada protena que vai simular a ligao dos receptores de crescimento com os
fatores de crescimento. Ocorrendo, deste modo a sinalizao para o ncleo promover a
diviso celular, sem ser necessrio a interao com fatores de crescimento.
Em (d), observa-se um oncogene que produziu um agente ativador da transcrio
responsvel por promover a produo de uma protena mutante ativadora da transcrio.
Isso faz com que ocorra uma estimulao inadequada do crescimento celular pela ativao
da transcrio.
Em (e) e (f), observamos carcinognese mediada pela inativao dos genes
responsveis pela apoptose celular (morte celular programada).
A prpria clula determina atravs de mecanismos genticos a sua morte. Por
exemplo, tem-se o gene bcl-2 que codifica um fator que inibe a morte celular (pois vai
determinar a produo de uma protena que vai estabilizar a membrana mitocondrial,
evitando o escape de determinadas enzimas saiam da mitocndria e gerem a destruio
celular). O gene BAX, ao contrrio da bcl-2 que inibe a apoptose, favorece a sada de
caspases que vo destruir o ncleo.
Quando h mutao do gene que codifica a enzima do reparo do DNA, a sntese
deste cido nuclico no passar por suas correes necessrias. O p53 considerado um
gene guardio do genoma e representa uma das mutaes mais freqentes encontradas
nos tumores. ativado quando ocorre uma mutao do DNA: as enzimas codificadas por
este gene so responsveis por inibir a multiplicao celular quando h um erro no
metabolismo do DNA, ocorrendo diminuio da mitose para que haja correo dos cidos
nuclicos por enzimas competentes. Se a mutao no corrigida, o gene p53 induz a
expresso de outro gene, que o gene BAX (responsvel pela apoptose), fazendo com que
as membranas mitocondriais tornem-se mais permeveis e as enzimas passem para o
citosol e promovam a apoptose.
Caso ocorra mutao no gene p53, ocorre repercusso em uma srie de outros
genes e na proliferao celular normal. A proliferao celular j no teria seu gene guardio
e as clulas passariam a se proliferam erroneamente. Isto favorece uma progresso das
mutaes, que sero passadas para as clulas filhas.

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OBS8: Gene p53 o Guardio do genoma. O gene p53 est localizado no cromossomo 17p13.1 e o alvo mais comum
para alteraes genticas nos tumores humanos. Um pouco mais de 50% dos tumores apresentam mutaes neste gene. A
perda homozigtica da atividade do p53 pode ocorrer virtualmente em todos os tipos de cncer, inclusive carcinomas de
pulmo, clon e mama (trs principais causas de morte por cncer). Na maioria dos casos, as mutaes de inativao afetam
ambos os alelos p53 e so adquiridas nas clulas somticas (no so herdadas na linhagem germinativa). Com menor
freqncia, indivduos herdam um alelo p53 mutante.
O fato de as mutaes p53 serem comuns em diversos tumores humanos sugere que a protena do p53 funciona como um
guardio crtico contra a formao do cncer. As principais atividades funcionais da protena p53 so a parada do ciclo celular
defeituoso para sua correo e incio do processo de apoptose (por ativao do gene BAX) em resposta a leso do DNA. O
gene chamado para aplicar freios de emergncia quando o DNA lesionado pela radiao, luz UV ou agentes qumicos
mutagnicos e tambm em respostas a alteraes no potencial celular de oxirreduo, hipxia, senescncia e outras
condies de estresse que podem no lesionar diretamente o DNA. Seguindo a leso do DNA, existe um aumento rpido nos
nveis de p53. Ele estimula a produo de diversos genes que medeiam a parada do ciclo celular (tardiamente na fase G1 por
meio da protena CDK inibidor p21) e a apoptose (por meio da ativao de genes indutores da apoptose, como o BAX, que se
liga e antagoniza a protena inibidora da apoptose, a bcl-2, promovendo a morte celular).
A p53 modificada no se liga ao DNA e produz uma protena defeituosa (mutao missense) que bloqueia a atividade da
protena normal.
OBS9: Alteraes essenciais para a transformao maligna. Com a viso que tivemos no nosso estudo at agora,
podemos abordar algum detalhe da patognese molecular do cncer e ento discutir os agentes carcinognicos que infligem
leso gentica. So eles;
 Auto-suficincia nos sinais de crescimento: os tumores apresentam capacidade prpria de proliferao sem
estmulos externos, em geral como consequncia da ativao de oncogenes.
 Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento: os tumores podem no responder s molculas inibidoras da
proliferao de clulas normais.
 Evaso da apoptose: os tumores podem ser resistentes morte celular programada, como conseqncia da
inativao do p53.
 Defeitos no reparo do DNA: os tumores deixam de reparar a leso no DNA causada por carcingenos ou proliferao
celular desregulada.
 Potencial infinito de replicao: clulas tumorais apresentam uma capacidade infinita de proliferao associada a
manuteno do comprimento e da funo do telmero.
 Angiognese mantida: os tumores no so capazes de crescer sem a formao de um aporte vascular, que
induzido por diversos fatores (como o fator de crescimento endotelial vascular VEGF).
 Capacidade de invadir e metastizar: as metstases tumorais so a causa da maior parte de mortes por cncer e
dependem de processos intrnsecos clula ou so iniciados por sinais do ambiente tissular.
CONDIES PREDISPONENTES NO-HEREDITRIAS
H fatores ambientais que favorecem a mutao gentica. H ainda fatores congnitos que tambm favorecem o
processo de formao tumoral.
A nica maneira segura de evitar um cncer no nascer: viver significa correr este risco. Como a replicao
celular est envolvida na transformao neoplsica, as proliferaes regenerativas, hiperplsicas e displsicas consistem
num solo frtil para a origem de um tumor maligno. As principais condies que podem predispor a formao de neoplasias,
sem que haja um componente gentico, so:
Inflamao crnica: em 1863, Virchow props que o cncer se desenvolve em locais de inflamao crnica, e as
relaes potenciais entre o cncer e inflamao crnica foram estudadas desde ento. fato que pacientes afetados
por diversas doenas inflamatrias do aparelho gastrintestinal, por exemplo, apresentam maior risco de
desenvolvimento de cncer. Entre elas, inclui-se colite ulcerativa, doena de Chron, gastrite pelo Helicobacter pylori,
hepatite viral e pancreatite crnica. Os mecanismos exatos que relacionam a inflamao e os processos inflamatrios
podem resultar na produo de citocinas, que estimulam o crescimento das clulas transformadas. Em alguns casos,
a inflamao crnica pode aumentar o grupo de clulas-tronco tissulares, que se tornam sujeitas ao efeito de
mutgenos. interessante notar que a inflamao crnica tambm pode promover uma instabilidade genmica
atravs da produo de espcies reativas ao oxignio, predispondo assim a uma tranformao maligna. Seja qual for
o mecanismo exato, tal elo pode apresentar implicaes de ordem prtica. Por exemplo, a expresso da enzima
cicloxigenase-2 (COX-2), que converte o cido araquidnico em prostaglandinas, induzida por estmulos
inflamatrios e est aumentada nos tumores de clon e noutros tumores. O desenvolvimento dos inibidores da COX2 para o tratamento de cncer uma rea promissora.
necessrio lembrar tambm que a simples presena dos mediadores inflamatrios (como citocinas e fatores de
crescimento) em um microambiente de proliferao celular neoplsica cria um efeito sinrgico neste processo.
Condies pr-cancerosas: algumas condies no-neoplsicas (a gastrite crnica atrfica da anemia perniciosa, a
ceratose cutnea solar, a colite ulcerativa crnica e a leucoplasia da cavidade oral, da vulva e do pnis) apresentam
uma associao to bem definida com o cncer que foram denominadas condies pr-cancerosas.

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CARCINOGNESE MICROBACTERIANA
1. Vrus de DNA
Vrus do papiloma humano (HPV): alguns subtipos do HPV (1, 2, 4 e 7) causam os papilomas escamosos
benignos (verrugas) em humanos. Contudo, outros subtipos do HPV foram relacionados experimentalmente com
diversos tipos de tumor (carcinoma de clulas escamosas da crvice interna, da regio anoretal, cavidade oral e
faringe). As sequncias de DNA do HPV 16 e 18, e com menor frequncia 31, 33, 35 e 51 so encontrados em
aproximadamente 85% dos carcinomas invasivos de clulas escamosas e seus precursores presumidos
(displasias graves e carcinomas in situ).
O potencial oncognico do HPV16 e 18 pode ser relacionado com dois produtos genticos virais iniciais que
agem em conjunto para causar danos clula: as protenas E6 e E7. A protena E6 se liga ao gene p53 e E7 se
liga ao gene RB, p21 e tambm ao p53. Assim, a E6 e E7 bloqueiam as vias de supresso do ciclo celular da p53
e da RB. Assim, as protenas E6 e E7 do HPV de alto risco incapacitam dois genes supressores de tumor
importantes que regulam o ciclo celular.
o O APV apresenta um tropismo/afinidade pelo epitlio escamoso cervical.
o Pode provocar proliferaes hiperplsicas do epitlio escamoso. Os subtipos que apresentam tropismo
pelo epitlio escamoso cervical podem causar leses pr-neoplsicas intra-epiteliais (in situ) cervicais
escamosas do colo uterino ou mesmo carcinomas invasores de clulas escamosas.
o Contudo, alguns subtipos de HPV pode causar ainda verrugas vulgares, papiloma de laringe com
hiperplasia de epitlio larngeo, condilomas aculminados,
o O vrus do HPV produz duas protenas (E6 e E7) que vai interromper a funo das protenas do gene
p53.

Vrus da hepatite B (HBV): a infeco pelo HBV e a ocorrncia do cncer de fgado esto diretamente
associadas. Contudo, fatores ambientais favorecem nesta associao: nos pases do Oriente de da frica, em
que o HBV endmico, apresentam uma incidncia maior de carcinoma hepatocelular. Em praticamente todos os
casos de cncer de clulas hepticas relacionadas com o HBV, o DNA viral est integrado no genoma da clula
hospedeira e como ocorre com o HPV, os tumores so clonais em relao com estas inseres. O genoma do
HBV no codifica qualquer oncoprotena e foi sugerido que os tumores poderiam se desenvolver atravs da
mutagnese de insero.
Causando uma leso heptica crnica e a hiperplasia regenerativa consequente, o HBV aumenta o nmero de
clulas no ciclo celular com risco de subsequentes alteraes genticas. O HBV codifica ainda um elemento
regulador chamado de protena HBx que interrompe o controle do crescimento celular normal dos hepatcitos
infectados. Alm disso, o processo inflamatrio (e seus mediadores) produzido pela infeco do HBV, associado
capacidade de auto-regenerao heptica, gera um microambiente proliferativo alterado e, presumivelmente,
gera uma instabilidade gentica e desenvolvimento do cncer.
o 5% dos indivduos portadores podem se tornar portadores crnicos, tornando-se 200x mais susceptveis
a desenvolver o hepatocarcinoma.
o Ocorre no s pela integrao do DNAviral e DNAhospedeiro, mas tambm pelo processo inflamatrio
que o vrus determina no fgado.
o Durante o processo inflamatrio ocorrem liberao de citocinas, fatores de crescimento (em um
microambiente em que j se tem mutao), radicais livres de oxignio (que podem promover mais
mutao), restos de clulas mortas, regenerao celular rpida, etc. Promove-se, portanto, um
microambiente propcio ao desenvolvimento da neoplasia devido aos mediadores da inflamao.

Vrus Epstein-Barr (EBV): o EBV, membro da famlia do herpes, foi implicado na patognese de quatro tipos de
tumores: a forma africana dos linfomas de Burkitt, os linfomas de clulas B nos pacientes imunossuprimidos,
linfomas de Hodgkin e carcinomas da nasofaringe.
O EBV infecta clulas epiteliais da faringe e os linfcitos B. Conseguem entrar nessas clulas por meio da
molcula CD21. Sugere-se que os genes virais desregulam os sinais proliferativos e de sobrevida normais das
clulas portadoras da infeco latente. A membrana protica 1 latente (LMP-1) se liga e ativa uma molcula de
sinalizao que normalmente ativada pelo receptor CD40 nas clulas B. A LMP-1, simulando a CD40, ativa as
vias NFB e JAK/STAT e promove sobrevida e proliferao das clulas B
o O EBV tem tropismo por clulas B e est relacionado com a mononucleose infecciosa (doena infecciosa
auto-limitada e debelada pela imunidade do portador).
o Est relacionado ainda com linfomas de clulas B e com o subgrupo de Linfoma de Hodgkin
(principalmente, em pacientes imunodeprimidos).
o O linfoma de Burkitt (um tipo de linfoma no-Hodgkin) um tumor de linfcitos B mais comum na infncia
em certas regies da frica e em Nova Guin. Nestas regies, a forma mais comum deste tipo de tumor
o que se manifesta na regio malar e mandibular. A sorologia destes pacientes indica imunosupresso
e malria concumitante. Existe, portanto, um co-fator ambiental a malria.

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2.

Vrus de RNA
Vrus da Leucemia de Clulas T Humanas tipo 1 (HTLV1): o HTLV1
est associado com uma forma de leucemia/linfoma de clulas T
(principalmente no Caribe e no Japo). Este vrus apresenta tropismo por
clulas T CD4+ (assim como o HIV) e promove uma acelerao na
proliferao celular. Contudo, a leucemia s se desenvolve entre 3 a 5%
dos indivduos infectados depois de um grande perodo de latncia de 40
a 60 anos.
O vrus infecta a clula T, promove a alterao de protooncogenes que
regulam a proliferao celular e faz com que ocorra grande quantidade de
fatores de crescimento e expresso de receptores na superfcie celular.
Essas clulas infectadas comeam a se multiplicar de forma exacerbada.
Tambm determina a liberao do fator estimulador de colnias de
moncitos-granulcitos (GM-CSF), estimulando a mitose de macrfagos
que, por sua vez, estimulam mais ainda a mitose de linfcitos que j se
encontravam em rpida proliferao, gerando um clone neoplsico.
Ocorre tambm mutao do gene supressor do tumor.

3.

Bactrias
Helicobacter pylori: existem muitas evidncias que relacionam a infeco gstrica com a bactria H. pylori na
etiologia dos carcinomas gstricos e dos linfomas gstricos, como tambm de ulceras ppticas.
Acredita-se que a infeco crnica com H. pylori leva formao de infiltrados linfides em que as clulas B se
proliferam ativamente e podem adquirir anormalidades genticas. O crescimento do tumor inicialmente
dependente de estmulo imune pelo H. pylori, mas em estgios posterior no requer mais a presena da bactria.
Toxinas desta bactria funcionam como fator mitognico, no momento em que estimula o processo de
proliferao celular. Estas clulas vo se proliferar muito rapidamente e, podem ocorrer algumas alteraes em
outros genes ainda. A bactria tambm provoca a inflamao (ocorre estimulao de proliferao) em um meio
cheio de citocinas pr-estimulatrias.

CARCINOGNESE POR RADIAES


A energia radioativa, seja sob a forma de raios UV ou como radiao eletromagntica, e a radiao de partculas so
capazes de transformar praticamente todos os tipos celulares in vitro e induzir neoplasmas in vivo em humanos e nos
modelos experimentais.
Raios ultravioletas: os raios UV derivados do sol levam a uma maior incidncia de carcinoma de clulas
escamosas, carcinomas basocelulares e possivelmente de melanoma cutneo maligno. Esses raios apresentam
alguns efeitos sobre as clulas, inclusive a inibio da diviso celular, a inativao das enzimas, induo das
mutaes e, numa dose suficiente, morte celular. A carcinogenicidade da luz UVB atribuda a formao de dmeros
de pirimidina no DNA. Este tipo de leso no DNA dificilmente corrigido pela via de exciso de nucleotdeos. Isto
leva a grandes erros de transcrio e, em alguns casos, ao cncer.
o So os principais responsveis pelo carcinoma basocelular, carcinoma de clulas escamosas e pelos
melanomas, determinando mutaes no DNA. Ocorre formao de pontes de pirimidina.
o O xeroderma pigmentoso um distrbio autossmico recessivo que se caracteriza por extrema
fotossensibilidade, gerando um aumento de 2000 vezes no risco de cncer de pele nas reas expostas e em
alguns casos em anormalidade neurolgicas. A base molecular das alteraes degenerativas na pele
exposta ao sol e a ocorrncia de tumores cutneos encontram-se numa incapacidade hereditria de corrigir
a leso causada pelos raios UV no DNA. A incapacidade est exatamente em um dos genes que controla a
via de exciso de nucleotdeos.
Raios-X: promove quebra direta da estrutura do DNA. No pescoo, podem desenvolver o microcarcinoma papilfero
de tireide.
Fisso nuclear: Promove quebra direta da estrutura do DNA.
Radionucldeos: Promove quebra direta da estrutura do DNA.
CARCINOGNESE POR AGENTES QUMICOS
Como sabemos, a carcinognese um processo que se manifesta em etapas mltiplas. A carcinognese por
agentes qumicos dividida em trs estgios:
 Iniciao: resulta da exposio de clulas a uma dose suficiente de um agente carcinognico (iniciador); uma clula
iniciada est alterada geneticamente, tornando-se potencialmente capaz de dar origem a um tumor. A iniciao
isolada, no entanto, no suficiente para a formao do tumor. A iniciao causa leso DNA permanente (mutaes)
 Promoo: os promotores (tais como steres de forbol, hormnios, fenis e drogas) podem induzir tumores nas
clulas previamente iniciadas, mas no so tumorignicos por si s. Alm do mais, os tumores no ocorrem quando
o agente promotor aplicado antes, em vez de depois, do agente iniciador. Isto significa dizer que os agentes
qumicos promotores no afetam o DNA diretamente e so reversveis.

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Progresso: induo de novas mutaes genticas com desenvolvimento de subclones de clulas neoplsicas.
Onde o desenvolvimento de uma neoplasia invasiva o ponto final da progresso.

Os agentes qumicos que iniciam a carcinognese so de estrutura extremamente diversa e incluem tanto os produtos
sintticos como os naturais. Eles podem ser de dois tipos: (1) os carcingenos de ao direta no precisam sofrer
metabolismo heptico j agem aderindo s molculas de DNA e as lesando; (2) e os carcingenos de ao indireta
(hidrocarbonetos policclicos - fumaa de churrasco; aminas aromticas corantes; nitrosaminas alimentos enlatados;
asbestos que causam mesotelioma; cloreto de vinil que causam hepatocarcinoma; cromo presente no cimento que
cncer de pele) precisam de converso metablica para produzir carcingenos finais capazes de transformar clulas.
Os principais agentes qumicos carcinognicos so:
Agentes alquilantes com ao direta: parecem exercer efeitos teraputicos com a interao e leso do DNA, mas
so exatamente estas aes que os tornam carcinognicos.
Hidrocarbonetos policclicos aromticos: precisam de ativao metablica e podem induzir tumores numa grande
variedade de tecidos e espcies. Eles podem ser produzidos a partir da combusto do tabaco, especialmente com o
fumo de cigarros, e acredita-se que contribuem com o estabelecimento dos tumores do pulmo e bexiga. Tambm
so produzidos a partir da gordura animal no processo de cozimento de carnes (como em churrascos) e presentes
nas carnes defumadas e nos peixes.
Aminas aromticas e corantes nitrogenados: a ao carcinognica destes elementos se d principalmente no
fgado, onde o agente carcinognico final se forma pela ao dos sistemas do citocromo p450 oxigenase.
Agentes carcinognicos de ocorrncia natural: a aflatoxina b1, potente agente carcinognico heptico,
produzida naturalmente por algumas cepas do fungo Aspergillus flavus que cresce no milho mal armazenado, arroz e
amendoins. A aflatoxina e o HBV colaboram na produo de carcinoma hepatocelular em algumas partes da frica e
da China.
Agentes diversos:
o Arsnico ou compostos de arsnico: um subproduto da fundio de metais, componente de ligas,
equipamentos eltricos e semicondutores. Causam tumores de pulmo, pele e hemangiossarcomas.
o Asbestos: usado em diversas aplicaes devido a sua resistncia ao fogo, calor e atrito. Causa cncer de
pulmo, mesotelioma (tumor maligno de serosas, como a pleura), trato gastrointestinal.
o Benzeno: principal componente da luz a leo e de algumas tintas, borrachas e adesivos. Causa leucemia,
linfoma de Hodgkin.
o Compostos do cromo: componente de ligas metlicas, tinas, pigmentos, preservativos, cimento. Causa
cncer de pulmo e do pelo
o xido de etileno: agente usado para o amadurecimento de frutas e nozes. Causa leucemia.
o Cloreto de vinil: utilizado como refrigerantes, monmero para polmeros de vinil, adesivos para plsticos,
entre outros. Causa angiossarcoma e cncer de fgado.

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