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TEMA 7: LIBERACIN
1. Introduccin
2. Factores de los que depende
3. Estudio del proceso de liberacin
4. Importancia relativa de la liberacin sobre la biodisponibilidad
5. Etapas del proceso de liberacin
5.1. Etapa de disgregacin
5.2. Etapa de disolucin
5.2.1. Alcance prctico de los ensayos de disolucin
5.2.2. Condiciones SINK
5.2.3. Cintica de disolucin
5.3. Etapa de difusin
TEMA 8: ABSORCIN
1. Introduccin
2. Mecanismos de paso de membranas biolgicas
2.1. Difusin pasiva
2.2. Transporte mediado
2.3. Transporte por pares de iones de signo opuesto
2.4. Pinocitosis
3. Cintica de la absorcin por difusin pasiva
3.1. A travs de la membrana lipdica (caso general)
3.2. A travs de la membrana lipdica (caso particular)
4. Mecanismos de absorcin VS membranas biolgicas (lugares de absorcin)
5. Absorcin VS pH y pKa, S y P
5.1. Absorcin VS P (coeficiente de reparto)
5.2. Absorcin VS flujo sanguneo
TEMA 9: ADMINISTRACIN POR VA ORAL
1. Caractersticas anatomo-fisiolgicas del lugar de absorcin
1.1. Partes del tubo digestivo
1.1.1. Caractersticas del tramo gastrointestinal
1.1.2. Pared del tubo digestivo
2. Estudio del lugar de absorcin
2.1. pH del lugar de absorcin
2.2. Vas de absorcin
3. Factores que afectan a la biodisponibilidad de los frmacos administrados por va oral
3.1. Factores fisiolgicos
3.1.1. Vaciado gstrico
3.1.2. Motilidad intestinal
3.1.3. Flujo sanguneo
3.1.4. Efecto de primer paso
3.2. Factores fisicoqumicos
3.2.1. Forma qumica del principio activo
3.2.2. Formacin de dispersiones slidas: eutcticos, mezclas y complejos
3.2.3. Formacin de complejos
3.2.4. Estado cristalino
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3.2.5. Tamao de partcula
3.3. Factores galnico-tecnolgicos
3.3.1. Caractersticas de la forma de dosificacin
3.3.2. Proceso de fabricacin de la forma de dosificacin
TEMA 10: ADMINISTRACIN POR VA BUCAL
1. Caractersticas anatomo-fisiolgicas del lugar de absorcin
1.1. Mucosa bucal: caractersticas del epitelio
1.2. La irrigacin del lugar de absorcin
1.3. Secrecin salival
1.3.1. Absorcin a travs de la mucosa bucal
2. Tipo de formas farmacuticas para la administracin bucal
TEMA 11: ADMINISTRACIN POR VA RECTAL
1. Formas de dosificacin
2. Desventajas de la administracin rectal
3. Caractersticas anatomo-fisiolgicas
TEMA 12: ADMINISTRACIN POR VA PARENTERAL
1d. Indicaciones
2. Desventajas de la administracin parenteral
3. Lugares de administracin parenteral
TEMA 13: VA NASAL
1. Caractersticas anatomo-fisiolgicas del lugar de absorcin
2. Tipos de frmacos administrados por va nasal
TEMA 14: VA PULMONAR
1. Caractersticas anatomo-fisiolgicas del lugar de absorcin
2. Tipos de frmacos administrados por va pulmonar
TEMA 15: VA OCULAR
1. Caractersticas anatomo-fisiolgicas del lugar de absorcin
2. Formas de dosificacin que se utilizan por va oral
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TEMA 7: LIBERACIN
1. Introduccin
La liberacin y la absorcin son los dos procesos que determinan la entrada de frmaco en
el organismo, esto es lo que se denomina input.
La liberacin es la cesin del frmaco desde la forma de dosificacin en el que
est formulado al lugar de absorcin. Adems, es el proceso que determina la llegada
del frmaco en forma absorbible al lugar de absorcin (a la biofase)
La absorcin es la que determina la llegada del frmaco a circulacin general
para poder ser distribuido.
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contacto). Esto se entiende bien con un concepto bsico de volumen de cuerpos celestes: si
tuvieras que usar pelotas para rellenar un autobs, usaras una nica pelota grande o miles de
pelotas pequeas? Claramente, si usamos miles de pelotas pequeas, podremos ocupar un
volumen mayor que si usamos una nica pelota grande. Un mayor volumen ocupado se traduce
en una mayor superficie.
El principio activo disuelto tiene que difundir hasta la membrana (el paso a travs de la
membrana ya constituye el proceso de absorcin y no de liberacin).
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nicamente sabiendo que una forma se disgrega bien, no sabemos si se va a absorber bien.
En la actualidad, se realizan ensayos de disgregacin en la industria farmacutica.
Constituyen el control bsico y rutinario en la fabricacin de las formas de dosificacin
agregadas. Hoy en da se utilizan con finalidad tecnolgica (es un control y no se predice si el
frmaco se va o no a absorber) y no son obligatorios excepto en un caso: en los comprimidos
gastrorresistentes (tienen una cubierta que los hace resistentes a la acidez estomacal), en los que
hay que comprobar que no se disgregan con el pH estomacal pero s se disgregan en el intestino.
En este caso excepcional, el ensayo de disgregacin tendra una finalidad biofarmacutica.
C
( SC )
dQ
=K
dt
El primer miembro (dQ/dt) hace referencia a la velocidad de disolucin de un soluto, sta es
proporcional a la diferencia entre la solubilidad del soluto (CS) y la concentracin de soluto en cada
momento en el medio de disolucin (C). K es la constante de velocidad intrnseca del proceso de
disolucin (depende de mltiples factores como la temperatura, el peso molecular del soluto, etc).
Cuando un soluto se encuentra en un medio de disolucin, la superficie del soluto cambia en
todo momento, por tanto la ecuacin anterior est incompleta. Nernst y Brnner completaron
dicha ecuacin introduciendo el factor que vara con la superficie:
C
( SC )
dQ
=KS
dt
Se observa que la velocidad de disolucin es directamente proporcional a la superficie del
medio de disolucin. Se plantean dos situaciones en funcin de la solubilidad del frmaco:
Suponiendo el caso de frmacos poco solubles (solubilidad < 0.3): conforme el frmaco se
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disuelve, la concentracin de frmaco en el medio aumenta. Puede ocurrir que en un momento
determinando, C sea parecido a CS (CCS), en este caso, como la diferencia entre C S y C se hace
0, la velocidad de disolucin tendera a cero (dQ/dt0). Esto puede ocurrir in vitro pero no in vivo
porque el frmaco se va absorbiendo y, por tanto, se va retirando del medio de disolucin (C va
disminuyendo porque va desapareciendo del lugar de absorcin). In vivo, como C<<CS
despreciamos C frente a CS y queda:
dQ
=KS CS
dt
Suponiendo el caso de frmacos muy solubles: conforme el frmaco se disuelve, la
concentracin de frmaco aumenta y CS>>C tanto in vivo como in vitro:
dQ
=KS CS
dt
Cules son los factores que influyen en la velocidad de disolucin? K depende
proporcionalmente del coeficiente de difusin del principio activo (D) e inversamente
proporcional del espesor de la capa por la que tiene que difundir el frmaco (h).
K=
D
h
D=
KB T
6 r
K B T
dQ
=
S C S
dt 6 rh
Cualquier modificacin de estos factores afectar a la velocidad de disolucin y slo algunos
sern manipulables a voluntad: podemos manipular el tamao de las partculas, la viscosidad,
la superficie (de las partculas) y la solubilidad. Otros, sin embargo, no se pueden manipular: la
temperatura (es la que existe en el lugar de absorcin y no es modificable o es difcil de
manipular), el espesor de la membrana y 6 que es una constante. Estos trminos que no
podemos modificar se engloban en uno solo (denominado cte o constante):
dQ K B T S C S
=
dt
6 h r
S C S
dQ
=cte
dt
r
5.2.1. Alcance prctico de los ensayos de disolucin
Los ensayos de disolucin permiten conocer la velocidad a la que se disuelve un principio
activo en un medio, generalmente acuoso, y tambin la cuanta de esta disolucin. Estos
ensayos estn incluidos en la farmacopea y, a diferencia de los de disgregacin, son obligatorios.
Los ensayos de disolucin tienen una finalidad biofarmacutica porque lo que
pretendemos es buscar determinadas correlaciones in vitro, por ejemplo, llegar a afirmar que si un
frmaco se disuelve bien, probablemente se absorber bien (la correlacin de que si se disuelve,
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se absorbe).
5.2.2. Condiciones SINK
Siempre podemos aplicar la ley de Nernst y Brnner? Depende de si el frmaco es soluble
o no. Si es poco soluble y estamos en condiciones invitro, se podr aplicar la frmula si
respetamos las condiciones SINK.
Se intenta reproducir in vitro las condiciones in vivo. La expresin dQ/dt=KS C S
aplica a frmacos muy solubles in vivo e in vitro y a poco solubles in vitro.
se
dQ /dt=DA
dC
dx
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Conclusin: de las tres etapas de las que consta el proceso de liberacin, la principal
responsable de que la liberacin sea factor limitativo de la absorcin es la segunda etapa (etapa
de disolucin) porque la mayora de los frmacos son poco solubles (con solubilidad inferior a 0.3).
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TEMA 8: ABSORCIN
1. Introduccin
La absorcin representa el proceso por el cual el frmaco pasa desde el lugar de absorcin
hasta circulacin general o sistmica.
La absorcin implica, en primer lugar, que el frmaco deba atravesar una o varias
membranas biolgicas: el nmero depende del lugar de absorcin. Los mecanismos de paso de
membrana biolgica se denominan mecanismos de absorcin.
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(se selecciona el que tenga mayor afinidad por el receptor).
El que sea saturado tambin tiene su consiguiente repercusin biofarmacutica: el
exceso de dosis satura el mecanismo y por tanto no se aprovecha toda la dosis (su
biodisponibilidad disminuye).
Tipos de transporte mediado (2 tipos):
1. Transporte activo: se realiza en contra de gradiente de concentracin, consume
energa. Los antibiticos beta lactmicos, antitumorales, levodopa utilizan este
mecanismo de transporte.
2. Difusin facilitada: se realiza a favor de gradiente de concentracin, no consume
energa. Lo utilizan algunas vitaminas como la B12, riboflavina, etc.
2.4. Pinocitosis
Es el nico que no requiere que el principio activo est disuelto. Es un mecanismo
parecido a la fagocitosis. Es el mecanismo de paso de bastantes frmacos de naturaleza
proteica. Ej: vacuna para la poliomielitis.
Si un frmaco usa un mecanismo de paso, no excluye que no pueda usar otro (concepto: un
mismo frmaco, varios mecanismos de paso).
dQ /dt=DPS
dC
dx
dQ /dt=DPS
C aC S
h
El flujo de sangre va a retirar CS, por tanto, CS<<Ca. Podemos despreciar CS frente a Ca y
nos queda una nueva expresin:
dQ/dt=DPS
Ca
h
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dQ /dt=k a Ca
C a noionizada
dQ /dt=DPS
Ahora vamos a despejar
C a noionizada
C a noionizada
C a noionizada
C a noionizada
C a noionizada
C a ionizada =C a
C a noionizada +
C a noionizada =
C a noionizada =
Ca
1+1 0
pH pKa
Ca
1+1 0 pKapH
dQ/dt=
Ca
DPS
pH pKa
h
1+1 0
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dQ/dt =
Ca
DPS
pKa pH
h
1+1 0
Para un mismo frmaco y lugar de absorcin, el pH del lugar de absorcin y el pKa del
frmaco pueden entrar en la constante ka (se consideran constantes)
Difusin pasiva
T. convectivo
T. activo
Difusin
facilitada
Pinocitosis
Endotelios
capilares
Mucosa
gstrica
Mucosa ID
Mucosa IG
Resto
mucosa
Piel
5. Absorcin VS pH y pKa, S y P
Para un mismo frmaco, el coeficiente de difusin (D) y el espesor de la membrana (h) no
son modificables. El coeficiente de reparto, la superficie, el pH y el pKa son factores que influyen
sobre el proceso de absorcin.
5.1. pKa y pH
Frmacos de carcter cido: 3 intervalos de pKa
0-2.5: aquellos frmacos cuyo pKa est comprendido en este intervalo son de
carcter cido fuerte.
2.5-7.5: carcter cido dbil.
7.5-14: carcter cido muy dbil.
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Carcter
Velocidad de absorcin
Muy dbil
Fuertes
Dbil
Carcter
Velocidad de absorcin
Muy dbil
pH independiente (cafena)
Fuertes
Lenta (guanetidina)
Dbil
Qu ocurrira en un caso concreto? Ejemplo del cido saliclico. Tiene un pKa de 3: sera
un frmaco de carcter cido dbil, por tanto, su absorcin ser pH dependiente.
1
. En el estmago el pH oscila entre 1 (en ayunas) y 3 (con alimentos). Para
1+1 0 pH pKa
pH=3, cuando pKa=pH, el %NI ser del 50%.
En el duodeno el pH vira alrededor de 6, el %NI ser: 0.1 (a mayor pH, menor NI).
Conclusin: en el estmago se absorber mejor puesto que hay mayor forma no
ionizada (50 frente a 0.1). Esto es en la teora, en la prctica se absorbe igual de bien en
los dos lados. Esto es as porque el intestino (delgado 200m 2) tiene una mayor superficie
de absorcin que en el estmago (1m2). Adems, la irrigacin (que no est en la
expresin matemtica) es mucho mayor en el intestino que en el estmago.
Concluimos que para la mayora de los frmacos, stos se absorben igual de bien tanto en el
estmago como en el intestino.
5.2. P
Para poder atravesar la membrana por difusin pasiva, el frmaco debe tener un coeficiente
de reparto favorable a la misma, puesto que P est en el numerador (tanto si es cido como
bsico):
dQ /dt=
Ca
DPS
h
1+1 0 pKa pH
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Cul de los factores son manipulables? para ciertas vas podemos intentar aumentar la
superficie de absorcin (S) y adaptar el pH. El pKa y P son manipulables. Ca y h son inmutables.
Cmo se podra influir en el coeficiente de reparto y en el pKa sin cambiar de principio
activo? Ejemplo de la eritromicina. Se puede reformular la eritromicina de otra forma (como sal,
por ejemplo). Tiene un pKa de 8.6, un %NI de 0.2 y un P de 1. Si reformulamos la eritromicina
como ster (propionileritromicina), el pKa es de 6.9, el %NI es 9 y el P es 150. Otros ejemplos:
La ampicilina se puede formular como pivampicilina (ms liposoluble y mejor el
coeficiente de reparto).
La carbenicilina se reformula como ster indamlico (mejora absorcin oral).
La terbutalina se reformula como diisobutiril ster (mejora la absorcin oral).
5.3. S
El flujo sanguneo en el lugar de absorcin no est en la expresin matemtica pero influye en
la absorcin proporcionalmente.
Si la velocidad de arrastre en el lugar de absorcin es menor que la velocidad de
paso de membrana. Este proceso de paso lo gobierna la velocidad del flujo sanguneo.
Si la velocidad de arrastre es mayor que la velocidad de paso de membrana, la
absorcin est gobernada por la difusin a travs de la membrana (gobernada por el
paso).
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Boca
Faringe
Esfago (25 cm; 1-3 cm)
Estmago
Intestino delgado
Intestino grueso
En todas estas zonas puede haber absorcin. Pero hablamos de va oral y la absorcin es a
nivel del tubo digestivo, por tanto, no se va a dar absorcin en la boca, ni en la faringe, ni en el
esfago. Existe una excepcin en frmacos diseados para absorberse a nivel de la cavidad
bucal, en la que s que habra absorcin en la boca. El tramo gastrointestinal es el lugar de
absorcin de la va oral. De la fisiologa que se va a estudiar a partir de ahora hay que entender
un concepto muy importante y es que aquellas zonas que estn irrigadas van a permitir la
absorcin del frmaco.
1.1.1. Caractersticas del tramo gastrointestinal
Estmago: es la zona que ms se dilata y la que ms volumen puede alcanzar
(hasta 1.2L).
Tramo vertical (segmento cardial): se distinguen el fundus (en el que
se encuentra un esfnter llamado cardias que conecta el estmago con el esfago)
y el cuerpo.
Tramo horizontal (segmento pilrico): se distinguen el antro y el
canal pilrico (se encuentra el ploro que es otro esfnter que conecta el estmago
con la primera porcin del intestino delgado).
Intestino: distinguimos dos partes, el delgado y el grueso. El intestino delgado suele
medir entre 5-9 m, mientras que el grueso mide entre 1.2 y 1.5 m.
I. Delgado: duodeno (20-30 cm, el tramo ms corto y con mejores
caractersticas de absorcin), yeyuno (3 m) y el leon (4 m; conecta con el
grueso).
I. Grueso: el ciego (8.5 cm), el colon (4 partes: ascendente de 20
cm, trascendente de 45-50 cm, descendente de 30 cm y plvico o sigmoideo) y el
recto (ltimos 18 cm; el recto es el lugar de absorcin de frmacos cuando se
administra por una va distinta a la oral: la rectal).
De mayor a menor absorcin: intestino delgado > estmago > intestino grueso.
1.1.2. Pared del tubo digestivo
Est formada por 4 capas concntricas que pueden presentar modificaciones: mucosa,
submucosa (a estas dos se les denomina zona glandular), muscular y serosa (la ms distante).
La capa mucosa suele presentar limitaciones y est constituida por 3 capas: epitelio (es una
capa sencilla de clulas estratificadas), corion (est formado por tejido conjuntivo y tejido
muscular. A este nivel existen vasos sanguneos) y muscularis-mucosa (capa muscular que
conecta con la capa submucosa. Son fibras musculares lisas).
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sanguneos linfticos (provienen de la zona mesentrica y a este nivel se forma un
complejo vascular muy irrigado).
La capa muscular est constituida por 2 capas: una interna constituida por fibras
musculares dispuestas en sentido transversal y la capa ms externa son fibras musculares
dispuestas en sentido longitudinal. El msculo es liso excepto en la boca y el recto que es
estriado.
La capa serosa es la envoltura externa del tubo digestivo. Las clulas son planas.
A nivel del intestino grueso existen pliegues semilunares pero no
macrovellosidades ni microvellosidades.
El aporte sanguneo es mucho ms rico a nivel intestinal (1 L/min) que a nivel
estomacal (150 mL/min).
Modificaciones de la pared del tubo digestivo
A nivel del intestino delgado aparecen una serie de pliegues: vlvulas conniventes (se
pueden ver a simple vista, aumentan la superficie), macro-vellosidades intestinales (pequeos
dedos que aumentan la superficie de absorcin) y micro-vellosidades intestinales (son clulas
que tienen pequeas prolongaciones que aumentan terrorificamente la superficie de absorcin).
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Viscosidad
Las expresiones matemticas que nos dan la velocidad de disolucin y difusin son:
velocidad de disolucin:
velocidad de difusin:
dQ K B TSCs
=
dt
6 rh
dQ K B T
dC
=
A
dt 6 r
dx
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Mucina
Podemos decir que tiene nula o escasa influencia en la inmensa mayora de los frmacos.
Cuando la secrecin de mucina es excesiva (por el motivo que sea), la mucina puede actuar
como una barrera fsica que se opone a la absorcin del frmaco y empeorar la
biodisponibilidad de los frmacos.
Tambin hay que tener en cuenta que la mucina puede formar complejos con algunos
frmaco (los de carga positiva - porque la mucina tiene carga negativa), empeorando la
biodisponibilidad de los mismos.
Flora intestinal
A nivel del estmago y en los primeros tramos del intestino es escasa o nula. Aumenta
conforme nos alejamos del estmago. La flora influye en la biodisponibilidad
fundamentalmente en los frmacos que no se absorben rpidamente (los que NO se absorben
en los primeros tramos del TGI). No afecta tanto la presencia de la flora si no el papel metablico
que tiene. Existen frmacos que necesitan ser metabolizados por la flora intestinal
(levodopa) para ser biodisponibles.
3.1.1. Vaciado gstrico
Es el resultado del peristaltismo estomacal. Condiciona el paso del contenido gstrico al
intestino delgado. Tiene especial importancia en caso de:
Los frmacos administrados en formas que los liberan en el intestino. Hay
determinados comprimidos o cpsulas que se administran con unas cubiertas especiales
que estn diseadas para aguantar el pH del estmago. Estos comprimidos se llaman
partculas duras y tardan un tiempo X (desde minutos hasta horas) en llegar al intestino y
absorberse. Las partculas pequeitas, ms o menos esfrica, se vacan antes (por
tener similitud con los lquidos). La microencapsulacin permite aumentar la absorcin
de estas formulaciones.
Frmacos que se disuelven principalmente en el intestino.
Frmacos inestables al pH del estmago o que se metabolizan en l.
Cualquier agente que influya en el vaciado gstrico puede alterar la biodisponibilidad en
velocidad y, en algunos casos, la biodisponibilidad en magnitud de muchos frmacos. En
ocasiones tambin puede afectar al comienzo de su absorcin (periodo de latencia: afectado
por el vaciado gstrico y la disgregacin). Uno de los principales agentes que influyen en el
vaciado gstrico son los alimentos, que lo retardan.
La riboflavina se absorbe a nivel del intestino delgado por difusin facilitada. Cuando
administramos riboflavina con una pequea cantidad de lquido, el estmago se vaca
rpidamente y llega rpidamente toda la dosis hasta el lugar de accin. Como este mecanismo
requiere de un transportador, no puede llegar toda la dosis de golpe porque parte seguir su
camino y no se absorber (el mecanismo se satura). Es mejor retardar un poco el vaciado para
que la dosis vaya llegando poco a poco.
La presencia de protenas aumenta el flujo sanguneo. Este aumento hace que el
frmaco propranolol) pase ms rpido por el nivel heptico y las prdidas por efecto de
primer paso son menores (no le da tiempo a metabolizarse)
Puede haber adsorcin de principio activo en alguno de los componentes de la
dieta. Tambin pueden existir interacciones entre principios activos y determinados
componentes de la dieta que darn lugar a una disminucin de la biodisponibilidad de los
principios activos. Una interaccin conocida es la administracin de tetraciclina con el
calcio de la leche (se forma un complejo insoluble), por eso nunca se administra con
derivados lcteos.
3.1.2. Motilidad intestinal
Condiciona el tiempo de permanencia de los principio activo en el TGI (fundamentalmente el
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intestino delgado). Cualquier agente que influya en la motilidad intestinal (agente farmacolgico, la
dieta) puede alterar la biodisponibilidad en magnitud (preferentemente sta frente a la
biodisponibilidad en velocidad, que no se suele ver afectada generalmente) de muchos frmacos.
3.1.3. Flujo sanguneo
Variaciones ordinarias del flujo sanguneo (pueden ocurrir a lo largo del da) no afectan de
manera notable a la biodisponibilidad.
Pero, las deficiencias patolgicas del flujo sanguneo (insuficiencia renal) o las cadas
bruscas del mismo (uno de los individuos tuvo un desmayo en uno de los ensayos y ste suceso
se vio reflejado en la curva de nivel plasmtico) s que pueden alterar la absorcin de los
frmacos.
3.1.4. Efecto de primer paso
Hay que tener en cuenta que un flujo sanguneo reducido a nivel de zona mesentrica y
vena porta se va a traducir en una reduccin de la biodisponibilidad del frmaco.
En cambio, si el flujo sanguneo est aumentado se traduce en un aumento de la
biodisponibilidad.
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El cido succnico forma una dispersin slida con la griseofulvina al igual que el PEG 6000.
3.2.3. Formacin de complejos
Formacin de complejos por interaccin entre el principio activo y componentes de la
formulacin, de la dieta, con otros frmacos o con componentes presentes en el TGI (endgenos).
Los principio activo suelen formar complejos de elevado peso molecular (ms polares
generalmente: con polioles, tensioactivos, derivados de celulosa) con determinados componentes
de la formulacin que empeoran la biodisponibilidad.
En otras ocasiones pueden formar complejos muy poco solubles o insolubles que
empeorarn la biodisponibilidad del frmaco. El fenobarbital forma un complejo con el PEG 4000
muy poco soluble (no usaremos PEG 4000 cuando estemos formulando fenobarbital).
Si administramos tetraciclina con anticidos que contengan aluminio se forma un
complejo que impide la absorcin de la tetraciclina (disminuye su biodisponibilidad).
La mucina y las sales biliares (compuestos endgenos) pueden formar complejos
generalmente poco solubles con frmacos de carga positiva (estreptomicina)
Estos compuestos se forman aunque no los busquemos.
3.2.4. Estado cristalino
Muchas sustancias dentro de una especie qumica pueden existir en diferentes formas
cristalinas (polimorfos). Esto tambin ocurre en los frmacos. Pueden tener diferente grado de
cristalinidad: desde el 100% cristalino hasta el estado amorfo. Los diferentes polimorfos de un
determinado principio activo pueden presentar solubilidades muy diferentes: las variedades
amorfas son menos solubles que las cristalinas y los polimorfos, aunque son menos estables,
son ms solubles (hay que jugar con las dos cosas: que sea suficientemente soluble pero que
tambin sea suficientemente estable). Estos dos factores van a afectar a la biodisponibilidad.
Muchas formas cristalinas son capaces de asociarse con el disolvente y en funcin del
disolvente se formarn, en un caso (con disolventes acuosos) hidratos y en otros casos (con
disolventes orgnicos) solvatos.
En principio, al estar en la forma hidratada, debera presentar ms solubilidad, pero esto no
es as. Las formas hidratadas tienen menor solubilidad que las formas anhidras.
En los solvatos ocurre lo contrario: las formas solvatadas son ms solubles que las
formas no solvatadas.
3.2.5. Tamao de partcula
Respecto al tamao de partcula, est en el denominador en la expresin de la velocidad de
disolucin. Cuanto ms pequeo sea el tamao de partcula, mayor ser la velocidad de
disolucin. Preferentemente, aquel tamao de partcula ms pequeo es mejor, pero ojo: si
disminuimos mucho el tamao de partcula (micras), aumenta la tendencia de los polvos a
formar agregados (la superficie de disolucin disminuye y, con ella, la biodisponibilidad).
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frmacos que contienen esas formas. Disgregantes o desagregantes, aglutinantes,
adsorbentes, lubrificantes y tensioactivos son algunos de los que se aaden.
Los disgregantes son desagregantes que se introducen en las
formulaciones con el fin de facilitar la disgregacin de esa forma agregada, de tal
manera que el proceso de liberacin no es factor limitativo de la absorcin. La
disgregacin produce un aumento de la superficie de disolucin y por tanto un
aumento de la velocidad de disolucin. En general, la presencia de disgregantes de
las formas slidas mejora la velocidad de disolucin del frmaco que contienen. El
almidn es un ejemplo de disgregante (se hincha). La tolbutamida no se utiliza
junto con la bentonita (que actuara como disgregante) porque tiene capacidad
adsorbente (absorbe a la tolbutamida y no se puede absorber)
Aglutinantes: son excipientes o aditivos de las formulaciones que se
introducen en la misma para que las partculas individuales se mantengan unidas
para formar los grnulos (para formar un comprimido lo primero que tenemos son
cristales; un aglutinante es responsable de que cuando comprimimos los cristales,
no se nos deshagan, es decir, son responsables de la integridad de los
comprimidos tras la compresin de los grnulos o polvos. En general, la presencia
de aglutinantes en las formas slidas aumenta el tiempo de disgregacin, lo que
conlleva un descenso de la velocidad de disolucin del frmaco que contienen.
Hay una excepcin: frmacos poco solubles cuando se formulan con aglutinantes
(que tengan propiedades hidrfilas) mejoran su biodisponibilidad. Los sintticos
aumentan el tiempo de disgregacin ms que los naturales. Ej: gelatinas, sacarosa,
almidn, polietilenglicoles, gomas naturales, PVP y derivados celulosos
(metilcelulosa, carboximetilcelulosa).
Adsorbentes: pueden retrasar de forma notable la disolucin de los
principios activos contenidos en la formulacin y por consiguiente la absorcin de
muchos frmacos por su capacidad de fijarlos y de cederlos con dificultad. Los
excipientes pueden tener varias propiedades a la vez (una cosa es el cometido, es
decir, lo que nosotros queremos que tenga, por ejemplo, que sea adsorbente, pero
igual el excipiente tambin es aglutinante y no lo sabemos) y pueden tener
diferente accin segn el frmaco (adsorbente para unos y aglutinante para otros).
Ej. carbonato magnsico, celulosa, hidrxido de aluminio, talco.
Lubricantes: son aditivos cuya misin es favorecer aquellos
procesos de fabricacin en los que estn presentes polvos o granulados. Hay
que tener en cuenta que: la adicin de parafinas o siliconas produce aumento en
el tiempo de disolucin (disminuye la biodisponibilidad). La adicin de lubricantes
hidrfobos (estearato magnsico, talco, etc) tambin aumenta el tiempo de
disolucin (influye de forma negativa en la biodisponibilidad y la velocidad de
absorcin). La adicin de lubricantes solubles como laurilsulfato sdico
disminuye el tiempo de disolucin (acta como tensioactivo). Aunque, la adicin
de lubricantes solubles tipo PEG no influye de forma notable en el tiempo de
disolucin. Ej: talco, estearato magnsico, polietilenglicol, laurilsulfato sdico.
Tensioactivo: podemos decir que, en general, la presencia de
tensioactivos en las formulaciones aumentan la velocidad de disolucin de los
principio activo contenidos en ellas por la forma en la que actan: los tensioactivos
provocan un descenso de la tensin superficial entre el disolvente y la forma slida
(suponiendo un comprimido), por lo que se incrementa la superficie efectiva de
disolucin. Adems, producen un aumento de la disolucin del principio activo. Ej:
polisorbatos (60, 80).
3.3.2. Proceso de fabricacin de la forma de dosificacin
El proceso de fabricacin afecta o puede afectar a la biodisponibilidad de los principios
activos que contienen los frmacos.
Los comprimidos se pueden obtener por compresin directa o por granulacin hmeda.
Cuando los comprimidos se preparan por compresin directa la velocidad de disolucin del
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frmaco es, en general, ms rpida que si se fabrican por granulacin hmeda.
En general, la fuerza con la que la mquina comprime (fuerza de compresin) tiende a
disminuir la velocidad de disolucin de los frmacos que contienen esos comprimidos. A mayor
fuerza de compresin, mayor es el retraso de la disgregacin.
Para algunos frmacos o principios activos, la fuerza de compresin puede aumentar la
velocidad de disgregacin: porque disminuye el tamao de partcula y mejora la velocidad de
disolucin. Los comprimidos ms duros (ms comprimidos) son los ms frgiles. Esto son slo
teoras.
En la fabricacin de cpsulas se emplean menos excipientes que los comprimidos, con lo
cual no deberan presentar problemas de biodisponibilidad, pero esto no es as. Se cree que es
debido al proceso de fabricacin: algunas cpsulas compactadas mecnicamente presentan ms
problemas que si se hicieran de forma manual.
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pueden ser comprimidos o soluciones (enjuagues bucales). Los comprimidos se colocan
encima de la lengua. Se utilizan como antispticos, desinfectantes, anestsicos locales. Los
comprimidos suelen ser grandes y redondeados (se intenta evitar la secrecin salivar para evitar
tragar el frmaco).
Las formas sistmicas: los comprimidos se pueden colocar debajo de la lengua (formas
sublinguales) o entre el labio y la enca (formas bucales). Los comprimidos que se utilizan en las
formas sublinguales son comprimidos pequeos y se colocan debajo de la lengua (se utilizan
nitritos y nitratos orgnicos). No hay que tragarlos porque los principios activos suelen tener
grandes prdidas por efecto de primer paso. La absorcin en la zona sublingual es rapidsima, tan
alta que pueden llegarse a conseguir concentraciones txicas.
Los comprimidos que se utilizan en las formas bucales son comprimidos de cesin
controlada y se colocan en las bolsas de las mejillas o entre la enca y el labio. Se disean para
la liberacin sostenida (tampoco interesa que se tragen). Se aaden sustancias mucoadhesivas
para que no se muevan del lugar.
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1. Formas de dosificacin
3. Caractersticas anatomo-fisiolgicas
El lugar de absorcin es el recto, es decir, los ltimos 15 cm del intestino grueso. El recto
tiene dos partes: la ampolla rectal (primeros 12 cm) y el canal anal (ltimos 3 cm)
La pared del recto est formada por 3 capas concntricas:
Mucosa: la mucosa rectal forma pliegues denominadas columnas rectales. Est
formada por:
Epitelio: sencillo, clulas cilndricas. En la regin del esfnter se hace
multiestratificado.
Lmina propia
Muscularis-mucosa
Submucosa
Muscular
La ampolla rectal conecta con el colon plvico a nivel del ltimo tercio del sacro. Tiene una
caracterstica: est baada por una pequea cantidad de lquido (1 a 3 mL). Este lquido es de
naturaleza acuosa, relativamente viscoso y su pH roza la neutralidad (aunque no se conoce con
exactitud: est comprendido entre 6 y 8, con una media de 7.3). El principio activo tiene que
disolverse en esa cantidad de lquido y de ah atraviesa la membrana absorbente. El pH de esta
zona tiene poco poder regulador, por ello, decimos que el pH del lugar de absorcin ser el pH
del frmaco.
A nivel del canal anal hay dos esfnteres: el interno y el externo.
Irrigacin sangunea: est irrigado por venas hemorroidales. Hay varias:
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Superior: desemboca en la vena mesentrica inferior que forma parte del sistema
porta
Media: desemboca en la vena iliaca interna.
Inferior: desemboca en la vena iliaca interna.
Por tanto las venas hemorroidales media e inferior se salvan del paso por el hgado.
Si administramos un supositorio (se queda en el canal anal): el principio activo pasara a
travs de las venas hemorroidales media e inferior y se salvara el efecto de primer paso (esto en
la teora). Pero en la prctica el supositorio tiende a subir hacia la ampolla rectal (se funde a 6
cm del canal anal) irrigada por la vena hemorroidal superior (prdidas de primer paso)
Los enemas siempre tendrn prdidas de primer paso por hgado, pero en comparacin
con los supositorios, stos tienen menos prdidas que los enemas.
Absorcin a travs de la mucosa rectal
Mecanismo de absorcin mayoritario: difusin pasiva. La forma de dosificacin cede el
principio activo al lquido que baa la superficie del recto y desde aqu atraviesa la membrana
absorbente para llegar a la sangre. Para que esto ocurra el principio activo tiene que tener cierto
grado de hidrosolubilidad, adems de cierto grado de liposolubilidad (debe pasar la membrana
por difusin pasiva).
Factores que afectan a la absorcin: son los factores que afectan a la difusin pasiva (ya vistos
aunque hay que hacer algunas consideraciones particulares):
Si el frmaco est disuelto en un supositorio, en general, la cesin y la absorcin
son ms lentas que si est suspendido.
Si el frmaco est emulsionado en agua en el seno del excipiente graso, la cesin
y la absorcin son ms lentas que si estuviera suspendido en la masa lipfila.
Generalmente los frmacos hidrfilos se absorben mejor si se formulan en
excipientes grasos porque el hidrfilo no tiene afinidad por el excipiente graso.
Generalmente los frmacos lipfilos se absorben mejor si se formulan en
excipientes hidrfilos.
La adicin de humectantes favorece la absorcin: es una manera de mejorar el
contacto con la superficie de absorcin. Los humectantes favorecen la extensin de la
masa (aumentando la superficie de contacto)
Conclusiones generales
La absorcin a nivel del recto es, generalmente, ms rpida y eficaz cuando los
frmacos se administran en solucin que cuando se administran en supositorios.
La absorcin de los frmacos administrados en solucin por va rectal es,
generalmente, ms variable que la absorcin de los frmacos administrados en solucin
por va oral.
La presencia de material fecal en el recto retarda la absorcin de los frmacos.
La absorcin es ms rpida y eficaz (aumenta biodisponibilidad en magnitud y velocidad) si
previamente el medicamento se administra un enema para su limpieza)
Algunas bases para supositorios (ej. PEG) son irritantes para el recto y tienden a
promover la defecacin con la consiguiente prdida del medicamento
Los problemas de biodisponibilidad que presentan algunos frmacos formulados en
supositorios se deben, generalmente, al proceso de liberacin; el frmaco no se cede o lo hace
lentamente.
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1. Indicaciones
Intravascular:
Intravenosa: es la ms conocida y utilizada de todas las vas
intravasculares. Se subdivide en dos: bolus (efecto ms rpido) y perfusin.
Logramos efecto sistmicos. Es la va de referencia para calcular la
biodisponibilidad de frmacos administrados por otras vas.
Intracardiaca: se consiguen efectos a nivel sistmico o general. Se
inyecta en la cavidad del corazn es, por tanto, una va de administracin muy
peligrosa y requiere personal muy especializado. Es una va de urgencia (no es
habitual; se usa en algunas intervenciones quirrgicas).
Intraarterial: se consiguen efectos a nivel local (determinado
rgano). Se puede utilizar con fines diagnsticos (estudiar el efecto de un principio
activo a nivel local). Usado en antitumorales para que no afecten a todo el
organismo (se limita el tratamiento a un determinado sector).
Extravascular:
Intra-raqudea o epidural (son las mismas): se pretende conseguir un
efecto local a nivel de las meninges o de las races de los nervios espinales. La
administracin se realiza, en el caso de la intra-raqudea, en el espacio
subaracnoideo (entre la piamadre y la aracnoides). En la epidural se inyecta en el
espacio epidural que est entre la piamadre y el canal vertebral.
Intra-peritoneal: se realiza la inyeccin a nivel de cavidad
abdominal. Suele ser rapidsima porque es una zona muy bien irrigada (pero no
por ello la absorcin tiene que ser completa: cualquier frmaco que pase a nivel de
la cavidad abdominal va a pasar por la porta y de ah al hgado: habr prdidas
por efecto de primer paso)
Intra-drmica: no es una va en s, es una va que se utiliza con fines
diagnsticos (pruebas alrgicas: llamadas pruebas de intradermorreaccin;
administracin de ciertas vacunas: contra tuberculosis).
Intra-pleural: efectos locales.
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Intra-articular: antiinflamatorios con accin inespecfica.
Sub-cutnea: efectos sistmicos. Es tejido conjuntivo con estructura
suelta. Est formado por haces de fibras de colgeno y fibras ricas en elastina. Est
relativamente bien vascularizado aunque el aporte sanguneo no es muy alto (1
mL/100g de tejido por minuto). Soporta de 0.5 a 2 mL.
Intra-muscular: efectos sistmicos. Est formado por fibras
estriadas. Es un tejido muy vascularizado: 20 mm3 del msculo tienen alrededor
de 200 fibras musculares y 700 capilares. La mayor o menor vascularizacin
depende de la zona en la que est el msculo. La va intramuscular duele mucho
ms que la subcutnea debido a la mayor presencia de tejido nervioso. La
absorcin por va intramuscular es ms rpida que por va subcutnea, aunque hay
excepciones: la heparina se absorbe igual de rpido por las dos vas. Los lugares
habituales son: msculo deltoides (la ms dolorosa pero con mayor velocidad de
absorcin por su mayor irrigacin sangunea. Admite menos volmenes que otros
tejidos: alrededor de 2 mL) y los glteos (habitualmente en los adultos. Se pueden
administrar volmenes ms grandes, desde 6 a 8 mL. En los nios se utiliza el
msculo vasto lateral). Se pueden administrar emulsiones, suspensiones,
soluciones (acuosas y oleosas). Suelen presentar elevada biodisponibilidad
(tanto en velocidad como en magnitud) a excepcin de algunos frmacos como:
clordiazepxido, diazepam, ampicilina (estos frmacos pueden degradarse en el
lugar de absorcin o bien sufren una precipitacin en el depsito parenteral).
Cuando inyectamos un frmaco por va parenteral extravasal se forma en el lugar de
inyeccin un lquido llamado depsito parenteral, que contiene el vehculo del frmaco y algunos
excipientes. Por va intravascular solo se pueden administrar soluciones acuosas (excepto
nutricin parenteral: compuestos vitamnicos, nutrientes), en extravascular puede ser oleosa,
acuosa, etc.
En funcin del tipo de vehculo inyectado, el depsito parental progresar a distintas
velocidades. Los vehculos pueden ser de naturaleza acuosa u oleosa. Si es oleoso el depsito
es ms o menos esfrico y su progresin es lenta. Si el vehculo es acuoso se forma un
depsito irregular y su propagacin es un poco ms rpida.
Mecanismo de absorcin
Cualquier va parenteral extravascular tendr el lugar de absorcin en el
endotelio (capilares sanguneos o linfticos).
El mecanismo mayoritario de paso de endotelio es la difusin pasiva a travs de
la parte lipdica de la membrana.
En las vas parenterales tiene especial importancia la filtracin a travs de los
poros acuosos.
Factores que afectan al paso de la absorcin (endotelio)
La ley de Fick rige la velocidad de difusin. Tenemos una concentracin de frmaco en el
depsito (CD) y otra concentracin de frmaco al otro lado del endotelio, denominada Cs. La
concentracin en el depsito ser siempre mayor que la concentracin en sangre (Cs) ya que Cs
va desapareciendo del lugar de absorcin y podemos despreciarla.
CD puede sustituirse como la cantidad entre el volumen.
dQ /dt=
DPS Q D
hV D
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QD es la cantidad de frmaco que existe en el depsito parenteral
h es el espesor del endotelio
VD es el volumen del depsito parenteral (que es igual al volumen inyectado).
K
. Si llevamos esta ecuacin a la de la velocidad de difusin vemos mejor que
Velocidad
de difusin
molc.
pequeas
favorable a
lpidos
S
-masaje
-enzimas
QP
VP
isotnico
Ninguno de estos factores nos indica si el paso se va a dar por capilares sanguneos o
linfticos pero las molculas o iones de bajo peso molecular (<3000) van a pasar
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preferentemente por los capilares sanguneos: cloruro sdico, cloruro frrico, estricnina. Los
pesos moleculares de 20000 o superiores como complejos de hierro de polisacridos, algunas
toxinas, antibiticos unidos a compuestos de alto peso molecular, tienden a pasar principalmente
por los capilares linfticos (ej: veneno de cobra pesa entorno a 2000 y pasa por los capilares
sanguneos, el veneno de vvora pesa mucho ms y pasa por los capilares linfticos)
La administracin de sales (llamadas antibiolinfinas) que forman antibiticos catinicos y
sustancias aninicas de pesos moleculares altos como cidos policarboxlicos naturales,
presentan peores velocidades (porque la velocidad de difusin por va linftica es ms lenta
que por va sangunea) de difusin pero la velocidad es ms constante.
3 Factores que intervienen en la velocidad de disolucin pero que no estn en la frmulas
1. La adicin de determinados aditivos a las soluciones parenteral extravascular. Si
adicionamos vasoconstrictor como la adrenalina, la absorcin del frmaco que contiene la
solucin est disminuida (la vasoconstriccin retrasa la absorcin)
2. Estado fsico (de salud o enfermedad del individuo). Edemas generalizados
reducen la velocidad de absorcin (debido a estasis venosa perifrica, es decir, al
estancamiento venoso)
3. Movimiento del cuerpo. El flujo de linfa est estancado cuando no hay movimiento
(si interesa que no se absorba un veneno hay que evitar moverse)
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en el tracto respiratorio es inversamente proporcional al ritmo respiratorio, al tamao y a la
densidad de esas partculas. De esto se deduce que, si fijamos 2 factores de estos 3, las
partculas de un tamao mayor de 5m se depositan en el tracto respiratorio alto (se quedan a
nivel de la faringe, en el segmento traqueobronquial o si se administra por va nasal: a nivel de la
nariz), las partculas de 0.1 a 5m se depositan en las ltimas ramificaciones de los bronquios
y las partculas inferiores a 0.1m son capaces de llegar hasta bronquiolos terminales y
alvolos. Por tanto a menor tamao, mayor profundidad de penetracin en el tracto respiratorio.
Si las partculas estn cargadas (aunque sean pequeas) su depsito se realizar en el
tracto respiratorio alto.
Cuando un frmaco se administra por va pulmonar, en funcin de su deposicin, la
absorcin y paso a circulacin sistmica del mismo puede tener lugar en varias zonas
simultneas.
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La crnea est permanentemente hmeda debido al sistema lagrimal. La secrecin lagrimal
tiene 4 funciones: la nutricin de la crnea, la proteccin de la misma frente a infecciones,
expulsin los desechos de las clulas y tambin sustancias extraas, formar la pelcula que
lubrica continuamente la superficie. Esta pelcula tiene 3 capas: una superficial de naturaleza
lipdica (ceras, colesterol) cuya misin es evitar la evaporacin de la capa inmediatamente inferior;
la capa inferior es una capa acuosa en su mayor parte; la tercera capa es una capa mucoide que
contiene mucina cuya misin es adherir la capa acuosa a la superficie de la crnea.
El volumen de lquido que recubre la crnea es de 7 L (como mucho la superficie admite
hasta a 10 sin que se pongan en marcha los mecanismos de depuracin). Cuando administramos
un frmaco por va ocular, parte del frmaco se saldr fuera del ojo por este motivo.
La lente se denomina cristalino y est situada detrs de la pupila. Tiene forma biconvexa.
Es un cuerpo elstico que cambia de forma para enfocar correctamente la luz en la retina. La
patologa asociada a la opacidad del cristalino se denomina cataratas.
3 cmaras: anterior (situada entre la parte anterior del iris y la crnea), posterior (entre la
parte posterior del iris y el cristalino). Entre la cmara anterior y posterior hay circulacin de un
lquido que se denomina humor acuoso. Este humor acuoso se secreta en la cmara posterior (la
circulacin es posterior->anterior). Para que no aumente mucho la presin en la cmara anterior,
el lquido se excreta. Si falla el mecanismo de drenaje (excrecin), aumenta la presin intraocular,
los vasos se comprimen por la presin y el tejido se atrofia por falta de riego: glaucoma. La ltima
cmara es la vtrea, situada entre el cristalino y la retina y contiene el humor vtreo (lquido
viscoso).
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Unos 20 microlitros salen al exterior por el parpadeo. El resto (7-10 microlitro) drena
por el conducto nasolagrimal, y puede absorberse a circulacin sistmica
e. Pigmentacin del ojo: se vio que el efecto de la pilocarpina tena
menos efecto en los conejos normales que en los conejos albinos de ojos rojos
porque el iris presenta actividad estersica que metaboliza los frmacos.
2. En cuanto a los que afectan a la PERMANENCIA del frmaco:
a. Osmolaridad de la soluciones: valores hipertnicos/hipotnicos
con respecto al fluido lagrimal (similar a plasma) son irritantes. Al ser irritantes
provocan lagrimeo, afectando negativamente al tiempo de permanencia (retencin)
del frmaco.
b. pH: ser el que tenga la forma de dosificacin (favorecer forma no
ionizada del frmaco). 6.6 < pH < 9 son irritantes
c. La presencia de viscosizantes afectan positivamente al tiempo de
permanencia pero si llevan mucha cantidad pueden ser perjudiciales para ese
tiempo porque pueden resultar irritantes (disminuyendo el tiempo de
permanencia).
d. La presencia de los conservantes puede producir irritacin
afectando al tiempo de permanencia del frmaco. Los colirios son formas que salvo
que sean para tratamiento quirrgica, tienen que llevar conservantes. En caso de
que no llevaran tienen que estar envasados en dosis nicas: estriles
completamente. Si un colirio lleva conservantes pero lleva mucho tiempo abierto es
mejor no usarlo.
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1. Caractersticas anatomo-fisiolgicas
La piel est formada por 3 capas: epidermis, dermis, hipodermis. La hipodermis tambin se
denomina tejido graso subcutneo (entre la epidermis y dermis hay una separacin clara (hay una
membrana que separa las dos capas) pero entre la dermis e hipodermis no es tan clara).
1. La hipodermis representa un depsito energtico y facilita la acumulacin de
sustancias liposolubles.
2. La dermis es la capa intermedia. Es una capa que tiene una baja resistencia a la
difusin de las sustancias (coeficiente de difusin de 10-6 cm2/s), presenta una buena
hidratacin (entre el 60 y 70%) y est muy bien vascularizada.
3. La epidermis no est vascularizada (frmacos en epidermis no se absorben). Su
misin principal es sintetizar el estrato crneo (es la barrera ms externa de la piel). La
epidermis no es una capa continua porque en su superficie se abren una serie de poros
donde desembocan las glndulas sudorparas y folculos pilosos y la glndula sebcea.
Estudio de la entrada de frmacos en la piel: para accin local o con intencin de que se
absorban (accin sistmica). Puede entrar a travs de la epidermis (atravesando estrato
crneo: es la principal barrera que se opone al paso de los frmacos; o bien penetrando los
anexos que son las glndulas sudorparas, los folculos pilosos y las glndulas sebceas)
El estrato crneo es la capa ms externa de la piel. Es el resultado de la queratinizacin
epidrmica. Tiene como misin proteger al organismo de agentes qumicos y fsicos externos.
Tambin evita la prdida de sustancias endgenas (agua) y es el reservorio o depsito de
muchas sustancias.
Su espesor es variable dependiendo de la zona anatmica en la que nos encontremos.
Est formado por clulas anucleadas y aplanadas que se descaman/renuevan continuamente. En
general es poco permeable al paso de sustancias (en la dermis el coeficiente de difusin de
sustancias sencillas era a la -6, aqu es a la -10. En el caso de sustancias complejas, el
coeficiente es de 2 a 2 veces y media menor)
El pH del estrato es cido: 4.5-5.5. Est formado mayoritariamente por queratina: es
insoluble (pero es capaz de hidratarse: higroscpica). Tiene un contenido en agua bajo (10%).
El estrato crneo hidratado es ms permeable al paso de las sustancias (D=10-9).
Otros componentes que puede haber en el estrato crneo: aa libres y lpidos (secrecin
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sebcea y los propios de los corneocitos).
Por tanto el estrato crneo se comporta como una barrera de carcter lipfilo-hidrfilo.
principio activo con caractersticas hidrosolubles e hidrosolubles pasarn fcilmente.
Los anexos nacen en la dermis (zona vascularizada). El folculo piloso tiene la parte
superior queratinizada (frmaco que atraviese a este nivel le va a costar bastante) y una parte
inferior no queratinizada (mayor permeabilidad para los frmacos). Las glndulas sebceas son
anexas al folculo y no estn queratinizadas. Obstculo: sebo intrafolicular (difundirn solo
sustancias liposolubles). Las glndulas sudorparas no est queratinizada: el obstculo en este
caso es el sudor (difundirn sustancias de naturaleza polar - el sudor es acuoso)
Vas de penetracin a travs de la piel: transepidrmica, transfolicular y transudorpara.
Las transapendiculares son las dos ltimas.
Penetracin (absorcin) a travs de la piel: est regulada, como todas las difusiones, por la
ley de Fick. Para la piel est establecida por el tipo de formulacin que administremos
(suspensin o solucin). En cualquier caso, la ley de Fick transformada para estos frmacos
comprende:
soluciones
dP
=( D2 A )
dt
suspensiones
dP
=(D2 A )
dt
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