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DEFICINCIA DE GLICOSE-6-FOSFATO DESIDROGENASE

A PROPSITO DE UM CASO CLNICO.


Glucose - 6 - Phosfate dehydrogenese defeciency - a case report
Olga GOMES1;Maria do Castelo BILU 2;Lucia BORGES3

INTRODUO

ABSTRACT

A Glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) uma enzima


citoplasmtica cuja funo primordial assegurar o potencial redox da clula. Existe em todas as clulas do
organismo humano e em todos os organismos da cadeia evolutiva, desde os protozorios s plantas e animais, o que pressupe que a sua actividade seja factor
biolgico indispensvel.
A necessidade da actividade de G6PD no glbulo vermelho para assegurar nveis suficientes de NADPH e
glutatio reduzido fica provada pelo facto de indivduos portadores de variantes com actividade reduzida
sofrerem episdios de hemlise intravascular por aco
de factores oxidantes (favas, frmacos e infeces) ou
anemia hemoltica persistente.
Os autores apresentam o caso de uma mulher previamente saudvel com quadro de astenia, anorexia e cansao 2
dias aps ingesto de favas. Analiticamente de salientar
hemoglobina de 7.3 g/dL que recuperou espontaneamente.
O diagnstico molecular mostrou que a doente era portadora em heterozigotia da variante A- (A menos) da G6PD.
Palavras-chave: Glucose-6-fosfato-desidrogenase,
Favismo, Variante A-.

Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) is a


cytoplasmic enzyme whose primary function is to
ensure the cellular redox potential. It exists in all cells
of the human body and in all organisms of the
evolutionary chain, from protozoa to plants and
animals, which implies that its activity is an
indispensable biological factor.
The need for activity of G6PD in the red blood cell to
ensure sufficient levels of NADPH and reduced
glutathione is proved by the fact that individuals
bearing a reduced activity variant suffer episodes of
intravascular hemolysis by the action of oxidizing
factors (fava beans, drugs and infections) or persistent
hemolytic anemia.
The authors present the case of a previously healthy
woman with asthenia, anorexia and fatigue two days
after ingestion of fava beans. Analytically, the only relevant
alteration was a hemoglobin of 7,3 g/dl which
spontaneously recovered.
Molecular diagnosis revealed the patient was a
heterozygous carrier of A- (A minus) G6PD variant.
Keywords: Glucose 6-phosphate dehydrogenase,
Favism, A- Variant.

CASO CLNICO

Antecedentes pessoais de quadro depressivo desde h


2 anos. Fumadora de 20 UMA e abstinente h 2 anos,
sem hbitos alcolicos nem consumo de drogas recreativas.
Antecedentes familiares irrelevantes, negando anemias
de transmisso hereditria.
de salientar a existncia de uma sobrinha de 23 anos,
actualmente a residir no Brasil, com histria de anemia
no esclarecida.
Medicada em ambulatrio e de forma regular com
Fluoxetina e Clonazepam.
Objectivamente apresentava-se consciente, orientada e

Doente do sexo feminino, 41 anos de idade, casada,


natural do Brasil, residente em Aveiro h 7 anos,
advogada.
Recorreu ao Servio de Urgncia com sintomas de
astenia, anorexia, cansao para esforos mnimos e
cefaleias halocraneanas com agravamento progressivo
e instalao de ictercia e colria, com trs dias de evoluo. Sem outras queixas, nomeadamente respiratrias
ou urinrias. Negava consumo de qualquer frmaco e
referia ingesto de favas dois dias antes do aparecimento dos sintomas.

1. Interna Complementar de Medicina Interna do Hospital Infante D.Pedro, EPE (HIP)


2. Assistente Graduada de Medicina Interna do HIP
3. Assistente Graduada de Imunohemoterapia,Directora do Servio de ImunoHemoterapia do HIP

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colaborante,
bom
estado
geral,
eupneica,
hemodinamicamente estvel, ictercia marcada da pele e
esclerticas, abdmen mole, depressvel, indolor
palpao e sem hepatoesplenomegalia.
Analiticamente, hemoglobina de 7,2 g/dL, bilirrubinmia
total de 14,7 mg/dL com bilirrubinmia directa de 0,88 mg/
dL, LDH de 341 UI/dL. Bioqumica heptica, renal e tempos de coagulao sem alteraes (Tabela 1).
A ecografia abdominal revelou fgado e bao com estrutura
e dimenses dentro dos parmetros da normalidade, sem
dilatao das vias biliares intra e extra-hepticas.

para um controlo de 8,3, confirmando o diagnstico de


Dfice de G6PD.
O diagnstico molecular recorrendo a estudos de 1) amplificao por PCR do exo 5 do gene G6PD e pesquisa da
mutao 376A>G (126Asn>Met) e 2) amplificao dos
exes 3 e 4 e pesquisa da mutao 202G>A (68Val>Met)
[os indivduos so classificados como A- quando apresentam as duas mutaes 376A>G e 202G>A] mostrou
que a doente era portadora em heterozigotia da variante A(A menos) da G6PD, tendo sido o resultado de Act (% N) de
50,6%.

DISCUSSO

Tabela 1 Exames laboratoriais efectuados

A doente ficou internada na Sala de Observaes, no tendo sido transfundida com concentrado de Glbulos Vermelhos,
por
se
encontrar
assintomtica
e
hemodinamicamente estvel, tendo feito apenas teraputica de suporte. Devido suspeita de se tratar de anemia
hemoltica por dfice de G6PD, foi pedido o doseamento
da actividade da G6PD, cujo resultado foi de 4,2 UI/gHb

O dfice de G6PD provavelmente a mutao clinicamente significativa mais frequente a nvel mundial, estimandose que existam mais de 400 milhes de pessoas afectadas1,2. A prevalncia em Portugal baixa (calculando-se
ser de 0,51%)3.
A descoberta desta mutao ocorreu nos anos 50, quando
se estudava o fenmeno hemoltico decorrente da administrao do antimalrico Primaquina. Inicialmente, foi encontrada em frica, mas posteriormente pode ser observada em todo o mundo.2
A G6PD uma enzima citoplasmtica, existente em todas
as clulas do organismo humano. A forma
enzimaticamente activa da G6PD um dmero ou um
tetrmero de uma s unidade polipeptdica. O seu papel
fundamental a gerao de NADPH e, embora a G6PD
ocorra em todas as clulas com actividade semelhante,
ela desempenha um papel fundamental para assegurar a
estabilidade e a viabilidade do glbulo vermelho (GV).
A sua funo est relacionada com o glbulo vermelho
(GV), que realiza tarefas biolgicas relativamente simples
num ambiente hostil. Foi estimado que, durante o seu ciclo vital (120+/- 6 dias), cada GV percorre uma distncia de
cerca de 175 milhas, e submetido a 1.7x105 ciclos circulatrios5. Para lutar contra os perigos internos (alta carga
de oxignio, produo constante de espcies oxidantes) e
externos (alteraes do Ph, turbulncia, destruio por
outras clulas), o GV possui um forte e simplificado metabolismo, adequado para cumprir as tarefas necessrias e
para defender as suas propriedades funcionais de
agressores fsicos e qumicos. A G6PD controla a oxidao celular.5,6
O principal papel da via HexoseMonofosfato a produo da forma reduzida de Fosfato Dinucleotdeo de
Nicotinamida-Adenina (NADPH), o qual, por sua vez, est
estreitamente relacionado com o metabolismo do
Glutatio (GSH).5,6,7

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O Glutatio de importncia chave em todas as clulas,


para a preservao dos grupos sulfidril em numerosas
protenas, e para a preveno de danos oxidativos em
geral. Todavia, este papel particularmente crucial nos
GVs porque, sendo transportadores de oxignio por
excelncia, tm literalmente incorporado um perigo de
dano por radicais de oxignio que so originados continuamente no decurso da formao de metahemoglobina.
Os radicais de oxignio, altamente reactivos, decompem-se espontaneamente, ou so convertidos em

perxido de hidrognio (H2O2). A destoxificao do H2O2 para


H2O efectivada pela Glutatio Peroxidase (GSHPX): uma
molcula de Glutatio (GSH) oxidada para GSSG, por cada
molcula de H2O2 destoxificada. Assim, o Glutatio s pode
desempenhar o seu papel funcional se for continuamente
regenerado (de GSSG para GSH). Esta regenerao apenas
pode ser efectuada no GV, atravs da Glutatio Redutase
(GSSGR), pela NADPH sendo esta originada pela reduo
da NADP, atravs da G6PD e do shunt da Hexose
Monofosfato.6,8,9

Figura 1 Via Hexose-Monofosfato7,8

Figura 2 G6PD e o ciclo do Glutatio (GSH)6,9

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O gene determinante da G6PD (Gd) est localizado no brao longo do cromossoma X, e est intimamente ligado aos
genes que codificam o Factor VIII, e aos que codificam o
pigmento da retina. A deficincia da enzima pode ocorrer
por deleces ou mutaes. A localizao do gene Gd tem
duas consequncias importantes, uma vez que as mutaes do Gd mostram o comportamento tpico da herana
ligada ao sexo e como resultado do fenmeno da
inactivao do cromossoma X, as mulheres heterozigticas,
para dois diferentes alelos, exibem variedade nas clulas
somticas: se um dos alelos apresenta deficincia
enzimtica, existiro clulas G6PD+, e clulas G6PD- (as
primeiras com actividade enzimtica normal, e as ltimas
com actividade enzimtica deficiente). Os homens podem
ser normais (Gd+) ou hemizigticos deficientes (Gd-), as
mulheres podem ser normais (Gd+/Gd-), deficientes
homozigticas (Gd-/Gd-) ou deficientes heterozigticas
(Gd+/Gd-).6,7,8
Muitas variantes allicas foram j descritas sendo que a
sua manifestao clnica depende da variante em causa.
As mais frequentes so as variantes Mediterrneas (forma grave), as variantes Africanas A- (forma moderada) e
as variantes Mahidol (forma moderada) e Canton (forma
grave) no sudeste asitico. As formas raras e mais graves da deficincia da G6PD existem em associao com
anemia hemoltica no-esferoctica crnica.
A Organizao Mundial de Sade classificou as diferentes variantes da G6PD de acordo com a actividade
enzimtica e a severidade da hemlise. A classe IV e a
classe V no tm significado clnico.
A variante de Classe I caracteriza-se por uma actividade
enzimtica extremamente baixa (inferior a 10% do normal), levando a anemia hemoltica crnica.
A variante de Classe II tem uma actividade enzimtica
baixa, mas apresentam hemlise intermitente.
A variante de Classe III apresenta um dfice moderado
da enzima (10 a 60% do normal), com hemlise associada a infeces ou uso de drogas.
A variante de Classe IV no apresenta deficincia
enzimtica e no se associa a patologia.
A variante de Classe V tem actividade enzimtica aumentada e no se encontra patologia associada. 8
O mecanismo de hemlise no exactamente conhecido e varivel consoante o estmulo desencadeante.
A infeco o desencadeante mais comum de hemlise
e afecta principalmente indivduos com deficincia tipo
A-.
Os agentes mais frequentemente implicados so os
coliformes, salmonelas, estreptococos beta-hemolticos,

Rickettsias, Vrus Influenza e, de um modo particularmente


importante, as hepatites virais.
Pensa-se que os eritrnios deficientes em G6PD sejam
menos resistentes hipertermia mantida e no suportem o aumento de oxidantes produzidos pelos
granulcitos durante a fagocitose.
A hemlise induzida por frmacos foi inicialmente associada ao anti-malrico Primaquina. O risco e a gravidade
da hemlise correlacionam-se com a dose e a durao
do tratamento, assim como com a presena adicional
de stress oxidativo, como uma infeco. Tipicamente, a
hemlise comea 2 ou 3 dias aps o incio da teraputica, predominantemente intra-vascular e pode associar-se a hemoglobinria. A tabela 2 mostra os frmacos
mais frequentemente associados a hemlise.5,8,9

Tabela 2 Frmacos e qumicos associados a hemlise na deficincia de G6PD

Na hemlise induzida por cetoacidose diabtica, pensa-se


que a diminuio do pH, o aumento do piruvato e a
hiperglicemia saturem a via das pentoses fosfato. O mecanismo desconhecido, mas aps a correco da acidose a
hemlise termina.
Na hemlise induzida pela ingesto de favas (favismo),
sabe-se que nem todas as variantes so afectadas pela
ingesto de favas e o grau de hemlise varivel de
uma exposio para outra. O favismo afecta, sobretudo,
a variante Mediterrnica. Os indivduos mais susceptveis so os jovens e aqueles que concomitantemente
esto infectados. 6,7,8,9

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No favismo, os compostos como a divicina e o isouramil,


que esto presentes nas favas, provocam a oxidao
irreversvel do glutatio e grupos sulfidrilo presentes nas
protenas, levando a alteraes electrolticas que conduzem ao aumento da permeabilidade do eritrcito, e
ao estabelecimento de pontes cruzadas entre a
espectrina e a banda 3 presentes na membrana da
hemoglobina,
conduzindo

diminuio
na
deformabilidade eritrocitria. Esta alterao na
deformabilidade da membrana actua como um sinal para
que os eritrcitos alterados sejam removidos na circulao pelo sistema reticuloendotelial. Alm disso, h aumento dos nveis de clcio intra-eritrocitrio pela degradao da ATPase com actividade de bomba de clcio,
levando a alteraes no metabolismo do clcio e
consequente diminuio de potssio. Os eritrcitos deficientes em G6PD so tambm mais susceptveis a
vesiculao induzida pelo clcio, levando a hemlise
mediada pelo complemento. 6,7,8,9
Classicamente, o episdio hemoltico caracteriza-se por palidez, ictercia e hemoglobinria, que surge 24 a 48 horas
aps a ingesto de favas.
O diagnstico biolgico feito com base na determinao
da actividade da G6PD em eritrcitos desleucocitados e
comparao com a actividade de outra enzima eritrocitria
(piruvato cinase ou hexocinase). Preferencialmente o exame deve ser feito na ausncia de hemlise, para evitar
falsos diagnsticos devido a contagens elevadas de
reticulcitos. As deficincias moleculares subjacentes incluem sobretudo mutaes pontuais na sequncia
codificante, levando a substituies de aminocidos. No
so conhecidas mutaes que levem perda de funo
do gene. A anlise molecular permite a identificao das
mutaes causais e a escolha de uma estratgia teraputica adequada com base na previso da gravidade das
manifestaes clnicas. 7,8,9

CONCLUSO
A deficincia de G6PD consiste na existncia de um baixo nvel dos valores desta enzima. constatada nos portadores tendo por referncia (controlo) os valores de um

indivduo so.
A maioria das pessoas que tm deficincia de G6PD
assintomtica, no apresentando anemia nem hemlise.
O desenvolvimento de ambas resulta de agentes
exgenos.
particularmente importante nos hemizigticos e nas
mulheres homozigticas, podendo desencadear crises
hemolticas graves.
Na maioria dos casos, o primeiro episdio de hemlise
ocorre na infncia, mas este pode ocorrer no estado
adulto.
No caso clnico apresentado (adulto), a doente era portadora em heterozigotia da variante A - (A menos) da G6PD,
diagnstico efectuado pela anlise molecular, sendo este
o mtodo adequado.
O doseamento da actividade da G6PD, cujo resultado foi
de 4,2 UI/gHb para um controlo de 8,3, encontrando-se
assim abaixo do valor normal, de acordo com a literatura.
A ingesto de favas foi o factor desencadeante da crise
hemoltica.
O diagnstico de suspeio, dado por uma histria clnica
bem realizada evita episdios transfusionais.

BIBLIOGRAFIA
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