Inflamacin

La inflamacin (del latn inflammatio: encender, hacer fuego) es la forma de manifestarse

de muchas enfermedades. Se trata de una respuesta inespecfica frente a las agresiones
del medio, y est generada por los agentes inflamatorios. La respuesta inflamatoria ocurre
solo en tejidos conectivos vascularizados y surge con el fin defensivo de aislar y destruir al
agente daino, as como reparar el tejido u rgano daado. Se considera por tanto un
mecanismo de inmunidad innata, estereotipado, en contraste con la reaccin inmune
adaptativa, especfica para cada tipo de agente infeccioso.1
La inflamacin se identifica en medicina con el sufijo -itis. El mayor problema que surge de
la inflamacin es que la defensa se dirija tanto hacia agentes dainos como a no dainos,
de manera que provoque lesin en tejidos u rganos sanos.

Agentes inflamatorios[
Agentes biolgicos: bacterias, virus, parsitos, hongos; las clulas de mamferos disponen
de receptores que captan la presencia de microbios; entre los receptores ms importantes
estn los receptores de tipo Toll, que detectan la presencia de bacterias, virus y hongos, y
desencadenan vas de sealizacin que estimulan la produccin de
diferentes mediadores;

Agentes o condiciones que producen necrosis de los tejidos afectados: las clulas
necrticas liberan molculas que activan la respuesta inflamatoria, como cido
rico, ADPo incluso ADN; entre estos agentes tenemos:

Agentes fsicos: radiaciones, fro, calor, rayos UV.

Agentes qumicos: venenos, toxinas.

Traumatismos y cuerpos extraos, que inducen inflamacin porque daan los

tejidos (necrosis) o aportan microbios;

Alteraciones vasculares: como por ejemplo las que producen isquemia;

Alteraciones inmunitarias: como por ejemplo las respuestas de hipersensibilidad o

las autoinmunes; en estos casos es la propia respuesta inmunitaria la que induce la
inflamacin, que es la causa principal del dao tisular.

Evolucin histrica[
En las primeras civilizaciones existen testimonios de su conocimiento y su curacin, los
primeros escritos aparecan en papiros egipcios que datan del 3000 a.de C.
En Grecia y Roma existen escritos de Celso, que identificaban 4 signos cardinales de la
inflamacin. Posteriormente Virchow aadi el quinto signo.2

Actualmente se pueden reconocer sus 5 signos cardinales, que son:

Tumefaccin. Aumento del lquido intersticial y formacin de edema.

Rubor. Enrojecimiento, debido principalmente a los fenmenos de aumento de presin

por vasodilatacin.

Calor. Aumento de la temperatura de la zona inflamada. Se debe a la vasodilatacin y

al incremento del consumo local de oxgeno.

Dolor. El dolor aparece como consecuencia de la liberacin de sustancias capaces de

provocar la activacin de los nociceptores, tales como las prostaglandinas. Constituye
el 1.er signo de la ttrada de Celsius. (Los 4 signos Ttrada de Celsius)

Prdida o disminucin de la funcin. Llamado 5 signo de Virchow (funcin laesa).

En 1793, el cirujano escocs Hunter destac algo que en la actualidad es considerado

obvio: "La inflamacin no es una enfermedad, sino una respuesta inespecfica que
produce un efecto saludable en el organismo en que tiene lugar".
El patlogo Julius Cohnheim fue el primer investigador que utiliz el microscopio para
observar vasos sanguneos inflamados en membranas finas y translcidas, como
elmesenterio y la lengua de la rana. Tras la observacin de las alteraciones iniciales del
flujo sanguneo, el edema posterior al incremento de la permeabilidad vascular, la
migracin leucocitaria. En 1867 demostr que la emigracin de los glbulos blancos es el
origen de la pus.3 La contribucin de Cohnheim fue fundamental para entender todo el
proceso inflamatorio.
El bilogo ruso Metchnikoff descubri el proceso de la fagocitosis al observar la ingestin
de espinas de rosal por los amebocitos de las larvas de estrellas de mar, y
de bacteriaspor leucocitos de mamfero (1882); la conclusin de este investigador fue que
el objeto de la inflamacin era el de hacer llegar las clulas con capacidad fagocitaria a la
zona de lesin para que fagocitaran a los agentes infecciosos. No obstante, al poco
tiempo qued claro que tanto los factores celulares (fagocitos) como los factores sricos
(anticuerpos) eran imprescindibles para la defensa frente a microorganismos, y como
reconocimiento por ello Elie Metchnikoff y Paul Ehrlich (quin desarroll la teora humoral)
compartieron el premio Nobel de Medicna en 1908.
A estos nombres se debe aadir el de Sir Thomas Lewis quien, mediante experimentos
sencillos sobre la respuesta inflamatoria de la piel, estableci el concepto de que diversas
substancias qumicas inducidas localmente por el estmulo de una lesin, como
la histamina, son factores mediadores de las alteraciones vasculares de la inflamacin.
Este concepto fundamental constituye la base de los importantes descubrimientos de los
mediadores qumicos de la inflamacin y de la posibilidad de utilizar
frmacosantiinflamatorios.
Lewis llam a los mediadores qumicos de la inflamacin "H1", y defini la triple respuesta
ante la agresin que consista en:

Eritema central

Hinchazn

Eritema perifrico

Dependiendo de las caractersticas temporales de la inflamacin definimos dos tipos de

respuesta, inflamacin aguda e inflamacin crnica.

Inflamacin aguda
La fase aguda de la inflamacin es sinnimo de reaccin inmune innata. En la
inflamacin aguda distinguimos tres puntos clave: cambios hemodinmicos, alteracin de
la permeabilidad vascular y modificaciones leucocitarias.4

Cambios hemodinmicos en el calibre y en el flujo [

Despus de un periodo inconstante y transitorio de vasoconstriccin arteriolar, se
produce vasodilatacin e hiperemia activa (aumento de flujo sanguneo en la zona de la
lesin), que causa enrojecimiento y aumento de la temperatura. Despus se produce un
periodo de hiperemia pasiva en la que disminuye el flujo por un aumento de la
permeabilidad microvascular con extravasacin de lquido y aumento de la viscosidad
sangunea en los vasos de menor calibre, que es lo que se denomina estasis (parlisis
total del flujo). A medida que evoluciona la estasis se produce la orientacin perifrica
(marginacin) de los leucocitos, que se adhieren al endotelio, atraviesan la pared vascular
y se dirigen al intersticio.
Paso por paso (solo de manera didctica, ya que estos eventos ocurren superponindose)
se observa lo siguiente:
1- Vasodilatacion arteriolar y capilar, que provoca la apertura de capilares y venulas;
inducida por la accin de diferentes mediadores sobre el msculo liso vascular,
principalmente histamina y xido ntrico;
2- Aumento de la velocidad del flujo sanguneo (hiperemia) por las arteriolas, que es la
causa de la aparicin de eritema (rojez) en el sitio de la inflamacin;
3- Aumento de la permeabilidad de la microvasculatura: salida de un exudado inflamatorio
hacia los tejidos extravasculares y aparicin de edema inflamatorio;
4- Acumulacin anormal y excesiva de sangre: la salida de lquido provoca un aumento de
la viscosidad de la sangre, lo cual aumenta la concentracin de los glbulos rojos
(congestin venosa);
5- Disminucin de la velocidad de la sangre en pequeos vasos (estasis sangunea);
6- Acumulacin perifrica de los leucocitos: marginacin y pavimentacin leucocitaria;
7- Al mismo tiempo, las clulas endoteliales son activadas por los mediadores de la
inflamacin, expresando molculas en sus membranas que favorecen la adhesin de los
leucocitos, fundamentalmente los polimorfonucleares neutrfilos (PMN);
8- Paso de leucocitos (PMN en primer lugar, seguidos por los macrfagos) desde los
vasos al intersticio: migracin celular, con formacin del infiltrado inflamatorio. Se
denomina Diapdesis.
Asimismo, durante la fase de reparacin que sigue a la inflamacin aguda y durante la
inflamacin crnica se produce un fenmeno de proliferacin de vasos sanguneos
denominado angiognesis.

OKKKK === Alteracin de la permeabilidad vascular === En condiciones normales el

endotelio no permite la salida de protenas y el intercambio se produce por pinocitosis.
Durante la inflamacin, se alteran las bases morfolgicas del endotelio por accin de los
mediadores qumicos, producindose una alteracin de las uniones celulares y las cargas
negativas de la membrana basal: Majno y Palade vieron aperturas entre las clulas que no
se encontraban rotas. Generalmente, este efecto se produce en las vnulas, pero si es
muy intenso se alcanza a los capilares y se produce extravasacin por rotura.
La salida de lquidos, protenas y clulas a partir de la sangre se denomina exudacin. Es
importante distinguir los siguientes conceptos:4

un exudado es un lquido extracelular que contiene alta concentracin de protenas y

restos celulares, muy denso; su presencia implica una reaccin inflamatoria;

un transudado, sin embargo, es un fluido con bajo contenido en protenas (contiene

sobre todo albmina); es un ultrafiltrado del plasma debido a la existencia de una
diferencia de presin osmtica o hidrosttica a travs de la pared de un vaso, sin
aumento de la permeabilidad vascular ni proceso inflamatorio;

un edema es un exceso de lquido en el tejido intersticial, que puede ser un exudado o

un transudado;

el pus es un exudado purulento, un exudado inflamatorio rico en leucocitos (sobre todo

PMN), restos de clulas muertas y, en muchos casos, microbios.

El aumento de la permeabilidad vascular se genera por varios mecanismos, que pueden

producirse simultneamente:4
Contraccin de las clulas endoteliales
Es el mecanismo ms comn, desencadenado por diferentes mediadores, como la
histamina, la bradiquinina, los leucotrienos y la sustancia P, entre otros. Estas sustancias
provocan la contraccin brusca, por fosforilacion oxidativa, de los filamentos
de actina y miosina de las clulas endoteliales que se retraen, de forma que los espacios
interendoteliales aumentan. Despus el citoesqueleto se reorganiza para mantener la
contraccin durante ms tiempo. Las sustancias inflamatorias deben disolver la
membrana basal de estas aperturas.
Dao endotelial
La necrosis de las clulas endoteliales provoca su separacin de la pared del vaso,
creando de esta forma una apertura en el mismo. Puede producirse en heridas severas,
como quemaduras, o por la accin txica de microbios que afectan directamente el
endotelio. Los PMN que se adhieren a las clulas endoteliales tambin pueden daarlas.
En este caso, la prdida de lquido contina hasta que se forma un trombo o se repara el
dao.
Aumento de la transcitosis]
El transporte de fluidos y protenas a travs de las propias clulas endoteliales (y no entre
ellas) puede realizarse mediante canales que se forman a partir de vacuolas y vesculas

no recubiertas interconectadas (denominado orgnulo vesiculovacuolar). Parece

que VEGF estimula el nmero y el tamao de estos canales.
Respuestas de los vasos linfticos]
En condiciones normales, el sistema linftico filtra y controla las pequeas cantidades de
lquido extravascular que se ha perdido en los capilares. Durante la inflamacin, la
cantidad de lquido extracelular aumenta, y el sistema linftico participa en la eliminacin
del edema. Asimismo, en este caso una mayor cantidad de leucocitos, restos celulares y
microbios pasa a la linfa. Como ocurre con los vasos sanguneos, los linfticos tambin
proliferan en los procesos inflamatorios, para atender al incremento de la demanda.
Puede ocurrir que los vasos linfticos se inflamen de forma secundaria (linfangitis), o que
se inflamen los ganglios (linfadenitis), a causa de la hiperplasia de los folculos linfoides y
al mayor nmero de linfocitos y macrfagos.

Modificaciones leucocitarias
Los leucocitos fagocitan a los patgenos, destruyen a las bacterias y a
los microorganismos, y degradan el tejido necrtico, pero tambin pueden prolongar la
lesin tisular al liberar enzimas, mediadores qumicos y especies reactivas del
oxgeno (ERO, o tambin ROS, por sus siglas en ingls; tambin denominados radicales
libres de oxgeno, RLO). Los dos grupos de leucocitos ms importantes en un proceso de
inflamacin son los leucocitos polimorfonucleares neutrfilos (PMN) y los macrfagos.4
El tejido conjuntivo contiene macrfagos y mastocitos, que son clulas centinelas capaces
de reconocer la presencia de microbios, clulas muertas o cuerpos extraos. Los
macrfagos son los elementos principales en el inicio del proceso de inflamacin, ya que
poseen receptores especficos capaces de reconocer microbios y clulas muertas.
Cuando reconocen estos elementos, los macrfagos producen las citoquinas IL-1 y TNF, que desecadenan la inflamacin propiamente dicha actuando sobre las clulas
endoteliales de los vasos sanguneos cercanos (sobre todo las vnulas post-capilares),
para permitir la migracin transendotelial de los leucocitos.
Los mastocitos reaccionan al estrs fsico que se detecta en los tejidos (calor, fro,
presin) y producen los mediadores serotonina e histamina, que son potentes agentes
vasoactivos que actan sobre la contraccin y la permeabilidad de los vasos, tanto
arteriales como venosos.
Como consecuencia de la activacin de macrfagos y mastocitos, se produce la liberacin
de los mediadores qumicos de la inflamacin. Estos mediadores inducen vasodilatacin
en la zona afectada, lo que provoca la salida de lquido de la sangre hacia los tejidos,
generando un edema. Por esta razn, la viscosidad de la sangre aumenta, debido al
aumento de concentracin de los glbulos rojos, lo que provoca un descenso en el flujo
sanguneo (estasis). En estas condiciones hemodinmicas, los leucocitos se redistribuyen
en posicin perifrica, un fenmeno denominado marginacin. A continuacin, los
leucocitos ruedan sobre la superficie del endotelio, estableciendo contactos transitorios
con las clulas endoteliales, soltndose y volvindose a unir. Finalmente, los leucocitos
se adhieren firmemente al endotelio, antes de iniciar la migracin a travs de los capilares
(ver el apartado "Diapdesis" de los neutrfilos para un detalle molecular completo).
Los leucocitos que han atravesado los capilares se dirigen hacia la zona afectada por un
proceso de quimiotaxis. Una vez all, fagocitan los microbios y los destruyen, generando la
produccin de pus. El pus ser eliminado hacia el exterior si la lesin est en contacto con
el exterior, o generar un abceso si la zona donde se ha formado el pus est en el interior
de un rgano.

Una vez eliminado el pus (bien de manera natural o por intervencin quirrgica en caso de
absceso), los macrfagos y los linfocitos proceden a la reparacin del tejido daado por la
inflamacin aguda. El dao tisular est producido generalmente por los PMN, que son
muy numerosos y liberan enzimas hidrolticas y radicales libres que daan los tejidos. La
reparacin se produce gracias a los macrfagos, que estimulan a los fibroblastos a
sintetizar colgeno y a las clulas endoteliales a generar nuevos vasos, mediante la
secrecin de factores de crecimiento. Sin embargo, la reparacin es siempre incompleta,
ya que no se recupera la estructura original: las glndulas y los pelos de la zona no se
regeneran.
La naturaleza de los leucocitos infiltrados varia segn el momento de la respuesta
inflamatoria y el tipo de estmulo. En la mayor parte de los casos de inflamacin aguda,
losneutrfilos (PMN) predominan durante las primeras 6-24h, y luego son reemplazados
por monocitos en 24-48h. La rpida aparicin de los PMN se debe a que son ms
abundantes en la sangre, responden ms rpido a las quimioquinas y se adhieren ms
fuertemente a las molculas de adhesin que aparecen en las clulas endoteliales
activadas, como las selectinas E y P. Sin embargo, despus de entrar en los tejidos, los
PMN tienen una vida media corta: sufren apoptosis y desaparecen despus de 24-48h.
Los monocitos responden ms despacio, pero no solo sobreviven en los tejidos, sino que
adems proliferan y dan lugar a los macrfagos, de manera que se convierten en la
poblacin dominante en las reacciones inflamatorias crnicas. Sin embargo, en algunos
casos las poblaciones de leucocitos pueden variar: en infecciones por Pseudomonas, los
neutrfilos se reclutan de forma continua durante varios das, y en infecciones virales,
los linfocitos son los primeros en llegar, por ejemplo.

Mediadores de la inflamacin]
Estos mediadores son pequeas molculas que consisten en lpidos (prostaglandinas,
leucotrienos y tromboxano), aminocidos modificados (histamina, serotonina) y pequeas
protenas (citoquinas, factores de crecimiento, interleuquinas...) que representan
informacin especfica destinada a las clulas capaces de utilizar esta informacin gracias
a la presencia de receptores especficos en su membrana plasmtica. Los mediadores de
la inflamacin son de origen plasmtico (sintetizados por el hgado) o celular.4
Metabolitos del cido araquidnico[editar]
El cido araquidnico (AA) es un derivado del cido graso esencial cido linoleico, con
muchos enlaces dobles, que se encuentra normalmente esterificado en forma
defosfolpido en las membranas celulares. El AA se libera por accin de
las fosfolipasas celulares, a partir de cualquier clula activada (plaquetas), estresada o a
punto de morir por necrosis. Una vez liberado, el AA puede metabolizarse por dos vas:

las ciclooxigenasas (la forma constitutiva COX-1 y la inducible COX-2) generan

intermediarios que, despus de ser procesados por enzimas especficas, producen
lasprostaglandinas (PGD2 producido por mastocitos, PGE2 por macrfagos y clulas
endoteliales, entre otros) y los tromboxanos (TXA2, el principal metabolito del AA
generado por las plaquetas); el endotelio vascular carece de tromboxano sintetasa,
pero posee una prostaciclina sintetasa, y por tanto genera prostaciclina (PGI2);

las lipooxigenasas generan intermediarios de los leucotrienos y las lipoxinas.

Los derivados del cido araquidnico (tambin denominados eicosanoides) sirven como
seales intra o extracelulares en una gran variedad de procesos biolgicos, entre ellos la
inflamacin y la hemostasis. Sus efectos principales son:

prostaglandinas (PGD2, PGE2): vasodilatacin, dolor y fiebre;

prostaciclinas (PGI2): vasodilatacin e inhibicin de la agregacin plaquetaria;

tromboxanos (TXA2): vasoconstriccin y activacin de la agregacin plaquetaria;

leucotrienos: LTB4 es quimiotctico y activador de los neutrfilos; los otros

leucotrienos son vasoconstrictores, inducen el broncoespasmo y aumentan la
permeabilidad vascular (mucho ms potentes que la histamina);

lipoxinas: vasodilatacin, inhibicin de la adhesin de los PMN; estos metabolitos del

AA producen una disminucin de la inflamacin, por lo que intervienen en la detencin
de la inflamacin; a diferencia del resto de los derivados del AA, necesitan de dos
tipos celulares para ser sintetizados: los neutrfilos producen intermediarios de la
sntesis, que son convertidos en lipoxinas por plaquetas al interaccionar con los

neutrfilos.
Aminas vasoactivas: histamina y serotonina
Histamina y serotonina son las dos principales aminas vasoactivas, llamadas as por su
importante accin sobre los vasos. Se almacenan ya preformados en grnulos, dentro de
las clulas que los producen, por lo que son mediadores precoces de la inflamacin. El
principal productor de histamina son los mastocitos, aunque tambin se produce por
losbasfilos y las plaquetas. En el caso de los mastocitos, la histamina se libera cuando
estas clulas producen desgranulacin, en respuesta a diferentes tipos de estmulos:

dao fsico, como traumatismo, fro o calor;

unin de anticuerpos a los mastocitos, que es la base de las reacciones alrgicas;

unin de elementos del sistema del complemento denominados anafilotoxinas (sobre

todo C3a, C5a);

protenas que inducen la liberacin de histamina derivadas de leucocitos;

neuropptidos (por ejemplo, la sustancia P);

citoquinas (IL-1, IL-8).

La histamina dilata las arteriolas y aumenta la permeabilidad de las vnulas. Es el

principal mediador del aumento transitorio inmediato de la permeabilidad vascular,
produciendo espacios interendoteliales en las vnulas que favorecen la salida del
exudado plasmtico. Este efecto se realiza a travs de receptores H1 presentes en las
clulas endoteliales.
La serotonina es otro mediador preformado que produce efectos similares. Est presente
en las plaquetas y en ciertas clulas neuroendocrinas, por ejemplo en el tracto
gastrointestinal. La liberacin de serotonina (e histamina) se activa cuando las plaquetas
se agregan en contacto con el colgeno, la trombina, ADP y complejos antgenoanticuerpo (ver Hemostasis para un mayor detalle sobre este proceso).
Citoquinas
Las citoquinas son pequeas protenas (entre 5 y 20 kD) que permiten el intercambio de
informacin entre las diferentes clulas durante el proceso de inflamacin,
lahematopoyesis y las respuestas inmunes. Los factores de crecimiento que utilizan las
clulas epiteliales para estimular su renovacin son asimismo citoquinas.
En general, las citoquinas se pueden considerar como hormonas con un radio de accin
limitado, a excepcin de IL-1 y TNF-, que funcionan como verdaderas hormonas,
transmitiendo informacin a travs de todo el organismo.
Las citoquinas liberadas por los macrfagos durante la inflamacin van a afectar a las
clulas endoteliales, los PMN (durante la fase aguda) y despus los fibroblastos y de
nuevo las clulas endoteliales durante la fase de reparacin. La informacin emitida por
una citoquina solo ser recibida por aquellas clulas que presenten receptores especficos
para esa citoquina. Los mensajes de las citoquinas son mltiples; los principales son:

la proliferacin (factores de crecimiento);

la diferenciacin;

la migracin (quimioquinas);

la apoptosis (familia TNF);

accin pro-inflamatoria (IL-1 y TNF-);

Algunos mensajes muy importantes, como la estimulacin de los linfocitos T, son emitidos
por muchas citoquinas. Esta redundancia asegura la transmisin de la informacin.
Factor Activador de las Plaquetas]
El Factor Activador de las Plaquetas (PAF) es otro mediador derivado de fosfolpidos. Se
encuentra en plaquetas, mastocitos, basfilos, PMN, monocitos, macrfagos y clulas
endoteliales. Sus acciones principales son:

agregacin de las plaquetas;

vasoconstriccin y broncoconstriccin;

adhesin leucocitaria al endotelio;

quimiotaxis;

degranulacin y estallido oxidativo;

activacin de la sntesis de eicosanoides.

xido ntrico]
El xido ntrico (NO) es un gas producido en algunas neuronas del cerebro, macrfagos y
clulas endoteliales. Acta de forma paracrina (accin y local) sobre las clulas diana, a
travs de la induccin de GMPc, que inicia una serie de sucesos intracelulares que
provocan la relajacin del msculo liso (vasodilatacin). La vida media in vivo del NO es
muy corta, por lo que solo acta sobre las clulas muy prximas al lugar de produccin.
El NO se sintetiza a partir de L-arginina por la enzima NO-sintasa (NOS). Hay tres tipos de
NOS: endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS). Las dos primeras son
constitutivas, se expresan a niveles bajos y pueden activarse rpidamente aumentando
los niveles de calcio intracelular. Sin embargo, la iNOS se activa solamente cuando los
macrfagos y otras clulas son activados por citoquinas (como IFN- ) o productos
microbianos.
Radicales Libres de Oxgeno (RLO)
Los radicales libres de oxgeno son un tipo de especies reactivas del oxgeno (ERO, o
tambin ROS, por sus siglas en ingls). Estos radicales pueden liberarse al medio
extracelular por los leucocitos despus de que hayan sido activados por la presencia de
microbios, quimioquinas, complejos inmunes, o despus de la fagocitosis. Su produccin
depende de la activacin del sistema NADPH oxidasa. Las principales especies
producidas intracelularmente son el anin superxido (O2~), el perxido de
hidrgeno H2O2 y el radical hidroxilo (*OH). El anin superxido puede combinarse con el
xido ntrico para formar especies reactivas del nitrgeno. Estas sustancias atacan todos
los materiales biolgicos (ADN, protenas, lpidos...), bien arrancando electrones,
arrancando tomos de hidrgeno o adicionndose sobre los enlaces dobles: reaccionan
como potentes oxidantes. La consecuencia es, por tanto, la alteracin y la posterior
prdida de funcin de las molculas afectadas.
La liberacin extracelular de stas potentes sustancias a bajas concentraciones activan
quimiocinas, citoquinas y molculas de adhesin leucocitaria endotelial, amplificando la
respuesta inflamatoria. Estn implicados en las siguientes respuestas inflamatorias:

dao de las clulas endoteliales, que consecuentemente produce un aumento de la

permeabilidad vascular; cuando los PMN se adhieren al endotelio, si se activan,
pueden no solo liberar estos productos, sino inducir la produccin de ERO en el
endotelio;

dao a otras clulas, como glbulos rojos o clulas del parnquima;

inactivacin de antiproteasas, como la 1-antitripsina, lo cual provoca un incremento

de la destruccin tisular; esto ocurre, por ejemplo, en el enfisema pulmonar;

El plasma, los fluidos tisulares y las clulas poseen mecanismos antioxidantes para
protegerse de los radicales libres de oxgeno. Entre estos se encuentran:

la enzima superxido dismutasa, que convierte el anin superxido en perxido de

hidrgeno;

la enzima catalasa, que detoxifica el perxido de hidrgeno;

la glutatin peroxidasa, otro potente detoxificador del H2O2;

el cido rico,5 un potente antioxidante presente en el plasma en una concentracin

mucho mayor que el ascorbato (vitamina C);

la protena ceruloplasmina, la principal transportadora de cobre en el suero;

la fraccin plasmtica libre de hierro de la protena transferrina.

Adems existen compuestos de origen alimentario con capacidad antioxidante que

tambin intervienen en la neutralizacin de ERO:

el -tocoferol (vitamina E), liposoluble, con capacidad de proteccin de las membranas

celulares;

los carotenoides (como el -caroteno) y los polifenoles (como el cido cafeico y

la quercetina);

el ascorbato (vitamina C), hidrosoluble, capaz de regenerar los dems antioxidantes,

como el glutatin o el -tocoferol.

Por ello, el efecto negativo de los ERO se observa si se produce un desequilibrio debido a
una produccin exagerada de estas sustancias o por una disminucin de los sistemas de
defensa, enzimticos y no enzimticos.
Constituyentes de los lisosomas de los leucocitos[editar]
Los neutrfilos y los monocitos contienen grnulos lisosomiales necesarios para la
digestin de los materiales fagocitados. Si estos compuestos se vierten al exterior, pueden
amplificar la respuesta inflamatoria, ya que tienen un efecto destructor sobre los tejidos
(elastasas, colagenasas, proteasas...). Para contrarrestar su efecto, existen antiproteasas
en el suero, fundamentalmente la 1-antitripsina, que es el principal inhibidor de la
elastasa. Otra antiproteasa importante es la 2-macroglobulina.
Neuropptidos]

Los neuropptidos son sustancias segregadas por los nervios sensoriales y varios tipos de
leucocitos, y juegan un papel en la propagacin de la respuesta inflamatoria. Entre ellos
se encuentran la sustancia P y la neurocinina A, pertenecientes a la familia de
los taquininos y producidos en el SNC y perifrico. Los pulmones y el tracto
gastrointestinal son ricos en fibras que contienen sustancia P. Esta tiene muchas
funciones: transmisin de las seales dolorosas, regulacin de la presin sangunea,
estimulacin de la secrecin de las clulas endocrinas y aumento de la permeabilidad
vascular.
Mediadores derivados de protenas plasmticas]
Una gran variedad de fenmenos en la respuesta inflamatoria estn mediados por
protenas plasmticas que pertenecen a tres sistemas interrelacionados:

el sistema del complemento: las protenas de este sistema estn presentes en el

plasma en forma inactiva, y cuando se activan se convierten en enzimas proteolticas
que degradan otras protenas del complemento, formando una cascada; los
elementos que participan en el proceso inflamatorio son C3a, C5a y en menor medida
C4a, denominadas anafilotoxinas, que estimulan la liberacin de histamina por los
mastocitos, y por lo tanto producen vasodilatacin; C5a adems tiene capacidad
quimiotctica y activa la lipooxigenasa, generando leucotrienos;

la coagulacin; la inflamacin aumenta la produccin de algunos factores de la

coagulacin y convierte al endotelio en trombognico; en contrapartida,
la trombina promueve la inflamacin mediante la activacin de receptores
denominados PAR (protease-activated receptors), que activan diferentes respuestas:
movilizacin de selectina-P, produccin de quimioquinas y citoquinas, expresin de
receptores para integrinas en el endotelio, induccin de la COX-2 y produccin de
prostaglandinas, produccin de NO y PAF, y cambios en la forma endotelial. Como la
coagulacin y la inflamacin pueden iniciar un crculo vicioso de amplificacin, la
interferencia con la coagulacin puede ser una estrategia teraputica en algunas
patologas para reducir la inflamacin;

las quininas son pptidos vasoactivos derivados de protenas plasmticas,

denominadas quiningenos, por la accin de enzimas especficas
denominadas calicrenas; el sistema de quininas est ntimamente ligado a la
coagulacin: la forma activa del factor XII, FXIIa, convierte la precalicrena del plasma
en calicrena, que corta una protena del plasma de alto peso molecular para
generar bradiquinina. La bradiquinina aumenta la permeabilidad vascular y causa
contraccin del msculo liso, dilatacin de los vasos y dolor, efectos similares a los de
la histamina. Por otro lado, la calicrena tiene efecto quimiotctico, convierte C5 del

sistema del complemento en C5a (tambin quimiotctico) y convierte el plasmingeno

en plasmina para degradar el cogulo secundario.
De estos tres sistemas, probablemente los mediadores de la inflamacin ms importantes
in vivo son bradiquinina, C3a, C5a y trombina.
Papel de los mediadores en las diferentes reacciones de la inflamacin

Papel en la inflamacin

Vasodilatacin

Aumento de la permeabilidad vascular

Quimiotaxis, reclutamiento de leucocitos y

activacin

Mediadores

Prostaglandinas

xido ntrico

Histamina

Histamina y Serotonina

C3a y C5a (mediado por vasoaminas)

Bradiquinina

Leucotrienos C4, D4, E4

Factor activador de las plaquetas (PAF)

Sustancia P

TNF, IL-1

Quimioquinas

C3a, C5a

Leucotrieno B4

Productos bacterianos, como pptidos Nformilmetil

Fiebre

Dolor

Dao tisular

TNF, IL-1

Prostaglandinas

Prostaglandinas

Bradiquinina

Sustancia P

Enzimas lisosomiales de los leucocitos

Especies reactivas del oxgeno

xido ntrico

Efectos generales de la inflamacin]

Las citoquinas IL-1 y TNF- producidas por los macrfagos funcionan como "hormonas"
de la inflamacin, y actan sobre el conjunto del organismo para movilizar todos los
recursos disponibles para luchar contra el agente infeccioso. En particular, su accin sobre
el centro de la fiebre permite elevar la temperatura, lo que compromete la supervivencia
bacteriana. Su accin sobre el hgado permite aumentar la sntesis de las protenas de
fase aguda, que son tambin antibacterianas (sistema del complemento,protena C
reactiva). La movilizacin de los PMN a partir de la mdula sea y su activacin son
efectos decisivos, as como la activacin de los fibroblastos durante la fase reparadora.

Detencin de la respuesta inflamatoria aguda]

Puesto que este potente proceso de defensa puede producir daos importantes en los
tejidos del husped, es importante mantenerlo bajo un estricto control. En parte, la
inflamacin desaparece simplemente porque los mediadores se producen en estallidos
rpidos, solo mientras persiste el estmulo, tienen vidas medias cortas, y son degradados
tras su liberacin. Los neutrfilos tambin tienen una vida media corta y mueren por
apoptosis unas pocas horas despus de dejar la sangre. Adems, durante el desarrollo
del proceso inflamatorio se disparan unas serie de seales de STOP que sirven para
terminar la reaccin de forma activa:4

cambio en el tipo de metabolitos producidos a partir del cido araquidnico, cambiando

los leucotrienos pro-inflamatorios por las lipoxinas antiinflamatorias;

los macrfagos y otras clulas liberan citoquinas antiinflamatorias, como TGF- e IL10;

produccin de mediadores lpidicos antiinflamatorios (como resolvinas y protectinas),

derivados de cidos grasos poliinsaturados;

generacin de impulsos nerviosos (descargas colinrgicas) que inhiben la produccin

de TFN por los macrfagos.

Inflamacin crnica]
Cuando la inflamacin se mantiene durante un tiempo prolongado (semanas o meses), se
habla de inflamacin crnica, en la que coexisten el dao tisular y los intentos de
reparacin, en diversas combinaciones.4 Puede producirse por mantenimiento de la
inflamacin aguda (si no se resuelve la causa), o bien empezar de manera progresiva y
poco evidente, sin las manifestaciones de la inflamacin aguda. Este segundo caso es el
responsable del dao tisular de algunas de las enfermedades humanas ms invalidantes,
como la artritis reumatoide, la aterosclerosis, la tuberculosis o la fibrosis pulmonar.
Adems, es importante en el desarrollo del cncer y en enfermedades que anteriormente
se consideraban exclusivamente degenerativas, como el Alzheimer.
En caso de no resolucin se drenan tambin las bacterias y se extiende la infeccin por
va linftica: linfangitis (inflamacin de los vasos linfticos) y linfadenitis (inflamacin de
los ganglios linfticos).

Causas]
Entre las causas de la inflamacin crnica se pueden distinguir:
Infecciones persistentes[editar]
En el caso de microbios difciles de erradicar, como micobacterias, ciertos hongos, virus y
parsitos. Pueden dar lugar a la formacin de granulomas.
Enfermedades mediadas por el sistema inmune]
En algunas enfermedades en las que la respuesta inmunitaria se produce de manera
exagerada o inapropiada en relacin al agente desencadenante, la inflamacin crnica
juega un papel importante en el aspecto patolgico de las mismas. En estos casos, como
la respuesta inmune est sobredimensionada, no produce beneficio, sino dao. Por
ejemplo:

en las enfermedades autoinmunes, el sistema inmune de un individuo produce

anticuerpos contra sus propios tejidos, provocando una reaccin inmune continua que
resulta en inflamacin crnica y dao de los tejidos; es el caso de la artritis
reumatoide y la esclerosis mltiple;

en otros casos, se produce una respuesta inmune exagerada frente a microbios, como
en la enfermedad de Crohn, en la que se produce una reaccin frente a las bacterias
intestinales;

en las reacciones alrgicas, se produce una respuesta desproporcionada a agentes

ambientales comunes, como en el asma bronquial.

En este tipo de enfermedades, se suelen producir brotes repetidos de inflamacin, por lo

que se pueden observar caractersticas mixtas de la inflamacin aguda y crnica.
Exposicin prolongada a agentes txicos]
Dichos agentes pueden ser:

exgenos, como el polvo de slice, un material inerte y no degradable, que inhalado

por periodos prolongados puede producir la enfermedad inflamatoria de los pulmones
conocida como silicosis;

endgenos: la acumulacin de lpidos endgenos txicos (vase tambin LDL) en los

vasos sanguneos produce una inflamacin crnica de los mismos,
causandoaterosclerosis.

Caractersticas]
Mientras que la inflamacin aguda se caracteriza por la aparicin de cambios vasculares,
edema e infiltracin de neutrfilos, la inflamacin crnica presenta las siguientes
caractersticas distintivas:

infiltracin con clulas mononucleares: macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas;

destruccin de tejidos, debido a la persistencia del agente o de las clulas

inflamatorias;

intentos de reconstruccin, reemplazando el tejido daado con tejido conectivo, con

proliferacin de vasos (angiognesis) y, sobre todo, fibrosis.

Adems de los infiltrados celulares, en la inflamacin crnica es muy importante el

crecimiento de vasos sanguneos (angiognesis) y linfticos, estimulado por factores de
crecimiento como VEGF, producidos por macrfagos y clulas endoteliales.

Clulas implicadas en la inflamacin crnica]

Macrfagos[editar]
Los macrfagos son el tipo celular dominante en la inflamacin crnica. Son uno de los
componentes del sistema fagoctico mononuclear, tambin denominado sistema retculoendotelial, que est formado por clulas originadas en la mdula sea. Los macrfagos
son clulas residentes en los tejidos, que se originan a partir de los monocitos del plasma.
Sin embargo, mientras que los monocitos tienen una vida media corta (1 da), los
macrfagos tisulares sobreviven durante meses o aos. Segn el tejido en el que se
encuentran, los macrfagos tisulares reciben nombres diferentes: por ejemplo,
los histiocitos del tejido conjuntivo, las clulas de Kupffer del hgado, las clulas de
Langerhansde la epidermis, los osteoclastos del tejido seo, la microgla del SNC o los
macrfagos alveolares del pulmn. Los macrfagos tisulares son clulas centinela,

conjuntamente con los mastocitos, ya que presentan receptores especficos capaces de

detectar agentes infecciosos, como los receptores de tipo Toll. La unin de estos
receptores a sus ligandos produce la activacin de los macrfagos, proceso que puede
inducirse adems por la presencia de citoquinas como el interfern- (IFN-), una
molcula segregada por los linfocitos T activados y por las clulas NK.
Los productos de los macrfagos activados eliminan microbios e inician el proceso de
reparacin tisular, y son los responsables de la mayor parte de los daos tisulares en la
inflamacin crnica. Entre estos productos, podemos destacar las especies reactivas del
oxgeno (ERO) y del nitrgeno, as como las enzimas lisosomales, citoquinas, factores de
crecimiento y otros mediadores de la inflamacin. Algunos de estos productos, como los
radicales libres, son txicos y destruyen tanto los microbios como los tejidos; otros atraen
otros tipos celulares o inducen la produccin de colgeno por parte de los fibroblastos o
la angiognesis. De hecho, podran existir dos poblaciones diferentes de macrfagos
activados, en funcin del tipo de activacin que hayan sufrido:

activacin por microbios o IFN-: produccin de sustancias inflamatorias, dainas para

los tejidos (ROS y RNS, proteasas, citoquinas, factores de coagulacin, metabolitos
del cido araquidnico);

activacin por IL-4 y otras citoquinas: produccin de sustancias mediadoras de la

reparacin tisular (factores de crecimiento, citoquinas fibrognicas, factores
angiognicos como FGF...).

La artillera destructiva a disposicin de los macrfagos les convierte en unos eficaces

combatientes en la lucha contra la invasin por agentes patgenos, pero se convierte en
un arma temible de doble filo cuando se dirige hacia los propios tejidos. Por ello,
la destruccin de tejidos es un elemento caracterstico de la inflamacin crnica, ya que
a diferencia de la inflamacin aguda, en la que los macrfagos desaparecen cuando se
elimina la causa (mueren o entran en las vas linfticas), en la inflamacin crnica los
macrfagos se acumulan, aumentando los daos colaterales.
Linfocitos]
Los linfocitos son clulas que se movilizan en la respuesta especfica del sistema inmune,
activndose con el objetivo de producir anticuerpos y clulas capaces de identificar y
destruir el microbio patgeno. Los macrfagos segregan citoquinas (sobre todo TNF e IL1) y quimioquinas capaces de reclutar leucocitos a partir de la sangre y movilizarlos hacia
la zona afectada. Las interacciones entre linfocitos y macrfagos son bidireccionales, ya
que los macrfagos reclutan y activan linfocitos, y estos a su vez segregan citoquinas
(sobre todo IFN-) con una potente capacidad de activar macrfagos. De manera que una
vez que los linfocitos entran en accin, la inflamacin tiende a agravarse, convirtindose
en crnica y severa.
Clulas plasmticas]
Las clulas plasmticas se diferencian a partir de los linfocitos B activados. Su funcin
consiste en la produccin de grandes cantidades de anticuerpos dirigidos contra el
microbio patgeno, o en ocasiones contra antgenos endgenos (en las
enfermedades autoinmunes). En algunos pacientes con inflamacin crnica (como
la artritis reumatoide), las clulas plasmticas, linfocitos y clulas presentadoras de
antgenos se acumulan en ndulos similares a los ganglios linfticos, que contienen

incluso centros germinales bien definidos. Estos ndulos se denominan rganos linfoides
terciarios.
Eosinfilos
Los eosinfilos son abundantes en reacciones inflamatorias mediadas por IgE y en
infecciones por parsitos. Estos leucocitos tienen grnulos que contienen la protena
bsica principal, una protena catinica muy bsica que es txica tanto para los parsitos
como para los tejidos. Tienen por ello un papel importante en la destruccin de tejidos en
reacciones inmunes, como las alergias.
Mastocitos]
Los mastocitos, como los macrfagos, son clulas centinelas ampliamente distribuidas por
los tejidos, que reaccionan al estrs fsico (calor, fro, presin), y participan tanto en la
inflamacin aguda como en la crnica. En sus membranas tienen receptores para IgE,
que en reacciones de hipersensibilidad inmediata, estimulan la degranulacin, liberando
mediadores como histamina y prostaglandinas. Este tipo de reaccin ocurre en las
reacciones alrgicas, pudiendo llegar a producir un choque anafilctico. En la inflamacin
crnica, como presentan una gran variedad de mediadores, pueden promover o limitar la
inflamacin, en funcin de las circunstancias.
Neutrfilos]
Aunque los neutrfilos (PMN) son caractersticos de la inflamacin aguda, en muchos
casos de inflamacin crnica puede detectarse la presencia de PMN durante meses, bien
debido a la persistencia de la infeccin o de mediadores producidos por los linfocitos. Esto
ocurre por ejemplo en la osteomielitis (infeccin bacteriana crnica del hueso) o en el
dao crnico de los pulmones inducido por el humo del tabaco y otros irritantes.

Inflamacin granulomatosa]
Es un patrn caracterstico de inflamacin crnica que solo se encuentra en algunos
casos bien definidos de inflamacin crnica. Un granuloma es un intento celular de aislar
un cuerpo extrao que no puede ser fagocitado. Normalmente se produce una fuerte
activacin de linfocitos T, que induce a su vez la activacin intensa de los macrfagos.
Como resultado de esta activacin, se producen los granulomas, que son focos de
inflamacin crnica, en los que el agente patgeno est en el centro, rodeado por
macrfagos transformados en clulas pseudo-epiteliales, rodeados por leucocitos
mononucleares, sobre todo linfocitos y en ocasiones clulas plasmticas. El prototipo de
enfermedad granulomatosa es la tuberculosis, pero los granulomas pueden identificarse
en otras enfermedades, como la sfilis, vasculitis, sarcoidosis, lepra o la enfermedad de
Crohn. Se pueden detectar dos tipos fundamentales de granulomas:

Por cuerpo extrao: generados por materiales externos relativamene inertes, como
el talco (asociado con el abuso intravenoso de drogas), suturas u otros materiales que
no se fagocitan fcilmente; frecuentemente debido al uso de prtesis, material
quirrgico, slice, berilio...

Inmunitario: inducido por una variedad de agentes capaces de inducir una respuesta
inmune mediada por clulas, cuando el agente patgeno es difcilmente degradable.

El granuloma puede ir asociado a:

Necrosis.

Caseosa: producida por micobacterias.

Abscesificada: en la enfermedad por araazo de gato, infecciones

por bartonella...

Fibrosis: que limita perfectamente el granuloma como ocurre en la sarcoidosis.

Linfocitos y clulas plasmticas: rodendolo.

Otros granulomas: no individuales, sino fusionados (tuberculosis o brucelosis).

Cuando existe mucha fibrosis se diferencia perfectamente el granuloma y se

denomina sarcoidosis: enfermedad que afecta principalmente al pulmn, ganglios
linfticos, piel, conjuntiva, rin... Otras veces se puede formar un espacio con gas;
tambin pueden aparecer cristales de cido rico, que se depositan formando el
granuloma (gota). Y en la tuberculosis el granuloma se caracteriza por necrosis caseosa
central sin inclusiones y sin fibrosis, lo que lo diferencia de la sarcoidosis. Sin embargo,
hay tantas presentaciones atpicas de granulomas que siempre es necesario identificar el
agente patgeno por otros mtodos: tinciones especficas, cultivos celulares, tcnicas
moleculares (como la tcnica de Reaccin en cadena de la polimerasa o PCR) o estudios
serolgicos.