Modelagem de Processos Difusivos em Sistemas Biol

ogicos:
Tratamento de Tumores Cerebrais
Felipe Figueredo Rocha , felipefr@lncc.br
Trabalho da disciplina Fundamentos de Modelagem, lecionada pelo prof. Jose Karam Filho
Laborat
orio Nacional de Computacao Cientfica, Petropolis, RJ
22 de maio de 2013

Resumo: Neste trabalho modelaremos dois tipos de tratamento para tumores cerebrais. Um
dos tratamento e atraves da injec
ao do farmaco na corrente sangunea e o outro e a aplicac
ao
do farmaco internamente ao tumor. No primeiro estudaremos da difusao de uma substancia
atraves da parede de um vaso sanguneo e no tecido cerebral, onde analisaremos a concentrac
ao
desta, com o fluxo dado pela lei de Fick. No segundo, considerando o tumor como meio poroso,
formularemos o problema `
a partir da lei de Darcy pois nos interessamos nos campos de press
ao,
haja vista a sua import
ancia diante `
a fragilidade tecidos cerebrais. Os casos sao semelhantes
entre si, de maneira que utilizaremos inicialmente o princpio de a conservacao da massa, incluindo posteriormente as respectivas leis constitutivas, Fick ou Darcy. Por u
ltimo assumiremos
hipoteses que nos possibilitar
a resolver as equacoes para um caso simples aplicando as condic
oes
de contornos adequadas. .
Palavras-chave: Difus
ao, Vasos Sanguneos, Tumores Cerebrais, Lei de Fick, Lei de Darcy,
Conservac
ao de Massa.

Situa
c
ao-Problema
1 Um

medico oncologista especialista em tumores cerebrais, interessado em entender um

pouco mais quantitativamente os tratamentos que ele mesmo receita, buscou ajuda com um
amigo engenheiro, dando-lhe as seguintes informacoes:
Existem basicamente dois tipos de tratamento de tumores cerebrais atraves de farmacos
quanto `
a aplicac
ao: pelo sangue (Fig. 1(a))) ou diretamente dentro do tumor (Fig. 1(b)).
No tratamento aplicado no sangue, tem-se a vantagem de ser menos evasivo, mas a desvantagem de afetar tecidos sadios.
Sabe-se a concentrac
ao do medicamento na corrente sangunea pois e funcao da dosagem
que est
a sendo aplicada. Esta pode ser considerada aproximadamente homogenea em todo
corpo depois de um certo perodo.
Sabe-se tambem a concentrac
ao otima que o medicamento deve atingir na regiao do tumor.
As propriedades de difus
ao deste medicamento atraves dos tecidos e dos vasos sanguneos
e bem conhecida.
de interesse na medicina saber a concentracao da substancia em tecidos sadios, para
E
estimar os efeitos colaterais do tratamento. Em especial `aqueles que ficam proximos aos
vasos sanguneos pois se sup
oem que ali tem-se as concentracoes mais importantes.
1

Situaca
o hipotetica, apesar de baseada em situaco
es pesquisadas na literatura, pode conter informaco
es falsas
pelo n
ao conhecimento completo do assunto.

 No tratamento aplicado internamente ao tumor, tem-se a vantagem de ser um tratamento

mais focalizado, portanto menor possibilidade de afetar os tecidos sadios. No entanto
possui a desvantagem de ser bem mais evasivo.
O tumor tem uma certa porosidade, bem como o medicamento (fluido) possui viscosidade e massa especfica. Todas essas sao aproximadamente constantes e com valores bem
conhecidos na literatura medica.
O medicamento e aplicado geralmente `a uma vazao constante.
de interesse na medicina saber o campo de pressao, para se estimar possveis danos
E
estruturais ao cerebro.

Eixo de
Simetria

Fluxo
Sanguneo Parede
do Vaso
Tecido

Sangue

R
a
(a) Caso 1: Modelo da vizinhanca de um vaso sanguneo por onde escoa
um determinado f
armaco.

a
r

Furo

Tumor

(b) Caso 2: Modelo de aplicac

ao de um f
armaco intratumoral.

Figura 1: Modelos considerados.

Diante da descric
ao acima foi pensado primeiramente um modelo fsico de como se da os
dois processos.

Modelo Fsico

A Difus
ao e um processo no qual ha movimento de moleculas de uma substancia (ou alguma
outra quantidade) se d
a de uma regiao de alta concentracao para uma outra de mais baixa
concentrac
ao. A forca motrizneste caso e a diferenca de concentracao, sendo o sentido contr
ario
ao seu gradiente, e proporcional `
a uma constante de difusibilidade do meio (lei de Fick).
Outros exemplos de fen
omenos analogos podem ser o fluxo de calor de uma regiao de maior
temperatura para outra de menor (lei de Fourier) ou o fluxo de massa de uma regiao de maior
pressao para outra de menor press
ao atraves de um meio poroso (lei de Darcy).
No caso 1 (ver Fig. 1(a) ), temos o fluxo sanguneo passando pelo vaso. O sangue carrega
consigo uma certa concentrac
ao de uma substancia ativa do farmaco. Nao estaremos interessados na distribuic
ao dessa subst
ancia no sangue, mas sim nos tecidos (aonde ela vai agir), e
consequentemente na parede do vaso, pois e por onde se difunde primeiro.
Cada regi
ao ter
a um coeficiente de difusibilidade caracterstico desta substancia ao meio, e
aplicaremos o princpio conservac
ao da massa juntamente com a Lei de Fick para essa substancia
em ambos os meios.
Por simplicidade, consideraremos as hip
oteses: regime permanente; desprezveis as reac
oes
envolvendo essa subst
ancia com os meios estudados (e estudado do vaso sangneo ate a superfcie
externa do tumor); dimens
ao longitudinal muito maior do que o diametro do vaso; escoamento
plenamente desenvolvido no vaso; axissimetria em relacao ao eixo longitudinal; meios isotropicos
em relacao `
a difusibilidade da subst
ancia.
Sendo assim, com respeito `
as condic
oes de contorno teremos: a concentracao no lado interno
da parede e em um ponto afastado no tecido (vizinho ao tumor) prescrita; a concentracao no
lado externo da parede ser
a a mesma do tecido em contato com essa superfcie, alem do fluxo
que sai da parede ser igual ao que penetra no tecido.
No caso 2 (ver Fig. 1(b) ), temos uma aplicacao de farmaco com uma vazao constante
no interior do tumor que e considerado um meio poroso. Tal substancia ira escoar (assumido
monofasicamente) de dentro para fora devido `a diferenca de pressao. Estamos interessados em
saber o campos de press
ao e consequentemente o campo de velocidade dado pela Lei de Darcy.
Como o objetivo e encontrar os extremos que a pressao pode se atingir, assumiremos que
nao ha sumidouro da subst
ancia (reacao com o tumor).
Assumiremos ainda as seguintes hip
oteses para obtencao de uma solucao aproximada: regime permanente; f
armaco e incompressvel; o tumor e isotropico e homogeneo com respeito `
a
porosidade; s
o consideramos variac
oes com o raio (simetria).
A formulac
ao para as condic
oes de contorno para este caso sao: pressao na inclusao interna
assumida nula (o que e relevante e o gradiente); com as hipoteses assumidas acima e natural que
vazao que atravessa qualquer superfcie esferica e igual `a vazao de entrada.

Modelo Matem
atico

Como foi descrito na modelagem fsica, em ambos os modelos trabalharemos com o princpio
de conservac
ao da massa, dado genericamente por:

+ div J = s
t
onde:

(1)

 e massa especfica ou concentracao (na base massica) do farmaco.

J e o fluxo m
assico do f
armaco, dado pela lei de Fick ou Darcy (enunciadas na sequencia).
s e termo de fonte ou de sumidouro, presente quando se considera reacoes.
Para o caso 1 utilizaremos a lei de Fick dada por:
JA = DA A

(2)

Onde DA e a difusibilidade da substancia no meio considerado. Como os meios que consideraremos sao s
olidos J = JA . Ent
ao substituindo (2) em (1) para a parede do vaso (meio 1) e o
tecido (meio 2) temos:
A
div DA1 A = s1 ,
t

para a < r < R

(3)

A
div DA2 A = s2 ,
t

para R < r < b

(4)

Para o caso 2 utilizaremos a lei de Darcy dada por:

J = Kp

(5)

onde:
p e a press
ao.
K e a permeabilidade do meio para a dada substancia. Seu valor e funcao da viscosidade
e massa especfica do fluido, e porosidade do meio solido. Se a viscosidade do fluido e
porosidade do meio for constante, para o caso de incompressibilidade K tambem constante.
Substituindo (5) em (1) obtemos:

div Kp = s ,
para r > a
(6)
t
Na sequencia faremos as hip
oteses e aplicaremos as condicoes de contornos descritas na
modelagem fsica, como forma de obter as solucoes para alguns casos particulares de interesse (
solucoes analticas!).

M
etodo de Solu
c
ao

Geralmente as EDPs que governam os fenomenos de transporte nao possuem solucao fechada
analiticamente (com excec
ao de alguns casos muito particulares). Por esta razao aplicam-se
tecnicas de soluc
oes numericas, dentre as mais populares estao os elementos finitos, diferencas
finitas e volumes finitos. Alem desses existem metodos baseados em partculas, metodos sem
malhas, etc.
No entanto para um melhor entendimento dos modelos, vale `a pena considerar algumas
hipoteses simplificadoras no intuito de facilitar a obtencao das primeiras aproximacoes analticas
fenomeno. Tais suposic
oes foram explicadas na modelagem fsica (rever), agora as aplicaremos
caso `a caso.
No caso 1, utilizando todas as hipoteses comentadas na modelagem fsica em (3) e (4), e
considerando as formas de gradiente e divergentes em coordenadas cilndricas dadas no apendice
em (13) e (14), temos:


A
(rDA1
)=0,
r
r

para a < r < R

(7)

A
(rDA2
)=0,
para R < r < b
(8)
r
r
Integrando as equac
oes acima e considerando as condicoes de contorno (a) = a , (b) = b
(R+ )
(R )
= DA2
, ficamos com:
e de compatibilidades (R ) = (R+ ), DA1
r
r

onde:
B1 =

A (r) = B1 ln r + B2 ,

para a < r < R

(9)

A (r) = C1 ln r + C2 ,

para R < r < b

(10)

b a
, B2 = a B1 ln R
ln b/a (DA1 /DA2 ) ln R/b

C1 = (DA1 /DA2 )B1 , C2 = b (DA1 /DA2 )B1 ln R

No caso 2, utilizando todas as hipoteses comentadas na modelagem fsica sobre (6) (observe
que K e constante) e considerando as formas de gradiente e divergentes em coordenadas esfericas
dadas no apendice em (15) e (16), ficamos com:
1 2 p
(r
)=0
, para r > a
(11)
r2 r
r
Integrando a equac
ao acima e considerando as condicoes de contorno p(a) = 0, Qsai =
4r2 (J)r = Qentra = Q0 , onde Q0 e a vazao massica de aplicacao do farmaco, derivamos
finalmente que:
Q0 (a r)
,
para r > a
4Kra
Com as equac
oes deduzidas veremos o sentido fsico de cada uma na sequencia.
p(r) =

(12)

Discuss
ao

Obtivemos `
a partir de uma situacao-problema modelos aproximados que descrevem os dois
fenomenos segundos aos respectivos aspectos de interesse. Com mais algumas outras simplificacoes achamos as primeiras aproximacoes analticas para o problema com intuito de avaliar a
adequacao do modelo, mesmo que pra casos ideais.
No caso 1, como a func
ao logaritmo e crescente, temos que o coeficiente que a multiplica e
negativo (
b < a ), resultando altas concentracoes da droga nas primeiras camadas de tecido
apos a circulac
ao sangunea. Esse valor se estabiliza ao valor da concentracao no tumor, ap
os o
decaimento com o aumento do raio.
No caso 2, temos a press
ao m
axima na parede da inclusao onde e aplicado a droga, onde foi
assumida nula, visto que estamos interessados na diferenca. Essa pressao decai com o inverso
do raio, assumindo valores negativos em relacao ao centro.
Em ambos os casos, algumas hipoteses podem ter sido demasiadamente simplificadoras,
como por exemplo a hip
otese de regime permanente. Um estudo mais detalhado deve ser feito,
considerando casos mais realistas. O caso em que ha reacao tambem pode ser igualmente tratado,
haja vista que e o intuito das drogas e atacar o o tumor!
Tecnicas numericas, como as comentadas nos metodos de solucao, serao u
teis `a medida em
que se detalha o modelo, tanto ao nvel de geometria quanto ao nvel de hipoteses.

Refer
encias
[1] Karam F., J. : Apostilas e Slides do curso de Fundamentos de Modelagem do LNCC, 2013.
[2] Chen, Y.; Chen, Z. ; Gillies, G.; Haar, P.; Broaddus, W. : Chapter 20 Intratumoral Administration and Convection-Enhanced Delivery, Handbook of Brain Tumor Chemotherapy,
2006.
[3] Basser, P. : Interstitial Pressure, Volume, and Flow during Infusion into Brain Tissue,
Microvascular Research 44, 1992.
[4] Lai, W. ; Rubin, D.; Krempl, E. : Introduction to Continuum Mechanics 3a ed., Butterworth
Heinemann, 1993.
[5] Reddy, J., N. : Principles of Continuum Mechanics: A Study of Conservation Principles
with Applications, Cambridge Press , 2010.

Ap
endice
Sejam : <3 < e u : <3 <3 temos:

Coordenadas Cilndricas
=

er +
e +
ez
r
r
z

(13)

div u =

1 (rur ) 1 u
uz
+
+
r r
r
z

(14)

1
1
er +
e +
e
r
r
r sen

(15)

1 (r2 ur )
1 (u sin )
1 u
+
+
r2 r
r sen

r sen

(16)

Coordenadas Esf
ericas
=

div u =