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DEGRADAO DE TRIAGLICERIS E CIDOS

GRAXOS
A mobilizao do depsito de triagliceris obtida por ao de lipases, presentes nos
adipcitos, que hidrolisam os triacilgliceris a cidos graxos e glicerol, oxidados por
vias diferentes.
O glicerol no pode ser reaproveitado pelos adipcitos, que no tm glicerol quinase,
sendo ento liberado no sangue. No fgado, por ao da glicerol quinase, convertido a
glicerol 3-fosfato e transformado em diidroxiacetona fosfato, um intermedirio da
glicose ou da gliconeognese.
O gliceros no pode ser reaproveitado pelos adipcitos, que no tm glicerol quinase,
sendo ento liberado no sangue. No fgado, por ao da glicerol quinase, convertido a
glicerol 3-fosfato e transformado em diidroxiacetona fosfato, um intermedirio da
gliclise ou da glicognese.
Os cidos graxos liberados pelos adipcitos so transportados pelo sangue ligados
albumina e utilizados, principalmente pelo fgado e msculos, como fonte de energia.
Sua degradao, como se ver a seguir, feita por uma via especial, que se processa no
interior

das

mitocndrias.

Para sua oxidao, os cidos graxos so ativados e transportados para a


matriz

mitocondrial

Em uma etapa que precede sua oxidao, as cidos graxos so ativados por converso a
acil-CoA, por ao de acil-CoA sintetases, presentes na membrana externa da
mitocndria.
Nesta reao, forma-se uma ligao tioster entre o grupo carboxila do cido graxo e o
grupo SH da coenzima. A, produzindo uma acil-CoA. As acil-CoA, como a acetil-CoA,
so compostos ricos em energia: a energia derivada da clivagem do ATP em adenosina

monofosfato (AMP) e pirofosfato inorgnico (PPi), com a quebra de uma ligao


anidrido fosfrico, utilizada para formar a ligao tioster. O pirofosfato hidrolisado
a 2 Pi, numa reao irreversvel, o que torna o processo de ativao do cido graxo a
acil-CoA tambm irreversvel.
A membrana interna da mitocndria impermevel a coenzima A e a acil-CoA. Para a
introduo dos radicais acila na matriz mitocondrial, utilizado um sistema especfico
de transporte na face externa da membrana interna, a carnitina-acil transferase I
transfere o radical acila para a carnitina, e, na face interna, a carnitina-acil transferase II
doa o grupo acila da acil-carnitina para uma coenzima. A da matriz mitocondrial,
liberando

carnitina.

A acil-CoA oxidada a acetil-CoA, produzindo NADH e FADH2

A acil-CoA presente na matriz mitocondrial oxidada por uma via denominada boxidao no ciclo de Lynen. Esta via consta de uma srie cclica de quatro reaes, ao
final das quais a acil-CoA encurtada de dois carbonos, que so liberados sob a forma
de acetil-CoA. As quatro reaes so:
1. oxidao da acil-CoA a uma enoil-CoA (acil-CoA b-instaurada) de configurao
trans com formao de FADH2;
2. hidratao da dupla ligao, formando o ismero L da 3-hidroxiacil-CoA;
3. oxidao do grupo hidroxila a carbonila, com formao de b-cetoacil-CoA e
NADH;
4. quebra da b-cetoacil-CoA por uma molcula de CoA, com formao de acetilCoA e uma acil-CoA com dois carbonos a menos; esta acil-CoA refaz o ciclo
vrias

vezes,

oxidao

do

at

ser

cido

totalmente

palmtico

convertida

produz

acetil-CoA.

129

ATP

A oxidao completa de um cido graxo exige a cooperao entre o ciclo de Lynen, que
converte o cido graxo a acetil-CoA, e o ciclo de Krebs, que oxida o radical acetil a
CO2.
Em cada volta do ciclo de Lynen, h produo de 1 FADH2, 1 NADH, 1 acetil-CoA e 1
acil-CoA com dois tomos de carbono a menos que o cido graxo original.
Sempre que o nmero de tomos de carbono do cido graxo for par, a ltima volta do
ciclo de oxidao inicia-se com uma acil-CoA de quatro carbonos, a butiril-CoA, e,
neste caso, so produzidas 2 acetil-CoA, alm de FADH2 e NADH.
O nmero de voltas percorridas por um cido graxo at sua converso total a acetil-CoA
depender, naturalmente, do seu nmero de tomos de carbono. Assim sendo, para a
oxidao completa de uma molcula de cido palmtico, que tem 16 tomos de carbono,
so necessrias sete voltas no ciclo, com a produo de 8 acetil-CoA. A oxidao de
cada acetil-CoA no ciclo de Krebs origina 3 NADH, 1 FADH2 e 1 GTP. Pela
fosforilao oxidativa completa do formam, respectivamente, 3 e 2 ATP. A produo de
ATP formado (131) deve ser descontado o gasto inicial na reao de ativao do cido
graxo, onde h converso de ATP e AMP + 2Pi e, portanto, consumo de duas ligaes
ricas em energia, o que equivaleria a um gasto de 2 ATP. O rendimento final da
oxidao

do

cido

palmtico

ser,

ento,

129

ATP.

A b-oxidao dos cidos graxos com nmero mpar de tomos de carbono


produz

Propionil-CoA,

que

convertida

succinil-CoA

Os cidos graxos com nmero mpar de tomos de carbono constituem uma pequena
frao dos cidos graxos da dieta e so tambm oxidados pela via da b-oxidao. Neste
caso, entretanto a ltima volta do ciclo de Lynen inicia-se com uma acil-CoA de cinco
carbonos e produz uma molcula de acetil-CoA e uma de propionil-CoA, ao invs de
duas de acetil-CoA. Para sua oxidao, a propionil-CoA convertida a succinil-CoA,
anloga carboxilao de piruvato a oxaloacetato e que tambm requer botina como
coenzima. A converso de D-metilmalonil-CoA a succinil-CoA feita em duas etapas:
transformao do ismero D em L e isomerizao deste ltimo composto utilizando 5+-

adenosil-cobalamina,

um

derivado

da

vitamina

B12,

como

coenzima.

A oxidao de cidos insaturados tambm requer enzimas adicionais

Os cidos graxos insaturados so muito comuns em tecidos animais e vegetais, e suas


duplas reaes apresentam quase sempre a configurao cis. Para sua oxidao, alm
das enzimas da oxidao, so necessrias duas enzimas adicionais: uma epimerase
uma isomerase.
Aps a remoo de algumas unidades de dois carbonos (acetil-CoA) pelo ciclo de
Lynen, o cido graxo insaturado originar uma D -enoil-CoA ou uma D -enoil-CoA,
segundo a posio original da dupla ligao no cido graxo.
A cis-D -enoil-CoA substrato para a enoil-CoA hidratase, mas o produto formado o
D-3-hidroxiacil-CoA, ao invs do ismero L, formado na oxidao de cidos graxos
saturados. A etapa seguinte catalisada pela 3-hidroxiacil-CoA, que s reconhece
ismeros

L.

Portanto o ismero D deve ser convertido em L por ao de uma epimerase, para seguir
as

reaes

subseqentes

da

b-oxidao.

O fitol, componente da clorofila, oxidado por alfa e beta-oxidao

A clorofila um componente quantitativamente importante da alimentao de muitos


animais. Um dos substituntes do ncleo pirrlico da clorofila o fitol, um lcool com
uma longa cadeia aliftica, que pode ser oxidado a cido fitnico, um componente
minoritrio de gorduras, leite e derivados. O cido fitnico, por conter um radical metil
no carbono b, no reconhecido pela acil-CoA desidrogenase, que catalisa a primeira
reao da b-oxidao. Esta situao contornada pela hidroxilao do carbono a do
cido fitnico (a-oxidao), seguida por descarboxilao. O cido pristnico produzido
tem o radical metil agora no carbono a e apresenta o carbono b no-substanciado,

podendo ser ativado e oxidado pelo ciclo de Lynen. Devido presena dos radicais
metil, a oxidao da pristanoil-CoA produz, alternadamente, propionil-CoA.
A deficincia hereditria de enzima que promove a a-oxidao resulta em acmulo de
cido pristnico no sangue e nos tecidos, com leso do sistema nervoso central (molstia
de

Refsum)

No fgado, a acetil-CoA pode ser convertida a corpos cetnicos, oxidados


por

tecidos

extra-hepticos

No fgado, uma pequena quantidade de acetil-CoA normalmente transformada em


acetoacetato b-hidroxibutirato. Estes dois metablitos e a acetona, formada
espontaneamente pela descarboxilao do acetoacetato, so chamados em conjunto de
corpos cetnicos, e sua sntese, de cetognese. Esta ocorre na matriz mitocondrial,
atravs da condensao de trs molculas de acetil-CoA em duas etapas. Na primeira,
catalisada pela tiolase, duas molculas de acetil-CoA originam acetoacetil-CoA. Esta
reao, quando transcorre no sentido oposto, constitui a ltima reao da ltima volta do
ciclo de Lynen. A reao de acetoacetil-CoA com uma terceira molcula de acetil-CoA
forma 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Sua clivagem origina acetoacetato e
acetil-CoA. O acetoacetato produz b-hidroxibutirato e acetona.
Os corpos cetnicos so liberados na corrente sangnea, e o acetoacetato e o bhidroxibutirato so aproveitados, principalmente pelo corao e msculos, como fonte
de energia. Estes rgos so capazes de utilizar os dois compostos por possurem uma
enzima, a b-cetoacil-CoA transferase, ausente do fgado. Esta enzima catalisa a
transferncia de CoA de succinil-CoA para acetoacetato, formando acetoacetil-CoA
um intermedirio do ciclo de Lynen e, por ao da tiolase, cindida em duas molculas
de acetil-CoA, que podem ser oxidadas pelo ciclo de Krebs. O aproveitamento do bhidroxibutirato feito por sua prvia transformao em acetoacetato, atravs da ao da
b-hidroxibutirato desidrogenase.
A produo de corpos cetnicos , portanto, um processo que permite a transferncia de
carbonos oxidveis do fgado para outros rgos. Esta produo anormalmente alta

quando a degradao de triagliceris aumenta muito sem ser acompanhada por


degradao proporcional de carboidratos. o que ocorre quando h reduo drstica da
ingesto de carboidratos (jejum ou dieta) ou distrbio de seu metabolismo (diabetes).
Como a produo ultrapassa o aproveitamento pelos tecidos extra-hepticos (cetose), os
corpos cetnicos aparecem no plasma em concentrao elevada (cetonemia), levando a
uma acidose, isto , uma diminuio do pH sangneo. Em casos de cetose acentuada, o
crebro pode obter parte da energia que necessita por oxidao dos corpos cetnicos.

etanol

oxidado

acetil-CoA

O etanol ingerido pelo homem prontamente absorvido e, no fgado, oxidado a


acetaldedo pela lcool desidrogenase citoplasmtica, em uma reao idntica ltima
etapa

da

fermentao

alcolica

por

leveduras:

O equilbrio da reao favorece a formao de etanol, mas sua oxidao prossegue


graas a converso de acetaldedo em acetato, catalisada pela acetaldedo desidrogenase
mitocondrial:

O acetato, semelhana dos cidos graxos, origina acetil-CoA por ao da acil-CoA


sintetase. Neste ponto, o metabolismo do etanol confunde-se com o metabolismo de
carboidratos, lipdios e protenas, que tambm originam acetil-CoA. Deste modo, o
consumo de quantidade discretas de etanol significa consumo adicional de calorias, que
devem ser adicionadas s calorias derivadas na ingesto de nutrientes no cmputo das
calorias totais da dieta. Todavia, a ingesto de grandes quantidades de etanol e,
principalmente, o alcoolismo crnico tm conseqncias muito danosas para o
organismo.
Alguns efeitos metablicos do lcool no fgado so resultado da produo de nveis
altos de NADH no citossol, onde normalmente a concentrao de NAD+ muito maior
do que a de NADH. A alta concentrao de NADH resultante da oxidao do etanol
desloca a reao catalisada pela lactato desidrogenase no sentido da formao de
lactato, cuja concentrao pode aumentar de at cinco vezes, levando, portanto, a uma

acidose. A baixa concentrao de piruvato resultante impossibilita a gliconcognese.


Como, muitas vezes, a ingesto de lcool no acompanhada de ingesto de nutrientes,
pode ocorrer hipoglicemia e, finalmente, coma. A produo de acetil-CoA associada
baixa disponibilidade de glicose ocasiona cetose. Muitos efeitos metablicos ao etanol
ainda so compreendidos, especialmente aqueles que induzem a dependncia.

SNTESE

DE

CIDOS

GRAXOS

TRIACILGLICERIS
Os cidos graxos, constituntes dos triacilgliceris, podem diretamente da dieta ou
serem sintetizados a partir de carboidratos, principalmente, e de protenas. Neste ltimo
caso, os carboidratos e os aminocidos so degradados at acetil-CoA e oxaloacetato. A
sntese de cidos graxos ocorre no citossol, para onde deve ser transportada a acetilCoA formada em mitocndria. Da condensao de acetil-CoA e oxaloacetato, forma-se
citrato. Se a carga energtica celular for alta (alta concentrao de ATP), o citrato no
pode ser oxidado pelo ciclo de Krebs em virtude da ambio da isocitrato desidrogenase
e transportado para a citossol, onde cindido em oxaloacetato e acetil-CoA, custa de
ATP, numa reao catalisada pela citrato liase:
O oxaloacetato reduzido a malato pela desidrogenase mlica do citossol. O malato
substrato da enzima mlica: nesta reao so produzidos piruvato, que retorna a
mitocndria,

NADPH.

A sntese de cidos graxos tem malonil-CoA como doador de carbonos e


NADPH

como

agente

redutor

A sntese de cidos graxos consiste na unio seqencial de unidades de dois carbonos: a


primeira unidade proveniente de acetil-CoA, e todas as subseqentes, de malonil-CoA,
formada por carboxilao de acetil-CoA. Esta reao catalisada pela acetil-CoA,
formada por carboxilao de acetil-CoA. Esta reao catalisada pela acetil-CoA

carboxilase,

que

tem

como

grupo

prosttico

biotina.

A sntese de cidos graxos em bactrias e mamferos processa-se atravs das mesmas


reaes catalisadas, todavia, por sistemas enzimticos diferentes. A seguir ser descrita a
sntese em bactrias e, posteriormente, assinaladas as diferenas entre este sistema e o
que ocorre em mamferos.
Nas bactrias, as enzimas da sntese de cidos graxos esto agrupadas em um complexo
enzimtico chamado sintase de cidos graxos. Tambm faz parte deste complexo uma
pequena protena no enzimtica, designada protena carregadora de acila, ou ACP
(acyl-carrier protein), qual est sempre ligada a cadeia do cido graxo em
crescimento. O ACP tem como grupo prosttico um derivado do cido pantotnico: a
fosfopantetena, tambm componente da coenzima A.
A sntese inicia-se com a transferncia do radical acetil da CoA para o ACP, catalisada
pela primeira enzima do complexo: a acetil-CoA-ACP transacilase; este radical , a
seguir, transferido para o grupo SH de um resduo de cistena da Segunda enzima do
complexo: a b-cetoacil-ACP sintase. O ACP, agora livre, pode receber o radical malonil
da malonil-CoA, formado malonil-ACP. Segue-se uma condensao dos grupos acetil e
malonil, catalisada pela b-cetoacil-ACP sintase (enzima de condensao), com liberao
de CO2. Este CO2 exatamente aquele usado para carboxilar a acetil-CoA a malonilCoA. Por isso, apesar de CO2 ser imprescindvel sntese de cidos graxos, seu tomo
de carbono no aparece no produto. O fato de a condensao processar-se com uma
descarboxilao faz com que esta reao seja acompanhada de uma grande queda de
energia livre, dirigindo a reao no sentido da sntese. Justifica-se assim o gasto inicial
de ATP para produzir malonil-CoA a partir de acetil-CoA: a utilizao do percursor de
trs carbonos contorna a inviabilidade termodinmica da condensao de duas
molculas de dois carbonos.
A b-cetoacil-ACP de quatro carbonos formada sofre uma reduo, uma desidratao e
nova reduo. As redues so catalisadas por redutases que usam NADPH como
doador de eltrons. Neste ponto termina o primeiro ciclo de sntese, com a formao de
um butiril-ACP. Deve-se notar que a seqncia das reaes de sntese (condensao,
reduo, desidratao e reduo) inversa seqncia das reaes de oxidao de um

cido graxo pelo ciclo de Lynen (oxidao, hidratao, oxidao, quebra da cadeia
carbnica). Os processos diferem, entretanto, quanto s enzimas e coenzimas que
utilizam, o compartimento celular onde se processam e o suporte da cadeia carbnica
(CoA ou ACP).
Para prosseguir o alongamento da cadeia, o radical butiril transferido para o grupo SH
da b- cetoacil-ACP sintase ( semelhana do que ocorreu com o radical acetil),
liberando o ACP, que recebe outro radical malonil. A repetio do ciclo leva formao
do hexanoil-ACP e, aps mais cinco voltas, de palmitoil-ACP, que hidrolisado, libera o
cido palmtico.
Nos animais, a sintase de cidos graxos composta por apenas duas cadeias
polipeptdicas idnticas, formando, portanto, um dmero do tipo a 2. A cada cadeia
encontra-se associado um ACP. O que torna notvel esta organizao o fato de estas
cadeias polipeptdicas constiturem enzimas multifuncionais. Este termo aplicado para
designar cadeias polipeptdicas que apresentam vrias atividades catalticas, cada uma
das quais associada a uma certa regio da cadeia. Este exatamente o caso da sintase de
cidos graxos dos animais, que apresentam, em cada cadeia peptdica, as atividades
correspondentes s seguintes enzimas bacterianas: acetil-CoA-ACP transacilase,
malonil-CoA-ACP transacilase, b-cetoacil-ACP redutase, b-cetoacil-ACP desidratase,
enoil-ACP redutase e tioesterase. Esta ltima atividade a responsvel pela hidrlise
final de palmitoil-ACP, liberando cido palmtico. Uma comparao entre s atividades
enzimticas de cada monmero do complexo e as enzimas necessrias para a sntese de
cidos graxos em bactrias revela a ausncia de atividade equivalente da enzima de
condensao (b-cetoacil-ACP sintase) no monmero. De fato, esta atividade s aparece
no dmero funcional, pois depende de interaes das duas cadeias peptdicas. A presena
de enzimas multifuncionais associadas em um dmero traz, naturalmente, grande
eficincia e economia ao processo de sntese, permitindo tambm a sntese simultnea
de duas molculas de palmitato, uma em cada monmero.
No total, a sntese de cido palmtico (16 C) requer 1 acetil-CoA, 1 malonil-CoA, 14
NADPH e 7 ATP (consumidos na formao de 7 malonil-CoA a partir de 7 malonilCoA). Os NADPH tm duas origens: provem da reao catalisada pela enzima mlica
e das reaes da via das pentoses-fosfato catalisadas por desidrogenases. A importncia

relativa entre essas duas fontes de poder redutor depende do tecido considerado.

O palmitato pode sofrer alongamento e insaturaes. Alguns cidos


graxos

insaturados

so

essenciais

para

os

mamferos

O cido palmtico pode ser utilizado como percursor para a formao de cidos graxos
mais longos ou insaturados. Os sistemas enzimticos incubidos dessas modificaes
situam-se no retculo endoplasmtico.
O alongamento processa-se por reaes muito semelhantes s da sntese de cidos
graxos. Os cidos graxos com uma dupla ligao na posio D so sintetizados por um
complexo enzimtico que requer NADH e O2 e inclui o citocromo b5, firmemente
ligado ao retculo endoplasmtico. Este sistema produz os cidos graxos
monoinsaturados mais comuns nos tecidos animais: palmitoleico e oleico. Nos
mamferos, no h possibilidade de introduo de duplas ligaes entre carbonos mais
distantes da carboxila do que o C9. Os cidos linoleico (C18 D) e a-linolnico ( C18 D)
so, por isso, essenciais para o homem, isto , devem ser obtidos pela dieta. A
dessaturao adicional do cido linoleico origina o cido g-linolnico (C18 D) nos
animais e o cido a-linolnico (C18 D) nas plantas.
O cido g-linolnico sofre alongamento de dois carbonos que resulta em alteraes da
posio das insaturaes e formao de um intermedirio C20 D. A quarta insaturao
introduzida entre os carbonos 5 e 6, originando o cido araquidnico ( C20 D). Estas
vias de dessaturao de cidos graxos no esto totalmente elucidadas, mas admite-se
que o cido linoleico seja o nico cido graxo essencial para o homem; as necessidades
de cido a-linolnico so, ainda, obscuras.
O cido araquidnico percursor das prostaglandinas. As prostaglandinas compe uma
famlia de substncias produzidas pela maioria das clulas dos mamferos e que,
atuando em concentraes to baixas quanto os hormnios, regulam processos
fisiolgicos muito diversificados, como agregao de plaquetas, concentrao de
musculatura

lisa,

reao

inflamatria

etc.

Os percursores dos triacilgliceris so glicerol 3-fosfato e acil-CoA

Os triacilgliceris so sintetizados a partir de acil-CoA derivadas de cidos graxos e


glicerol 3-fosfato. O glicerol 3-fosfato formado por reduo de diidroxiacetona
fosfato: obtida a partir de glicose. No fgado, existe uma via alternativa para obteno
de glicerol 3-fosfato: a fosforilao do glicerol, catalisada pela glicerol quinase. O
glicerol 3-fosfato acilado em duas etapas, formando fosfatidato, intermedirio tambm
da sntese de fosfolipdios. O triaglicerol obtido por hidrlise do grupo fosfato do
fosfatidato, seguida por nova acilao.