Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
Sources :
Nathalie Cartier est directeur de recherche
lInserm U745 (Hpital Saint-Vincent de Paul).
46
Sirtuines, rduction
calorique, longvit
et maladies
neurodgnratives
La surnutrition augmente laction de linsuline et
de IGF1, augmentant le contenu en lipides. Lexercice et la rduction calorique rduisent au contraire
les lipides intracellulaires et allongent lesprance
de vie. Leffet de rduction lipidique et dallongement de la vie lis la restriction calorique et lexercice dans plusieurs espces serait mdi par les
membres dune autre famille de gnes de la longvit : les sirtuines.
Famille unique denzymes (histones dsactylases
NAD+/-dpendantes), les sirtuines (SIR pour Silent
Information Regulator) contrlent de multiples processus biologiques, en particulier le vieillissement.
Leur surexpression prvient linstabilit gnomique des squences dADN rptes, phnomne
cl du vieillissement, et conduit une augmentation
notable (30 %) de la dure de vie de diffrents organismes infrieurs (levures, vers et mouche). Cette action sur la protection et la survie des cellules passe
par le contrle du cycle cellulaire et de lapoptose, et
2006 A.I.M. 119
Production de
radicaux libres
impliqus dans le
processus de
vieillissement
O2
Production de
superoxides
O2
Fistine
Restriction
calorique
Resvratrol
Cyt bH
O
O
Synthse des
ubiquinones
OH2
Exercice
Cyt bL
Sirtuines
O
O2
O2
Production de
superoxides
Catalase
SOD2
ADP+Pi
ATP
FOX01
Noyau
Tlomrases
Apoptose
Vieillissement cellulaire
Mcanismes de rponse
la restriction calorique
ATP
ADP+Pi
3
NAD+
Mitochondrie
Cycle
de
Krebs
NADH
Apoptose
Vieillissement cellulaire
CO2 ( 2 H+)
Actyl-CoA
Lipogense
O2
Acides
gras
Pyruvate
Lactate
Actyl-CoA
ATP (+ 2 H+)
Glucose ADP+Pi
Rcepteur
insuline
Rcepteur
klotho
Voie insuline/IGF1
GLUT-4
Resistine
TNF
Leptine ?
Adiponectine ?
Insuline/IGF1
Jusqu rcemment, on pensait que les mcanismes qui contrlent le vieillissement taient immensment complexes et impossibles dissquer
au niveau molculaire, mais lanalyse gntique des modles animaux a rvolutionn cette conception. Trois rseaux contrlent le processus
du vieillissement. La voie insuline/IGF1, la chane mitochondriale de transfert dlectrons, et les mcanismes qui gouvernent la rponse la
restriction calorique. Quant aux tlomres, horloge biologique lchelle cellulaire, le contrle de leur taille est lchelle de lorganisme entier
une arme double tranchant, au confluent du vieillissement et de loncognse.
47
La loi du raccourcissement
des tlomres ne sapplique
pas toutes les cellules !
Le raccourcissement des tlomres
peut tre assimil une horloge interne
qui enregistre le vieillissement de la
cellule. Grce une activit tlomrase
positive, les cellules pidermiques de la
peau chappent en partie cette rgle,
bnficiant dune longvit exceptionnelle. En effet, elles voient leurs tlomres rpars au fur et mesure des
divisions cellulaires, du moins durant
un certain temps. Paradoxalement,
alors que les cellules souches pidermiques constituent un pool permanent
de cellules permettant le renouvellement de lpiderme, il nest pas certain
que la longue dure de vie de ces cellules particulires soit lie une activit tlomrase. Quant aux fibroblastes
du derme, qui se renouvellent peu, ils
ne sont que trs peu atteints par le raccourcissement des tlomres au cours
du vieillissement et restent gntiquement stables, bien quils nexpriment
pas dactivit tlomrase.
Chromosome
Tlomre
Tlomre
Centromre
Pendant la vie
embryonnaire, puis
chez lenfant,
les rplications dADN
sont nombreuses.
Le raccourcissement
de lADN est
compens par
lactivit de la
tlomrase.
La longueur du
chromosome reste
stable.
Tlomrase
Rplication
Chez ladulte,
la tlomrase est
inactive (sauf dans les
cellules de la ligne
germinale).
Le chromosome
raccourcit avec lge.
ting compounds) et augmentent les dfenses cellulaires. Parmi elles le resvratrol, issu de la mdecine chinoise et galement contenu dans le vin rouge.
Cette rsistance au stress passe probablement par un
mcanisme proche de celui de la restriction calorique, connue pour augmenter lesprance de vie des
mammifres, en retardant lapparition des pathologies lies lge (cancers, maladies cardiaques, diabte et neurodgnrescence). Ces activateurs de
sirtuines, notamment le resvratrol, sont des molcules thrapeutiques potentielles dans les maladies
neurodgnratives, et lintrt ventuel de leur
utilisation dans la maladie de Huntington vient
dtre dmontr.
La chore de Huntington est caractrise par lapparition progressive, partir de 40 ans, de mouvements incontrls et dune dtrioration cognitive.
Elle est lie une expansion de trinuclotides CAG
dans le gne de la Huntingtine, codant une srie anormalement longue de glutamines responsables de la
formation dinclusions intranuclaires crbrales, en-
48
Tlomre
tranant un dysfonctionnement neuronal et la mort cellulaire. Le resvratrol supprime les effets dltres de
la huntingtine mute in vitro. La fistine, une autre
classe dactivateurs de sirtuines, semble encore
plus efficace pour protger les neurones.
Ces rsultats ouvrent des perspectives dans
dautres maladies neurodgnratives, en particulier
la maladie dAlzheimer (AD). En effet dans des modles dAD, la restriction calorique active les sirtuines et a un effet protecteur antioxydant et activateur sur la consommation en oxygne et sur les
fonctions cellulaires. Le rle protecteur du
resvratrol sur les neurones pourrait passer par un
effet anti-apoptotique, le maintien du transport
axonal et la prvention de la formation de peptides A toxiques dans les neurones des patients.
Des recherches sont en cours pour valuer lintrt
de lactivation des sirtuines, via la restriction calorique ou des activateurs pharmacologiques, pour prvenir lapparition des symptmes dans des modles
animaux de ces maladies.
Mitochondrie et longvit
La chane de transport dlectrons (ECT) est le
principal consommateur doxygne de la cellule. Situe dans la membrane interne de la mitochondrie,
cest une cascade complexe de ractions doxydo-rduction qui utilise lnergie de substrats varis du mtabolisme pour permettre la production dATP, principal transporteur dnergie de la cellule. Cependant
0,4 % 4 % de loxygne molculaire nest que partiellement rduit et conduit la production de radicaux libres toxiques, les ions superoxide (O2-). Ds
les annes 1950, on a pens que la rduction de lactivit mtabolique, en diminuant la production de ROS
(reactive oxygen species), devrait accrotre la longvit. Les ROS produites par la voie des ubiquinones
sont rapidement et efficacement dtoxifies par la superoxide dismutase et la catalase. Mais les ROS qui
chappent cette dtoxification peuvent conduire
lapparition de molcules non fonctionnelles (protines carbonyls ou lipides peroxids) qui perturbent
lhomostasie cellulaire et la survie. Ces modifications augmentent avec lge. Les ROS peuvent galement endommager lADN, en particulier mitochondrial, qui code plusieurs sous-units de lECT,
lorigine dun cercle vicieux catastrophique, o la production de ROS augmente sa propre production. Le
rle des ubiquinones dans le processus de longvit
est suggr par leffet de la mutation du gne clk1,
qui code une enzyme cruciale pour la synthse des
ubiquinones et est directement li au mtabolisme mitochondrial. La souris htrozygote pour clk1 a une
dure de vie allonge ; elle produit de lenzyme permettant la synthse dubiquinone, mais prsente, au
niveau de ses hpatocytes, des vnements clonaux
de perte dhtrozygotie (LOH) qui conduisent lapparition de clones mutants homozygotes rsistants au
stress oxydatif et lapoptose. Comment une simple
modification locale dans le foie peut-elle gnrer un
phnotype systmique aussi complexe que lallongement de la dure de la vie ? Une explication est que
les mitochondries hpatiques sont un facteur limitant
de la dure de vie, une ide qui nest pas nouvelle. En
produisant moins de ROS, les clones clk1-/- diminueraient les lsions oxydatives et accrotraient la
longvit.
2006 A.I.M. 119