INTOXICACIN POR PARACETAMOL

El paracetamol fue introducido hace medio siglo, considerndose un analgsico eficaz

y seguro. Sin embargo, desde la primera descripcin de hepatotoxicidad en 1966 (1),
se ha acumulado un conocimiento considerable acerca de su patogenia y tratamiento.
En la actualidad la toxicidad es una causa considerable de mortalidad por intoxicacin
en muchos pases. Su pronstico depende en forma importante de su reconocimiento
oportuno y del inicio de las medidas teraputicas especficas en forma temprana.
Farmacocintica
La dosis teraputica de paracetamol es de 10 a 15 mg/Kg en nios y 250 a 1000 mg
en adultos, siendo la dosis mxima recomendada 80 mg/Kg en nios y 4 g en adultos
por da. La dosis txica mnima es de 150 mg/Kg para nios y 10 g para adultos, sin
embargo esta dosis puede variar dependiendo de los niveles basales de glutatin
entre otros factores. El paracetamol se absorbe rpidamente, alcanzando
concentraciones mximas en plasma a las 2 horas de ingerido. La concentracin
plasmtica teraputica es de 10 a 20 g/mL. La vida media del paracetamol es de 2 a
4 horas.
Patogenia de la toxicidad
En condiciones normales el paracetamol es glucuronizado y sulfatado en el hgado en
un 90% y luego eliminado por va urinaria. Del 10% restante, la mitad es excretada
directamente por los riones y la otra mitad es metabolizada por el citocromo P450. La
subfamilias CYP2E1, 1A1 y 3A4 de este citocromo transforman al paracetamol en Nacetil-p-benzoquinonemina (NAPQI), un metabolito intermedio altamente reactivo y
electroflico. Este compuesto es capaz de unirse covalentemente a macromolculas
del hepatocito, produciendo stress oxidativo y necrosis hepatocelular. NAPQI es
conjugado rpidamente con glutatin, formando cistena y mercaptano, que no son
txicos. Cuando hay una sobredosis de paracetamol, las otras vas se saturan y una
proporcin mayor del medicamento va a la va del citocromo. Cuando las reservas de
glutatin se depletan en un 70%, NAPQI comienza a acumularse produciendo dao
hepatocelular (2).
De lo anterior se desprenden los factores que pueden influir en la toxicidad por
paracetamol:
1. Induccin del citocromo P450: Puede ser por otros medicamentos o por
consumo crnico de alcohol. Es interesante notar que la ingesta aguda de
alcohol puede ser incluso protectora frente al dao por paracetamol, ya que
compite en su metabolismo por CYP2E1, disminuyendo la produccin de
NAPQI (3).
2. Deplecin de glutatin: Perodos de ayuno y desnutricin, condiciones
frecuentes en el alcoholismo, pueden llevar a deplecin de glutatin y aumento
del riesgo de toxicidad por paracetamol (4).
3. Factores genticos: Los polimorfismos existentes en los diferentes citocromos
pueden explicar diferencias en la susceptibilidad a la intoxicacin. Asimismo, se
ha reportado que la glucuronizacin disminuida en el sndrome de Gilbert
aumenta la toxicidad por paracetamol.

Manifestaciones clnicas
Si bien las manifestaciones tempranas de toxicidad por paracetamol son leves e
inespecficas (y no predicen la gravedad de la hepatotoxicidad), son importantes de
reconocer tempranamente.

Etapa I (primeras 24 h): Puede haber nuseas, vmitos, letargia, aunque

puede ser completamente asintomtico.
Etapa II (24 a 72 h): Comienzan las evidencias de hepatotoxicidad en los
exmenes de laboratorio, al mismo tiempo que los sntomas iniciales pueden
cambiar por dolor en hipocondrio derecho, con hepatomegalia. Puede aparecer
concomitantemente oliguria y pancreatitis.
Etapa III (72 a 96 h): Se llega al mximo de elevacin de transaminasas,
llegando en ocasiones a exceder de 10.000 IU/mL. Clnicamente puede haber
ictericia, encefalopata y coagulopata. El 25 a 50% de los afectados presenta
concomitantemente insuficiencia renal por necrosis tubular aguda.
Etapa IV (4 das a 2 semanas): Los pacientes que sobreviven la etapa anterior
entran a una etapa de recuperacin cuya duracin depende de la gravedad del
compromiso inicial. Los cambios histolgicos afectan preferentemente a la zona
III (centrolobulillar), que es la de mayor concentracin de CYP2E1. No hay
casos reportados de dao heptico crnico por paracetamol.

Diagnstico
En el manejo inicial es crucial intentar
determinar la dosis ingerida y el tiempo de
evolucin. Cuando la ingestin es con fines
suicidas, debe buscarse la presencia de
otras sustancias txicas concomitantes.
Despus de una sobredosis, se debe medir
niveles sanguneos entre las 4 y 24 horas
de la ingestin. Niveles tomados antes de
las 4 horas no son confiables para la toma
de decisiones. El valor obtenido debe
evaluarse de acuerdo al nomograma de
Rumack-Matthew (ver figura) (5).

Nomograma
de
Rumack-Matthew
para determinar la
el
riesgo
de
hepatotoxicidad
por
paracetamol
en relacin al nivel
plasmtico y el
tiempo
transcurrido desde
la ingesta.

El diagnstico de toxicidad por uso crnico

de paracetamol es bastante ms difcil, ya
que los sntomas son de presentacin ms
insidiosa y el dato de ingesta del frmaco no
siempre es obtenido en la evaluacin inicial.
Se debe sospechar hepatotoxicidad por
paracetamol cuando un paciente con
factores de riesgo (alcoholismo, ayuno, uso
de inductores de citocromo P450) ha tomado ms de 4 g en un perodo de 24 h.

El diagnstico diferencial debe incluir la hepatitis isqumica, hepatitis viral, toxicidad

por otras drogas o toxinas y el sndrome de Reye.

Tratamiento
El tratamiento de la intoxicacin por paracetamol se basa en dos conceptos:
Decontaminacin gastrointestinal con carbn activado y el uso de N-acetilcistena
(NAC).

Decontaminacin: El uso de carbn activado est indicado en todos los

pacientes que se presentan en las primeras 4 horas de la ingestin y despus si
hay uso de preparados de liberacin prolongada o ingesta simultnea de drogas
que retarden el vaciamiento gstrico. El carbn activado adsorbe el
paracetamol, disminuyendo su absorcin en un 90%. Se debe administrar en
una dosis nica de 1 g/Kg. El carbn activado puede unirse a NAC cuando se
administra conjuntamente, pero su absorcin es mayor que la requerida para
revertir la toxicidad por paracetamol, por lo que no se recomienda aumentar la
dosis de NAC.
N-acetilcistena (NAC): Es un precursor de glutatin que previene la toxicidad
por paracetamol al limitar la acumulacin de NAPQI. Adems puede unirse
directamente a NAPQI como sustituto del glutatin y aumenta la va no txica de
sulfatacin del paracetamol. En etapas ms tardas de la intoxicacin, NAC es
beneficioso a travs de mecanismos anti-inflamatorios y antioxidantes, adems
de tener propiedades inotrpicas y vasodilatadores.

La mxima eficacia de la NAC se produce cuando se usa dentro de las primeras 10

horas de la ingesta, reduciendo la hepatotoxicidad de 50 a 5% y la mortalidad global
de un 8 a 0%. Sin embargo, el uso ms tardo tambin ha probado ser beneficioso en
estos pacientes.
Las indicaciones de tratamiento con NAC son:

Pacientes con concentraciones plasmticas sobre la lnea de toxicidad posible

en el nomograma de Rumack-Matthew (figura 1).
Ingesta nica mayor a 7.5 g en un adulto (o 150 mg/Kg en nios) si no hay
disponibilidad de contar con niveles dentro de las primeras 8 horas.
Pacientes con hora de ingestin desconocida y niveles plasmticos sobre 10
g/mL.
Pacientes con historia de consumo excesivo de paracetamol y evidencias de
hepatotoxicidad en exmenes de laboratorio.

La dosis recomendada es una carga inicial de 140 mg/Kg seguida de 17 dosis de 70

mg/Kg cada 4 horas por va oral. La NAC tiene un olor desagradable y puede producir
nuseas o vmitos que disminuyen al mezclarse con jugo de frutas o bebidas,
agregando hielo y/o administrando anti-emticos.
Otras medidas: El uso de cimetidina con el fin de inhibir el citocromo P450 no ha
tenido el efecto esperado. La hemodilisis y la hemoperfusin son alternativas de
manejo que tampoco han demostrado claro beneficio. El uso de sistemas de dilisis
heptica (p. ej. MARS) podra ser de utilidad en casos que se presentan con ms de
10 horas de evolucin (7).

Indicacin de trasplante heptico

Cuando hay falla heptica fulminante pH arterial < 7.3 (independiente del grado
establecida, la NAC debe administrarse de encefalopata)
continuadamente hasta obtener mejora O
del tiempo de protrombina (INR < 2). El
Encefalopata grado III o IV y
criterio de indicacin de trasplante
heptico en pacientes con falla heptica Protrombina > 100 segundos y
fulminante por paracetamol clsicamente Creatinina > 3.4 mg/dL
propuesta por el Kings College Hospital Criterios de indicacin de trasplante
incluyen factores diferentes a los usados heptico en falla heptica fulminante por
para otras etiologas (tabla) (8). Ms paracetamol (criterios del King Collage
recientemente se ha propuesto como Hospital). El valor predictivo positivo para
criterio de trasplante un tiempo de mortalidad sin trasplante de estos criterios
protrombina en segundos que exceda el es de 88%.
tiempo de sobredosis en horas o
cualquiera de los siguientes criterios: INR>5 en cualquier momento, acidosis
metablica, hipoglicemia o insuficiencia renal (9).

Referencias
1. Davidson DG, Eastham WN. Acute liver necrosis following overdose of
paracetamol. Br Med J 1966;5512:497-9.
2. Bromer MQ, Black M. Acetaminophen hepatotoxicity. Clin Liver Dis 2003;7:35167.
3. Rex DK, Kumar S. Recognizing acetaminophen hepatotoxicity in chronic
alcoholics. Postgrad Med 1992;91:241-5.
4. Lauterburg BH, Velez ME. Glutathione deficiency in alcoholics: risk factor for
paracetamol hepatotoxicity. Gut 1988;29:1153-7.
5. Cheung L, Potts RG, Meyer KC. Acetaminophen treatment nomogram. N Engl J
Med 1994;330:1907-8.
6. Smilkstein MJ, Knapp GL, Kulig KW, Rumack BH. Efficacy of oral Nacetylcysteine in the treatment of acetaminophen overdose. Analysis of the
national multicenter study (1976 to 1985). N Engl J Med 1988;319:1557-62.
7. Ash, SR, Caldwell, CA, Singer, GG, et al. Treatment of acetaminophen-induced
hepatitis and fulminant hepatic failure by the BioLogic-DT system (abstract).
Hepatology 1999; 30:552.
8. Makin AJ, Wendon J, Williams R. A 7-year experience of severe
acetaminophen-induced
hepatotoxicity
(1987-1993).
Gastroenterology
1995;109:1907-16.
9. Bernal W, Wendon J, Rela M, Heaton N, Williams R. Use and outcome of liver
transplantation in acetaminophen-induced acute liver failure. Hepatology
1998;27:1050-5.